BRPI0610382A2 - inibidores de sinalização de receptor de vegf e receptor de hgf - Google Patents

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BRPI0610382A2
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Oscar Mario Saavedra
Stephen William Claridge
Lijie Zhan
Franck Raeppel
Arkadii Vaisburg
Stephane Raeppel
Michael Mannion
Nancy Z Zhou
Ljubomir Isakovic
Robert Deziel
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Abstract

A presente invenção refere-se à inibição de sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. A invenção fornece compostos e métodos para inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. A invenção também fornece composições e métodos para tratar doenças e condições proliferativas celulares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE SINALIZAÇÃO DE RECEPTOR DE VEGF E RECEPTOR DE HGF".
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se à inibição de sinalização de re-ceptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. Mais particularmente, ainvenção refere-se a compostos e métodos para a inibição de sinalização dereceptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF.
Sumário da Técnica Relacionada
A angiogênese é um importante componente de certos proces-sos fisiológicos normais tais como embriogênese e cicatrização de ferimento,porém angiogênese anormal contribui para alguns distúrbios patológicos eem particular a crescimento de tumor, 1"2 VEGF-A (fator de crescimento en-dotelial vascular A) é um fator chave de promoção de neovascularização(angiogênese) de tumores. 3"7 VEGF induz a proliferação de célula endoteliale migração por sinalização através de dois receptores de alta afinidade, oreceptor de tirosina cinase semelhante a fms, Flt-1, e o receptor contendodomínio de inserção de cinase, KDR,8,9'10. Estas respostas de sinalizaçãosão criticamente dependentes da dimerização de receptor e ativação de ati-vidade de tirosina cinase receptora (RTK) intrínsica. A ligação de VEGF co-mo um homodímero ligado a dissulfeto estimula a dimerização de receptor eativação do domínio11 de RTK. A atividade de cinase autofosforila os resí-duos de tirosina de receptor citoplasmico, que então servem como sítios deligação para moléculas envolvidas na propagação de uma cascata de sinali-zação. Embora múltiplas trilhas devam ser facilmente elucidades para ambosos receptores, a sinalização de KDR é mais extensivamente estudada, comuma resposta mitogênica sugerida envolver proteína cinases12 ativadas pormitógeno ERK-1 e ERK-2.
O Rompimento de Sinalização de receptor de VEGF é um alvoterapêutico altamente atrativo em câncer, visto que a angiogênese é um pré-requisito para todo crescimento de tumor sólido, e que o endotélio maduropermanece relativamente quiescente (com a exceção do sistema reprodutivofeminino e cicatrização de ferimento). Diversos métodos experimentais parainibir a sinalização de VEGF foram examinados, incluindo o uso de anticor-pos neutralizantes13'14,15, antagonistas de receptor16, receptores solúveis17,constructos anti-sentido18 e estratégias negativas dominantes19.
A despeito da atratividade de terapia antiangiogênica por inibi-ção de VEGF sozinho, diversas emissões podem limitar este método.Os níveis de expressão de VEGF podem em si ser elevados por numerososestímulos diversos e talvez mais importante, o estado hipóxico de tumoresresultando de inibição de VEGFr, pode induzir à indução de fatores que emsi promovem a invasão e metástase de tumor desse modo, potencialmenteminando o impacto de inibidores de VEGF como terapêuticos de câncer20
O receptor de HGF (fator de crescimento de hepatócito) e o re-ceptor de HGF, c-met, são implicados na capacidade de células de tumorpara minar a atividade de inibição de VEGF 20. HGF derivado de ou fibro-blastos estromais circundando as células de tumor ou expressos do própriotumor foram sugeridos desempenharem um papel crítico em angiogênese,invasão e metástase21'22 de tumor. Por exemplo, o crescimento invasivo decertas células de câncer é drasticamente realçado por interações estromais~a%1ümorenvolvendo a trilha de~HGF/c-Met (receptor HGF)23,24,25. HGF, quefoi originalmente identificada como um potente mitogênio para hepatócitos26,27 é primariamente secretada de células estromais, e o HGF secretadopode promover motilidade e invasão de várias células de câncer que expres-sam c-Met de uma maneira parácrina28,29,30. A ligação de HGF a c-Met induzà fosforilação e ativação de receptor de sinalização de proteína cinase ativa-da por Ras/mitógeno (MAPK), desse modo realçando os comportamentosmalignos de células de câncer 3031. Além disso, a estimulação da própriatrilha de HGF/c-met pode levar à indução da expressão de VEGF, ela própriacontribuindo diretamene para a atividade32 angiogênica.
Desse modo, estratégias antiangiogênicas antitumor ou métodosque alvejam tanto a sinalização de VEGF/VEGFr quanto a sinalização deHGF/c-met podem envolver a capacidade de células de tumor superarem ainibição de VEGF sozinhas e podem representar produtos terapêuticos decâncer melhorados.
Aqui, são descritas moléculas pequenas que são potentes inibi-dores tanto do KDR de receptor de VEGF quanto o c-met de receptor de HGF.
Breve Sumário da Invenção
A presente invenção fornece novos compostos e métodos paratratar doenças proliferativas celulares. Os compostos da invenção são inibi-dores de atividade de proteína tirosina cinase. Preferivelmente, os compos-tos da invenção são inibidores de função dual, capazes de inibir a sinaliza-ção de receptor tanto de VEGF quanto de HGF. Conseqüentemente, a in-venção fornece novos inibidores de sinalização de receptor de proteína tiro-sina cinase, tal como, por exemplo, sinalização de receptor de sinalização dereceptor de VEGF e HGF, incluindo o KDR receptor de VEGF e o c-met re-ceptor de HGF.
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-mula A que são úteis como inibidores de cinase e, portanto, são ferramentasde pesquisa úteis para o estudo do paspel de cinases em ambos os estadosnormal e doente. Preferivelmente, a invenção fornece compostos de FórmulaI que são úteis como inibidores de sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF e, portanto, são ferramentas de pesquisa úteispara o estudo do papel de VEGF e HGF em ambos os estados normal edoente.
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-mula A-0 que são úteis como inibidores de cinase e, portanto, são ferramen-tas de pesquisa úteis para o estudo do papel de cinases em ambos os esta-dos normal e doente. Preferivelmente, a invenção fornece compostos deFórmula I que são úteis como inibidores de sinalização de receptor de VEGFe sinalização de receptor de HGF e, portanto, são ferramentas de pesquisaúteis para o estudo do papel de VEGF e HGF em ambos os estados normale doente.
Em um terceiro aspecto, a invenção fornece composições quecompreendem um composto que é um inibidor de cinase, ou um N-óxido,hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou complexodeste, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, a invenção fornece composições que compreendem umcomposto que é um inibidor de sinalização de receptor de VEGF e sinaliza-ção de receptor de HGF, ou um N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceutica-mente aceitável, pró-fármaco ou complexo destes, e um veículo, excipiente,ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferida, acomposição também compreende um agente terapêutico adicional.
Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método de inibircinase, o método compreendendo contatar a cinase com um composto deacordo com a presente invenção, ou com uma composição de acordo com apresente invenção. Preferivelmente a invenção fornece método de inibir asinalização de receptor de sinalização de receptor de VEGF e HGF, o méto-do compreendendo contatar o receptor com um composto de acordo com apresente invenção, ou com uma composição de acordo com a presente in-venção. A inibição de atividade de proteína cinase receptora, preferivelmentea sinalização de receptor de VEGF e HGF, pode ser em uma célula ou umorganismo multicelular. Se em um organismo multicelular, o método de a-cordo com este aspecto da invenção compreende administrar ao organismoum composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição deacordo com a presente invenção. Preferivelmente o organismo é um mamí-fero, mais preferivelmente um humano. Em uma modalidade preferida, o mé-todo também compreende contatar a cinase com um agente terapêutico adi-cional
Em um quinto aspecto, a invenção fornece método de inibir aatividade proliferativa de uma célula, o método compreendendo contatar acélula com uma quantidade de um composto de inibição proliferativa eficazde acordo com a presente invenção, ou uma composição deste. Em umamodalidade preferida, o método também compreende contatar a célula comum agente terapêutico adicional.
Em um sexto aspecto, a invenção fornece método de tratar umadoença proliferativa celular em um paciente, o método compreendendoadministrar ao paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ouuma composição deste. Em uma modalidade preferida, o método tambémcompreende administrar um agente terapêutico adicional.
Em um sétimo aspecto, a invenção fornece um método de inibirdesenvolvimento de tumor em um paciente o método compreendendo admi-nistrar ao paciente em necessidade deste uma quantidade terapêutica eficazde um composto como definido na presente invenção, ou uma composiçãodeste. Em uma modalidade preferida, o método também compreende admi-nistrar um agente terapêutico adicional.
O anterior meramente sumaria certos aspectos da invenção enão se destina a ser de natureza limitante. Estes aspectos e outros aspectose modalidades são descritos mais totalmente abaixo.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas
A invenção fornece compostos e métodos para inibir a KDR dereceptor de VEGF e o receptor HGF c-met. A invenção também fornececomposições e métodos para tratar doenças e condições proliferativas celu-lares. A patente e literatura científica referida aqui estabelecem conhecimen-to que está disponível para aqueles versados na técnica. As patentes emiti-das, pedidos, e referência que são citados aqui são pelo presente incorpora-dos por referência na mesma extensão como se cada um fosse especifica-mente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Nocaso de inconsistências, a presente descrição prevalecerá.
Para os propósitos da presente invenção, as seguintes defini-ções serão usadas (a menos que expressamente estabelecido de outro modo):
Os termos "inibidor de sinalização de receptor de VEGF " e "ini-bitor de sinalização de receptor de HGF" são usados para identificar umcomposto tendo uma estrutura como definido aqui, que é capaz de interagircom um receptor de HGF e um receptor de VEGF receptor e inibir a ativida-de de HGF e VEGF. Em algumas modalidades preferidas, tal redução deatividade é pelo menos de cerca de 50%, mais preferivelmente pelo menoscerca de 75%, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 90%.
Para simplicidade, porções químicas são definidas e referidastotalmente primariamente como porções químicas univalentes (por exemplo,alquila, arila, etc). Todavia, tais termos são também usados para transportaras correspondentes porções multivalentes sob as circunstâncias estruturaisapropriadas claras para aqueles versados na técnica. Por exemplo, enquan-to uma porção "alquila" geralmente refere-se a um radical monovalente (porexemplo, CH3-CH2-), em certas circunstâncias uma porção de ligação biva-lente pode ser "alquila," em cujo caso aqueles versados na técnica entende-rão ser um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente aotermo "alquileno." (Similarmente, em circunstâncias em que uma porção di-valente é requerida e. é estabelecida como sendo "arila," aqueles versadosna técnica entenderão que o termo "arila" refere-se à porção divalente cor-respondente, arilene.) Todos os átomos são entendidos ter seu númeronormal de valências para formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 paraN, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S).Ocasionalmente uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-,em que a é 0 ou 1. Em tais casos, quando a é 0 a porção é B- e quando a é1 a porção é A-B-. Além disso, diversas porções descritas aqui existem emmúltiplas formas tautoméricas, todas as quais destinam-se a ser abrangidaspor qualquer estrutura tautomérica dada.
O termo "hidrocarbila" refere-se a um alquila, alquenila, ou alqui-nila linear, ramificada ou cíclica, cada como aqui definido. Uma hidrocarbila"C0" é usada para referir-se a uma ligação covalente. Desse modo, "C0-C3-hidrocarbila" inclui uma ligação covalente, metila, etila, etenila, etinila, propi-la, propenila, propinila, e ciclopropila.
O termo "alquila" como empregado aqui refere-se a grupos alifá-ticos de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, pre-ferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 1 a 6 átomosde carbono, que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituin-tes. Os grupos alquila preferidos incluem, sem limitação, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, e hexila. Uma alqui-Ia "C0" (como em "C0-C3.alquila") é uma ligação covalente (como hdrocarbila"Co").
O termo "alquenila" como aqui usado significa um grupo alifáticode cadeia linear ou ramificada insaturada com uma ou mais ligações duplasde carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2a 8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono,que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes. Os gru-pos de alquenila preferidos incluem, sem limitação, etenila, propenila, buteni-la, pentenila, e hexenila.
O termo "alquinila" como aqui usado significa um grupo alifáticode cadeia linear ou ramificada insaturado com uma ou mais ligações triplasde carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2a 8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono,que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes. Os gru-pos de alquinila preferidos incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila,pentinila, e hexinila.
Um grupo "alquileno," "alquenileno," ou "alquinileno" é um grupoalquila, alquenila, ou alquinila, como acima definido, que é posicionado entree serve para conectar dois outros grupos químicos. Os grupos alquileno pre-feridos incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno, e butileno. Osgrupos de alquenileno preferidos incluem, sem limitação, etenileno, propeni-leno, e butenileno. Os grupos de alquinileno preferidos incluem, sem limita-ção, etinileno, propinileno, e butinileno.
O termo "cicloalquila" como aqui empregado inclui grupos dehidrocarboneto cíclicos saturados e parcialmente insaturados tendo 3 a 12carbonos, preferivelmente 3 a 8 carbonos, e mais preferivelmente 3 a 6 car-bonos, em que um grupo cicloalquila adicionalmente é opcionalmente substi-tuída. Grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, e Ci-clooctila.
O termo "heteroalquila" refere-se a um grupo alquila, como aci-ma definido, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia são substitu-idos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, N-alquila, SO, S02) S02NH, ou NHS02.
Um grupo "arila" é uma porção aromática de C6-C14 compreen-dendo um a três anéis aromáticos, que é opcionalmente substituída. Preferi-velmente, o grupo arila é um grupo C6-Ci0 arila. Os grupos arila preferidosincluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, e fluorenila. Um grupo "a-ralquila" ou "arilalquila" compreende um grupo arila covalentemente ligado aum grupo alquila, qualquer dos quais pode independentemente ser opcio-nalmente substituído ou não-substituído. Preferivelmente, o grupo aralquila é(Ci-C6)alq(C6-Cio)arila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilme-tila.
Um grupo "heterociclila" ou "heterocíclico" é uma estrutura e aneltendo de cerca de 3 a cerca de 12 átomos, em que um ou mais átomos sãoselecionados do grupo consistindo em N, O, S, SO, e SO2. O grupo hetero-cíclico é opcionalmente substituída sobre carbono em uma ou mais posi-ções. O grupo heterocíclico é também independentemente opcionalmentesubstituído sobre nitrogênio alquila, arila, aralquila, alquilcarbonila, alquilsul-fonila, arilcarbonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, ou aralcoxicarbonila. Osgrupo heterocíclicos preferidos incluem, sem limitação, epóxi, aziridinila, te-traidrodrofuranila, pirrolidinila, piridinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidini-la, oxazolidinonila, e morfolino. Em certas modalidades preferidas, o grupoheterocíclico é fundido a um grupo arila, heteroarila, ou cicloalquila. Exem-plos de tais heterociclos fundidos incluem, sem limitação, tetraidrodroquinoli-na e diidrobenzofuran. Especificamente excluídos do escopo deste termosão os compostos onde um átomo O ou S anular é adjacente a outro átomoOouS.
Como aqui empregado, o termo "heteroarila" refere-se a grupostendo 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel;tendo 6, 10, ou 14 rc-elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; etendo, além dos átomos de carbono, de um a três heteroátomos por anelselecionado do grupo consistindo em N, O, e S. O termo "heteroarila" é tam-bém destinado a abranger grupos monocíclicos e bicíclicos. Por exemplo,um grupo heteroarila pode ser pirimidinila, piridinila, benzimidazolila, tienila,benzotiazolila, benzofuranila e indolinila. Um grupo "heteroaralquila" ou "he-teroarilalquila" compreende um grupo heteroarila covalentemente ligado aum grupo alquila, ou do qual é independentemente opcionalmente substituí-dos ou não-substituídos. Os grupos heteroarila preferidos compreendem umgrupo CrCô alquila e um grupo heteroarila tendo 5, 6, 9, ou 10 átomos deanel. Especificamente excluídos do escopo deste termo estão os compostostendo átomos O e/ou S anulares adjacentes. Exemplos de grupos heteroa-ralquila preferidos incluem piridilmetila, piridiletila, pirrolilmetila, pirroliletila,imidazolilmetila, imidazoliletila, tiazolilmetila, e tiazoliletila. Especificamenteexcluídos do escopo deste termo são os compostos tendo átomos O e/ou Sanulares adjacentes.
Por simplicidade, referência a uma "Cn-Cm" heterociclila ou hete-roarila significa uma heterociclila ou heteroarila tendo de "n" a "m" átomosanulares, onde "n" e "m" são números inteiros. Desse modo, por exemplo,uma C5-C6-heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos umheteroátomo, e inclui pirrolidinila (C5) e piridinila (C6); C6-hetoarila inclui, porexemplo, piridila e pirimidila.
Um grupo "arileno," "heteroarileno," ou "heterociclileno" é umgrupo arila, heteroarila, ou heterociclila, como acima definido, que é posicio-nado entre e serves para conectar dois outros grupos químicos.Heterociclilas e heteroarilas incluem, porém não estão limitadas a, acridinila,azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benz-tiazolila, benztriazolila, piridotriazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, ben-zimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila,cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetrai-drodrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila,1 H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzo-furanila, isochromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila,isotiazolila, isoxazolila, metilenedioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octahi-droisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimi-dinila, fenanthridinila, fenanthrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathiinila,fenoxazinila, phtalazinila, piperazinila, piridinila, piperidonila, 4-piperido-nila,piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila,pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piri-dila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila,quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrodrofuranila,tetraidrodroisoquinolinila, tetraidrodroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tia-diazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tia-diazolila, tiantrenila, tiazolila, thienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimi-dazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, eXanthenila.
Como aqui empregado, quando uma porção (por exemplo, ciclo-alquila, hidrocarbila, arila, heteroarila, heterocíclico, uréia, etc.) é descritacomo "opcionalmente substituída" entende-se que o grupo opcionalmenetem de um a quatro, preferivelmente de um a três, mais preferivelmente uma dois, substituintes de não hidrogênio. Os substituintes adequados incluem,sem limitação, grupos halo, hidróxi, oxo (por exemplo, um -CH- anular subs-tituído por oxo é -C(O)-) nitro, halohidrocarbila, hidrocarbila, arila, aralquila,alcóxi, arilóxi, amino, acilamino, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, aminoalqui-la, acila, carbóxi, hidroxialquila, alcanossulfonila, arenossulfonila, alcanossul-fonamido, arenossulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonila, acilóxi,ciano, e ureído. Os substituintes preferidos, que são em si não ainda substi-tuídos (a menos que expressamente estabelecido de outro modo) são :
(a) halo, hidróxi, ciano, oxo, carbóxi, formila, nitro, amino, amidi-no, guanidino,
(b) C1-C5 alquila ou alquenila ou arilalquila imino, carbamoíla,azido, carboxamido, mercapto, hidróxi, hidroxialquila, alquilarila, arilalquila,Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, CrC8 alcóxi, Ci-C8 alcoxicarbonila, ariloxicar-bonila, C2-C8 acila, C2-C8 acilamino, CrC8 alquiltio, arilalquiltio, ariltio, CrC8alquilsulfinila, arilalquilsulfinila, arilsulfinila, CrC8 alquilsulfonila, arilalquilsul-fonila, arilsulfonila, C0-C6 A/.alquil carbamoíla, C2-C15 A/,A/-dialquilcarbamoíla,C3-C7 cicloalquila, aroíla, arilóxi, éter de arilalquila, arila, arila fundida a umanel de cicloalquila ou heterociclo ou outro arila, C3-C7 heterociclo, C5-C14heteroarila, ou qualquer destes anéis fundidos ou espiro-fundido a uma ci-cloalquila, heterociclila, ou arila, em que cada dos anteriores é tambémopcionalmente substituído por uma ou mais porções listadas em (a), acima;e
(c) -(CH2)s-NR30R31, em que s é de 0 (em cujo caso o nitrogênio é dire-tamente ligado à porção que é substituída) a 6, e R30 e R31 são cada qual indepen-dentemente hidrogênio, ciano, oxo, carboxamido, amidino, CrC8 hidroxialquila, CrC3 alquilarila, aril-Ci-C3 alquila, Ci-C8 alquila, d-C8 alquenila, CrC8 alcóxi, d-C8alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aril-CrC3 alcoxicarbonila, C2-C8 acila, CrC8 alquil-sulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, aroíla, arila, cicloalquila, heterociclila, ouheteroarila, em que cada dos anteriores é também opcionalmente substituído poruma ou mais porções listadas em (a), acima; ou R30 e R31 tomados juntamente como N ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila ou heteroarila, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes de (a), acima.
Os substituintes especialmente preferidos nos grupos alquilaincluem halogênio, hidróxi, alcóxi e alquilamina.
Os substituintes especialmente preferidos ou grupos de anel, talcomo arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, incluem halogênio, alcóxie alquila.
A "halohidrocarbila" é uma porção de hidrocarbila em que de uma todos os hidrogênios foram substituídos por um ou mais halo.
O termo "halogênio" ou "halo" como aqui empregado refere-se acloro, bromo, flúor, ou iodo. Como aqui empregado, o termo "acila" refere-sea um substituinte alquilcarbonila ou arilcarbonila. O termo "acilamino" refere-se a um grupo amida ligado ao átomo de nitrogênio (isto é, R-CO-NH-).O termo "carbamoil" refere-se a um grupo amida ligado ao átomo de carbonode carbonila (isto é, NH2-CO-). O átomo de nitrogênio de um substituinte deacilamino ou carbamoíla é adicionalmente substituído. O termo "sulfonami-do" refere-se a um substituinte de sulfonamida ligado pelo átomo de enxofreou de nitrogênio. O termo "amino" destina-se a incluir grupos NH2, alquilami-no, arilamino, e amino cíclico. O termo "ureído" como aqui empregado refe-re-se a uma porção de uréia substituída ou não-substituída.
O termo "radical" como aqui usado significa uma porção químicacompreendendo um ou mais elétros não pareados.
Uma porção que é substituída é aquela em que um ou maishidrogênios foram independentemente substituídos por outro substituintequímico. Como um exemplo não-limitante, fenilas substituídas incluem2-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 2-flúor-3-propilfenila.Como outro exemplo não-limitante, n-octilas substituídas incluem 2,4-dimetil-5-etil-octila e 3-ciclopentil-octila. Estão incluídos nesta definição os metilenos(-CH2-) substituídos por oxigênio para formar carbonil -CO-).
Uma porção "não-substituída" como acima definido (por exem-plo, cicloalquila não-substituída, heteroarila não-substituída, etc.) significaque a porção como acima definido que não tem quaisquer dos substituintesopcionais para os quais a definição da porção (acima) de outro modo forne-ce. Desse modo, por exemplo, enquanto uma "arila" inclui fenila e fenilasubstituída por um halo, "arila não-substituída" não inclui fenila substituídapor um halo.
Exemplos de cinases que são inibidas pelos compostos e com-posições descritos aqui e contra os quais os métodos descritos aqui são ú-teis, incluem, porém não estão limitados a, c-Met e KDR.
Dependendo da condição ou doença particular, a ser tratada,agentes terapêuticos adicionais, que podem ser normalmente administradospara tratar aquela condição, podem também estar presente nas composi-ções desta invenção. Em outras palavras, os compostos desta invenção po-dem ser administrados como o agente farmacêutico sozinho ou em combi-nação com um ou mais outros agentes terapêuticos adicionais (farmacêuti-cos) onde a combinação não causa nenhum efeito adverso inaceitável. Istopode ser de particular relevância para o tratamento de doenças hiper-proliferativas tal como o câncer. Neste caso, o composto desta invenção po-de ser combinado com agentes citotóxicos conhecidos, inibidores de trans-dução de sinal, ou com outros agentes anticâncer, bem como com misturase combinações destas. Como aqui empregado, agentes terapêuticos adicio-nais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou condi-ção particular, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condi-ção que está sendo tratada". Como aqui empregado, "agentes terapêuticosadicionais" significa incluir agentes quimioterapêuticos e outros agentes an-tiproliferativos.
Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes an-tiproliferativos podem ser combinados com os compostos desta invençãopara tratar doença proliferativa ou câncer. Exemplos de agentes quimiotera-pêticos ou outros agentes antiproliferativos incluem inibidores de HDACincluindo, porém não estão limitados a, SAHA, MS-275, MG0103, e aquelesdescritos em WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO2005/092899, e agentes de desmetilação incluindo, porém não limitado a,5-aza-dC, Vidaza e Decitabina e aqueles descritos em US 6.268137. US5.578.716. US 5.919.772. US 6.054.439. US 6.184.211. US 6.020.318. US6.066.625, US 6,506,735, US 6,221,849, US 6,953,783, US 11/393,380 ePCT/US2006/001791.
Em outra modalidade da presente invenção, por exemplo, agen-tes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser com-binados com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferativase câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem, porém não es-tão limitadas a, por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que po-dem ser usados em combinação com os agentes anticâncer inventivos dapresente invenção e incluem cirurgia, radioterapia (em porém alguns exem-plos, radiação-gama, radioterapia por radiação de nêutron, radioterapia porradiação de elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativossistêmicos, para nomear alguns), terapia endócrina, taxanos (taxol, taxotereetc), derivados de platina, modificadores da resposta biológica (interferonas,interleuquinas e fator de necrose de tumor (TNF), agentes de alvejamento dereceptor TRAIL, para nomear alguns), hipertermia e crioterapia, agentes pa-ra atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outrosfármacos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitados a,fármacos de alquilação (mecloretamina, clorambucila, Ciclofosfamida, Melfa-lan, Ifosfamida), antimetabólitos (Metotrexato, Pemetrexed etc), antagonistasde purina e antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracila,Citarabil, Gemcitabina), venenos de fuso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbi-na, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecan, Topotecan), antibióti-cos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosouréias (Carmustina, Lo-mustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carboplatina), inibidores de ciclo celu-lar (inibidores de cinesina mitótica KSP, inibidores de CENP-E e CDK), en-zimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifen, Leuprolida, Flutamida, eMegestrol), Gleevec(TM), adriamicina, dexametasona, e Ciclofosfamida. A-gentes antiangiogênicos (Avastin e outros). Inibidores de cinase (Imatinib(Gleevec), Sutent, Nexavar, Erbitux, Herceptin, Tarceva, Iressa e outros).
Agentes de inibição ou ativação de trilhas de câncer tais como as trilhasmTOR, HIF (fator induzido por hipoxia) e outros. Para uma descrição maiscompreensível de terapias de câncer atualizadas veja,http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprovados peloFDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, e o The MerckManual, Décima oitava edição 2006, os conteúdos inteiros dos quais sãopelo presente incorporados por referência.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com agentes anticancer citotoxicos. Exemplos de taisagentes podem ser encontrados na 13â Edição do índice Merck (2001). Es-tes agentes incluem, por nenhum meio de limitação, asparaginase, bleomici-
na, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfa-mida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina(adriamicina), epirrubicina, etoposida, 5-fluorouracila, hexametilmelamina,hidroxiuréia, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, predniso-lona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, tiogua-nina, topotecan, vinblastina, vincristina, e vindesina.
Outros fármacos citotoxicos para uso com os compostos da in-venção incluem, porém não estão limitados àqueles compostos reconheci-dos para serem usados no tratamento de doenças neoplásicas, tais comoaquelas por exemplo em Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics (Nona Edição, 1996, McGraw-Hill). Estes agentes incluem, pornenhum meio de limitação, aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina,cladribina de 5-azacitidina, busulfan, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodeoxi-citidina, docetaxel, eritroidroxinoniladenina, estradiol de etinila, 5-fluorode-oxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluo-ximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, inter-feron, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mito-tano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamici-na, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmela-mina, uridina, e vinorelbina.
Outros agentes anticâncer citotóxicos adequados para uso emcombinação com os compostos da invenção também incluem princípios re-centemente descobertos tais como oxaliplatina, gemcitabina, capecitabina,epotilona e seus derivados naturais ou sintéticos, temozolomida (Quinn eoutro, J. Clin. Oncology 2003, 21 (4), 646-651), tositumomab (Bexxar), tra-bedectin (Vidal e outro, Proceedings of the American Society for Clinicai On-cology 2004, 23, resumo 3181), e os inibidores da proteína de fuso de cine-sina Eg5 (Wood e outro, Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal. De inte-resse particular são os inibidores de transdução de sinal que alvejam a famí-lia EGFR, tal como EGFR, HER-2, e HER-4 (Raymond e outro, Drugs 2000,60 (Suppl,1), 15-23; Harari e outro, Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), eseus respectivos ligandos. Exemplos de tais agentes incluem, por nenhummeio de limitação, terapias de anticorpo tais como Herceptina (trastuzumab),Erbitux (cetuximab), e pertuzumab. Exemplos de tais terapias também inclu-em, por nenhum meio de limitação, inibidores de cinase de molécula peque-na tais como ZD-1839/lressa (Baselga e outro, Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 33-40), OSI-774/Tarceva (Pollack e outro J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291 (2),739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016(Lackey e outro, 92nd AACR Meeting, New Orleans, 24-28 de março de2001, resumo 4582), CP-724,714 (Jani e outro, Proceedings of the AmericanSociety for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3122), HKI-272 (Rabindran eoutro, Câncer Res. 2004, 64, 3958-3965), e EKB-569 (Greenberger e outro,11 th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs em Câncer Therapy,Amsterdam, 7-10 de novembro de 2000, resumo 388).
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal que alve-jam cinases receptoras das famílias de domínio de cinase de divisão (VEG-FR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms, e os similares), e seus respectivos li-gandos. Estes agentes incluem, por nenhum meio de limitação, anticorpostais como Avastina (bevacizumab). Estes agentes também incluem, por ne-nhum meio de limitação, inibidores de meolécula pequena tais como STI-571/Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs2000, 2 (1), 74-82), PTK-787 (Wood e outro, Câncer Res. 2000, 60 (8),2178-2189), SU-11248 (Demetri e outro, Proceedings of the American Soci-ety for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3001), ZD-6474 (Hennequin eoutro, 92nd AACR Meeting, New Orleans, 24-28 de março de 2001, resumo3152), AG-13736 (Herbst e outro, Clin. Câncer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1),resumo C253), KRN-951 (Taguchi e outro, 95<th > AACR Meeting, ou lando,Fia, 2004, resumo 2575), CP-547,632 (Beebe e outro, Câncer Res. 2003, 63,7301-7309), CP-673,451 (Roberts e outro, Proceedings of the American As-sociation of Câncer Research 2004, 45, resumo 3989), CHIR-258 (Lee e ou-tro, Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45,resumo 2130), MLN-518 (Shen e outro, Blood 2003, 102, 11, resumo 476), eAZD-2171 (Hennequin e outro, Proceedings of the American Association ofCâncer Research 2004, 45, resumo 4539).
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com inibidores da trilha de transdução deRaf/MEK/ERK (Avruch e outro, Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155),ou da trilha de PKB (akt) (Lawlor e outro, J. Cell Sei. 2001, 114, 2903-2910).Estes incluem, por nenhum meio de limitação, PD-325901 (Sebolt-Leopold eoutro, Proceedings of the American Association of Câncer Research 2004,45, resumo 4003), e ARRY-142886 (Wallace e outro, Proceedings of theAmerican Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 3891).
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com inibidores de histona desacetilase. Exemplos detais agentes incluem, por nenhum meio de limitação, ácido hidroxâmico desuberoilanilida (SAHA), LAQ-824 (Ottmann e outro, Proceedings of the Ame-rican Society for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3024), LBH-589 (Beck eoutro, Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23,resumo 3025), MS-275 (Ryan e outro, Proceedings of the American Associa-tion of Câncer Research 2004, 45, resumo 2452), FR-901228 (Piekarz e ou-tro, Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, re-sumo 3028) e MGCD0103 (US 6,897,220).
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção podem ser com-binados com outros agentes anticâncer tais como inibidores de proteasso-ma, e inibidores de m-TOR. Estes incluem, por nenhum meio de limitação,bortezomib (Mackay e outro, Proceedings of the American Society for Clini-cai Oncology 2004, 23, resumo 3109), e CCI-779 (Wu e outro, Proceedingsof the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo 3849).Os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros a-gentes anticâncer tais como inibidores de topoisomerase, incluindo, porémnão limitados à camptotecina.
Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separa-damente da composição contendo composto, como parte de um regime dedosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte deuma forma de dosagem única, misturada juntamente com o composto destainvenção em uma única composição. Se administrado como parte de umregime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidossimultaneamente, seqüencialmente ou dentro de um período de tempo deum para o outro que resultaria na atividade desejada dos agentes.
A quantidade de ambos o composto e o agente terapêutico adi-cional (naquelas composições que compreendem um agente terapêuticoadicional como acima descrito) que podem ser combinados com os materiaisveículos para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo dohospedeiro tratado e do modo particular de administração.
Naquelas composições que compreendem um agente terapêuti-co adicional, que o agente terapêutico adicional e o composto desta inven-ção podem agir sinergicamente.
Em todo o relatório descritivo, as modalidades preferidas de umou mais substituintes químicos são identificadas. São também preferidas ascombinações de modalidades preferidas. Por exemplo, o parágrafo [0089]descreve modalidades preferidas de E e o parágrafo [0060] descreve moda-lidades preferidas de T. Desse modo, são também contemplados como in-cluídos no escopo da invenção, os compostos E, que são como descrito noparágrafo [0089] e T é como descrito no parágrafo [0060]. Além disso, oscompostos excluídos de qualquer um dos gêneros particulares de compos-tos (por exemplo, através de uma cláusula de condição) destinam-se a serexcluídos do escopo da invenção totalmente, incluindo de outros gênerosdescritos, a menos que expressamente estabelecido ao contrário.
Compostos
No primeiro aspecto, a invenção compreende compostos defórmula (A), que são inibidores de sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
Té selecionado do grupo consistindo em arilalquila, cicloalquila, heterocicli-la, arila e heteroarila, em que cada das referidas arilalquila, cicloalquila, hete-rociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1 a 3 R inde-pendentemente selecionados;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H,halogênio, trihalometila, -CN, -N02) -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18, -S(O)0-2R17,-S(0)2NR17R17, -C(0)OR17, -C(0)NR17R17, -N(R17)S02R17, -N(R17)C(0)R17,-N(R17)C(0)OR17, -C(0)R17, -C(0)SR17, d-C4 alcóxi, d-C4 alquiltio,-0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (arila), -(CH2)0-5 (heteroarila), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, um C1.4 alquil-carbonila opcionalmente substituída, C1.4 alcóxi, um amino opcionalmentesubstituído por Ci-4 alquila opcionalmente substituída por Ci-4 alcóxi e umgrupo carboxíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insa-turado em que T2 é selecionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt,-NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 al-quila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
W é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH e NMe;Z é selecionado do grupo consistindo em O, ou S e NH;X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, d-C6 alquila, halo, ciano, ou nitro, em que CrC6 alquila é opcionalmente substi-tuída, ou
X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam aC3-C7 cicloalquila;
R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halo, trihalome-tila, -CN, -N02, -NH2, -OR17, -NR17R18, -C(0)OR17, -C(0)R17, d-C4 alcóxi,d-C4 alquiltio, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, em que d-
C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;R17 é selecionado do grupo consistindo em H e R18;R18 é selecionado do grupo consistindo em a (d-C6)alquila, arila, a aril(d-C6)alquila, a heterociclila e um heterociclil(d-C6)alquila, cada dos quais éopcionalmente substituído, ou
R17 e R18, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcionalmente substitu-ida opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo anular adicionalselecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;
R16 é selecionado do grupo consistindo em -H, -CN, -(CH2)0-5 (arila), -(CH2)o-5(heteroarila), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2,um C1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, e um grupo carboxíclicoou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado em que T2 éselecionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe,-NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
Q é selecionado do grupo consistindo em CH2, O, S, N(H), N(CrC6 alquila),N-Y-(arila), -N-OMe, -NCH2OMe e -N-Bn;D é selecionado do grupo consistindo em C-E e N;
L é N, ou CR, em que R é selecionado do grupo consistindo em -H, halo,-CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos; eE é selecionado do grupo consistindo em E1, E2 e E3, em queE1 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR^R43, -NR^C^OJR43,-S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR37S02NR42R43, -C(=N-OR42)R43,-C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)NR37R43,-C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclila), -C(O)(C6-C10 arila), -C(0)(hete-roarila), -Y-(C6-Ci0 arila), -Y-(heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 mem-bros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b,-OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a, -S02NR6aR6b,-S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(CrC^fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um número inteiro variando de 0 a6, e os grupos E1 anteriormente mencionados diferentes de -H e halogêniosão opcionalmente substituídas por 1 a 5 independentemente selecionadosR38, ou E1 é selecionado de uma porção selecionado do grupo consistindoem -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (d-C6)alquila, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Y2 independen-temente selecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, asunidades CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; em quecada R38 é independentemente selecionado de halo, ciano, nitro, trifluorome-tóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R4°, -OC(0)OR40,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, CrC6 alquila,-(CH2)jO(CH2)íNR36R39, -(ÇH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(0)j(Ci-C6 alqui-la), -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(C5-Cio heteroarila), -(CH2)n(heterociclila de5 a 10 membros); -C(O)(CH2)n(C6-Ci0 arila), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Cio arila),-(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterociclilade 5 a 10 membros), -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C-(0)NR36R39, -(CH2)jNR39 (CH2)iNR37C(0)R40, -(CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37,-(CH2)jNR39 (CH2)íS(0)j(Ci-C6 alquila), -(CH2)jNR39 (CH2)nR36, -S02(CH2)n(C6-Cio arila), -S02 (CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros),-(CH2)nNR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-C10 cicloal-quila e CrC6 alquilamino, em que j é um número inteiro variando de 0 a 2, né um número inteiro variando de 0 a 6, i é um número inteiro variando de 0 a6, as porções -(CH2)r e -(CH2)n- dos grupos R38 anteriores opcionalmenteincluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono onde n é um núme-ro inteiro entre 2 e 6, e as porções de alquila, arila, heteroarila e heterociclilados grupos R38 anteriores são opcionalmente substituídas por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-lo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OCÍOJR40,-OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, CrC6 alquila,C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 mem-bros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteirovariando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6;cada R42 e R43 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, CrC6 alquila, Ci-C6 heteroalquila, -Y-(C3-Ci0 cicloalquila), -Y-(C6-Ci0 ari-la), -Y-(C6-C10 heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 membros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-C02-R37, e -Y-OR37, em que as porções alquila, heteroalquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila e heterocíclicas dos anteriores grupos R42 e R43são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintes independente-mente selecionados de R , em que
Y é uma ligação ou é -(C(R37)(H))n,n é um número inteiro variando de 1 a 6, eY1 é -(C(R37)(H))n, ou
R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que oreferido anel é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de R44 inde-pendentemente selecionados, com a condição de que R42 e R43 não sejamambos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio;cada R44 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo,ciano, nitro, trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR40,-OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37,-S02NR36R39, -S02R36, -NR36S02R39, -NR36S02NR37R41, d-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, -CrC6 alquilamino,-(CH2)jO(CH2)íNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(0)j(Ci-CB alqui-la), -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros),-C(O)(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 arila), -(CH2)nO(CH2),(heterocíclico de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10membros), -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)iNR39CH2C(0)NR36R39,-(CH2)jNR39 (CH2)íNR37C(0)R4°, -(CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(0)j(CrC6 alquila), -(CH2)jNR39 (CH2)nR36, -S02 (CH2)n(C6-Ci0 arila), e-S02 (CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros) em que, j é um número inteirode 0 a 2, n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de2 a 6, as porções -(CH2)r e -(CH2)nr dos grupos R44 anteriores opcionalmen-te incluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono em que n é umnúmero inteiro de 2 a 6, e a alquila, porções arila e heterocíclicas dos gruposR44 anteriores são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintesindependentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, nitro,trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R4°, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -S02R36, -S02NR36R39, CrC6alquila, c3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 e -(CH2)nOR37, em que n é um númerointeiro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6; e
cada R40 é independentemente selecionado de H, C1-C10 alquila, -(CH2)n(C6-Ci0 arila), C3-C10 cicloalquila, e -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros),em que n é um número inteiro variando de 0 a 6;
cada R36 e R39 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, -OH, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(hete-rocíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37,-(CH2)nCN(CH2)nR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variandode 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, e a alquila, porções arilae heterocíclicas dos grupos R36 e R39 anteriores são opcionalmente substitu-ídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de -OH,halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR40, -CO(0)R40,-OC(0)OR40, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41, -NR37R41, -CrC6 alquila, -(CH2)n-(C6-Ci0 arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)i.OR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variando de 0 a 6 e i éum número inteiro variando de 2 a 6, com a condição de que quando R36 eR39 são ambos ligados ao mesmo nitrogênio, então R36 e R39 não sejam am-bos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio;cada R37 e R41 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, OR36, d-C6 alquila e C3-C10 cicloalquila;
cada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, -(CZ5Z6)u-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila,-(CZ5Z6)u-arila, -(CZ5Z6)u-heteroarila, -(CZ5Z6)u-heterociclo, (C2-C6)alquenila,e (CrC6)alquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 gru-pos Y3 independentemente selecionados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e ondequando u é 2 ou 3, as unidades CZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, oup6a e p6b tomac|OS juntamente com os átomos adjacentes podem formar umheterociclo;
cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, F e (Ci-C6)alquila, ou
cada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,oudois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são selecionados jun-tos para opcionalmente formar um carbociclo;
cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilguanidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2)-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7,-OZ7, -OH, -NH2) -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,-C(=NOH)NH2, -N-morfolino,(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)haloalquila, (C2-C6)-haloalquenila, (C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2,-(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r(C3-C8)cicloalquila, -X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila) -X6 (CZ9Z10)r-arila e -X6 (CZ9Z10)r-heterociclo,em que
ré 1, 2, 3 ou 4;
X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH-,-C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;
Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em umaalquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12 átomos decarbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a8 átomos de carbono, a cicloalquenila de 5 a 8 átomos de carbono, uma arilade 6 a 14 átomos de carbono, a heterociclo de 5 a 14 átomos de anel, anaralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e a heteroaralquila de 5 a 14 átomosde anel, ou
Z7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;
Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F,a (CrCi2)alquila, a (C6-Ci4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a (C7-Ci5)aralquila eum (C5-Ci4)heteroaralquila, ou
Z9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são tomados juntospara formar um carbociclo; ou
quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbono adjacentespodem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou -O[C(Z9)(Z10)]r+i,ou
quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados ao mesmo ou adjacentes átomos decarbono podem ser selecionados juntos para formar um carbociclo ou hete-rociclo; e em que
qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metila), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,(Ci-C4)alquila, (CrC4)alcóxi e um -N[(CrC4)alquila][(Ci-C4)alquila];
E2 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;
R45 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, a (d-Ce)alquila e um (C3-C8)cicloalquila;
R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49(-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (d-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituídapor um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo,-CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49,-(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (d-CeJalquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nhetero-arila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3,(CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila,-(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ou
R47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam umanel de 3 a 8 membros;
R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, (C3-C8)ciclo-alquila, heterociclil(Ci-C6)alquileno, aril(Ci-C6)alquileno em que a arila éopcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R5° e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;
R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ou
R5o e R5i^ juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel de 3 a 8 membros; e
E3 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em queZ11 é heterociclila ou heterociclileno;
Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);
Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,
(CrC3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e (d-C3)haloalquila;
méOou 1;
m1 é 0 ou 1;
R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54, R55NR53R53,
(Ci-C3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;
q é 0, 1, 2, 3 ou 4;
R^éíCrC^alquila;
R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53;
R55 é (CrC6) alquila; eR56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquila e OR .
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, T é arila ou heteroarila, em que cada das referidas arila eheteroarila é opcionalmente substituída por 1 a 3 R20 independentementeselecionados.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, T é selecionado do grupo consistindo em arilalquila, ci-cloalquila e heterociclila, em que cada das referidas arilalquila, cicloalquila eheterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 3 R20 independentementeselecionados.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,-OR17 e -C(0)OR17.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é flúor ou cloreto.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, W é O.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é S ou O.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é S.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H e CrC6alquila, em que a Ci-C6alquila é opcionalmentesubstituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 são ambos H.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual elessão ligados, formam a C3-C7cicloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, halogênio, trihalometila, ou 17, -NR17R18 e CrC6 al-quila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1, R2 e R4 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, halo e -OR17.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é H ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é Halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R2, R3 e R4 são cada qual H.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R17 é uma d-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R16 é H ou CrC6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo em CH2, S, -N-(d-C6alquila), N-Y-(arila) e -N-OMe.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é S.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é Chfe.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é -N-(Ci-C6alquil).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é -N-Y-(arila).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é -N-OMe.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é C-E.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é CH.Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, L é C-R.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R é H ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, L é N.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, E é selecionado do grupo consistindo em E1 e E2.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, E é E1.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, E é E1, em que E1 é selecionado do grupo consistindoem H, halogênio, -C(=N-OR42)R43, -C(0)NR42R43, -SOsNR^R43, C(=NR42)-NR37R43, -C02R42, -C(0)(heterociclila), -C(0)(heteroarila), -Y-(C6-Ci0 arila),-Y-(heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 membros), -SR6a, -S(0)R6a,-s02r6a, em que cada das referidas E1 diferente de H e halogênio são op-cionalmente substituídos por 1 a 5 independentemente selecionados R38, ouE1 é (Ci-C6)alquila, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Y2 in-dependentemente selecionados.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R38 é selecionado do grupo consistindo em halogênio,-C(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, d-Cealquila,-C(CH2)jO(CH2)íNR36R39, -(CH2)nOR37, -S(0)j(Ci-C6alquila), -(CH2)n-(hetero-cíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)0(CH2)i(heterocíclico de 5 a 10 membros),-(CH2)n(heteroarila de 5 a 10 membros), -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39,-(CH2),NR39 (CH2)nR36, -(CH2)nNR36R39, em que j é um número inteiro varian-do de 0 a 2, n é um número inteiro variando de 0 a 6, i é um número inteirovariando de 1 a 6, as porções -(CH2)r e -(CH2)n- dos grupos R38 anterioresopcionalmente incluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono onden é um número inteiro entre 2 e 6, e as porções alquila, arila, heteroarila, eheterocíclicas dos grupos R38 anteriores são opcionalmente substituídas porum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R , -C(0)OR,-OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, CrC6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(heterociclila de 5a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, as porções alquila, arila, heteroarila, e heterocíclicas dosgrupos R38 anteriores são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -OH e-C(0)OR40
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, cada R42 e R43 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, -Y-(C3-Ci0 cicloalquila), .-Y-(C6-Cio arila), -Y-(C6-Ci0heteroarila) e -Y-(heterocíclico de 5 a 10 membros), em que as porções decicloalquila, arila, heteroarila e heterocíclicas dos anteriores grupos R42 e R43são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintes independente-mente selecionados de R44.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, cada R42 e R43 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, Ci-C6 alquila, CrC6 heteroalquila, -Y1-C02-R37 é -Y-OR37.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, um de R42 e R43 é H.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, um de R42 e R43 é -(C6-Ci0 heteroarila) ou -Y-(heterocíclico de 5 a 10 membros).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Y é uma ligação.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Y é -(C(R37)(H))n.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de hete-roarila, em que o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 5 substi-tuintes de R44 independentemente selecionados, com a condição de que R42e R43 não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R44 é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em -C(0)NR36R39, -OR37 e CrC6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, cada R40 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H e C1-C10 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, cada R36 e R39 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, Ci-C6alquila, -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 mem-bros), -(CH2)nOR37 e -C(0)OR40, em que n é um número inteiro variando de0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, com a condição de quequando R36 e R39 são ambos ligados ao mesmo nitrogênio, então R36 e R39não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, cada R37 e R41 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H e C1-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R6a é selecionado do grupo consistindo em -(CZ5Z6)U-arila, -(CZ5Z6)u-heteroarila e CrC6alquila, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 3 independentemente selecionados grupos Y3, em que ué 0, 1, 2 ou 3, e onde quando u é 2 ou 3, as unidades CZ5Z6 podem seriguais ou diferentes.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R6a é selecionado do grupo consistindo em -(CZ5Z6)U-arila e -(CZ5Z6)u-heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por1 a 3 independentemente selecionados grupos Y3, em que u é 0.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Y2 é -OH.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Y3 é -OH.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, E2 é -CEC-(CR45R45)n-R46' em que n é um número inteirovariando de 1 a 6.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R45 é H.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R46 é uma heterociclila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-0:
<formula>formula see original document page 33</formula>
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, d-C6 alquila, halo, ciano e Nitro, em que CrC6 alquila é opcionalmente substi-tuída;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, halo, trihalometila, -OR17, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila ouC2-C6 alquinila, em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila sãoopcionalmente substituídos;
Q é O, S, NH, Níd-Ce alquila), ou N-Y-(arila);D é CR11, ou N;
L é N, ou CR, em que R é H, halo, -CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, ouC2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila sãoopcionalmente substituídos; eR7 é H, halogênio, d-C6 alquila, -C(=0)NR9R1°, -C(=0)(arila), -C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -S-arila, -S-CrC6 alquila, -SO-CrC6 alquila, -S02-CrC6 alquila,-Y-NR9R10, -S02NR9R1° ou C02R9, em que CrC6 alquila, arila, heterociclo eheteroarila são cada independentemente opcionalmente substituído;
R9 e R10 são independentemente selecionados de H, CrC6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11, e -Y-O-R11, em que CrC6 alquila, cicloalquila, arila, heterociclo,e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído, ou
R9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que o re-ferido anel é opcionalmente substituído;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;Y1é-( C(R11)(H)),-,
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou CrC6 alquila, em queCrC6 alquila é opcionalmente substituída,
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidro-gênio, halo, trihalometila, OR17, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 al-quinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcio-nalmente substituídos, e
cada R17 é uma C1-C6 alquila independentemente selecionada, em que areferida CrCôalquila é opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 são ambos hidrogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é Hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é flúor.Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,trihalometila e -OR17.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R3, e R20são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é -OR17.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, QéS, Níd-Ce alquila), ou N-Y-(arila), mais preferivel-mente S.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é NH.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é CR11, mais preferivelmente CH.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, L é CH ou N, mais preferivelmente CH.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é H, halogênio, CrC6 alquila, -C(=N-OR42)R43, -C(O)-heterociclila, Y-arila, -CONR9R10, -S02NH2, -S02NR9R1°, -Y-heterociclila, -Y-heteroarila, -S-arila, -S-Ci-C6 alquila, -SO-d-C6 alquila, ou -S02-Ci-C6 alqui-la, em que CrC6 alquila, é não-substituída ou é substituída por um ou doisde hidróxi ou halogênio, e heterociclila, e heteroarila são não-substituídos ousubstituídos por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CONR9R10.
Em uma modalidade preferida do composto de acordo com apresente invenção, R7 é Y-heteroarila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são independentemente H, CrC6 alquila, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-C02-R11, ou -Y-(arila), em que CrC6 alquila é não-substituída ou é substituída por um ou dois de hidróxi ou halogênio, e hete-rociclila, e arila são não-substituídas ou são substituídas por um ou dois dealcóxí, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são tomados juntamente com o nitrogênio aoqual eles são ligados para formar um anel de pirrolidinila, piridinila, piperazi-nila, morfolinila, ou tiomorfolinila, em que o referido anel é não-substituído oué substituído por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é H, halogênio, CrC6 alquila, -S02NR9R1°,-C(=0)(heterociclila), -Y-(heterociclila), ou -Y-(heteroarila), em que C1-C6 al-quila é não-substituída ou é substituída por um ou dois de hidróxi ou halogê-nio, e heterociclila, e heteroarila são não-substituídas ou são substituídas porum ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é enxofre.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é opcionalmente Y-heteroarila substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é Y-heteroarila opcionalmente substituída sobre car-bono com um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquila,-alquil-C(0)-NR36R39, -(CH2)o.6heterociclila e -(CH2)0-2NR39 (CH2)0-6R36, e so-bre nitrogênio com oxigênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(=N-OR42)R43 e -NR6aR6b, cada dos quais é opcionalmente substituído.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)-heterociclila opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)-heterociclila opcionalmente substituída porNR36R39
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é opcionalmente substituída heterociclila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é heterociclila opcionalmente substituído por um subs-tituinte selecionado do grupo consistindo em alquila e -C(0)R40.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é arila opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é arila opcionalmente substituída por um substituinteselecionado do grupo consistindo em -(CH2)0-2NR39 (ChfeVeR36. heterocicli-la.halogênio, -S(0)2alquila, -C(0)NR36R39, -(CH2)0-6 heterociclila, cada dosquais com a exceção de halogênio pode ser opcionalmente substituído. Pre-ferivelmente a porção heterociclila porção é opcionalmente substituído poralquila ou -C(0)NR36R39.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,alquila, alquenila, alquinila e -OR17, em que a alquila, alquenila, alquinila e-OR17 são opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-1:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e
C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H e
CrC6 alquila, em que Ci-C6 alquila é opcionalmente substituída, ou
X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam aC3-C7 cicloalquila;
R7 é H, halogênio, CrC6 alquila, -C(=0)NR9R10, -C(=0)(arila),-C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -SR6a, -S-arila, -S-(heteroarila), -S-d-C6 alquila, -SO-CrC6alquila, -S02-CrC6 alquila, -Y-NR9R10, -S02NR9R1°, C02R9, -CeC-(CR45R45)n-R46 e -C(=NR42)NR37R43, em que n é um número inteiro variandode 0 a 6 e em que CrC6 alquila, arila, heterociclo e heteroarila são cada qualindependentemente opcionalmente substituído por 1 a 5 independentementeselecionados R38;
R9 e R10 são independentemente selecionados de H, CrC6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-(CrC6 heteroalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11, Y-C(0)OR37 e -Y-O-R11, em que areferida CrC6 alquila,heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclo, e heteroa-rila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais independente-mente selecionado R44, ou
R9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que o re-ferido anel é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentemente sele-cionados R44;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, ha-lo,-OR17 e-C(0)OR17;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;Y1 é -( C(R11)(H)),-, e
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou CrC6 alquila, em queCrCõ alquila é opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é Hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H,-C(=0)NR9R10, -Y-(arila), -Y-(heteroarila) e -S-CrC6 alquila, em que a referi-da -Y-(arila), -Y-(heteroarila) e -S-CrC6 alquila são opcionalmente substituí-dos por 1 a 5 independentemente selecionados R38.Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(=0)NR9R10, opcionalmente substituído por um oumais independentemente selecionado R44.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -Y-(arila), opcionalmente substituído por 1 a 5 inde-pendentemente selecionados R38.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -Y-(heteroarila), opcionalmente substituído por 1 a 5independentemente selecionados R38.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R38 é selecionado do grupo consistindo em halogênio,-OR37, CrC6alquila, -(CH2)n-(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)n-heteroarila, -C(0)NR36R39,-(CH2)nO(CH2)i(5to 10 membered heterociclil) e -(CH2)jO(CH2)iNR36R39, emque n é um número inteiro variando de 0 a 6, j é um número inteiro variandode 0 a 2, j é um número inteiro variando de 1 a 6 e em que as porções dealquila, heteroarila e heterociclila dos grupos R38 anteriores são opcional-mente substituídas por um ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido,-OH, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39,-C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, CrC6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 arila), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e-(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variando de 0 a 6 e i é um nú-mero inteiro variando de 2 a 6.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R38 é selecionado do grupo consistindo em -OR37, d-C6-alquila, -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros) e -(CH2)nO(CH2)i(hetero-ciclila de 5 a 10 membros).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H, CrC6 alquila, -d-C6 heteroalquila, -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-O-R11 e Y-C(0)OR37, em que a CrC6 al-quila, CrC6 heteroalquila, arila, heterociclila e heteroarila são cada qual op-cionalmente substituído por 1 ou mais independentemente selecionados R44.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R44 é selecionado do grupo consistindo em CrC6 alquila,-OR37, -C(0)NR36R39 e -C(0)OR46.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R36 é selecionado do grupo consistindo em H, CrC6 al-quila, -(CH2)nOR37 e -(CH2)n(heterociclila).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R39 é H ou C1-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R37 é H ou C1-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é selecionado do grupo consistindo em H, halogenio,-OR17 e -C(0)OR17.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R17 é H ou C1-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é Halogenio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é Cl ou F.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R6a é -(CZ5Z6)u-arila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogenio,Ci-C6 alquila, -CONR9R10, -S02NH2, -S02NR9R10, -Y-heterociclila, -Y-heteroarila, -S-arila, -S-d-C6 alquila, -SO-CrC6 alquila, ou -S02-CrC6 alqui-la, em que C1-C6 alquila é não-substituída ou é substituída por um ou dois dehidróxi ou halogenio, e a heterociclila, e heteroarila são não-substituídas ousão substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogenio,CrC6 alquila, -S02NR9R10, -C(=0)(heterociclila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -S-arila, -S-CrC6 alquila, -SO-CrC6 alquila, ou -S02-Ci-C6 al-quila, em que CrC6 alquila é não-substituída ou é substituída por um ou doisde hidróxi ou halogênio, e a heterociclila, e heteroarila são não-substituídasou são substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H, CrC6 alquila, CrC6 heteroalquila, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y-CO2-R11, -Y-(arila) e -Y-(heteroarila), em que CrC6 alquila énão-substituída ou é substituída por um ou dois de hidróxi ou halogênio, e aheterociclila, arila e heteroarila são não-substituídas ou são substituídas porum ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são tomados juntamente com o nitrogênio aoqual eles são ligados para formar um anel de pirrolidinila, piridinila, piperazi-nila, morfolinila, ou tiomorfolinila, em que o referido anel é não-substituído oué substituído por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, NR9R10 é se ecionado de : <table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é heteroarila não-substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é tiazolila, piridinila, pirimidinila, e imidazolila, cadadas quais é preferivelmente não-substituída ou é substituída por um ou doisde alcóxi, ou alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é d-C6 alquila, não-substituída ou substituída porhidróxi.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 são ambos H.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R17 é selecionado do grupo consistindo em H e C-i-C6alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R38 é selecionado do grupo consistindo em -OR , d-C6alquila e -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros), em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R37 é selecionado do grupo consistindo em H e CrC6alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-2:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaçeuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, CrCe alquila,
C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e
C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H e halogênio;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, Ci-C6 alquila,-C(=0)NR9R10, -C(=0)(arila), -C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -S-arila, -S-Ci-C6 alquila, -SO-d-C6alquila, -S02-CrC6 alquila, -Y-NR9R10, -S02NR9R10 e C02R9, em que CrC6alquila, arila, heterociclo e heteroarila são cada qual independentementeopcionalmente substituído por 1 a 5 independentemente selecionados R38;
R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,Ci-C6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila),-Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11 e -Y-O-R11, em que CrC6 alquila, cicloalquila,arila, heterociclo, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído porum ou mais independentemente selecionado R44, ou
R9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que o re-ferido anel é opcionalmente substituído;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;^é-ÍCÍR^XHMt-.e
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou CrC6 alquila, em queCrC6 alquila é opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é selecionado do grupo consistindo em H e halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,C1-C6 alquila, -C(=O)NR9R10, -S02NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclila -Y-heteroarila, -S-arila, -S-C1-C6 alquila, -SO-C1-C6 alquila e -S02-C1-C6 al-quila, em que C1-C6 alquila, heterociclila, heteroarila e arila são cada qualopcionalmente substituído por 1 a 5 independentemente selecionados R38.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,C1-C6 alquila, -C(=0)NR9R10, -S02NH2, -S02NR9R10, -Y-heterociclila -Y-heteroarila, -S-arila, -S-d-C6 alquila, -SO-Ci-C6 alquila e -S02-CrC6 alquila,em que CrCe alquila é não-substituída ou é substituída por um ou dois dehidróxi ou halogênio, e a heterociclila, e heteroarila são não-substituídas ousão substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, haloalquila ou (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,Ci-C6 alquila, -S02NR9R10, -C(=0)(heterociclila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -S-arila, -S-C1-C6 alquila, -SO-C1-C6 alquila, ou -S02-CrC6alquila, em que C1-C6 alquila é não-substituída ou é substituída por um oudois de hidróxi ou halogênio, e a heterociclila, e heteroarila são não-substituídas ou são substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, haloalquilaou (CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em CrC6 alquila,-C(=0)NR9R10, -Y-(heterociclila, -Y-(heteroarila), -S-CrC6 alquila e -SO-d-C6 alquila, em que C1-C6 alquila é não-substituída ou é substituída por umou dois de hidróxi ou halogênio, e a heterociclila, e heteroarila são não-substituídas ou são substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, haloalquilaou (CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é CONR9R10.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H, CrC6 alquila, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-C02-R11 e -Y-(arila), em que as porções de alquila, heterociclila e arila dos anterioresgrupos R9 e R10 são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintesindependentemente selecionados de R44.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em H, C1-C6 alquila, -Y-0-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-C02-R11 e -Y-(arila), em que C1-C6 alquila é não-substituída ou é substituída porum ou dois de hidróxi ou halogênio, e a heterociclila, e arila são não-substituídas ou são substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, haloalquilaou (CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de hete-roarila, em que o referido anel é opcionalmente substituído.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são tomados juntamente com o nitrogênio aoqual eles são ligados para formar um anel de pirrolidinila, piridinila, piperazi-nila, morfolinila, ou tiomorfolinila, em que o referido anel é não-substituído oué substituído por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, NR9R10 é selecionado do grupo consistindo em :
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-3:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sal farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes em que
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, -Y-(arila) e -Y-(heteroarila), emque -Y-(arila) e -Y-(heteroarila) são opcionalmente substituídos por 1 a 5 in-dependentemente selecionados R38;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, CrC6 alquila,C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
R12 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci-C6 alquila, -0(Ci-C6 alqui-la) e -Y-(arila), em que d-Ce alquila e arila são opcionalmente substituídos;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;
R11 é H ou Ci-C6 alquila, em que Ci-C6 alquila é opcionalmente substituída;cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ehalogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R12 é CrC3 alquila não-substituída ou -Y-fenila não-substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R20 é Cl.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-4:
e N-óxidos, hidrates, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em queZ é O ou S;
X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C-i-C6 alquila, halo, ciano e nitro, em que CrC6 alquila é opcionalmente substitu-ida;
R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, halo, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila eNR17R18, em que d-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcio-nalmente substituídas;
R17 e R18 são independentemente CrC6alquila;Q é O, S, NH, N(d-C6 alquila), ou N-Y-(arila);D é CR11, ou N;
L é N, ou CR, em que R é selecionado do grupo consistindo em H, halo, -CN, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila, em que d-C6 alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas; e
R13 é heterociclila ou heteroarila, em que heterociclila e heteroarila são op-cionalmente substituídas por 1 a 5 independentemente selecionados R38;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;e
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou C1-C6 alquila, em queC1-C6 alquila é opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 são ambos hidrogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1, R2, R3 e R4 são independentemente H ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor ou cloro.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é Hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é flúor ou cloro.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R2, R3, R5, e R6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo em S, N(CrC6 al-quila) e N-Y-(arila).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é S.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é CR11.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R11 é H.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, L é CH ou N.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, L é CH.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é enxofre.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R38 é selecionado de C(0)OR40 e NR36R39.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R40 é H ou Cr-Ci0 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R36 e R39 são independentemente Ci-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-5:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, -C(0)NR42R43, -Y-(arila), -Y-(heteroarila), -C(O)-(C3-Ci0 cicloalquila), -C(0)-(heterociclila), -C(O)-(C6-Ci0arila) e -C(0)-(heteroarila), em que os grupos R7 anteriormente mencionadosdiferente de H são opcionalmente substituídos por 1 a 5 independentementeselecionados R38;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H e halogênio; eT é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila, he-teroarila e arilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3R20 independentemente selecionados;
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H,C(0)NR42R43 e -Y-(heteroarila), em que -Y-(heteroarila) é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 independentemente selecionados R38;
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é C(0)NR42R43;
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam um anel de C5-C9 heterociclila, em que o referidoanel é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de R44 independen-temente selecionados, com a condição de que R42 e R43 não sejam ambosligados ao nitrogênio diretamente através de oxigênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula A-6:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C^Ce alquila,
C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C& alquenila eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CrC6 alquila,-C(=0)NR9R10, -C(=0)(arila), -C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -SR6a, -S-arila, -S-(heteroarila), -S-Ci-C6 alquila, -SO-CrCe alquila, -S02-d-C6 alquila, -Y-NR9R10, -S02NR9R10,C02R9, -C=C-(CR45R45)n-R46 e -C(=NR42)NR37R , em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6 e em que CrC6 alquila, arila, heterociclo e heteroa-rila são cada qual independentemente opcionalmente substituído por 1 a 5independentemente selecionados R38;
R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,Ci-C6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-íd-Ce heteroalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-0-Y1-0-R1\ -Y1-C02-R11, Y-C(0)OR37 e-Y-O-R11, em que a referida C-i-C6 alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila,heterociclo, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um oumais independentemente selecionado R44, ou
R9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que o re-ferido anel é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentemente sele-cionados R44;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, ha-lo, -OR17 e -C(0)OR17;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;Y1é-(C(R11)(H)),-;e
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou C-i-Cô alquila, em queCi-C6 alquila é opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H,C(0)NR9R10 e -Y-(heteroarila), em que -Y-(heteroarila) é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 independentemente selecionados R38;
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é C(0)NR9R10;
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam um anel de C5-C9 heterociclila, em que o referidoanel é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de R44 independen-temente selecionados.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -Y-(heteroarila), em que a referida -Y-(heteroarila) éopcionalmente substituído por 1 a 5 independentemente selecionados R38.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -Y-(heteroarila), em que a referida -Y-(heteroarila) éopcionalmente substituído por uma d-C6 alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R17 é selecionado do grupo consistindo em H e CrC6alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R38 é selecionado do grupo consistindo em -OR37, CrC6alquila e -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros), em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R37 é selecionado do grupo consistindo em H e CrC6alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, cada R20 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, halogênio e -0-(CrC6) alquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, dois R20 são H e o terceito R20 é selecionado do grupoconsistindo em H, halogênio e -0-(CrC6 alquil).
Em um segundo aspecto, a invenção compreende compostos defórmula (B), que são inibidores de sinalização de receptor de sinalização dereceptor de VEGF e HGF:e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
T é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila eheteroarila, em que cada das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e hete-roarila é opcionalmente substituída por 1 a 3R20;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H,halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18, -S(O)0.2R17, -S(0)2NR17R17, -C(0)OR17, -C(0)NR17R17, -N(R17)S02R17,-N(R17)C(0)R17, -N(R17)C(0)OR17, -C(0)R17, -C(0)SR17, d-C4 alcóxi, CrC4alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (arila), -(CH2)0-5 (hete-roarila), Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, umC1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, alcóxi, um amino opcio-nalmente substituído por C1-4 alquila opcionalmente substituída por C1.4 al-cóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico de três a sete membros satu-rado ou insaturado em que T2 é selecionado do grupo consistindo em -OH,-OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroari-la, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NH;
Z é selecionado do grupo consistindo em O, ou S e NH;
X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,
Ci-C6 alquila, halo, ciano, ou nitro, em que CrC6 alquila é opcionalmentesubstituída, ou
X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam aC3-C7 cicloalquila;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, halo, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR17, -NR17R18,-C(0)OR17, -C(0)R17, C1-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila ou C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 al-quinila são opcionalmente substituídos;
R17 é selecionado do grupo consistindo em H e R18;
R18 é selecionado do grupo consistindo em a CrC6 alquila, uma arila, umaaril(Ci-C6 alquila), a heterociclila e um heterocicliKCrCe alquila), cada dosquais é opcionalmente substituído, ou
R17 e R18, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmenesubstituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcionalmente substitu-ída opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo anular adicionalselecionado do grupo consistindo em N, O, Se P;
R16 é selecionado do grupo consistindo em -H, -CN, -(CH2)0-5 (arila), -(CH2)0-5(heteroarila), Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2,um C1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, e um grupo carboxíclicoou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado em que T2 éselecionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe,-NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
D é selecionado do grupo consistindo em CH2, O, S, NH, N-(CrC6 alquila),ou N-Y-(arila), -N-OMe, -NCH2OMe e -N-Bn;
Q é selecionado do grupo consistindo em C-E e N;
L é N, ou CR, em que R é selecionado do grupo consistindo em -H, halo,-CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos; e
E é selecionado do grupo consistindo em E1, E2 e E3, em queE1 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido, C1-C6alquila, C3-C10 cicloalquila, -C(0)NR42R43, -Y-NR42R43, -NR42C(=0)R43,-S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR37S02NR42R43, -C(=N-OR42)R43,-C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)-NR37R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclila), -C(O)(C6-Ci0 arila),-C(0)(heteroarila), -Y-(C6-Ci0 arila), -Y-(heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a10 membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b,-NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a,-S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoro-alquila, -(d-C4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um número inteiro va-riando de 0 a 6, e os grupos E1 anteriormente mencionados diferentes de -He halogênio são opcionalmente substituídas por 1 a 5 independentementeselecionados R38, ou E1 é selecionado de uma porção selecionado do grupoconsistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila,-(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alqueni-la e (CrC6)alquila, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Y2 in-dependentemente selecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é2 ou 3, as unidades de CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; em quecada R38 é independentemente selecionado de halo, ciano, nitro, trifluorome-tóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, CrC6 alquila,-(CH2)jO(CH2)iNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -SÍO^d-Ce alqui-la), -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(C5-Cio heteroarila), -(CH2)n(heterociclila de5 a 10 membros); -C(0)(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Ci0 arila),-(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterociclilade 5 a 10 membros), -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)-NR36R39, -(CH2)jNR39 (CH2)iNR37C(0)R40, -(CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37,-(CH2)jNR39 (CH2)jS(0)j(Ci-C6 alquila), -(CH2)jNR39 (CH2)nR36, -S02(CH2)n(C6-Cio arila), -S02 (CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros),-(CH2)nNR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-C10 cicloal-quila e d-C6 alquilamino, em que j é um número inteiro variando de 0 a 2, né um número inteiro variando de 0 a 6, i é um número inteiro variando de 0 a6, as porções -(CH2)r e -(CH2)n- dos grupos R38 anteriores opcionalmenteincluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono onde n é um núme-ro inteiro entre 2 e 6, e as porções de alquila, arila, heteroarila e heterociclilados grupos R38 anteriores são opcionalmente substituídas por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, trifluo-rometila, azido, -OH, -C(0)R4°, -C(0)OR4°, -OC(0)R4ü, -OC(0)OR4ü,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, d-C6 alquila, C3-C10 cicloal-quila, -(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros),-(CH2)nO(CH2)jOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variandode 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6;
cada R42 e R43 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, CrC6 alquila, CrC6 heteroalquila, -Y-(C3-C10 cicloalquila), -Y-(C6-Ci0 ari-la), -Y-(C6-Ci0 heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 membros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-C02-R37, e -Y-OR37, em que as porções alquila, heteroalquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila e heterocíclicas dos anteriores grupos R42 e R43são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintes independente-mente selecionados de R44, em queY é uma ligação ou é -(C(R37)(H))n,n é um número inteiro variando de 1 a 6, e
Y1 é -(C(R37)(H))n, ou
R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que oreferido anel é opcionalmente substituído por 1 a 5 R44 substituintes, com acondição de que R42 e R43 não sejam ambos ligados ao nitrogênio direta-mente através de um oxigênio;
cada R44 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo,ciano, nitro, trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R4°, -C(0)OR40,-OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37,-S02NR36R39, -S02R36, -NR36S02R39, -NR36S02NR37R41, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, -CrC6 alquilamino,-(CH^OíCH^iNR^R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(0)j(Ci-C6 alqui-la), -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros),-C(O)(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 arila), -(CH2)nO(CH2)i(hete-rocíclico de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros),
-(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(0)R40, -(CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)jOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(0)j(Ci-C6 alquila), -(CH2)jNR39 (CH2)nR36, -S02 (CH2)n(C6-C10 arila), e-S02 (CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros) em que, j é um número inteirode 0 a 2, n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de2 a 6, as porções de -(CH2)r e -(CH2)ni- dos grupos R44 anteriores opcional-mente incluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono em que n éum número inteiro de 2 a 6, e a alquila, porções arila e heterocíclicas dosgrupos R44 anteriores são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substitu-intes independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano,nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R4°, -OC(0)OR40,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -S02R36, -S02NR36R39, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 e -(CH2)nOR37, em que n é um númerointeiro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6; e cada R40 é independen-temente selecionado de H, CrC-i0 alquila, -(CH2)n(C6-Cio arila), C3-C10 ciclo-alquila, e -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros), em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6;
cada R36 e R39 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, -OH, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(hete-rocíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37,-(CH2)nCN(CH2)nR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variandode 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, e a alquila, porções arilae heterocíclicas dos grupos R36 e R39 anteriores são opcionalmente substitu-ídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de-OH, halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR4°,-CO(0)R4°, -OC(0)OR4°, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41, -NR37R41, -Ci-C8 al-quila, -(CH2)n(C6-Ci0 arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros),-(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variandode 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, com a condição de quequando R36 e R39 são ambos ligados ao mesmo nitrogênio, então R36 e R39não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio;cada R37 e R41 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, OR36, Ci-C6 alquila e C3-C10 cicloalquila;
cada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, -(CZ5Z6)u-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila,-(CZ5Z6)u-arila, -(CZ5Z6)u-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (CrC6)alquila, queé opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Y3 independentemente sele-cionados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e onde quando u é 2 ou 3, as unidadesCZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, ou
R6a e R6b tomac|OS juntamente com os átomos adjacentes podem formar umheterociclo;
cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, F e (Ci-C6)alquila, ou
cada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,ou
dois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são selecionados jun-tos para opcionalmente formar um carbociclo;
cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em
halogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilguanidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2,-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7,-OZ7, -OH, -NtH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,-C(=NOH)NH2> -N-morfolino,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (Ci-C6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila,(C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3,-(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r-(C3-C8)cicloalquila, -X6 (CZ9Z10)r-(C5-C8)ciclo-alquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em quer é 1, 2, 3 ou 4;
X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH-,-C(0)0-,-S(O)-,-S(0)2-e-S(0)3-;
Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em umaalquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12 átomos decarbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a8 átomos de carbono, a cicloalquenila de 5 a 8 átomos de carbono, uma arilade 6 a 14 átomos de carbono, a heterociclo de 5 a 14 átomos de anel, umaaralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e a heteroaralquila de 5 a 14 átomosde anel, ou
Z7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;
Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F,
a (CrC12)alquila, a (C6-C14)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a (C7-Ci5)aralquila eum (C5-Ci4)heteroaralquila, ou
Z9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são tomados juntos pa-ra formar um carbociclo; ou
quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbono adjacentespodem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou -O[C(Z9)(Z10)]r+i,ou
quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados ao mesmo ou adjacentes átomos decarbono podem ser selecionados juntos para formar um carbociclo ou hete-rociclo; e em que
qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metila), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,(CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi e um -N[(CrC4)alquila][(Ci-C4)alquila];
E2 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;
R45 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, uma (CrC6)alquila e uma (C3-C8)cicloalquila;
R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (d-C6)alqui-la, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituída por umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (d-CeJalquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49,-(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nhetero-arila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3,(Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila,-(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ou
R47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel de 3 a 8 membros;
R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila-C6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (C-|-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi,-N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3) (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;
R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ou
R50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel de 3 a 8 membros; e
E3 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em queZ11 é heterociclila ou heterociclileno;
Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);
Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,(Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e (CrC3)halo-alquila;m é 0 ou 1;m1 é 0 ou 1;
R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54, R55NR53R53,(Ci-C3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;qéO, 1,2, 3 ou 4;R53 é (CrC3)alquila;R54 é (d-C3)alquila ou N(H)R53;R55 é (CrC6) alquila; e
R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (Ci-C3)alquila e OR52.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula B-0:
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em queZéOouS;
X e X1são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, d-C6 alquila, halo, ciano, ou nitro, em que CrC6 alquila é opcionalmente substi-tuída;
R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, halo, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila,em que C-i-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmentesubstituídos;
Q é O, S, NH, N(d-C6 alquila), ou N-Y-(arila);L é N, ou CR, em que R é Halo, -CN, d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6alquinila, em que d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcio-nalmente substituídas; e
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CrC6 alquila,-C(=0)NR9R1°, -C(=0)(arila), -C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-NR9R10, -S02NR9R10 e C02R9,em que CrC6 alquila, arila, heterociclila e heteroarila são cada qual opcio-nalmente substituído;
R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,Ci-C6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila),-Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11, e -Y-O-R11, em que CrC6 alquila, cicloalquila,arila, heterociclila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído, ouR9 e R10 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospara formar um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, emque o referido anel é opcionalmente substituído;
R8 é selecionado do grupo consistindo em H, halo e C-i-C6 alquila, em qued-C6 alquila é opcionalmente substituída;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;Y1 é -(C(R11)(H))t-, e
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou C1-C6 alquila, em queCi-C6 alquila é opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, X e X1 são ambos hidrogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é Hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R4 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R2, R3, R5, e R6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é S, N(CrC6 alquila), ou N-Y-(arila).
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, L é CH ou N.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R8 é selecionado do grupo consistindo em H, halo e CrC6 alquila, em que C^Ce alquila é opcionalmente substituído por OH ouNR14R15, onde R14 e R15 são independentemente H ou d-C6 alquila, ou R14e R15 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados pa-ra formar um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que oreferido anel é opcionalmente substituído.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,d-C6 alquila, -CONR9R10, -S02NH2, -S02NR9R10, -Y-heterociclo -Y-heteroarila, -S-arila, -S-Ci-C6 alquila, -SO-Ci-C6 alquila e -S02-Ci-C6 alquila,em que Ci-C6 alquila é não-substituída ou é substituída por um ou dois dehidróxi ou halogênio, e o heterociclo, e heteroarila são não-substituídos ousão substituídos por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CONR9R10.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H, Ci-C6 alquila, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-C02-R11 e -Y-(arila), em que Ci-C6 alquila é não-substituída ou é substituída por um oudois de hidróxi ou halogênio, e o heterociclo, e arila são não-substituídos ousão substituídos por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R9 e R10 são tomados juntamente com o nitrogênio aoqual eles são ligados para formar um anel de pirrolidinila, piridinila, piperazi-nila, morfolinila, ou tiomorfolinila, em que o referido anel é não-substituído oué substituído por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,d-C6 alquila, -S02NR9R10, -C(=0)(heterociclila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -S-arila, -S-d-ds alquila, -SO-CrC6 alquila e -S02-CrC6 alqui-la, em que d-C6 alquila é não-substituída ou é substituída por um ou dois dehidróxi ou halogênio, e a heterociclila, e heteroarila são não-substituídas ousão substituídas por um ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é enxofre.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pela fórmula B-1:
<formula>formula see original document page 64</formula>
e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-C6 alquila,C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila, em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CrC6 alquila,-C(=O)NR9R10, -C(=0)(arila), -C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-NR9R10, -S02NR9R10 e C02R9,em que Ci-C6 alquila, arila, heterociclo e heteroarila são cada independen-temente opcionalmente substituído;
R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,Ci-C6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila),-Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11, e -Y-O-R11, em que d-C6 alquila, cicloalquila,arila, heterociclo, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído, ouR9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que o re-ferido anel é opcionalmente substituído;
Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;Y,é-( C(R11)(H))r;
R11 em cada ocorrência é independentemente H ou C-i-C6 alquila, em queCrC6 alquila é opcionalmente substituída; e
R12 é selecionado do grupo consistindo em H, C-i-C6 alquila e -Y-(arila), emque CrC6 alquila e arila são opcionalmente substituídas.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é hidrogênio ou halogênio.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é flúor.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R12 é C1-C3 alquila não-substituída ou benzila não-substituída.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR9R10.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é se ecionado do grupo consistindo em <table>table see original document page 65</column></row><table>
em que os membros do referido grupo são opcionalmente substituídas por 1a 3 independentemente selecionados R38.
Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em<table>table see original document page 66</column></row><table>
em que os membros do referido grupo são opcionalmente substituídos por 1a 3 independentemente selecionados R38.
Em um terceiro aspecto, a invenção fornece composições quecompreendem um composto que é um inibidor de cinase, ou um N-óxido,hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou complexodestes, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.Preferivelmente, a invenção fornece composições que compreendem umcomposto que é um inibidor de sinalização de receptor de VEGF e sinaliza-ção de receptor de HGF, ou um N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceutica-mente aceitável, pró-fármaco ou complexo destes, e um veículo, excipiente,ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferida, acomposição também compreende um agente terapêutico adicional.
Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método de inibircinase, o método compreendendo contatar a cinase com um composto deacordo com a presente invenção, ou com uma composição de acordo com apresente invenção. Preferivelmente a invenção fornece método de inibir asinalização de receptor de VEGF e a sinalização de receptor de HGF, o mé-todo compreendendo contatar o receptor com um composto de acordo coma presente invenção, ou com uma composição de acordo com a presenteinvenção. A inibição de atividade de proteína cinase receptora, preferivel-mente sinalização de receptor de VEGF e HGF, pode ser em uma célula ouum organismo multicelular. Se em um organismo multicelular, o método deacordo com este aspecto da invenção compreende administrar ao organismoum composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição deacordo com a presente invenção. Preferível mente o organismo é um mamí-fero, mais preferivelmente um ser humano. Em uma modalidade preferida, ométodo também compreende contatar a cinase com um agente terapêuticoadicional.
Os dados apresentados aqui demonstram os efeitos inibitóriosdos inibidores de VEGF e HGF da invenção. Estes dados induzem alguém arazoavelmente esperar que os compostos da invenção sejam úteis não ape-nas para inibição de sinalização de receptor de VEGF e sinalização de re-ceptor de HGF, porém também como agentes terapêuticos para o tratamen-to de doenças proliferativas, incluindo câncer e crescimento de tumor.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem a-queles descritos nos exemplos abaixo. Os compostos foram nomeados u-sando Chemdraw Ultra versão 6,0,2 ou versão 8,0,3, que são disponíveisatravés de Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA02140, Namepro versão 5,09, que é disponível de ACD labs, 90 AdelaideStreet West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canada, ou foram derivados deles.Esquemas Sintéticos e Procedimentos Experimentais
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordocom os esquemas de reação schemes ou os exemplos ilustrados abaixo uti-lizando métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Estes esque-mas servem para exemplificar alguns procedimentos que podem ser usadospara preparar os compostos da invenção. Alguém versado na técnica reco-nhecerá que outros procedimentos sintéticos gerais podem ser usados.Os compostos da invenção podem ser preparados de componentes de parti-da que são comercialmente disponíveis. Quaisquer tipos de substituiçõespodem ser feitas aos componentes de partida para obter os compostos dainvenção de acordo com os procedimentos que são bem conhecidos por a-queles versados na técnica.
I. Síntese (esquemas gerais)
Compostos com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-0 po-dem ser preparados de acordo com os procedimentos ilustrados no esque-ma A. Desse modo, tieno[3,2-b]piridina-7-ol (I) no tratamento com POCI3 éconvertido em cloreto II. O tratamento deste material com uma base forte talcomo n-BuLi seguido por uma adição de dióxido de carbono fornece o car-boxilato III que é usado sem purificação na etapa seguinte, fornecendo ocloreto de acila IV (presumivelmente como sal de cloridrato) em sua reaçãocom cloreto de oxalila. O cloreto de acila IV é usado para a etapa seguintesem outra purificação também: em sua reação com diferentes aminas primá-ria e secundária o composto IV é convertido em uma variedade de amidasprimárias e secundárias V que podem ainda ser derivatizadas por meio deuma substituição do átomo de cloro no anel de piridina.
Desse modo, V reagindo com 4-nitrofenóis substituídos em umsolvente de ponto de ebulição elevado, tal como éter de difenila na presençade uma base tal como carbonato de potássio, produziu os derivados de nitroVI que então são reduzidos nas aminas VII em tratamento com uma misturade NiCI2/NaBH4 (ou outros reagentes convencionais). As aminas VII tambémpodem ser usadas para a Etapa seguinte sem outra purificação, e em trata-mento com isotiocianatos de 2-fenilacetila fornecem fenilacetiltiouréias VIIItransportando os substituintes de amido tais como aqueles mostrados noesquema A.Esquema A
<formula>formula see original document page 69</formula>
Substituintes X e Y (até três, iguais ou diferentes em cada dosanéis de benzeno indicados) são independentemente selecionados de halo,C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, CrC6 alquilamino.
Compostos com base em tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula A-0podem ser preparados de acordo com os procedimentos ilustrados no es-quema B. Desse modo, tieno[3,2-d]pirimidina-7-ol (IX) em tratamento comPOCI3 é convertido no cloreto X. Tratamento deste material com uma baseforte tal como tetrametilpiperidida de lítio (LiTMP) gerado in situ seguido poruma adição de dióxido de carbono fornece o carboxilato XI que é usado sempurificação na etapa seguinte, fornecendo o cloreto de acila XII (presumivel-mente como um sal de cloridrato) em sua reação com cloreto de oxalila.O cloreto de acila XII reagindo com diferentes aminas primárias e secundá-rias é convertido em uma variedade de amidas primárias e secundárias XIIIque podem também ser derivatizadas por meio de uma substituição do áto-mo de cloro no anel de pirimidina.
Desse modo, XIII reagindo com 4-nitrofenóis substituídos em umsolvente de ponto de ebulição elevado, tal como éter de difenila na presençade uma base tal como carbonato de potássio, produz os derivados de nitroXIV que são então reduzidos nas aminas XV em tratamento com uma mistu-ra de NiCI2/NaBH4 (ou outros reagentes convencionais). As aminas XV emtratamento com isotiocianatos de 2-fenilacetila fornecem as fenilacetiltiouréi-as XVI transportando os substituintes de amido tal como aqueles mostradosno esquema B.
Esquema B
<formula>formula see original document page 70</formula>
Substituintes X e Y (até três, iguais ou diferentes em cada dosanéis de benzeno indicados) são independentemente selecionados de halo,d-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, Ci-C6 alquilamino
Fenilacetiluréias com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-0transportando substituintes de heteroarila em vez das porções de amido po-dem ser preparadas de acordo com os procedimentos ilustrados no esque-ma C. Desse modo, tratamento do cloreto II com uma base forte tal como n-BuLi seguido por uma adição de trimetilestanho (ou tributilestanho) cloretofornece o derivado de trimetileestanila (ou tributileestanila) XVII. Este materi-al reagindo com diferentes brometos de heteroarila na presença de um cata-lisador de Pd (Reação de acoplamento Stille ou reações de tipos similares)produz tienopiridinas substituídas por heteroarila XVIII que pode também serderivatizado por meio de uma substituição do átomo de cloro no anel de piri-dina.
Esquema C
<formula>formula see original document page 71</formula>
Substituintes X e Y (até três, iguais ou diferentes em cada dosanéis de benzeno indicados) são independentemente selecionados de halo,CrC6 alquila, d-C6 alcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, CrC6 alquilamino
Desse modo, XVIII reagindo com 4-nitrofenóis substituídos emum solvente de ponto de ebulição elevado, tal como éter de difenila na pre-sença de uma base tal como carbonato de potássio, produziu os derivadosde nitro XIX que são então reduzidos nas aminas XX em tratamento comuma mistura de NiCI2/NaBH4 (ou outros reagentes convencionais). As ami-nas XX podem ser usadas para a etapa seguinte sem outra purificação, eem tratamento com isotiocianatos de 2-fenilacetila fornecem as fenilacetilti-ouréias XXI transportando os substituintes de heteroarila tal como aquelesmostrados no esquema C. heteroarilas mostradas no esquema B, por suavez podem transportar substituintes adicionais exemplificados (porém nãolimitados a) alquilas, aminas, alquilamino, aminoalquilas, alcoxialquilas, hi-droxi alquilas, alquilsulfonilalquilas, etc- conhecidos na técnica como funcio-nalidades de solubilização.
Esquema D
<formula>formula see original document page 72</formula>
Substituintes X e Y (até três, iguais ou diferentes em cada dosanéis de benzeno indicados) são independentemente selecionados de halo,Ci-C6 alquila, CrC6 alcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, CrC6 alquilamino.
Compostos com base em pirrol[2,3-d]pirimidina de fórmula B-0podem ser preparadas de acordo com os procedimentos ilustrados no es-quema D. Tratamento do 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (XXII) com umhaleto de alquila na presença de uma base tal como hidreto de sódio forneceos cloretos alquilados XXIII, que reagindo com 4-nitrofenóis substituídos emum solvente de ponto de ebulição elevado, tal como éter de difenila na pre-sença de uma base tal como carbonato de césio, produziu os derivados denitro XXIV reduzidos nas aminas XXV em hidrogenação (ou tratamento comagentes de redução convencionais). As aminas XXV reagindo com isotíocia-natos de 2-fenilacetila fornecem as fenilacetiltioureias XXVI transportandoum substituinte de alquila tal como aqueles mostrados no esquema D.Esquema E
<formula>formula see original document page 73</formula>
R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila, alcó-xi, aminoalquila, etc,
R1 e R2 podem ser ligados um ao outro para formar um anelcarbocíclico ou um heterocíclico
Substituintes X e Y (até três, iguais ou diferentes em cada dosanéis de benzeno indicados) são independentemente selecionados de halo,CrC6alquila, Ci-C6alcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, CrC6alquilamino.
Fenilacetiluréias com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-0transportando os substituintes de arila podem ser preparados de acordo comos procedimentos ilustrados no esquema E. Desse modo o cloreto II em litia-ção e subsequente brominação é convertida no brometo XXVII que reagindocom 4-nitrofenóis substituídos produz composto mais elaborado XXVIII. Estematerial pode ser usado para reações tipo Suzuki (e similares) com uma va-riedade de ácidos borônicos de arila (ou boronatos), em particular com aque-les funcionalizados com grupos básicos, desse modo fornecendo compostosXXIX. Redução de XXIX com uma mistura de NiCI2/NaBH4 (ou outros rea-gentes convencionais) fornece aminas XXX. O último em tratamento comisotiocianatos de 2-fenilacetila fornecem as fenilacetiltiouréias XXXI transpor-tando substituintes de arila tal como aqueles mostrados no esquema E.Esquema F
R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila, alcóxi,aminoalquila, etc,
R1 e R2 podem ser ligados um ao outro para formar um anel car-bocíclico ou um heterocíclico
Substituintes X e Y (até três, iguais ou diferentes em cada dosanéis de benzeno indicados) são independentemente selecionados de halo,Ci-C6alquila, CrCealcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, CrC6alquilamino.
Brometos XXVIII também podem ser usados para reações tipoSuzuki (e similares) com uma variedade de ácidos hidroxifenil borônicos (bo-ronatos), para formar compostos fenólicos XXXII. Estes fenóis reagindo comdiferentes álcoois (reação Mitsunobu), em particular funcionalizados comgrupos básicos, fornecem compostos XXXIII. Redução de XXXIII com umamistura de NiCI2/NaBH4 (ou outros reagentes convencionais) fornece aminasXXXIV que em tratamento com isotiocianatos de 2-fenilacetila fornecem asfenilacetiltiouréias XXXV transportando os substituintes de arila tal comoaqueles mostrados no esquema F.
II. Exemplos Específicos
Esquema 1
<formula>formula see original document page 75</formula>
Exemplo 1
1-(4-(2-(Dimetilcarbamoil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (8a)
Etapa 1: 7-Clorotienor3.2-61piridina (2)
Uma suspensão agitada de tieno[3,2-b]piridin-7-ol (1, 5,0 g, 33,1mmols) em POCI3 (15 ml_) foi aquecida para 105°C em um banho de óleodurante 4 horas. A solução resultante foi resfriada para a temperatura ambi-ente e o POCI3foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado emum banho de gelo/água e água fria foi adicionada. A água foi tornada básicacom solução de NH4OH concentrada e extraída com EtOAc. O extrato orgâ-nico foi secado em sulfato de sódio anidro e concentrado para produzir umóleo que foi purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-hexano,1:4) para fornecer o composto do título como um sólido marrom (4,5 g, 72%de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ (ppm): 8,60 (d, J= 4,9 Hz, 1H),7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H).Etapas 2-4: 7-Cloro-A/,A/-dimetiltienor3.2-fc>lpiridina-2-carboxamida (5)
A uma solução agitada de 2 (3,0 g, 17,8 mmols) em THF seco(60 mL) a -78°C foi adicionado n-Buü (7,8 ml_, 19,6 mmols, 2,5 M de solu-ção em hexanos) e a suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos.Dióxido de carbono sólido (excesso) foi adicionado e a mistura foi deixadaaquecer para a temperatura ambiente durante um período de uma hora.O solvente foi removido sob pressão reduzida e o carboxilato de lítio resul-tante 3 foi usado sem outra purificação (3,88 g, quantitativo).
A uma suspensão agitada de 3 (3,5 g, 15,9 mmols) em DCM se-co (50 mL) foi adicionado (COCI)2 (3,96 g, 31,2 mmols) e DMF seco (1 gota).A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante duas horas. Os sol-ventes foram evaporados para produzir 4 (presumivelmente como um sal deHCI) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Cloreto de acila 4 (2,42 g, 10,5 mmols) foi suspenso em DCMseco (105 mL) a 0°C e Me2NH (15,7 mL, 2 M de solução em THF, 31,4mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Osolvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com á-gua. A fase orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio anidro, emseguida filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resí-duo, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-hexano,9:1) para fornecer 5 como um sólido amarelo (1,65 g, 45% de produção). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) ô (ppm): 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37(d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 3,25 - 3,20 (m, 3H).
Etapa 5:_7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-/\/.A/-dimetiltienoí3.2-blpiridina-2-carboxamida (6)
Uma mistura de 5 (1,65 g, 6,85 mmols), carbonato de potássio(5,68 g, 41,1 mmols) e 2-flúor-4-nitrofenol (1,65 g, 10,3 mmols) foi aquecidapara 170°C em éter de difenila (20 mL) durante 5 horas. A mistura foi resfri-ada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavado com água. Afase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro e os solven-tes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna (eluentes EtOAc-hexano 9:1, então MeOH-EtOAc 1:4)para fornecer 6 como um sólido amarelo (1,02 g, 41% de produção). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 8,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =2,8 e 10,3 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 1,3 e 2,6 e 9,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73(dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 0,9 e 4,8 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 3H), 3,02-3,11 (m, 3H).
Etapas 6-7: 1 -(4-(2-(Dimetilcarbamoil)tienor3.2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (8a)
A uma solução de 6 (190 mg, 0,55 mmol) em MeOH (10 ml_) a0°C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (241 mg, 1,02 mmol) e NaBH4 (81,4 mg, 2,2mmols). A mistura de reação foi agitada durante uma hora, concentrada atéa secura e o sólido resultante foi dissolvido em 1 M de HCI. A solução aquo-sa foi então tornada básica com solução de NH40H concentrada e extraídacom EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido re-sultante foi triturado com éter de dietila para fornecer 7 como um sólidobranco que foi usado imediatamente na etapa seguinte.
A uma suspensão de 7 (465,8 mg, 1,41 mmol) em THF (20 ml_)foi adicionado isotiocianato de benzila (374 mg, 2,12 mmols) e a mistura dereação foi agitada durante uma hora, concentrada sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-MeOH 19:1) para fornecer um sólido amarelo que foi triturado com Et20 parafornecer 8a como um sólido esbranquiçado (534 mg, 75% de produção). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,57 (d, J =4,2 Hz, 1H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,33 (d, J = 3,9 Hz,1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,26 (s amplo,3H), 3,05 (s amplo, 3H).
Exemplos 2-11:
Exemplos 2-11 (compostos 8b-k) foram preparados usando os mesmos pro-cedimentos como descrito para o composto 8a, Exemplo 1 (esquema 1).
A caracterização de 8b-k é fornecida na tabela 1.8b-K: Exemplos 2-11
<formula>formula see original document page 78</formula>
Tabela 1.
Caracterização dos compostos 8b-k (exemplos 2-11)
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>Exemplo 12
1-(4-(2-(Tiazol-2-il)tieno[3l2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (13a)
Etapa 1: 7-Cloro-2-(trimetilestanil)tienof3.2-fc>lpiridina
A uma solução de 2 (1,0 g, 5,9 mmols) em THF seco (60 mL) a -78°C foi adicionado n-Buü (2,36 mL, 5,9 mmols, 2,5 M de solução em hexa-nos) e o precipitado marrom resultante foi agitado durante 10 minutos. Clore-to de trimetilestanho (1,18 g, 5,9 mmols) em THF seco (10 mL) foi adiciona-do lentamente e a mistura foi deixada agitar a -78°C durante duas horas,resfriada bruscamente com metanol a -78°C e os solventes foram removidossob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com á-gua; A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro efiltrada. O EtOAc foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foipurificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-hexano 1:4) para for-necer 9 (1,2 g, 63% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400MHz, CDCI3) õ ppm: 8,21 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 0,16(s,9H).
Etapa 2: 7-Cloro-2-(tiazol-2-il)tienof3,2-folpiridina (10)
A uma solução de 9 (175 mg, 0,53 mmol) e 2-bromotiazol (94mg, 0,58 mmol) em tolueno seco (6 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (62 mg,0,053 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante a noite, resfriada àtemperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. O sólido resultante foi triturado com hexano/Et20 e em seguida purifica-do por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-hexano 1:1) para fornecer 10como um sólido branco (75 mg, 56% de produção). 1H RMN (400 MHz, DM-SO-d6) õ ppm: 8,65 (d, J= 5,1 Hz), 8,2 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,61 (d, J= 5,1 Hz).
Etapa 3: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(tiazol-2-il)tienor3,2-blpiridina (11)
A uma suspensão de 10 (194 mg, 0,77 mmol) em Ph20 (10 mL)foi adicionado 2-flúor-4-nitrofenol (240 mg, 1,53 mmol) e carbonato de po-tássio (425 mg, 3,08 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 180°C for4 horas. A mistura de reação was resfriada para a temperatura ambiente ediluída com EtOAc. A solução resultante foi lavada com água e a camadaorgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Os sol-ventes foram removidos sob pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido emDCM, e purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-hexano 4:1)para fornecer 11 (190 mg, 66% de produção) como um sólido amarelo. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 8,61 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =2,74 e 10,37 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 1 H), 7,95 (s, 2H), 7,73 (t, J= 8Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Etapas 4-5. 1 -(4-(2-(Tiazol-2-il)tienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiOtiouréia (13a)
A uma suspensão de 11 (190 mg, 0,55 mmol) em MeOH (10 ml_)a 0°C foi adicionado NiCI2,6H20 (241 mg, 1,02 mmol) e NaBH4 (81,4 mg, 2,2mmols). A mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora, concen-trada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 1 M de HCI. A solu-ção aquosa foi então tornada básica com solução de hidróxido de amônioconcentrada na qual 12 precipitou-se como um sólido cinza, que foi coletadopor filtração e usado bruto na etapa seguinte.
A uma suspensão da amina 12 (152 mg, 0,44 mmol) em THF (10ml_) foi adicionado isotiocianato de benzila (118 mg, 0,66 mmol) e a misturade reação foi agitada durante uma hora, concentrada sob pressão reduzida epuriiicada por cromatografia de coluna (eluentes EtOAc-hexano 3:1, em se-guida EtOAc) para fornecer um sólido amarelo. Trituração deste materialcom Et20/hexano forneceu 13a (100 mg, 43% de produção) como um sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,48 (s, 1H), 11,81 (s, 1H),8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J =3,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 3 H), 7,25 (m,2H), 6,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H).
Exemplo 13
Exemplos 13-19 (compostos 13b-h) foram preparados usando os mesmosprocedimentos como descrito para o composto 13a (Exemplo 12, esquema2). Caracterização dos compostos 13b-h (exemplos 13-19) é fornecida natabela 2.<formula>formula see original document page 83</formula>
Tabela 2
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>Esquema 3
<formula>formula see original document page 85</formula>
18a: Exemplo 20
Exemplo 20
1 -(4-(2-(1 -Hidroxietil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (18a)
Etapa 1. 7-Clorotienoí3,2-blpiridina-2-carbaldeído (14)
A uma solução de 2 (200 mg, 1,18 mmol) em THF seco (10 mL)a -78°C foi adicionado n-BuLi (0,57 mL, 1,42 mmol, 2,5 M de solução emhexanos) e a suspensão resultante foi agitada durante 20 minutos. DMF se-co (0,5 mL, excesso) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durantemais duas horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com meta-nol a -78°C e água foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e osextratos orgânicos foram combinados, secada sobre sulfato de sódio anidroe filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido amareloresultante foi triturado com hexano para fornecer 14 (250 mg, 100% de pro-dução) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õppm: 10,2 (s, 1H), 8,78 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78 (d, J= 5,1 Hz, 1 H).
Etapas 2-3. 1-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-b1piridin-2-il)etanol (16)A uma solução de 14 (200 mg, 1 mmol) em THF seco (5 ml_) a -78°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,51 ml_, 1 mmol, 2 M desolução em éter de dibutila) e a mistura de reação foi agitada a -78°C duran-te uma hora. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída comEtOAc. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e evapora-da. O sólido resultante foi lavado com hexano para fornecer 15 como umsólido branco (177 mg, 83% de produção), que foi usado bruto na etapa se-guinte.
A uma suspensão de 15 (170 mg, 0,79 mmol) em Ph20 (10 ml_)foi adicionado 2-flúor-4-nitrofenol (250 mg, 1,58 mmol) e carbonato de po-tássio (436 mg, 3,16 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 180°C for4 horas, resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A solu-ção foi lavada com água e a camada orgânica foi coletada, secada sobresulfato de sódio anidro e filtrada. Os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, e purificado por cromatografia decoluna (eluente EtOAc-hexano, 4:1) para fornecer 16 (125 mg, 47% de pro-dução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 8,52(dd, J= 0,8 e 5,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J= 2,5 e 10,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 10,2Hz, 1H), 7,63 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,86 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,96(dd, J = 0,4 Hz e 4,9 Hz), 5,09 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapas 4-5. 1 -(4-(2-( 1 -Hidroxietil)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiDtiouréia (18a)
A uma suspensão de 16 (129 mg, 0,39 mmol) em MeOH (5 ml_)a 0°C foi adicionado NiCI2)6H20 (183 mg, 0,77 mmol) e boroidreto de sódio(57 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora,concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 1 M de HCI.A solução aquosa foi então tornada básica com solução de hidróxido de a-mônio concentrada, extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi secado emsulfato de sódio anidro então filtrada. O solvente foi removido sob pressãoreduzida para fornecer 17 (110 mg, 94% de produção) como óleo marrom,que foi usado imediatamente na etapa seguinte.
A uma emulsão de 17 (110 mg, 0,36 mmol) em THF (10 ml_) foiadicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (76 mg, 0,43 mmol) e a mistura dereação foi agitada durante uma hora, concentrada e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (eluentes EtOAc-hexano 3:1, em seguida EtO-Ac) para fornecer um sólido amarelo que em trituração com éter de dieti-la/hexano forneceu 18a como um sólido esbranquiçado (90 mg, 52% de pro-dução). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,47 (s, 1H), 11,81 (s, 1H),8,43 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,9 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m,2H), 7,30 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,57 (d,J = 5,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 1,49 (d, J= 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 21
18 b: Exemplo 21
<formula>formula see original document page 87</formula>
1-(4-(2-(1-Hidróxi-2-metilpropil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (18b)
O composto do título foi preparado usando os mesmos procedi-mentos como descrito para o composto 18a (Exemplo 20, esquema 3). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,46 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,43 (d, J =5,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,32(m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,70(t, J=5,1 Hz, 1H), 3,8 (s, 2H), 1,95 (m, 1H), 0,9 (dd, J= 0,7 e 10,2 Hz, 6H).Esquema 4
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 22
1-(4-(6-(2-Morfolinoetilcarbamoil)tieno[3,2-c^(2-fenilacetil)tiouréia (26a)
Etapa 1: 4-Clorotienor3.2-c/lpirimidina (20)
A uma solução agitada de (COCI)2 (7,33 ml_, 84,11 mmols) em(CH2CI)2 anidro (20 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado DMF (4,47 ml_,57,18 mmols). Após 20 minutos uma solução de tieno[3,2-d]pirimidin-4 (3H)-ona (19) (4 g, 26,28 mmols) em (CH2CI)2 anidro (5 ml_) foi adicionada emgotas a uma mistura de reação que foi agitada durante 20 minutos a 0°C,aquecida para a temperatura ambiente durante mais 20 minutos, aquecida a80°C durante 1,5 hora, e resfriada para temperatura ambiente. Finalmente, amistura de reação foi despejada em água e extraída com DCM. O extrato foilavado seqüencialmente com água, salmoura, secado sobre Na2S04) filtradae evaporada para fornecer o composto do título 20 (4,36 g, 97% de produ-ção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) ô(ppm): 9,02(s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H).Etapa 2: cloreto de 4-clorotienof3,2-dlpirimidina-6-carbonila (22)
A uma solução agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiridina (4,45 ml_,26,37 mmols) em THF anidro (50 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado n-BuLi (10,55 ml_, 26,37 mmol, 2,5 M em hexanos). A mistura de reação foiagitada durante 30 minutos, então uma solução de 20 (3 g, 17,58 mmols) emTHF anidro (10 ml_) foi adicionado em gotas a -78°C durante 30 minutos se-guido por gelo seco (10 g). A suspensão resultante foi aquecida para a tem-peratura ambiente durante duas horas e filtrada para fornecer o carboxilatode lítio 21 como um sólido amarelo (4,5 g), que foi usado para a etapa se-guinte sem outra purificação.
A uma solução agitada de (COCI)2 (2,95 ml_, 33,82 mmols) emDCM anidro (30 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado DMF (0,5 ml_, 6,45mmols). A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos e tratada comuma solução do carboxilato 21 (3,71 g, 16,89 mmols) em DCM anidro (5 ml_)(adição em gotas a 0°C), agitada durante mais 10 minutos e aquecida a60°C durante 3 horas, resfriada para a temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida para fornecer o composto do título 22 (3,90 g, 99% deprodução) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 8(ppm):9,02 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H).Etapa 3: 4-Cloro-A/-(2-morfolinoetil)tienor3.2-o1pirimidina-6-carboxamida (23)
A uma solução agitada de 22 (500 mg, 2,15 mmols) em DCManidro (20 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado 4-(2-aminoetil)-morfolina(307 mg, 2,36 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para a tem-peratura ambiente durante 3 horas e foi agitada durante additional 14 horas,tratada com solução aquosa saturada de NHC03 e extraída com DCM. Acamada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. Os resí-duos foram purificados por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluentesMeOH - DCM, 5:95, então 1:9) para fornecer o composto do título 23 (458mg, 65% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)ô(ppm): 9,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,60 - 3,54 (m,4H), 3,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,54 - 2,48 (m, 2H), 2,46 - 2,40 (m, 4H).
Etapa 4: 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-/V-(2-morfolinoetil)tienor3.2-cyipirimidina-6-carboxamida (24)
A uma solução agitada de composto 23 (458 mg, 1,40 mmol)em Ph20 (6 mL) foi adicionado 2-flúor-4-nitrofenol (242 mg, 1,54 mmol). Amistura de reação foi aquecida para 120°C durante 2,5 horas, tratada comK2C03 (80 mg, 0,56 mmol) e aquecida na mesma temperature durante mais18 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi purificado por cromato-grafia instantânea em uma coluna de sílica-gel (eluentes EtOAc-hexano5:95, 1:1, em seguida MeOH-DCM, 5:95 e 1:9), para fornecer o composto dotítulo 24 (570 mg, 91% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) ô(ppm): 9,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 2,4 e10,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,8 Hz,1H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,45 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H),2,46 - 2,40 (m, 4H).
Etapa 5: 4-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-A/-(2-morfolinoetil)tienor3,2-c/|pirimidina-6-carboxamida (25)
A uma solução agitada de 24 (1,30 g, 2,72 mmols) em MeOHanidro (15 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foram adicionadosNiCI2 x 6H20 (605 mg, 2,54 mmols) e NaBH4 (192 mg, 5,08 mmols), respec-tivamente. A mistura de reação foi agitada durante 50 minutos, concentrada,resfriada para 0°C, tratado com HCI (10 mL, 1M) seguido pela adição deNH4OH (29%) (pH 9-10), e finalmente extraída com AcOEt. O extrato orgâni-co foi sucessivamente lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04,filtrado, e concentrada para fornecer o composto do título 25 (450 mg, 85%de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô(ppm):9,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H),6,48 (dd, J = 2,4 e 13,2 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H),3,62 - 3,52 (m, 4H), 3,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 2H), 2,46 - 2,40(m, 4H).Etapa 6: 1 -(4-(6-(2-Morfolinoetilcarbamoil)tienoí3,2-c/|pirimidin-4-i[óxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (26a)
A uma solução agitada de 25 (450 mg, 1,07 mmol) em THF ani-dro (10 ml_) sob nitrogênio foi lentamente adicionado isotiocianato de benzila(0,5 ml_). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneana coluna de sílica-gel (eluente MeOH-DCM, 5:95^10:90) seguido por puri-ficação por cromatografia de fase reversa (coluna Fenomene X, C18, eluenteH20-MeOH, 50:50-^5:95, 10 mL/min) para fornecer o composto do título 26a(104 mg, 16% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,DMSO-cfe) 5((ppm): 12,43 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 9,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,76(s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4 e 12,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H),7,48 (dd, J = 1,2 e 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 3,82(s, 2H), 3,60 -3,54 (m, 4H), 3,45 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,48 - 2,40(m,4H).
Exemplos 23 - 27
Os exemplos 23 - 27 (compostos 26b-e) foram preparados u-sando os mesmos procedimentos como descrito para o composto 26a, E-xemplo 22 (esquema 4). A caracterização dos compostos 26b-e (exemplos23-27) é fornecida na tabela 3.
<formula>formula see original document page 91</formula>Tabela 3
Caracterização dos compostos 26b-e (exemplos 23-27)
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 28
1-(4-(5-Metil-5H-pirrol[3,2-cflpirMuréia (31a)
Etapa 1: 4-Cloro-5-metil-5H-pirroir3,2-c/lpirimidina (28)
A uma solução agitada de 4-cloro-5/-/-pirrol[3,2-af]pirimidina (27)(J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730) (643 mg, 4,15 mmols) em DMF (41ml_) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 330 mg, 8,3 mmols) em umaporção a 0°C e a mistura foi agitada durante uma hora seguido pela adiçãode iodeto de metila (0,28 ml_, 4,5 mmols). A mistura de reação foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente, agitada durante mais uma hora e res-friada bruscamente com AcOH (1 ml_) para formar uma suspensão que foiagitada durante 10 minutos e concentrada sob pressão reduzida para forne-cer um sólido. Este material foi dissolvido em AcOEt, a solução foi lavadacom solução de NaHC03 saturada fria e água, secada sobre Na2S04, e con-centrada para produzir o composto do título 28 como um sólido amarelo pá-lido (640 mg, 93% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô(ppm): 8,51(s, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,15 (s, 1H). LRMS(M+1) 168,1 (100%), 170,1 (34%).
Etapa 2: 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-5-metil-5Ay-pirrolf3.2-dlDirimidina (29)
Uma suspensão de 4-cloro-5-metil-5H-pirrol[3,2-c/|pirimidina (28)(300 mg, 1,79 mmol), 4-nitro-2-fluorofenol (422 mg, 2,69 mmols) e carbonatode césio (1,2 g, 3,58 mmols) em éter de difenila (18 ml_) foi agitada durante anoite a 140°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente,concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com Et20, filtra-do, e secado para fornecer o composto do título 29 como um sólido cinza(258 mg, 49% de produção). LRMS (M+1) 289,1 (100%).
Etapa 3: 4-(5-Metil-5/-/-pirrolí3,2-o1pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (30)
A uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-5-metil-5H-pirrol[3,2-c/|pirimidina (29) (253,6 mg, 0,879 mmol) em AcOH (3 ml_) a 90°C foi adiciona-do pó-de-ferro (245 mg, 4,4 mmols). A mistura foi agitada vigorosamentedurante 10 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara produzir um sólido, que foi dissolvido em DCM. A solução resultante foilavada com solução de NaHC03 fria .e.água, secada sobre Na2S04 e con-centrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia decoluna (eluente MeOH-CH2CI2 1:20) para fornecer o composto do título 30como um sólido marrom (120,6 mg, 53% de produção). LRMS (M+1) 240,1(100%).
Etapa 4: 1 -(4-(5-Metil-5H-pirroir3.2-gf|pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiQtiouréia (31a)
Uma solução de 4-(5-meti!-5H-pirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (30) (120,8 mg, 0,5 mmol) e isotiocianato de benzila (0,1mL, 0,55 mmol) em THF (5 mL) foi agitada 2 horas em temperatura ambien-te, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a uma cro-matografia de coluna em sílica-gel, (eluente EtOAc-hexano 1:1) para forne-cer o composto do título 31a como um sólido branco (97,6 mg, 45%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,42 (s, 1H), 11,79 (s,1H), 8,28 (d, J =0,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,3 Hz, J = 12,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,1 Hz, 1H),7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H),7,28 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 0,6 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,83 (s, 2H).LRMS (M+1) 436,1 (100%).
Exemplo 29
1-(4-(5-Etil-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (31b)
O composto do título 31 b foi obtido de acordo com o esquema 5usando procedimentos similares àqueles descritos para o Exemplo 28, po-rém usando iodeto de etila (em vez de iodeto de metila) na Etapa 1. A carac-terização de 31b é fornecida na tabela 4.
Exemplo 30
1-(4-(5-Benzil-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (31c)
O composto do título 31c foi obtido de acordo com o esquema 5usando os procedimentos similares àqueles descritos para o Exemplo 28,porém usando brometo de benzila (em vez de iodeto de metila) na Etapa 1.
A caracterização de 31c é fornecida na tabela 4.
<formula>formula see original document page 95</formula>Tabela 4
A caracterização de 31b-c (exemplos 29-30)
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Esquema 6
<formula>formula see original document page 96</formula>Exemplo 31
1-(4-(7-Metil-7H-pirroi[2,3-cf]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenil ace-til)tiouréia (36a)
O composto do título 36a (esquema 6) foi obtido de acordo comos procedimentos similares àqueles descritos para o Exemplo 28 (esquema5) porém usando como um material de partida 4-cloro-7H-pirrol[2,3-cdpirimidina 32 (em vez de cloreto 27). A caracterização de 36a é fornecidana tabela 5.
Exemplo 32
1 -(4-(7-Etil-7H-pirrol[2,3-cdpirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenil ace-til)tiouréia (36b)
O composto do título 36b foi obtido de acordo com o esquema 6usando os procedimentos similares àqueles descritos para o exemplo 31,porém usando iodeto de etila (em vez de iodeto de metila) na Etapa 1. A ca-racterização de 36b é fornecida na tabela 5.
Exemplo 33
1-(4-(7-Benzil-7H-pirrol[2,3-c/]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenil ace-til)tiouréia (36c)
O composto do título 36c foi obtido de acordo com o esquema 6usando os procedimentos similares àqueles descritos para o exemplo 31,porém usando brometo de benzila (em vez de iodeto de metila) na Etapa 1.A caracterização de 36c é fornecida na tabela 5.
<formula>formula see original document page 97</formula>
36a-c: Exemplos 31-33Tabela 5
<table>table see original document page 98</column></row><table>Esquema 7
<formula>formula see original document page 99</formula>
81: Exemplo 34
Exemplo 34
7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-N,N-diisobutiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida (81)
Etapa 1: 7-Clorotienof3,2-£>1piridina-2-carboxilato de metila (37)
A uma solução agitada de 2 (7,0 g, 41,3 mmols) em THF anidro(100 ml_) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado n-Buü(24,7 mL, 2,5 M em hexanos, 61,8 mmols). Após uma hora, cloroformiato demetila (9,6 ml, 124 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadadurante uma hora extra na mesma temperatura, resfriada bruscamente comexcesso de metanol e deixada aquecer para a temperatura ambiente. O sol-vente foi então evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea usando hexano - AcOEt (70:30) como um eluente. O produto da colu-na foi recristalizado de acetato de etila para fornecer o composto do título 37(4,3g, 46% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DM-SO-cfe) S(ppm): 8,75 (dd, J = 0,8 e 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,74(dd, J = 0,8 e 5,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).Etapa 2: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3.2-frlpiridina-2-carboxilato de metilaÍ38]
Uma mistura de 37 (4,0 g, 17,6 mmols), 2-flúor-4-nitrofenol (5,5g, 35,0 mmols) e K2C03 (12,1 g, 87,5 mmols) em Ph20 foi aquecida a 180°Cdurante 5 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluídacom EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi coletada, secada sobresulfato de sódio anidro e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando hexano -AcOEt (70:30) como um eluente. O produto da coluna foi recristalizado deuma mistura de acetato de etila-hexanos para fornecer 38 (3,6 g, 59% deprodução) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) ô(ppm):8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,4 e 10,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21(m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0 e 9,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 0,8 e 5,2 Hz? 1H), 3,93(s, 3H).
Etapa 3: Ácido 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-fc)lpiridina-2-carboxílico (39)
A uma solução agitada de 38 (2,5 g, 7,18 mmols) em THF (50ml) foi adicionado KOH (14,3 ml, 1,0 N em H20, 14,3 mmols). Após 4 horasa mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido emH20 (50 ml). A camada aquosa foi então lavada com acetato de etila e acidi-ficada com 1N de HCI (pH = 1). O precipitado que formou-se na acidificaçãofoi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob vácuo elevado pa-ra fornecer o composto do título 39 (2,3 g, 96% de produção) como um sóli-do branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) 5(ppm): 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H),8,47 (dd, J = 2,8 e 10,4 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0e8,8Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Etapa 4: Cloreto de 7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienor3.2-òlpiridina-2-carbonila(40)
A uma solução de 39 (2,0 g, 5,98 mmols) em CH2CI2 anidro (30ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloreto de oxalila (2,6ml, 29,8 mmols). Após agitar durante duas horas o solvente foi evaporado,tolueno anidro (10 ml_) foi adicionado e a mistura resultante foi evaporada(procedimento de adição de tolueno seguido por evaporação foi realizadoduas vezes) para fornecer o composto do título 40 (2,2 g, 94% de produção)como um sólido branco. O produto foi usado sem outra purificação e caracte-rização e foi assumido ser o sal de mono-HCI.
Etapa 5: 7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-/V.A/-diisobutiltienof3,2-blpiridina-2-carboxamida (81).
A uma solução de 40 (150 mg, 0,385 mmol) e TEA (107 \ú, 0,771mmol) em CH2CI2 anidro sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionadodiisobutilamina (67 |j,L, 0,385 mmol). Após agitar durante uma hora, metanol(2 mL) foi adicionado seguido por pó-de-ferro (150 mg) e HCI (concentrado,0,4 mL). A mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas e então dividi-do entre acetato de etila (20 mL) e uma mistura de H20 (20 mL) e NH4OH (2mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre Mg-S04 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi tratado com isotiocianato de2-fenilacetila (102 mg, 0,58 mmol) em THF (2 mL), a mistura resultante foideixada descansar 2 horas em temperatura ambiente, resfriada bruscamentecom metanol (5,0 mL), carregada sobre 5 ml de sílica-gel e purificada porcromatografia instantânea usando hexano - AcOEt (70:30) como um eiuen-te, para fornecer o composto do título 81 (41 mg, 18%) como um sólido bran-co. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô (ppm): 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,0 e 12,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 - 7,49 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 5H),6,77 (dd, J - 1,2 e 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (bs, 4H), 2,18 (bs, 1H),2,02 (bs, 1H), 1,02 (bs, 6H), 0,87 (bs, 6H). LRMS (M+1):592,7 (calculado),593,3 (encontrado).
<formula>formula see original document page 101</formula>
8 m-y: Exemplos 35-47Tabela 6
Caracterização dos compostos 8m-y (exemplos 35-47)
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 48
N-(4-(2-Bromotieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (44)
Etapa 1. 2-Bromo-7-clorotienoí3.2-b1piridina (41)
A uma solução agitada do cloreto 2 (10,12 g, 5,59 mmols) emTHF seco (200 ml) a -78°C foi adicionado n-BuLi (24 ml, 76,7 mmol, 2,5 Mde solução em hgxanos) e a suspensão resultante foi agitada durante 15minutos. Bromo (18,9 g, 120 mmols) foi adicionado lentamente e a misturade reação foi agitada durante additional 30 minutos, resfriada bruscamentecom água e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secada sobresulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purifi-cação por cromatografia de coluna (9:1 EtOAc/hexano) forneceu o compostodo título 41 (10,5 g, 71% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,62 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, J= 5,09Hz, 1H).
Etapa 2. 2-Bromo-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridina (42)
Uma mistura do brometo 41 (5,1 g, 20,5 mmols), carbonato depotássio (5,65 g, 4 mmols) e 2-flúor-4-nitrofenol (4,82 g, 30,7 mmols) foi a-quecida a 190°C em éter de difenila (25 ml) durante 3 horas. Após resfria-mento para a temperatura ambiente ela foi diluída com DCM e filtrada. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (eluente EtOAc:hexano, 3:1) para fornecer o com-posto do título 42 como um sólido amarelo (5,4 g, 71% de produção). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 8,55 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =2,5 e 10,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (t, J= 8,4 Hz),6,99 (d, J = 5,47Hz, 1H).
Etapas 3 - 4. 1-(4-(2-Bromotienof3.2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiDtiouréia (44)
A uma solução do composto de nitro 42 (100 mg, 0,27 mmol) emTHF (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado SnCI2 x 2H20 (76,99 mg, 1,5 eq,0,41 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante 3 horas, resfriadapara temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução dehidróxido de amônio concentrada. Extrato de EtOAc foi coletado e as fraçõesaquosas foram combinadas e lavadas com DCM. Extrato de DCM foi combi-nado com o extrato de AcOEt, a mistura foi secada sobre sulfato de sódio,filtrada e evaporada para formar a amina 43 (92 mg, 100%), que foi usadosem qualquer outra purificação.
A uma solução da amina 43 (92 mg, 0,27 mmol) em THF (10 ml)foi adicionado isotiocianato de benzila (72 mg, 1,5 eq, 0,407 mmol). A mistu-ra de reação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente, con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (7:3 hexano:EtOAc a 1:1 MeOH:EtOAc) para fornecer o compostodo título 44 como um sólido branco (28 mg, 20% de produção). 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 12,48 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,55 - 8,52 (m, 1H),8,01 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,19 (m,5H), 6,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H). MS (m/z): 518,2/520,2 (M+H).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 107</formula>
Exemplo 49
N-(3-F!úot4-{2 (õ-meTOxipiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamo-tioil)-2-fenilacetamida (47a)
Etapa 1. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3.2-blpiridina(45)
Uma mistura do composto de nitro 42 (500 mg, 1,36 mmol), áci-do metoxipiridin-3-ilborônico (312 mg, 2,04 mmols) e CsF (620 mg, 4,08mmols) foi suspensa em DME (12 ml) e NaHC03 (342 mg, 4,08 mmols), dis-solvida na quantidade mínima de água, foi adicionada. A mistura foi desae-rada borbulhando N2 através da solução durante 10 minutos, aquecida a80°C durante 3 horas e concentrada até a secura. O resíduo formado foi dis-solvido em DCM e lavado com água. O DCM foi coletado, secado sobre sul-fato de sódio, filtrado e o DCM foi removido por evaporação. O sólido resul-tante foi triturado com Et20 para fornecer o composto do título 45 (176 mg,32% de produção), que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) ô (ppm): 8,71 (m, 1H), 8,56 (m 1H), 8,46 (m, 1H), 8,22 (m,2H),8,01 (s, 1H), 7,72 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,47 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H),3,97 (s, 3H).
A uma solução de 45 (176 mg, 0,44 mmols) em MeOH (10 ml) eTHF (10 ml) a 0°C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (210 mg, 0,89 mmol) e NaBH4(65 mg, 1,76 mmol). A mistura de reação foi agitada durante uma hora, con-centrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 1 M de HCI. Asolução acídica foi então tornada básica com hidróxido de amônio aquoso eextraída com EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato desódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o re-síduo foi triturado com Et20 para fornecer a amina 46 como um sólido bran-co que foi usado imediatamente na etapa seguinte.
A uma suspensão da amina 46 (162 mg, 0,44 mmol) em THF (7ml) foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (117 mg, 0,66 mmol). A mis-tura de reação foi agitada durante uma hora, concentrada sob pressão redu-zida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc-MeOH, 95:5); um sólido foi obtido que foi triturado com Et20 para fornecer ocomposto do título 47a (80 mg, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DM-SO-d6) 5 (ppm): 12,50 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,07Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 5H), 7,01 (d,J = 8,61 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 2H).
Exemplos 50-54
Exemplos 50-54 (compostos 47b-f) foram preparados similarmente ao com-posto 47a (Exemplo 49) de acordo com o esquema 9.
Etapa 2._A/-(3-Flúor-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (47a)
<formula>formula see original document page 108</formula>
47b-f: Exemplos 50-54Tabela 7
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table>
Esquema 10
<formula>formula see original document page 110</formula>
Exemplo 55
N-(3-Flúor-4-(2-(4-(metilsu!fon!l)feni!)íieno[3,2-b]piridin-7 fenilcarbamo-tioil)-2-fenilacetamida (50)
Etapa 1. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tienoí3.2-blpiridina (48)
A uma solução de 42 (461 mg, 1,3 mmol, esquema 8) em DME(4 ml_) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (500 mg, 2,5 mmols), CsF (391 mg, 3,8 mmols), Pd(PPh3)4(72 mg, 63 umol) e NaHC03 (315 mg, 3,8 mmols) pré-dissolvidos em H20 (1ml). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e refluxada durante du-as horas. O DME foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foiextraída com EtOAc. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio, filtrada eevaporada para formar um resíduo que foi purificado por cromatografia decoluna (eluente EtOAc/hexano, 1:1) para fornecer o composto do título 48(97 mg, 18% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO) õ(ppm): 8,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (d-d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 -8,19 (m, 2H), 8,16 (s, 2H), 8,02 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,75 (t, J= 8,0 Hz, 1H),7,77 - 7,58 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 6,97 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H),MS (m/z): 444,8 (M+H).
Etapa_2._3-Flúor-4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)tienoí3.2-blpiridin-7-ilóxObenzenamina (49)
Composto nitro 48 (97 mg, 2 mmols) foi dissolvido em uma mis-tura de THF (7 ml_) e MeOH (15 ml_); NiCI2. x 6H20 (130 mg, 0,5 mmol) foiadicionado e a solução foi resfriada para 0°C. À mistura resfriada NaBH4 (42mg, 1,1 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada durante 20minutos e resfriada bruscamente com 2 M de HCI. Os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com solução de hidróxidode amônio concentrada (pH 10) e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foisecado em sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc) para fornecer o compostodo título 49 (46,7 mg, 51% de produção) como um sólido branco. 1H RMN(DMSO) õ (ppm): 8,52 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J= 8,4 Hz,2H), 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,13 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10 Hz, 1H), 6,46 (dd, J =5,7 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), MS (m/z): 414,8 (M+H).
Etapa 3. N-(3-Flúor-4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi) fenil-carbamotioil)-2-fenilacetamida (50)
A uma solução de 49 (46,7 mg, 0,1 mmol) em THF seco (5 ml_),isotiocianato de 2-fenilacetila (40 mg, 0,2 mmol) foi adicionado e a reação foideixada agitar durante 30 minutos. O THF foi removido sob pressão reduzidae o produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluente hexano/EtOAc (1:1), para fornecer o composto do título 50 (35,4mg, 53% de produção). 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 12,49 (s, 1H), 11,85 (s,1H), 8,57 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (d, J= 8,4Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,52 (m, 5H), 7,34 (d, J= 4,1 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 5,3Hz, 1H), 3,82 (brs, 2H), 3,27 (s, 3H) MS (m/z) 592,0 (M+).
Esquema 11
<formula>formula see original document page 112</formula>
55: Exemplo 56
Exemplo 56
1-(3-Flúor-4-(2-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (55)
Etapa 1. (4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)fenil)metanol (51)
A uma solução de 42 (1,0 g, 2,71 mmols) em DME seco (20 ml)foi adicionado ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (823 mg, 5,4 mmols), NaH-C03 (682 mg, 8,13 mmols), CsF (820 mg, 5,4 mmols) e água (10 mL) e amistura de reação foi refluxada sob nitrogênio durante duas horas. Após res-friar para a temperatura ambiente O DME foi removido sob pressão reduzi-da, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução orgânica foi lavada comágua, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduosólido resultante foi triturado com Et20 para fornecer o composto do título 51como um sólido branco (880 mg, 82% de produção). MS (m/z): 397,1 (M+H).Etapa 2. 2-(4-(Clorometil)fenil)-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-b1piridinaÍ52)
O álcool 51 (880 mg, 2,22 mmols) foi suspenso em SOCI2 (10ml) e a mistura de reação foi refluxada durante uma hora, resfriada e cuida-dosamente despejada sobre gelo/água. Um precipitado formou-se que foicoletado por filtração, lavado com mais água fria e secado sob vácuo parafornecer o composto do título 52 (919 mg, 100% de produção), que foi usadosem purificação adicional. MS (m/z): 415,1 (100%) (M+H), 417,1 (36%)(M+H).
Etapa 3. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(4-(morfolinometil)fenil)tienor3.2-blpiridina (53)
A uma suspensão de 52 (823 mg, 1,82 mmol) em DMF (10 ml)foi adicionado morfolina (317 mg, 3,65 mmols) e a mistura de reação foi a-quecida durante 4 horas a 60°C, o solvente foi removido sob pressão reduzi-da e o sólido residual foi triturado com EtOAc e coletado por filtração. Ele foitambém lavado com EtOAc até nenhuma cor ser observada no filtrado, paraformar o composto do título 53 (800 mg, 94% de produção), que foi usadosem purificação adicional. 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 8,57 (d, J = 4,7 Hz,1H), 8,46 (dd, J=2,7e 10,4 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, J =12,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,02 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J =5,3 Hz, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
Etapa 4. 1 -(3-Flúor-4-(2-(4-(morfolinometil)fenil)tienor3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (55)
A uma solução de 53 (1,1 g, 2,37 mmols) em MeOH (20 ml_) eTHF (20 ml_) a 0°C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (1,12 g, 4,73 mmols) e Na-BH4 (350 mg, 9,48 mmols). A mistura de reação foi deixada agitar duranteuma hora, solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo sóli-do resultante foi dissolvido em 1 M de HCI. Esta solução foi tornada básicacom hidróxido de amônio aquoso concentrado e extraída com EtOAc. A faseorgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O fil-trado foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi trituradocom Et20 para fornecer a amina 54 como um sólido branco (1,02 g, 100% deprodução), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.A uma suspensão da amina 54 (1,02 g, 2,34 mmols) em THF (10 ml_) foi a-dicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (622 mg, 3,52 mmols) e a mistura dereação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente, concentradasob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (eluente E-tOAc.MeOH, 95:5) para fornecer o composto do título 55 como um pó ama-relo (288 mg, 12% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm):12,48 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz,2H), 7,75 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,80 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,83(s, 5H), 3,37 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H). MS (m/z) 613,3 (M+H).
Esquema 12
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo 57
1 -(3-Flúor-4-(2-(3-morfolinoprop-1 -inil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (58)
Etapa 1. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(3-morfolinoprop-1-inil)tienor3.2-b1piridina (56)
A uma solução de brometo 42 (100 mg, 0,27 mmol) em THF (5ml) foi adicionado 4-(prop-2-inil)morfolina (68 mg, 0,54 mmol) [H-W. Tsou, eoutro, J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734], trietilamina (68 mg, 0,67 mmol),Cul (5 mg, 0,03 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (5,3 mg, 7,56 |xmol). A mistura de re-ação foi desgaseificada com nitrogênio a reriuxada durante duas horas, res-inada para a temperatura ambiente e adsorvida sobre sílica. Purificação porcromatografia de coluna (eluente EtOAc) forneceu o composto do título 56como um sólido bege (88 mg, 79%). MS (m/z): 397,1 (M+H).
Etapas 2-3. 1 -(3-Flúor-4-(2-(3-morfolinoprop-1 -inil)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (58)
A uma solução do composto de nitro 56 (300 mg, 0,724 mmol)em THF (10 ml_) e NH4CI (6 ml_) foi adicionado SnCI2 x 2H20 (489 mg, 2,17mmols) e a mistura de reação foi refluxada durante 3 horas. Após resfriar amistura foi diluída com EtOAc e lavada com hidróxido de amônio aquosoconcentrado. A fase de EtOAc foi separada e a fase aquosa foi extraída comDCM. Tanto a fase de EtOAc quanto o extrato de DCM foram combinados,secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado até asecura para fornecer a amina 57 (277 mg, 100% de produção), que foi usadasem outra purificação.
A uma solução da amina 57 (270 mg, 0,74 mmol) em THF (10mL) foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (188 mg, 1,06 mmol) e amistura de reação foi agitada durante uma hora, concentrada sob pressãoreduzida e purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc) para for-necer o composto do título 58 (37 mg, 10% de produção) como um sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,82 (s, 1H),8,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),7,33 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,64 (s,2H), 3,61 (m, 5H), 2,51 (m, 4H). MS (m/z): 561,3 (M+H).Esquema 13
<formula>formula see original document page 116</formula>
Exemplo 58
2-((4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenil)metilamino) etanol(63)
Etapa 1. 2-(4-r7-(2-Flúor-4-nitro-fenóxi)-tienor3,2-b1piridin-2-ill-benzilamino)-etanol (59)
A uma suspensão do cloreto 52 (500 mg, 1,1 mmol) em DME (10rriL) foi adicionado etanoiarnina (336 mg, 5,5 mmols). A mistura de reaçãorefluxada durante duas horas, O solvente foi removido sob pressão reduzida;o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A fase orgânica foicoletada, secado sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O sólido res-tante foi triturado com Et20 para fornecer o composto do título 59 como umsólido amarelo (200 mg, 41% de produção). 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 8,57(d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J= 2,7 e 10,4 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (s,1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,91. (d: J= 5,5 Hz, 1H), 4,48 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,45 (q, J= 5,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,15 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 5,7 Hz, 2H).Etapa 2. Ester de terc-butila de éster de 2-(terc-butoxicarbonil-(4-r7-(2-flúor-4-nitro-fenóxi)-tienof3,2-b1piridin-2-in-benzil}-amino)-etila de ácido carbôni-co(60)
A uma solução de 59 (200 mg, 0,45 mmol) em DCM (7 mL) emtemperatura ambiente foi adicionado trietilamina (188 mg, 1,82 mmol),DMAP (cat) e Boc20 (355 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente durante a noite, o DCM foi removido sob pressão re-duzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado seqüencialmente comsolução de HCI diluída, NaHC03 saturado e salmoura, secada sobre sulfatode sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (eluente EtOAc:hexano, 3:7) para fornecer ocomposto do título 60 (200 mg, 69% de produção) como um óleo amarelo.1H RMN (DMSO) õ (ppm): 8,58 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,47 (dd, J= 2,7 e 10,3Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H),7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5,5Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,36 (m, 18H).
Etapas 3-4. Éster de terc-butila de éster de 2-fterc-butoxicarbonil-(4-(7-í2-flúor-4-(3-fenilacetil-tioureído)-fenóxil-tienor3.2-blpiridin-2-il)-benzil)-aminol-etila de ácido carbônico (62)
A uma solução de 60 (500 mg, 1,1 mmol) em MeOH (10 mL) a0°C foi adicionado NiCi2 x 6H2Q (148 mg, 0,63 mmol) e NaBH4 (46 mg, 1,24mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora, concentra-da até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 1 M de HCI. A soluçãoacídica foi então tornada básica com solução de hidróxido de amônio con-centrada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secada sobresulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão redu-zida e o sólido resultante foi triturado com Et20 para fornecer a amina bruta61 como um sólido branco (190 mg, 100% de produção), que foi usado paraa etapa seguinte sem caracterização e purificação adicional.
A uma suspensão da amina 61 (190 g, 0,31 mmoi) em THF (7 mL) foi adi-cionado isotiocianato de 2-fenilacetila (118 mg, 0,62 mmol) e a mistura dereação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente, concentradasob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (eluente E-tOAc-MeOH, 6:4) para fornecer o composto do título 62 como um pó amare-lo (190 mg, 77% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 12,48(s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, J= 11,7 Hz, 1H),7,86 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 6H), 7,32 (m, 1H), 6,64 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,44 (m,2H), 1,37 (m, 18H).
Etapa 5. 1 -(3-Flúor-4-(2-(4-((2-hidroxietilamino)metil)fenil)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetihtiouréia (63)
A uma solução de 62 em DCM (190 mg, 0,24 mmol) foi adicio-nado TFA (excesso) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agi-tada durante 3 horas, evaporada sob pressão reduzida e o sólido residual foitriturado com Et20 para fornecer o composto do título 63 como o sal de di-TFA (100 mg, 51% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm):12,49 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,14 (s,1H), 8,01 (m, 1H), 7,62 (dd, J= 2,5 e 7,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 2,7 Hz, 2H),7,33 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,30 (m,1H), 4,22 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 2,98 (m,1H). MS (m/z) 587,0 (M+H).
Esquema 14
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 2-metoxietanamina (900 mg, 12 mmols) emDME (15 mL) foi adicionado 3-bromobenzilbrometo (2,5 g, 10 mmols) e umamistura de reação foi agitada a 40°C (esquema 14). Após 30 minutos, Et3N(1,01 g, 10 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada agitar durante mais10 minutos, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer brometo 64 co-mo um óleo incolor (2,0 g, 80% de produção). MS (m/z): 244,1/246,1 (M+H).
3-bromobenzil(2-metoxietil)carbamato de ferc-butila (65)
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de composto 64 (997 mg, 4 mmols) em CH2CI2(12 mL), di-terc-butilcarbonato (1,8 g, 8 mmols) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada durante 3 horas (esquema 14). DMAP (cat.) foi adicionadoà solução e a mistura de reação foi deixada agitar durante additional 76 ho-ras. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto crufoi purificadopor cromatografia de coluna, eluente EtOAc/hexano (1:10) para fornecer ocomposto do título 65 (778 mg, 56% de produção) como um óleo incolor. MS(m/z): 368,1/370,1 (M+Na).
Tabela 8
Brometos de arila 66-70 preparados de acordo com o esquema 14
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
2-(3-bromobenzilamino)etil(metil)carbamato de bis-íerc-butila (71)
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 2-terc-butiloxicarbonilaminoetil(metil)carba-mato de terc-butila (600 mg, 2,2 mmols) em THF seco (5 ml_) a 0°C, foi adi-cionado NaH (91 mg, 3,8 mmols) e a reação foi agitada durante 30 minutos.3-Bromobenzilbrometo foi adicionado e a reação foi refluxada durante 3 ho-ras, resfriada para a temperatura ambiente e despejada em MeOH. Solven-tes foram removidos sob pressão reduzida e o produto foi dividido entreEtOAc e água. A fase orgânica foi coletada e secada sobre sulfato anidro desódio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel, eluente EtOAc/hexano (1:5), para fornecer o com-posto do título 71 (672 mg, 80% de produção) como um óleo incolor. MS(m/z): 343,0/345,0 (M-Boc).
Esquema 15
<formula>formula see original document page 121</formula>
76a: Exemplo 59
Exemplo 59
N-(3-Flúor-4-(2-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fe-nilcarbamotioil)-2-feni!acetamida (76a).
Etapa 1. 2-metoxietil(3-(pinacolatoborolan-2-il)benzil)carbamato de terc-butila (72)
A uma solução de brometo 65 (778 mg, 2,3 mrnols), em toluenoseco (12 ml_), foi adicionado o bis(pinacolato)diboro (872 mg, 3,4 mrnols),KOAc (677 mg, 6,9 mrnols) e Pd(PPh3)4 (80 mg, 69 umol). A mistura de rea-ção foi purgada com nitrogênio, refluxada durante duas horas e foi deixadaresfriar para temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressãoreduzida q o resíduo foi dividido entre DCM e água (30 rnü'30 ml_). A faseorgânica foi coletada e secado sobre sulfato anidro de sódio, filtrada e eva-porada. O óleo restante foi purificado por cromatografia de coluna, eluenteEtOAc/hexano (1:10) para fornecer o composto do título 72 (577 mg, 64% deprodução) como um óleo incolor. 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 7,54 - 7,52 (m,2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H),3,20 (s, 3H), 1,43-1,32 (m, 9H), 1,28 (s, 12H).
Etapa 2. 3-(7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienol3,2-b)Diridina-2-il)benzil(2-metoxietiPcarbamato de terc-butila (73)
A uma solução do bromo-Composto nitro 42 (272 mg, 0,7 mmol)em DME (4 mL), foi adicionado pinacolato 72 (578 mg, 1,5 mmol), CsF (226mg, 2,2 mmols), Pd(PPh3)4 (43 mg, 37 umol) e NaHC03 (186 mg, 2,2 mmols)pré-dissolvidos em água (2 mL). A mistura de reação foi purgada com nitro-gênio, refluxada durante uma hora, resfriada para a temperatura ambiente eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraída comEtOAc, o extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concen-trado para produzir um óleo marrom que foi purificado por cromatografia emsílica-gel, eluente EtOAc, para fornecer o composto do título 73 (347 mg,85% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 8,60(d, J=5,3 Hz, 1H), 8,47 (d-d, J=7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 7,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H),7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,21 (s,3H),2,50 (q, J = 2,2 Hz, 4H), 1,44-1,33 (m, 9H), MS (m/z): 554,0 (M+H).
Etapa 3. 3-(7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tienor3.2-blpiridin-2-il)benzil(2-metoxietiQcarbamato de ferc-butila (74)
A uma solução de 73 (347 mg, 0,6 mmol) em THF (4 mL) e Me-OH (2 mL), NiCk (372 mg, 1,6 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriadapara 0°C. NaBH4 (95 mg, 2,5 mmols) foi adicionado em porções. Após 20minutos, a reação foi tratada com 2 M de HCI e solventes foram removidossob pressão reduzida. A mistura concentrada foi basificada para pH 10 comsolução de hidróxido de amônio e a mistura foi extraída com EtOAc, o extra-to foi secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluente EtOAc, parafornecer o composto do título 74 (235 mg. 72% de produção) como um sóli-do branco. 1H RMN (DívibO) õ (ppm): 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H),7,77 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,56 - 6,51 (m,2H), 6,44 (dd, J= 6,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,23(s, 3H), 2,50 (q, J= 2,2 Hz, 4H), 1,46-1,35 (m, 9H).
Etapa 4. 3-(7-(2-f[úor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienof3,2-blpiridin-2-il)benzil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (75)
A uma solução de 74 (235 mg, 0,5 mmol) em THF seco (5 ml_),isotiocianato de 2-fenilacetila (159 mg, 0,9 mmol) foi adicionado e a reaçãofoi deixada agitar durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o produto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gelusando EtOAc/hexano (1:1) como sistema de eluição para fornecer o produ-to desejado (440 mg, 90%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO) õ(ppm): 8,52 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,01 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 7,4 Hz,1H), 7,70 (s, 1.H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 4,5Hz, 4H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,83 (s,2H), 3,42 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (q, J=2,2 Hz, 4H), 1,45-1,33 (m, 9H).
Etapa 5. /V-(3-Flúor-4-(2-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tienoí3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (76a)
A uma solução de 75 (440 mg, 0,6 mmol) em DCM (10 mL), TFA(145 uL, 1,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 12 horas,concentrada sob pressão reduzida, e O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica-gel, eluente MeOH/EtOAc (1:10), para fornecer ocomposto do título 76a (227 mg, 63% de produção) como um sólido amareloclaro. 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 8,54 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02-8,0 (m, 2H), 7,93 (d-t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 4H), 7,34-7,32 (m, 4H),7,29-7,26 (m, 1H), 6,68 (d, J= 5,3 Hz, 1H),4,19 (s, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,57 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,08 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,84 (q, J= 2,2 Hz, 4H).
Exemplos 60-65
Compostos 76b-g (exemplos 60-65) foram sintetizados similar-mente aos composto 76a (Exemplo 59) de acordo com o esquema s 14-15,iniciando de brometos 66-69 e 71. A caracterização de 76b-g é fornecida natabela 8a.<formula>formula see original document page 124</formula>
Tabela 8a
Caracterização dos compostos 76b-g (exemplos 60-65)
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Esquema 16
<formula>formula see original document page 126</formula>
Exemplo 66
1-(3-Flúor-4-(2-(4-(((tetraidrodrofuran-2-il)metilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (81)
Etapa 1. (4-(7-clorotieno[3.2-b1piridin-2-infeninmetil((tetraidrodrofuran-2-il)metila) carbamato de terc-butila (77).
A uma solução do composto de trimetilestanho 9 (1,4 g, 3,06mmols) (esquema 2) e brometo 70 (2,25 g, 6,11 mmols) (esquema 14, Tabe-la 8) em tolueno seco (50 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (176 mg, 0,153mmol). A mistura de reação foi refluxada durante a noite, resfriada para atemperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. O sólido resultante foi triturado com hexano/éter e em seguida purificadopor cromatografia de coluna, eluentes EtOAc/Hexano 1:9, em seguida EtO-Ac:hexano 4:6, para fornecer o composto do título 77 como um sólido branco(1,2 g, 86% de produção). MS (m/z): 459,2/461,2 (M+H).
Etapa_2. (4-(7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)fenil)metil((tetraidrodrofuran-2-il)metil)carbamato de terc-butila (78)
A uma solução de 77 (1,0 g, 2,18 mmols) em Ph20 (10 ml) foiadicionado 2-flúor-4-nitrofenol (856 mg, 5,45 mmols) e carbonato de potássio(904 mg, 6,55 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 180°C durante 4horas, resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada econcentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluenteEtOAc:hexano 8:2, para fornecer o composto do título 78 (250 mg, 20% deprodução). MS (m/z): 580,3 (M+H).
Etapas 3-4. (4-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienoí3.2-b1piridin-2-il)fenil)metil((tetraidrodrofuran-2-il)metil)carbamato de terc-butila(80)
A uma solução de 78 (250 mg, 0,431 mmol) em MeOH (10 ml_) a0°C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (205 mg, 0,86 mmol) e NaBH4 (64 mg, 1,72mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora, concentra-da até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 2 M de HCI. Esta solu-ção foi então tornada básica com hidróxido de amônio aquoso concentrado eextraída com DCM. O extrato de DCM foi secado sobre sulfato de sódio ani-dro, filtrado e evaporado para formar a amina 79 (236 mg, 100% de produ-ção), que foi usada sem caracterização e outra purificação.A uma solução da amina 79 (236 mg, 0,43 mmol) em THF (10 ml_) foi adi-cionado isotiocianato de 2-fenilacetila (114 mg, 6,44 mmols). A mistura dereação foi agitada durante uma hora, concentrada e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna, eluente - gradiente de EtOAc:hexano 1:1 a E-tOAc, para fornecer o composto do título 80 (200 mg, 64% de produção) co-mo um sólido branco. MS (m/z): 725,5 (M+H).
Etapa_5.1-(3-Flúor-4-(2-(4-(((tetraidrodrofuran-2-il)metilamino)metil)fenil)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (81)
A uma olução de 80 (200 mg, 0,28 mmol) em tolueno (5 ml_),TFA (excesso) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar durantea noite, O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo restante foitriturado com éter de dietila para fornecer o composto do título 81 como o salde di-TFA (130 mg, 57% de produção). 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 12,47 (s,1H), 11,83 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,53 (dd, J = 2,0 e 5,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H),8,0 (d, J = 12,1 Hz, 1H),7,97 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 2H),7,53 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 6,68 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,23 (m,1H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,0(m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,56 (m, 1H). MS (m/z) 627,3 (M+H).
Esquema 16a
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 67
Metóxi-metil-amida de ácido 7-[2-Flúor-4-(3-fenilacetil-tioureído)-fenóxi]-tieno[3,2-b]piridina-2-sulfônico (85)Etapa 1. 7-Cloro-A/-metóxi-A/-metiltienof3.2-blpiridina-2-sulfonamida (82)
A uma solução de cloreto 2 (esquema 1) (700 mg, 4,14 mmols)em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2 ml, 4,97 mmol, 2,5 M de solução emhexanos) a -78°C e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos. GásS02 foi passado sobre a superfície da solução durante 3 horas na mesmatemperatura, então durante mais uma hora a 0°C. A mistura de reação wasevaporada. DCM (20 ml) e NCS (605 mg, 4,55 mmols) foram adicionados ea mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas,filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para produzir umsólido rosa. O sólido foi dissolvido em acetona (20 ml); MeNH(OMe) cloridra-to (608 mg, 6,21 mmoís) e trietilamina (627 mg, 6,21 mmols) foram adiciona-dos e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvi-do em EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com água, secada sobre sulfa-to de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna (eluente EtOAc:hexano, 1:1) para fornecer o composto dotítulo 82 (485 mg, 40% de produção) como um sólido rosa. MS (m/z) 561,1(M+H).
Etapa 2. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-A/-metóxi-A/-metiltienor3,2-b1piridina-2-sulfonamida (83)
Uma mistura de 82 (400 mg, 1,37 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol(321 mg, 2,05 mmols) e K2C03 (756 mg, 5,48 mmols) foi aquecida para190°C em éter de difenila (55 ml) durante 3 horas. A mistura foi resfriada pa-ra a temperatura ambiente, diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi concen-trado e purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc:hexano, 1:1)para fornecer o composto do título 83 (225 mg, 40% de produção). MS (m/z)414,0 (M+H).
Etapas 3-4. Metóxi-metil-amida de ácido 7-f2-flúor-4-(3-fenilacetil-tioureído)-fenóxi1-tienof3,2-blpiridina-2-sulfônico (85)
A uma solução do composto de nitro 83 (225 mg, 0,54 mmol) emTHF (5 ml) e água (2 ml) foi adicionado SnCI2 x 2H20 (742 mg, 3,3 mmols).A mistura de reação foi refluxada durante 3 horas, diluída com EtOAc e la-vada com hidróxido de amônio aquoso. As lavagens foram combinadas eextraídas com DCM. Ambas as fases EtOAc e DCM foram combinadas, se-cadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada para produzir a a-mina 84 (168 mg, 81% de produção), que foi usada sem caracterização eoutra purificação.
A uma solução da amina 84 (225 mg, 0,59 mmol) em THF (8 ml)foi adicionado isotiocianato de fenil-acetila (208 mg, 1,18 mmol). A misturade reação foi agitada durante uma hora, concentrada sob pressão reduzida epurificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc) para fornecer 85(323 mg, 98% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) 5 (ppm): 12,52 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,74 (d, J= 5,3 Hz, 1H),8,33 (s, 1H), 8,07 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,29 (m,1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,96 (s, 3H). MS (m/z): 561,3 (M+H).
Exemplo 68
Amida de ácido 7-[2-flúor-4-(3-fenilacetil-tioureído)-fenóxi]-tieno[3,2-b]piridina-2-sulfônico (86)
<formula>formula see original document page 130</formula>
86: Exemplo 68
O composto do título 86 foi obtido seguindo os procedimentosdescritos para o composto 85 (Exemplo 67, esquema 16) porém substituindona primeira etapa hidroxilamina de O-metila para amônia. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 13,82 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 9,98 (m, 1H), 9,4-9,2(m, 4H), 8,87 (s, 2H), 8,64 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 3,82 (s, 2H). MS (m/z):517,3 (M+H).Esquema 17
<formula>formula see original document page 131</formula>
Exemplo 69
1 -(4-(2-(1 -Etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(2-metoxifenil)acetil)tiouréia (90)
Etapa 1. 7-Cloro-2-(1-etil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-tienor3,2-blpiridina (87)
A uma solução de 2 (1,14 g, 6,76 mmols) em THF (60 ml) foi a-dicionado, a -78°C, n-BuLi (3,38 ml, 2,5 M de solução em hexanos) e a mis-tura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. Umasolução de ZnCI2 (16,9 ml, 2,5 ml, 0,5M em THF) foi adicionada e a misturade reação foi aquecida para a temperatura ambiente. Em seguida uma solu-ção de 1-etil-4-iodo-5-metil-1H-imidazol (800 mg, 3,38 mmols) (Pine, S.G eCliff, M.D. Synthesis 1994, 681) e Pd(PPh3)4 (390 mg, 0,34 mmol) em THF(15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi refluxada durante 3 horas,resfriada para temperatura ambiente, resfriada bruscamente com solução dehidróxido de amônio concentrada e tornada neutra com HCI concentradoaquoso. A solução neutra foi extraída com EtOAc, o extrato foi coletado, se-cado sobre sulfato de sódio anidro, e filtrado. O filtrado foi evaporado e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente MeOH.EtOAc,1:9) para fornecer o composto do título 87 (1,1 g, 100% de produção) as abrown oil. MS (m/z) 278,0/280,0 (M+H).
Etapa 2. 2-( 1 -Etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-(2-flúor-4-nitro-fenóxi)-tienoí3.2-blpiridina (88)
Uma suspensão de 87 (650 mg, 2,35 mmols), carbonato de po-tássio (970 mg, 7,04 mmols) e 2-flúor-4-nitrofenol (738 mg, 4,7 mmols) foiaquecida a 190°C em éter de difenila (15 ml) durante 3 horas. A mistura foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM e filtrada. O filtradofoi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluen-tes EtOAc, então MeOH:EtOAc, 1:9) para fornecer o composto do título 88(600 mg, 64%) como um sólido amarelo. MS (m/z) 399,0 (M+H).
Etapas 3-4. 1-(4-(2-(1-Etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)tienof3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(2-metoxifenil)acetil)tiouréia (90)
A uma solução de 88 (200 mg, 0,5 mmol) em MeOH (8 ml) eTHF (2 ml) a 0°C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (237 mg, 1 mmol) e NaBH4 (74mg, 2 mmols). A mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora,concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 1 M de HCI.
A solução acídica foi então tornada básica com hidróxido de amônio aquosoconcentrado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secadasobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob pres-são reduzida e o resíduo foi triturado com Et20 para fornecer a amina bruta89 (184 mg, 100% de produção) que foi usado imediatamente na etapa se-guinte [sem caracterização].
A uma solução da amina 89 (180 mg, 0,49 mmol) em THF (10ml) foi adicionado isotiocianato de (2-metóxi-fenil)-acetil (200 mg, 0,98mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, concentrada e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes EtOAc, entãopara MeOH-EtOAc, 1:9), para fornecer o composto do título 90 (84 mg, 30%de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5(ppm) 12,56 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,43 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 12,3Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H),6,92 (t, J= 7,2Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,56(d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,0 (q, J= 3,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,47 (s,3H), 1,31 (t, J= 3,2 Hz, 2H). MS (m/z) 576,1 (M+H).
Esquema 18
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 70
N-(3-Flúor-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (96)
Etapa 1. 7-Cloro-2-( 1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)tienof3.2-blpiridina (91)
A uma solução de 2 (9,4 g, 56,0 mmols) em THF (150 ml) a -78°C foi adicionado n-BuLi (28 ml, 70,0 mmol, solução de 2,5 M em hexa-nos) e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos. Uma so-lução de ZnCI2 (140 ml, 70,0 mmol, 0,5M em THF) foi adicionada e a misturade reação foi aquecida para a temperatura ambiente. À mistura aquecidauma solução de 4-iodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1/-/-imidazol [Carl J. Lo-vev et al, Tetrahedron Lett.. 2004, 45 (28), 5529-55321 (9,0 g, 28,0 mmols) ePd(PPh3)4 (2,5 g, 2,1 mmols) em THF (50 ml) foi adicionada. A mistura dereação foi aquecida até o refluxo durante 3 horas, resfriada para temperaturaambiente, resfriada bruscamente com hidróxido de amônio aquoso e tornadaneutra com HCI aquoso. A solução neutra foi extraída com EtOAc, A faseorgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O fil-trado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna (eluente MeOH-EtOAc, 1:20) para fornecer o compostodo título 91 (7,5 g, 73% de produção) como um óleo marrom. MS (m/z)366,0/368,0 (M+H).
Etapa 2. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)tienof3,2-b1piridina (92)
Uma suspensão de 91 (4,2 g, 11,5 mmols), carbonato de potás-sio (7,95 g, 57,5 mmols) e 2-flúor-4-nitrofenol (4,97 g, 31,6 mmols) foi aque-cida a 190°C em éter de difenila (15 ml) durante 4,5 horas, resfriada paratemperatura ambiente, diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi concentradosob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (eluentes he-xano e acetona/hexano, 45:55) para fornecer o composto do título 92 (3,4mg, 61% de produção) como um sólido amarelo MS (m/z) 487,0 (M+H).
Etapa 3. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1H-imidazol-4-il)tienor3,2-blpiridina (93)
A uma suspensão de 92 (3,3 g, 6,8 mmols) em EtOH (8 ml) foiadicionado HCI concentrado (7 ml) e água destilada (4 ml). A mistura foi a-quecida para 80 - 90°C durante 2,5 horas, resfriada para a temperatura am-biente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi submetidoà destilação azeotrópica com EtOH seguido por neutralização com NaHC03aquoso saturado. O sólido que precipitou-se foi filtrado e lavado com água, eo filtrado foi extraída com EtOAc. O sólido e extrato de EtOAc foram combi-nados, evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi coletado e secadopara fornecer o composto do título 93 (2,4 g, 100% de produção) como umsólido amarelo. MS (m/z) 357,0 (M+H).Etapa 4. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tienof3,2-b1piridina (94)
A uma solução de 93 (300 mg, 0,84 mmol) em DMF seco (3 ml)a 0°C foi adicionado NaH (40 mg, 60% de dispersão em óleo, 1,0 mmol). Amistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 0,5 hora,então novamente resfriada para 0°C. Éter de bromoetilmetila (123 mg, 0,88mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para a temperaturaambiente durante 20 horas, concentrada e dividida entre EtOAc e água. Afase de EtOAc foi secada sobre Na2S04 anidro, filtrada, concentrada e puri-ficada por cromatografia de coluna (eluentes hexano e acetona/hexano75:25) para fornecer o composto do título 94 (126 mg, 36% de produção)como um sólido amarelo pálido. MS (m/z) 415,1,0 (M+H).
Etapa 5. 3-Flúor-4-(2-( 1 -(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)benzenamina (95)
Seguindo o procedimento descrito acima pelo composto 89 (es-quema 17) porém substituindo o composto de nitro 88 com o composto denitro 94, o composto do título 95 foi obtido como um sólido bege (23 mg,100% de produção). MS (m/z) 385,2 (M+H).
Etapa 6. A/-(3-Flúor-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (96)
Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 90(esquema 17) porém substituindo a amina 89 com a amina 95 e usando iso-tiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetila em vez de isotiocianato de 2-fenilacetila, o composto do título 96 foi obtido como um sólido bege (6 mg,17% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm) 12,57 (1H, s),11,77 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,48 Hz), 8,08 (1H, d, J = 12,03 Hz), 8,02 (1H,s), 7,91 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,59-7,52 (2H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 6,98 (1H,d, J = 8,22 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,44 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5,67 Hz), 4,21 (2H,t, J = 4,89 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 4,89 Hz), 3,26 (3H,s). MS (m/z) 592,1 (M+H).
Esquema 19<formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 71
(S)-N-(3-Flúor-4-(2-(4-((3-hidroxipiilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (104)
Etapa 1. (S)-1-(4-Bromobenzil)pirrolidin-3-ol (97)
O composto do título 97 foi obtido, de acordo com o esquema 14reagindo (S)-pirrolidin-3-ol com 3-bromobenzilbrometo, como um sólidobranco (1,3g 63% de produção). LRMS 256,1/258,1 (M+1).
Etapa 2. 7-Cloro-2-(tributilestanil)tieno[3.2-fc>lpiridina (98)
A uma solução do cloreto 2 (18,72 g, 110 mmols) em THF (200ml_) a -78°C n-BuLi (51 ml_, 127 mmols) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada durante cerca de 30 minutos. O tributilcloroestanano (25,4 ml_, 93mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78°C por mais 60 minutos,resfriada bruscamente com água [na mesma temperatura] e deixada aque-cer até a temperatura ambiente. A mistura aquecida foi was extraída comEtOAc, o extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evapora-da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea, eluentes EtOAc-hexano (15:85), em seguida EtOAc-hexano (25:75)para fornecer o composto do título 98 (30,2 g, 77% de produção) como umóleo amarelo. LRMS (M+1) 459,1 (100%).
Etapa 3. (S)-1-(4-(7-clorotienof3.2-blpiridin-2-il)benzil)pirrolidin-3-ol (99)
A uma solução de 98 (2,44 g, 5,30 mmols) e brometo 97 (1,3g,5,07 mmols) em tolueno seco (30 ml_) foi adicionado Pd(PPh3)4 (290 mg,0,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 1,5 hora,resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna, elu-entes EtOAc-Hexano (1:1) então MeOH/EtOAc (20:80), para fornecer ocomposto do título 99 (1,24 g, 71% de produção) como um sólido branco.MS (m/z): 345,1/347,1 (M+H).
Etapa 4. (S)-2-(4-((3-( terc-Butildimetilsililóxi)pirrolidin-1 -il)metil)fenil)-7-clorotienor3,2-blpiridina (100)
A uma suspensão de 99 (0,5 g, 1,45 mmol) em THF seco (7 ml)a 0°C foi adicionado TBDMSOTf (0,5 ml, 2,2 mmols) e a mistura de reaçãofoi agitada durante 20 minutos. Et3N (0,61 ml, 4,4 mmols) foi adicionado e amistura foi agitada nas mesmas condições durante mais uma hora, resfriadabruscamente pela adição de (~2 ml) e concentrada até a secura. O óleo res-tante foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada, lavadacom salmoura, secada sobre Na2S04 anidro e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna, eluentes EtOAc/hexano (1:1) entãoMeOH/EtOAc (5:95) para fornecer o composto do título 100 (637 mg, 96%de produção) como um sólido branco. MS (m/z): 459,2/461,2 (M+H).
Etapa 5. (S)-2-(4-((3-( terc-Butildimetilsililóxi)pirrolidin-1 -il)metil)fenil)-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-blpiridina (101)
A uma solução de 100 (250,0 mg, 0,54 mmol) em Ph20 (4 ml) foiadicionado 2-flúor-4-nitrofenol (171 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio(304 mg, 2,2 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 195 °C durante3 horas, resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluentesEtOAc, então MeOH/EtOAc (20-80), para fornecer o composto do título 101(94 mg, 30% de produção) como um sólido branco. MS (m/z): 580,3 (M+H).
Etapa_a_(S)-N-(4-(2-(4-((3-(terc-Butildimetilsililóxi)pirrolidin-1-il)metil)fenil)tienoí3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (103)
A uma solução do composto de nitro 101 (90 mg, 0,16 mmol) emMeOH (4 ml) a 0°C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (74 mg, 0,31 mmol) e NaBH4(23 mg, 0,62 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante uma ho-ra, concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em 2 M deHCI. A solução acídica foi então tornada básica com hidróxido de amônioaquoso solução e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi secado emsulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado para formar a amina 102 (80mg, 95% de produção), que foi usada sem outra purificação e caracteriza-ção.
A uma solução da amina 102 (80 mg, 0,15 mmol) em THF (2ml_) foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (64 mg, 0,36 mmol). A mis-tura de reação foi agitada durante uma hora, concentrada e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia de coluna, eluentes EtOAc:hexano (1:1), em se-guida EtOAc, para fornecer o composto do título 103 (34 mg, 30% de produ-ção) como um sólido branco. MS (m/z): 727,5 (M+H).
Etapa 7. (S)-N-(3-flúor-4-(2-(4-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenil)tienof3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (104).
A uma solução de 103 (34 mg, 0,047 mmol) em CH3CN/MeOH(0,5 ml_/2,0 ml_), HCI concentrado (8 drops) foi adicionado e a reação foi dei-xada agitar duas horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzidae o sólido resultante foi triturado com éter de dietila seguido por purificaçãopelo sistema preparativo de HPLC Gilson, coluna Aquasil C18 (25% MeOHem água a 100% MeOH), para fornecer o composto do título 104 (2,5 mg,9% de produção), como um sólido branco. 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 11,82(1H, s), 8,51 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,23 (1H, s), 8,02-7,98 (2H, m), 7,82 (2H,d, J = 7,83 Hz), 7,52 (2H, br), 7,41 (2H, d, J = 7,83 Hz), 7,33-7,25 (5H, m),6,64 (1H, d, J = 5,09 Hz), 4,20 (1H, br), 3,83 (2H, s), 3,38 (2H, s), 2,34-2,32(2H, m), 2,03-1,96 (2H, m), 1,56 (2H, br). MS (m/z) 613,3 (M+H).
Exemplo 72
Ácido (S)-1-(4-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)pirrolidin-2-carboxílico (106)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 1. 1-(4-bromobenzil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butila (105)
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título 105 foi obtido, de acordo com o esquema14 reagindo pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butila com 3-bromoben-zilbrometo, como um sólido branco (1,62g, 94% de produção). LRMS340,1/342,1 (M+1).
Ácido_(S)-1-(4-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)benzil)pirrolidin-2-carboxílico (106)
O composto do título 106 foi obtido seguindo os procedimentossimilares àqueles descritos acima para a síntese de composto 104 (Exemplo71, esquema 19), substituindo brometo 97 com o brometo 105 na segundaetapa, pulando a Etapa 4 (Proteção TBS) e usando na última Etapa a mistu-ra TFA/DCM para desproteção de éster de terc-butila. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) õ ppm): 12,47 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,53 (1H, br), 8,13 (1H, s),8,01 (1H, d, J = 12,91 Hz), 7,96 (2H, d, J = 7,02 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,63Hz), 7,54 (2H, br), 7,34-7,27 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 5,09 Hz), 4,40 (1H, br),4,23 (1H, br), 3,83 (2H, s), 3,38 (2H, s), 2,38 (1H, br), 2,00 (2H, br), 1,85 (1H,br). MS (m/z) 641,3 (M+H).
Exemplos 73-82 (compostos 13i-13r)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 13a (Exemplo 12, esquema 2) porém substituindo cloreto de trime-tilestanho na Etapa 1 por cloreto de tributilestanho e 2-bromotiazol na Etapa2 por brometos de heteroarila mostrado na Tabela 9, os compostos título 13i-13r foram sintetizados. Caracterização dos compostos 13i-13r (exemplos 73-82) é fornecida na tabela 10.
Tabela 9
Brometos de heteroarila usados na síntese dos compostos 13i-13r (exem-plos 73-82)
<table>table see original document page 140</column></row><table>140
brometo de
heteroarila
Preparação
Br-
Mel
<formula>formula see original document page 141</formula>
a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990;1050-1057.
b) Begtrup, M.; Buli. Soe. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598.
c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Buli. 42, 9; 1994;1784-1790.
a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990;1050-1057.
b) Begtrup, M.; Buli. Soe. Chim. Belg.; 97; 8-9, 1988; 573-598.
c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Buli. 42, 9, 1994;1784-1790.
a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990;1050-1057.
b) Begtrup, M.; Buli Soe. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598.
c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Buli. 42, 9; 1994;1784-1790.
d) Referência onde BrCN está sendo usado para um tal pro-pósitobrometo de
heteroarila
Preparação
<formula>formula see original document page 142</formula>
a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990;1050-1057.
<formula>formula see original document page 142</formula>
b) Begtrup, M.; Buli. Soe. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598.
<formula>formula see original document page 142</formula>
c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Buli. 42, 9; 1994;1784-1790.
a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990;1050-1057.
b) Begtrup, M.; Buli. Soe. Chim. Belg.; 97; 8-9, 1988; 573-598.
<formula>formula see original document page 142</formula>
c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Buli. 42, 9; 1994;1784-1790.
<formula>formula see original document page 142</formula>
Um produto comercial
Um produto comercial
<formula>formula see original document page 142</formula>
13i-13r: Exemplos 73-82Tabela 10
<table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>Etapa 1. 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol (107)
A uma suspensão agitada de NaH (60% de dispersão em óleo,0,65 g, 16,2 mmols) a 0°C foi adicionado imidazol (1 g, 14,7 mmols) em THF(14 ml_). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente durante 30 mi-nutos, em seguida novamente resfriada para 0°C seguido por uma adição de(2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (2,73 ml, 15,4 mmols). A mistura combinadafoi aquecida para a temperatura ambiente durante uma hora, resfriada brus-camente com cloreto de amônio aquoso saturado, concentrada até a securae dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi coletado, secada sobresulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (eluentes EtOAc, então MeOH/EtOAc 20:80), parafornecer o composto do título (2,04 g, 70% de produção) como um sólidobranco. MS (m/z) 199,3 (M+H).
Etapa 2. 2-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol (108)
A uma solução de 107 (100 mg, 0,50 mmol) em acetonitrila (1ml_) em temperatura ambiente foi adicionado brometo de cianogênio (107mg, 1,0 mmol) e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 3 horas, concentrada até a secura e dividido entre EtOAc e água. Afase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen-trada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (elu-entes EtOAc/hexano 25:75, em seguida EtOAc), para fornecer o compostodo título 108 (45 mg, 32% de produção) como um óleo incolor. MS (m/z)277,0/279,0 (M+H).
Etapa 3. 7-Cloro-2-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)tienof3,2-blpiridina (109)
Iniciando do composto 98 (esquema 19) e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 10 (Exemplo 12, esquema2) porém substituindo 2-bromotiazol na Etapa 2 pelo brometo 108, o com-posto do título 109 foi obtido como um sólido branco (22 mg, 41% de produ-ção). MS (m/z) 366,1/368,1 (M+H).Etapa 4. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)tienor3,2-blpiridina (110)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 11 (Exemplo 12, Etapa 3, esquema 2) porém substituindo composto10 pelo composto 109, o composto do título 110 foi obtido como um sólidoamarelo (104 mg, 50% de produção). MS (m/z) 487,3 (M+H).
Etapas 5-6. N-(3-Flúor-4-(2-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (112)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 13a (Exemplo 12, Etapas 4-5, esquema 2) porém substituindo com-posto 11 pelo composto 110 e usando amina intermediária 111 (em vez deamina 12), o composto do título 112 foi obtido como um sólido bege (48 mg,33% de produção). MS (m/z) 634,3 (M+H).
Etapa_7._A/-(4-(2-(1H-lmidazol-2-il)tienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (113)
Uma solução de 112 (21 mg, 0,033 mmol) em 4N de HCI em di-oxano (3,5 mL) foi deixada agitar a 55°C durante uma hora. A mistura foi emseguida resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A gomaresultante foi triturado com éter diversas vezes para formar um sólido mate-rial que foi secado sob vácuo elevado para fornecer o produto 113 como umsólido bege (5 mg, 28% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm12,50 (1H, s), 11,84 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,67 Hz), 8,39 (1H, s), 8,06 (1H,d, J = 12,72 Hz), 7,68 (2H, s), 7,59-7,58 (2H, m), 7,36-7,30 (5H, m), 6,86(1H, d, J = 5,48 Hz), 3,83 (2H, s). MS (m/z) 504,1 (M+H).Esquema 21
<formula>formula see original document page 149</formula>
Exemplo 84
2-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-N-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida (117)
Etapa 1. 1-iyietil-/V-(2-morfolinoetil)-1/-/-imidazol-5-carboxamida (115)
A uma suspensão de ácido 1-metil-1/-/-imidazol-5-carboxílico(0,92 g, 7,3 mmols) rRapoport, H.; e outro; Svnthesis 1988; 767.1 em diclo-rometano (10 ml), foi adicionado cloreto de oxalila (2,6 ml, 29,2 mmols) e amistura de reação foi aquecida até o refluxo durante uma hora, resfriada,concentrada até a secura para formar cloreto ácido 114 (1,05 g, 100%) quefoi usado sem caracterização e outra purificação.
A uma suspensão do cloreto ácido 114 (1,05 g, 7,3 mmols) emTHF (10 ml_) foi adicionado 2-morfolinoetanamina (2,38 g, 18,5 mmols). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, concentradaaté a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluenteclorofórmio/MeOH/hidróxido de amônio, 100:2:0,5), para fornecer o compos-to do título 115 (551 mg, 32% de produção) como um sólido branco. MS(m/z) 239,1 (M+H).
Etapa 2. 2-Bromo-1-metil-/V-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida(116)
A uma solução de 115 (550 mg, 2,31 mmols) em acetonitrila (5ml_) foi adicionado brometo de cianogênio (489 mg, 4,6 mmols). Um frascode reação foi coberto com folha de alumínio e a mistura foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pres-são reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes100% EtOAc a 30%MeOH/EtOAc), para fornecer o composto do título 116como um sólido bege (230 mg (31%). MS (m/z) 317,1/319,1 (M+H).
Etapa 3. 2-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)-1-metil-N-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida (117)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 13a (Exemplo 12, esquema 2) porém substituindo cloreto de trime-tilestanho na Etapa 1 pelo cloreto de tributilestanho e 2-bromotiazol na Etapa2 pelo brometo 116, o composto do título 117 foi sintetizado. 1H RMN (400MHz,DMSO-d6) õ ppm) 8,55 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,47 (1H, br), 8,04 (1H, s),7,97 (1H, d, J = 12,52 Hz), 7,67 (1H, s), 7,49 (2H, br), 7,33-7,32 (4H, m),7,26 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 5,09 Hz), 4,18 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,57 (4H,br), 2,47-2,33 (8H, m). MS (m/z) 674,3 (M+H).
Esquema 22
<formula>formula see original document page 150</formula>
123: Exemplo 85 124: Exemplo 86Exemplos 85 e 86
2-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenó
I H-imidazol-5-carboxilato de metila (123), e
/V-(3-Flúor-4-(2-(5-(hidroximetN)-1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (124)
Etapa 1. 2-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (118)
Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 116(esquema 21) porém substituindo composto 11.5 com 1-metil-1/-/-imidazol-5-carboxilato de metila, o composto do título 118 foi obtido como um sólidobege (373 mg, 49% de produção). MS (m/z) 219,1/221,1 (M+H).
Etapa 2. 2-(7-ciorotÍenor3.2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilatode metila (119)
Iniciando do composto 98 (esquema 19) e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 10 (Exemplo 12, esquema2) porém substituindo 2-bromotiazol na Etapa 2 pelo brometo 118, o com-posto do título 119 foi obtido como um sólido branco (580 mg, 100% de pro-dução). MS (m/z) 308,1/310,0 (M+H).
Etapa 3. 2-(7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metila (120)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 11 (Exemplo 12, Etapa 3, esquema 2) porém substituindo o composto10 pelo composto 119, o composto do título 120 foi obtido como um sólidoamarelo (254 mg, 31% de produção). MS (m/z) 429,1 (M+H).
Etapa 4. 2-(7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metila (121) e (2-(7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metanol (122)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 12 (Exemplo 12, Etapa 4, esquema 2) porém substituindo compostoII pelo composto 120, compostos título 121 e 122 foram obtidos como sóli-dos branco (39 mg, 21% de produção e 56 mg, 32% de produção). MS (m/z)399,1 (M+H) e MS (m/z) 371,1 (M+H) respectivamente.Esquema 23
<formula>formula see original document page 152</formula>
Exemplo 87
N-(4-(2-(A/,A/-Dietilcarbamimidoil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (130)
Etapa 1. Oxima de 7-clorotieno[3,2-b1piridina-2-carbaldeído (125)
A uma solução de aldeído 14 (esquema 3) em MeOH foi adicio-nado NH2OH x HCI (227 mg, 3,26 mmols) em água (0,5 mL) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. Os solventes foram re-movidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. Afase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporadaaté a secura para fornecer o composto do título 125 (458 mg, 85% de produ-ção) como um sólido branco. MS (m/z) 213,1/215,1 (M+H).
Etapa 2. 7-Clorotienof3.2-blDiridina-2-carbonitrila (126)
Uma solução da oxima 125 (100 mg, 0,47 mmol) em anidridoacético (2 ml) foi colocada ao refluxo durante 3 horas e em seguida a 90°Cdurante 48 horas. O anidrido acético foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi dividido entre uma solução de K2CO3 aquosa resfriada e EtOAc.
A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada até asecura o sólido restante foi purificado por cromatografia de coluna, eluentes25% EtOAc/hexano (25:75), então 100% EtOAc, para fornecer o compostodo título 126 (65 mg, 71% de produção). MS (m/z) 195,1/197,1 (M+H).
Etapa 3. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-blpiridina-2-carbonitrila (127)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 11 (Exemplo 12, Etapa 3, esquema 2) porém substituindo composto10 pelo composto 126, o composto do título 127 foi obtido como um sólidoamarelo (114 mg, 60% de produção). MS (m/z) 316,0 (M+H).
Etapa_4._A/.A/-Dietil-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienor3.2-b1piridina-2-carboximidamida (128)
A uma solução de nitrila 127 (116 mg, 0,37 mmol) em MeOH (3ml_) foi adicionado NaOMe (25% em MeOH, 0,09 ml, 0,39 mmol) e a misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. Subseqüen-temente, Et2NH x HCI (1,01 g, 9,25 mmols) foi adicionado e a mistura foi a-quecida até o refluxo durante 12 horas, resfriada para a temperatura ambien-te e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido en-tre EtOAc e cloreto de amônio aquoso saturado, a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até a secura. O óleorestante foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes EtOAc entãoCHCl3/MeOH/NH4OH 44:5:0,5), para fornecer o composto do título 128 (30mg, 21 % de produção) como um sólido branco. MS (m/z) 389,2 (M+H).
Etapas 4-5. N-(4-(2-(A^.A/-Dietilcarbamimidoil)tieno[3.2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (130)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 13a (Exemplo 12, Etapas 4-5, esquema 2) porém substituindo com-posto 11 pelo composto 128 e usando amina intermediária 129 (em vez deamina 12), o composto do título 130 foi obtido como um sólido bege (5 mg,13% de produção). 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 8,58 (1H, d, J = 5,48 Hz), 8,29(1H, s), 8,02 (1H, d, J = 11,35 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,54 Hz), 7,53 (2H, br),7,34-7,33 (5H, m), 6,74 (1H, d, J = 5,28 Hz), 3,83 (2H, s), 3,40 (4H, q, J =6,91 Hz), 1,16 (6H,t,J = 6,95 Hz). MS (m/z) 536,2 (M+H).Esquema 24
<formula>formula see original document page 154</formula>
133 134: Exemplo 88
Exemplo 88
/V-(3-Flúor-4-(2-(morfolinometil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (134)
Etapa 1. 4-((7-Clorotieno[3,2-blpiridin-2-il)metinmorfolina (131)
A uma solução de aldeído 14 (esquema 3) (316 mg, 1,6 mmol) emorfolina (0,15 ml, 1,52 mmol) em MeOH (20 ml_) foi adicionado ácido acéti-co (0,88 ml, 15 mmols), seguido por cianoboroidreto de sódio (105 mg, 1,67mmol). A mistura resultante foi deixada agitar durante 18 horas, resfriadabruscamente com solução de carbonato de potássio aquosa saturada (5ml_), evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc eágua. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, concentradaaté a secura e o óleo restante foi purificado por cromatografia de coluna, e-luentes EtOAc/hexano (30:70), então MeOH/EtOAc (1:99), para fornecer ocomposto do título 131 (120 mg, 29% de produção). MS (m/z) 269,0/271,0(M+H).
Etapa 2. 4-((7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-inmetil)morfolina(132)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 11 (Exemplo 12, Etapa 3, esquema 2) porém substituindo composto10 pelo composto 131, o composto do título 132 foi obtido como um sólidoamarelo (110 mg, 69% de produção). MS (m/z) 390,1 (M+H).
Etapas_3j4._A/-(3-Flúor-4-(2-(morfolinometintienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioiD-2-fenilacetamida (134)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 13a (Exemplo 12, Etapas 4-5, esquema 2) porém substituindo com-posto 11 pelo composto 132 e usando amina intermediária 133 (em vez deamina 12), o composto do título 134 foi obtido como um sólido branco (38mg, 27% de produção). 1H RMN (DMSO) õ (ppm): 12,89 (1H, s), 12,24 (1H,s), 8,87 (1H, d, J = 4,71 Hz), 8,42 (1H, d, J = 12,13 Hz), 7,95-7,88 (3H, m),7,76 - 7,68 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 5,28 Hz), 4,26 - 4,25 (4H, m), 4,02 (4H,br), 3,76 (2H, s), 2,90 (2H, s). MS (m/z) 537,2 (M+H).
Exemplos 89-92
1-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butila (135a),3-((7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxi!ato de (R)-ferc-butila (135b),(R)-A/-(4-(2-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (135c), eN-(3-Flúor-4-(2-(piridina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (135d).
Compostos 135a-d (exemplos 89-92) foram obtidos seguindo os procedi-mentos descritos acima para a síntese de composto 8a (Exemplo 1, esque-ma 1). A caracterização de 135a-d é fornecida na tabela 11.
<formula>formula see original document page 155</formula>
135 a-d: Exemplos 89-92Tabela 11
<table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>
Exemplo 93
Cloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(piridina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piri-din-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (136a)
A/-(3-Flúor-4-(2-(piridina-1 -carbonil)tieno[3,2-/b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (135d, Exemplo 92) (686 mg, 1,25mmol) foi solubilizado em THF (2 ml_); diclorometano (4 mL) e 1M de cloretode hidrogênio em éter (1,5 mL, 1,5 mmol) foram sucessivamente adiciona-dos. A mistura de reação foi agitada durante uma hora, os solventes foramparcialmente evaporados sob pressão reduzida para formar um precipitado,que foi coletado por filtração, para fornecer o composto do título 136a (380mg, 65% de produção) como um sólido amarelo claro. A caracterização des-te material é fornecida na tabela 12.
Exemplo 94
Cloridrato de N-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (136b)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 136a (Exemplo 93) porém substituindo composto 135d (Exemplo 92,tabela 11) para o composto 8o (Exemplo 37, Tabela 6), o composto do título136b foi obtido. A caracterização deste material é fornecida na tabela 12.
Exemplo 95
Cloridrato de ácido (S)-1-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxílico (136c)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 136a (Exemplo 93) porém substituindo composto 135d (Exemplo 92,tabela 11) para o composto 135a (Exemplo 89, Tabela 11), o composto dotítulo 136c foi obtido. A caracterização deste material é fornecida na tabela12.
Exemplo 96
Cloridrato N-(4-(2-(Azepano-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofe-nilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (136d)
O composto do título 136d foi obtido seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de composto 136a (Exemplo 93, Tabela 12).
A caracterização de 136d é fornecida na tabela 12.
<formula>formula see original document page 158</formula>
Tabela 12
<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>
Esquema 25
<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplo 97
Cloridrato de (S)-7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida (137a)
A uma solução de 135b (table 11) (16 mg, 0,028 mmol) emCH2CI2 (15 ml_) foi adicionado TFA (1 ml_). A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente até a reação ser completada, então a mistura de rea-ção foi resfriada bruscamente com solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada e extraída com DCM. O extrato foi concentrado, o resíduo foi dis-solvido em DCM (15 ml_) e cloreto de hidrogênio (0,5M em éter, 46 uL, 0,046mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante uma hora, ossolventes foram parcialmente evaporados sob pressão reduzida para formarum precipitado, que foi coletado por filtração, para fornecer o composto dotítulo 137a (10 mg, 87% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,48 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 9,49-9,43 (m, 1H), 9,24(bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (d, J =12,0 Hz, 1H), 7,58-7,5 (m, 2H), 7,3-7,30 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,79 (d,J = 5,6 Hz, 1H), 3,80-3,54 (m, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H),2,12-2,02 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 1H).
Exemplo 98
Cloridrato de 7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-N-(2-(metilamino)etila) tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida (137b).
Etapas 1 -7. 2-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetintioureído)fenóxi)tienor3.2-blpiridina-2-carboxamido)etil(metil)carbamato de terc-butila (138)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 8a (Exemplo 1, esquema 1) porém substituindo dimetil amina com2-aminoetil(metil)carbamato de terc-butila, o composto do título 138 foi obti-do (13%). LRMS (M+1) 638,2 (100%).
Etapa 8. Cloridrato de 7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetintioureído)fenóxi)-N-(2-(metilamino)etila) tienof3,2-blpiridina-2-carboxamida (137b)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de 137aporém substituindo composto 135b com composto 138, o composto do título137b foi obtido como um sal de HCI em 65% de produção. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) õ ppm: 12,49 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 9,39 (t, J = 5,2Hz, 1H),8,80 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H),7,97 (bs, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,80(d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,78-3,71 (m, 0,5H), 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 3,21-3,24(m, 0,5H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H).Esquema 26
<formula>formula see original document page 162</formula>
142: Exemplo 99 143: Exemplo 100
Exemplos 99 e 100
A/-(3,5-dicloro-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-ti]piriclin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (142) e
Cloreto de 7-(2,6-dicloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-4-ium (143)
Etapas 1-4. (7-Clorotienof3,2-fc>1piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (139)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 5 (esquema 1, Exemplo 1) porém substituindo dimetil amina na
Etapa 4 por pirrolidina, o composto do título 139 foi obtido. LRMS (M+1)267,1 (100%).
Etapa 5. (7-(2.6-Dicloro-4-nitrofenóxi)tienof3,2-Mpiridin-2-il)(pirrolidin-1 -Dmetanona (140)
Iniciando do composto 139 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 6 (esquema 1, Exemplo 1) porém substi-tuindo 2-flúor-4-nitrofenol com 2,6-dicloro-4-nitrofenol, o composto do título140 foi obtido em 69% de produção. LRMS (M+1) 438,0 (100%), 439,1(20%), 440,1 (70%).
Etapas 6-7. /V-(3,5-Dicloro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tienor3.2-£>lpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (142)
Iniciando do composto de nitro 140 e seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de 8a (Etapas 6-7, esquema 1, Exemplo 1) Ocomposto do título 142 foi obtido em 49% de produção. LRMS (M+1) 585,3(100%), 586,2 (34%), 587,3 (72%).
cloreto de 7-(2,6-Dicloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-4-io (143)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 136a (Table 12, Exemplo 93) porém substituindo composto 135d comcomposto 142, o composto do título 143 foi obtido em 42% de produção. Acaracterização de 143 é fornecida na tabela 13.
Exemplos 101 e 102
Cloridrato de N-(3-cloro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (144) e
Cloridrato de N-(3-metil-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (145)
Compostos 144-145 (exemplos 101-102) foram obtidos seguindo os proce-dimentos descritos acima para a síntese de composto 143 (Exemplo 100).Caracterização dos compostos 144-145 é fornecida na tabela 13.
Exemplos 103 e 104
2-Fenil-N-(4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (146) e
N-(3-(Dimetilamino)-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (147)
Compostos 146-147 (Exemplos 103-104) foram obtidos seguin-
do os procedimentos descritos acima para a síntese de composto 142(Exemplo 99). A caracterização dos compostos 145-147 é fornecida na tabe-la 13.
<formula>formula see original document page 163</formula>
Examples = ExemplosTabela 13
Caracterização dos compostos 143-146 (exemplos 99-103)
<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table>Esquema 27
<formula>formula see original document page 166</formula>
Exemplo 105
/V-(3-Flúor-4-(6-(tiazol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (152a)
Etapa 1. 4-Cloro-6-(tributilestanil)tienof3,2-d1pirimidina (148)
Iniciando de 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (20, esquema 4) e se-guindo o procedimento descrito acima para a síntese de tributilestanho com-posto 98 (esquema 19), o composto do título 148 foi obtido em 79% de pro-dução. LRMS (M+1) 461,1 (100%).
Etapa 2. 4-Cloro-6-(tiazol-2-intienor3.2-d1pirimidina (149)
Iniciando do composto de tributilestanho 148 e seguindo o pro-cedimento descrito acima para a síntese de composto 10 (esquema 2,Exemplo 12), o composto do título 149 foi obtido em 81% de produção. L-RMS (M+1) 254,0 (100%).
Etapa 3. 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-6-(tiazol-2-il)tienof3.2-d1pirimidina (150)
Iniciando do composto de bis-arila 149 e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 11 (esquema 2, Exemplo12) O composto do título 150 foi obtido em 65% de produção. LRMS (M+1)375,0(100%).
Etapas_±5._/V-(3-Flúor-4-(6-(tiazol-2-il)tienor3,2-dlpirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (152a)
Iniciando do composto de nitro 150, seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de composto 13a (por meio da amina interme-diária 12, esquema 2, Exemplo 12), o composto do título 152a foi obtido [pormeio do intermediário 3-flúor-4-(6-(tiazol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)benzenamina (151)] em 7% de produção. A caracterização de 152a éfornecida na tabela 14.
Exemplos 106-108
N-(3-Flúor-4-(6-(piridin-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (152b),
N-(3-Flúor-4-(6-(tiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (152c), e
N-(3-Flúor-4-(6-(tiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (152d)
Compostos 152b-d (Exemplos 106-108) foram sintetizados de acordo com oesquema 27, similarmente ao composto 152a (Exemplo 105). A caracteriza-ção de 152b-d é fornecida na tabela 14.
Tabela 14
<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>Esquema 28
<formula>formula see original document page 169</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 109
N-(3-Flúor-4-(2-(4-hidroxifenil)tieno[3,2-^]piridin-7-ilóxi)feniicarbamoíioil)-2-fenilacetamida (155a)
Etapa 1. 4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3.2-£>lDiridin-2-il)fenol (153)
A uma solução de 2-bromo-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-ò]piridina (42, esquema 8) (650 mg, 1,76 mmol) em éter de dimetila de etile-no glicol (18 mL) foram adicionados ácido 4-hidroxifenilborônico (486 mg,3,52 mmols), paládio(O) de tetracis-trifenilfosfina (203 mg, 0,18 mmol), fluore-to de césio (802 mg, 5,28 mmols) e uma solução de bicarbonato de sódio(444 mg, 5,28 mmols) em água (1 mL). A mistura de reação foi purgada comnitrogênio, aquecida a 80°C durante 4 horas, resfriada bruscamente comcloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc. O extrato foi la-vado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-do e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por trituraçãocom metanol e éter para fornecer o composto do título 153 (418 mg, 62% deprodução) como um sólido amarelo. LRMS (M+1) 383,1 (100%).
Etapa 2. 4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3,2-t>lpiridin-2-il)fenol (154)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese da ami-na 49 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituindo o composto de nitro 48pelo composto de nitro 153, o composto do título 154 foi obtido em 99% deprodução (material bruto, usado na etapa seguinte sem purificação adicio-nal). LRMS (M+1) 353,1 (100%).
Etapa_3._A/-(3-Flúor-4-(2-(4-hidroxifenil)tienof3,2-t>lpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155a).
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 50 (Esquema 10, Exemplo 55) porém substituindo amina 49 por umaamina 154, o composto do título 155a foi obtido em 3% de produção. A ca-racterização de 155a é fornecida na tabela 14a.
Exemplos 110-118
N-(3-Flúor-4-(2-(4-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155b),
N-(3-Flúor-4-(2-(3-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155c),
N-(3-Flúor-4-(2-(3-flúor-4-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155d),
N-(3-Flúor-4-(2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155e),
N-(3-Flúor-4-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155f),
N-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinopirimidin-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155g),
N-(3-Flúor-4-(2-(2-(2-morfolinoetóxi)pirimidin-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155h),
N-(3-Flúor-4-(2-(2-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155i), e
N-(3-Flúor-4-(2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155j)
Compostos 155b-j (Exemplos 110-118) foram preparados similarmente aocomposto 155a (Exemplo 109, Esquema 28). A caracterização de 155b-j éfornecida na tabela 14a.<formula>formula see original document page 171</formula>
Tabela 14a
Caracterização dos compostos 152a-j (exemplos 109-118)
<table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table>Esquema 29
<formula>formula see original document page 176</formula>
Exemplo 119
N-(3-Flúor-4-(2-(2-hidroxifenil)tieno[3,2-fo]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155k)
A uma solução fria (-40°C) do composto 155i (80 mg, 0,15 mmol)em DCM (3 mL) foi adicionado tribromoborano (1M em DCM, 0,60 mL, 0,60mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura am-biente. Água e metanol foram adicionados e a mistura foi agitada durantemais 20 minutos. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extra-ida com EtOAc. Ambas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas comágua e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e eva-poradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (eluente MeOH-DCM, 2:98) então triturado com metanol, parafornecer o composto do título 155k (6 mg, 7% de produção), como um sólidoamarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,47 (d, 1H, J = 0,4Hz), 11,82 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,01(d, 1H, J = 11,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,38 - 7,23(m, 6H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,5Hz), 3,83 (s, 2H). LRMS (M+1) 530,2 (100%).Exemplo 120
N-(3-Flúor-4-(2-(3-hidroxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (1551).
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 155k (Exemplo 119, esquema 29) porém substituindo composto demetóxi 155i pelo composto de metóxi 155c, o composto do título 1551 foipreparado em 62% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ" ppm:12,49 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 12,0 Hz,1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,38-7,24 (m, 8H), 6,96-6,88 (m, 2H),3,83 (s, 2H).
Esquema 30
<formula>formula see original document page 177</formula>
159: Example121
Exemplo 121
Dicloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(4-(piperazin-1-il)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (159)
Etapa 1. 4-(4-(7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-jblpiridin-2-il)feninpiperazin-1-carboxilato de terc-butila (156)
Iniciando do composto nitro-bromo 42, seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de composto 48 (esquema 10, Exemplo 55)porém substituindo 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano por ácido 4-(4-(íerc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenilborônico,o composto do título 156 foi obtido em 70% de produção. LRMS (M+1) 550,6(100%).
Etapa 2. 4-(4-(7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tienor3,2-t>lpiridin-2-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila (157)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de ami-na 49 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituindo composto de nitro 48pelo composto de nitro 156, o composto do título 157 foi obtido em 99% deprodução (material bruto, usado na etapa seguinte sem purificação adicio-nal). LRMS (M+1) 520,2 (100%).
Etapa 3._4-(4-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienor3,2-òlpiridina-2-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila (158)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 50 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituindo amina 49 por umaamina 157, o composto do título 158 foi obtido em 41% de produção. LRMS(M+1) 697,2 (100%).
Etapa 4. Dicloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(4-(piperazin-1-il)fenil)tienof3.2-fc>lpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (159)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 137a (esquema 25, Exemplo 97) porém substituindo composto 135bpelo composto 158, o composto do título 159 foi obtido em 21% de produ-ção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,48 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9,26(bs, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,24 (m, 1H),7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,58-3,51 (m,4H), 3,26-3,18 (m, 4H). LRMS (M+1) 597,2 (100%).Esquema 31
<formula>formula see original document page 179</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 122
N-(3-Flúor-4-(2-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163a)
Etapa 1. 3-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienof3.2-£)1piridin-2-il)fenol (160)
Iniciando do composto de nitrobromo 42, seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 153 (esquema 28, Exem-pio 109) porém substituindo o ácido 4-hidroxifenilborônico pelo ácido 3-hidroxifenilborônico, o composto do título 160 foi obtido em 66% de produçãocomo um sólido cinza. LRMS (M+1) 383,1 (100%).
Etapa_2._4-(2-(3-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-b1piridin-2-il)fenóxi)etil)morfolina (161)
Dietilazodicarboxilato (0,6 mL, 3,84 mmols) foi adicionado à de160 (1,05 g, 2,75 mmols), 2-morfolinoetanol (0,5 mL, 3,84 mmols) e trifenil-fosfina (1,01 g, 3,84 mmols) em tetraidrodrofurano (27 mL). A mistura de re-ação foi agitada até sua conclusão, resfriada bruscamente com cloreto deamônio aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavadacom água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio hidroso, filtrada eevaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea, eluente MeOH-DCM (2:98) para fornecer o composto do título161 (906 mg, 66% de produção) como um sólido amarelo claro. LRMS (M+1)496,3(100%).
Etapa 3. 3-Flúor-4-(2-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)tienor3,2-ò1piridin-7-ilóxQbenzenamina (162)
Seguindo_p. procedimento descrito acima para a síntese de ami-na 49 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituindo o composto de nitro 48pelo composto de nitro 161, o composto do título 162 foi obtido em 91% deprodução (material bruto, usado na etapa seguinte sem purificação adicio-nal). LRMS (M+1) 466,2 (100%).
Etapa 4. A/-(3-Flúor-4-(2-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)tienor3,2-fe1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163a)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 50 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituindo amina 49 pela ami-na 162, o composto do título 163a foi obtido em 29% de produção. A carac-terização de 163a é fornecida na tabela 15.[LRMS (M+1) 643,3 (100%).
Exemplos 123-127
N-(3-Flúor-4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163b)
N-(3-Flúor-4-(2-(4-(2-(piridin-1-il)etóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163c)
Cloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(4-(2-(piridin-2-il)etóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163d)
N-(3-Flúor-4-(2-(4-(3-morfolinopropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163e)
2-(4-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenóxi)etil(metil)carbamato de íerc-butila (163f).
Iniciando do fenol 153 (esquema 28, Exemplo 109) e seguindoos procedimentos descritos acima para a síntese de 163a (Esquema 31, E-xemplo 122) os compostos título 163b-f foram obtidos. A caracterização de163b-f é fornecida na tabela 15.
Exemplos 128-129
N-(3-Flúor-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163g)
Cloridrato de N-(3-flúor-4-(2-(2-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163h)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese de163a (Esquema 31, Exemplo 122) porém substituindo na primeira etapa oácido 3-hidroxifenilborônico pelo ácido 4-hidróxi-3-metoxifenilborônico ouácido 2-hidroxifenilborônico, os compostos título 163g-h foram obtidos. Acaracterização de 163g-h é fornecida na tabela 15.
<formula>formula see original document page 181</formula>
Example = Exemplo
Tabela 15
Caracterização dos compostos 163a-h (exemplos 122-128)
<table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table>
Esquema 32
<formula>formula see original document page 185</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 130
N-(3-Flúor-4-(2-(4-(piridin-4-ilmetóxi)fenil)tieno[3,2-t>]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167a)Etapa_1._4-((4-(7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-blpiridin-2-il)fenóxi)metil)piridina-1-carboxilato de terc-Butila (164)
Iniciando do composto 153 (mostrado no esquema 28) e seguin-do o procedimento descrito acima para a síntese do composto 161 (Etapa 2,esquema 31, Exemplo 122), o composto do título 164 foi obtido em 69% deprodução. LRMS (M+1) 579,2 (100%).
Etapa_2._4-((4-(7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tienof3,2-òlpiridin-2-il)fenóxi)metil)piridina-1-carboxilato de terc-butila (165)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de ami-na 157 (esquema 30, Exemplo 121) porém substituindo o composto de nitro156 pelo composto de nitro 164, o composto do título 165 foi obtido em 99%de produção (material bruto, usado na etapa seguinte sem purificação adi-cional). LRMS (M+1) 549,2 (100%).
Etapa 3. 4-((4-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienof3,2-fc>lpiridin-2-il)ferióxJ-)rnetiJ)piridJfia-1-ca4t)OxjJatQ de terc-buttia (166)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 158 (esquema 30, Exemplo 121) porém substituindo o composto deamino 157 pelo composto de amino 165, o composto do título 166 foi obtidoem 31% de produção. LRMS (M+1) 726,2 (100%).
Etapa 4. Dicloridrato de A/-(3-Flúor-4-(2-(4-(piridin-4-ilmetóxi)fenil)tienoí3,2-fclpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167a).
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 159 (esquema 30, Exemplo 121) porém substituindo o composto deamino protegido por Boc 158 pelo composto de amino protegido por Boc166, o composto do título 167a (presumivelmente como um sal de dicloridra-to) foi obtido em 15% de produção. A caracterização de 167a é fornecida natabela 16. LRMS (M+1) 626,2 (100%).
Exemplo 131-132
(S)-N-(3-Flúor-4-(2-(4-(pirrolidin-2-ilmetóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167b) e
N-(4-(2-(4-(4-Aminobutóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167c)Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese de167a (esquema 32, Exemplo 130) porém substituindo na primeira etapa 4-(hidroximetil)piridina-l -carboxilato de terc-butila com 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butila ou 4-hidroxibutilcarbamato de terc-butila, oscompostos título 167b-c foram obtidos. A caracterização de 167b-c é forne-cida na tabela 16.
<formula>formula see original document page 187</formula>
167a-c: Examples 130-132
Examples = Exemplos
Tabela 16
Caracterização dos compostos 167a-c (exemplos 130-132)
<table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table>Esquema 33
<formula>formula see original document page 189</formula>
170b: Example 134 170a: Example 133
Examples = Exemplos
Exemplo 133
N-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (170a)
Etapa 1. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-fc>1piridina (168)
Iniciando do cloreto 2 (esquema 1) e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de composto 6 (esquema 1, Exemplo 1), ocomposto do título 168 foi obtido em 45% de produção. LRMS (M+1) 290,3 (100%).
Etapa 2. 3-Flúor-4-(tienof3,2-frlpiridin-7-ilóxi)benzenamina (169)
Iniciando do composto de nitro 168 e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de amina 49 (esquema 10, Exemplo 55), ocomposto do título 169 foi obtido em 41% de produção. LRMS (M+1) 260,3 (100%).
Etapa 3. /V-(3-Flúor-4-(tienoí3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (170a)
Iniciando do amina 169 e seguindo o procedimento descrito aci-ma para a síntese de composto 50 (esquema 10, Exemplo 55), o compostodo título 170a foi obtido em 29% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ" ppm: 12,46 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J =5,2Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0 e 11,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 6,64 (d, J = 5,2Hz, 1H),3,82 (s, 2H). LRMS (M+1) 437,5 (100%).
Exemplo 134
N-(2-Cloro-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida(170b)
O composto do título 170b (Exemplo 134) foi obtido de acordocom o esquema 33 por uma síntese de Etapa 3 iniciando do cloreto 2 esubstituindo 2-flúor-4-nitrofenol [na Etapa 1] com 3-cloro-4-nitrofenol. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,36 (s, H), 11,88 (s, 1H), 8,55 (d, J =5,6 Hz, 1H), 8,159(1, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 7,32 (m, J = 2,8 Hz,1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 6,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H).
Esquema 34
<formula>formula see original document page 190</formula>
Exemplo 135
N-(2-Cloro-4-(tieno[3,2-adpirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida(173)
Etapa 1. 4-(3-Cloro-4-nitrofenóxi)tienoí3,2-cflpirimidina (171)
Iniciando do cloreto 20 (esquema 4) e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de composto 24 (esquema 4, Exemplo 22)substituindo 2-flúor-4-nitrofenol com 3-cloro-4-nitrofenol, o composto do título171 foi obtido em 72% de produção. LRMS (M+1) 307,7 (100%).
Etapa 2. 2-Cloro-4-(tieno[3,2-c/lpirimidin-4-ilóxi)benzenamina (172)
Iniciando do composto de nitro 171 e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de amina 25 (esquema 4, Exemplo 22), ocomposto do título 172 foi obtido em 80% de produção. LRMS (M+1) 277,7(100%).
Etapa 3. A/-(2-Cloro-4-(tienof3.2-c/lpirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (173)
Iniciando da amina 172 e seguindo o procedimento descrito aci-ma para a síntese de composto 26a (esquema 4, Exemplo 22), o compostodo título 173 foi obtido em 9% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õppm: 12,35 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,40(dd, J = 2,8 e 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 3,84 (s,2H). LRMS (M+1) (100%).
Exemplo 136
2-Fenil-/V-(2-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)pirimidin-5-ilcarbamotioil)acetamida (174)
O composto do título 174 (Exemplo 136) foi obtido de acordocom o esquema 34 por meio de uma síntese de Etapa 3 iniciando do cloreto20 e substituindo 3-cloro-4-nitrofenol [na Etapa 1] com 5-nitropirimidin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 11,85 (bs, 2H), 10,91 (bs, 1H),8,71 (s, 1H),8,64 (s, 2H), 8,63 - 8,61 (m, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45(d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 4H), 7,27-7,21 (m, 1H), 3,79 (s, 2H).Esquema 35
<formula>formula see original document page 192</formula>
to rt = à ta reflux = refluxo Example = Exemplo
Exemplo 137
N-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-f luorofenil)acetamida (178)
Etapa 1. 7-Cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tienoí3,2-frlpiridina (175)
A uma solução de cloreto 2 (esquema 1) (2,45 g, 14,4 mmols)em THF (48 ml_) a -78°C foi lentamente adicionado n-BuLi (2,5M em hexano,7,2 ml_, 18,0 mmols). A mistura de reação foi agitada durante uma hora [a -78°C] seguido por lenta adição de ZnCI (0,5M em THF, 36 ml_, 18,0 mmols).
Em alguns minutos a mistura de reação foi deixada aquecer para a tempera-tura ambiente e agitada durante uma hora.
Uma solução de 4-iodo-1 -metil-1 H-imidazol (1,50 g, 7,2 mmols)[Tet. Lett. 2004. 45. 55291 em THF (5 ml_) e o tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,83 g, 0,72 mmol) foram adicionados à mistura de reação que foi aque-cida até o refluxo durante uma hora, resfriada para a temperatura ambiente,diluída com hidróxido de amônio aquoso e, finalmente neutralizada com a 1Nde solução de HCI. A solução acídica foi extraída com DCM, o extrato foilavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro, fil-trado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (eluentes DCM, então DCM-MeOH, 97:3) para fornecero composto do título 175 (1,45 g, 81% de produção) como um sólido amare-lo. LRMS (M+1) 263,9 (100%), 265,9 (33%).
Etapa 2. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tienor3,2-frlpiridina (176)
Iniciando do cloreto 175 e seguindo o procedimento descrito a-cima para a síntese de composto 11 (esquema 2, Exemplo 12), o compostodo título 176 foi obtido em 47% de produção. LRMS (M+1) 371,0 (100%).
Etapa 3. 3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-intienor3.2-ò1piridin-7-ilóxi)benzenamina (177)
Iniciando do composto de nitro 176 e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de amina 49 (esquema 10, Exemplo 55), ocomposto do título 177 foi obtido em 74% de produção. LRMS (M+1) 341,0(100%).
Etapa 4. A/-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 /-/-imidazol-4-il)tienof3.2-d1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (178)
Iniciando do amina 177, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 50 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituin-do isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetila,o composto do título 178 foi obtido em 24% de produção. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) 6 ppm: 12,44 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,34(dd, 1H, J = 12,3/2,2 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,2Hz),7,69 (s, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H),6,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,94 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). LRMS (M+1) 536,1(100%).Exemplo 138
N-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (179)
Iniciando do amina 177, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 50 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituin-do isotiocianato de 2-fenilacetila por isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetila,o composto do título 179 foi obtido em 52% de produção. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) õ ppm: 12,58 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,72(dd, 1H, J = 12,3/2,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 0,8 Hz),7,70 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz),6,92 (dt, 1H, J = 7,3/0,9 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s,3H), 3,72 (s, 3H).
Esquema 36
<formula>formula see original document page 194</formula>
to rt = à ta reflux = refluxo Example = Exemplo
Exemplo 139
N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(metilamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (184)Etapa_L_2-(4-(7-Clorotienoí3,2-blpiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)etil(metil)carbamato de terc-butila (180)
Iniciando do cloreto 2 e seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de 175 (esquema 35, Exemplo 138), porém substituindo 4-iodo-1-metil-1H-imidazol com 2-(4-iodo-1/-/-pirazol-1-il)etil(metil)carbamatode terc-butila, o composto do título 180 foi obtido em 75% de produção. L-RMS (M+1) 393,1 (100%).
Etapa 2. 2-(4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)etil(metil)carbamato de terc-butila (181)
Iniciando do cloreto 180 e seguindo o procedimento descrito a-cima para a síntese de composto 11 (esquema 2, Exemplo 12), o compostodo título 181 foi obtido em 37% de produção. LRMS (M+1) 514,1 (100%).
Etapa 3. 2-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienof3,2-b1piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de terc-butila (182)
Iniciando do composto de nitro 181 e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de amina 49 (esquema 10, Exemplo 55), composto do título 182 foi obtido em 22% de produção. LRMS (M+1) 484,2(100%).
Etapa_4,_2-(4-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-(2-metoxifenil)acetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1/-/-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ferc-butila (183)
Iniciando do amina 182, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 50 (esquema 10, Exemplo 55) porém substituin-do isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetila, o composto do título 183 foi obtido em 90% de produção.LRMS (M+1) 691,2 (100%).
Etapa 5. A/-(3-Flúor-4-(2-(1-(2-(metilamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (184)
Iniciando do composto 183 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 159 (esquema 30, Etapa 4, Exemplo121), o composto do título 184 foi obtido em 66% de produção. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) õ ppm: 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H),7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (t,J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,82 (s,2H), 3,77 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 140
N-(3-Flúor-4-(2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-ímidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (185).
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto do título 185 (Exemplo 140) foi obtido seguindo osprocedimentos descritos acima para composto 183 [de acordo com o es-quema 36] por meio da síntese de Etapa 4 iniciando de cloreto 2 e substitu-indo 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de íerc-butila [na Etapa 1]com 4-(2-(4-iodo-1H-imidazol-1-il)etil)morfolina [Tet. Lett. 2004, 45, 5529]. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ò" ppm: 12,56 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,55 (d, J =5,6 Hz, 1H), 8,50-8,20 (m, 1H), 7,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 -7,55 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6 e7,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 0,8 e 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d,J = 5,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (t, J =4,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 4,4 Hz, 4H).Esquema 37
<formula>formula see original document page 197</formula>
190: Example 141
Example = Exemplo
Exemplo 141
A/-(3-Flúor-4-(6-(1-hidróxi-2-metilpropil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (190)
Etapa 1. 4-Cloro-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (186)Iniciando de 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (20, esquema 4) e seguindo o pro-cedimento descrito acima para a síntese de aldeído 14 (esquema 3, Etapa 1,Exemplo 20), o composto do título 186 foi obtido em 84% de produção. L-RMS (M+1) 199,0(100%).
Etapas 2-3. 1-r4-(2-Flúor-4-nitro-fenóxi)-tienof3.2-dlpirimidin-6-il1-etanol (188)
Iniciando do aldeído 186 e seguindo os procedimentos descritosacima para a síntese do composto de nitro 16 (esquema 3, Etapas 2-3, E-xemplo 20), o composto do título 188 foi obtido [por meio do álcool interme-diário 187], em 25% de produção. LRMS (M+1) 336,0 (100%).
Etapas 3-4. A/-(3-Flúor-4-(6-(1 -hidróxi-2-metilpropil)tieno[3.2-dlpirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (190)
Iniciando do composto de nitro 188 e seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese do composto 18a (esquema 3, Etapas 4-5,Exemplo 20), o composto do título 190 foi obtido [por meio do amino álcoolintermediário 189], em 24% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õppm: 12,42 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,0 e 12,0 Hz,1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,0 e 8,4Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,15 (d, 4,8 Hz, 1H), 4,82 (td,J = 0,8 e 5,2 Hz, 1H), 3,82 (s,.2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz,3H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplos 142-148
N-(3-Flúor-4-(6-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26f)
Cloridrato de A/-(4-(2-(azetidina-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridina-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26g)
1-(4-(6-(A/-Etil-W-metilcarbamoil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (26h)
N,A/-Dietil-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida (26i)
(R)-N-(3-Flúor-4-(6-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26j)
(S)-N-(4-(6-(3-(te/-c-Butildimetilsililóxi)pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26k)
1-(4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (26I)
Compostos 26f-l (exemplos 142-148) foram obtidos seguindo os procedi-mentos descritos acima para o composto 26a (Exemplo 22, esquema 4). Acaracterização de 26f-l é fornecida na tabela 17.
<formula>formula see original document page 198</formula>
Examples = ExemplosTabela 17
Caracterização dos compostos 26f-l (exemplos 142-148)
<table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table>Esquema 38
<formula>formula see original document page 201</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 149
Cloridrato de N-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (191)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 159 (esquema 30, Exemplo 121) porém substituindo o composto deamino protegido por Boc 158 pelo Composto de amino protegido por Boc26I, o composto do título 191 foi obtido em 40% de produção. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,12 (s, 0,5H), 8,06 (s, 0,5H), 7,92(dd, J = 2,4 e 12,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4 e 8,4Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 4,2 - 3,80 (m, 1H), 3,08 (s,2H), 3,80-3,50 (m, 4H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 1H). LRMS (M+1)550,6 (100%).
Esquema 39
<formula>formula see original document page 201</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 150
2-(2,6-Diclorofenil)-A/-(3-flúor-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (192a)
Iniciando da amina 169 (esquema 33), seguindo os procedimen-tos descritos acima para a síntese de composto 170a (Exemplo 133) porémsubstituindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetila, o composto do título 192a foi obtido em 7% de produção.A caracterização de 192a é fornecida na tabela 18.
Exemplo 151
N-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(tiofen-2-il)acetamida (192b)
Iniciando da amina 169 (esquema 33), seguindo os procedimen-tos descritos acima para a síntese de composto 170a (Exemplo 133) porémsubstituindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 2-(tiofen-2-il)acetila, o composto do título 192b foi obtido em 9% de produção. A carac-terização de 192b é fornecida na tabela 18.
Exemplo 152
2-(2,6-Difluorofenil)-A/-(3-flúor-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (192c)
Iniciando da amina 169 (esquema 33), seguindo os procedimen-tos descritos acima para a síntese de composto 170a (Exemplo 133) porémsubstituindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 2-(2,6-difluorofenil)acetila, o composto do título 192c foi obtido em 23% de produ-ção. A caracterização de 192c é fornecida na tabela 18.
Exemplo 153
N-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-1-fenilciclopropanocarboxamida (192d)
Iniciando da amina 169 (esquema 33), seguindo os procedimen-tos descritos acima para a síntese de composto 170a (Exemplo 133) porémsubstituindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 1-fenilciclopropanocarbonila, o composto do título 192d foi obtido em 41% deprodução. A caracterização de 192d é fornecida na tabela 18.
Exemplo 154
N-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilpropanamida(192e)
Iniciando do amina 169 (esquema 33), seguindo os procedimen-tos descritos acima para a síntese de composto 170a (Exemplo 133) porémsubstituindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 3-metil-2-fenilbutanoila, o composto do título 192e foi obtido em 49% de produção. Acaracterização de 192e é fornecida na tabela 18.Exemplo 155
A/-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-3-fenilpropanamida(192f)
Iniciando do amina 169 (esquema 33), seguindo os procedimen-tos descritos acima para a síntese de composto 170a (Exemplo 133) porémsubstituindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 3-fenilpropanoila, o composto do título 192f foi obtido em 59% de produção. Acaracterização de 192f é fornecida na tabela 18.
<formula>formula see original document page 203</formula>
192a-f: Examples 150-155
Example = Exemplo
Tabela 18
Caracterização dos compostos 192a-f (exemplos 150-155)
<table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table>
Esquema 40
<formula>formula see original document page 205</formula>
Example = ExemploExemplo 156
2-(2,6-Diclorofenil)-/V-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (195a)
Etapa 1. (7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-fc>1piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (193)
Iniciand de (7-clorotieno[3,2-jb]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (139, esquema 26) e seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 6 (esquema 1, Exemplo 1), o composto do título193 foi obtido em (93% de produção). LRMS (M+1) 387,4 (100%).
Etapa 2. (7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3.2-ò1piridin-2-il)(pirrolidin-1 -il)metanona (194)
Iniciando do composto de nitro 193 e seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de amina 7, (esquema 1, exemplol) O com-posto do título 194 foi obtido em 92% de produção. LRMS (M+1) 357,4(100%).
Etapa 3. 2-(2.6-Diclorofenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (195a)
Iniciando da amina 194 e seguindo o procedimento descrito aci-ma para a síntese de compostos 50 (esquema 10), 170a (esquema 33) ou192a-f (esquema 39), o composto do título 195a foi obtido em 70% de pro-dução. A caracterização de 195a é fornecida na tabela 19.
Exemplos 157-181 (compostos 195b-q)
Compostos 195b-q (exemplos 157-181) foram obtidos iniciandoda amina 194, seguindo o procedimento descrito acima para a síntese decomposto 195a e substituindo isotiocianato de 2-(2,6-difluorofenil)acetila comum homólogo apropriadamente substituído. A caracterização de 195b-q éfornecida na tabela 19.
<formula>formula see original document page 206</formula>
195a-q: Examples 156-181
Examples = ExemplosTabela 19
Caracterização dos compostos 195a-q (exemplos 156-181)
<table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table>Esquema 41
<formula>formula see original document page 213</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 182
Cloridrato N-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-hidroxifenil)acetamida (196a)
Iniciando do composto 195o e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 155k (esquema 29, Exemplo 119), ocomposto do título 196a foi obtido em 62% de produção. A caracterização de196a é fornecida na tabela 20.
Exemplo 183
Cloridrato de 2-(2,5-diidroxifenil)-N-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno-[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (196b)
Iniciando do composto 195p e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de 196a, o composto do título 196b foi obtido em 83%de produção. A caracterização de 196b é fornecida na tabela 20.
Exemplo 184
2-(3,4-Diidroxifenil)-/V-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (196c)
Iniciando do composto 195q e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de 196a, o composto do título 196c foi obtido em 25%de produção. A caracterização de 196c é fornecida na tabela 20.Tabela 20
Caracterização dos com ostos 196a-c (exempios 182-184)
<table>table see original document page 241</column></row><table>Esquema 42
<formula>formula see original document page 215</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 185
n-(4-(2-(4-Hidroxifenil)tieno[3,2-b]pifenilacetamida (200)
Etapa 1: 2-Bromo-7-(4-nitrofenóxi)tienof3.2-blpiridina (197)
Iniciando do composto 41 (esquema 8) e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 42 (esquema 8) porémsubstituindo 2-flúor-4-nitrofenol por 4-nitrofenol, o composto do título 197 foiobtido em 48% de produção. LRMS (M+1) 350,9 (100%). 352,9 (100%).
Etapa 2. 4-(7-(4-Nitrofenóxi)tienor3,2-6lpiridin-2-il)fenol (198)
Iniciando do composto 197 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 153 (esquema 28), o composto do título198 foi obtido em 81% de produção. LRMS (M+1) 365,0 (100%).
Etapa 3. 4-(7-(4-Aminofenóxi)tienor3,2-£>1piridin-2-il)fenol (199)
Iniciando do composto 198 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 154 (esquema 28), o composto do título199 foi obtido em 83% de produção. LRMS (M+1) 335,0 (100%).
Etapa 4. n-(4-(2-(4-Hidroxifenil)tienof3,2-fc1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (200)
Iniciando do composto 199 e seguindo o procedimento descritoacima para o composto 155a (esquema 28, Exemplo 109), o composto dotítulo 200 foi obtido em 3% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õppm): 12,38 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,81(s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,69 (dd, 2H, J = 6,7/1,8 Hz), 7,34-7,27 (m,7H), 6,86 (dd, 2H, J = 6,7/1,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,82 (s, 2H). L-RMS (M+1) 512,1 (100%).
Esquema 43
<formula>formula see original document page 216</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 186
n-(4-(2-(4-(2-Morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-/?]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (203)
Etapa 1. 4-(2-(4-(7-(4-Nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)fenóxi)etil)morfolinaÍ20D
Iniciando do composto 198 (esquema 42) e seguindo o procedi-mento descrito acima para o composto 161 (esquema 31), o composto dotítulo 201 foi obtido em 69% de produção. LRMS (M+1) 478,1 (100%).Etapa 2. 4-(2-(4-(2-Morfolinoetóxi)fenil)tienof3,2-ò1piridin-7-ilóxi)benzenamina(202)
Iniciando do composto 201 e seguindo o procedimento descritoacima para o composto 162 (esquema 31), o composto do título 202 foi obti-do em 69% de produção. LRMS (M+1) 448,2 (100%).
Etapa_3._N-(4-(2-(4-(2-Morfolinoetóxi)fenil)tienor3.2-òlpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (203)
Iniciando do composto 202 e seguindo o procedimento descritoacima para o composto 163a (esquema 31), o composto do título 203 foi ob-tido, em 30% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 12,38 (s,1H), 11,73 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,79 (s, 2H, J =9,0), 7,36 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,43 - 7,27 (m, 7H), 7,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz),6,63 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,58 (t, 4H, J =4,6 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,51 - 2,46 (m, 4H). LRMS (M+1) 625,2(100%).Esquema 44
<formula>formula see original document page 218</formula>
to rt = à ta reflux = refluxo to reflux = a refluxo
Example = Exemplo
Exemplo 187
N-(3-flúor-4-(6-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[2,3-o]pirimiclin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (211)
Etapa 1. 4-Clorotienor2,3-c/lpirimidina (205)
Iniciando de tieno[2,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona (204) [J. Med.Chem., 1999, 42, 26, 5437-5447, Buli. Soe. Chim. Fr., 1975, 587-591] e se-guindo o procedimento descrito acima para a síntese de composto 20 (es-quema 4, Exemplo 22), o composto do título 205 foi obtido em 93% de pro-dução. LRMS (M+1) 169,1 (100%), 171,1 (32%).
Etapas 2-4. (4-Clorotienoí2,3-c/|pirimidin-6-il)(pirrolidin-1-il)metanona (208)
Iniciando do composto 205 e seguindo os procedimentos descri-tos acima para a síntese de amida 5 (esquema 1, Etapas 2-4, Exemplo 1), ocomposto do título 208 foi obtido [por meio dos intermediários 206 e 207],em 76% de produção como óleo marrom escuro (material bruto, foi usadopara a etapa seguinte sem purificação adicional). LRMS (M+1) 268,2(100%).
Etapa 5. (4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienof2,3-d1pirimidin-6-il)(pirrolidin-1 -iDmetanona (209)
Iniciando do composto 208 e seguindo os procedimentos descri-tos acima para a síntese de composto de nitro 6 (esquema 1, Etapa 5,Exemplo 1), o composto do título 209 foi obtido em 24% de produção. LRMS(M+1) 389,1 (100%).
Etapa 6. (4-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienof2,3-c/|pirimidin-6-il)(pirrolidin-1 -iQmetanona (210)
Iniciando do composto 209 e seguindo os procedimentos descri-tos acima para a síntese de amina 7 (esquema 1, Etapa 6, Exemplo 1), ocomposto do título bruto 210 foi obtido. Ele foi purificado por cromatografiainstantânea, eluentes DCM seguido por DCM-MeOH-Et3N (97,75:2:0,25),para fornecer o composto do título 210 em 54% de produção como um sólidoamarelo. LRMS (M+1) 359,1 (100%).
Etapa 7. A/-(3-Flúor-4-(6-(pirrolidin-1 -carbonil)tienof2.3-dlpirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (211)
Iniciando do composto 210 e seguindo os procedimentos descri-tos acima para a síntese de composto 8a (esquema 1, Etapa 7, Exemplo 1),o composto do título bruto 211 foi obtido. Ele foi purificado por cromatografiainstantânea, eluentes DCM e DCM-MeOH-Et3N (97,75:2:0,25) seguido portrituração com uma mistura de MeOH-EtOAc, para fornecer o composto dotítulo 211 em 17% de produção como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) ô(ppm): 12,43 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H),7,93 (d, 1H, J = 11,7/2,3 Hz), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 5H), 3,90 (t,2H, J = 6,7 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,99 - 1,85 (m, 4H).LRMS (M+1) 536,2 (100%).Esquema 45
<formula>formula see original document page 220</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 188
2-Fenil-N-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (170c)Etapa 1. 7-(4-Nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridina (212)
Iniciando do cloreto 2, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 6 (esquema 1, Exemplo 1) porém substituindo 2-flúor-4-nitrofenol por 4-nitrofenol, o composto do título 212 foi obtido em 89%de produção. MS (m/z) 273,0 (M+H).
Etapa 2. 4-(Tienor3,2-b]piridin-7-ilóxi)benzenamina (213)
Iniciando do composto de nitro 212, seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de amina 49 (esquema 10, Exemplo 55), ocomposto do título 213 foi obtido em 90% de produção. MS (m/z) 243,1(M+H).
Etapa 3. 2-Fenil-N-(4-(tienof3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida(170c)
Iniciando do amina 213, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 50 (esquema 10, Exemplo 55), o composto dotítulo 170c foi obtido em 34% de produção. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) õppm 12,35 (1H, s), 11,69 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,10 (1H, d, J =5,28 Hz), 7,70 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 5,28 Hz), 7,30-7,22 (7H,m), 6,61 (1H, d, J = 5,28 Hz), 3,78 (2H, s). MS (m/z) 420,0 (M+H).
Exemplo 189
2-Fenil-A/-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-2-(trifluorometil)fenilcarbamotioil)acetamida (170d)
O composto do título 170d foi obtido de acordo com o esquema45 por meio de uma síntese de três etapas iniciando do cloreto 2 e substitu-indo 4-nitrofenol [na primeira etapa] com 4-nitro-3-(trifluorometil)fenol. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 12,29 (s, 1H), 11,99 (s, 1H), 8,56 (d, J =5,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 6,75 (d, J= 5,3 Hz, 1H),3,85 (s, 1H). MS (m/z): 488,3 (M+H).
Exemplo 190
2-Fenil-A/-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenilcarbamotioil)acetamida (170e)
O composto do título 170e foi obtido de acordo com o esquema45 por meio de uma síntese de três etapas iniciando do cloreto 2 e substitu-indo 4-nitrofenol [na primeira etapa] com 4-nitrobenzenamina. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) ô ppm: 12,39 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,35 (d, J =5,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 5,3Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,87(s, 1H). MS (m/z): 419,2 (M+H).
Exemplo 191
2-Fenil-N-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)fenilcarbamotioil)acetamida (170f)
O composto do título 170f foi obtido de acordo com o esquema45 por meio de uma síntese de três etapas iniciando do cloreto 2 e substitu-indo 4-nitrofenol [na primeira etapa] com 4-nitrobenzenetiol. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) õ ppm: 12,65 (1H, s), 11,91 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 4,70Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,01-7,90 (2H, m), 7,79-7,68 (5H, m), 7,23(1H, m), 3,95 (2H, m). MS (m/z) 436,0 (M+H)Exemplo 192
N-(2-Metóxi-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida(170g)
O composto do título 170g foi obtido de acordo com o esquema45 por meio de uma síntese de três etapas iniciando do cloreto 2 e substitu-indo 4-nitrofenol [na primeira etapa] com 3-metóxi-4-nitrofenol [Hodgson, C,J. Chem. Soe, 1929, 2778). 1H RMN (DMSO) 6 (ppm): 12,70 (1H, s), 11,71(1H, s), 8,63 (1H, d, J = 8,80 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,14 (1H, d, J =5,48 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 5,48, 0,78 Hz), 7,36-7,25 (5H, m), 7,13 (1H, d, J =2,54 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,80, 2,54 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5,48 Hz), 3,82(5H, s). MS (m/z) 449,55 (M+H).
Esquema 46
<formula>formula see original document page 222</formula>
toluene = tolueno reflux = refluxo 24 hrs = 24 horas Example = E-xemploExemplo 193
N-(2-Metóxi-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (217)
Etapa 1. 7-Cloro-2-(1-metil-1/-/-imidazol-2-il)tienof3,2-b1piridina (214)
Iniciando de tributilestanho composto 98 (esquema 19) e se-guindo o procedimento descrito acima para a síntese de composto 10 (es-quema 2, Etapa 2, Exemplo 12) porém substituindo 2-bromotiazol por 2-bromo-1 -metil-1 H-imidazol, o composto do título 214 foi obtido em 95% deprodução. MS (m/z) 250,1 (100%), 252,1 (37%), (M+H).
Etapa 2. 7-(3-Metóxi-4-nitrofenóxO-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3,2-blpiridina (215)
Iniciando de composto 214, seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 11 (esquema 2, Etapa 3, Exemplo 12)porém substituindo 2-flúor-4-nitrofenol com 3-metóxi-4-nitrofenol [Hodgson,C, J. Chem. Soe, 1929, 2778], o composto do título 215 foi obtido em 9%de produção. MS (m/z) 383,1 (M+H).
Etapa 3. 2-Metóxi-4-(2-(1 -metil-1 /-/-imidazol-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxObenzenamina (216)
Iniciando de composto 215 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 12 (esquema 2, Etapa 4, Exemplo 12), ocomposto do título 216 foi obtido em 100% de produção. MS (m/z) 353,1 -(M+H).
Etapa 4. N-(2-Metóxi-4-(2-(1 -metil-1 /-/-imidazol-2-il)tieno[3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (217)
Iniciando de composto 216 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 13a (esquema 2, Etapa 5, Exemplo 12), ocomposto do título 217 foi obtido em 48% de produção. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) õ ppm: 12,07 (1H, s), 11,59 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,48 Hz),7,91 (1H, d, J = 8,80 Hz), 7,85 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24-6,98 (8H, m), 6,66(1H, d, J = 5,67 Hz), 3,99 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,59 (2H, s). MS (m/z) 530,2(M+H).Esquema 47
<formula>formula see original document page 224</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 194
2-Cicloexil-N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220a)
Etapa 1. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienof3,2-blpiridina (218)
Iniciando de composto 214 (esquema 46) e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 11 (esquema 2, Etapa 3,Exemplo 12), o composto do título 218 foi obtido em 45% de produção. MS(m/z) 371,1 (M+H).
Etapa 2. 3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tíenor3,2-blpiridin-7-ilóxpbenzenamina (219)
Iniciando de composto 218 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 12 (esquema 2, Etapa 4, Exemplo 12), ocomposto do título 219 foi obtido em 86% de produção. MS (m/z) 341,1(M+H).Etapa 3: 2-Cicloexil-A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienof3.2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220a)
A uma suspensão de 219 (50 mg, 0,145 mmol) em THF (1,5 ml_) foi adicio-nado isotiocianato de 2-cicloexilacetila (40 mg, 0,22 mmol) [P. A. S. Smith eR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261] e a mistura de reação foi agitada du-rante 3 horas transferida sobre uma coluna de cromatografia instantânea eeluída com mistura de EtOAc-MeOH (19:1), para fornecer o composto dotítulo 220a (27,5 mg, 31% de produção) como um sólido amarelo-claro. Acaracterização de 220a é fornecida na tabela 21.
Exemplo 195
2-Ciclopentil-A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220b)
O composto do título 220b foi obtido similarmente ao composto220a de uma amina 219 e isotiocianato de 2-ciclopentilacetila fP. A. S. Smithe R. O. Kan. J. Ora. Chem.. 1964, 22611 em 47% de produção. A caracteri-zação de 220b é fornecida na tabela 21.
Exemplo 196
A/-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida (220c)
O composto do título 220c foi obtido similarmente ao composto220a de uma amina 219 e isotiocianato de-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetila [pre-parado de acordo com a referência P. A. S. Smith e R. O. Kan. J. Ora.Chem., 1964, 22611 em 18% de produção. A caracterização de 220c é for-necida na tabela 21.Exemplo 197
A/-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetamida (220d)
O composto do título 220d foi obtido similarmente ao composto220a de uma amina 219 e isotiocianato de 2-(tetraidro-2/-/-piran-4-il)acetila[preparado de acordo com a referência P. A. S. Smith e R. O. Kan. J. Ora.Chem.. 1964, 22611 em 15% de produção. A caracterização de 220d é for-necida na tabela 21.Exemplo 198
N-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarba-motioil)acetamida (220e).
O composto do título 220f foi obtido similarmente ao composto220a de uma amina 219 e isotiocianato acetila em 28% de produção. A ca-racterização de 220f é fornecida na tabela 21.
Exemplo 199
(R)-Metil 4-(3-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)tioureído)-2-hidróxi-4-oxobutanoato (220f)
A uma suspensão de 219 (60 mg, 0,186 mmol) em THF (1,9 mL)foi adicionado isotiocianato de (R)-2-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetila (60 mg, 0,28 mmol) ÍP. A. S. Smith e R. O. Kan. J. Ora. Chem..1964, 22611. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas, concentrada,purificada por Cromatografia instantânea, eluente EtOAc-MeOH (19:1), paraproduzir um material sólido (29,5 mg) que foi dissolvido em MeOH, tratadocom HCI (1N em Et20, 0,1 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos atemperatura ambiente. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificadopor HPLC preparativa (Coluna Aquasil C18, gradiente: 30% de MeOH a 95%de MeOH em água, 45 minutos), para fornecer o composto do título 220f (15mg, 13% de produção) como um sólido branco. Caracterização de 220f éfornecida na tabela 21.
<formula>formula see original document page 226</formula>Tabela 21
Caracterização dos compostos 220a-f (exemplos 194-199)
<table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table>Esquema 48
<formula>formula see original document page 229</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 200
A/-((3-Flúor-4-(2-(1-metii-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)(metil)carbamotioil)-2-fenilacetamida (223)
Etapa 1: /V-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-intienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (13d) e N-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenin-2-fenilacetamida (221)
A uma suspensão de 219 (400 mg, 1,18 mmol) em THF (12 mL)foi adicionado 2- isotiocianato de 2-fenilacetila (312 mg, 1,76 mmol) ÍP. A. S.Smith e R. O. Kan. J. Ora. Chem.. 1964, 22611, a mistura de reação foi agi-tada durante 3 horas, transferida sobre uma coluna de cromatografia instan-tânea e eluída com mistura de EtOAc/MeOH (98:2), para fornecer compos-tos título 13d (Exemplo 15, 254 mg, 42% de produção) e 221 (96 mg, 17%de produção).
Caracterização de 13d (Exemplo 15) é fornecida na tabela 2. Composto 221é caracterizado por seu espectro de massa: MS (m/z): 459,1 (M+1).Etapa 2. 3-Flúor-A/-metil-4-(2-(1-rnetil-1H-imidazol-2-intienof3,2-blpiridin-7-ilóxpbenzenamina (222)
A uma solução de 221 (274,8 mg, 0,6 mmol) em DMF (6 ml_),NaH (60% em óleo mineral, 36 mg, 0,9 mmol) foi adicionado em uma porçãoa 0°C e a mistura de reação foi agitada durante uma hora, seguida por adi-ção de Mel (0,037 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente, agitada durante a noite, diluída com EtOAc, la-vada com água, secada sobre Na2SC>4 anidro e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi tratado com 6 N de HCI (3 mL), e aquecido a 100°Cdurante 3 horas, resfriado para a temperatura ambiente e dividido entre águae DCM. A fase aquosa foi coletada, basificada com 1 N de NaOH para pH 11e extraída com EtOAc. O extrato foi secado sobre Na2S04 anidro e concen-trado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (eluente EtO-Ac/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título 222 (102 mg, 46% de pro-dução) como um xarope. MS (m/z): 355,1 (M+1).
Etapa 3: /V-((3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)(metil)carbamotioil)-2-fenilacetamida (223)
A uma suspensão do 222 (102 mg, 2,88 mmols) em THF (3 ml)foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (51 mg, 0,288 mmol). A misturade reação foi agitada durante uma hora, transferida sobre uma coluna decromatografia e eluída com uma mistura de EtOAc/MeOH (19:1) para forne-cer o composto do título 223 (30 mg, 20% de produção) como um sólidobranco. 1H RMN: (DMSO-d6) õ (ppm): 10,88 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,3Hz, 1H),7,91 (s, 1H), 7,41-7,18 (m, 6H), 7,04 (m, 4H), 6,5 (d, J = 5,3Hz, 1H), 4,0 (s,3H), 3,6 (s, 2H), 3,43 (s, 3H). MS (m/z): 532,3 (M+1).<formula>formula see original document page 231</formula>
toluene = tolueno reflux = refluxo 24 hrs = 24 horas Example = Exemplo
Exemplo 201
A/-(4-(2-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotiofenilacetamida (227)
Etapa 1; 7-Cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tienor3,2-b1piridina (224)
Iniciando do composto 98 (esquema 19), seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 10 (esquema 2, Etapa 2,Exemplo 12) porém substituindo 2-bromotiazol com 4-bromo-1-metil-1H-imidazol, o composto do título 224 foi obtido em 29% de produção. MS (m/z):250,1 (100%), 252,1 (37%) (M+1).
Etapa 2: 2-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-7-(4-nitrofenóxi)tienof3,2-£>lpiridina (225)
Uma mistura de 224 (950mg, 3,81 mmols), 4-nitrofenol (795 mg,5,72 mmols), K2C03 (1,05 g, 7,62 mmols) e Ph20 (5 ml_) foi agitada a 190°Cdurante duas horas em um tubo selado, resfriada e tratada com quantidadeadicional de 4-nitrofenol (795 mg, 5,72 mmols). A mistura foi agitada durantemais uma hora nas mesmas condições, resfriada para a temperatura ambi-ente e diluída com DCM. A solução DCM foi extraída com 2N de HCL; a faseaquosa foi coletada, basificada com solução de hidróxido de amônio concen-trada (pH~11) e extraída com EtOAc. O extrato foi secado sobre Na2SÜ4anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 225 (860 mg, 64%de produção) como um sólido laranja. MS (m/z): 353,1 (M+1).
Etapa 3: 4-(2-(1 -Metil-1 H-imidazol-4-il)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)benzenamina(226)
A uma solução de 225 (860 mg, 2,44 mmols) e NiCI2 x 6H20(1,16 mg, 4,88 mmols) em MeOH/THF (49/81 mL), NaBH4 (278 mg, 7,32mmols) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada du-rante 10 minutos, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspen-so em 10% de HCI. A suspensão foi basificada com solução de NH40H con-centrada (pH ~11) e extraída com EtOAc.
O extrato foi secado sobre Na2S04 anidro e concentrado sobpressão reduzida para produzir um material sólido. A fase aquosa (uma sus-pensão) foi filtrada; o precipitado foi coletado, lavado com MeOH e secadosob pressão reduzida.
Tanto o precipitado quanto o sólido obtido da fase orgânica, fo-ram combinados para fornecer o composto do título 226 (947,4 mg, bruto)como um sólido marrom que foi usado na etapa seguinte sem outra purifica-ção. MS (m/z): 323,1 (M+1).
Etapa_4j_A/-(4-(2-(1-Metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (227)
A uma suspensão do 226 (385 mg, -0,99 mmol) em THF (10mL) foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (263 mg, 1,49 mmol). A mis-tura de reação foi agitada durante uma hora, transferida sobre uma colunade cromatografia e eluída com EtOAc/MeOH (9:1) produzindo um materialsólido que foi recristalizado de MeCN para fornecer o composto do título 227(74,3 mg, 15% de produção) como um sólido branco. 1H RMN: (DMSO-de)d(ppm): 12,39 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,3Hz, 1H), 7,84 (s, 1H),7,72 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 7H), 6,69 (d, J = 5,3Hz, 1H), 3,82(s, 2H), 3,72 (s, 3H). MS (m/z): 500,1 (M+1).<formula>formula see original document page 233</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 202
N1-(4-(2-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (228)
O composto do título 228 foi obtido iniciando do composto 214 (esquema 46)e seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese de composto227 (esquema 49, Exemplo 201). 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm): 12,42 (s, 1H),11,77 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H),7,42-7,20 (m, 7H), 6,90 (m, 1H), 4,05 (d, J = 1Hz, 3H), 3,83 (s, 2H). MS(m/z): 500,3.
Esquema 50
<formula>formula see original document page 233</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 203
1-(4-(2-(Metiltio)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia(232a)
Etapa 1: 7-Cloro-2-(metiltio)tienor3,2-blpiridina (229)
A uma solução de 2 (200 mg, 1,18 mmol) em THF seco (11ml) a-78°C foi adicionado n-Buü (0,57 ml_, 2,5M de solução sobre hexano, 1,41mmol) e o precipitado marrom resultante foi agitado durante 10 minutos. Dis-sulfeto de metila (0,16ml, 1,77mmol) foi adicionado lentamente, a mistura foiagitada a -78°C durante 3 horas e dividida entre DCM e água. Fase orgânicafoi separada, secada sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida para fornecer o composto do título 229 (0,240g, 94% de produ-ção, bruto) como um sólido amarelo. MS (m/z): 216,1 (100%), 218,1 (39%)(M+1).
Etapa 2: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(metiltio)tienor3.2-blpiridina (230)
A uma suspensão de 229 (100 mg, 0,463 mmol) em éter de dife-nila (4 ml_), foi adicionado 2-flúor-4-nitrofenol (109 mg, 0,695 mmol) e carbo-nato de sódio (147 mg, 1,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida a200°C durante a noite, resfriada para temperatura ambiente, carregada so-bre uma coluna de cromatografia instantânea e eluída com EtOAc/hexano(1:1) para fornecer o composto do título 230 (0,135 mg, 86% de produção)como um sólido amarelo. MS (m/z): 337,0 (M+1).
Etapa 3: 4-(2-(Metiltio)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (231)
A uma solução de 230 (84 mg, 0,250 mmol) em ácido acético (5ml_) a 100°C, foi adicionado pó-de-ferro (0,069g, 1,249mmol). A mistura dereação foi deixada agitar durante 5 minutos, filtrada através de uma almofa-da de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna, eluente DCM/MeOH (50:1), para fornecer o com-posto do título 231 (61 mg, 80% de produção) como óleo amarelo. MS (m/z):307,1 (M+1).
Etapa 4: 1 -(4-(2-(Metiltio)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiDtiouréia (232a)
A uma suspensão de 231 (61 mg) em THF (2 ml_) foi adicionadoisotiocianato de 2-fenilacetila (42 mg, 0,199 mmol). A mistura de reação foiagitada durante 3 horas, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna, eluente EtOAc/hexano (35:65), paraproduzir óleo amarelo. Purificação deste material por HPLC preparativa (co-luna C-18 Aquasil, gradiente: 60% de MeOH a 95% de MeOH) forneceu ocomposto do título 232a (25 mg, 26% de produção) como um sólido creme.Caracterização de 232a é fornecida na tabela 22.
Exemplo 204
1-(4-(2-(Butiltio)tieno[3,2-í»]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia(232b)
Iniciando do composto 2, seguindo os procedimentos descritosacima para a síntese do composto 232a (Exemplo 203, esquema 50) porémsubstituindo dissulfeto de metila com dissulfeto de n-butila na Etapa 1, ocomposto do título 232b foi sintetizado. Caracterização de 232b é fornecidana tabela 22.
Exemplo 205
1-(4-(2-(Benziltio)tieno [3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (232c)
Iniciando do composto 2, seguindo os procedimentos descritosacima para a síntese do composto 232a (Exemplo 203, esquema 50) porémsubstituindo dissulfeto de metila com dissulfeto de benzila na Etapa 1, ocomposto do título 232c foi sintetizado. Caracterização de 232c é fornecidana tabela 22.
Exemplo 206
1-(4-(2-(Piridin-2-iltio)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (232d)
Iniciando do composto 2, seguindo os procedimentos descritosacima para a síntese do composto 232a (Exemplo 203, esquema 50) porémsubstituindo dissulfeto de metila com dissulfeto de 2-piridila na Etapa 1, ocomposto do título 232d foi sintetizado. Caracterização de 232d é fornecidana tabela 22.
<formula>formula see original document page 235</formula>
Examples = ExemplosTabela 22
Caracterização dos compostos 232a-d (exemplos 203-206)
<table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table>
Esquema 51
<formula>formula see original document page 237</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 207
1-(4-(2-(Metilsulfinil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (207)
Etapa 1: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(metilsulfinintienof3,2-blpiridina (233)
A uma solução de 230 (400 mg, 1,189mmol, esquema 50) emDCM (12 ml_) a 0°C foi adicionado m-CPBA (77%, 272 mg, 1,189mmol). Amistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, água foi adicionadae as fases foram separadas. A fase orgânica foi coletada, lavada com umasolução de hidróxido de sódio a 1%, secada sobre Na2SC>4 anidro e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna, eluente DCM/MeOH (20:1), para fornecer o composto do título 233(414 mg, 90% de produção, bruto), que foi usado na etapa seguinte sem ou-tra purificação. MS (m/z): 353,0 (M+1).
Etapa 2: 4-(2-(Metilsulfinil)tieno[3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(234)
A uma solução de 233 (400 mg, 1,135mmol) em ácido acético(10 ml_) a 100°C, foi adicionado pó-de-ferro (317 mg, 5,675 mmols). A mistu-ra de reação foi agitada durante 5 minutos, filtrada através de uma almofadade celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna, eluente EtOAc/hexano (4:1), para fornecer o com-posto do título 234 (0,285g, 69% de produção) como um sólido amarelo. MS(m/z): 323,0 (M+1).
Etapa 3: 1 -(4-(2-(Metilsulfinil)tienor3.2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiOtiouréia (235)
A uma suspensão de 234 (280 mg, 0,868mmol) em THF (8mL) foiadicionado isotiocianato de 2-fenil acetila (185 mg, 1,04 .A mistura de reaçãofoi agitada durante 3 horas, concentrada; o resíduo sólido lavado com Et20 esecado, para fornecer o composto do título 235 (229 mg, 53% de produção)como um sólido rosa esbranquiçado. 1H RMN: (DMSO-d6) õ (ppm): 12,41(s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,5Hz,1H), 7,48 (d, J = 5,0Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,69 (d, J =5,5Hz,1H), 3,25 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). MS (m/z): 500,1 (M+-1).
Esquema 52
<formula>formula see original document page 238</formula>
238: Example 208
Example = ExemploExemplo 208
1-(4-(2-(Metilsulfonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (238)
Etapa 1: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(metilsulfonil)tieno[3.2-blpiridina (236)
A uma solução de 233 (50 mg, 0,142mmol) em DCM (2mL), foiadicionado mCPBA (77%, 33 mg, 0,142 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a0°C durante uma hora, água foi adicionada e as fases foram separadas.
A camada orgânica foi coletada, lavada com uma solução de hidróxido desódio a 1%, secada sobre Na2SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzi-da para fornecer o composto do título 236 (46 mg, 88% de produção, bruto)como um sólido amarelo que foi usado na próxima Etapa sem purificaçãoadicional. MS (m/z): 369,0 (M+1).
Etapa 2: 4-(2-(Metilsulfonil)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenaminaÍ237)
A uma solução de 236 (45 mg, 0,122 mmol) em ácido acético (4ml_) a 100°C, foi adicionado pó-de-ferro (34 mg, 0,611 mmol). A mistura dereação foi agitada durante 5 minutos, filtrada através de uma almofada decelite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do títu-lo 237 (20 mg, 48% de produção, bruto) como um óleo amarelo que foi usa-do na etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 339,0 (M+1).
Etapa 3. 1 -(4-(2-(Metilsulfonintienof3.2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetiDtiouréia (238)
A uma suspensão de 237 (20 mg, 0,059mmol) em THF (10 ml_)foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (26 mg, 0,146 mmol). A misturade reação foi agitada durante duas horas, concentrada sob pressão reduzidae o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluente EtOAc/MeOH(19:1), para fornecer um material sólido que foi dissolvido em um mínimo deMeOH e precipitado com hexano para fornecer o composto do título 238 (9,6mg, 31%) como um sólido branco. 1H RMN: (DMSO-d6) õ (ppm): 12,48(s,1H), 11,81 (s,1H), 8,69 (d,J=5,5 Hz, 1H), 8,36 (s,1H), 8,03 (d, J = 12,13Hz,1H), 7,55 (s,2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 3H), 6,86 (d,J=5,5Hz,1H),3,83 (s,2H), 3,54 (s,3H). MS (m/z): 516,2.<formula>formula see original document page 240</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 209
A/-(3-Flúor-4-(2-(furan-2-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (242)
Etapa 1: (7-Clorotienor3.2-blpiridin-2-in(furan-2-il)metanona (239)
A uma solução de 2 (100 mg, 0,589 mmol) em THF (6mL) a -78°C, foi adicionado n-Buü (2,5 M em hexano, 0,259 mL, 8,84 mmols) e amistura de reação foi agitada 15 minutos. Cloreto de 2-furoíla (0,087 mL,0,884 mmol) foi adicionado em gotas; a mistura foi agitada durante mais 2horas e dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, secadasobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ocomposto do título 239 (35 mg, 23% de produção, bruto) como um sólidoamarelo, que foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. MS(m/z): 264,0 (100%), 266,0 (40%) (M+1).
Etapa 2: (7-(2-Flúor-4-nitrobenzintienor3.2-blpiridin-2-il)(furan-2-il)metanona(240)
A uma suspensão de 239 (35 mg, 0,133mmol) em Ph20 (2 mL)foram adicionados 2-flúor-4-nitrofenol (42 mg, 0,265 mmol) e K2CO3 (73 mg,0,530 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 180°C em um frasco seladodurante 60 horas, resfriada para temperatura ambiente, carregada sobreuma coluna de cromatografia instantânea e eluída com mistura de EtO-Ac/hexano (1:1), para fornecer o composto do título 240 (20 mg, 39% deprodução) como um sólido amarelo. MS (m/z): 385,1 (M+1).
Etapa 3: (7-(4-Amino-2-fluorobenzil)tienof3.2-blpiridin-2-il)(furan-2-il)metanona (241)
A uma solução de 240 (20 mg, 0,052 mmol) em ácido acético (2mL) a 100°C, foi adicionado pó-de-ferro (15 mg, 0,260 mmol). A mistura dereação foi agitada durante 3 minutos, filtrada através de uma almofada decelite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea, eluente EtOAc/hexano (3:7) para fornecer o compos-to do título 241 (3,3 mg, 18% de produção) como um sólido amarelo. MS(m/z): 355,1 (M+1).
Etapa_4: A/-(3-Flúor-4-(2-(furan-2-carbonil)tienor3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (242)
A uma solução de 241 (3,3 mg, 0,0093 mmol) em THF (1 ml_) foiadicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (2 mg, 0,011 mmol). A mistura dereação foi agitada durante 3 horas, concentrada sob pressão reduzida e puri-ficada por Cromatografia de coluna, eluente EtOAc/hexano (20:80), seguidapor precipitação de uma mistura acetona/hexano. Desse modo, o compostodo título 242 foi obtido (2,2 mg, 44% de produção) como um sólido amarelo.1H RMN: 1H RMN: (DMSO-d6) õ (ppm):12,49 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,67 (d,J = 5,5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,79 (d,J = 3,7 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,55-7,25 (m,5H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,83(d, J = 5,5Hz, 1H), 3,82 (s, 2H). MS (m/z): 532,1 (M+1).Esquema 54
<formula>formula see original document page 242</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 210
N1-(3-Flúor-4-(5-(metoximetil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidinT4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (246)
Etapa 1. 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-5H-pirrolf3,2-dlpirimidina (243)
A uma suspensão de 27 (0,400g, 2,60 mmols) fG.B. Evans, R.H.Furneaux, et.al J. Ora. Chem.. 2001, 66, 17, 5723-57301 em difeniléter(25ml) foram adicionados 2-flúor-4-nitrofenol (614 mg, 3,90 mmols) e HCI(2N em Et20) (0,19 ml, 3,90 mmols). A mistura de reação foi aquecida a120°C durante 4 horas, resfriada para a temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida, para fornecer o composto do título 243 (610 mg, 86%de produção) como um sólido preto. MS (m/z): 274,1 (M+1).
Etapa 2: 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-5-(metoximetil)-5/-/-pirrol[3.2-d1pirimidina(244)
A uma suspensão de 243 (150 mg, 0,547 mmol em DMF (6 ml_)foi adicionado NaH (66 mg, 1,64 mmol) e a mistura de reação foi agitada a0°C durante uma hora. Ester de metila de clorometila (132 mg, 1,641 mmol)foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada a temperatura ambiente du-rante a noite. MeOH (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante umadicional de uma hora e dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foicoletada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título 244 (86 mg, 49% de produção,bruto) como um sólido laranja. MS (m/z): 319,1 (M+1).
Etapa_3j_3-Flúor-4-(5-(metoximetil)-5H-pirrolf3,2-d1pirimidin-4-ilóxpbenzenamina (245)
A uma solução de 244 (85 mg, 0,267 mmol) em ácido acético (8mL) a 100°C, foi adicionado pó-de-ferro (75 mg, 1,34 mmol). A mistura dereação foi agitada durante 5 minutos, filtrada através de almofada de Celite®e concentrada até a secura; O resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea, eluente DCM/MeOH (30:1) para fornecer o composto do título 245(18 mg, 23% de produção) como um sólido laranja. MS (m/z): 289,1 (M+1).
Etapa_4j_A/-(3-Flúor-4-(5-(metoximetil)-5H-pirrol[3.2-dlpirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (246)
A uma suspensão de 245 (18 mg, 0,062 mmol) em THF (1 mL)foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (12 mg, 0,069 mmol). A misturade reação foi agitada durante 3 horas, concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea, eluente hexano/EtOAc(3:2) seguido por recristalização (MeCN/água), e HPLC preparativa (AquasilC-18, gradiente: 60% de MeOH a 95% de MeOH em água), para fornecer ocomposto do título 246 (9,2 mg, 33% de produção) como um sólido branco.1H RMN: (CD3OD) õ (ppm): 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 12,4Hz, 1H), 7,96 (d, J= 3,13Hz, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 6,69 (d, J = 3,13Hz,1H), 5,29 (quintupleto,J = 6,65Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (d, J = 10,96Hz-, 3H), 1,63 (d* J = 6,65Hz,6H). MS (m/z): 464,16 (M+1).
Esquema 55
<formula>formula see original document page 243</formula>A/-(3-Flúor-4-(5-isopropil-5H-pirrol[3,2-<^pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (249)
Etapa 1: 4-(5H-Pirrolf3,2-c^|pirirriidin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (247)
Uma solução de 243 (263 mg, 0,966 mmol, esquema 54) emMeOH (10mL) e PdCI2 (1,8 mg, 0,01 mmol) foi agitada na atmosfera de hi-drogênio durante 60 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solu-ção aquosa foi extraída com DCM. O extrato foi secado sobre Na2S04 anidroe concentrado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título 247(170 mg, 72% de produção, bruto) como um sólido cinza. MS (m/z): 243,08(M+1).
Etapa 2: 3-Flúor-4-(5-isopropil-5/-/-pirrolf3,2-dlpirimidin-4-ilóxi)benzenamina(248)
A uma suspensão de 247 (80 mg, 0,327mmol) em THF (4 mL),foram adicionados PPh3 (258 mg, 0,983 mmol), DEAD (0,155ml, 0,983mmol)e isopropanol (0,075ml, 0,983 mmol), e a mistura de reação foi deixada agi-tar durante 48 horas. Solução de HCL a 3N (1,0 mL) foi adicionada e a mis-tura foi extraída com DCM. Fase aquosa foi coletada, neutralizada com Na-OH a 10% (pH -11) e extraída com DCM. A fase orgânica foi coletada, se-cada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna: eluentes E-tOAc/hexano (3:7) e MeOH/DCM (1:20), para fornecer o composto do título248 (19 mg, 31% de produção) como sólido amarelo. MS (m/z): 287,1 (M+1).
Etapa_3j_A/-(3-Flúor-4-(5-isopropil-5H-pirroir3,2-d1pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (249)
A uma suspensão de 248 (10 mg, 0,035mmol) em THF (1 mL)foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (0,007 mL, 0,038mmol). A mistu-ra de reação foi agitada durante 3 horas, concentrada sob pressão reduzidae o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea, eluente EtO-Ac/hexano (1:1) e HPLC preparativa (coluna C-18 Aquasil, gradiente: 60% a95% de MeOH em água, 45 minutos), para fornecer o composto do título 249(4 mg, 26% de produção) como um sólido branco. 1H RMN: (CD3OD) õ(ppm): 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 12,4Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,13Hz, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 6,69 (d, J = 3,13Hz,1H), 5,29 (quintupleto, J = 6,65Hz, 1H),3,75 (s, 2H), 3,60 (d, J = 10,96Hz, 3H), 1,63 (d, J = 6,65Hz, 6H). MS (m/z):464,2 (M+1).
Esquema 56
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplo 212
N1-(4-(5/-/-Pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida (250)
Etapa 1: A/-(4-(5H-pirroir3,2-dlpirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida (250)
A uma solução de 247 (200 mg, 0,819 mmol, esquema 55) emTHF (8,2 ml_) isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetila (302 mg, 1,33 mmol)foi adicionado. A mistura foi agitada durante uma hora a temperatura ambi-ente, transferida sobre uma coluna de cromatografia instantânea e eluídacom EtOAc/hexano (1:1). O material sólido obtido foi triturado com éter dedietila, filtrado e secado sob pressão reduzida, para fornecer o composto dotítulo 250 (200 mg, 0,408, 50% de produção) como um sólido marrom claro.1H RMN: (DMSO-de) õ (ppm) 12,69 (s, 1H), 12,26 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 7,94(m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,22 (s, 2H). MS (m/z):490,1 (100%, 492,1 (77%) (M+1).Esquema 57
<formula>formula see original document page 246</formula>
Exemplo 213
A/-(3-Flúor-4-(6-fenil-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida (255a)Etapa 1: 4-Cloro-6-(feniletinil)pirimidin-5-amina (251)
Etinilbenzeno (0,092 ml_, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solu-ção de 4,6-dicloropirimidin-5-amina (100 mg, 0,61 mmol), Pd(PPh3)4 (140mg, 0,12 mmol), Cul (116 mg, 0,61 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 3,05 mmols) emDME (6,1 mL). A mistura de reação foi agitada no escuro durante a noite atemperatura ambiente, diluída com DCM, lavada seqüencialmente com ácidocítrico aquoso diluído e água, secado sobre Na2S04 anidro e concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea, eluente EtOAc/hexano (1:3), para fornecer o composto do título 251(30,8 mg, 22% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z): 230,1(100,0%), 232,1 (33%) (M+1).
Etapa 2: 4-Cloro-6-fenil-5H-pirroir3,2-d|pirimidina (252)
A uma solução de 251 (30,8 mg, 0,134 mmol) em NMP (1,4 mL)uma suspensão de KH em óleo mineral (35%, 31 mL, 0,268 mmol) foi adi-cionado em uma porção. A mistura foi agitada a temperatura ambiente du-rante a noite e dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada,secada sobre Na2S04 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea, eluente EtOAc/hexano (1:2) para fornecer o com-posto do título fornecendo 252 (22,7 mg, 74% de produção). MS (m/z): 230,1(100%) 232,1 (33%) (M+1).
Etapa 3: 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-6-fenil-5H-pirrolí3.2-dtoirimidina (253)
Uma mistura de 252 (47,9 mg, 0,21 mmol), 4-nitrofenol (50 mg,0,32 mmol), K2C03 (58 mg, 0,42 mmol) e Ph20 (4 mL) foi agitada a 190°Cdurante a noite em um tubo selado. A mistura foi resfriada, mais 4-nitrofenol(50 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 190 °C durantemais 8 horas. Ela foi novamente resfriada, transferida sobre uma coluna decromatografia e eluída seqüencialmente com EtOAc/hexano (1:10) e EtO-Ac/hexano (1:3), para fornecer o composto do título 253 (71,4 mg, 97% deprodução) como uma espuma branca. MS (m/z): 351,1 (M+1).
Etapa 4: 3-Flúor-4-(6-fenil-5H-pirrolí3,2-c/|pirimidin-4-ilóxi)benzenamina (254)
A uma solução de 253 (71,4 mg, 0,21 mmol) em ácido acético(2,1 mL) a 100°C, foi adicionado pó-de-ferro (59 mg, 1,05 mmol). A misturade reação foi agitada durante 5 minutos, filtrada através de uma almofada deCelite® e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna, eluente EtOAc/hexano (2:1), para fornecer o com-posto do título 254 (27,9 mg, 40% de produção). MS (m/z): 321,1 (M+1).
Etapa 5: /V-(3-Flúor-4-(6-fenil-5/-/-pirrolf3,2-<yipirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamo-tioil)-2-fenilacetamida (255a)
A uma suspensão do 254 (26,8 mg, 0,84 mmol) em THF (1,6 ml)foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (23 mg, 0,13 mmol). A misturafoi agitada durante uma hora transferida sobre uma coluna de cromatografiae eluída seqüencialmente com EtOAc/MeOH (9:1) e EtOAc/hexano (1:1),para fornecer o composto do título 255a (30 mg, 72% de produção) como umsólido branco. 1H RMN: (DMSO-d6) õ (ppm): 12,65 (s, 1H), 12,43 (s, 1H),11,79 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,52 (m,4H), 7,43 (m, 1H), 7,34, (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,83 (s, 2H). MS(m/z): 498,2 (M+1).
Exemplo 214
A/-(3-Flúor-4-(6-(piridin-2-il)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (255b)
<formula>formula see original document page 248</formula>
255b: Example214
Example = Exemplo
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 255a (Exemplo 213, esquema 57) porém substituindo etinilbenze-no na Etapa 1 com 2-etinilpiridina, o composto do título 255b foi obtido. 1HRMN (DMSO-d6) õ (ppm): 12,85 (br, 1H), 12,65 (br, 1H), 11,75 (br, 1H), 8,71(m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,34-7,32 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 3,83 (s, 2H). MS (m/z): 499,2 (M+1).Esquema 58
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 215
N-(4-(2-(4-Metil-1 H-pirazol-1 -il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi) fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (258a)
Etapa 1: 2-(4-Metil-1 H-pirazol-1 -il)-7-(4-nitrofenóxi)tienoT3.2-£1piridina (256)
Uma mistura de 197 (300 mg, 0,86 mmol, esquema 42), 4-metil-1H-pirazol (69 mg, 0,86 mmol), Cul (16,4 mg, 0,086 mmol), trans-N1,N2-dimetilcicloexano-1,2-diamina (24,4 mg, 0,172 mmol) [J.C. Antilla, A. Kla-pars, et. al. JACS, 2002, 124, 11684-1688] e K2C03 (238 mg, 1,72 mmol) emtolueno (1,7 ml_) foi agitada a temperatura ambiente em uma atmosfera denitrogênio durante a noite, diluída com EtOAc (100 ml_), filtrada através deuma almofada de Celite®, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea com eluição gradiente com EtO-Ac/hexano (1:1) para EtOAc/hexano (2:1) para fornecer o composto do título256 (88,8 mg, 37% de produção) como um sólido branco. MS (m/z): 352,06(M+1).
Etapa 2: 4-(2-(4-Metil-1 H-pirazol-1-il)tienof3.2-£>lDiridin-7-ilóxi)benzenaminaÍ25Z1
A uma solução de 256 (168,4 mg, 0,478 mmol) e NiCI2 x 6H20(226 mg, 0,956 mmol) em MeOH/THF, (10/10 ml_) NaBH4 (72 mg, 1,92mmol) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada du-rante 10 minutos, concentrada até a secura e o sólido resultante foi suspen-so em 10% de HCI. A solução aquosa foi basificada (pH -11) com NH4OHaquoso concentrada e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi coletado,secado sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida, para for-necer o composto do título 257 (134,6.mg, 87% de produção) como um sóli-do branco. MS (m/z): 322,09 (M+1).
Etapa_3j_A/-(4-(2-(4-Metil- 7H-pirazol-1 -il)tienor3,2-fr1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (258a)
A uma suspensão do 257 (134,6 mg, 0,418 mmol) em THF (4,2mL) foi adicionado isotiocianato de 2-fenilacetila (111 mg, 0,627 mmol).A mistura de reação foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente,transferida sobre uma coluna de cromatografia e eluída com um gradiente deEtOAc/hexano, 1:1 a 2:1, para fornecer um sólido bege que foi triturado cométer de dietila para fornecer o composto do título 258a (31 mg, 15% de pro-dução) como um sólido branco. A caracterização de 258a é fornecida na ta-bela 23.
Exemplo 216
N-(4-(2-(1/-/-pirazol-1-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilace-tamida (258b)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 258a (Exemplo 215, esquema 58) porém substituindo 4-metil-1/7-pirazol na Etapa 1 com 1 /-/-pirazol, o composto do título 258b foi obtido. Acaracterização de 258b é fornecida na tabela 23.
Exemplo 217
A/-(4-(2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (258c)
Seguindo os procedimentos descritos acima para a síntese decomposto 258a (Exemplo 215, esquema 58) porém substituindo 4-metil-1 H-pirazol na Etapa 1 com 3,5-dimetil-1 H-pirazol, o composto do título 258c foiobtido. Caracterização de 258c é fornecida na tabela 23.
<formula>formula see original document page 251</formula>
258a-c: Examples 215-217
Examples = Exemplos
Tabela 23
<table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table>
Esquema 59
<formula>formula see original document page 252</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 218
N-(4-(1H-Pirrol[2,3-c]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida(262a)
Etapa 1. 7-Cloro-1 H-pirrolí2.3-dpiridina (259)
A uma solução de 2-cloro-3-nitropiridina (5 g, 31,5 mmols)) emTHF (200 mL) a -78°C, foi adicionado brometo de vinilmagnésio (100ml_,1,0M em THF) a mistura de reação foi agitada a -20°C durante 8 horas, res-friada bruscamente com solução de NH4CI (20%, 150mL), extraída comEtOAc, secada sobre Na2S04 anidro e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea, eluente EtOAc/hexano (1:5), para fornecer ocomposto do título 259 (1,23g, 26% de produção) como um sólido branco [Z.Zhanq, et al., J. Ora. Chem., 2002, 67, 2345-23471. MS (m/z): 153,1 (M+H)(encontrado).
Etapa 2. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-1 H-pirrolí2,3-clpiridina (260)
Uma mistura de 259 (420mg, 2,76 mmols), 2-flúor-4-nitrofenol(651 mg, 4,14 mmols) e K2C03 (1,14 g, 8,28 mmols) em Ph20 (15 ml_) foiaquecida a 200°C durante 6 horas, resfriada para a temperatura ambiente edividida entre EtOAc e água. Fase orgânica foi coletada, secada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea comeluição gradiente de Hexano para hexano/EtOAc (3:1), para fornecer o com-posto do título 260 (333 mg, 44% de produção) como um sólido amarelado.MS (m/z): 274,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. 4-(1/-/-Pirrolí2.3-clpiridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (261)
A uma solução de 260 (100 mg, 0,36 mmol) em AcOH (4 mL) a90°C, foi adicionado pó-de-ferro (102 mg, 2,1 mmols). A mistura de reaçãofoi vigorosamente agitada durante 10 minutos, resfriada, filtrada através deuma almofada de celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea, eluente EtOAc/hexano (1:1), para fornecer ocomposto do título 261 (87 mg, 99% de produção) como um sólido esbran-quiçado. MS (m/z): 244,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 4. A/-(4-(1 H-Pirroir2,3-clpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (262a)
Uma mistura de 261 (44 mg, 0,18 mmol) e isotiocianato de2-fenilacetila (36 uL, 0,19 mmol) em THF (2 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante duas horas, e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea, eluente EtOAc/hexano (1:1), para for-necer o composto do título 262a (30mg, 40%) como um sólido esbranquiça-do. 1H RMN (DMSO-de) õ (ppm): 12,41 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 11,77 (s, 1H),7,84 (dd, 1H, J1= 10,95Hz, J2=2,0Hz), 7,58 (t, 1H, J1=J2=2,7Hz), 7,51 (d, 1H,J = 5,7Hz), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 2H), 6,55(dd, 1H, J1= 1,76Hz, J2=2,9Hz), 3,84 (s, 2H), MS (m/z): 421,1 (M+H) (encon-trado).
Esquema 60
<formula>formula see original document page 254</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 219
N-(3-Flúor-4-(1-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (262b)
Etapa 1. 7-Cloro-1-metil-1H-pirroir2,3-clpiridina (263)
A uma solução de 259 (250 mg, 1,64 mmol) em DMF (16 ml_) a0°C foi adicionado NaH (197 mg, 4,92 mmol, 60% em óleo mineral), e a mis-tura foi agitada durante 30 minutos, seguida por adição de Mel (112 jiL, 1,80mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duranteduas horas, antes ácido acético (1 ml_) foi adicionado. Solventes foram re-movidos sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre água e EtOAc.
Fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2S04 anidro e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea, eluente EtO-Ac/hexano (1:1), para fornecer o composto do título 263 (200 mg, 92% deprodução) como um sólido esbranquiçado. MS (m/z): 167,1 (M+H) (encon-trado).Etapa 2. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-1-metil-1H-pirrolf2,3-c1piridina (264)
Iniciando do composto 263 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto de nitro 260 (esquema 59, Etapa 2,Exemplo 218), o composto do título 264 foi obtido em 91% de produção co-mo um sólido amarelo. MS (m/z): 288,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. -Flúor-4-( 1 -metil-1 /-/-pirrolf2,3-c1piridin-7-ilóxi)benzenamina(265)
Iniciando do composto 264 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de amina 261 (esquema 59, Etapa 3, Exemplo 218), ocomposto do título 265 foi obtido em 89% de produção como um sólido es-branquiçado. MS (m/z): 258,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 4. /V-(3-Flúor-4-(1-metil-1 /-/-pirrolí2.3-clpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (262b)
Iniciando do composto 265 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 262a (esquema 59, Etapa 4, Exemplo218), o composto do título 262b foi obtido em 87% de produção como umsólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm): 12,40 (s, 1H), 11,78 (s,1H), 7,83 (dd, 1.H,-Ji= 10,95Hz, J2=1,9Hz), 7,56 (d, 1H, 2,7Hz), 7,49 (d, 1H, J= 5,5Hz), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 4H), .7,31-7,26 (m, 2H), 6,52(d,1H, J2=2,9Hz), 4,11 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), MS (m/z): 435,1 (M+H) (encon-trado).
Exemplo 220
<formula>formula see original document page 255</formula>
Example = Exemplo
N-(4-(1-Benzil-1/-/-pirrol[2,3-c]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (262c)
Iniciando do composto 259 e seguindo os procedimentos descri-25 tos acima para a síntese de composto 262b (esquema 60, Etapa 4, Exemplo219) porém usando brometo de benzila em Etapa 1 no lugar de iodeto demetila, o composto do título 262c foi obtido. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm):12,36 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 7,78 (m, 1H,), 7,58 (t, 1H, J1=J2=2,7Hz), 7,50 (d,1H, J = 5,7Hz), 7,34 (m, 5H), 7,30-7,221 (m, 5H), 7,15 (dd, 1H, J1= 8,1 Hz,J2=0,4Hz), 7,10 (t, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 2,9Hz), 5,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H). MS(m/z): 511,2 (M+H) (encontrado).
Esquema 61
<formula>formula see original document page 256</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 221
N-(4-(1H-Pirrol[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (269a)
Etapa 1. 7-Cloro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (266)
A uma solução de 2-cloro-3-nitropiridina (2,0 g, 12,6 mmols) ÍC.Almansa. et al., J. Med. Chem.. 2001, 44, 350-3611 em THF (80mL) a -78°C,foi adicionado brometo de vinilmagnésio (80 ml_, 1,0M em THF), e a misturade reação foi agitada a -20°C durante 8 horas, resfriada bruscamente comsolução de NH4CI (20%, 100 ml_), extraída com EtOAc, secada sobreNa2S04 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna instantânea, eluente EtOAc/Hexano (1:1), para fornecer o compostodo título 266 (240 mg, 11%) como cristais amarelos. MS (m/z): 153,1 (M+H)(encontrado).
Etapa 2. 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxO-1 H-pirroir3,2-b1piridina(267)
Uma mistura de 266 (180 mg, 1,18 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol(558 mg, 3,55 mmols) e K2C03 (981 mg, 7,10 mmols) em Ph20(4mL) foi a-quecida a 170°C durante 8 horas, resfriada para a temperatura ambiente edividida entre EtOAc e água. Fase orgânica foi coletada, secada sobreNa2S04 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna instantânea com eluição gradiente de hexano para hexano/EtOAc(1:1), para fornecer o composto do título 267 (84 mg, 26% de produção) co-mo um sólido amarelado. MS (m/z): 274,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. 4-(1 H-Pirroir3,2-£>lpiridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (268)
A uma solução de 267 (35mg, 0,13mmol) em AcOH (1mL) a90°C, foi adicionado pó-de-ferro (36mg, 0,65mmol). A mistura de reação foiagitada vigorosamente durante 10 minutos, resfriada, filtrada através de umaalmofada de celite e concentrada. O resíduo foi dividido entre DCM e solu-ção saturada de NaHC03: As fases foram separadas; A fase aquosa foi neu-tralizada com AcOH e extraída com DCM. Fase orgânica primária e o extratoforam combinados e concentrados para fornecer o composto do título 268(31 mg, 99%) como um sólido esbranquiçado. MS (m/z): 244,1 (M+H) (en-contrado).
Etapa 4. A/-(4-(1 /-/-Pirroir3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (269a)
Uma mistura de 268 (20 mg, 0,08 mmol) e isotiocianato de2-fenilacetila (16 u,L, 0,08 mmol) em THF (1 ml_) foi agitada em temperaturaambiente durante duas horas e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea (eluente EtOAc) seguido por HPLCpreparativa (coluna Aquasil C18, eluição gradiente com 60-95% de MeOHem água, 45 minutos) para fornecer o composto do título 269a (13 mg, 40%de produção) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (CD3OD) Õ (ppm):8,41 (s, 1H), 8,16 (d. 1H, J = 5,6Hz), 8,02 (dd, 1H, J1=2,3Hz, J2=12,2Hz),7,62 (d, 1H, J = 3,3Hz), 7,44 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 4H) 7,31-7,26 (m, 1H),6,65 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 5,7Hz), 3,76 (s, 2H), MS (m/z): 421,1(M+H) (encontrado).
Exemplo 222
Dicloridrato de A/-(4-(1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida (269b)
Iniciando do composto 268 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 269a (Exemplo 221) porém substituindoisotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetila,um sólido branco foi obtido. Este material foi dissolvido em MeOH e tratadocom HCI (1ml_, 1,0M em éter). Solventes foram removidos sob a pressãoreduzida e o resíduo foi liofilizado, para fornecer o composto do título 269b(48% de produção) como um sólido amarelado. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm):13,29 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,52 (d, 1H,), 8,14 (m, 2H), 7,64(m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 4,22 (s, 2H),MS (m/z): 489,1 (M+H) (encontrado).
Esquema 62
<formula>formula see original document page 258</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 223
N-(4-(6-Bromotieno[3,2-ó]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilace-tamida(274)Etapa 1. 6-Bromotienor3,2-blpiridin-7-ol (270)
A uma solução de tieno[3,2-b]piridin-7-ol (1, 2,55 g, 16,87mmols) em ácido acético (50 ml_) foi adicionado bromo(1,7 ml_, 32,72mmols). A mistura foi aquecida a 110°C durante uma hora, resfriada e o pre-cipitado resultante foi separado por filtração, para fornecer o composto dotítulo 270 (4,47 g, bruto) como um pó marrom escuro, que foi usado na pró-xima Etapa sem outra purificação. M/S (m/z): 231,9 (M+H) (encontrado).
Etapa 2. 6-Bromo-7-clorotienor3,2-fc>lpiridina (271)
DMF (0,72mL) foi adicionado lentamente a uma solução de(COCI)2 em DCE a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, seguidapor adição de 270 (bruto do acima). A mistura combinada foi agitada durante10 minutos nas mesmas condições e foi aquecida até o refluxo durante 3horas. Após resfriamento a mistura foi concentrada e dividida entre DCM eágua. Fase orgânica foi coletada e secada sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantâ-nea (eluente EtOAc), para fornecer o composto do título 271 (0,66g, 70% deprodução baseada no composto 1) como um sólido amarelado. MS (m/z):249,0 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. 6-Bromo-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-b1piridina (272)
Iniciando do composto 271 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 260 (esquema 59, Exemplo 218, Etapa2) , o composto do título 272 foi obtido em 61% de produção como um sólidoesbranquiçado. MS (m/z): 368,9 (M+H).
Etapa 4. 4-(6-Bromotienof3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (273)
Iniciando do composto 272 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 261 (esquema 59, Exemplo 218, Etapa3) , o composto do título 273 foi obtido em 92% de produção como um sólidomarrom claro. MS (m/z): 340,0 (M+H).
Etapa 5. A/-(4-(6-Bromotieno[3,2-fc'1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (274)
Iniciando do composto 273 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 262a (esquema 59, Exemplo 218, Etapa4), o composto do título 274 foi obtido em 99% de produção como um sólidobranco. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm):12,44 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,82 (s,1H), 8,03 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,32-7,24 (m,6H), 3,80 (s, 2H). MS (m/z):517,0 (M+H) (encontrado).
Esquema 63
<formula>formula see original document page 260</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 224
4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-/V,A/,7-trimetil-7H-pirrol [2,3-odpirimidina-6-carboxamida (279)
Etapa 1. 4-Cloro-7-metil-7/-/-pirroir2.3-c/|pirimidina-6-carboxilato de lítio (275)
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiridina (92 uL, 0,54mmol)em THF (4 mL) a -10°C, n-BuLi (338 ul_, 1.6M em hexano, 0,54mmol) foi a-dicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada a -10°C durante 10 mi-nutos. Composto 33 (60mg, 0,36mmol) l"G. B. Evans et al. J. Ora. Chem.,2001. 66. 17. 5723-5730 e mostrado no esquema 6] foi adicionado em gotasmantendo a temperatura abaixo de -70°C durante um período de 15 minutos.
Gás CO2 seco foi borbulhado através da mistura de reação e agitado tempe-ratura ambiente durante a noite. O precipitado desse modo formado foi cole-tado por filtração e secado para fornecer o composto do título 275 (78mg,100% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z): 209,9 (RCOOH, M-H) (encontrado).
Etapa 2. 4-Cloro-A/./\/.7-trimetil-7/-/-pirroir2.3-dlpirimidina-6-carboxamida(276)
Uma mistura de reação contendo carboxilato 275 (78mg, 0,36mmo), cloreto de oxalila (63 u.L, 0,72mmol), e uma gota de DMF em DCM foiagitada durante duas horas. Solventes foram removidos sob pressão reduzi-da e o resíduo foi redissolvido em DCM (4 ml_). A esta solução, Me2NH (360uL, 0,72 mmol, 2M em THF) em THF foi adicionado e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna ins-tantânea (eluente EtOAc) para fornecer o composto do título 276 (50mg,58% de produção) como um sólido amarelado. MS (m/z): 239,1 (M+H) (en-contrado).
Etapa 3. 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-A/./V.7-trimetil-7/-/-pirrolf2,3-dlpirimidina-6-carboxamida (277)
Iniciando do composto 276 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 260 (esquema 59, Exemplo 218, Etapa 2)o composto do título 277 foi obtido em 77% de produção como um sólidoesbranquiçado. MS (m/z): 360,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 4. 4-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-/V./\/.7-trimetil-7H-pirrolí2.3-o1pirimidina-6-carboxamida (278)
Iniciando do composto 277 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 261 (esquema 59, Exemplo 218, Etapa 3)o composto do título 278 foi obtido em 72% de produção como um sólidoesbranquiçado. MS (m/z): 330,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 5. 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-A/.A/.7-trimetil-7H-pirrolr2.3-c/|pirimidina-6-carboxamida (279)
Iniciando do composto 278 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 262a (esquema 59, Exemplo 218, Etapa4) o composto do título 279 foi obtido em 98% de produção como um sólidoesbranquiçado. 1H RMN (DMSCKJ6) õ (ppm): 12,45 (s, 1H), 11,81 (s, 1H),8,43 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,93 (m,1H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H). MS(m/z): 507,1 (M+H) (encontrado).
Esquema 64
<formula>formula see original document page 262</formula>
283: Example 225
Example = Exemplo
Exemplo 225
A/-(3-flúor-4-(6-(metiltio)tieno[3,2-<^pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenil-acetamida (283)
Etapa 1. 4-Cloro-6-(metiltio)tienof3,2-c/lpirimidina (280)
A uma solução de 20 (mostrado no esquema 4) (200 mg, 1,18mmol) em THF (11 ml_) foi adicionado n-BuLi (566 uL, 1,42 mmol, 2.5M emTHF) muito lentamente a -78°C e a mistura foi agitada durante 15 minutosnas mesmas condições. Uma solução de dissulfeto de dimetila (160 uL, 1,77mmol) e Mel (110 uL, 1,77 mmol) em THF (1 ml_) foi adicionada em gotas.A mistura de reação foi agitada durante duas horas a -78°C, resfriada brus-camente com solução de NH4CI aquosa saturada, e extraída com DCM. Oextrato foi secado sobre Na2S04 anidro e concentrado para fornecer o com-posto do título 280 (210mg, 82% de produção) como um sólido amarelado.MS (m/z): 217,0 (M+H) (encontrado).
Etapa 2. 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-6-(metiltio)tienor3.2-o1pirimidina (281)
Uma mistura de 280 (210 mg, 0,97 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol(278 mg, 1,77 mmol) e K2C03 (560 mg, 3,54 mmols) em Ph20 (10mL) foiaquecida a 130°C durante 60 horas, resfriada para a temperatura ambiente edividida entre EtOAc e água. Fase orgânica foi coletada, secada sobreNa2S04 anidro, filtrada, concentrada e purificada por Cromatografia de colu-na instantânea com a eluição gradiente (hexano para hexano/EtOAc, 1:1)para fornecer o composto do título 281 (288 mg, 88% de produção) como umsólido amarelado. MS (m/z): 338,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. 3-Flúor-4-(6-(metiltio)tienof3,2-c/|pirimidin-4-ilóxi)benzenamina (282)
A uma solução de~281 (288mg, 0794mmol)~em AcOH (25mL) a90°C, foi adicionado pó-de-ferro (238mg, 4,25 mmols), e a mistura de reaçãofoi agitada vigorosamente a 90°C durante 10 minutos, resfriada, filtrada atra-vés de uma almofada de celite e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea (eluente EtOAc) para fornecer o com-posto do título 282 (248mg, 95%) como um sólido esbranquiçado. MS (m/z):308,1 (M+H) (encontrado).
Etapa_4._A/-(3-Flúor-4-(6-(metiltio)tienof3,2-f/|pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (283)
Uma mistura de 282 (248 mg, 0,80 mmol) e isotiocianato de 2-fenilacetila (214 mg, 1,20 mmol) em THF (8 ml_) foi agitada durante duashoras, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunainstantânea, eluente EtOAc/hexano (3:7), para fornecer o composto do título283 (200 mg, 52% de produção) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN(DMSO-de) õ (ppm): 12,42 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,85 (d, 1H),7,54-7,44 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), MS (m/z): 485,1(M+H) (encontrado).Esquema 65
<formula>formula see original document page 264</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 226
N-(3-Flúor-4-(6-(metilsulfinil)tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilóxi)fenil carbamotioil)-2-fenilacetamida (286)
Etapa 1. 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-6-(metilsulfinil)tienof3,2-o1pirimidina (284)
Uma mistura de 281 (1,1g, 3,2 mmols) e m-CPBA (77%, 890 mg,12,8 mmols) em DCM a 0°C foi agitada durante duas horas, diluída comDCM, lavada com água gelada, solução de NaHC03 e água novamente; se-cada e concentrada para fornecer o composto do título 284 (1,15 g, quantita-tivo) como um sólido amarelado. MS (m/z): 354,0 (M+H) (encontrado).
Etapa 2. 4-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-6-(metilsulfinil)tienof3,2-c/|pirimidina (285)
Iniciando do composto 284 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 282 (esquema 64, Etapa 3, Exemplo225), o composto do título 285 foi obtido em 34% de produção como um só-lido esbranquiçado. MS (m/z): 324,0 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. /V-(3-Flúor-4-(6-(metilsulfinil)tienof3,2-Qlpirimidin-4-ilóxi)fenil carba-motioil)-2-fenilacetamida (286)
Iniciando do composto 285 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 283 (esquema 64, Etapa 4, Exemplo225), o composto do título 286 foi obtido em 36% de produção como um só-lido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm): 12,45 (s, 1H), 11,83 (s,1H), 8,80 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H, Ji=2,3Hz, J2=10,9Hz), 7,55 (t,1H, J = 8,6Hz), 7,48 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 1H), 3,81 (s,2H), 3,08 (s, 3H). MS (m/z): 501,0 (M+H) (encontrado).
Esquema 66
<formula>formula see original document page 265</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 227
Cloridrato de 7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-ô]piridina-2-carboxilato de metila. (288)
Etapa 1. 7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienof3,2-blpiridina-2-carboxilato de meti-la. (287)
Iniciando do composto de nitro 38 (mostrado no esquema 7) eseguindo o procedimento descrito acima para a síntese de composto 261(esquema 59, Etapa 3, Exemplo 218), o composto do título 287 foi obtido em86% de produção como um sólido esbranquiçado. MS (m/z):319,0 (M+H)(encontrado).
Etapa 2. Cloridrato de 7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tienof3,2-blpiridina-2-carboxilato de metila. (288)
Iniciando do amina 287, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 269b (esquema 561, Exemplo 222) e substituin-do isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetila com isotiocianato de 2-fenilacetila, o composto do título 288 foi obtido em 72% de produção comoum sólido amarelado. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 12,51 (s, 1H), 11,84 (s,1H), 8,64 (dd, 1H, J1=5,1 Hz, J2=0,4Hz), 8,24 (s, 1H, J = 0,4Hz), 8,02 (dd, 1H,J1=1,8Hz, J2=13,4Hz), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,28-7,25 (m,1H), 6,81 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 2H). MS (m/z):496,3(M+H) (encontrado).
Esquema 67
<formula>formula see original document page 266</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 228
7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-A/-(pirrolidin-3-il)tieno[3,2-ò]piridina-2-carboxamida (291)
Etapa 1. 3-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-b1piridina-2-carboxamido) pirro-lidin-1-carboxilato de terc-butila (289)
Uma solução de 40 (mostrado no esquema 7, 600 mg, 1,54mmol), 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butila (369 mg, 2,0 mmols) emDCM (15 ml_) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna instantânea, eluentes EtOAc e EtOAc/MeOH (10:1), para for-necer o composto do título 289 (160mg, 20%) como um sólido esbranquiça-do. MS (m/z): 503,3 (M+H) (encontrado).
Etapa 2. 3-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienof3,2-b1piridina-2-carboxamido)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butila (290)
Uma mistura de 289 (90 mg, 0,18 mmol) e Pd(OH)2 em MeOH (2mL) foi hidrogenada a 1 atm durante uma hora. O catalizador foi filtrado e ofiltrado foi concentrado para fornecer o composto do título 290 (60mg, 70%de produção) como um sólido amarelado. MS (m/z): 473,2 (M+H) (encontrado).
Etapa 3. 7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetintioureído)fenóxi)-A/-(pirrolidin-3-il)tienoí3,2-frlpiridina-2-carboxamida (291)
Uma solução de 290 (40 mg, 0,084 mmol) e isotiocianato de 2-fenilacetila (22 mg, 0,126 mmol) em THF (2 ml_) foi agitada durante 30 minu-tos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea (eluente EtOAc), para fornecer ummaterial sólido, que foi dissolvido em uma mistura de TFA/DCM (0,5 ml_/0,5mL) e agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Solventes foramremovidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prepa-rativa (Aquasil C18, eluente gradiente, 60-95% de MeOH em água, 45 minu-tos) para fornecer o composto do título 291 (8mg, 80% de produção) comoum sólido esbranquiçado. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 9,27 (d, 1H), 8,57 (d,1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 4H),7,29-7,25 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H),2,18-2,09 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H). MS (m/z): 550,2 (M+H) (encontrado).
Exemplo 229
A/-(2-Aminoetil)-7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida (294)
Etapa_L_2-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienof3.2-b1piridina-2-carboxamido)etilcarbamato de terc-butila (292)
Uma solução de 40 (mostrado no esquema 7, 100 mg, 0,26mmol), cloridrato de N-Boc-N-metiletilenodiamina (50 mg, 0,26 mmol) e Et3N(36 uL, 0,52 mmol) em DCM (2 ml_) foi agitada durante 4 horas a temperatu-ra ambiente e diluída com EtOAc (10mL). A mistura combinada foi lavadacom salmoura e fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com E-tOAc, e o extrato foi combinado com a fase orgânica, secado sobre Na2S04anidro e concentrado para fornecer o composto do título 292 (119 mg, 96%,crude) como sólido amarelado. MS (m/z): 477,1 (M+H) (encontrado).
Etapa_2._2-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3,2-blDiridina-2-carboxamido)etilcarbamato de terc-butila (293)
A uma solução de 292 (80 mg, 0,17 mmol) em MeOH/THF (1,7ml_/1,7 ml_) a 0°C, foi adicionado NiCI2 x 6H20 (85 mg, 0,35 mmol), seguidopor adição de NaBH4 (26 mg, 0,68 mmol), em porções. A mistura de reaçãofoi agitada durante 15 minutos, tratada com 2N de HCI aquoso (2 ml_), filtra-da; o filtrado foi neutralizado com NH4OH aquoso para pH 7 e dividido entreEtOAc e água. Fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2S04 anidro econcentrada. O resíduo (75 mg, produção quantitativa, bruto) foi usado dire-tamente na próxima Etapa sem outra purificação. MS (m/z): 447,1 (M+H)(encontrado).
Etapa 3. /V-(2-Aminoetil)-7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno-f3.2-b1piridina-2-carboxamida (294)
Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 291 (Exemplo 228), o composto do título foi obtido em 3% de produ-ção como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 9,00 (d,1H), 8,50 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,44 (m, 2H),7,26-7,25 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,30-3,20(m, 6H). MS (m/z): 524,3 (M+H).Esquema 68
<formula>formula see original document page 269</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 230
N-(3-Flúor-4-(2-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil-carbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (300)
Etapa 1. 3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila (295)Uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (1g, 5,77 mmols), TBSCI (6,35 mmol, 956 mg) em DCM (11,5 ml_), foi agitadadurante 72 horas a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pres-são reduzida, EtOAc foi adicionado ao resíduo, e o material sólido foi remo-vido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduofoi purificado por cromatografia instantânea com eluição gradiente com EtO-Ac/hexano (9:1) para EtOAc/hexano (1:1), para fornecer o composto do título295 (1,25 g, 75% de produção) como um xarope. MS (m/z): 310,1 (M+23).Etapa 2: 3-(terc-Butildimetilsililóxi)azetidina (296)
Uma mistura de 295 (200 mg, 0,696 mol), DCM (1 ml_) e TFA(1ml_) foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente, concentradasob pressão reduzida; NaOH (1M, 15 ml_) foi adicionado ao resíduo e a sus-pensão foi extraída com DCM, o extrato foi secado (Na2SÜ4 anidro) e con-centrado, para fornecer o composto do título 296 (90,4 mg, 69% de produ-ção) como um xarope. MS (m/z): 188,1 (M+1).
Etapa 3: (3-(terc-Butildimetilsililóxi)azetidin-1 -il)(7-clorotienof3,2-b1piridin-2-iOmetanona (297)
Iniciando do cloreto de acila 4 (esquema 1), substituindo dimetilamina com a amina 296 e seguindo o procedimento descrito para a síntesede amida 5 (esquema 1 também), o composto do título 297 foi obtido em64% de produção como um xarope. MS (m/z): 383,0 (M+1).
Etapa 4: (7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-b1piridin-2-il)(3-hidroxiazetidin-1 -il) metanona (298)
Iniciando do amida 297 e seguindo o procedimento descrito aci-ma para a síntese de composto 230 (esquema 50, Exemplo 203), o compos-to do título 298 foi obtido em 39% de produção como um xarope. MS (m/z):389,05 (M+1).
Etapa 5: (7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)(3-hidroxiazetidin-1-i) metanona (299)
Iniciando do composto de nitro 298 e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese da amina 231 (esquema 50, Exemplo 203), ocomposto do título 299 foi obtido em 83% de produção. MS (m/z): 359,07(M+1).
Etapa 6: A/-(3-Flúor-4-(2-(3-hidroxiazetidina-1 -carbonil)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (300)
Iniciando do amina 299, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 232a (esquema 50, Exemplo 203) porém substi-tuindo isotiocianato de 2-fenilacetila com isotiocianato de (2-metóxi-fenil)-acetila e o composto do título 300 foi obtido em 39% de produção como umsólido cremoso. 1H RMN: (CD3OD) õ (ppm): 12,58 (s, 1H), 11,77 (s, 1H),8,62 (m, 1H), 8,09 (d, J = 12,3Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,26 (m,2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,50 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,81(m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 6H). MS (m/z): 567,0(M+1).
Esquema 69
<formula>formula see original document page 271</formula>
Example = Exemplo reflux = refluxo
Exemplo 231
N-(4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilamino)fenil carbamotio-il)-2-fenilacetamida (302)
Etapa 1. N1-(2-(1 -Metil-1 H-imidazol-2-imienor3,2-fr1piridin-7-il)benzeno-1,4-diamina (301)
Uma mistura de 214 (500 mg, 2,0 mmol, esquema 46) e benze-no-1,4-diamina (500 mg, 4,62 mmols) em /so-PrOH (15 ml_) foi refluxada du-rante a noite, resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foicoletado, lavado com mistura de /so-PrOH/H20, para fornecer o compostodo título 301 (300mg, 44% de produção) como um sólido amarelado. MS(m/z): 322,1 (M+H) (encontrado).
Etapa 2. A/-(4-(2-(1-Metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3.2-felpiridin-7-ilamino)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (302)
Iniciando do composto 301, seguindo os procedimentos descri-tos acima para a síntese de composto 269b (esquema 61, Exemplo 222)porém substituindo isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetila com isotiocia-nato de 2-fenilacetila, o composto do título 302 foi obtido em 12% de produ-ção, como um sólido amarelo. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 12,47 (s, 1H),11,76 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 6,9Hz), 7,84 (s, 1H), 7,80 (s,1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32.(m, 4H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 6,8Hz), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 2H).
MS (m/z): 499,1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA 70
<formula>formula see original document page 272</formula>
Scheme = esquema Example = Exemplo
Exemplo 232
dicloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenilcarbamotioil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (303a)
Uma mistura de anilina 219 (100 mg, 0,29 mmol, esquema 47) eisotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetila (115 mg, 0,58 mmol) em THF (3 ml_)foi agitada durante uma hora, carregada diretamente sobre uma coluna con-tendo sílica-gel e eluída seqüencialmente com EtOAc e EtOAc/MeOH(100:1), para produzir um sólido branco. Este material foi suspenso em Me-OH (5 ml_) e HCI (1,0M em éter, 1 ml_) foi adicionado para formar uma solu-ção clara que foi evaporada até a secura. O resíduo foi lavado com éter,suspenso em H20, e liofilizado para fornecer o composto do título (80mg,45% de produção) como um sólido amarelado. 1H-RMN (DMSO-d6) õ" (ppm):12,42 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,65 (d. 1H, J = 5,5Hz), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d,1H, J = 1,7Hz), 7,74 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 3H) 7,39-7,32 (m, 2H), 7,21-7,16(m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 5,5Hz), 4,02 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), MS (m/z): 536,2(M+H) (encontrado).Exemplo 233
Dicloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (303b)
Iniciando do composto 219, seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de 303a (Exemplo 232) porém substituindo isotiociana-to de 2-(2-fluorofenil)acetila com isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetila, ocomposto do título 303b foi obtido em 44% como um sólido esbranquiçado.1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 12,55 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,09(m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,98 (d,1H, J = 8,2Hz), 6,90 (dt, 1H, J1=1,0Hz, J2=7,4Hz), 6,79 (m, 1H), 4,02 (s, 3H),3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). MS (m/z): 548,3 (M+H) (encontrado).
Exemplo 234
Dicloridrato de 2-(2-fluorofenil)-/V-(4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida (304)
<formula>formula see original document page 273</formula>
Example = Exemplo
Iniciando do composto 214 (esquema 46) e seguindo os proce-dimentos descritos acima para a síntese de composto 228 (Exemplo 202) e303a (Exemplo 232), o composto do título 234 foi obtido em 31% de produ-ção como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 12,34 (s,1H), 11,81 (s, 1H), 8,68 (m, 1H,), 8,24 (s, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,62 (s, 1H),7,40-7,13 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (s, 2H). MS (m/z): 518,1(M+H) (encontrado).Esquema 71
<formula>formula see original document page 274</formula>
<table>table see original document page 274</column></row><table>
Exemplos 235
Cloridrato de /V-(3-flúor-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-/?]piridin-7-ilóxi)fenil_carbamoil)-2-fenilacetamida (305a)
Uma mistura de 194 (93 mg, 0,26 mmol, esquema 40) e isocia-nato de 2-fenilacetila (83 mg, 0,62 mmoL) |j.mn.et al. JACS. 62: 1940: 15951foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente, carregada diretamen-te sobre uma coluna de cromatografia instantânea e eluída com EtOAc. Umsólido branco foi obtido, que foi suspenso em MeOH e tratado com HCI (1ml_, 1,0M em Et^O) para formar uma solução clara. A solução foi concentra-da para formar um precipitado que foi coletado por filtração, para fornecer ocomposto do título 305a (48 mg, 33% de produção) como um sólido branco.1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 11,05 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,02(s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 3,85(t, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 1,98-1,86 (m, 2H). MS (m/z): 519,2 (M+H)(encontrado).
Exemplo 236
Dicloridrato de /V-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil carbamoil)-2-fenilacetamida (305b)Iniciando do composto 219 (esquema 47) e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 305a, o composto do título305b foi obtido em 15% de produção como um sólido branco. 1H RMN (d-DMSO) õ.(ppm): 11,07 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,5Hz), 8,27(s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 1H),7,34-7,28 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J = 5,3Hz), 4,03 (s, 3H), 3,74 (s, 2H). MS(m/z): 502,2 (M+H) (encontrado).
Exemplo 237
Dicloridrato de A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridín-7-ilóxi)fenil carbamoil)-2-fenilacetamida (305c)
Iniciando do composto 177 (esquema 35) e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 305a, o composto do título305c foi obtido em 54% de produção como um sólido branco. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 11,08 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 6,2Hz), 8,26(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J1=12,9Hz, J2=2,5Hz), 7,53(t, 1H, J = 8,8Hz), 7,65 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 2H). MS (m/z):502,1 (M+H) (encontrado).
Esquema 72
<formula>formula see original document page 275</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 238
N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi) fenil car-bamoil)-2-fenilacetamida (307)
3-Flúor-4-[2-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenilamina(306)
Iniciando do composto 98 (esquema 19) e seguindo os procedi-mentos descritos acima para a síntese de composto 12 (esquema 2, Etapas1 -4) porém substituindo 2-bromotiazol no estágio de acoplamento Stille com5-bromo-1-metil-1/-/-imidazol (Tabela 9), o composto do título 306 foi obtido.MS (m/z): 341,0M+H) (encontrado).
A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenil car-bamoil)-2-fenilacetamida (307)
Uma mistura de 306 (99 mg, 0,29 mmol) e isocianato de 2-fenil-acetila (97 mg, 0,60 mmoL) kj.mii. et al. JACS, 62: 1940: 15951 foi agitadadurante uma hora a temperatura ambiente, carregada diretamente sobreuma coluna de cromatografia instantânea e gradiente eluída com EtOAc pa-ra MeOH/EtOAc (10:90) para fornecer o composto do título 307 (42% deprodução) como um sólido branco. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 11,11 (s,1H), 10,68 (s, 1H, J = 5,5Hz), 8,49 (d), 7,85 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J1=12,9Hz,J2=2,4Hz), 7,76 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,28 (m,1H), 6,61 (d, 1H, J = 5,5Hz), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 2H). MS (m/z):502,4(M+H) (encontrado).
Esquema 73
<formula>formula see original document page 276</formula>
Example = Exemplo
Exemplo 239
N-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-t»]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil carba-moil)-2-fenilacetamida (309a)
4-[2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-3-flúor-fenilamina (308)
Iniciando do composto 98 (esquema 19) e seguindo os procedi-mentos descritos acima para a síntese de composto 12 (esquema 2, Etapas1-4) porém substituindo 2-bromotiazol no estágio de acoplamento Stille com4-bromo-1 -etil-1 H-imidazol (Tabela 9), o composto do título 308 foi obtido.
MS (m/z): 355,1 (M+H) (encontrado).
N-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamoil)-2-fenilacetamida (309a)
Uma mistura de 308 (300mg, 0,85 mmol) e isocianato de 2-fenilacetila (164 mg, 1,02 mmoL) Urthur j. hiii. et al. JACS. 62; 1940; 15951 foiagitada durante uma hora a temperatura ambiente, carregada diretamentesobre uma coluna de cromatografia instantânea e gradiente eluída com E-tOAc para MeOH/EtOAc (20:80) para fornecer o composto do título 309a(45% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm):11,07 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 5,5Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,4Hz),7,80 (dd, 1H, J1=13,1Hz, J2=2,4Hz), 7,77 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,65 (s, 1H),7,46-7,39 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H,J^õ^Hz, J2=0,8Hz), 4,03 (q, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 516,1(M+H) (encontrado).
Exemplo 240
N-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarba-moil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (309b)
Uma mistura de 308 (320 mg, 0,90 mmol) e isocianato de (2-flúor-fenil)-acetila (600 mg, 3,35 mmols) ía. j. híh. et al. JACS. 62: 1940: 15951foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente, carregada diretamen-te sobre uma coluna de cromatografia instantânea e gradiente eluída comEtOAc para MeOH/EtOAc( 20:80), para fornecer o composto do título 309bem 42% de produção como um sólido branco. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm):11,10 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,5Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,1Hz),7,82-7,77 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,54(dd, 1H, J^OJHz, J2=5,4Hz), 4,04 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,38 (t, 3H). MS(m/z): 534,1 (M+H) (encontrado).
Exemplo 241
N-(4-(2-(1-Etil-1/-/-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarba-moil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (309c)
Uma mistura de 308 (370 mg, 1,05 mmol) e isocianato de (2-metóxi-fenil)-acetila (240 mg, 1,25 mmoL) k j. hiii. et al. JACS. 62: 1940;15951 foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente, carregada dire-tamente sobre uma coluna de cromatografia instantânea e eluída com EtO-Ac, para fornecer o composto do título 309c em 42% de produção como umsólido branco. 1H RMN (d-DMSO) õ (ppm): 10,98 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,41(d, 1H, J = 5,3Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,2Hz), 7,81 (dd, 1H, Ji=13,1Hz,J2=2,4Hz), 7,77 (d, 1H, J = 0,9Hz), 7,65 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,26-7,19(m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,89 (dt, 1H, J1=0,8Hz, J2=8,2Hz), 6,54 (d,1H, J = 5,5Hz), 4,04 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,38 (t, 3H). MS(m/z): 546,1 (M+H) (encontrado).
Esquema 74
<formula>formula see original document page 278</formula>
Example = Exemplo Table = Tabela
Exemplo 242
1 -{4-[2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-3-flúor-fenil}-3-[2-(2-flúor-fenil)-acetil]-tiouréia (310a)
A uma suspensão do 308 (385 mg, 0,99 mmol) em THF (10 ml_)foi adicionado isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetila (263 mg, 1,49 mmol) ea mistura de reação foi agitada durante uma hora, transferida sobre uma co-luna de cromatografia instantânea e eluída com EtOAc/MeOH 19:1, parafornecer o composto do título 310a (366,9 mg, 67% de produção) como umsólido cremoso. 1H RMN: (DMSO-d6) 5 (ppm): 12,42 (s, 1H), 11,87 (s, 1H),8,44 (d, J = 5,5Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,5Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H),7,67 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J = 5,5Hz,1H), 4,04 (q, J = 7,3Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,4 (t, J = 7,3Hz, 3H). MS (m/z):550,0 (M+1).
Exemplo 243
1 -{4-[2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-3-flúor-fenil}-3-[2-(2-metóxi-fenil)-acetil]-tiouréia (310b)
Iniciando do composto 308, seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de 310a porém substituindo isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetila com isotiocianato de (2-metóxi-fenil)-acetila, o composto dotítulo 310b foi obtido em 82% de produção. 1H RMN (DMSO-d6) õ" (ppm):12,57 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,96 (d, J= 1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,0(d, J = 7,4Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,59 (d, J = 5,5Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,5Hz,2H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,4 (t, J = 7,4Hz, 3H). MS (m/z): 562,0 (M+1).
Exemplo 244
<formula>formula see original document page 279</formula>
311: Example 244
Example = Exemplo
A/-Etil-7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)-/V-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida (311)
O composto do título 311 foi obtido seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de composto 8a (esquema 1, Exemplo 1) po-rém substituindo dimetilamina na Etapa 4 com /V-metiletanamina. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 12,49 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,48Hz, 1H), 8,03 (d, J= 12,7 Hz, 1H) 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (m, 4H),7,24 (m, 1H), 6,82 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,38 (m,2H), 3,05 (s, 1H), 1,10 m, 3H). MS (calculada) 522,1, encontrado 523,2(M+H).Exemplo 245
<formula>formula see original document page 280</formula>
312: Example 245
Example = Exemplo
A/-(4-(2-(4-(Dimetilamino)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamo-tioil)-2-fenilacetamida (312)
O composto do título 312 foi obtido seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de composto 50 (esquema 10, Exemplo 55)porém substituindo 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano na primeira etapa com ácido 4-(dimetilamino)fenilborônico. 1HRMN (DMSO): 12,48 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 5,48 Hz), 7,99(1H, d, J = 12,91 Hz), 7,77 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,41 Hz), 7,51 (2H, br),7,33-7,28 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,22 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4,89 Hz), 3,81(2H, s), 2,96 (6H, s). MS: calculada: 556,7, encontrado: 556,9 (M+H).
Exemplo 246
<formula>formula see original document page 280</formula>
313: Example 246
Example = Exemplo
A/-(3-Flúor-4-(2-(3-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarba-motioil)-2-fenilacetamida (313)
O composto do título 313 foi obtido seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de composto 75 (esquema 15) porém inician-do de 4-(3-bromobenzil)morfolina no lugar de 3-bromobenzil(2-metoxietil)carbamato de íerc-butila (65). 1H RMN (DMSO): 12,49 (1H, s),11,84 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,48 Hz), 8,05 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 12,72Hz), 7,79-7,78 (2H, m), 7,53 (2H, br), 7,46 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,39 (1H, d, J= 7,63 Hz), 7,34-7,26 (5H, m), 6,66 (1H, d, J = 5,28 Hz), 3,82 (2H, s), 3,57(4H, br), 3,32 (2H, s), 2,38 (4H, br). MS: calculada: 612,7, encontrado: 613,3 (M+1).
Exemplo 247
314: Example 247
<formula>formula see original document page 281</formula>
Example = Exemplo
A/-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (314)
O composto do título 314 foi obtido seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de composto 173 (esquema 34, Exemplo135) porém substituindo 3-cloro-4-nitrofenol na Etapa 1 com 2-flúor-4-nitrofenol. 1H RMN (DMSO-d6) õ(ppm): 12,42 (bs, 1H), 11,79 (bs, 1H), 8,71(s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4 e 12,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,30-7,27 (m, 1H), 3,82 (s, 2H). LRMS: 438,1 (cale) 439,1 (en-contrado).
Exemplo 248
315: Example 248
<formula>formula see original document page 281</formula>
Example = Exemplo
A/-(3-Flúor-4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (315)
O composto do título 315 foi obtido iniciando do composto 205(esquema 44) e seguindo os procedimentos descritos acima para a síntesede composto 314. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm): 12,42 (s, 1H), 11,80 (s, 1H),8,63 (s, 1.H), 8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,0 e 12,0 Hz, 1H), 7,70(d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4 e 8,4 Hz, 1H),7,36-7,30 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 1H), 3,82 (s, 2H). LRMS: 438,4 (cale) 439,3 (encontrado).
Exemplo 249
<formula>formula see original document page 282</formula>
Example = Exemplo
A/-(4-(5H-Pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilaceta-mida(316)
O composto do título 316 foi obtido seguindo os procedimentosdescritos acima para a síntese de composto 31a (esquema 5, Exemplo 28)porém pulando a etapa de A/-metilação. 1H RMN (DMSO-d6) õ (ppm): 12,41(s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 2H),7,39-7,32 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,83 (s, 2H). LRMS: 421,1(cale) 422,1 (encontrado).
Esquema 75
<formula>formula see original document page 282</formula>
Legenda da Figura:
Cloreto de Oxalila
Isotiocianato de 2-(2-etinilfenil)acetila (317)Etapa 1: 2-(2-lodofenil)acetato de metila (318)
Uma solução de ácido 2-iodofenilacético (5,05 g, 19,3 mmols) eácido sulfúrico (0,5 ml_) em metanol foi aquecida sob refluxo durante 6 ho-ras, então resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi divi-dido entre acetato de etila e água, fase orgânica foi coletada, lavada com 1Mde NaOH, salmoura, secada (MgS04), filtrada e concentrada para fornecer318 puro (5,05 g, 95% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô (ppm):7,85 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H); 7,34-7,27 (m, 2H); 6,97 (dt, J = 7,6, 2,2 Hz,1H); 3,81 (s, 2H); 3,73 (s, 3H).
Etapa 2: 2-(2-((Trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de metila (319)
A uma solução de éster 318 (7,50 g, 27,2 mmols) em DME seco(125 ml_) a 0 °C foram adicionados trietilamina (6,0 ml_, 4,3 g, 43 mmols),iodeto de cobre (I) (1,00 g, 5,25 mmols), e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,65 g, 0,93 mmol). A mistura foi desgaseificada com uma cor-rente de N2 durante 5 minutos, então trimetilsililacetileno (5,8 ml_, 4,1 g, 41mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para a temperaturaambiente e agitada durante 24 horas. Ela foi concentrada sob pressão redu-zida, dividida entre acetato de etila e água, lavada com salmoura, secada(MgS04 anidro), filtrada e concentrada. Cromatografia instantânea do resí-duo (eluente 4% acetato de etila/hexanos) forneceu o composto do título 319(4,65 g, 69% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô (ppm): 7,22 (dd, J =7,4, 0,8 Hz, 1H); 7,07-6,95 (m, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,45 (s, 3H); 0,00 (s, 9H).LCMS: (M+H) 247,1.
Etapa 3: Ácido 2-(2-etinilfenil)acético (320)
A uma solução de éster 319 (4,65 g, 18,9 mmols) em 1:1THF/metanol (100 ml_) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (1,60g, 38,1 mmols) em água (25 mL) e a mistura foi agitada a r.t. durante 30 mi-nutos. Ela foi então parcialmente concentrada, o resíduo aquoso foi lavadocom éter, então acidificado com 3M de HCI (aquoso) e extraído com acetatode etila. O extrato orgânico foi lavado com água, secado (MgS04 anidro),filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, passadoatravés de um tampão curto de sílica-gel, e concentrado para fornecer 320(2,77 g, 92% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) Ô (ppm): 12,40 (brs, 1H); 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,24 (m, 3H), 4,36 (s, 1H); 3,72 (s, 2H).LCMS: (M+Na) 183,1
Etapa 4: Isotiocianato de 2-(2-etinilfenil)acetila (317)
Ao ácido 319 (0,34 g, 2,1 mmols) em diclorometano seco (25mL) foram adicionados cloreto de oxalila (0,39 ml_, 0,57 g, 4,5 mmols) eDMF seco (0,05 ml_). A mistura foi agitada durante uma hora, então concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em tolueno (40 ml_) etiocianato de chumbo (0,75 g, 2,3 mmols) foi adicionado. A suspensão resul-tante foi aquecida até o refluxo com agitação vigorosa durante 3 horas, en-tão resfriada, filtrada através de celite, e concentrada para fornecer 317 bru-to que foi usado sem outra purificação.
Esquema 76
<formula>formula see original document page 284</formula>
Legenda Figura:
Refluxo
Cloreto de oxalila
Isotiocianato de 2-(2-etinil-4-fluorofenil)acetila (321)
Etapa 1: 1-(Bromometil)-4-flúor-2-iodobenzeno (322)
N-Bromossucinimida (0,61 g, 3,4 mmols) e VAZO (0,10 g, 0,41mmol) foram adicionados a uma solução de 4-flúor-2-iodotolueno (0,75 g, 3,2mmols) em tetracloreto de carbono (45 ml_). A suspensão resultante foi agi-tada e aquecida sob refluxo durante 18 horas. Ela foi então resfriada e filtra-da, o sólido foi enxaguado com tetracloreto de carbono (5 ml_), e os filtradoscombinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna instantânea (eluíndo com hexanos) parafornecer 322 (0,58 g, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ (ppm):7,51 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H); 7,00 (dt, J = 8,2,2,7 Hz, 1H);4,54 (s, 2H).
Etapas 2-3: Ácido 2-(4-flúor-2-iodofenil)acético (324)
Ao brometo benzílico 322 (4,90 g, 15,6 mmols) em etanol (50mL) foi adicionado cianeto de sódio (1,60 g, 32,6 mmols) em água (10 ml_) ea mistura foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. Ela foi então concentra-da, dividida entre éter de dietila e água; fase orgânica foi coletada, lavadacom salmoura, secada (MgSCXi), filtrada e concentrada para fornecer nitrilabruta 323. A este material em 1:1 THF/metanol (50 mL) foi adicionado mo-noidrato de hidróxido de lítio (1,75 g, 41,7 mmols), em água (12 mL) e a mis-tura foi aquecida até o refluxo durante 24 horas. Ela foi então resfriada, par-cialmente concentrada e o resíduo aquoso foi lavado com éter, então acidifi-cado com 3M de HCI (aquoso) e extraída com éter. O extrato foi lavado comsalmoura, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer ácido 324(3,95 g, 90% de produção sobre duas Etapas). LCMS: (M+Na) 303,0.
Etapa 4: 2-(4-Flúor-2-iodofenil)acetato de metila (325)
Uma solução do ácido 324 (3,95 g, 14,1 mmols) e ácido sulfúrico(0,5 mL) em metanol (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, en-tão resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido en-tre acetato de etila e água; A fase orgânica foi coletada, secada (MgS04 ani-dro), filtrada e concentrada para fornecer 325 puro (3,93 g, 95% de produ-ção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ" (ppm): 7,57 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H); 7,25(dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H); 7,05 (dt, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,72 (s,3H). LCMS: (M+H) 295,0.
Etapa 5: 2-(4-Flúor-2-((trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de metila (326)
A uma solução de éster 325 (3,80 g, 12,9 mmols) em DME seco(100 ml_) a 0 °C foram adicionados trietilamina (4,5 ml_, 3,3 g, 33 mmols),iodeto de cobre (I) (0,50 g, 2,6 mmols), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,38 g, 0,54 mmol). A mistura foi desgaseificada com uma corrente deN2 durante 5 minutos, então trimetilsililacetileno (4,0 ml_, 2,8 g, 29 mmols) foiadicionado e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambientee agitada durante 3 horas. Ela foi então concentrada sob pressão reduzida,redissolvida em éter, filtrada e concentrada. Cromatografia de sílica-gel doresíduo (eluente 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu 326 (3,30 g,97% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ (ppm): 7,23 (dd, J = 8,6, 5,7Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H); 7,00 (dt, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H); 3,79 (s,2H); 3,70 (s, 3H); 0,25 (s, 9H). LCMS: (M+H) 265,2.
Etapa 6. Ácido 2-(2-etinil-4-fluorofenil)acético (327)
A uma solução de éster 326 (3,30 g, 12,5 mmols) em 1:1THF/metanol (100 ml_) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (1,60g, 38,1 mmols) em água (25 ml_) e a mistura foi agitada a temperatura ambi-ente durante 30 minutos. Ela foi então parcialmente concentrada; O resíduoaquoso foi lavado com éter; então acidificado com 3M de HCI (aquoso), ex-traído com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, secado(MgS04 anidro), filtrado e concentrado para fornecer ácido 327 (2,10 g, 95%de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) ô (ppm): 7,36 (dd, J = 8,6, 5,9Hz, 1H);7,30 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); 7,21 (dt, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H); 4,48 (s,1H); 3,70 (s, 2H). LCMS: (M+Na) 201,1.
Etapa 7: Isotiocianato de 2-(2-etinil-4-fluorofeni0acetila (321)
A uma solução de ácido 327 (2,10 g, 11,8 mmols) em diclorome-tano seco (50 ml_) foram adicionados cloreto de oxalila (2,0 ml_, 2,9 g, 23mmols) e DMF seco (0,1 ml_). A mistura foi agitada durante uma hora, entãoconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em tolueno (75mL) e tiocianato de chumbo (4,0 g, 12 mmols) foi adicionado. A suspensãoresultante foi aquecida até o refluxo com vigorosa agitação durante 3 horas,então resfriada, filtrada através de celite, e concentrada para fornecer 321bruto que foi usado sem outra purificação.Esquema 77
<formula>formula see original document page 287</formula>
Legendas da Figura:
Refluxo
Água
Etanol
0°C para ta tolueno
Isotiocianato de 2-(2-etinil-6-fluorofenil)acetila (328)
Etapa 1. 2-(2-Bromo-6-fluorofeninacetonitrila (329)
Uma suspensão de 2-bromo-6-fluorotolueno (5,00 g, 26,45mmols), NBS (5,18 g, 29,10 mmols), e VAZO (323 mg, 1,32 mmol) em CCI4(100 ml_) foi aquecida até o refluxo sob vigorosa agitação durante a noite.
A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada eo resíduo foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foiredissolvido em etanol (90ml_), tratado com uma solução de NaCN (2,59 g,52,9 mmols) em água (20 ml_) e a mistura combinada foi aquecida até o re-fluxo durante 5 horas. Etanol foi removido sob pressão reduzida, o resíduoaquoso foi diluído com água e extraído com AcOEt. A camada orgânica foisucessivamente lavada com água e salmoura, concentrada, absorvida sobresílica-gel e purificada por cromatografia de coluna instantânea (eluentes A-cOEt/hexanos: 10/90 a 20/80) para fornecer o composto do título 329 (3,92g, 69% de produção sobre 2 Etapas, ligeiramente contaminado) como umsólido pegajoso amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) □ (ppm) :7,62-7,57 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 4,08 (s, 2H).
Etapa 2. 2-(2-Bromo-6-flu6rofenil)acetato de etila (330)
Uma solução de 329 (3,89 g, 18,17 mmols) e ácido sulfúrico con-centrado (35 ml_) em etanol (80ml_) foi aquecida até o refluxo durante a noi-te. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e despejada emuma mistura de gelo/água, agitando durante 15 minutos, e extraída comAcOEt. O extrato foi sucessivamente lavado com água, NaHC03 sal, água,secado sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado para forne-cer o composto do título 330 (4,86 g, produção quantitativa, contaminado)como um líquido oleoso amarelo. LCMS: 261,0 e 263,0 (M+H)+.
Etapa 3. 2-(2-Flúor-6-((trimetilsilil)etininfenil)acetato de etila (331)
A uma solução de 330 (4,85 g, 18,0 mmols) em THF anidro (100ml) foram adicionados Pd(PPh3)2CI2 (632 mg, 0,9 mmol), Cul (343 mg, 1,8mmol), TMSacetileno (3,24 ml_, 23,4 mmols), respectivamente. A mistura dereação foi desgaseifiçada durante 15 minutos com nitrogênio, tratada comEt3N (7,53 ml_, 54 mmols), agitada durante a noite sob nitrogênio e diluídacom AcOEt. A solução de AcOEt foi sucessivamente lavada com NH4CI sal,secada sobre MgS04 anidro, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna instantânea (eluentes AcOEt/hexanos:2/98 a 10/90) para fornecer uma mistura de 331 e 330 que foi ressubmetidaàs mesmas condições de reação e preparação. O produto bruto foi purifica-do três vezes por cromatografia de coluna instantânea (eluentes AcO-Et/hexanos: 2/98) para fornecer o composto do título 331 (611 mg, 12% deprodução sobre 2 Etapas, ligeiramente contaminado) como um líquido oleo-so marrom, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) O (ppm) : 7,38-7,25 (m, 3H), 4,09(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,18 (t,J = 7,0 Hz, 3H), 0,23 (s, 9H).
Etapa 4. Ácido 2-(2-etinil-6-fluorofenil)acético (332)
A solução agitada de 331 (607 mg, 2,18 mmols) e 1 N de NaOH(5,5 ml_) em metanol (15 ml_) foi aquecida a 45°C durante 16 horas sob ni-trogênio. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente;Ela foi então concentrada, diluída com água, e lavada com hexanos. A ca-mada aquosa foi coletada, acidificada com 3N de HCI e extraída duas vezescom AcOEt. O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de magnésio anidro,filtrado, e concentrado para fornecer o composto do título 332 (400 mg, 94%de produção, monohidrato) como um sólido pegajoso laranja. LCMS: 201,1(M+Na)+\
Etapa 5. Isotiocianato de 2-(2-etinil-6-fluorofenil)acetila (328)
A uma solução agitada a 0°C de 332 (390 mg, 2,19 mmols) emCH2CI2 anidro (25 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (420 11L, 4,82mmols) e DMF anidro (poucas gotas). A mistura de reação foi agitada sobnitrogênio a 0°C durante 40 minutos, e então a temperatura ambiente duran-te uma hora, concentrada e secada sob vácuo elevado. O resíduo sólido foidissolvido em tolueno anidro (50 mL) e Pb(NCS)2 foi adicionado (780 mg,2,41 mmols). A suspensão foi aquecida até o refluxo durante 3,5 horas sobnitrogênio, resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celite, eenxaguada com AcOEt. O filtrado foi concentrado e secado sob vácuo ele-vado para fornecer o composto do título 328 (474 mg, 98% de produção)como um líquido oleoso marrom escuro.
Esquema 78
<formula>formula see original document page 289</formula>
Isotiocianato de 2-(2-(1-fluorovinil)fenil)acetila (333)
Etapa 1: Ácido 2-(2-(1-fluorovinil)fenil)acético (335)
Uma suspensão de 2-(2-(1-fluorovinil)fenil)acetato de metila(334, 770,8 mg, 4,015 mmols) (Hakamoto. T.; Kobavashi, T. J. Ora. Chem.2003, 68, 6354-6359) e LiOH x H20 (185 mg, 4,41 mmols) em H20/THF (1:1,11 mL) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O THF foi evapo-rado sob pressão reduzida; o resíduo aquoso foi diluído com água, lavadocom EtOAc, acidificado para pH~3 pela adição de 1N de HCI e extraído comDCM. O extrato orgânico foi secado sobre Na2S04 anidro e concentradosob pressão reduzida fornecendo 335 (557,2 mg, 77% de produção) comoum sólido branco. LCMS: (M-1) 187,1 (100%).
Etapa 2: Isotiocianato de 2-(2-(1-fluorovini0feni0acetila (333)
A uma solução de ácido 2-(2-(1-fluorovinil)fenil)acético (335,557,2 mg, 3,9 mmols) em DCM (6,2 ml_), cloreto de oxalila (810 ml_, 9,28mmols) foi adicionado em uma porção seguido por uma gota de DMF. A mis-tura foi agitada até não mais ocorrer borbulhamento (~1 hora), então con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissoivido em tolueno (30,9ml_), Pb(NCS)2 (999,6 mg, 3,09 mmols) foi adicionado e a mistura foi aque-cida até o refluxo sob vigorosa agitação durante 3 horas. A suspensão foifiltrada através de celite®, a Celite® lavada com tolueno e os filtrados com-binados foram concentrados sob pressão reduzida fornecendo o compostodo título 333 (630,3 mg, 92% de produção) como um xarope vermelho quefoi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+MeOH+1)254,1 (40%).
Esquema 79
<formula>formula see original document page 290</formula>
Isotiocianatos 336-339 foram sintetizados similarmente aos isoti-ocianatos 317, 321 e 328 (esquemas 75-77). Composto 340 foi preparadosimirlamente para 333 (esquema 78).
Tabela 24
Caracterização dos compostos 339-375 (exemplos 250-284) preparados deacordo com os procedimentos similares àqueles mostrados nos esquemas 2,17, 18, 20, 35,49, 73 e 74.
<table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table>301
Esquema 80
<formula>formula see original document page 302</formula>
3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidrodropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (376) ;
Etapa 1: Trifluorometanossulfonato de 1-metil-1,2,3,6-tetraidrodropiridin-4-ilaÍ37Z)
LDA (1,5 N em THF, 8,1 ml_, 12,17 mmols) foi adicionado a umasolução de 1-metilpiridin-4-ona (1,4 mL, 12,17 mmols) em THF (16 ml_) a -78°C, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitadadurante 30 minutos. A solução foi resfriada novamente para -78°C e PhNTf2(5 g, 18,12 mmols) foi adicionado em uma porção; a mistura de reação foideixada em aqua para a temperatura ambiento o agitada durante 3 horas,despejada em água, extraída com éter, o extrato foi secado sobre Na2S04anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (EtOAc/Hexanos 1:5) fornecendo 377 (2,38 g,80% de produção) como óleo laranja. LCMS:(M+H) 245,9.Etapa 2: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidrodropiridin-4-il)tienor3,2-b1piridina (379)
A uma mistura do triflato 377 (450 mg, 1,84 mmol),bis(pinacolato)diboro (477 mg, 2,02 mmols) e K2C03 (541 mg, 5,52 mmols)em DME (3,7 mg), Pd(PPh3)4 (106 mg, 0,092 mmol) foi adicionado em umaporção e o sistema foi aquecido até o refluxo durante duas horas sob N2.A mistura de reação foi resfriada e filtrada. Ao filtrado contendo o intermediá-rio 378 foram adicionados brometo 42 (435 mg, 1,84 mmol, esquema 8), CsF(838 mg, 5,52 mmols), NaHC03 (463 mg, 5,52 mmols) e água (0,8 mL), e amistura foi aquecida até o refluxo por mais duas horas. Ela foi então diluídacom água e extraída com DCM; a solução orgânica foi extraída com 1N deHCI, a fase aquosa foi basifiçada para pH~11 pela adição de 2N de NaOHaquoso, extraída com DCM; o extrato foi secado sobre Na2S04 anidro econcentrado sob pressão reduzida fornecendo 379 (279 mg, 39% de produ-ção) como um sólido marrom. LCMS:(M+H) 385,9.
Etapa 3: 3-Flúor-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidrodropiridin-4-il)tienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)anilina (376)
A uma mistura de composto de nitro 379 (279 mg, 0,72 mmol) eNH4CI (33 mg, 0,612 mmol) em EtOH (7,2 ml_)/água (3,6 mL) a 100°C, pó-de-ferro (342 mg, 6,2 mmols) foi adicionado em uma porção e a mistura foiaquecida até o refluxo com vigorosa agitação durante 40 minutos. A misturafoi filtrada através de celite®, a Celite® lavada com EtOH e os filtrados com-binados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem MeOH e purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 5:1) for-necendo 376 (171,3 mg, 0,48 mmol, 67% de produção) como um sólido a-marelo. LCMS:(M+H) 356,0.Tabela 25
Compostos 380-384 (exemplos 285-289) preparados da amina 376 (esque-ma 80)
<table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table>Exemplo 290
n-(4-(2-(1-Acetil-1,2,3,6-tetraidrodropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (385)
Etapa 1: 4-(Trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-diidropiridina-1 (2/-/)-carboxilato detere-butila (386)
LDA (1,5 N em THF, 7,2 mL, 10,68 mmols) foi adicionado a umasolução de 4-oxopiridina-1-carboxilato de terc-butila (1,94 mL, 9,74 mmols)em THF (13 mL) a -78 °C, a mistura foi deixada aquecer para a temperaturaambiente e agitada durante 30 minutos. A solução foi resfriada para -78 °Ce 1,1,1 -triflúor-A/-(piridin-2-il)-A/-(tnfluorometilsulfonil)metanossulfonamida (4g, 1.1,2 mmols) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi aque-cida para a temperatura ambiente e agitada por mais hora, diluída com EtO-Ac, lavada com 1N de HCI, água, salmoura e concentrada sob pressão re-duzida até um volume mínimo. O precipitado branco desse modo formado foiremovido por filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi destilado sobpressão reduzida fornecendo 386 (2,80 g, 86% de produção) como líquidomarrom. LCMS:(M - Boc +H) 232,1 (26%).
Etapas 2-3:_4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-blpiridin-2-il)-5.6-diidropiridina-1 (2/-/)-carboxilato de fere-butila (388)
Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 379(esquema 80) porém substituindo triflato 377 com triflato 386 o composto dotítulo 388 foi obtido em 56% de produção. LCMS: (M+H) 472,5 {via o inter-mediário boronato 387 que não foi isolado da mistura de reação).
Etapa 4: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1,2,3,6-tetraidrodropiridin-4-il)tienof3,2-blpiridina (389)
A uma solução do carboxilato 388 (1 g, 2,13 mmols) em DCM(4,3 mL), TFA (4,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada 2horas a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzi-extraída com DCM, EtOAc e DCM; os extratos combinados foram filtrados eos sólidos recuperados foram coletados e secados. O filtrado foi secado so-bre Na2S04 anidro, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi com-binado com o material sólido obtido na filtração, para fornecer 389 (806 mg,100% de produção) como um sólido amarelo. LCMS:(M+H) 372,1.
Etapa 5: 1-(4-(,7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)benzofbUiofen-2-in-5.6-diidropiridin-1(2H)-il)etanona (390)
A uma suspensão do nitro amina 389 (400 mg, 1,08 mmol) e Dl-PEA (0,207 ml_, 1,19 mmol) em DCM, cloreto de acetila (0,15 mL, 2,16mmols) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura foi agitada duran-te uma hora. Ela foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (eluente 5% de MeOH para 10% deMeOH em DCM) fornecendo 390 (358,2 mg, 80% de produção) como umsólido branco. LCMS: (M+H) 414,4.
Etapa 6: 1 -(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1 (2H)-il)etanona (391)
A uma mistura do composto de nitro 390 (358,2 mg, 0,87 mmol)e NH4CI (39,4 mg, 0,74 mmol) em EtOH (8,7 mL)/água (4,3 mL) a 100°G, pó-de-ferro (411,3 mg, 7,36 mmols) foi adicionado em uma porção e a misturafoi aquecida até o refluxo sob vigorosa agitação durante 40 minutos. Ela foientão filtrada através de celite®, a Celite® foi lavada com EtOH e os filtradoscombinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissol-vido em DCM, lavado com água, secado (Na2S04 anidro) e concentrado sobpressão reduzida fornecendo 391 (256,5 mg, 77% de produção) como umsólido branco. LCMS:(M+H) 384,2.
Etapa 7: A/-(4-(2-(1-Acetil-1.2.3,6-tetraidrodropiridin-4-il)tienof3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (385)
Iniciando de composto 391 e seguindo o procedimento decritopara composto 31b (Esquema 5, Etapa 4, Exemplo 28); o composto do título385 foi obtido em 70% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm):12,45 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 5,5 Hz, J = 0,8Hz, 1H), 8,00 (d, J =(dd, J = 5,5, 1 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,83 (s, 2H),3,70-3,67 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,09 (s, 1.5H), 2,04 (s,1.5H). LCMS: 579,2 (M+H).Tabela 26
Compostos 392-405 (exemplos 291-304) preparados de acordo com os pro-cedimentos similares àqueles mostrados nos esquemas 10, 11, 13-15, 19
<table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table>
Esquema 82
<formula>formula see original document page 314</formula>
Example = ExemploExemplo 304
A/-(4-(2-Etiniltieno[3,2-ò]piridin-7-ílóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (106)
Etapa 1: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-iodotienof3,2-felpiridina (408)
Uma mistura do cloreto 407 (Ragan J. A. et aí, Organic ProcessResearch e Development 2003, 7, 676-683) (7,0 g, 23,7 mmols), o fenol(11,15 g: 3 eq, 71,1 mmols), K2C03 (13,08 g, 4 eq, 94,8 mmols) em Ph20 (30ml) foi aquecida para 200°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfria-da à TA, diluída com DCM, filtrada e então concentrada. O sólido resultantefoi triturado com éter de dietila, coletado por filtração para fornecer 408 (7,3g, 74% de produção) que foi usado diretamente na próxima Etapa com ne-nhuma purificação adicional. LCMS: 417,0 (M+H).
Etapa 2: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-((trímetilsilil)etinintienoí3.2-d1piridina (409)
A uma solução do iodeto 408 (4,5 g, 10,8 mmols) em THF seco(120 ml) foram adicionados Cul (205 mg, 0,1 eq, 1,08 mmol), TEA (2,73 g,2,5 eq, 27 mmols), etiniltrimetilsilano (2,12 g, 2 eq, 21,6 mmols) eRd(PPh3)2Gl2 (212 mg, 0,028 eq, 0,30 mmol) e a mistura de reação foi aque-cida até p refluxo durante duas horas. Ela foi então resfriada à TA e divididaentre EtQAc e água. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato desódio anidro, filtrada e absorvida sobre sílica-gel. Purificação por cromato-grafia de coluna (30% de EtOAc/hexano) forneceu 409 (2,2 g, 53% de pro-dução). LCMS: 387,1 (M+H).
Etapa 3: 2^Et>nil-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-dlpiridína (410)
A uma solução da alquina 409 (2,2 g, 5,69 mmols) em THF (30ml) foi adicionada uma solução de TBAF (8,53 mL, 1,5 eq, 1M de soluçãoem THF) em HOAc (30 ml), e a mistura de reação foi agitada à TA durante anoite. Ela foi então concentrada até a secura e dividida entre água e EtOAc.A fase orgânica foi bem lavada com solução de NaHC03 saturada, coletada,secada sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi ab-sorvida sobre sílica-gel então purificada por cromatografia de coluna (30%de EtOAc em hexano) para fornecer 410 (1,4 g, 72% de produção). LCMS:415,2 (M+H).
Etapas 4-5: A/-(4-(2-etiniltíeno[3,2-dlpiridin-7-ilóxÍ)-3-fluorofenilcarbamotioii)-2-fenilacetamida (406)
A uma âüiuçào cia aíquina 4iü (200 mg, 0,64 mmol) em svieOH(10 ml) foi adicionado SnCI2 x 2H20 (574 mg, 4 eq, 2,54 mmols) e a misturade reação foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. Ela foi então resfriadaà TA, concentrada e amina bruta 411 foi usada diretamente na próxima Eta-pa sem nenhuma purificação adicional (182 mg, 100%). A uma solução de411 (182 mg, 0,64 mmol) em EtOH (2 ml) e tolueno (6 ml) foi adicionado iso-tiocianato de 2-fenilacetila (227 mg, 2 eq, 1,28 mmol) e a mistura de reaçãofoi agitada à TA durante duas horas, concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (1:3 EtOAc:hexano) parafornecer 406 como um sólido branco (25 mg, 9% de produção). 1H RMN(400 MHz, DMSO-de) õ (ppm): 12,49 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,58 (d, J= 5,48Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 6,73 (d, J =5,48 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,81 (s, 2H). LCMS: 462,2 (M+H).
Esquema 83
<formula>formula see original document page 316</formula>
Legendas da Figura:
12 horas
então
refluxo
Exemplo 305
A/-(4-(2-(1 -Eíil-1 HA ^^-triazoi^-iOtienop^-^piridin^-ilóxO-S-fluorofenilcarbamotÍoil)-2-fenilacetamida (412)
Etapa 1: 2-(1 -Etil-1 rt-1 ,2,3-triazol-4-in-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tienof3,2-dlpiridina (413)
A uma solução fie NaN-> (107 3 mn 1.6f> mmo!} aid QMSO rr»nfoi adicionado iodeto de etila (257 mg, 1,65 mmol) e a mistura de reação foiagitada durante 12 horas a TA. A alquina 410 (520 mg, 1,65 mmo!) eCu(OAc)2 x H20 (66 mg, 0,2 eq, 0,331 mmol) foram adicionados e a misturade reação vermelho carregado foi deixada agitar à TA durante a noite. Após72 horas, um precipitado laranja formou-se. A mistura foi diluída com água eo sólido foi coletado por filtração. O sólido laranja 413 foi usado diretamentena próxima Etapa sem nenhuma purificação adicional (620 mg, 97% de pro-dução). LCMS: 386,2 (M+H),
Etapas 2-3 : A/-(4-(2-(1 -Etil-1 HA ,2,3-triazol-4-intienof3,2-fe1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotíoil)-2-fenilacetamida (412)
A uma suspensão do composto de nitro 413 (300 mg, 0,78mmol) em MeOH (20 ml), THF (20 ml) e água (4 ml), foi adicionado zinco(456 mg, 9 eq, 7,01 mmol.) seguido por NH4CI (83 mg* 2 eq, 1,56 mmol) e amistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. A mistura dereação foi concentrada até a secura e o sólido resultante foi triturado cométer de dietila para fornecer a amína 414 como um sólido branco (misturacom ZnCI2) que foi usado bruto na próxima papa (198 mg, 71% de produ-ção). A uma suspensão da amina 414 (198 mg, 0,57 mmol) em EtOH (~2 ml)e tolueno (-6 ml) foi adicionado o isotiocianato de 2-fenilacetila (197 mg,2 eq, 1,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 3 horas.
A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna (EtOAc) para fornecer 412 como um sólido amarelo pálido(115 mg, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) õ (ppm): 12,51(s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H),7,91 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 7H), 6,65 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 4,46 (q, J= 7,24 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,49 (t, J = 7,43 Hz,3H). LCMS: 574,2 (M+H).Esquema 84
<formula>formula see original document page 318</formula>
Legendas da Figura:
Em,águaFrasco seladoToluenoRèfiuxoEtanol
Exemplo 306
N-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilamíno)feni!carbamotioil)-2-fenilacetamida (415)
Etapa 1. 2-Flúor-4-nitroanilina (416)
A solução agitada de 3,4-difluoronitrobenzeno (2,00 g, 12,57mmols) em hidróxido de amônío (20 ml, 28% em água) foi aquecida a 150°Cem um frasco selado durante 3,5 horas. Ela foi então resfriada para tempera-tura ambiente, e a suspensão resultante foi diluída com água, agitada duran-com água, secado por ar, e secado sob vácuo elevado para fornecer o com*posto do título 416 (1,76 g, 90% de produção) como um sólido cristalino a-marelo. LCMS: 157,0 (M+H)" e 179,0 (M+Na)+.Etapa 2. A/-(2-Flúor-4-nitrofenil)-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3,2-òlpiridin-7-amina (417)
Uma suspensão de 175 (500 mg, 2,00 mmol, esquema 35), 416(406 mg, 2,60 mmols), Pd2 (dba)3 (73 mg, 0,08 mmol), (2-bifenil)dicicloexilfosfina (56 mg, 0,16 mmol), e K3P04 (638 mg, 3,00 mmols)em tolueno (20 ml) foi desgaseificada durante 15 minutos com nitrogênio, eentão aquecida a 110°C durante 22 horas em um frasco selado [ J. P. Wolfe,H. Tomori, J. P. Sadiqhi, J. Yin, S. L. Buchwald J. Ora. Chem. 2000, 65,1158-11741. Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura dereação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi absorvido sobresílica-gel e submetido a cromatografia de coluna instantânea (eluentes Me-OH/CH2CI2: 2/98 para 10/90). Frações contendo o produto foram combina-das, concentradas e tratadas com AcOEt/hexanos para fornecer o compostodo título 417 (370 mg, 50% de produção) como um sólido laranja amarelado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ (ppm) : 9,57 (bs, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz,1H), 8,22 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (s,1 H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 1H),6,94 (bd, J = 4,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H). LCMS: 370,0 (M+H)+.
Etapa 3. 2-Flúor-/V1 -(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3.2-frlpiridin-7-il)benzeno-1,4-diamina (418)
A uma suspensão agitada de composto de nitro 417 (370 mg,I, 00 mmol) em uma mistura de MeOH (20 ml_) e água (10 ml_) foram adicio-nados pó-de-ferro (280 mg, 5,01 mmols) e NH4CI (107 mg, 2,00 mmols). Amistura de reação foi aquecida até o refluxo durante duas horas, resfriadapara a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi con-centrado, diluído com quantidade mínima de metanol e tratado com AcO-Et/hexanos, para fornecer o composto do título 418 (463 mg, produção quan-titativa, sal de amônio) como um sólido amarelo. LCMS: 340,0 (M+H)+.
Elapã 4. <V-(3-Fiúoi--4-(2-( i -nieiil-1 ^imidazol-4-ii)tienú[3,2-^pindin-7-ilamino)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (415)
A uma solução agitada de 418 (200 mg, 0,59 mmol) em umamistura de tolueno/etanol anidro (15mL/15mL) foi lentamente adicionadauma solução de isotiocianato de 2-feniiacetila (522 mg, 2,95 mmols) em umamistura de tolueno/etanol anidro (5mL/5mL). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas sob nitrogênio, concentrada, eabsorvida sobre sílica-gel. O material bruto foi purificado por cromatografiade coluna instantânea (eluentes 2% de NH4OH em metanol/CH2CI2 de 5/95 a10/90) seguido por trituração com AcOEt (com traços de acetona)/hexanos,para fornecer o composto do título 415 (183 mg, 60% de produção) como umsólido rosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ (ppm) : 12,51 (s, 1H), 11,81 (s,1H), 8,82 (bs, 1H), 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 12,4, 2,3 Hz, 1H),7,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (dd, J =8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,40-7,24 (m, 6H), 6,42 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s,2H), 3,71 (s, 3H). LCMS: 517,0 (M+H)+.
Exemplo 307
A/-(3-Flúor-4-(tieno[3,2-t)]piridin-7-ilamino)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida(419)
<formula>formula see original document page 320</formula>
Example = Exemplo
O composto do título 419 (Exemplo 307) foi obtido em três Eta-pas de 2 e 416 como um sólido bege seguindo o mesmo procedimento comopara o Exemplo 306, Etapas 2-4 (esquema 84). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) : 12,49 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,28 (d, J= 5,5 Hz,1H), 7,98 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 12,3, 2,2 Hz, 1H), 7,50-7,20 (m,8H), 6,45 (dd, J= 5,4, 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H). LCMS: 437,0 (M+H)+.Esquema 85
<formula>formula see original document page 321</formula>
toluene/ethanol = tolueno/etanol Example = Exemplo
Exemplo 308
N-(3-Flúor-4-(metil(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-il)amino)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (324)
Etapa 1. A/-Metil-2-(1-metil-1/-/-imidazol-4-il)tienor3,2-/3lpiridin-7-amina (421)
Uma suspensão agitada de 175 (500 mg, 2 mmols) e cloridratode metilamina (15 g, 222 mmols) em /sopropanol (50 ml) foi aquecida a130°C em um frasco selado durante quatro dias. Ela foi então resfriada paratemperatura ambiente, despejada em água, e o pH foi ajustado para ~ 10com 1 N de NaOH. Após extração da fase aquosa com AcOEt, a fase orgâ-nica combinada foi concentrada e purificada por cromatografia de colunainstantânea (eluentes 2% de NH4OH em metanol/CH2CI2: 10/90 a 40/60) pa-ra fornecer o composto do título 421 (487 mg, 99% de produção, forma dehidrato) como um sólido bege. LCMS: 245,0 (M+H)+.
Etapa 2. A/-(2-Flúor-4-nitrofenin-A/-metil-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3,2-folpirídin-7-amina (422)
Uma suspensão agitada de 421 (500 mg, ~2 mmols), 3,4-difluoronitrobenzeno (795 mg, 5 mmols) e carbonato de césio (1,63 g, 5mmols) em DMF anidro (50 ml) foi aquecida a 85°C sob nitrogênio durante 7horas. Eia foi artfão rasmada para a ísníperatufa ambiente despejada amágua, e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados fo-ram concentrados e purificados duas vezes por cromatografia de coluna ins-tantânea (eluentes 2% de NH4OH em metanol/CH2CI2: 5/95 a 10/90) parafornecer o composto do título 422 (144 mg, 19% de produção) como um só-lido amarelo pegajoso. LCMS: 384,0 (M+H)+.
Etapa 3. A/-(3-Flúor-4-(metil(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tienof3,2-blpiridin-7-il)amino)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (420)
O composto do título 420 foi obtido em duas Etapas de 422 co-mo um sólido marrom pálido seguindo o mesmo procedimento como em E-xemplo 306, Etapas 3 e 4 (esquema 84). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5(ppm) : 12,68 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,37 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J =12,6, 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 6,82 (d, J= 5,7Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). LCMS: 531,0 (M+H)+.
Exemplo 309
N-(3-Flúor-4-(metil(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)amino)-fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (423)
<formula>formula see original document page 322</formula>
Example = Exemplo
O composto do título 423 foi obtido em quatro Etapas de 214(esquema 46) como um sólido bege seguindo o mesmo procedimento comoem Exemplo 308, Etapas 1-3 (esquema 85). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5(ppm) : 12,69 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,45 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J =12,6, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,8Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 6H), 6,92-6,87 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,39(s, 3H). LCMS: 531,0 (M+H)+.Exemplo 310
N-(3-Flúor-4-(metil(tieno[3,2-ô]piridin-7-il)amino)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (424)
<formula>formula see original document page 323</formula>
Example = Exemplo
O composto do título 424 foi obtido em quatro Etapas de 2 comoum sólido bege seguindo o mesmo procedimento como em Exemplo 308,Etapas 1-3 (esquema 85). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) : 12,62 (s,1H), 11,86 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H),7,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,7 Hz,1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 6,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).LCMS: 451,0 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 323</formula>
Tabela 27
Compostos 426-429 (exemplos 311-314) preparados da amina 425 similar-mente para os compostos 184 e 185 (exemplos 139-140, esquema 36)
<table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table>Esquema 86
<formula>formula see original document page 326</formula>
Legenda da Figura:Dioxano
Exemplo 315
1 -Oxido de 2-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina (430)
Etapa 1: 3-Flúor-4-(2-iodotienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcárbamato de terc-butila (431)
Uma solução de 408 (2 g, 4,81 mmols) e NH4CI (220 mg, 4,1mmols) em mistura de 2:1 de EtOH/água (75 mL) foi tratada com pó-de-ferro(2,28 g, 40,8 mmols) e aquecida para refluxo sob vigorosa agitação duranteuma hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. Oresíduo foi misturado com Boc20 (5 g, 22,9 mmols) em THF (10 mL) e foiaquecido até o refluxo durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada eo produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando 40% deEtOAc em hexanos como um eluente produzindo 1,5 g de 431 (60% de pro-dução). LCMS: (M+H) 487,0.
Etapa 2: 1-Oxido de 2-(7-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fluorofenóxi)tienof3,2-blpiridin-2-il)piridina (432)
Uma solucao de 431 (460 mg, 0,94 mmol) /V-óxido de 2bromopiridina (420 mg, 2,41 mmols), bistrimetilestanho (294 uL, 465 mg,1,42 mmol) e Pd(PPh3)4 (109 mg, 0,09 mmol) em dioxano (10 mL) foi aque-cida até o refluxo durante 8 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foiconcentrada e purificada por cromatografia instantânea usando o gradientede 5-20% de MeOH em EtOAc como um eluente produzindo 432 (243 mg,57% de produção).LCMS: (M+H) 454,1.
Etapas_3j4_1-Oxido de_2-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno|"3,2-b1piridin-2-il)piridina (430)
Uma mistura de 432 (243 mg, 0,53 mmol) em mistura de 3:1 deDCIWTFA (8 ml_) foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora econcentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em mis-tura de 1:1 de EtOH/tolueno (10 ml_) e tratado com isotiocianato de 2-fenilacetila (140 mg, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada durante umahora a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea usando o gradiente de 0-20% de MeOH em EtO-Ac como um eluente produzindo 430 (101 mg, 36% de produção). MeOH-d4/CDCI3 (1:1) 8,5 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,38 (m, 3H), 8,0 (d, 1H, 11,9 Hz),7,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 6,64 (5,1 Hz), 3,75 (s,2H). LCMS: (M+H) 531,2.
Tabela 28
Compostos 433-324 (exemplos 316-319) preparados de acordo com o es-quema 86
<formula>formula see original document page 327</formula><table>table see original document page 328</column></row><table>Esquema 87
<formula>formula see original document page 329</formula>
Legenda da Figura:
Dioxano Example = Exemplo
Exemplo 320
A/-(3-Flúor-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (437)
Etapa 1: 6-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)nicotinaldeído (438)Uma solução de 408 (1 g, 2,40 mmols) e 6-bromonicotinaldeído(450 mg, 2,40 mmols) em dioxano (10 ml_) foi tratada seqüencialmente combistirmetilestanho (500 \iL, 787 mg, 2,40 mmols) e Pd(PPh3)4 (270 mg, 0,24mmol). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio durantea noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneausando o gradiente de 5%-10% de MeOH em DCM como um eluente e sub-sequente trituração com MeOH, produzindo 438 puro (494 mg, 52% de pro-rjijç5n> 1h rmni '400 MHz, OMSO-ds) Ç (pomV 1n 11 (s 1H), 9,10 (m 1H),8,65 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,48 (dd, 1H, J= 2,8 Hz, J = 10,4 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz), 8,20 (m, 1H),7,73 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 5,5 Hz).LCMS: (M+H) 395,9.Etapa 2: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-2-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-2-il)tienor3,2-b1piridina (439)
Uma mistura de 438 (451 mg, 1,14 mmol) e 1-metilpiperazina(152 137 mg, 1,37 mmol) em DCM (7 ml_) foi agitada em temperaturaambiente durante 10 minutos. Ela foi então tratada com NaBH(OAc)3 (340mg, 1,60 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação foi diluída com DCM (20 ml_) e lavada com solução de NaHC03saturada (20 mL). Ela foi então secada sobre Na2S04 anidro, filtrada e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando ogradiente de 30-50% de MeOH (com 2% de Et3N) em EtOAc como um elu-ente, produzindo 439 de (308 mg, 52% de produção). LCMS: (M+H) 480,0(100%).
Etapa 3: 3-Flúor-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridín-2-il)tienor3,2-blpiridin-7-ilóxi)anilina (440)
Uma solução de 439 (306 mg, 0,64 mmol) e NH4CI (30 mg, 0,54mmol) em mistura de 2:1 de EtOH/água (10,5 mL) foi tratada com pó-de-ferro (304 mg, 5,43 mmols) e aquecida para refluxo durante uma hora. Amistura de reação foi então filtrada através de celite e concentrada produzin-do 440 (343 mg, 100% de produção) que foi usado sem outra purificação.LCMS: (M+H) 450,0 (100%).
Etapa 4: A/-(3-Flúor-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (437)
Uma solução de 440 (100 mg, 0,22 mmol), em mistura de 1:1 deEtOH/tolueno (2 mL) foi tratada com isotiocianato de 2-fenilacetila (394 mg,2,22 mmols) e agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistu-ra de reação foi então concentrada e purificada por cromatografia instantâ-nea usando o gradiente de 10-30% de MeOH (contendo 2% de NH4OH) emDCM como um eluente, produzindo 437 (39 mg, 28% de produção). DMSO-d6 0,53 (s, IH), 3,5 3 (s, 3H), 8,33 (s, ÍH), 8,23 (d, 1H, J = 8, l Hz), S,ú2 (d,1H, J = 11,7 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,66(d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,4 (m, 8H), 2,13 (s, 3H)LCMS: (M+H) 627,0 (100%).Tabela 29
<table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table>
Esquema 88
<formula>formula see original document page 333</formula>
Example = Exemplo dioxano, refluxo, Xantfos
Exemplo 260
A/-(3-Flúor-4-(2-(3-metoxifenilamino)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenilcarbamoti-oil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (447)
Etapa 1: 7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)-A/-(3-metoxifenil)tienof312-b1piridih-2-amina (448)
Uma solução de 408 (700 mg, 1,68 mmol), Cs2C03 (1,12 g, 3,43mmols), 3-metoxianilina (190 DL, 206 mg, 1,68 mmol), Pd(OAc)2 (70mg, 0,17mmol) e Xantphos (1,43 g, 2,52 mmols) ( J. Ora. Chem., 1999, 64, 6019-6022) em dioxano (15 mL) foi aquecida até o refluxo durante 5 horas. A mis-tura de reação foi então concentrada e purificada por cromatografia instantâ-nea usando 80% de EtOAc em hexanos como um eluente produzindo 448de [4ÜS mg, 69% de produção). ICiVlS: (M+H) 412,0.
Etapa 2: 7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-A/-(3-metoxifenil)tienor3,2-blpiridin-2-amina (449)
Uma solução de 448 (408 mg, 0,99 mmol) e NH4CI (45 mg, 084mmol) em mistura de 2:1 de EtOH/água (15 ml_) foi tratada com pó-de-ferro(472 mg, 8,43 mmols) e aquecida para refluxo sob vigorosa agitação duranteuma hora. A mistura de reação foi então filtrada através de celite e concen-trada produzindo 449 que foi usado sem outra purificação (278 mg, 74% deprodução). LCMS: (M+H) 382,0.
Etapas 3: A/-(3-Flúor-4-(2-(3-metoxifenilamino)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (447)
Uma solução de 449 (40 mg, 0,10 mmol) em mistura de 1:1 deEtOH/tolueno (2 ml_) foi tratada com isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetila(394 mg, 2,22 mmols) e agitada a temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura de reação foi então concentrada e purificada por cromatografia ins-tantânea usando o gradiente de 75-100% de EtOAc em hexanos como umeluente, produzindo 447 (15 mg, 24% de produção). CDCI3 12,39 (s, 1H), 9,47(s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,0, 11,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H),7,22 (m, 2H), 7,01 (m, 3H), 6,80 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,39 (d, J =5,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 2H) LCMS: (M+H) 589,0
Esquema 89
<formula>formula see original document page 334</formula>
Legendas da Figura:
Tolueno/refluxo
Produção quantitativaExemplo 328
A/-(3-Flúor-4-(2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenoxo-3-fenilimidazolidiná-1-carboxamida (450)
Etapa 1. 4-(4-Bromobenzil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butila (451)
1-Bromo-4-(bromometil)benzeno (8,078 g, 32,3 mmols) e pipera-zin-1-carboxilato de terc-butila (6,625 g, 35,6 mmols) foram dissolvidos emDMF (40 ml) e K2C03 (8,93 g, 64,6 mmols) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi aquecida para 60°C durante 4 horas e então filtrada através de umaalmofada de celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado em he-xanos para produzir composto 451 como sólido branco (9,46 g, 82% de pro-dução). LCMS: 255,0 (M+H)+.
Etapa 2. 4-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)piperazin-1-carboxilato de tere-butila (452)
Composto 451 (9,46 g, 26,63 mmols), KOAc (7,84 g, 79,88mmols), 4,4,4,,4,)5)5,5',5,-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,14 g,39,95 mmols), Pd(PPh3)4 (3,07 g, 2,663 mmols) e tolueno (133 mL) foramcolocados em frasco de base redonda de 250 mL. A mistura de reação foipurgada com nitrogênio durante uma hora e meia e aquecida para refluxodurante 4 horas. Ela foi então resfriada à TA, diluída com EtOAc (400 mL) elavada com H20 (100 mL), secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada parafornecer o composto do título 452 como óleo marrom (22,36 g, >100% deprodução). LCMS: 403 (M+H)+. Este material foi usado na próxima Etapasem nenhuma purificação adicional.
Etapa 3. 4-(4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)benzil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butila (453)
Composto 452 (22,36 g, 26,6 mmols), iodeto 408 (7,904 g, 19,0mmols), CsF (8,658 g, 57 mmols), NaHC03 (4,788g, 57 mmols) e Pd(PPh3)4(2,195 g, 1,9 mmol) foram combinados com uma mistura de H20 (25 mL) eDiVIE (i 00 ,nL) qivà íoi purgada com nitrogênio durante uma nora a meia aaquecida para refluxo durante a noite. Ela foi então foi resfriada à TA, diluídacom EtOAc (200ml), lavada com NaHC03 aquoso (50 mL) e salmoura (50mL), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunainstantânea (eluente EtOAc puro para 5% de MeOH/EtOAc) seguido por tri-turação com EtOAc/éter, para produzir composto 453 como um sólido es-branquiçado (5,4 g, 50% de produção). LCMS: 565 (M+H)+.
Etapa 4. 4-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3.2-blpiridin-2-il)benzi1)pipera-zin-1-carboxilato de terc-butila (454)
Composto 453 (5,4 g, 9,56 mmols), pó-de-ferro (1,602 g, 28,69mmols) e NH4CI (0,78 g, 14,34 mmols) foram colocados em uma mistura deH20 (24mL) e EtOH (48 ml_). A mistura de reação foi aquecida até o refluxodurante 5 horas. Ela foi então resfriada à TA, diluída com MeOH e filtradaatravés de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado até a secura eo resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaHC03 aquoso esalmoura, secado sobre Na2S04, e filtrado. O filtrado foi concentrado até asecura para fornecer composto 454 como sólido branco (4,2 g, 83% de pro-dução). LCMS: 535 (M+H)+.
Etapa 5. A/-(3-Flúor-4-(2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)tienof3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (450)
Composto 454 (0,3323 g, 0,62 mmol) foi suspenso emEtOH/tolueno (3 mL/3 ml_) à TA e agitado durante 30 minutos. Isotiocianatode 2-fenilacetila (0,165 g, 0,93 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada à TA durante uma hora, resfriada bruscamente com MeOH (2 ml_) econcentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea (eluente 9/1/90 MeOH/NH4OH/DCM) para fornecer composto 450 co-mo um sólido branco (60 mg, 16% de produção). 1H RMN ô. (400 MHz,CD3CN): 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,5, 12,3 Hz, 1H), 7,84 (s,1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 - 7,53 (m, 9H), 6,62 (d, J = 4,5 Hz, 1 H),3,81 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,30-2,53 (bs, 8 H), 2,22 (s, 3 H). LCMS: 613(M+H)+.Esquema 90
<formula>formula see original document page 337</formula>
Example = Exemplo or = ou
Exemplo 329
4-(4-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)-/V-metilpiperazin-1-carboxamida (455)
Composto 450 (0,367 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em diclorome-tano (2 ml_) à TA e então Et3N (0,25 ml_, 1,803 mmol) foi adicionado. A mis-tura de reação foi resfriada para 0°C, tratada com isocianatometano (0,16mL, 3,43 mmols) e agitada durante 10 minutos a 0°C. A mistura de reaçãofoi então aquecida para RT durante um período de 30 minutos, e então foiresfriada bruscamente com MeOH. Ela foi então concentrada até a secura eo resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (eluente 9/1/10 Me-OH/NH4CI/DCM) para fornecer o composto do título 455 como um sólidoamarelo pálido (0,16 g, 39% de produção). 1H RMN ô (400 MHz, DMSO-d6):12,48 (s, 1 H), 11,83 (s, 1 H), 8,51 (dd, J =1,2, 5,5 Hz, 1 H), 8,01 (m, 2 H),7,84 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,23-7,38 (mi 5H) 6,65(dd, J = 0,8, 5,5 Hz, 1 H), 6,39 (q, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 3,51 (s, 2H), 3,25 (m, 4 H), 2,53 (d, J = 4,3 Hz, 3 H), 2,31 (m, 4 H). LCMS: 669(M+H)+.
Exemplo 330
N-Etil-4-(4-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)piperazin-1 -carboxamida (456)
O composto do título 456 foi obtido similarmente ao composto455 de acordo com o esquema 90, em 82% de produção. 'H RMN B (400MHz, DMSO-d6):): 8,53 (dd, J = 0,5, 5,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,01 (d, J =12,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 4 H), 7,24 -7,32 (m, 1 H), 6,65 (d, J = 5,3 Hz, 1 H),6,44 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,97 - 3,60(m, 2 H), 2,32 (m, 4 H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). LCMS: 683 (M+H)+.
Exemplos de Ensaio
Exemplo de Ensaio 1
Inibição de Atividade de c-met e VEGF
Os seguintes protocolos foram usados para ensaiar os compostos dainvenção.
Ensaios de Tirosina Cinase Receptora In Vitro (KDR receptor de c-Met/HGFe receptor de VEGF)
Estes testes avaliam a capacidade de compostos para inibir a ativida-de enzimática de receptor de c-Met/HGF humano recombinante e atividadeenzimática de receptor VEGF.
Um cDNA de 1,3-kb correspondendo ao domínio intracelular de c-Metou c-Met IC (número de acesso Genbank NP000236-1 aminoácido 1078 a1337) foi clonado nos sítios de BamHI/Xhol do vetor pBlueBacHis2A (Invitro-gen) para a produção de uma versão rotulada por histidina daquela enzima.Este constructo foi usado para gerar baculovírus recombinantes usando osistema Bac-N-Blue® de acordo com as instruções do fabricante (Invitrogen)
A proteína c-Met IC foi expressa em células Hi-5 (TrichoplusiaNi) na infecção com constructo de baculovírus recombinante. Em síntese, ascélulas Hi-5 desenvolvidas em suspensão e mantidas em meio livre de soro(Sf900 II suplementado com gentamicina) em uma densidade celular de cer-ca de 2 X 106 células/ml foram infectadas com as viroses acima menciona-das em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,2 durante 72 horas a27°C com agitação a 120 rpm sobre uma agitação giratória. Células infecta-das foram coletadas por centrifugação a 398 g durante 15 minutos. Péletescelulares foram congeladas a -80°C até a purificação ser realizada.
Todas as Etapas descritas em extração celular e purificação fo-ram realizadas a 4°C. Péieies celulares de Hi-5 congeladas infectadas comos baculovírus recombinantes de C-Met IC foram descongeladas e suave-mente ressuspensas em Tampão A (20 mM de Tris pH 8,0, 10% de glicerol,1 ug/ml de pepstatina, 2 ug/ml de Aprotinina e leupeptina, 50 ug/ml dePMSF, 50 ug/ml de TLCK e 10 uM de E64, 0,5 mM de DTT e 1 mM de Le-vamisol) usando 3 ml de tampão por grama de células. A suspensão foi ho-mogeneizada por Dounce após o que ela foi centrifugada a 22500 g, 30 mi-nutos, 4°C. O sobrenadante (extrato celular) foi usado como material de par-tida durante purificação de c-Met IC.
O sobrenadante foi carregado sobre uma coluna de Qsefaro-seFF (Amersham Biosciences) equilibrada com Tampão B (20mM de Tris pH8,0, 10% de glicerol) suplementada com 0.05M de NaCI. Seguindo um volu-me de coluna dez (CV) lavar com tampão de equilíbrio, proteínas ligadasforam eluídas com um gradiente linear de sal de 5 CV abrangendo de 0,05 a1M de NaCI em Tampão B. Tipicamente, a condutividade de frações sele-cionadas classificadas entre 6,5 e 37 mS/cm. Este eluato de Qsepharoseteve uma concentração de NaCI estimada de 0,33M e foi suplementado comuma solução de NaCI a 5M a fim de aumentar a concentração de NaCI para0,5M e também com uma solução de Imidazol a 5M (pH 8,0) para obter umaconcentração de imidazol final de 15mM. Este material foi carregado sobreuma coluna de afinidade HisTrap (GE Healthcare) equilibrada com TampãoC (50mM de NaP04 pH 8,0, 0,5M de NaCI, 10% de glicerol) suplementadacom 15mM de imidazol. Após uma lavagem de 10 CV com tampão de equilí-brio e uma lavagem de 8 CV com tampão C + 40mM de imidazol, proteínasligadas foram eluídas com um gradiente linear de 8 CV (15 a 5Ó0mM) deimidazol em tampão C. Frações enriquecidas com C-Met IC desta Etapa decromatografia foram unidas com base na análise de SDS-PAGE. Este agru-pamento de enzima sofreu troca de tampão usando coluna de PD-10 (GEHealthcare) por tampão D (25mM de HEPES pH 7,5, 0,1M de NaCI, 10% deglicerol e 2 mM de n-mercaptoetanol). Concentrações de preparações deproteína de C-Met IC final foram cerca de 0,5 mg/ml com com pureza de a-proximadamente 80%. Estoques de proteína de c-Met IC purificados foramsupleineniados com 3SA a l mg/ml, aliquoiados e congelados a -80°C antesdo uso em ensaio enzimático.
Em caso de KDR de receptor de VEGF um cDNA de 1,6-kb cor-respondendo ao domínio catalítico de VEGFR2 ou KDR (número de acessoGenbank AF035121 aminoácido 806 a 1356) foi clonado no sítio Pst I dovetor pDEST20 Gateway (Invitrogen) para a produção de uma versão rotula-da por GST daquela enzima. Este constructo foi usado para gerar baculoví-rus recombinante usando o sistema Bac-to-Bac® de acordo com as instru-ções do fabricante (Invitrogen).
A proteína GST-VEGFR2806--i356 foi expressa em células Sf9(Spodoptera frugiperda) sob infecção com constructo de baculovírus recom-binante. Em síntese, as células Sf9 desenvolvidas em suspensão e mantidasem meio livre de soro (Sf900 II suplementada com gentamicina) em umadensidade celular de cerca de 2 X 106 células/ml foram infectadas com asviroses acima mencionadas em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1durante 72 horas a 27°C com agitação a 120 rpm sobre uma agitação girató-ria. Células infectadas foram coletadas por centrifugação a 398g durante 15minutos. Péletes celulares foram congelados a -80°C até a purificação serrealizada.
Todas as Etapas descritas em extração celular e purificação fo-ram realizadas a 4°C. Péletes celulares Sf9 congelados infectados com obaculovírus recombinante GST-VEGFR2806-1356 foram descongeladas e sua-vemente ressuspensos em tampão A (PBS pH 7,3 suplementado com 1pg/ml de pepstatina, 2 ug/ml de Aprotinina e leupeptina, 50 ug/ml de PMSF,50 ug/ml de TLCK e 10 uM de E64 e 0,5 mM de DTT) usando 3 ml de tam-pão por grama de células. Suspensão foi homogeneizada por Dounce e 1%de Triton X-100 foi adicionado ao homogeneizado após o que ela foi centri-fugada a 22500g, 30 minutos, 4°C. O sobrenadante (extrato celular) foi usa-do como material de partida for purificação de GST-VEGFR2806-1356-
O sobrenadante foi carregado sobre uma coluna de GST-agarose (Sigma) equilibrada com PBS pH 7,3. Seguindo um volume de colu-na quatro (CV) lavar com PBS pH 7,3 + 1% de Triton X-100 e 4 CV lavarcom tampão 3 (õOmM de Tris pH 8,0, 20% de gliceroí e I OOmiVi de ísiaCI),proteínas ligadas foram eluídas em Etapas com 5 CV de tampão B suple-mentada com 5 mM de DTT e 15 mM de glutação. Frações enriquecidas porGST-VEGFR2806-1356 desta Etapa de cromatografia foram unidas com baseem traço de U.V., isto é, frações com O.D,28o elevado. Concentrações depreparações de proteína GST-VEGFR28o6--i356 finais foram cerca de 0,7mg/ml com pureza de aproximadamente 70%. Estoques de proteína GST-VEGFR2806-1356 purificados foram aliquotados e congelados a -80°C antes douso em ensaio enzimático.
Inibição de receptor c-Met/HGF e VEGFR/KDR foi avaliada emum ensaio DELFIA® (Perkin Elmer). O substrato poly(Glu4,Tyr) foi imobiliza-do sobre placas de 96 cavidades de poliestireno de alta ligação pretas. Asplacas revestidas foram lavadas e armazenadas a 4°C. Durante o ensaio,enzimas foram pré-incubadas com inibidor e Mg-ATP sobre gelo em placasde 96 cavidades de polipropileno durante 4 minutos, e então transferidaspara as placas revestidas. A reação cinase subsequente ocorreu a 30 °Cdurante 10-30 minutos. Concentrações de ATP no ensaio foram de 10 uMpara C-Met (5X o Km) e 0,6 uM para VEGFR/KDR (2X o Km). Concentraçãode enzima foi de 25 nM (C-Met) ou 5 nM (VEGFR/KDR). Após incubação, asreações cinase foram saciadas com EDTA e as placas foram lavadas. Pro-duto fosforilado foi detectado por incubação com MoAb anti-fosfotirosina ro-tulado por Európio. Após lavar as placas, MoAb ligado foi detectado por fluo-rescência resolvida com o tempo em uma leitora Gemini SpectraMax (Mole-cular Devices). Compostos foram avaliados sobre uma faixa de concentra-ções e IC5o's (concentração de compostos fornecendo 50% de inibição deatividade enzimática) foram determinados.
Ensaio com base em célula de fosforilação C-Met
Este teste avalia a capacidade dos compostos inibirem a auto-fosforilação estimulada por HGF do próprio receptor de c-Met/HGF em umsistema de célula total.
Linhagem de célula MNNGHOS expressando a proteína de fu-são TPR-MET foram adquiridas de ATCC. O TPR-MET é o produto de umaíranslocação oroíTiossômica colocando o ioeus de TPR sobre o cromossoma1 a jusante do gene MET sobre o cromossoma 7 codificando para seu domí-nio catalítico de região citoplásmica. A dimerização da oncoproteína Mr65,000 TPR-Met através do motivo do fecho de leucina codificado pela por-ção de TPR induz à ativação constitutiva da met cinase. A autofosforilaçãoconstitutiva ocorre em resíduos Tyr361/365/366 de TPR-Met. Estes resíduossão homólogos ao Tyr1230/1234/1235 de MET que torna-se fosforilado emdimerização do receptor em ligação de HGF.
Inibidor de c-Met formulado como estoques de 30 mM em DM-SO. Para tratamentos de MNNGHOS, células, compostos foram adicionadosaos meios de cultura de tecido em doses indicadas durante 3 horas antes dalise celular. Células foram lisadas em tampão de lise gelado contendo 50mM de HEPES (pH 7,5), 150 mM de NaCI, 1,5 mM de MgCI2, 10% de glice-rol, 1% de Triton X-100, 1 mM de cloridrato de fluoreto de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonila, 200 uM de ortovanadato de sódio, 1 mM de flu-oreto de sódio, 10 ug/ml de leupeptina, 10 ug/ml de aprotinina/ml, 1 ug/ml depepstatina e 50 ug/ml de cloridrato de clorometilcetona de Na-p-Tosil-L-lisina.
Os Usados foram separados em 5-20% de PAGE-SDS e "imu-noblots" foram realizados usando membranas de difluoreto de polivinilidenode Immobilon P (Amersham) de acordo com as instruções do fabricante paramanipulação. Os "blots" foram lavados em solução salina tamponada porTris com 0,1% de detergente Tween 20 (TBST). Tyr361/365/366 de TPR-Metforam detectados com anticorpos de coelho policlonal contra tirosina fosfori-lada Met (Biosource International) e rábano picante peroxidase anticoelho deanticorpos secundários (Sigma) por ensaios de chemiluminescência(Amersham, ECL) foi realizada de acordo com as instruções do fabricante eseguida por exposição de película. O sinal foi quantificado por densitometriaem Alpha-lmager. Valores de IC50 foram definidos como a dose requeridapara obter 50% de inibição dos níveis de c-Met fosforilado estimulado porHGF máximo.
Modelo de Doença de Tumor Sólido In Vivo
Esie Í8SÍ3 avalia a capacidade da compostos para inibir cresci-mento de tumor sólido.
Xenoenxêrtos de tumor foram estabilizados no flanco de camun-dongos CD1 atímicos fêmeas (Charles River Inc.), por injeção subcutâneade 1X106 células U87, A431 ou SKLMS /camundongo. Uma vez estabiliza-dos, tumores foram então serialmente passados s.c. em hospedeiros ca-mundongos nus. Fragmentos de tumor destes animais hospedeiros foramusados em experimentos de avaliação de composto subsequente. Para ex-perimentos de avaliação do composto, camundongos nus fêmeas pesandoaproximadamente 20g foram implantados s.c. por implante cirúrgico comfragmentos de tumor de -30 mg de tumores doadores. Quando os tumoresestavam com aproximadamente 100 mm3 de tamanho (-7-10 dias seguindoo implante), os animais foram aleatorizados e separados em grupos de tra-tamento e controle. Cada grupo contendo 6-8 camundongos transportandotumor, cada dos quais foi rotulado na orelha e seguiu individualmente emtoda a experiência.
Camundongos foram pesados e as medições de tumor são to-madas por compasso de calibre três vezes semanalmente, começando noDia 1. Estas medições de tumor foram convertidas para o volume de tumorpela fórmula bem conhecida (L+W/4)3 4/3tt. O experimento foi terminadoquando os tumores de controle atingiram um tamanho de aproximadamente1500 mm3. Neste modelo, a mudança em volume de tumor médio para umgrupo tratado por composto/a mudança em volume de tumor médio do grupode controle (não tratado ou tratado por Veículo) x 100 (AT/AC) foi subtraídade 100 para fornecer o percentual de Inibição do Crescimento de Tumor(%TGI) para cada composto teste. Além dos volumes de tumor, o peso cor-poral dos animais foi monitorado duas vezes semanalmente durante até trêssemanas.
As atividades de vários compostos de acordo com a invençãoavaliada por vários ensaios são mostradas nas seguintes Tabelas, Tabela 30e Tabela 31. Nestas Tabelas, "a" indica atividade inibidora em uma concen-tração menor do que 50 nanomolar; "b" indica atividade inibidora em umaconcam/açào > 50 porém < 250 nanornoiar, "c" indica atividade inibidora a >250 porém < 500 e "d" indica atividade inibidora em uma concentração de >500 nanomolar; e "e" indica nenhuma atividade como avaliado por aqueleensaio.HGF tem atividade bem conhecida em termos de indução dedispersão e migração (cicatrização de ferimento) (Wells e outro, Cell MotilCytoskeleton. Novembro de 2005, 62 (3):180-94; Miura e outro, Urology2001 Dec 58J6):1064-9; Nishimura e outro, Int J Urol. Maio de 1998, 5(3):276-81; Wang e outro, Mol Câncer Ther. Novembro de 2003; 2 (11):1085-92; e Christensen e outro, Câncer Res. Novembro de 2003, 1;63 (21):7345-55). Ensaios para avaliar a capacidade inibidora para bloquear estas ativida-des dependentes de HGF foram empregados e seguidos os métodos em-pregados em Christensen e outro. Para Tabela 31, para colunas direciona-das a inibição de cicatrização de ferimento A549 e inibição de dispersão déDU145, valores de IC5o são em mM, com "A" indicando IC5o menor do que 1mM, "B" indicando IC50 de > 1 mM porém < 5 mM, "C" indicando IC5o de £ 5mM porém < 10 mM, e "D" indicando IC50 de > 10 mM.
Tabela 30
<table>table see original document page 344</column></row><table><table>table see original document page 345</column></row><table>Tabela 31
<table>table see original document page 346</column></row><table><table>table see original document page 347</column></row><table><table>table see original document page 348</column></row><table><table>table see original document page 349</column></row><table><table>table see original document page 350</column></row><table><table>table see original document page 351</column></row><table><table>table see original document page 352</column></row><table><table>table see original document page 353</column></row><table><table>table see original document page 354</column></row><table><table>table see original document page 355</column></row><table><table>table see original document page 356</column></row><table><table>table see original document page 357</column></row><table><table>table see original document page 358</column></row><table><table>table see original document page 359</column></row><table><table>table see original document page 360</column></row><table><table>table see original document page 361</column></row><table>Nas seguintes tabelas, Tabela 32 e Tabela 33, "a" indica % de TGI na faixade 75-100; "b" indica % TGI na faixa de 50-74; "c" indica % TGI na faixa de25-49, e "d" indica % TGI na faixa de 0-24. O regime de administração foi deuma vez ao dia.
Table 32
<table>table see original document page 362</column></row><table><table>table see original document page 363</column></row><table><table>table see original document page 364</column></row><table><table>table see original document page 365</column></row><table>
a* - maior do que 100% Inibição do Crescimento de Tumor (isto é, reduçãode tumor)
Tabela 33<table>table see original document page 366</column></row><table>

Claims (64)

1. Composto de acordo com a fórmula (A), que são inibidores desinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF:<formula>formula see original document page 367</formula> e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fárma-cos e complexos destes, em queheterociclila, arila e heteroarila, em que cada das referidas arilalquila, ciclo-alquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1 a 3independentemente selecionado R20;do em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02) -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18,-S(0)o-2R17, -S(0)2NR17R17, -C(0)OR17, -C(0)NR17R17, -N(R17)S02R17,-N(R17)Ç(0)R17, -N(R17)C(0)OR17, -C(0)R17, -C(0)SR17, CrC4 alcóxi, CrC4alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)o-5(anla), -(CH2)o-5 (hetero-arila), d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, um C-|.4alquilcarbonila opcionalmente substituída, C1-4 alcóxi, um amino opcional-mente substituído por C-m alquila opcionalmente substituída por Ci-4 alcóxi eum grupo carboxíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ouinsaturado em que T2 é selecionado do grupo consistindo em -OH, -OMe,-OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;tindo em H, C-i-C6 alquila, halo, ciano, ou nitro, em que CrC6 alquila é opcio-nalmente substituída, ouT é selecionado do grupo consistindo em arilalquila, cicloalquila,cada R é independentemente selecionado do grupo consistin-W é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH e NMe;Z é selecionado do grupo consistindo em O, ou S e NH;X e X1 são independentemente selecionados do grupo consis-X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam a C3-C7 cicloalquila;R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, ha-lo, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR17, -NR17R18, -C(0)OR17, -C(0)R17,C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, C-i-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila,em que C-i-Cô alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmentesubstituídos;R17 é selecionado do grupo consistindo em H e R18;R18 é selecionado do grupo consistindo em a (CrC6)alquila, aarila, a aril(CrC6)alquila, a heterociclila e um heterociclil(Ci-C6)alquila, cadados quais é opcionalmente substituída, ouR17 e R18, tomados juntamente com um nitrogênio comum aoqual eles são ligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membrosopcionalmente substituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcio-nalmente substituída opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomoanual adicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;R16 é selecionado do grupo consistindo em -H, -CN, -(CH2)0-5 (a-rila), -(CH2)0-5(heteroarila), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,-CH2(CH2)o-4-T2, um C1-4 alquilçarbonila opcionalmente substituída, e umgrupo carboxíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insa-turado em que T2 é selecionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt,-NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 al-quila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos;Q é selecionado do grupo consistindo em CH2, O, S, N(H),N(CrC6 alquila), N-Y-(arila), -N-OMe, -NCH2OMe e -N-Bn;D é selecionado do grupo consistindo em C-E e N;L é N, ou CR, em que R é selecionado do grupo consistindo em-H, halo, -CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que Ci-C6alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos; eE é selecionado do grupo consistindo em E1, E2 e E3, em queE1 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro,azido, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR42R43,-NR42C(=0)R43, -S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR37S02NR42R43,-C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43,-NR37C(=NR42)NR37R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclila), -C(0)(C6-C10 arila), -C(0)(heteroarila), -Y-(C6-Ci0 arila), -Y-(heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b,-OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a,-S03R6a, -S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(d-C4) fluoroalquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6, e os grupos E1 anteriormente mencionados diferen-tes de -H e halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38 indepen-dentemente selecionados, ou E1 é selecionado de uma porção selecionadado grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila,(C2-C6) alquenila e (C-i-C6)alquila, que é opcionalmente substituído por 1 a 3grupos Y2 independentemente selecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em quequando a é 2 ou 3, as unidades de CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes;em quecada R38 é independentemente selecionado de Halo, ciano, ni-tro, trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R4°, -C(0)OR40, -OC(0)R40,-OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39,CrC6 alquila, -(CH^OÍCH^NR^R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37,-S(0)j(CrC6 alquila), -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(C5-Cio heteroarila), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros); -C(0)(CH2)n(C6-Cio arila),-(CH2)nO(CH2)j(C6-Cio arila), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros),-C(0)(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)jNR39(CH2)íNR36R39,-(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39, -(CHsJjNR^ÍCH^iNR^CÍOJR40,-(CH2)iNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(0)j(CrC6 alquila),-(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(C6-C10 arila), -S02(CH2)n(heterociclila de 5a 10 membros), -(CH2)nNR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila,C3-C10 cicloalquila e C1-c6 alquilamino, em que j é um número inteiro varian-do de 0 a 2, n é um número inteiro variando de 0 a 6, i é um número inteirovariando de 0 a 6, as porções de -(CH2)r e -(CH2)n- dos grupos R38 anterio-res opcionalmente incluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbonoonde n é um número inteiro entre 2 e 6, e as porções de alquila, arila, hete-roarila e heterociclila dos grupos R38 anteriores são opcionalmente substituí-das por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R40,-C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39,-(CH2)nNR36R39, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio arila),-(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e-(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variando de 0 a 6 e i é um nú-mero inteiro variando de 2 a 6;cada R42 e R43 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, CrC6 alquila, C-i-C6 heteroalquila, -Y-(C3-C-io cicloalquila),-Y-(C6-Ci0 arila), -Y-(C6-C10 heteroarila), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 mem-bros), -Y-0-Y1-OR37, -Y1-C02-R37, e -Y-OR37, em que as porções alquila,heteroalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocíclicas dos anterioresgrupos R42 e R43 são opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintesindependentemente selecionados de R44, em queY é uma ligação ou é -(C(R37)(H))n,n é um número inteiro variando de 1 a 6, eY1 é -(C(R37)(H))n, ouR42 e R43 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila,em que o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes deR44 independentemente selecionados, com a condição de que R42 e R43 nãosejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio;cada R44 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em halo, ciano, nitro, trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40,-C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39,-NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, -S02R36, -NR36S02R39, -NR36S02NR37R41,d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, -CrC6 al-quilamino, -(CH2)jO(CH2)iNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37,-S(0)j(Ci-C6 alquila), -(CH2)n(C6-Cio arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10membros), -C(O)(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Cio arila),-(CH2)nO(CH2)i(heterocíclico de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterocíclicode 5 a 10 membros), -(CH2)jNR39(CH2)íNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39,-(CH2)jNR39(CH2)íNR37C(0)R40, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37,-(CH2)iNR39(CH2)iS(0)j(CrC6 alquila), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -S02(CH2)n(C6-C10 arila), e -S02(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros) em que, j é umnúmero inteiro de 0 a 2, n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número in-teiro variando de 2 a.6, as porções de -(CH2)r e -(CH2)nr dos grupos R44anteriores opcionalmente incluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono em que n é um número inteiro de 2 a 6, e a alquila, porções arila eheterocíclicas dos grupos R44 anteriores são opcionalmente substituídas por- 1 ou mais substituintes independentemente selecionado do grupo consistin-do em halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R40, -C(0)OR40,-OC(0)R40, -OC(O)OR40,-NR36C(O)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39,-S02R36, -S02NR36R39, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio ari-la), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 e-(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteirode 2 a 6; ecada R40 é independentemente selecionado de H, CrC10 alqui-la, -(CH2)n(C6-Cio arila), C3-C10 cicloalquila, e -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10membros), em que n é um número inteiro variando de 0 a 6;cada R36 e R39 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, -OH, CrC6 alquila, c3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 ari-la), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37,-(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, e -(CH2)nOR37, em que n é umnúmero inteiro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, ea alquila, porções arila e heterocíclicas dos grupos R36 e R39 anteriores sãoopcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentementeselecionados de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R40,-C(0)OR40, -C0(0)R4°, -0C(0)0R4°, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41,-NR37R41, -CrC6 alquila, -(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número intei-ro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, com a condi-ção de que quando R36 e R39 são ambos ligados ao mesmo nitrogênio, entãoR36 e R39 não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente através de umoxigênio;cada R37 e R41 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, OR36, CrC6 alquila e C3-C10 cicloalquila;cada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, -(CZ5Z6)u"(e3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)U-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila, -(CZ5Z6)u-heteroarila, -(CZ5Z6)u-heterociclo,(C2-C6)alquenila, e (CrC6)alquila, cada dos quais é opcionalmente substituí-do por 1 a 3 grupos Y3 independentemente selecionados, onde u é 0,1, 2, ou-3, e onde quando u é 2 ou 3, as unidades CZ5Z6 podem ser iguais ou dife-rentes, ouR6a e R6b tomados juntamente com os átomos adjacentes po-dem formar um heterociclo;cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, F e (CrC6)alquila, oucada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formarum carbociclo, oudois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são sele-cionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilgua-nidino, azido, -C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7,-NHC(0)NH2, -NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7,-C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7,-S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2)-C(=NOH)NH2, -N-morfolino, (d-CeJalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,(Ci-C6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila, (C2-C6)haloalquinila, (CrC6) haloal-cóxi, -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)cicloalquila, -X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e-X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em quer é 1, 2, 3 ou 4;X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-,-C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em uma alquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12átomos de carbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, a cicloalqui-la de 3 a 8 átomos de carbono, a cicloalquenila de 5 a 8 átomos de carbono,-uma arila de 6 a 14 átomos de carbono, a heterociclo de 5 a 14 átomos deanel, an aralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e a heteroaralquila de 5 a 14átomos de anel, ouZ7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, F, a (Ci-C-^alquila, a (C6-C-i4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a(C7-Ci5)aralquila e um (C5-Ci4)heteroaralquila, ouZ9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são toma-dos juntos para formar um carbociclo; ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbonoadjacentes podem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou-O[C(Z9)(Z10)]r+1,ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados ao mesmo ou adjacen-tes átomos de carbono podem ser selecionados juntos para formar um car-bociclo ou heterociclo; e em quequalquer dos substituintes acima mencionados compreendendoum grupo CH3 (metila), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado aum grupo halogênio, SO ou SO2 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmentetransporta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, ha-logênio, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e um -N[(C-i-C4)alquil][(CrC4)alquil];E2 é -C=CH ou -CEC-(CR45R45)n-R46;R45 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, a (CrC6)alquila e um (C3-C8)cicloalquila;R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila,-N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48,-N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48,-(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49,-C(0)NR47R48, heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substi-tuintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3) (CrC6)alcóxi,-N02> (CrC^alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem -halo, -CF3,--iCT-C6)alcóxi, -N02) (CrC^alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila,-(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (d-^alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49,-(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroa-rila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel de 3 a 8 membros;R49 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila,(C3-C8)cicloalquila, heterociclil(CrC6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02) (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (CrCeOalquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R5° e-(CH2)nNR50R51;R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ouR50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel de 3 a 8 membros; e— E3 é o grupo definido por -(Z11)-(Zl2V-(-Z13)m1, em queZ11 é heterociclila ou heterociclileno;Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) eC(O);Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralqui-la, N(H)R52, (Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e(Ci-C3)haloalquila;m é 0 ou 1 ;m1 é 0 ou 1;R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54,R55NR53R53, (CrC3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;q é 0, 1, 2, 3 ou 4;R53 é (CrC3)alquila;R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53;R55 é (Ci-C6) alquila; eR56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquilae OR52.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que T é arilaou heteroarila, em que cada das referidas arila e heteroarila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 R20 independentemente selecionados.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que T é sele-cionado do grupo consistindo em arilalquila, cicloalquila e heterociclila, emque cada das referidas arilalquila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 R20 independentemente selecionados.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R20 éindependentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, al-quila, alquenila, alquinila e OR17, em que a alquila, alquenila, alquinila eOR17 são opcionalmente substituídos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R20 éindependentemente selecionado do grupo consistindo em alquinila e halogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é O.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é S ou O.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é S.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X e X1 sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em H e CrC6alquila,em que a Ci-C6alquila é opcionalmente substituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2,R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,halogênio, trihalometila, ou 17, -NR17R18 e Ci-C6 alquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é S.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é C-E.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é CH.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L é C-R.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é H ouhalogênio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é E1,em que E1 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, -C(=N-OR42)R43, -C(0)NR42R43, -S02NR42R43, C(=NR42)NR37R43, -C02R42, -C(O)(heterociclila), -C(0)(heteroarila), -Y-(C6-C-i0 arila), -Y-(heteroarila), -Y-(hete-rocíclico de 5 a 10 membros), -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, em que cada dasreferidas E1 diferente de H e halogênio são opcionalmente substituídos com 1 a 5 independentemente selecionado R38, ou E1 é (CrC6)alquila, que é opcio-nalmente substituído por 1 a 3 grupos Y2 independentemente selecionados.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R éselecionado do grupo consistindo em halogênio, -C(0)OR40, -NR36C(0)R39,-C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, CrC6alquila, -C(CH2)jO(CH2)iNR36R39,-(CH2)nOR37, -S(0)j(Ci-C6alquila), -(CH2)n-(heterocíclico de 5 a 10 membros),-(CH2)0(CH2)i(heterocíclico de 5 a 10 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a-10 membros), -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)nR36,-(CH2)nNR36R39, em que j é um número inteiro variando de 0 a 2, n é um nú-mero inteiro variando de 0 a 6, i é um número inteiro variando de 1 a 6, asporções -(CH2)r e -(CH2)n- dos grupos R38 anteriores opcionalmente inclu-em uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono onde n é um númerointeiro entre 2 e 6, e as porções alquila, arila, heteroarila, e heterocíclicasdos grupos R38 anteriores são opcionalmente substituídas por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-lo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R40,-OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, CrC6 alquila,C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-C10 arila), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 mem-bros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteirovariando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R42e R43 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, CrC6alquila, CrC6 heteroalquila, -Y1-C02-R37 e -Y-OR37.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é umaligação.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, representadopela fórmula A-0:<formula>formula see original document page 377</formula> e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e complexos destes, em queZ é O ou S;X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, d-C6 alquila, halo, ciano e nitro, em que CrC6 alquila é opcionalmente substituida;R1 R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, halo, trihalometila, -OR17, Ct-Ce alquila, C2-C6 alquenila ouC2-C6 alquinila7-em"que-CrC6"alquila; C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila sãoopcionalmente substituídos;Q é O, S, NH, N(Ci-C6 alquila), ou N-Y-(aril);D é CR11, ou N;L é N, ou CR, em que R é H, halo, -CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila, em que d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são op-cionalmente substituídos; eR7 é H, halogênio, CrC6 alquila, -C(=0)NR9R10, -C(=0)(arila),-C(=0)(heterociclila), -C(=0)(heteroarila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(he-teroarila), -S-arila, -S-Ci-C6 alquila, -SO-CrC6 alquila, -S02-d-C6 alquila,-Y-NR9R10, -S02NR9R1° ou C02R9, em que CrC6 alquila, arila, heterociclo eheteroarila são cada independentemente opcionalmente substituído;R9 e R10 são independentemente selecionados de H, CrC6 alquila, -Y-(cicloalquila), -Y-(arila), -Y-(heterociclila), -Y-(heteroarila), -Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11, e -Y-O-R11, em que d-C6 alquila, cicloalquila, arila, heterociclo,e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído, ouR9 e R10 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 heterociclila ou um anel de heteroarila, em que o re-ferido anel é opcionalmente substituído;Y é uma ligação ou é -(C(R11)(H))t-, em que T é um número inteiro de 1 a 6;Y1é-( C(R11)(H))»-,R11 em cada ocorrência é independentemente H ou d-C6 alquila, em qued-C6 alquila é opcionalmente substituída,cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidro-gênio, halo, trihalometila, ou -OR17, d-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6alquinila, em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcio-nalmente substituídos, ecada R17 é uma C1-C6 alquila independentemente selecionada, em que areferida C1-C6 alquila é opcionalmente substituída.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éopcionalmente substituído por 1 a 5 R38 independentemente selecionados.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que X e X1são ambos hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R1 éflúor.
24. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R4 éflúor.
25. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Q é S.
26. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que D é CH.
27. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que L é CH.
28. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 é H,halogênio, CrC6 alquila, -C(=N-OR42)R43, -C(0)-heterociclila, Y-arila,-CONR9R10, -SO2NH2, -S02NR9R1°, -Y-heterociclila, -Y-heteroarila, -S-arila,-S-CrC6 alquila, -SO-CrC6 alquila, ou -SO2-C1-C6 alquila, em que CrC6 al-quila, é não substituída ou é substituída por um ou dois de hidróxi ou halo-gênio, e heterociclila, e heteroarila são não substituídos ou substituídos comum ou dois de alcóxi, alquila, ou haloalquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éopcionalmente Y-heteroarila substituída.
30. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 é Y-heteroarila opcionalmente substituída sobre carbono com um substituinteselecionado do grupo consistindo em alquila, -alquil-C(0)-NR36R39, -(CH2)0-6heterociclila e -(CH2)0.2NR39(CH2)o-6R36. e sobre nitrogênio com oxigênio.
31. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éselecionado do grupo consistindo em -C(=N-OR42)R43 e -NR6aR6b, cada dosquais é opcionalmente substituída.
32. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éopcionalmente substituída -C(0)-heterociclila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 é-C(0)-heterociclila, opcionalmente substituído por -NR36R39.
34. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éopcionalmente heterociclila substituída.
35. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éheterociclila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dogrupo consistindo-em alquila e -C(0)R40.
36. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éarila opcionalmente substituída.
37. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 éarila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em -(CH2)o-2NR39(CH2)o-6R36, heterociclila, halogenio, -S(0)2 al-quila, -C(0)NR36R39, -(CH2)o-6neter°ciclila, cada dos quais com a exceção dehalogenio podem ser opcionalmente substituídos.
38. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R20 éselecionado do grupo consistindo em H, halogenio, alquila, alquenila, alquini-la e -OR17, em que a alquila, alquenila, alquinila e -OR17 são opcionalmentesubstituídos.
39. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Z é en-xofre.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em- 2-(2,4-Difluorofenil)-N-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iló-xi)-3-fluorofenilcarbamotioil)acetamida,N-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcar-bamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida,N-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcar-bamotioil)-2-(2-etinilfenil)acetamida,- 2-(2-etinil-4-fluorofenil)-N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,N-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcar-bamotioil)-2-(2-etinil-4-fluorofenil)acetamida,A/-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcar-bamotioil)-2-(4-etinil-3-fluorofenil)acetamida,-2-(2-etinilfenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-ò] piridin--7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(4-etinilfenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b] piridin--7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(4-etinil-3-fluorofenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(2-.etinil-4-fluorofenil)-/V-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(5-etinil-2-fluorofenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(2,4-difluorofenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi) fenilcar-bamotiòil)-2-o-tolilacetamida,A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenilcar-bamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida,N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenilcar-bamotioil)-2-(2-(1 -fluorovinil)fenil)acetamida,N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenilcar-bamotioil)-2-(3-(1-fluorovinil)fenil)acetamida,-2-(3-etinilfenil)-N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b] piridin--7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(5-etinil-2-fluorofenil)-N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(2-Etinilfenil)-A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc>] piridin--7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(2-Etinil-6-fluorofenil)-/V-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il) tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,-2-(2,4-difluorofenil)-N-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida,N-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenilcar-bamotioil)-2-o-tolilacetamida,-2-(2,4-Difluorofenil)-/V-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-&]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)acetamida,A/-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcar-<table>table see original document page 382</column></row><table><table>table see original document page 383</column></row><table><table>table see original document page 384</column></row><table>A/-(3-Flúor-4-(2-(3-metoxifenilamino)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarba-motioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,4-(4-(7-(2-Flúor-4-(3^2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)-A/-metilpiperazin-1 -carboxamida eA/-Etil-4-(4-(7-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2-b] piri-din-2-il)benzil)piperazin-1 -carboxamida.
41. Composição farmacêutica compreendendo composto comodefinido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41,também compreendendo um agente terapêutico adicional.
43. Composição farmacêutica compreendendo composto comodefinido na reivindicação 20 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43,também compreendendo um agente terapêutico adicional.
45. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF, o método compreendendo contatar o receptorcom uma quantidade inibidora de receptor de um composto, como definidona reivindicação 1, ou uma composição deste.
46. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF, o método compreendendo contatar o receptorcom uma quantidade inibidora de receptor de um composto, como definidona reivindicação 20, ou uma composição deste.
47. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF em uma célula, o método compreendendo conta-tar a célula com uma quantidade inibidora de receptor de um composto, deacordo com a reivindicação 1, ou uma composição deste.
48. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF em uma célula, o método compreendendo conta-tar a célula com uma quantidade inibidora de receptor de um composto, co-mo definido na reivindicação 20, ou uma composição deste.
49. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF em um animal, o método compreendendo admi-nistrar ao animal uma quantidade inibidora de receptor de um composto, deacordo com a reivindicação 1, ou uma composição deste.
50. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF em um animal, o método compreendendo admi-nistrar ao animal uma quantidade inibidora de receptor de um composto, deacordo com a reivindicação 20, ou uma composição deste.
51. Método de acordo com a reivindicação 49, em que o animal éum ser humano.
52. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o animal éum ser humano.
53. Método de inibir a atividade proliferativa de uma célula, o mé-todo compreendendo contatar a célula com uma quantidade de inibição proli-ferativa eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, ou umacomposição deste.
54. Método de inibir a atividade proliferativa de uma célula, o mé-todo compreendendo contatar a célula com uma quantidade de inibição proli-ferativa eficaz de um composto, como definido na reivindicação 20, ou umacomposição deste.
55. Método de tratar uma doença proliferativa celular em um pa-ciente, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapêutica eficaz de um composto, comodefinido na reivindicação 1, ou uma composição deste.
56. Método de tratar uma doença proliferativa celular em um pa-ciente, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapêutica eficaz de um composto, comodefinido na reivindicação 20, ou uma composição deste.
57. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o pacienteé um ser humano.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a doençaproliferativa celular é câncer.
59. Método de acordo com a reivindicação 56, em que o pacienteé um ser humano.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que a doençaproliferativa celular é câncer.
61. Método de inibir o crescimento de tumor em um paciente, ométodo compreendendo administrar ao paciente em necessidade deste umaquantidade terapêutica eficaz de um composto, como definido na reivindica-ção 1, ou uma composição deste.
62. Método de inibir o crescimento de tumor em um paciente, ométodo compreendendo administrar ao paciente em necessidade deste umaquantiade terapêutica eficaz de um composto, como definido na reivindica-ção 20, ou uma composição deste.
63. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o pacienteé um ser humano.
64. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o pacienteé um ser humano.
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