KR100854211B1 - 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 옥사졸리디논 유도체중 히드록시기를 포함하는 화합물은 아미노산 또는 포스페이트를 이용하여 프로드럭화한 경우 물에 대한 용해도가 매우 우수하다.
또한, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 그람양성 호기성 박테리아, 혐기성 미생물, 항산성 미생물들을 포함한 각종 사람 및 동물 병원균에 강한 항균효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 조성물은 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물{Novel oxazolidinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antibiotics}
본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물에 관한 것이다.
옥사졸리디논(oxazolidinone) 화합물은 발효 산물이 아닌 경구 투여가 가능한 새로운 합성 항생제로서 다양한 구조의 유도체가 알려져 있다. 예를 들면 하나 또는 두개의 치환기를 가진 3-페닐-2-옥사졸리디논 유도체는 미국특허 제 4,948,801호, 제 4,461,773호, 제 4,340,606호, 제 4,476,136호, 제 4,250,318호, 제 4,128,654호에 기술되어 있으며, 하기 화학식 2로 표시되는 3-[(모노치환된)페닐]-2-옥사졸리디논 유도체들은 유럽특허 EP 0312000, J. Med . Chem. 32, 1673(1989), J. Med . Chem. 33, 2569 (1990), Tetrahedron . 45,123(1989) 등에 언급되어 있다.
Figure 112004033480220-pat00001
또한 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn)에서는 하기 화학식 3 및 화학식 4의 옥사졸리디논 유도체를 합성하였으며(국제특허출원 WO 93/23384, WO 95/14684, WO 95/07271), 화학식 3의 화합물은 최초의 옥사졸리디논계 항생제로서 미국 식품의약품국(FDA, Food and Drug Administration)의 허가를 얻어 지복스(Zyvox)라는 이름으로 경구 및 주사제로 발매되었다.
그러나 종래 합성된 옥사졸리디논 화합물들은 항균 스펙트럼이 광범위하지 못하고 독성이 있을 뿐만 아니라 생체내(in vivo)에서 그 치료효과가 감소하는 단점을 가지고 있고, 지복스의 경우 물에 대한 용해도가 약 3㎎/㎖ 로서 충분하지 못하므로 주사제로서는 제한적인 방법으로만 사용할 수 있다.
Figure 112004033480220-pat00002
Figure 112004033480220-pat00003
또한 WO 93/09103에는 페닐기의 4번 위치에 피리딘을 포함한 싸이아졸, 인돌, 옥사졸, 퀴놀 등과 같은 헤테로고리를 갖는 페닐 옥사졸리디논 유도체가 알려져 있으나, 헤테로고리의 치환기들이 단순한 알킬기 또는 아미노기에 그치고 약효 또한 충분히 뛰어나지 않은 것으로 알려져 있다.
상기 문제점을 해결하기 위하여 WO 01/94342에서는 페닐기의 4번 위치에 다양한 피리딘 또는 페닐 유도체를 갖는 페닐 옥사졸리디논 유도체를 합성하였고, 상기 합성된 화합물들의 항균력을 측정한 결과 그 항균 스펙트럼이 넓고, 항균효과도 탁월함을 확인하였다. 그러나, 옥사졸리디논 페닐기의 4번 위치에 다양한 피리딘 유도체를 갖는 옥사졸리디논 화합물들은 지복스에 비해 그 항균 스펙트럼이 넓고 항균효과 또한 탁월하지만, 대부분 물에 대한 용해도가 30㎍/㎖ 이하로서 주사제로서는 개발이 불가능하다.
이에 본 발명자들은 기존의 항생제보다 우수한 항균력을 갖는 항생제를 개발하기 위하여 새로운 옥사졸리디논 유도체를 합성함과 동시에, 구조내에 히드록시기를 포함하는 옥사졸리디논 유도체에 아미노산 또는 포스페이트를 반응시켜 프로드럭화(prodrug)된 화합물을 합성하였다. 또한 프로드럭화된 옥사졸리디논 유도체의 아미노산의 아민기를 이용하여 유기산 또는 무기산으로 용이하게 염화시킨 물질, 및 포스페이트의 히드록시기를 나트륨 또는 칼륨을 이용하여 염화시킨 물질을 합성하였다. 이러한 옥사졸리디논 유도체의 항균효과가 우수하고, 프로드럭화된 옥사졸리디논 유도체의 용해도가 크게 향상됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체를 제공한다.
Figure 112004033480220-pat00004
(상기 화학식 1에서,
X는 탄소 또는 질소이고,
R1, R1'은 각각 수소 또는 불소이고,
R2는 -NR5R6, -OR7, 트리아졸, 불소, 알킬포스페이트, 모노포스페이트, 또는 포스페이트 금속염이며,
R5와 R6는 서로 같거나 또는 다르며, 수소, C1∼C4의 알킬, 아세틸기이고,
R7은 수소, C1~C3의 알킬, 아실화된 아미노산 이다. 상기 R7이 아실화된 아미노산인 경우 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린, 이소루이신, 루이신, 페닐알라닌, β-알라닌, 발린이다.
Het는 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱고리로서, 피롤, 퓨란, 피페라진, 피페리딘, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 싸이아졸 또는 피라진고리 이다.
R3 와 R4는 서로 같거나 또는 다르며, 수소, 시아노기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C4의 알킬, -(CH2)m-OR7 (이때 m은 0~4의 정수이다)이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같으며, 구조식은 표 1에 나타낸다.
1)(S)-3-(4-(2-(2-옥소-4-글리실옥시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
2)(S)-3-(4-(2-(4-글리실옥시메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
3)(S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
4)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,4]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
5)(S)-3-(4-(2-(2-옥소-3-글리실옥시피롤리딘-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
6)(S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
7)(S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸-4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
8)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-2-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
9)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
10)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
11)(S)-3-(4-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
12)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
13)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
14)(R)-3-(4-(2-([1,2,4]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
15)(S)-3-(4-(2-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
16)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
17)(R)-3-(4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일 피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
18)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-플루오로메틸 옥사졸리딘-2-온,
19)(S)-3-(4-(2-(이미다졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-아미노메틸 옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드,
20)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
21)(R)-3-(4-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
22)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
23)(R)-3-(4-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
24)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
25)(S)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
26)(S)-3-(4-(4-(4(S)-히드록시메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
27)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
28)(S)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
29)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
30)(S)-3-(4-(4-(4-글리실옥시메틸사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
31)(S)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
32)(R)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
33)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-메톡시메틸 옥사졸리딘-2-온,
34)(R)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
35)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
36)(R)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
37)(R)-3-(4-(4-(4-글리실옥시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
38)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
39)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
40)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(N,N-디메틸아미노메틸)옥사졸리딘-2-온,
41)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(N-메틸아미노메틸) 옥사졸리딘-2-온,
42)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
43)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
44)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
45)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
46)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
47)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
48)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
49)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
50)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
51)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
52)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
53)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
54)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
55)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
56)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
57)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
58)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
59)(R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트,
60)(R)-[3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트,
61)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
62)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
63)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
64)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
65)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
66)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
67)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
68)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
69)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
70)(R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트,
71)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
72)모노-[(R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트,
73)모노-[(R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트.
Figure 112004033480220-pat00005
Figure 112004033480220-pat00006
Figure 112004033480220-pat00007
Figure 112004033480220-pat00008
Ac : 아세틸
TfOH : 트리플루오로아세트산
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004033480220-pat00009
(상기 반응식 1에서, Z은 C1~C4의 알킬이고, 나머지 X, R1, R1',R 2, R3, R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Y는 할로겐 원소이다.)
본 발명의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법은
1) 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체(Ⅱ)의 페닐기에 할로겐 원소를 도입하여 유도체(Ⅲ)을 제조하는 단계(제 1단계);
2) 상기 제 1단계에서 제조된 유도체(Ⅲ)을 스텐닐화시켜 유도체(Ⅳ)를 얻는 단계(제 2단계);
3) 유도체(Ⅳ)와 브롬 또는 요오드로 치환된 피리딘 또는 페닐 유도체를 반응시켜 피리딘 또는 페닐 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체(Ⅴ)를 얻는 단계( 제 3단계); 및
4) 유도체(Ⅴ)를 보호기로 보호된 아미노산과 반응시킨 후, 산과 반응시켜 보호기를 제거하고 염(salt)화된 화학식 1의 화합물(I)을 얻는 단계 또는 유도체(Ⅴ)를 포스페이트와 반응시킨 후 금속염을 도입하여 화학식 1의 화합물(I)을 얻는 단계(제 4단계)로 이루어진다.
상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체(Ⅱ)는 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있다. 예를 들면, 아닐린의 아민기에 벤질옥시카보닐기(Cbz, Benzyloxycarbonyl)를 도입한 다음 글리시딜부티레이트와 강염기 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 n-부틸리튬을 사용하는 것이다. 또한 상기 반응은 질소 하에 반응온도 -78℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
제 1단계에서는, 유도체(Ⅱ)의 페닐기의 4번 위치에 할로겐화 반응시키는 단계로, 페닐기에 치환될 할로겐은 요오드가 바람직하다. 요오드화 반응은 아이오딘 모노클로라이드(ICl), 또는 트리플루오로아세트산 은염(CF3COOAg)과 요오드 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응은 상온에서 실시하는 것이 바람직하다.
제 2단계에서는, 유도체(Ⅲ)을 팔라디움 촉매 하에 헥사메틸디틴, 헥사부틸디틴 또는 트리부틸틴 하이드라이드와 반응시켜 요오드기가 트리메틸스테닐기 또는 트리부틸스테닐기로 치환된 화합물(Ⅳ)을 얻을 수 있다. 팔라디움 촉매로는 디클로 로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라디움(0)을 사용할 수 있다. 반응용매로는 1,4-디옥산, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1-메틸-2-피롤리돈 등을 사용할 수 있고, 반응온도는 90~150℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
제 3단계에서는, 페닐 또는 피리딘에 헤테로 고리가 치환된 물질과 유도체(Ⅳ)를 팔라디움 촉매하에서 반응시켜 유도체(Ⅴ)를 얻을 수 있다. 이때 사용되는 팔라디움 촉매로는 제 2단계에서 사용된 촉매를 사용할 수 있으며, 반응용매로는 디메틸포름아마이드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등을 사용할 수 있고, 반응온도는 100~120℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
제 4단계에서는, 유도체(Ⅴ)로 표시되는 옥사졸리디논 화합물들을 아미노기가 t-부틸옥시카보닐기로 보호된 아미노산과 디시클로헥실카보디이미드, 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜서 아미노산이 도입된 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체(I)를 얻는다. 이때 사용되는 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린, 이소루이신, 루이신, 페닐알라닌, β-알라닌, 발린등이 사용될 수 있으며, 반응용매로는 디메틸포름아마이드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등을 사용할 수 있고, 반응은 실온에서 5시간 이상 교반하는 것이 바람직하다.
상기 물질을 트리플루오로아세트산과 같은 강산과 반응시켜서 보호기를 제거하고 용매를 제거한 후 재결정하면 화학식 1의 염(salt)화된 옥사졸리디논 유도체를 얻을 수 있다. 반응용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소등을 사용할 수 있고, 반응은 실온에서 2시간 이상 교반하는 것이 바람직하다.
상기와 유사한 방법으로 화학식 1의 R3 또는 R4에 아미노산을 이용한 염 (salt)화된 물질도 얻을 수 있다. 이때 사용되는 출발물질중 하나인 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드는 공지의 물질이며, 그 제조방법은 WO 0194342에 자세히 기술되어있다.
또한, 유도체(I)의 포스페이트 금속염은 유도체(Ⅴ)를 트리메틸포스페이트 또는 트리에틸포스페이트에 녹이고 포스포러스 옥시 클로라이드를 가한 후 실온에서 12시간 교반하여 얻은 물질을 메탄올 또는 에탄올에서 소듐메톡사이드 또는 수산화나트륨 등을 사용하여 금속염화 시킨다. 또는 유도체(Ⅴ)를 테트라졸과 아미다이트 유도체와 실온에서 반응시킨 후 산화시켜 알킬포스페이트 유도체를 합성한 후 강산으로 알킬기를 제거하고 포스페이트산 유도체를 얻고 위와 같은 방법으로 금속염화 시킨다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스(MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus)와 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이(VRE, vancomycin resistant Enterococci)에 대하여, 낮은 농도에서 우수한 항균활성을 나타내며, 항균 스펙트럼이 넓고, 일부 화합물들은 생체내(in vivo) 효과도 탁월하다.
또한, 본 발명의 화합물은 기존 항생제에 내성을 가지는 스타필로코카이 (Staphylococci), 엔테로코카이(Enterococci), 스트렙토코카이(Streptococci)와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스 종(Bacteroides), 클로스티리디아 종(Clostridia)과 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 등의 마이코박테리움 종(Mycobacterium)과 같은 항산성 미생물들을 포함한 각종 사람 및 동물 병원균에 강한 항균효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체들 중 히드록시기를 포함하는 화합물들은 아미노산이나 포스페이트를 이용하여 프로드럭화한 경우, 프로드럭화하기 전의 화합물은 물에 대한 용해도가 10㎍/㎖(화합물 10)인데 반해 프로드럭화한 화합물의 용해도는 28㎎/㎖ 이상으로 크게 향상된다. 이러한 프로드럭 화합물들은 물 또는 산성용액 하에서는 안정하며, 혈액 속에서는 에스테라제와 포스파타제 효소에 의해 빠르게 원체인 히드록시메틸 화합물로 전환되므로 경구 및 주사제로서의 개발이 용이하다.
본 발명의 조성물은 상기 옥사졸리디논 유도체에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 옥사졸리디논 유도체가 약 10~25㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 13~20㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체를 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 옥사졸리디논 유도체의 50% 치사량(LD50)은 적어도 1g/㎏ 이상인 것으로 나타나 안전한 물질로 판단된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한 다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : N- 카보벤질옥시 -3- 플루오로아닐린의 제조
3-플루오로아닐린 100g을 1ℓ의 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)에 용해시키고 탄산수소나트륨(NaHCO3) 150g(1.8㏖)을 첨가한 후 0℃로 냉각시킨 다음 상기 용액에 카보벤질옥시 클로라이드(CbzCl, N-carbobenzyloxy chloride) 154㎖를 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃를 유지시키면서 2시간 동안 교반시킨 다음 에틸아세테이트 0.5ℓ를 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하였다. 잔유물은 n-헥산으로 2번 세척하여 백색결정 132g(85%)의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 2 : (R)-3-(3- 플루오로페닐 )-2-옥소-5- 옥사졸리딘일메탄올의 제조(Ⅱ)
상기 제조예 1에서 얻은 N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린 132g을 1.3ℓ의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 질소 하에 n-부틸리튬(n-BuLi, 1.6M /n-헥산) 370㎖를 천천히 가한 다음 약 10분간 교반시켰다. 상기 용액에 (R)-(-)-글리시딜부티레이트 84㎖를 천천히 가하고 반응혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반시킨 후 상온에서 24시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후 상온에서 반응 용액에 암모늄 클로라이드(NH4Cl) 용액을 가한 후 에틸아세테이트(0.5ℓ)로 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압 증류하였다. 잔유물은 에틸아세테이트(100㎖)로 용해시킨 후 n-헥산을 가하여 백색결정을 얻었다. 상기 백색 결정을 걸러내어 원하는 표제 화합물 80g(70%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.85(t,1H), 7.58(dd,1H), 7.23(dd,1H), 4.69(m,1H), 4.02 (t,1H), 3.80(dd,1H), 3.60(br dd,2H).
제조예 3 : (R)-3-(4-아이오도-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올의 제조( Ⅲ )
상기 제조예 2에서 얻은 (R)-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올 30g을 아세토니트릴(300㎖)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 은염(CF3COOAg) 46g과 요오드 43g을 가한 후 하루동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 소금물로 세척하고 탈수하였다. 여과 후 잔유물을 감압 농축한 후 건조하여 표제 화합물 44g(94%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.77(t,1H), 7.56(dd,1H), 7.20(dd,1H), 5.20(m,1H), 4.70 (m,1H), 4.07(t,1H), 3.80(m,1H), 3.67(m,2H), 3.56(m,3H)
제조예 4 : (R)-3-(4-트리부틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올의 제조( Ⅳ )
상기 제조예 3에서 얻은 (R)-3-(4-아이오도-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올 50g을 1,4-디옥산 660㎖에 녹이고 헥사부틸디틴((Bu3Sn)2) 52g과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 9.3g을 가한 후 2시간 동안 환류하였다. 셀라이트(celite)를 사용하여 여과한 후 감압 농축하고 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 45g을 분리하였다.
제조예 5 : 2- 시아노 -5- 브로모피리딘의 제조
2,5-디브로모피리딘 100g을 디메틸포름아마이드(DMF) 1ℓ에 녹이고 실온에서 커퍼시아나이드 32g과 소듐시아나이드 17.8g을 가한 후 7시간동안 150℃에서 교반하였다. 실온까지 식힌 후 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층은 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 탈수, 여과, 감압 농축하여 표제 화합물 54g(70%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s,1H), 7.98(dd,1H), 7.58(dd,1H)
제조예 6 : 2-( 테트라졸 -5-일)-5- 브로모피리딘의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 2-시아노-5-브로모피리딘 10g을 디메틸포름아마이드 100㎖에 녹이고 실온에서 소듐아자이드 5.33g과 암모늄클로라이드 4.4g을 가한 후 3시간동안 110℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수 및 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 10.5g(85%)을 얻었다.
제조예 7 : 2-(1- 메틸테트라졸 -5-일)-5- 브로모피리딘 및 2-(2- 메틸테트라졸 -5-일)-5-브로모피리딘의 제조
상기 제조예 6에서 얻은 2-(테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 10.5g을 디메틸포름아마이드 100㎖에 녹이고 소듐히드록사이드 6.5g을 가한 후 아이오도메탄 9.3g을 0℃에서 천천히 가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 반응액에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층은 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 탈수, 여과, 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 4g과 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 5g을 얻었다.
1) 2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘
1H NMR(CDCl3) δ 8.77(t,1H), 8.23(dd,1H), 8.04(dd,1H), 4.46(s,3H)
2) 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘
1H NMR(CDCl3) δ 8.80(t,1H), 8.13(dd,1H), 7.98(dd,1H), 4.42(s,3H)
제조예 8 : 2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일)-5- 브로모피리딘의 제조
상기 제조예 6에서 얻은 2-(테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 8.6g을 아세틱안하이드라이드 130㎖에 녹이고 피리딘 15㎖를 가한 후 3시간 동안 환류하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 넣고 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 탈수, 여과, 감압 농축하여 표제 화합물 7.3g(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.99(t,1H), 7.40(dd,1H), 7.27(dd,1H), 1.83(s,3H)
제조예 9 : 2-([1,2,3]트리아졸-1-일)-5-브로모피리딘 및 2-([1,2,3]트리아졸 -2-일)-5-브로모피리딘의 제조
2,5-디브로모피리딘 20g을 1-메틸-2-피롤리돈 200㎖에 녹이고 포타슘카보네이트 35g를 가한 후 10시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 넣고 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 탈수, 여과, 감압 농축하여 표제 화합물중 2-([1,2,3]트리아졸-1-일)-5-브로모피리딘 6g, 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-5-브로모피리딘 4g을 얻었다.
1) 2-([1,2,3]트리아졸-1-일)-5-브로모피리딘
1H NMR(CDCl3) δ 8.53(dd,2H), 8.10(d,1H), 8.03(dd,1H), 7.82(s,1H)
2) 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-5-브로모피리딘
1H NMR(CDCl3) δ 8.60(t,1H), 7.97(s,2H), 7.87(s,2H)
실시예 1 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 10)
(R)-3-(4-트리부틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올 37g을 1-메틸-2-피롤리돈 150㎖에 녹이고 실온에서 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 19.7g, 리튬클로라이드 10.44g와 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 2.9g을 각각 가한 후 4시간동안 120℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고, 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8g(26%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.90(s,1H), 8.18(m,2H), 7.70(m,2H), 7.49(dd,1H), 5.25(t,1H), 4.74(m,1H), 4.46(s,3H), 4.14(t,1H), 3.88(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.58 (m,1H)
실시예 2 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 16)
출발물질로 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 대신 2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)-5-브로모피리딘을 14.3g을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 6.6g (30%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.93(s,1H), 8.21(s,2H), 7.71(m,2H), 7.50(dd,1H), 5.25(t,1H), 4.74(m,1H), 4.14(t,1H), 3.89(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.59(m,1H), 2.64 (s,3H)
실시예 3 : (R)-3-(4-(2-([1,2,4]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 17)
출발물질로 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 대신 2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-5-브로모피리딘을 200㎎을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 150㎎(48%)을 얻었다.
실시예 4 : (R)-3-(4-(4-(4,5- 디메틸옥사졸 -2-일)페닐)-3- 플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 21)
출발물질로 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 대신 4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)브로모벤젠을 1g을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 780㎎(76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.96(s,1H), 7.94(s,1H), 7.63(m,4H), 7.44(dd,1H), 5.23(t,1H), 4.72(m,1H), 4.12(t,1H), 3.87(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.56(m,1H), 2.32 (s,3H), 2.10(s,3H)
실시예 5 : (R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 제조 (화합물 24)
출발물질로 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 대신 2-([1,2,3]트리아졸-1-일)-5-브로모피리딘을 2g을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.2g 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.88(s,1H), 8.76(s,1H), 8.28(d,1H), 8.21(d,1H), 8.01 (s,1H), 7.70(m,2H), 7.51(dd,1H), 5.26(t,1H), 4.75(m,1H), 4.14(t,1H), 3.90 (dd,1H), 3.68(m,1H), 3.58(m,1H)
실시예 6 : (R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 29)
출발물질로 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 대신 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-5-브로모피리딘을 1g을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 0.7g 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.74(s,1H), 8.25(dd,1H), 8.23(s,1H), 8.11(d,1H), 7.69(m,3H), 7.49(dd,1H), 5.24(t,1H), 4.75(m,1H), 4.14(t,1H), 3.89(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.59(m,1H)
실시예 7 : (R)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 32)
출발물질로 2-(2-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘 대신 4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)브로모벤젠을 1g을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 520㎎을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.04(s,1H), 8.00(s,1H), 7.65(m,5H), 7.47(dd,1H), 5.24(t,1H), 4.74(m,1H), 4.23(s,2H), 4.13(t,1H), 3.88(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.59 (m,1H)
실시예 8 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 38)
출발물질로 (R)-3-(4-트리부틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올 대신 (R)-3-(4-트리부틸스테닐-3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.81(s,1H), 8.25(d,1H), 8.10(d,1H), 7.54(d,2H), 5.25 (t,1H), 4.77(m,1H), 4.47(s,3H), 4.13(t,1H), 3.89(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.57 (m,1H)
실시예 9 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3,4-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 39)
출발물질로 (R)-3-(4-트리부틸스테닐-3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메탄올과 2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.83(s,1H), 8.25(d,1H), 8.15(d,1H), 7.55(d,2H), 5.25 (t,1H), 4.77(m,1H), 4.13(t,1H), 3.89(dd,1H), 3.68(m,1H), 3.59(m,1H), 2.63 (s,3H)
실시예 10 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 12)
(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온(화합물 10) 4g을 디메틸포름아마이드 25㎖에 녹이고 실온에서 1,3-디시클로헥실카보디이미드 3.34g과 BOC-글리신 2.36g, 4-디메틸아미노피리딘 0.2g을 가한 후 10시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 감압농축 후 얻은 잔유물질을 메틸렌클로라이드 70㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 30㎖을 가한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 감압 농축후 잔유물을 에탄올과 에틸에테르로 세척한 후 감압 건조하여 표제 화합물 4.47g(76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.19(s,3H), 8.17(m,2H), 7.77(t,1H), 7.69 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.00(m,1H), 4.46(m,2H), 4.47(s,3H), 4.24(t,1H), 3.92 (dd,1H), 3.90(s,2H)
실시예 11 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 20)
상기 실시예 10에서 사용한 BOC-글리신 대신에 BOC-발린을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.40(s,3H), 8.21(m,2H), 7.76(t,1H), 7.65 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.63(dd,1H), 4.47(s,3H), 4.43(dd,1H), 4.28 (t,1H), 4.01(d,1H), 3.93(dd,1H), 2.14(m,1H), 0.98(d,3H), 0.95(d,3H)
실시예 12 : (R)-3-(4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일 피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 22)
(화합물 24)를 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻 었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.87(s,1H), 8.76(s,1H), 8.33(s,3H), 8.29(d,1H), 8.00 (s,1H), 7.77(t,1H), 7.76(t,1H), 7.67(dd,1H), 7.47(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.49 (m,2H), 4.23(t,1H), 3.93(m,3H)
실시예 13 : (R)-3-(4-(4-(4,5- 디메틸옥사졸 -2-일)페닐)-3- 플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 23)
(화합물 21)를 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.31(s,3H), 7.97(d,2H), 7.64(m,4H), 7.45(dd,1H), 5.01(m,1H), 4.47(m,2H), 4.25(t,1H), 3.94(dd,1H), 3.90(s,2H)
실시예 14 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 27)
(화합물 16)를 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.96(s,1H), 8.31(s,3H), 8.22(s,2H), 7.76(t,1H), 7.66 (dd,1H), 7.50(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.50(m,2H), 4.25(t,1H), 3.94(dd,1H), 3.91 (s,2H), 2.63(s,3H)
실시예 15 : (R)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 34)
(화합물 32)를 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.25(s,3H), 8.03(d,2H), 7.68(m,5H), 7.44(dd,1H), 5.01(m,1H), 4.48(m,2H), 4.25(m,3H), 3.92(m,3H)
실시예 16 : (R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 35)
(화합물 29)를 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.78(s,1H), 8.23(m,2H), 8.22(s,3H), 8.20(s,1H), 8.12 (d,1H), 7.75(t,1H), 7.67(dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.01(m,1H), 4.49(m,2H), 4.24 (t,1H), 3.92(dd,1H), 3.89(s,2H)
실시예 17 : (S)-3-(4-(2-(2-옥소-4- 글리실옥시메틸피롤리딘 -1-일) 피리딘 -5- 일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 1)
1. 제 1단계
(S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 1.8g을 1-메틸-2-피롤리돈 14㎖에 녹이고 실온에서 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 1.03g, 리튬클로라이드 0.55g과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 0.15g을 각각 가한 후 2시간동안 110℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(4-(2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 410㎎(21%)을 얻었다.
2. 제 2단계
상기 제 1단계에서 얻은 물질 50㎎을 디메틸포름아마이드 2.3㎖에 녹이고 실온에서 1,3-디시클로헥실카보디이미드 35㎎과 BOC-글리신 25㎎, 4-디메틸아미노피리딘 2.1㎎을 가한 후 10시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 감압농축 후 얻은 잔유물질을 메틸렌클로라이드 2㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1㎖을 가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압 농축후 잔유물을 에탄올과 에틸에테르로 세척한 후 감압 건조하여 표제 화합물 140㎎을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.60(s,1H), 8.40(d,1H), 8.28(s,3H), 8.25(m,1H), 8.08 (dd,1H), 7.63(m,2H), 7.42(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.27(s,2H), 4.16(q,2H), 3.87 (s,2H), 3.80(m,2H), 3.42(m,2H), 2.62(m,1H), 2.11(m,1H), 1.83(s,3H)
실시예 18 : (S)-3-(4-(2-(4- 글리실옥시메틸 -[1,2,3] 트리아졸 -1-일) 피리딘 - 5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 2)
출발물질로 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 대신 2-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.96(s,1H), 8.89(s,1H), 8.22(m,6H), 7.74(t,1H), 7.68 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.42(s,2H), 4.78(m,1H), 4.19(t,1H), 3.91(s,2H), 3.79 (dd,1H), 3.43(m,2H), 1.83(s,3H)
실시예 19 : (S)-3-(4-(2-(5- 글리실옥시메틸이소옥사졸 -3-일) 피리딘 -5-일)- 3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 3)
출발물질로 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 대신 2-(5-히드록시메틸이소옥사졸)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.89(s,1H), 8.26(s,3H), 8.12(m,2H), 7.72(t,1H), 7.64 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 7.21(s,1H), 5.49(s,2H), 4.77(m,1H), 4.17(t,1H), 3.98 (s,2H), 3.79(m,1H), 3.43(m,2H), 1.83(s,3H)
실시예 20 : (S)-3-(4-(2-(2-옥소-3- 글리실옥시피롤리딘 -1-일) 피리딘 -5-일)- 3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 5)
출발물질로 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 대신 2-(2-옥소-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.60(s,1H), 8.33(d,1H), 8.28(s,3H), 8.25(m,1H), 8.05 (d,1H), 7.63(m,2H), 7.42(dd,1H), 5.78(t,1H), 4.78(m,1H), 4.16(q,2H), 3.98 (s,2H), 3.85(m,1H), 3.78(m,1H), 3.43(m,2H), 2.62(m,1H), 2.12(m,1H), 1.83 (s,3H)
실시예 21 : (S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 6)
출발물질로 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 대신 2-(5-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.32(s,3H), 8.21(m,3H), 7.75(t,1H), 7.65 (dd,1H), 7.47(d,1H) 5.67(s,1H), 4.78(m,1H), 4.18(t,1H), 4.05(s,2H), 3.80 (m,1H), 3.43(m,2H), 1.83(s,3H)
실시예 22 : (S)-3-(4-(2-(5- 글리실옥시메틸 -4,5- 디히드로이소옥사졸 -3-일) 피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 7)
출발물질로 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 대신 2-(5-히드록시메틸-4,5-디히드로이소옥사졸-1-일)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.81(s,1H), 8.27(t,1H), 8.24(s,3H), 8.05(m,2H), 7.69 (m,2H), 7.44(d,1H) 5.04(m,1H), 4.76(m,1H), 4.41(dd,1H), 4.32(m,1H), 4.17 (t,1H), 3.86(s,2H), 3.77(m,1H), 3.60(m,1H), 3.44(m,2H), 1.83(s,3H)
실시예 23 : (S)-3-(4-(4-(4-글리실옥시메틸사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 30)
출발물질로 2-(2-옥소-4-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모피리딘 대신 4-(4-히드록시메틸 사이아졸-2-일)-브로모벤젠을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.25(s,3H), 8.00(d,2H), 7.85(s,1H), 7.69(m,4H), 7.44 (dd,1H), 5.63(s,2H), 4.76(m,1H), 4.16(t,1H), 3.93(s,2H), 3.79(dd,1H), 3.43 (m,2H), 1.83(s,3H)
실시예 24 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-([1,2,4]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 4)
1. 제 1단계
(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온(화합물 10) 1g을 메틸렌클로라이드 14㎖에 녹이고 메탄술포닐클로라이드 0.46g, 트리에틸아민 0.75㎖를 실온에서 가하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 반응액을 물과 소금물로 세척하고 유기층을 탈수, 여과 및 감압 농축하여 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 1g(82%)을 얻었다.
2. 제 2단계
상기 제 1단계에서 얻은 물질을 디메틸포름아미드 15㎖에 녹이고 1,2,4-트리아졸 300㎎과 소듐하이드라이드(60%) 100㎎을 실온에서 가한 후 2일동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과 및 감압농축하고 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400mg(43%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.57(s,1H), 8.19(m,2H), 7.74(t,1H), 7.58 (dd,1H), 7.42(dd,1H), 5.13(m,1H), 4.64(m,2H), 4.46(s,3H), 4.28(t,1H), 3.99 (dd,1H)
실시예 25 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-([1,2,3]트리아졸-2-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온(화합물 8) 및 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온(화합물 9)의 제조
1,2,4-트리아졸 대신 1,2,3-트리아졸을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 반응하여 (화합물 8)과 (화합물 9)의 혼합물을 얻어, 컬럼크로마토그래피로 분리하였다.
(화합물 8) 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.90(s,1H), 8.19(m,2H), 7.82(s,2H), 7.71 (t,1H), 7.59(dd,1H) 7.41(dd,1H), 5.22(m,1H), 4.86(m,2H), 4.46(s,3H), 4.30 (t,1H), 3.98(dd,1H)
(화합물 9) 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.90(s,1H), 8.18(m,3H), 7.75(s,1H), 7.72 (t,1H), 7.59(dd,1H) 7.42(dd,1H), 5.22(m,1H), 4.86(m,2H), 4.46(s,3H), 4.30 (t,1H), 3.98(dd,1H)
실시예 26 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 13)
출발물질로 (화합물 16)과 1,2,3-트리아졸을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.20(s,2H), 8.17(s,1H), 7.75(s,1H), 7.73 (t,1H), 7.61(dd,1H) 7.43(dd,1H), 5.18(m,1H), 4.85(m,2H), 4.29(t,1H), 3.96 (dd,1H), 2.62(s,3H)
실시예 27 : (R)-3-(4-(2-([1,2,4]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 14)
출발물질로 (화합물 17)과 1,2,3-트리아졸을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.40(s,1H), 8.70(s,1H), 8.32(s,2H), 8.25(d,1H), 8.17 (s,1H), 7.96(d,1H), 7.75(s,1H), 7.71(t,1H), 7.60(dd,1H) 7.42(dd,1H), 5.18 (m,1H), 4.86(m,2H), 4.29(t,1H), 3.96(dd,1H)
실시예 28 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-플루오로메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 18)
(화합물 10) 100㎎ 을 메틸렌클로라이드 5㎖에 녹이고 실온에서 디에틸아미노설퍼트리플로라이드(DAST) 43㎎과 트리에틸아민 0.078㎖를 가한 후 24시간동안 교반하였다. 감압 농축후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 75㎎(75%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.19(m,2H), 7.74(t,1H), 7.66(dd,1H) 7.49 (dd,1H), 5.06(m,1H), 4.89(m,2H), 4.46(s,3H), 4.23(t,1H), 3.95(dd,1H)
실시예 29 : (S)-3-(4-(2-( 이미다졸 -1-일) 피리딘 -5-일)-3- 플루오로페닐 )-5-아미노메틸 옥사졸리딘 -2-온 히드로클로라이드의 제조 (화합물 19)
(S)-3-(4-(2-(이미다졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 2.5g을 에탄올 3.4㎖와 피리딘 30.6㎖에 녹이고 실온에 서 히드록실아민 2.36g을 가한 후 100℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 가한 후 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과 및 감압 농축하고 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 위 물질을 염산이 포화 되어있는 테트라히드로퓨란용액에 녹이고 10분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 클로로포름, 메탄올, 에테르를 사용하여 재결정하여 표제화합물을 1g 얻었다.
실시예 30 : (S)-3-(4-(4-(4,5- 디메틸옥사졸 -2-일)페닐)-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드의 제조 (화합물 11)
출발물질로 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드와 4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-브로모벤젠을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.24(m,1H), 7.96(m,2H), 7.62(m,4H), 7.45(dd,1H), 4.78 (m,1H), 4.16(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.41(m,2H), 2.32(s,3H), 2.10(s,3H), 1.83 (s,3H)
실시예 31 : (S)-3-(4-(2-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드의 제조 (화합물 15)
출발물질로 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드와 4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.81(s,1H), 8.24(t,1H), 8.07(m,2H), 7.77(t,1H), 7.62 (dd,1H), 7.45(dd,1H), 4.78(m,1H), 4.18(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.42(m,2H), 2.35 (s,3H), 2.12(s,3H), 1.84(s,3H)
실시예 32 : (S)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드의 제조 (화합물 25)
출발물질로 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드와 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-5-브로모피리딘을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.74(s,1H), 8.24(m,2H), 8.19(s,2H), 8.11(d,1H), 7.72 (t,1H), 7.64(dd,1H), 7.45(dd,1H), 4.79(m,1H), 4.18(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.43 (m,2H), 1.84(s,3H)
실시예 33 : (S)-3-(4-(4-(4(S)- 히드록시메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드의 제조 (화합물 26)
출발물질로 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘 일메틸 아세트아마이드와 4-(4(S)-히드록시메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-브로모벤젠을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.23(t,1H), 7.91(d,2H), 7.62(m,4H), 7.42(dd,1H), 4.82(t,1H), 4.78(m,1H), 4.41(t,1H), 4.28(m,2H), 4.16(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.61 (m,1H), 3.48(m,1H), 3.43(m,2H), 1.84(s,3H)
실시예 34 : (S)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드의 제조 (화합물 31)
출발물질로 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드와 4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)-브로모벤젠을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.25(t,1H), 8.00(d,2H), 7.67(m,4H), 7.44(dd,1H), 4.79 (m,1H), 4.23(s,2H), 4.14(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.43(m,2H), 1.83(s,3H)
실시예 35 : (R)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 36)
출발물질로 (R)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1- 일 옥사졸리딘-2-온과 4-(4-히드록시메틸 사이아졸-2-일)-브로모벤젠을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.16(s,1H), 8.00(d,2H), 7.75(s,1H), 7.64(dd,2H), 7.62 (t,1H), 7.52(dd,1H), 7.48(s,1H), 7.36(dd,1H), 5.40(t,1H), 5.18(m,1H), 4.85 (d,2H), 4.62(d,2H), 4.28(t,1H), 3.95(dd,1H)
실시예 36 : (R)-3-(4-(4-(4-글리실옥시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 37)
출발물질로 (R)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸 옥사졸리딘-2-온을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.29(s,3H), 8.17(s,1H), 8.00(d,2H), 7.85(s,1H), 7.75 (s,1H), 7.69(dd,2H), 7.67(t,1H), 7.55(dd,1H), 7.43(dd,1H), 5.36(s,2H), 5.19 (m,1H), 4.86(d,2H), 4.28(t,1H), 4.28(t,1H)
실시예 37 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-메톡시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 33)
상기 실시예 24의 제 2단계에서 합성된 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 400㎎을 메탄올 10㎖에 녹이고 소듐메톡사이드 90㎎을 실온에서 가하였다. 하루동안 실온에서 교반한 후 에틸아세테이트를 가한 후 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과 및 감압농축하여 얻은 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 200㎎(58%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.90(s,1H), 8.29(d,1H), 8.04(d,1H), 7.61(dd,1H), 7.58 (t,1H), 7.38(dd,1H), 4.80(m,1H), 4.45(s,3H), 4.08(t,1H), 3.96(dd,1H), 3.67 (m,2H), 3.43(s,3H)
실시예 38 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(N,N-디메틸아미노메틸)옥사졸리딘-2-온의 제조 (화합물 40)
상기 실시예 24의 제 2단계에서 합성된 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 100㎎을 디메틸포름아미드 5㎖에 녹이고 디메틸아민 하이드로클로라이드 30㎎을 실온에서 가하였다. 60℃에서 30시간동안 교반한 후 에틸아세테이트를 가한 후 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과 감압농축하여 얻은 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70㎎(76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.19(m,2H), 7.76(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.49(dd,1H), 4.98(m,1H), 4.63(s,3H), 4.27(m,3H), 3.94(dd,1H), 2.79(s,3H), 2.74(s,3H)
실시예 39 : (S)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-N-메틸아미노메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 41)
상기 실시예 24의 제 1단계에서 합성된 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 200㎎을 디메틸포름아미드 7㎖에 녹이고 메틸아민 하이드로클로라이드 100㎎과 포타슘카보네이트 240㎎을 실온에서 가하였다. 80℃에서 30시간동안 교반한 후 에틸아세테이트를 가한 후 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과 및 감압농축하여 얻은 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 80㎎(45%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.18(m,2H), 7.73(t,1H), 7.66(dd,1H), 7.47 (dd,1H), 7.17(m,1H), 4.94(m,1H), 4.46(s,3H), 4.25(m,3H), 3.85(dd,1H), 2.49 (d,3H)
실시예 40 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페 닐 )-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 42)
상기 실시예 10에서 사용한 BOC-글리신 대신에 BOC-L-알라닌을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.42(s,3H), 8.20(m,2H), 7.75(t,1H), 7.67 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.61(dd,1H), 4.46(s,3H), 4.41(dd,1H), 4.26 (t,1H), 4.18(m,1H), 3.96(dd,1H), 1.36(d,3H)
실시예 41 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드의 제조 (화합물 43)
상기 실시예 11에서 합성된 (화합물 20) 500㎎을 물에 녹인 후 탄산수소나트륨 수용액을 가해 pH를 5로 맞추었다. 수층을 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층에 염산이 포화되어있는 에테르 용액을 천천히 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 감압건조하여 표제 화합물 200㎎(46%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.54(bs,3H), 8.20(m,2H), 7.76(t,1H), 7.65 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.58(dd,1H), 4.46(s,3H), 4.41(dd,1H), 4.26 (t,1H), 3.95(m,2H), 2.17(m,1H), 0.97(d,3H), 0.94(d,3H)
실시예 42 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 44)
(화합물 42)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.52(bs,3H), 8.20(m,2H), 7.75(t,1H), 7.66 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.60(dd,1H), 4.46(s,3H), 4.41(dd,1H), 4.26 (t,1H), 4.18(m,1H), 4.00(dd,1H), 1.37(d,3H)
실시예 43 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 45)
(화합물 12)를 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.48(bs,3H), 8.18(m,2H), 7.75(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.03(m,1H), 4.48(m,2H), 4.46(s,3H), 4.24(t,1H), 3.99(dd,1H), 3.86(m,2H)
실시예 44 : (S)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드의 제조 (화합물 28)
출발물질로 (S)-3-(4-트리메틸스테닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드와 4-(4-히드록시메틸사이아졸-2-일)-브로모벤젠을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.24(t,1H), 7.98(d,2H), 7.65(m,2H), 7.59(m,2H), 7.43 (s,1H), 7.41(dd,1H), 5.40(t,1H), 4.79(m,1H), 4.63(d,2H), 4.16(t,1H), 3.79 (dd,1H), 3.43(m,2H), 1.84(s,3H)
실시예 45 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산 (화합물 46)
상기 실시예 10에서 사용한 BOC-글리신 대신에 BOC-L-프롤린을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.25(bs,2H), 8.91(s,1H), 8.20(m,2H), 7.76(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.57(dd,1H), 4.45(s,3H), 4.41(dd,1H), 4.26(t,1H), 3.96(dd,1H), 3.23(m,2H), 2.21(m,1H), 1.92(m,3H)
실시예 46 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 47)
(화합물 46)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻 었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.11(bs,2H), 8.91(s,1H), 8.20(m,2H), 7.76(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.55(dd,1H), 4.46(s,3H), 4.41(dd,1H), 4.25(t,1H), 4.01(dd,1H), 3.36(m,2H), 2.07(m,1H), 1.89(m,3H)
실시예 47 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 48)
(화합물 27)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.48(s,3H), 8.21(s,2H), 7.76(t,1H), 7.66 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.47(m,2H), 4.23(t,1H), 3.94(m,1H), 3.84 (d,2H), 2.62(s,3H)
실시예 48 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산 (화합물 49)
상기 실시예 10에서 사용한 BOC-글리신 대신에 BOC-β-알라닌을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.20(m,2H), 7.75(t,1H), 7.73(bs,3H), 7.68(dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.46(s,3H), 4.36(m,2H), 4.26(t,1H), 3.93(dd,1H), 3.02(m,2H), 2.70(t,2H)
실시예 49 : (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 50)
(화합물 49)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.91(s,1H), 8.22(m,2H), 8.11(bs,3H), 7.76(t,1H), 7.65 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.46(s,3H), 4.36(m,2H), 4.23(t,1H), 3.95 (m,1H), 3.00(m,2H), 2.74(t,2H)
실시예 50 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 51)
(화합물 16)과 BOC-L-알라닌을 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.93(s,1H), 8.39(bs,3H), 8.21(s,2H), 7.76(t,1H), 7.68 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.61(dd,1H), 4.40(dd,1H), 4.28(t,1H), 4.18 (dd,1H), 3.95(dd,1H), 2.62(s,3H), 1.36(d,3H)
실시예 51 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 52)
(화합물 51)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.93(s,1H), 8.61(bs,3H), 8.21(s,2H), 7.76(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.58(dd,1H), 4.39(dd,1H), 4.25(t,1H), 4.12(m,1H), 4.00(dd,1H), 2.62(s,3H), 1.36(d,3H)
실시예 52 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 53)
(화합물 16)과 BOC-L-발린을 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.93(s,1H), 8.40(bs,3H), 8.21(s,2H), 7.75(t,1H), 7.68(dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.62(dd,1H), 4.40(dd,1H), 4.26(t,1H), 3.99(d,1H), 3.92(dd,1H), 2.62(s,3H), 2.12(m,1H), 0.97(d,3H), 0.94(d,3H)
실시예 53 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드의 제조 (화합물 54)
(화합물 53)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.93(s,1H), 8.60(bs,3H), 8.21(s,2H), 7.75(t,1H), 7.67(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.58(dd,1H), 4.42(dd,1H), 4.26(t,1H), 3.92(m,1H), 2.62(s,3H), 2.12(m,1H), 0.97(d,3H), 0.94(d,3H)
실시예 54 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 55)
(화합물 16)과 BOC-L-프롤린을 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.20(bs,2H), 8.93(s,1H), 8.21(s,2H), 7.77(t,1H), 7.66(dd,1H), 7.50(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.59(dd,1H), 4.43(m,2H), 4.26(t,1H), 3.96(dd,1H), 3.21(m,2H), 2.62(s,3H), 2.21(m,1H), 1.95(m,1H), 1.89(m,2H)
실시예 55 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드의 제조 (화합물 56)
(화합물 55)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.18(bs,2H), 8.93(s,1H), 8.21(s,2H), 7.76(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.57(dd,1H), 4.43(m,2H), 4.26(t,1H), 4.00(dd,1H), 3.21(m,2H), 2.62(s,3H), 2.21(m,1H), 1.95(m,1H), 1.89(m,2H)
실시예 56 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 57)
(화합물 16)과 BOC-β-알라닌을 사용하여 상기 실시예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.21(s,2H), 7.88(bs,3H), 7.76(t,1H), 7.68(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.36(m,2H), 4.25(t,1H), 3.94(dd,1H), 3.03(m,2H), 2.70(t,2H), 2.62(s,3H)
실시예 57 : (R)-3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드의 제조 (화합물 58)
(화합물 57)을 사용하여 상기 실시예 41과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.21(s,2H), 8.08(bs,3H), 7.76(t,1H), 7.68(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.36(m,2H), 4.25(t,1H), 3.96(dd,1H), 3.00(m,2H), 2.71(t,2H), 2.62(s,3H)
실시예 58 : 모노-[(R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트 (화합물 72) 및 (R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트의 제조 (화합물 59)
1. 제 1단계
화합물 10(1g)을 10㎖의 혼합용매(테트라히드로퓨란:메틸렌클로라이드=1:1)에 녹이고 테트라졸(0.6g)과 디-테트라부틸 디아이소프로필포스포아미다이트(2.3g)을 가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후 메타 클로로퍼벤조익산(0.7g)을 가하고 2시간동안 교반하면서 서서히 실온으로 반응온도를 올렸다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고 소듐바이설파이트, 소듐바이카보네이트, 소금물로 유기층을 세척한 후 탈수, 여과, 감압농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 포스포릭산 디테트라부틸에스터 (0.71g, 71%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.90(s,1H), 8.18(m,2H), 7.74(t,1H), 7.68 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 4.98(m,1H), 4.46(s,3H), 4.23(t,1H), 4.18(m,1H), 4.09(m,1H), 3.89 (dd,1H), 1.39(s,9H), 1.38(s,9H)
위에서 얻은 결정을 메탄올과 클로로포름 혼합용매에 녹이고 소듐메톡사이드 3.4㎖(0.5M 메탄올용액)를 실온에서 가한 후 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 에틸에테르를 사용하여 잔유물을 결정화하고 여과하여 표제 화합물(화합물 59) 300㎎을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 8.27(s,1H), 7.56(dd,2H), 7.06(m,2H), 6.90(m,1H), 4.79 (m,1H), 4.63(s,3H), 3.90(m,4H)
2. 제 2단계
상기 제 1단계에서 얻은 화합물(0.7g)을 30㎖의 메틸렌클로라이드에 녹이고 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔유물을 에탄올과 에틸에테르를 사용하여 결정화하여 모노-[(R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트 (화합물 72) 400㎎을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.92(s,1H), 8.20(m,2H), 7.74(t,1H), 7.66(dd,1H), 7.500(dd,1H), 4.95 (m,1H), 4.46(s,3H), 4.21(t,1H), 4.05(m,2H), 3.91(dd,1H)
실시예 59 : (R)-[3-(4-(2-(2- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -5-일) 피리딘 -5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트의 제조 (화합물 60)
(화합물 16)을 사용하여 상기 실시예 58과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 8.33(s,1H), 7.65(dd,2H), 7.17(m,2H), 6.90(m,1H), 4.79 (m,1H), 4.63(s,3H), 3.94(t,1H), 3.78(m,3H)
실시예 60 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-히드록시메틸 옥사졸리딘 -2-온의 제조 (화합물 61)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 1)과 같은 방 법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.98(s,1H), 8.30(m,2H), 7.75(m,2H), 7.53(dd,1H), 5.25(t,1H), 4.76(m,1H), 4.44(s,3H), 4.14(t,1H), 3.89(dd,1H), 3.69(m,1H), 3.58 (m,1H)
실시예 61 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 62)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 10)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.20(s,3H), 8.19(m,2H), 7.80(t,1H), 7.69 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.00(m,1H), 4.46(m,2H), 4.45(s,3H), 4.24(t,1H), 3.92 (dd,1H), 3.90(s,2H)
실시예 62 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 63)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 43)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.50(bs,3H), 8.21(m,2H), 7.80(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.03(m,1H), 4.48(m,2H), 4.43(s,3H), 4.24(t,1H), 3.99(dd,1H), 3.86(m,2H)
실시예 63 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 64)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 40)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.43(s,3H), 8.25(m,2H), 7.77(t,1H), 7.68 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.63(dd,1H), 4.44(s,3H), 4.42(dd,1H), 4.24 (t,1H), 4.18(m,1H), 3.98(dd,1H), 1.36(d,3H)
실시예 64 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 65)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 42)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.53(bs,3H), 8.24(m,2H), 7.77(t,1H), 7.67(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.60(dd,1H), 4.43(s,3H), 4.42(dd,1H), 4.26(t,1H), 4.20(m,1H), 4.00(dd,1H), 1.37(d,3H)
실시예 65 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산의 제조 (화합물 66)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 11)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.42(s,3H), 8.25(m,2H), 7.79(t,1H), 7.70 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.05(m,1H), 4.64(dd,1H), 4.44(s,3H), 4.43(dd,1H), 4.30 (t,1H), 4.01(d,1H), 3.93(dd,1H), 2.14(m,1H), 0.98(d,3H), 0.95(d,3H)
실시예 66 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드의 제조 (화합물 67)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 41)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.94(s,1H), 8.57(bs,3H), 8.22(m,2H), 7.79(t,1H), 7.67(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.04(m,1H), 4.59(dd,1H), 4.43(s,3H), 4.41(dd,1H), 4.27(t,1H), 3.99(m,2H), 2.17(m,1H), 0.97(d,3H), 0.94(d,3H)
실시예 67 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 트리플루오로아세트산 (화합물 68)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 48)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.94(s,1H), 8.24(m,2H), 7.77(t,1H), 7.73(bs,3H), 7.70(dd,1H), 7.49(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.44(s,3H), 4.36(m,2H), 4.27(t,1H), 3.93(dd,1H), 3.05(m,2H), 2.70(t,2H)
실시예 68 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘 -2-온 하이드로클로라이드 (화합물 69)
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘을 사용하여 (실시예 49)과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.96(s,1H), 8.25(m,2H), 8.13(bs,3H), 7.79(t,1H), 7.66(dd,1H), 7.48(dd,1H), 5.02(m,1H), 4.43(s,3H), 4.36(m,2H), 4.25(t,1H), 3.97(m,1H), 3.01(m,2H), 2.74(t,2H)
실시예 69 : 모노-[(R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루 오로페닐 )-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트 (화합물 73) 및 (R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트(화합물 70)의 제조
1. 제 1단계
화합물 61을 사용하여 (실시예 58)과 같은 방법으로 (R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 포스포릭산 디테트라부틸에스터를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.94(s,1H), 8.20(m,2H), 7.78(t,1H), 7.68 (dd,1H), 7.49(dd,1H), 4.98(m,1H), 4.44(s,3H), 4.21(t,1H), 4.18(m,1H), 4.10(m,1H), 3.89 (dd,1H), 1.39(s,9H), 1.38(s,9H)
2. 제 2단계
상기 제 1단계에서 얻은 화합물을 사용하여 (실시예 58)과 같은 방법으로 모노-[(R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트 (화합물 73) 400mg를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.23(m,2H), 7.76(t,1H), 7.66(dd,1H), 7.500(dd,1H), 4.95 (m,1H), 4.44(s,3H), 4.21(t,1H), 4.05(m,2H), 3.91(dd,1H)
실시예 58 에서와 같은 방법으로 표제 화합물(화합물 70)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 8.29(s,1H), 7.60(dd,2H), 7.10(m,2H), 6.90(m,1H), 4.79 (m,1H), 4.60(s,3H), 3.90(m,4H)
실시예 70 : (R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐 )-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘 -2-온(화합물 71)의 제조
(화합물 61)을 사용하여 실시예 24와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s,1H), 8.21(m,3H), 7.77(s,1H), 7.75 (t,1H), 7.59(dd,1H) 7.42(dd,1H), 5.22(m,1H), 4.86(m,2H), 4.44(s,3H), 4.31 (t,1H), 3.98(dd,1H)
실험예 1 : 시험관내 항균활성 측정
본 발명에 의한 옥사졸리디논 유도체의 항균력을 알아보기 위하여, 문헌 (Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981))에 기재된 한천희석법(agar dilution)을 이용하여 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스(MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus)와 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이 (VRE, vancomycin resistant Enterococci)에 대한 항균력을 최소발육저지농도 (MIC50, ㎍/㎖)로 나타내었다.
대조물질로는 파마시아 앤 업존의 지복스(화학식 3) 화합물을 사용하여 항균 활성을 비교하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
화합물 최소발육저지농도(MIC50, ㎍/㎖) 화합물 최소발육저지농도(MIC50, ㎍/㎖)
MRSA VRE MRSA VRE
지복스 2 2 37 0.5 0.5
1 1 0.25 38 0.5 1
2 0.5 0.125 39 1 1
3 0.25 0.25 40 4 8
4 2 2 41 4 8
5 0.5 0.25 42 0.5 0.25
6 NA NA 43 0.5 0.25
7 0.5 0.5 44 0.5 0.25
8 16 16 45 0.5 0.25
9 0.25 0.125 46 0.5 0.25
10 0.5 0.25 47 0.5 0.25
11 0.5 0.25 48 0.5 1
12 0.5 0.25 49 0.5 0.25
13 0.25 0.25 50 0.5 0.25
14 0.25 0.25 51 0.5 1
15 1 1 52 0.5 1
16 0.5 1 53 0.5 1
17 1 1 54 0.5 1
18 1 2 55 0.5 1
19 32 32 56 0.5 1
20 0.5 0.25 57 0.5 1
21 1 1 58 0.5 1
22 1 1 59 0.5 0.25
23 2 2 60 0.5 1
24 0.5 0.5 61 0.5 0.25
25 0.25 0.125 62 0.5 0.25
26 0.5 0.5 63 0.5 0.25
27 0.5 1 64 0.5 0.25
28 0.5 0.5 65 0.5 0.25
29 0.5 1 66 0.5 0.25
30 0.5 0.5 67 0.5 0.25
31 0.5 0.5 68 0.5 0.25
32 0.5 1 69 0.5 0.25
33 2 2 70 0.5 0.25
34 1 1 71 0.5 0.125
35 1 1 72 32 32
36 0.5 0.5 73 32 32
NA : 측정안함 (Not determined) MRSA : 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스 (methicillin resistantStaphylococcus aureus ) VRE : 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이 (vancomycin resistantEnterococci )

표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체들은 대조물질인 지복스에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로코커스 아우레우스와 엔테로코카이에 대해 강한 항균력을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.
실험예 2 : 용해도 측정
본 발명의 옥사졸리디논 유도체들의 용해도를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
증류수 200㎕에 상기 실시예에서 제조한 옥사졸리디논 유도체 2㎎을 가한 후, 실온에서 약 2분간 교반 용해한 후 부유물이나 용액의 탁도를 눈으로 확인하였다.
유도체가 완전히 용해되지 않을 경우 증류수 50㎕를 추가로 가한 후 상기와 같은 방법으로 측정하여 투명용액이 되는 점을 구하였다.
최초 유도체 2㎎을 가했을 때 유도체가 완전 용해되어 투명용액일 경우 추가 2㎎의 유도체를 첨가한 후 같은 방법으로 용액상태를 확인하고 최대 5회까지 유도체를 첨가하여 용해도를 구하였다. 상기와 같은 방법으로 3회 재측정하여 그 평균값을 구하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
화합물 용해도 화합물 용해도
지복스 3 ㎎/㎖ 51 >50 ㎎/㎖
10 10 ㎍/㎖ 52 >50 ㎎/㎖
12 28 ㎎/㎖ 53 30.3 ㎎/㎖
16 20 ㎍/㎖ 54 2.9 ㎎/㎖
20 4.7 ㎎/㎖ 55 7.2 ㎎/㎖
27 >50 ㎎/㎖ 56 >50 ㎎/㎖
42 >50 ㎎/㎖ 57 >50 ㎎/㎖
43 4.2 ㎎/㎖ 58 5.5 ㎎/㎖
44 >50 ㎎/㎖ 59 >50 ㎎/㎖
45 12 ㎎/㎖ 60 >50 ㎎/㎖
46 <1.63 ㎎/㎖ 62 28 ㎎/㎖
47 2 ㎎/㎖ 64 >50 ㎎/㎖
48 >50 ㎎/㎖ 66 4.7 ㎎/㎖
49 2.6 ㎎/㎖ 68 2.6 ㎎/㎖
50 20.4 ㎎/㎖ 70 >50 ㎎/㎖

표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체들 중 프로드럭화한 물질(화합물 42, >50㎎/㎖)은 대조군인 지복스(3㎎/㎖)와 프로드럭의 원체(화합물 10, 10㎍/㎖)에 비해 물에 대한 용해도가 크게 개선됨을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 경구제제의 경우 흡수를 개선할 수 있으며, 주사제의 경우는 다양한 제제화가 가능할 것으로 사료된다.
실험예 3 : 마우스에 대한 경구투여 급성독성 실험
본 발명에 의한 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
화합물 10, 12, 16, 17, 20, 22, 24 및 27을 각각 200㎎씩 1%의 히드록시프로필메틸셀룰로스 배산체를 조제하여 5주령의 웅성 ICR계 마우스(20g±2g) 5마리에 1g/10㎖/kg으로 경구투여하고, 2주간 사망율, 체중, 임상증상 등을 관찰하여 최소치사량(MLD, ㎎/㎏)을 조사하였다.
대조물질로는 파마시아 앤 업존의 지복스(화학식 3) 화합물을 사용하였다.
결과는 표 4에 나타내었다.
화합물 최소치사량(MLD, ㎎/㎏)
지복스 >1000
10 >1000
12 >1000
16 >1000
17 >1000
20 >1000
22 >1000
24 >1000
27 >1000

경구투여 급성독성시험 결과, 상기 조제한 본 발명에 의한 시험 물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 항균효과가 뛰어날 뿐만 아니라 경구투여 최소치사량이(LD50) 1g/kg 이상으로 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
옥사졸리디논 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
옥사졸리디논 유도체 500㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
옥사졸리디논 유도체 500㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
옥사졸리디논 유도체 500㎎
시트레이트 완충액 pH 3.5 로 유지
덱스트로스 등장
멸균처리된 20㎖ 주사용 바이알에 옥사졸리디논 유도체와 시트레이트 나트륨염, 시트릭산과 덱스트로스를 충진한 후 알미늄캡을 사용하여 밀봉하였다. 사용시 주사용 증류수를 이용하여 위의 혼합물을 용해시킨 후 적당한 부피의 주사용 증류수액에 희석하여 제조하였다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 옥사졸리디논 유도체중 히드록시기를 포함하는 화합물은 아미노산 또는 포스페이트를 이용하여 프로드럭화한 경우 물에 대한 용해도가 매우 우수하다.
또한, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 기존 항생제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 엔테로코카이, 스트렙토코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스 종, 클로스티리디아 종과 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움 종과 같은 항산성 미생물들을 포함한 각종 사람 및 동물 병원균에 강한 항균효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 조성물은 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112008026483500-pat00010
    (상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고,
    R1, R1'은 각각 수소 또는 불소이고,
    R2는 -NR5R6, -OR7, 트리아졸, 불소, 알킬포스페이트, 모노포스페이트, 또는 포스페이트 금속염이며,
    R5와 R6는 서로 같거나 또는 다르며, 수소, C1∼C4의 알킬, 아세틸기이고,
    R7은 수소, C1~C3의 알킬, 아실화된 아미노산 이다. 상기 R7이 아실화된 아미노산인 경우 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린, 이소루이신, 루이신, 페닐알라닌, β-알라닌, 발린이다.
    Het는 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱고리로서, 피롤, 퓨란, 피페라진, 피페리딘, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 싸이아졸 또는 피라진고리 이다.
    R3 와 R4는 서로 같거나 또는 다르며, 수소, 시아노기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C4의 알킬, -(CH2)m-OR7 (이때 m은 0~4의 정수이다)이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 X는 질소인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1, R1'는 어느 하나가 수소이고 다른 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R2는 -OR7이고, R7이 수소인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 R2는 -OR7이고, R7는 아실화된 아미노산인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린, 이소루이신, 루이신, 페닐알라닌, β-알라닌, 발린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 R2는 알킬포스페이트, 모노포스페이트 또는 포스페이트 금속염인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 Het는 테트라졸 또는 옥사디아졸 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 테트라졸 또는 옥사디아졸은 메틸로 모노치환된 것임 을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 어느 하나가 수소이고 다른 하나가 시아노기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C4의 알킬인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산 또는 트리플루오로아세트산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은
    1)(S)-3-(4-(2-(2-옥소-4-글리실옥시메틸피롤리딘-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    2)(S)-3-(4-(2-(4-글리실옥시메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    3)(S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    4)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,4]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    5)(S)-3-(4-(2-(2-옥소-3-글리실옥시피롤리딘-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    6)(S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    7)(S)-3-(4-(2-(5-글리실옥시메틸-4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    8)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-2-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    9)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    10)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    11)(S)-3-(4-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
    12)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    13)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    14)(R)-3-(4-(2-([1,2,4]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    15)(S)-3-(4-(2-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    16)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    17)(R)-3-(4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일 피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    18)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-플루오로메틸 옥사졸리딘-2-온,
    19)(S)-3-(4-(2-(이미다졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-아미노메틸 옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드,
    20)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    21)(R)-3-(4-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    22)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    23)(R)-3-(4-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    24)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    25)(S)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
    26)(S)-3-(4-(4-(4(S)-히드록시메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
    27)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    28)(S)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
    29)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    30)(S)-3-(4-(4-(4-글리실옥시메틸사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드 트리플루오로아세트산,
    31)(S)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸 아세트아마이드,
    32)(R)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    33)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-메톡시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    34)(R)-3-(4-(4-(4-시아노메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    35)(R)-3-(4-(2-([1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    36)(R)-3-(4-(4-(4-히드록시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    37)(R)-3-(4-(4-(4-글리실옥시메틸 사이아졸-2-일)페닐)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    38)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    39)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    40)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(N,N-디메틸아미노메틸)옥사졸리딘-2-온,
    41)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(N-메틸아미노메틸) 옥사졸리딘-2-온,
    42)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    43)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    44)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    45)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    46)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    47)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    48)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    49)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    50)(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    51)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    52)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    53)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    54)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    55)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    56)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-프롤리닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    57)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    58)(R)-3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    59)(R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트,
    60)(R)-[3-(4-(2-(2-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트,
    61)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온,
    62)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    63)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-글리실옥시메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    64)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    65)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    66)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    67)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(L-발릴옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    68)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산,
    69)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-(β-알라닐옥시)메틸 옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드,
    70)(R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 디소듐포스페이트,
    71)(R)-3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-([1,2,3]트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온,
    72)모노-[(R)-[3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트,
    73)모노-[(R)-[3-(4-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸] 포스페이트
    인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 1) 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체(Ⅱ)의 페닐기에 할로겐 원소를 도입하여 유도체(Ⅲ)을 제조하는 단계(제 1단계);
    2) 상기 제 1단계에서 제조된 유도체(Ⅲ)을 스텐닐화시켜 유도체(Ⅳ)를 얻는 단계(제 2단계);
    3) 유도체(Ⅳ)와 브롬 또는 요오드로 치환된 피리딘 또는 페닐 유도체를 반응시켜 피리딘 또는 페닐 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체(Ⅴ)를 얻는 단계( 제 3단계); 및
    4) 유도체(Ⅴ)를 보호기로 보호된 아미노산과 반응시킨 후, 산과 반응시켜 보호기를 제거하고 염(salt)화된 화학식 1의 화합물(I)을 얻는 단계 또는 유도체(Ⅴ)를 포스페이트와 반응시킨 후 금속염을 도입하여 화학식 1의 화합물(I)을 얻는 단계(제 4단계)로 이루어지는,
    하기 반응식 1로 표시되는 제 1항의 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112004033480220-pat00011
    (상기 반응식 1에서, Z은 C1~C4의 알킬이고, 나머지 X, R1, R1',R 2, R3, R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Y는 할로겐 원소이다.)
  15. 제 14항에 있어서, 상기 제 1단계에서 할로겐 원소는 요오드인 것을 특징으로 하는 제 1항의 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  16. 제 1항의 옥사졸리디논 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물.
KR1020040058809A 2003-12-18 2004-07-27 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 KR100854211B1 (ko)

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PCT/KR2004/003327 WO2005058886A1 (en) 2003-12-18 2004-12-17 Novel oxazolidinone derivatives
EP10183967A EP2305657B1 (en) 2003-12-18 2004-12-17 Oxazolidinone derivatives
AU2004299413A AU2004299413C1 (en) 2003-12-18 2004-12-17 Novel oxazolidinone derivatives
SI200431751T SI1699784T1 (sl) 2003-12-18 2004-12-17 Novi oksazolidinonski derivti
PL04808458T PL1699784T3 (pl) 2003-12-18 2004-12-17 Nowe pochodne oksazolidynonowe
NZ547928A NZ547928A (en) 2003-12-18 2004-12-17 Novel oxazolidinone derivatives
CN201210155386.4A CN102702184B (zh) 2003-12-18 2004-12-17 噁唑烷酮衍生物
RU2010149618/04A RU2559620C2 (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение
CA2549062A CA2549062C (en) 2003-12-18 2004-12-17 Novel oxazolidinone derivatives
JP2006545238A JP4739229B2 (ja) 2003-12-18 2004-12-17 新規オキサゾリジノン誘導体
RU2006125761A RU2414469C3 (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона
CN2010105088241A CN101982468B (zh) 2003-12-18 2004-12-17 噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物
NZ575842A NZ575842A (en) 2003-12-18 2004-12-17 Novel oxazolidinone derivatives
US12/211,655 US8420676B2 (en) 2003-12-18 2008-09-16 Oxazolidinone derivatives
AU2009200606A AU2009200606B2 (en) 2003-12-18 2009-02-17 Novel oxazolidinone derivatives
HK11107829.9A HK1153738A1 (en) 2003-12-18 2011-07-27 Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
HK11110172.6A HK1155747A1 (en) 2003-12-18 2011-09-27 Oxazolidinone derivatives
CY20111100939T CY1112445T1 (el) 2003-12-18 2011-09-28 Νεα παραγωγα οξαζολιδινονης
US13/863,216 US9163043B2 (en) 2003-12-18 2013-04-15 Oxazolidinone derivatives
US14/459,161 US20140350059A1 (en) 2003-12-18 2014-08-13 Novel oxazolidinone derivatives
NL300759C NL300759I2 (ko) 2003-12-18 2015-09-01
HUS1500046C HUS1500046I1 (hu) 2003-12-18 2015-09-03 Új oxazolidinon-származékok
LU92834C LU92834I2 (fr) 2003-12-18 2015-09-17 Tédizolide, optionnellement sous la forme d'un ester, en particulier un phosphate ou un sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable
CY2015036C CY2015036I2 (el) 2003-12-18 2015-09-18 Νεα παραγωγα οξαζολιδινονης
LTPA2015032C LTC1699784I2 (lt) 2003-12-18 2015-09-22 Nauji oksazolidinono dariniai
US15/251,049 US20170049763A1 (en) 2003-12-18 2016-08-30 Novel oxazolidinone derivatives
US15/616,021 US20170333414A1 (en) 2003-12-18 2017-06-07 Novel oxazolidinone derivatives
US16/054,538 US20180344716A1 (en) 2003-12-18 2018-08-03 Novel oxazolidinone derivatives
US16/681,206 US20200078345A1 (en) 2003-12-18 2019-11-12 Novel oxazolidinone derivatives
US16/895,816 US20210121449A1 (en) 2003-12-18 2020-06-08 Novel oxazolidinone derivatives

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WO (1) WO2005058886A1 (ko)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6969726B2 (en) 2003-06-03 2005-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP1713785A1 (en) 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
CA2567457A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- (4- (2-dihydroisoxazol-3-ylpyridin-5-yl) phenyl) -5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivaives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
US20100286211A1 (en) * 2004-10-08 2010-11-11 Biswajit Das Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
DE602006019870D1 (de) 2005-06-08 2011-03-10 Rib X Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von triazolen
CN100406455C (zh) * 2006-02-20 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
PL2086968T3 (pl) * 2006-11-10 2012-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-hydroksymetylooksazolidyn-2-onu
EP2296651B1 (en) * 2008-05-09 2012-07-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives for treating bacterial intestinal diseases
WO2010047737A2 (en) 2008-09-02 2010-04-29 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
JP5662940B2 (ja) 2008-11-20 2015-02-04 パナセア バイオテック リミテッド 新規な抗微生物薬
US8420668B2 (en) 2008-11-28 2013-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-(2H)-isoquinolone derivative
NZ594408A (en) 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
CN101798302B (zh) 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
EP2406239B1 (en) * 2009-03-13 2016-09-14 Sun Chemical B.V. Cyclic carbamate compounds useful in energy-curable compositions
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
RU2012102094A (ru) 2009-06-26 2013-08-10 Панацеа Биотек Лтд. Новые азабициклогексаны
EA022765B1 (ru) * 2009-10-13 2016-02-29 Мелинта Терапьютикс, Инк. Фармацевтическая композиция
IT1397023B1 (it) 2009-11-27 2012-12-20 Professional Dietetics Srl Composizioni comprendenti amminoacidi, per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva
ES2368236B1 (es) * 2009-12-23 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Agentes antibacterianos.
CN102276595A (zh) * 2010-04-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素
KR101180174B1 (ko) 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
WO2012033952A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Micurx Pharmaceuticals, Inc. 3 - phenyl- 2 -oxo- 1, 3 -oxazolidines for treatment of bacterial infections
WO2012061360A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
PT2642996T (pt) 2010-11-24 2020-12-30 Melinta Subsidiary Corp Composições farmacêuticas
JPWO2012105574A1 (ja) * 2011-01-31 2014-07-03 国立大学法人 長崎大学 光学活性化合物又はその塩の製造方法
KR101653570B1 (ko) * 2011-03-30 2016-09-02 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US9359344B2 (en) 2011-09-29 2016-06-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Biaryl heterocycle substituted oxazolidinone antibacterial agents
US8461188B2 (en) 2011-10-20 2013-06-11 Trius Therapeutics, Inc. Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use
CN103896963B (zh) * 2012-12-26 2017-06-09 中国科学院上海药物研究所 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
KR101480982B1 (ko) * 2013-03-20 2015-02-03 (주)셀인바이오 골형성 유도 화합물 및 이의 응용
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
JP6671303B2 (ja) 2014-02-21 2020-03-25 ミクウルク ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 治療的投与のための水溶性ｏ−カルボニルホスホルアミダートプロドラッグ
WO2015158202A1 (zh) 2014-04-18 2015-10-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
KR101597327B1 (ko) * 2014-04-24 2016-02-24 동아에스티 주식회사 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
WO2016009401A2 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of tedizolid phosphate
CN104496979A (zh) * 2014-09-17 2015-04-08 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
CN105503955B (zh) * 2014-10-15 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法
CN105837633B (zh) * 2015-01-12 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗菌化合物的制备方法
WO2016041505A1 (zh) * 2014-09-17 2016-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺、其中间体以及它们的制备方法
CN105418678B (zh) * 2014-09-17 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN105566392B (zh) * 2014-10-15 2018-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法
CN104327119A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 磷酸泰地唑胺的制备方法
WO2016061772A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents
WO2016088103A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of tedizolid phosphate
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088100A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
CN104530128B (zh) * 2014-12-30 2016-08-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法
CN105859780A (zh) * 2015-01-21 2016-08-17 山东康美乐医药科技有限公司 磷酸特地唑胺的制备方法
CN104558034A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法
CN104610359B (zh) * 2015-01-26 2017-07-14 成都新恒创药业有限公司 一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法
CN105837634B (zh) * 2015-01-30 2020-09-04 上海创诺制药有限公司 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
CN104592218B (zh) * 2015-02-13 2015-11-04 江苏欧信医药化工有限公司 一种泰地唑胺的合成方法
CN106146558A (zh) * 2015-04-10 2016-11-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN110078764B (zh) * 2015-04-10 2021-10-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法
CN106279281B (zh) * 2015-05-15 2018-08-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法
CN106317114B (zh) * 2015-07-02 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN106632298B (zh) * 2015-11-03 2021-06-01 上海科胜药物研发有限公司 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体
KR101855334B1 (ko) 2015-12-11 2018-06-08 에스티팜 주식회사 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법
CN105496976A (zh) * 2015-12-18 2016-04-20 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法
CN105949278B (zh) * 2016-03-30 2019-12-06 南京曼杰生物科技有限公司 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用
CN106083994B (zh) * 2016-04-18 2019-12-06 南京曼杰生物科技有限公司 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用
WO2017181948A1 (zh) * 2016-04-22 2017-10-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的恶唑烷酮化合物及其应用
CN107400126A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 陕西合成药业股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
CN106432182B (zh) * 2016-09-06 2019-04-30 铜仁学院 特地唑胺中间体的合成方法
CN106632240A (zh) * 2016-11-25 2017-05-10 山东轩德医药科技有限公司 一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid
CN107226825B (zh) * 2017-06-14 2019-08-02 浙江海正药业股份有限公司 磷酸泰地唑胺铵盐及其晶型、制备方法和医药用途
WO2019118311A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
CN110804038B (zh) * 2018-08-06 2021-03-05 上海博志研新药物技术有限公司 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
CN112940038A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 华创合成制药股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN111116551B (zh) * 2020-01-03 2022-05-20 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
US20230219941A1 (en) * 2020-06-18 2023-07-13 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof
CN114315897A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 北京澳合药物研究院有限公司 一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法
CN112500433A (zh) * 2020-12-23 2021-03-16 桂林南药股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN113197874B (zh) * 2021-04-28 2023-05-26 北京福元医药股份有限公司 一种磷酸特地唑胺口服固体制剂
WO2023122759A2 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone liposome compositions

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352781A2 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5977373A (en) 1997-07-11 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
KR20010043695A (ko) * 1998-05-18 2001-05-25 로렌스 티. 마이젠헬더 아르기닌 유도체를 사용한 옥사졸리디논 항균제 활성의증진 방법
KR20010110057A (ko) * 2000-06-05 2001-12-12 유충식 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
KR20020071576A (ko) * 2001-03-07 2002-09-13 동아제약 주식회사 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
US20020133022A1 (en) 1996-02-24 2002-09-19 Gravestock Michael Barry Antibiotic oxazolidinone derivatives
WO2005058886A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Dong-A Pharm.Co.,Ltd. Novel oxazolidinone derivatives

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
DE3577667D1 (de) * 1984-11-01 1990-06-21 Motor Wheel Corp Modelliertes fahrzeugrad und vorrichtung zu dessen herstellung.
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA2119556C (en) * 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
WO1994013649A1 (en) * 1992-12-08 1994-06-23 The Upjohn Company Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DK0730591T3 (da) 1993-11-22 2000-01-31 Upjohn Co Estere af substituerede hydroxyacetyl-piperazin-phenyl-oxazolidinoner
HUP9901979A3 (en) * 1995-09-01 2000-03-28 Upjohn Co Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings and pharmaceutical compositions containing the same
SK284577B6 (sk) * 1997-11-12 2005-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU5889701A (en) 2000-06-05 2001-12-17 Dong A Pharm Co Ltd Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
US20020115669A1 (en) 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
JP2004531518A (ja) 2001-04-07 2004-10-14 アストラゼネカ アクチボラグ スルホンイミド基を含有する、抗生物質としてのオキサゾリジノン
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP2005507386A (ja) 2001-09-11 2005-03-17 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としてのオキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン
EP1446403B1 (en) 2001-10-25 2006-04-12 AstraZeneca AB Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
NZ515881A (en) 2001-12-03 2004-09-24 New Zealand Dairy Board Cheese flavour ingredient and method of its production
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
RU2004129276A (ru) 2002-02-28 2005-06-10 Астразенека Аб (Se) Производные 3-циклического-5-(азотсодержащего 5-членного кольцевого) метил-оксазолидинона и их применение в качестве антибактериальных средств
EP1480975A2 (en) 2002-02-28 2004-12-01 Astrazeneca AB Chemical compounds
AU2003302404B2 (en) 2002-11-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
EP1581524A2 (en) 2002-11-28 2005-10-05 AstraZeneca AB Oxazolidinones as antibacterial agents
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0306358D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE471937T1 (de) * 2003-07-02 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Cyclopropylgruppensubstituierte oxazolidinonantibiotika und derivate davon
WO2005005420A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oyazolidinone antibiotics and derivatives thereof
WO2005051933A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
NZ529860A (en) 2003-11-28 2006-10-27 Ovita Ltd Muscle growth regulator mighty and use in promoting muscle mass and treating muscle wasting diseases
EP1713785A1 (en) * 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
EP1753754A1 (en) 2004-05-25 2007-02-21 AstraZeneca AB 3- '4- {6-substituted alkanoyl) pyridin-3-yl} -3-phenyl! -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
CA2567457A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- (4- (2-dihydroisoxazol-3-ylpyridin-5-yl) phenyl) -5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivaives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
US20080064689A1 (en) 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
EP1753755A1 (en) 2004-05-25 2007-02-21 AstraZeneca AB 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
GB0411596D0 (en) 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
US20100286211A1 (en) 2004-10-08 2010-11-11 Biswajit Das Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2007023507A2 (en) 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
EP2185549B1 (en) 2007-08-06 2018-10-03 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
NZ594408A (en) 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352781A2 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US20020133022A1 (en) 1996-02-24 2002-09-19 Gravestock Michael Barry Antibiotic oxazolidinone derivatives
US5977373A (en) 1997-07-11 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
KR20010043695A (ko) * 1998-05-18 2001-05-25 로렌스 티. 마이젠헬더 아르기닌 유도체를 사용한 옥사졸리디논 항균제 활성의증진 방법
KR20010110057A (ko) * 2000-06-05 2001-12-12 유충식 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
KR20020071576A (ko) * 2001-03-07 2002-09-13 동아제약 주식회사 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
WO2005058886A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Dong-A Pharm.Co.,Ltd. Novel oxazolidinone derivatives

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