KR20120078703A

KR20120078703A - 융합 헤테로시클릭 고리 유도체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20120078703A
Application number: KR1020127007793A
Authority: KR
Inventors: 사토시 사사키; 유타 다나카
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-08-25
Publication date: 2012-07-10
Also published as: AU2010287492A1; TN2012000084A1; IN2012DN02069A; ZA201201795B; CR20120095A; CL2012000461A1; IL218323A0; NZ598749A; GEP20146075B; MX2012002419A; US20120220570A1; EP2471790A4; JPWO2011024872A1; EP2471790A1; ECSP12011747A; DOP2012000048A; PE20121326A1; US8907089B2; BR112012004134A2; JP5599802B2

Abstract

본 발명에서는, 강력한 Smo 저해 활성을 갖는 융합 헤테로시클릭 고리 유도체: 및 상기 융합 헤테로시클릭 고리 유도체의 용도가 개시된다.
구체적으로는, 하기 화학식 (CI):

[식 중, 각 기호는 상세한 설명에서 정의된 바와 같음]
으로 표시하는 화합물 또는 이의 염; 및 Smo 저해제 또는 암의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있는, 상기 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약제가 개시된다.

Description

융합 헤테로시클릭 고리 유도체 및 이의 용도 {FUSED HETEROCYCLIC RING DERIVATIVE AND USE THEREOF}

본 발명은 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 강력한 Smo 저해 활성을 가지며, 암의 예방 또는 치료 등에 유용한 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

(발명의 배경)

발생기 동안의 형태 형성의 연구는 초파리 (Drosophila) 를 사용한 변이체의 스크리닝을 기초로 수행되어 왔다. 헤지호그 (Hedgehog) 유전자 (hh) 는 이의 변이체로 인해 초파리의 배아의 형태 이상을 일으키는 유전자 중 하나로서 발견되었다. 헤지호그 유전자 산물 (Hh) 은 분비 단백질인데, 약 45 kDa 의 전구체로서 생성된 후, 자기 분해로 인해 활성 본체인 20 kDa 의 N-말단 측 도메인과 25 kDa 의 C-말단 측 도메인으로 분할된다. 활성 본체인 20 kDa 의 N-말단 측 도메인은, 이의 N-말단에서 지방산에 의해, C-말단에서 콜레스테롤에 의해 개질된다. 헤지호그 신호 전달계는, 하기 기재되는 단백질 군으로 형성된다. Hh 수용체는 12 회-막관통형 단백질인 Patched (Ptch) 이다. Ptch 는 7회-막관통형 단백질인 Smoothened (Smo) 에 작용하며, Hh 의 부재 하에서는 Smo 의 기능을 억제한다. Hh 가 수용체의 Ptch 에 결합하는 경우, Smo 의 억제가 해제되고 Smo 가 활성화된다. Smo 의 활성화에 의해 생성되는 신호는 전사 인자 Ci 를 활성화시켜, 형태 형성에 관여하는 유전자군의 발현을 조절한다 (Curr. Opin. Genet. Dev., vol.12, 503-511 페이지, 2002).

초파리 헤지호그 신호 전달계에 상응하는 경로는 포유 동물에 있어서도 확인되고 있다. 예를 들어 인간에 있어서는, 3 가지 유형의 유전자 산물, 소닉 헤지호그 (Shh), 인디안 헤지호그 (Ihh), 데저트 헤지호그 (Dhh) 가 초파리의 Hh 에 상응하는 것으로 알려져 있으며, 초파리 Hh 에서와 같은 번역 후 개질을 거친다 (Cell, vol.103, 371-374 페이지, 2000). 인간 Shh 에 있어서는, 45 kDa 의 전구체 단백질로부터 자기 분해에 의해 19 kDa 의 활성 본체가 절단되고, 이의 N-말단에 지방산이 추가되고, 이의 C-말단에 콜레스테롤이 추가된다 (J. Biol. Chem., vol.273, 14037-14045 페이지, 1998). 이러한 개질은 Shh 활성의 유지에 필수적인 것으로 고려되며, 예를 들어 지방산으로의 N-말단 개질이 없는 대장균 재조합 인간 SHh 에 팔미트산을 추가함으로써 40 배 증강된 활성이 달성되며, 미리스트산을 추가함으로써 160 배 증강된 활성이 달성되었다 (Biochemistry, vol.40, 4359-4371 페이지, 2001). 한편, 초파리 Smo 에 상응하는 인간 유전자로서는 인간 Smo 가 알려져 있고, 초파리 Ptch 에 상응하는 인간 유전자로서는 Ptch1 및 Ptch2 의 2 개 유형이 알려져 있다. 또한, 초파리 Ci 에 상응하는 전사 인자는 인간에서는 Gli 인 것으로 고려되고 있고, Gli1, Gli2 및 Gli3 의 3 개 유형이 알려져 있다 (Nature Rev. Cancer, vol.2, 361-372 페이지, 2002). Shh/Ihh/Dhh 는 각각 Ptch1 에 결합하고, Ptch1 및 Smo 사이의 결합을 저해함으로써 Smo 를 활성화시킨다. Shh/Ihh/Dhh 는 또한 Ptch1 외에 Ptch2, Hip1, Gas1 및 Cdo/Boc 에 결합하며, Smo 의 활성화를 조절한다. Smo 으로부터의 신호 전달은 Gli1 및 Gli2 의 핵 위치화를 유도하며, Gli1 의 전사를 활성화시킨다 (Curr. Opin. Cell Biol., vol.19, 159-165 페이지, 2007).

포유 동물에서도 헤지호그 신호는 발생기에서의 형태 형성에 관계된다. 예를 들어, 인간에서는 선천적인 발생 비정상인 전전뇌증 (Holoprosencephaly) 환자가 Shh 에서의 돌연변이를 나타내었다 (Nat. Genet., vol.14, 357-360 페이지, 1996). 또한, 양에서 한쪽 눈증 (Cyclopus) 을 유도하는 화합물로서 알려져 있는 백여로근 (white hellebore) 유래 천연 화합물 시클로파민 (Am. J. Vet. Res., vol.24, 1164-1175 페이지, 1963) 은, 이의 작용 메커니즘으로서 Smo 를 저해하는 것으로 확인되었다 (Development, vol,125, 3553-3562 페이지, 1998). 더욱이, Shh 녹아웃 마우스가 제작되었고, 이의 표현형이 한쪽 눈증, 사지 기형 (Nature, vol.383, 407-413 페이지, 1996), 및 신경판 기형 (Cell, vol.111, 63-75 페이지, 2002) 을 포함하는 것으로 발견되었다.

본래 발생 신호인 헤지호그 신호는 종양 조직에 있어서 촉진되며, 암 세포 증식 및 생존 신호로서 기능한다. 종양 조직에서, 헤지호그 신호는 자가분비 방식으로 암 세포의 성장 및 생존에 기능하거나, 암 세포와 암 간질 세포 사이에 측분비 방식으로 기능하는 것으로 고려되고 있다 (Nat. Rev. Drug Discov., vol.5, 1026-1033 페이지, 2006). 자가분비 방식에서는, Cyclin D 의 발현 증가 및 p21 의 발현 감소로 인한 세포 주기 제어의 이상, EGFR 경로의 활성화에 의한 증식 신호의 촉진 등에 의해, Gli-1 에 의한 전사 활성화를 통해 암 세포의 성장 및 유지에 작용한다. 한편 암 세포에서 발현된 Shh 가 암 간질 세포에서의 Smo 에 작용하기 때문에, 암 간질 세포로부터, 인슐린성 증식 인자-1, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 증식 인자 등과 같은 성장 인자가 암 세포에 전달되고, 암 세포의 성장 및 생존에 기능한다. 또한, Gli-1 에 의한 VEGF, PDGF 경로 등의 촉진이 종양 혈관 신생을 촉진하는 것으로 고려되고 있다 (Clin Cancer Res., vol.12, 5924-5928 페이지, 2006). 헤지호그 신호 촉진의 메커니즘에 대해서는, Ptch1 의 돌연변이에 의해 헤지호그 신호가 촉진되는 암, 및 리간드 중 하나인 Shh 의 과발현에 의해 촉진되는 암이 보고되고 있다 (Nature Rev. Cancer, vol.3, 903-911 페이지, 2003). 돌연변이에 의해 헤지호그 신호가 촉진되는 암으로서, 기저 세포암 및 수모세포종이 알려져 있으며, 이들 암에서 관찰되는 Ptch1 의 돌연변이는 리간드 비의존적 방식으로 헤지호그 신호를 활성화시킨다 (Am. J. Med. Gen., vol.123A, 5-28 페이지, 2003). Shh 의 과발현에 의해 헤지호그 신호가 촉진되는 암으로서, 췌장암 (Nature, vol.425, 846-851 페이지, 2003) 등이 보고되고 있다. Shh 를 췌장에서 강제 발현시킨 트랜스제닉 마우스에서는, 췌장에서 암의 진행 초기 단계인 PanIN 유사 병변이 발견되었기 때문에, 헤지호그 신호는 암의 성장 및 유지 뿐 아니라 발암 과정에도 관여하고 있다고 제안되고 있다 (Nature, vol.425, 851-856 페이지, 2003). 더욱이, 암 줄기 세포의 성장 및 생존에 헤지호그 신호가 기능하며, 종양의 전이 또는 수술후 재발 등에 중요한 기능을 하고 있다고 고려되고 있다 (Trends Cell Biol., vol.17, 438-447 페이지, 2007).

헤지호그 신호 저해제로서, 하기의 것이 알려져 있다. 자연 발생적 Smo 저해 화합물인 시클로파민은, 신경교종 (Development, vol.128, 5201-5212 페이지, 2001) 등에 대해 종양 성장 억제 효과를 나타내는 것으로 보고되고 있다. Smo 를 저해하는 합성 저분자량 화합물로서 CUR-61414 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.100, 4616-4621 페이지, 2003) 및 SANT-1, 2, 3, 4 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.99, 14071-14076 페이지, 2002) 가 보고되고 있다. Hedgohog 신호 저해 항체에 대해서는 항 Shh 항체를 결장직장암 세포주 HT-29 를 이식한 암 포함 누드 마우스에 투여하는 것이 암의 퇴축을 일으켰다는 것이 보고되고 있다 (WO2004/020599).

특허 문헌 1 내지 5 에 융합 헤테로사이클 화합물이 개시되어 있다.

선행 기술 문헌

특허 문헌

특허 문헌 1: WO 01/64639

특허 문헌 2: WO 02/12189

특허 문헌 3: WO 03/059884

특허 문헌 4: WO 2005/081960

특허 문헌 5: WO 2006/030032

본 발명의 목적은, 우수한 Smo 저해 활성을 가지고, 저독성이며 약제품으로서 충분히 만족할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 하기의 화학식으로 표시하는 화합물 또는 이의 염이 우수한 Smo 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.

[1] 하기 화학식으로 표시하는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서, 때때로 "화합물 (CI)" 로 축약함):

[식 중,

X^C 는 NR^C1, 황 원자 또는 산소 원자이고;

R^C1 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

R^C2 는 임의로는 치환기(들) 를 갖는 카르바모일기이고;

R^C3 은 임의로는 치환기를 갖는 히드록시기이고;

R^C5 는 임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기이고;

R^C6 은 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기이고;

R^C7 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임];

[2] 상기 [1] 에 있어서,

X^C 가 NR^C1 (R^C1 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임) 이며;

R^C2 가 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이며:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기,

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기,

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 및

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

R^C3 이 임의 할로겐화된 C₁ _-6 알콕시기이며;

R^C5 가

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 또는

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기이며;

R^C6 이 C₁ _-6 알킬기이며;

R^C7 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 염;

[3] 상기 [2] 에 있어서, X^C 가 NR^C1 (R^C1 이 메틸임) 인 화합물 또는 이의 염;

[4] 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 이의 염;

[5] 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 이의 염;

[6] 3-에톡시-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 이의 염;

[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 전구약물;

[8] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포함하는 약제;

[9] 상기 [8] 에 있어서, Smo 저해제인 약제;

[10] 상기 [8] 에 있어서, 암의 예방 또는 치료제인 약제;

[11] 포유 동물에게 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 암의 예방 또는 치료 방법;

[12] 암의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 용도.

본 발명의 화합물은 Smo 저해 작용이 강하기 때문에, 임상적으로 유용한 암의 예방 또는 치료제, 암 성장 저해제 및 암 전이 억제제를 제공할 수 있다.

(발명의 상세한 설명)

하기에서 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에서, "할로겐 원자" 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.

본 명세서에서, "C₁ _-6 알킬기" 란, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₂ _-6 알케닐기" 란, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₂ _-6 알키닐기" 란, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₁ _-6 알콕시기" 란, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화된 C₁ _-6 알콕시기" 란, 예를 들어, 임의로는 치환가능인 위치(들) 에 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1 내지 5 개 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개 할로겐 원자) 를 갖는 C₁ _-6 알콕시기를 나타낸다.

본 명세서에서, "C₁ _-6 알킬-카르보닐기" 란, 예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₁ _-6 알콕시-카르보닐기" 란, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₃ _-8 시클로알킬기" 란, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₃ _-8 시클로알칸" 이란, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₃ _-6 시클로알칸" 이란, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₃ _-8 시클로알케닐기" 란, 예를 들어, 시클로프로페닐 (예, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예, 2-시크로펜텐-1-일, 3-시크로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일) 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₆ _-10 아릴기" 란, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₆ _-10 아렌" 이란, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₇ _-13 아르알킬기" 란, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸 메틸 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "C₆ _-10 아릴-카르보닐기" 란, 예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "헤테로시클릭기" 란, 방향족 헤테로시클릭기 (예, 5- 내지 12-원 방향족 헤테로시클릭기) 및 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 4- 내지 12-원 비방향족 헤테로시클릭기) 를 나타낸다.

본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" 란, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 및 융합 방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다.

상기 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (임의로는 산화된) 및 질소 원자 (임의로는 산화된) 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는, 5- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 의 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 예는 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-6-일) 등을 포함한다.

상기 융합 방향족 헤테로시클릭기의 예는, 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기, 구체적으로는, 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와 C₆ _-10 아렌이 축합된 융합 고리에서 유래한 기; 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리가 축합된 융합 고리에서 유래한 기를 포함한다. 이의 구체적 예는, 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 3-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤조이소티아졸릴 (예, 3-벤조이소티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 이소인돌릴 (예, 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 이소인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로［2,3-b］피라진-2-일, 1H-피롤로［2,3-b］피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예, 1H-이미다조［4,5-b］피리딘-2-일, 1H-이미다조［4,5-c］피리딘-2-일, 2H-이미다조［1,2-a］피리딘-3-일), 티에노피리지닐 (예, 티에노［2,3-b］피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조［4,5-b］피라진-2-일), 피라졸로피리지닐 (예, 1H-피라졸로［4,3-c］피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예, 2H-피라졸로［3,4-b］티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예, 피라졸로［5,1-c］［1,2,4］트리아진-3-일) 등을 포함한다.

본 명세서에서, "비방향족 헤테로시클릭기" 란, 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 및 융합 비방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다.

상기 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (임의로는 산화된) 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는, 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 예는, 아제티디닐 (예, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리딜 (예, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜), 모르폴리닐 (예, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐 (예, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라닐 (예, 2-피라닐, 4-피라닐), 디히드로피라닐 (예, 2,3-디히드로피란-2-일, 2,3-디히드로피란-3-일), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 디히드로티오피라닐 (예, 디히드로티오피란-3-일, 디히드로티오피란-4-일), 테트라히드로티오피라닐 (예, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시도테트라히드로티오피라닐 (예, 1-옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐 (예, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 테트라히드로푸릴 (예, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 아제파닐 (예, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐), 디히드로피리딜 (예, 디히드로피리딘-1-일, 디히드로피리딘-2-일, 디히드로피리딘-3-일, 디히드로피리딘-4-일), 테트라히드로피리딜 (예, 테트라히드로피리딘-1-일, 테트라히드로피리딘-2-일, 테트라히드로피리딘-3-일, 테트라히드로피리딘-4-일) 등을 포함한다.

상기 융합 비방향족 헤테로시클릭기의 예는, 8- 내지 12-원 융합 비방향족 헤테로시클릭기, 구체적으로는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와 C₆ _-10 아렌이 축합된 융합 고리에서 유래한 기; 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리가 축합된 융합 고리에서 유래한 기; 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리가 축합된 융합 고리에서 유래한 기; 및 상기 기가 부분 포화된 기를 포함한다. 이의 구체적인 예는, 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 테트라히드로벤조푸라닐 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로크로메닐 (예, 3,4-디히드로-2H-크로멘 2-일), 디히드로퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예, 1,4-디히드로프탈라진-4-일), 아자비시클로헥실 (예, 2-아자비시클로［3.1.0]헥산-3-일) 등을 포함한다.

본 명세서에서, "헤테로사이클" 이란, 방향족 헤테로사이클 (예, 5- 내지 12-원 방향족 헤테로사이클) 및 비방향족 헤테로사이클 (예, 4- 내지 12-원 비방향족 헤테로사이클) 을 나타낸다.

본 명세서에서, "방향족 헤테로사이클" 이란, 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 및 융합 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.

상기 모노시클릭 방향족 헤테로사이클의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (임의로는 산화된) 및 질소 원자 (임의로는 산화된) 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는, 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 포함한다. 이의 예는, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등을 포함한다.

상기 융합 방향족 헤테로사이클의 예는, 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로사이클, 구체적으로는, 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 C6-10 아렌이 축합된 융합 고리; 및 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이 축합된 융합 고리를 포함한다. 이의 구체적인 예는, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 피롤로피라진 (예, 1H-피롤로［2,3-b］피라진), 이미다조피리진 (예, 2H-이미다조［1,2-a］피리딘, 1H-이미다조［4,5-b］피리딘, 1H-이미다조［4,5-c］피리딘), 티에노피리딘 (예, 티에노［2,3-b］피리딘), 이미다조피라진 (예, 1H-이미다조［4,5-b］피라진), 피라졸로피리딘 (예, 1H-피라졸로［4,3-c］피리딘), 피라졸로티오펜 (예, 2H-피라졸로［3,4-b］티오펜), 피라졸로트리아진 (예, 피라졸로［5,1-c］［1,2,4］트리아진) 등을 포함한다.

본 명세서에서, "비방향족 헤테로사이클" 이란, 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 및 융합 비방향족 헤테로사이클을 나타낸다.

상기 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (임의로는 산화된) 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는, 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클을 포함한다. 이의 예는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 티아졸린, 이미다졸린, 디옥솔, 디옥솔란, 디히드로옥사디아졸, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 1-옥시도테트라히드로티오피란, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란, 피라졸리딘, 피라졸린, 테트라히드로피리미딘, 디히드로트리아졸, 테트라히드로트리아졸, 아제판, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘 등을 포함한다.

상기 융합 비방향족 헤테로사이클의 예는, 8- 내지 12-원 융합 비방향족 헤테로사이클, 구체적으로는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클과 C₆ _-10 아렌이 축합된 융합 고리; 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클이 축합된 융합 고리; 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클과 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이 축합된 융합 고리; 및 상기 고리가 부분 포화된 고리를 포함한다. 이의 구체적인 예는, 디히드로인돌 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌), 디히드로이소인돌 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌), 디히드로벤조푸란 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란), 테트라히드로벤조푸란 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란), 디히드로벤조디옥신 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신), 디히드로벤조디옥세핀 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀), 크로멘, 디히드로크로멘 (예, 3,4-디히드로-2H-크로멘), 디히드로퀴놀린(예, 1,2-디히드로퀴놀린), 테트라히드로퀴놀린 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린), 디히드로이소퀴놀린 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린), 테트라히드로이소퀴놀린 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린), 디히드로프탈라진 (예, 1,4-디히드로프탈라진), 아자비시클로헥산 (예, 2-아자비시클로［3.1.0］헥산) 등을 포함한다.

본 명세서에서, "질소 함유 헤테로사이클" 이란, 예를 들어, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나 이상의 질소 원자를 함유하며, 임의로는 추가로 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클을 함유하는 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다. 상기 질소 함유 헤테로사이클의 바람직한 예는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘 등을 포함한다.

본 명세서에서, "헤테로시클릴-카르보닐기" 란, 전술한 "헤테로시클릭기" 로 치환된 카르보닐기를 나타낸다. 헤테로시클릴-카르보닐기의 구체적인 예는, 피롤릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 테트라히드로벤조［c］아제피닐카르보닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐카르보닐 등을 포함한다.

본 명세서에서, "C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐기" 란, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 등을 나타낸다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기" 의 C₁ _-6 알킬기가 임의로 갖는 치환기의 예는 하기의 치환기 A 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

치환기 A 군:

(1) 할로겐 원자;

(2) 시아노기;

(3) 니트로기;

(4) 히드록시기;

(5) 카르복시기;

(6) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₃ _-8시클로알킬기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(c) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(d) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알콕시기, 및

(e) 옥소기;

(7) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₆ _-10 아릴기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(c) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기, 및

(d) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알콕시기;

(8) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(9) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(d) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알콕시기,

(e) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기, 및

(f) 옥소기;

(10) 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 아미노기:

(a) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(b) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기:

(i) 할로겐 원자,

(ii) 히드록시기, 및

(iii) C₆ _-10 아릴기,

(c) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기:

(i) 할로겐 원자, 및

(ii) C₆ _-10 아릴기,

(d) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐):

(i) 할로겐 원자, 및

(ii) C₆ _-10 아릴기,

(e) C₆ _-10 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐),

(f) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기를 임의로 갖는 카르바모일기,

(g) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭기:

(i) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(ii) 히드록시기,

(iii) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알콕시기, 및

(iv) 할로겐 원자, 및

(h) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기:

(ii) 히드록시기,

(iii) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알콕시기,

(iv) 할로겐 원자, 및

(v) 옥소기;

(11) 이미노기;

(12) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(13) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기:

(a) 할로겐 원자,

(b) C₁ _-6 알콕시기,

(c) C₆ _-10 아릴기,

(d) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭기:

(ii) 히드록시기,

(iv) 할로겐 원자, 및

(e) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기:

(ii) 히드록시기,

(iv) 할로겐 원자, 및

(v) 옥소기;

(14) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐):

(a) 할로겐 원자, 및

(b) C₁ _-6 알콕시기;

(15) C₆ _-10 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐);

(16) 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기:

(a) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기, 및

(b) C₆ _-10 아릴기;

(17) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기를 임의로 갖는 티오카르바모일기;

(18) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기를 임의로 갖는 술파모일기;

(19) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알콕시기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) C₁ _-6 알콕시기,

(d) 임의로는 1 내지 3 개의 C₆ _-10 아릴기를 갖는 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(e) C₁ _-6 알킬기 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노기,

(f) C₃ _-8 시클로알킬기,

(i) 할로겐 원자,

(ii) 히드록시기,

(iii) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기, 및

(iv) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알콕시기, 및

(i) 할로겐 원자,

(ii) 히드록시기,

(iii) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(v) 옥소기;

(20) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₂ _-6 알케닐옥시기 (예, 에테닐옥시);

(21) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬옥시기 (예, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시):

(a) 할로겐 원자, 및

(b) C₁ _-6 알콕시기;

(22) C₆ _-10 아릴옥시기 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시);

(23) C₇ _-13 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시);

(24) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);

(25) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₆ _-10 아릴-카르보닐기:

(a) 할로겐 원자, 및

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기;

(26) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 티에닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐);

(27) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐);

(28) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐기;

(29) C₇ _-13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐);

(30) 메르캅토 기;

(31) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오):

(a) 할로겐 원자, 및

(b) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기;

(32) C₇ _-13 아르알킬 티오기 (예, 벤질티오);

(33) C₆ _-10 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오);

(34) C₁ _-3 알킬렌옥시기 (예, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시); 및

(35) C₁ _-3 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시).

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알케닐기" 의 C₂ _-6 알케닐기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상술한 치환기 A 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기" 의 C₂ _-6 알키닐기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 A 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6알콕시기" 의 C₁ _-6 알콕시기가 임의로 갖는 치환기의 예는 예를 들어, 상기 치환기 A 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기" 의 C₁ _-6 알킬-카르보닐기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 A 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기" 의 C₆ _-10 아릴기가 임의로 갖는 치환기의 예는 하기의 치환기 B 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

치환기 B 군:

(1) 상기 치환기 A 군에서 선택되는 치환기;

(2) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(c) 카르복시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기,

(e) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(f) 임의로는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기를 갖는 아미노기, 및

(g) C₆ _-10 아릴-카르보닐기;

(3) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₂ _-6 알케닐기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(c) 카르복시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기,

(e) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(f) 임의로는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기를 갖는 아미노기; 및

(4) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₇ _-13 아르알킬기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기" 의 C₃ _-8 시클로알킬기가 임의로 갖는 치환기의 예는 하기의 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

치환기 C 군:

(1) 상기 치환기 A 군에서 선택되는 치환기;

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(c) 카르복시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기,

(e) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(g) C₆ _-10 아릴-카르보닐기;

(3) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₂ _-6알케닐기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(c) 카르복시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기,

(e) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(f) 임의로는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기를 갖는 아미노기;

(4) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기를 갖는 C₇ _-13 아르알킬기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기; 및

(5) 옥소기.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴-카르보닐기" 의 C₆ _-10 아릴-카르보닐기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 B 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기가 "방향족 헤테로시클릭기" 인 경우, 상기 방향족 헤테로시클릭기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 B 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기가 "비방향족 헤테로시클릭기" 인 경우, 상기 비방향족 헤테로시클릭기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릴-카르보닐기" 의 헤테로시클릴-카르보닐기가 "방향족 헤테로시클릴-카르보닐기" 인 경우, 상기 방향족 헤테로시클릴-카르보닐기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 B 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기를 갖는 헤테로시클릴-카르보닐기" 의 헤테로시클릴-카르보닐기가 "비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기" 인 경우, 상기 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 아미노기" 란, 예를 들어, 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 "아미노기" 를 나타낸다:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기;

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알케닐기;

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기;

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알콕시기;

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(6) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8시클로알킬기;

(7) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기;

(8) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴-카르보닐기;

(9) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

(10) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭-카르보닐기; 등.

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 아미노기" 가 2 개의 치환기를 갖는 아미노기인 경우, 이들 치환기는 임의로는 인접하는 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다. 이와 같은 질소 함유 헤테로사이클의 구체적인 예는, 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클을 포함한다. 상기 질소 함유 헤테로사이클은, 임의로는 추가로 치환기(들) 를 갖는다. 상기 치환기의 예는, 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 카르바모일기" 란, 예를 들어, 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 "카르바모일기" 를 나타낸다:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기;

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알케닐기;

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기;

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알콕시기;

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(6) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기;

(7) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기;

(8) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴-카르보닐기;

(9) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 카르바모일기" 가 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 이들 치환기는 임의로는 인접하는 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다. 상기 질소 함유 헤테로사이클의 구체적인 예는, 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클을 포함한다. 상기 질소 함유 헤테로사이클은 임의로는 추가로 치환기(들) 를 갖는다. 이러한 치환기의 예는, 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "임의 치환된 히드록시기" 는, 예를 들어, 하기에서 선택되는 치환기에 의해 임의 치환된 히드록시기를 나타낸다:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기;

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알케닐기;

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기;

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기;

(6) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기;

(7) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴-카르보닐기;

(8) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

(9) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭-카르보닐기; 등.

본 명세서에서, "임의 치환된 메르캅토기" 는, 예를 들어, 하기에서 선택되는 치환기에 의해 임의 치환된 메르캅토기를 나타낸다:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기;

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알케닐기;

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기;

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알콕시기;

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(6) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기;

(7) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기;

(8) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴-카르보닐기;

(9) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

본 명세서에서, "임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기" 의 "시클릭기" 는, 예를 들어, C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알칸과 벤젠 고리가 축합된 융합 고리에서 유래한 기 (예, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸), C₆ _-10 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기 등을 나타낸다.

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기" 가 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C_3-8 시클로알킬기인 경우, C₃ _-8 시클로알킬기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기" 가 임의로는 치환기(들) 를 갖는, C_3-8 시클로알칸과 벤젠 고리가 축합된 융합 고리에서 유래한 기인 경우, 이러한 융합 고리기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 위치는, 치환가능한 위치이면 특별히 제한되지 않으며, 벤젠 고리 부분 또는 C₃ _-8 시클로알칸 부분 상일 수 있다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기" 가 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C_6-10 아릴기인 경우, C₆ _-10 아릴기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 B 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기" 가 임의로는 치환기(들) 를 갖는 방향족 헤테로시클릭기인 경우, 방향족 헤테로시클릭기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 B 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기" 가 임의로는 치환기(들) 를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기인 경우, 비방향족 헤테로시클릭기가 임의로 갖는 치환기의 예는 상기 치환기 C 군에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수는 치환가능인 수이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

화학식 (CI) 에 있어서, X^C 는, NR^C1, 황 원자 또는 산소 원자이다. R^C1 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이다.

X^C 는 바람직하게는 NR^C1 또는 황 원자이며, 보다 바람직하게는 NR^C1 이다. R^C1 은 바람직하게는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸) 이며, 보다 바람직하게는 메틸이다.

화학식 (CI) 에 있어서, R^C2 는 임의로는 치환기(들) 를 갖는 카르바모일기이다.

R^C2 는 바람직하게는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일기이다:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기,

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기,

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 및

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기.

한 구현예에서, R^C2 는 보다 바람직하게는 하기에서 선택되는 1 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이다:

(1) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐):

(a) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 C₁ _-6 알킬기, 및

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸);

(2) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로헥실); 및

(3) 하기에서 선택되는 1 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬기 (예, 에틸, 프로필):

(a) 임의로는 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 를 갖는 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 에틸술포닐), 및

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 1 개의 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸) 를 갖는 아미노기.

또다른 실시예에서, R^C2 는 보다 바람직하게는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이다:

(1) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 모르폴리닐, 피페리딜, 아제파닐):

(a) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 C₁ _-6 알킬기,

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸), 및

(c) 옥소기;

(2) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실):

(a) 히드록시기,

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸),

(c) 카르바모일기,

(d) 시아노기,

(e) C₂ _-6 알키닐기 (예, 에티닐), 및

(f) 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐);

(3) 하기에서 선택되는 1 개의 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬기 (예, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸):

(a) 임의로는 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 를 갖는 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 에틸술포닐),

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 1 개의 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸) 를 갖는 아미노기,

(c) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 를 갖는 아미노기,

(d) 임의로는 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐) 를 갖는 C_6-10 아릴기 (예, 페닐),

(e) 임의로는 1 내지 3 개의 옥소기를 갖는 4- 내지 12-원 (바람직하게는 4- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴),

(f) 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴),

(g) 히드록시기, 및

(h) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시);

(4) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기 (예, 페닐);

(5) 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜); 및

(6) C₂ _-6 알키닐기 (예, 2-프로피닐).

화학식 (CI) 에 있어서, R^C3 은 임의로는 치환기를 갖는 히드록시기이다.

R^C3 은 바람직하게는 임의 할로겐화된 C₁ _-6 알콕시기, 보다 바람직하게는 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C₁ _-6 알콕시기 (예, 에톡시, 이소프로폭시) 이다.

화학식 (CI) 에 있어서, R^C5 는 임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기이다.

R^C5 는 바람직하게는 하기와 같다:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 또는

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기.

R^C5 는 보다 바람직하게는 하기와 같다:

(1) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₆ _-10 아릴기 (예, 페닐, 나프틸)

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸), 및

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 이소프로폭시); 또는

(2) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜):

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(b) C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸), 및

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시).

R^C5 는 보다 더 바람직하게는 하기와 같다:

(1) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 페닐:

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 이소프로폭시).

화학식 (CI) 에 있어서, R^C6 은 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6알킬기이다.

R^C6 은 바람직하게는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이다.

화학식 (CI) 에 있어서, R^C7 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이다.

R^C7 은 바람직하게는 수소 원자이다.

화합물 (CI) 의 바람직한 구체적 예는 하기 화합물을 포함한다.

화합물 ( CI -1)

화학식 (CI) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:

X^C 가 NR^C1 (R^C1 이 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸) 임), 황 원자 또는 산소 원자이고 (바람직하게는 X^C 가 NR^C1 이며, R^C1 이 메틸임);

R^C2 가 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이고:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6알킬기,

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기,

(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기,

(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10아릴기, 및

(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

R^C3 이 임의 할로겐된 C₁ _-6 알콕시기이고;

R^C5 가 하기와 같고:

(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 또는

(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;

R^C6 이 C₁ _-6 알킬기이고;

R^C7 이 수소 원자임.

화합물 ( CI -2)

화학식 (CI) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:

X^C 가 NR^C1, 황 원자 또는 산소 원자이고 (바람직하게는 NR^C1 또는 황 원자);

R^C1 이 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고 (예, 메틸) (바람직하게는, C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸));

R^C2 가 하기에서 선택되는 1 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이고:

(b) 임의로는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는 1 개의 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸) 를 갖는 아미노기;

R^C3 이 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C₁ _-6 알콕시기 (예, 에톡시, 이소프로폭시) 이고;

R^C5 가 하기와 같고:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₆ _-10 아릴기 (예, 페닐, 나프틸):

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 이소프로폭시); 또는

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(b) C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸), 및

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시);

R^C6 이 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이고;

R^C7 이 수소 원자임.

화합물 ( CI -3)

화학식 (CI) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:

X^C 가 NR^C1 (R^C1 이 메틸임) 이고;

R^C2 가 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이고:

(c) 옥소기;

(2) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실)

(a) 히드록시기,

(c) 카르바모일기,

(d) 시아노기,

(e) C₂ _-6 알키닐기 (예, 에티닐), 및

(g) 히드록시기, 및

(h) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시);

(6) C₂ _-6 알키닐기 (예, 2-프로피닐);

R^C5 가 하기와 같고:

(1) 임의로는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C₆ _-10 아릴기 (예, 페닐, 나프틸):

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 이소프로폭시); 또는

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(b) C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸), 및

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시)

(바람직하게는 하기와 같음:

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 이소프로폭시));

R^C6 이 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이고;

R^C7 이 수소 원자임.

화합물 ( CI -4)

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; 또는

3-에톡시-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;

또는 이의 염.

화합물 (CI) 에 있어서의 염의 예는, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 금속염의 바람직한 예는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등의 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하며, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는, 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.

이들 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우에는, 이의 예는 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염) 등의 무기염, 암모늄염 등을 포함하고, 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 이의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기에서 기재한다.

하기의 각 제조 방법 있어서, 알킬화 반응, 아미드화 반응 (축합 반응), 에스테르화 반응, 환원 반응, 환원적 아미노화 반응, 아미노화 반응, 할로겐화 반응, 산화 반응 등을 실시하는 경우, 이들 반응은 자체 공지된 방법에 따라 수행된다. 이와 같은 방법의 예는 [Organic Functional Group Preparations 제 2 판, Academic Press, Inc. (1989), Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., (1989)] 등에 기재된 방법 등을 포함한다.

하기 반응에 있어서, 출발 화합물 또는 중간체는 염의 형태일 수 있다. 이와 같은 염의 예는 전술한 화합물 (CI) 에 있어서의 염과 동일한 것을 포함한다.

각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물의 형태로 또는 다음 단계에 대한 미정제 생성물로서 사용될 수 있거나, 통상적인 방법 (예를 들어, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 분리 수단) 에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.

상술한 반응 각각에 있어서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복시기, 히드록시기를 갖는 경우, 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 같은 보호기 등이 이들 기에 도입될 수 있다. 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 보호 반응 및 탈보호 반응은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis 제 3 판, John Wiley and Sons, Inc. (1999)] 에 기재된 방법에 따라 수행된다.

아미노-보호기의 예는, 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기, C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C₇ _-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), C₇ _-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 9－플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C₂ _-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는, 할로겐 원자, C₁ _-6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.

카르복시-보호기의 예는, C₁ _-6 알킬기, C₇ _-11 아르알킬기 (예, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐시릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C₂ _-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다.

히드록시-보호기의 예는, C₁ _-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C₇ _-10 아르알킬기 (예, 벤질), 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C₇ _-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C₂ _-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.

하기의 반응에서 사용되는, 일반적 명칭으로 나타나는 용매를 하기에서 설명한다.

"알코올류" 의 예는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등을 포함한다.

"에테르류" 의 예는, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등을 포함한다.

"에스테르류" 의 예는, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등을 포함한다.

"탄화수소류" 의 예는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 펜탄 등을 포함한다.

"아미드류" 의 예는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등을 포함한다.

"할로겐화 탄화수소류" 의 예는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로에틸렌, 클로로벤젠 등을 포함한다.

"니트릴류" 의 예는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 포함한다.

"케톤류" 의 예는, 아세톤, 2-부타논 등을 포함한다.

"유기산류" 의 예는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등을 포함한다.

"방향족 아민류" 의 예는, 피리딘, 2,6-루티딘, 퀴놀린 등을 포함한다.

"술폭시드류" 의 예는, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다.

화합물 (CI) 은, 예를 들어, 하기 [CA 법] 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

[CA법]

화합물 (CIII) 을 가수분해한 후, 수득된 화합물 (CII) 을 아민과 축합함으로써 화합물 (CI) 을 제조할 수 있다.

[식 중,

R^C8 은 C₁ _-6 알킬기 또는 C₇ _-13 아르알킬기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].

R^C8 은 바람직하게는 에틸이다.

화합물 (CIII) 로부터 화합물 (CII) 로의 반응은, 산 또는 염기의 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CIII) 을 가수분해를 거치게 하여 실행될 수 있다.

특히 R^C8 이 벤질인 경우에는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CIII) 을 촉매 수소화 반응을 거치게 하여 또한 실행될 수 있다. 사용하는 일도 할 수 있다.

산의 예는 염산, 황산 등을 포함한다.

염기의 예는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 포함한다.

산 또는 염기의 사용량은 통상 화합물 (CIII) 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.

촉매 수소화 반응에 사용되는 촉매의 예는 라니-니켈; 산화백금; 활성탄, 황산바륨, 탄산칼슘 등에 담지된 팔라듐, 루테늄, 로듐 또는 이리듐 등; 등을 포함한다.

촉매의 사용량은 통상 화합물 (CIII) 1 몰 당 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 몰이다.

수소원의 예는, 수소, 시클로헥센, 히드라진, 암모늄 포르메이트 등을 포함한다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 알코올류, 탄화수소류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 에스테르류, 유기산류, 물 등을 포함하며, 알코올류, 에테르류 및 물이 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃ 이다.

반응 시간은 통상 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (CII) 로부터 화합물 (CI) 로의 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CII) 와 R^C2 에 상응하는 아민을 축합제를 이용해 축합시킴으로써 수행될 수 있다. 필요시, 3 급 아민 등의 염기를 추가할 수 있다.

축합제의 예는, 카르보디이미드 (예, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCD), 수용성 카르보디이미드 (WSCD)), 인산 에스테르 (예, 디에틸 시아노포스페이트, 디에틸 클로로포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드), BOP 시약 (예, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 카르보닐디이미다졸 등을 포함하며, WSCD 및 HATU 가 특히 바람직하다.

R^C2 에 상응하는 아민의 사용량은, 화합물 (CII) 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

축합제의 사용량은, 화합물 (CII) 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며, 에테르류 및 아미드류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

R^C2 에 상응하는 아민은 시판되는 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법에 따라 상응하는 출발 화합물로부터 제조될 수 있다.

화합물 (CIII) 은, 예를 들어 하기에 나타내는 [CB법] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[CB법]

[식 중,

Q^C1 은 이탈기이고, R^C9 는 C₁ _-6 알킬기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].

Q^C1 에 대한 이탈기의 예는, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C₁ _-6 알킬술포닐옥시기 (예, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시), 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알킬기로 임의 치환된 C₆ _-10 아릴술포닐옥시기 (예, 벤젠술포닐옥시, 4-톨루엔술포닐옥시), 메틸메르캅토기, 메탄술포닐기 등을 포함하며, 할로겐 원자가 특히 바람직하다.

화합물 (CVIII) 의 히드록시기의 이탈기 Q^C1 에 대한 변환은, 할로겐화 시약을 이용해, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중 또는 용매 없이, 필요에 따라 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

할로겐화 시약의 예는, 염화티오닐, 염화 포스포릴, 5 염화인, 3 브롬화인 등을 포함한다.

할로겐화 시약의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 1 내지 20 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰이다.

염기의 예는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.

염기의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 1 내지 20 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함한다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 반응은, 바람직하게는 용매 없이 실행될 수 있다.

반응 온도는 통상 0 내지 130℃, 바람직하게는 20 내지 130℃ 이다.

대안적으로는, 화합물 (CVIII) 의 히드록시기의 이탈기 Q^C1 에 대한 변환은, 술포닐화 시약을 이용해, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중 또는 용매 없이, 필요에 따라 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.

술포닐화 시약의 예는, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 임의로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 메탄술포닐 할라이드, 임의로는 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알킬기를 갖는 벤젠술포닐 할라이드 등을 포함한다.

술포닐화 시약의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이다.

염기의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 2 내지 5 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며 에테르류 및 아미드류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 60℃ 이다.

화합물 (CVII) 과 화합물 (C1) 의 반응은, 필요에 따라 염기의 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중 실행될 수 있다.

화합물 (C1) 의 사용량은, 화합물 (CVII) 1 몰 당 통상 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.

염기의 예는, 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.

염기의 사용량은, 화합물 (CVII) 1 몰 당 통상 2 내지 20 몰, 바람직하게는 2 내지 15 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며 에테르류 및 아미드류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 90℃ 이다.

화합물 (C1) 은, 자체 공지된 방법에 따라 합성될 수 있거나, 시판되는 제품으로 직접 사용될 수 있다.

화합물 (CVI) 로부터 화합물 (CV) 로의 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CVI) 를 염기와 반응시켜 실행될 수 있다.

염기의 예는, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨, 트리에틸아민 등을 포함한다.

염기의 사용량은, 화합물 (CVI) 1 몰 당 통상 2 내지 5 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰이다.

화합물 (CV) 는 또한, 화합물 (CVI) 을 단리하지 않고 화합물 (CVII) 로부터 직접 수득될 수 있다.

화합물 (CV) 로부터 화합물 (CIV) 로의 반응은, 화합물 (CV) 와 R^C3 에 대한 "임의 치환된 히드록시기" 의 "치환기" 에 상응하는, 할라이드, 술페이트, 술포네이트 등을, 염기의 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 상기 반응에 의해 화합물 (CV) 의 히드록시기가 R^C3 으로 변환된다.

상기의 할라이드, 술페이트, 술포네이트 등은, 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법에 따라 상응하는 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

상기의 할라이드, 술페이트, 술포네이트 등의 사용량은, 화합물 (CV) 1 몰 당 통상 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

염기의 예는, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로［5.4.0］운데크-7-엔 (DBU) 등을 포함한다.

염기의 사용량은, 화합물 (CV) 1 몰 당 통상 2 내지 5 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며 에테르류, 아미드류 및 케톤류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

화합물 (CIV) 로부터 화합물 (CIII) 로의 반응은, 화합물 (CIV) 와 R^C5 에 상응하는 할라이드, 보론산 또는 보레이트를, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써 실행될 수 있다.

구체적으로는, 화합물 (CIV) 와 R^C5 에 상응하는 할라이드, 보론산 또는 보레이트와 구리 화합물 (예, 구리 분말, 요오드화 구리(I), 염화 구리(I), 산화 구리, 아세트산 구리(II) 등) 와 염기 (예, 탄산칼륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘) 를 반응시킨다.

대안적으로는, 화합물 (CIV) 와 R^C5 에 상응하는 할라이드, 팔라듐 화합물 (예, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트), 리간드 (예, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노) 잔텐) 및 염기 (예, 탄산세슘, 나트륨 t-부톡시드) 를 반응시킨다.

R^C5 에 상응하는 할라이드, 보론산 또는 보레이트의 사용량은, 화합물 (CIV) 1 몰 당 통상 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.

구리 화합물의 사용량은, 화합물 (CIV) 1 몰 당 통상 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰이다.

팔라듐 화합물의 사용량은, 화합물 (CIV) 1 몰 당 통상 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰이다.

리간드의 사용량은, 화합물 (CIV) 1 몰 당 통상 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰이다.

염기의 사용량은, 화합물 (CIV) 1 몰 당 통상 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.

R^C5 에 상응하는 할라이드, 보론산 또는 보레이트는 시판되는 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법에 따라 상응하는 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

화합물 (CVIII) 은, 자체 공지된 방법 (예를 들어, Journal of Oragnic Chemistry, vol.46, 3040-3048 페이지, 1981 에 기재된 방법) 에 따라 합성될 수 있다.

또한, 화합물 (CIII) 은, 예를 들어 하기에 나타내는 [CC법] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[CC법]

[식 중, R^C10 은 C₁ _-6 알킬기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

화합물 (CX) 로부터 화합물 (CIX) 로의 반응은, R^C9 에 상응하는 말론산 모노 에스테르와 축합제를 사용하거나, 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 등의 R^C9 에 상응하는 산 할라이드를 사용하여, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 필요에 따라 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.

축합제의 예는 [CA법] 에서 예시한 것들을 포함한다.

축합제의 사용량은, 화합물 (CX) 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

R^C9 에 상응하는 말론산 모노에스테르의 사용량은, 화합물 (CX) 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

R^C9 에 상응하는 산 할라이드의 사용량은, 화합물 (CX) 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

염기의 사용량은, 화합물 (CX) 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.

반응에 영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며 에테르류 및 아미드류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃ 이다.

R^C9 에 상응하는 말론산 모노에스테르는 시판되는 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법에 따라 상응하는 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

R^C9 에 상응하는 산 할라이드는 시판되는 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법에 따라 상응하는 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

화합물 (CIX) 로부터 화합물 (CVIIIa-2) 로의 반응은, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CIX) 을 염기와 반응시켜 실행될 수 있다.

염기의 예는, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산세슘, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 1,8-디아자비시클로［5.4.0］운데크-7-엔 (DBU) 등을 포함한다.

염기의 사용량은, 화합물 (CIX) 1 몰 당 통상 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며 에테르류, 알코올류 및 아미드류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

화합물 (CVIIIa-2) 로부터 화합물 (CVIIIa) 로의 반응은, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CVIIIa-2) 와 산화제를 반응시켜 실행될 수 있다.

산화제의 예는, 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 브롬 등을 포함한다.

산화제의 사용량은, 화합물 (CVIIIa-2) 1 몰 당 통상 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함하며 탄화수소류, 니트릴류 및 아미드류가 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 100℃ 이다.

화합물 (CVIIIa) 로부터 화합물 (CVIIa) 로의 반응은, [CB법] 에서 나타낸 화합물 (CVIII) 로부터 화합물 (CVII) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CVIIa) 로부터 화합물 (CVa) 로의 반응은, [CB법] 에서 나타낸 화합물 (CVII) 로부터 화합물 (CV) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CVa) 로부터 화합물 (CIII) 로의 반응은, [CB법] 에서 나타낸 화합물 (CV) 로부터 화합물 (CIV) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CX) 는, 자체 공지된 방법 (예를 들어, Journal of Organic Chemistry, vol.59, 5328-5335 페이지, 1994 에 기재된 방법) 등에 따라서 합성될 수 있다.

화합물 (CIII) 은 또한, 예를 들어 하기에 나타내는 [CD법] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[CD법]

[식 중, 각각의 기호는 상기와 정의된 바와 동일함].

화합물 (CVIII-2) 로부터 화합물 (CVII-2) 로의 반응은, [CB법] 에서 나타낸 화합물 (CVIII) 로부터 화합물 (CVII) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CVII-2) 로부터 화합물 (CV-2) 로의 반응은, [CB법] 에서 나타낸 화합물 (CVII) 로부터 화합물 (CV) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CV-2) 로부터 화합물 (CIV-2) 로의 반응은, [CB법] 에서 나타낸 화합물 (CV) 로부터 화합물 (CIV) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CIV-2) 로부터 화합물 (CIII) 로의 반응은, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CIV-2) 와 화합물 (C2) 를, 필요에 따라 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 실행될 수 있다.

화합물 (C2) 의 사용량은, 화합물 (CIV-2) 1 몰 당 통상 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1 내지 20 몰이다.

산의 예는, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다.

산의 사용량은, 화합물 (CIV-2) 1 몰 당 통상 1 내지 40 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰이다.

반응 온도는 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 160℃ 이다.

화합물 (CVIII-2) 는, 자체 공지된 방법 (예를 들어, Journal of Organic Chemistry, vol.52, 5275-5276 페이지, 1987 에 기재된 방법, 또는 Synthesis, 652-653 페이지, 1975 에 기재된 방법) 등에 따라서 합성할 수 있다.

화합물 (C2) 는 시판되는 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법 (예를 들어, Organic Functional Group Preparations 제 2 판, Academic Press, Inc. 1989, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc.,1989 등에 기재된 방법) 에 따라 합성할 수 있다.

화합물 (CIV) 는 또한, 예를 들어 하기에 나타내는 [CE법] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[CE법]

[식 중, Q^C2 는 이탈기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

Q^C2 에 대한 "이탈기" 의 예는, Q^C1 에 대한 "이탈기" 와 유사한 것들을 포함하며, 할로겐 원자가 특히 바람직하다.

화합물 (CVIII) 의 화합물 (CVIIb) 로의 반응은, 할로겐화 시약을 이용해, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중 또는 용매 없이, 필요에 따라 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.

할로겐화 시약의 예는, 염화티오닐, 염화포스포릴, 5염화 인, 3브롬화 인 등을 포함한다.

할로겐화 시약의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 2 내지 40 몰, 바람직하게는 3 내지 20 몰이다.

염기의 예는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘 등을 포함한다.

염기의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 1 내지 40 몰, 바람직하게는 2 내지 20 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 탄화수소류, 알코올류, 아미드류, 에스테르류 등을 포함한다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 반응은, 바람직하게는 용매 없이 실행된다.

대안적으로는, 화합물 (CVIII) 의 화합물 (CVIIb) 로의 반응은, 술포닐화 시약을 이용해, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중 또는 용매 없이, 필요에 따라 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.

술포닐화 시약의 사용량은, 화합물 (CVIII) 1 몰 당 통상 2 내지 40 몰, 바람직하게는 3 내지 20 몰이다.

화합물 (CVIIb) 로부터 화합물 (CVIb) 로의 반응은, [CB법] 에 나타낸 화합물 (CVII) 로부터 화합물 (CVI) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CVIb) 로부터 화합물 (CVb) 로의 반응은, [CB법] 에 나타낸 화합물 (CVI) 로부터 화합물 (CV) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CVb) 로부터 화합물 (CIVb) 로의 반응은, [CB법] 에 나타낸 화합물 (CV) 로부터 화합물 (CIV) 로의 반응에 따라 실행될 수 있다.

화합물 (CIVb) 로부터 화합물 (CIV) 로의 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 화합물 (CIVb) 를 가수분해를 거치게 하여 실행될 수 있다.

가수분해는 산 또는 염기의 존재 하에서 실행될 수 있다. 그 중에서도 산이 바람직하다.

산의 예는 염산, 황산 등을 포함한다.

산 또는 염기의 사용량은, 화합물 (CIVb) 1 몰 당 통상 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.

또한, 나트륨 아세테이트와 아세트산의 조합과 같은 유기산 염과 유기산의 조합을 사용하여 가수분해를 실행할 수 있다.

유기산 염의 사용량은, 화합물 (CIVb) 1 몰 당 통상 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.

반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예는, 에테르류, 알코올류, 탄화수소류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 에스테르류, 유기산류, 물 등을 포함하며 유기산류, 알코올류, 에테르류 및 물이 특히 바람직하다. 상기 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 0 내지 130℃, 바람직하게는 20 내지 100℃ 이다.

상기의 반응의 조합에 의해, 필요하다면, 공지된 가수분해, 탈보호, 아실화 반응, 알킬화 반응, 산화 반응, 환화 반응, 탄소 사슬 연장 반응 및 치환기 교환 반응을 각각 단독 또는 2 종 이상을 조합하여 화합물 (CI) 이 또한 제조될 수 있다.

화합물 (CI) 은, 자체 공지된 수단, 예를 들어, 상 이동, 농축, 용매 추출, 분류, 액체 변환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (CI) 이 유리 화합물로서 수득되는 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해, 원하는 염으로 변환될 수 있다. 반대로, 염으로 수득되는 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해, 유리 형태 또는 원하는 다른 염으로 변환될 수 있다.

치환기의 도입 또는 관능기의 변환을 위해 화합물 (CI) 에 자체 공지된 수단을 적용하여, 본 발명의 범위에 포함되는 화합물이 또한 제조될 수 있다. 치환기 변환에 대해서는, 공지된 통상적 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 아미드의 가수분해에 의한 아미노로의 변환, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시로의 변환, 카르복시의 아미드화에 의한 카르바모일로의 변환, 카르복시의 환원에 의한 히드록시메틸로의 변환, 카르보닐의 환원이나 알킬화에 의한 알코올 화합물로의 변환, 카르보닐의 환원적 아미노화, 카르보닐의 옥심화, 아미노의 아실화, 우레아화, 술포닐화 또는 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아미노화, 니트로의 환원에 의한 아미노화, 히드록시의 알킬화, 히드록시의 치환 및 아미노화 등을 들 수 있다. 치환기의 도입 및 관능기의 변환 동안 목적하지 않은 반응을 유발하는 반응성 치환기가 존재하는 경우에는, 필요에 따라, 자체 공지된 수단에 의해 반응성 치환기 내로 사전에 보호기를 도입하고, 목적하는 반응 후 상기 보호기를 자체 공지된 수단에 의해 제거함으로써, 본 발명의 범위 내에 있는 화합물이 또한 제조될 수 있다.

화합물 (CI) 은 전구약물로서 사용될 수 있다.

화합물 (CI) 의 전구약물은, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (CI) 로 변환된 화합물, 즉 효소로 인한 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (CI) 로 변환된 화합물, 위산 등에 의한 가수분해 등으로 인해 화합물 (CI) 로 변환된 화합물을 나타낸다.

화합물 (CI) 의 전구약물의 예는, 화합물 (CI) 의 아미노가 아실화, 알킬화, 인산화되어 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (CI) 의 아미노가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화되어 수득된 화합물); 화합물 (CI) 의 히드록시가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화되어 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (CI) 의 히드록시가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노아세틸화되어 수득된 화합물); 화합물 (CI) 의 카르복시가 에스테르화 또는 아미드화되어 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (CI) 의 카르복시가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화되어 수득된 화합물) 등을 포함한다. 이들 화합물 중 임의의 하나는, 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (CI) 로부터 제조될 수 있다.

또한, 화합물 (CI) 의 전구약물은 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건 하에 화합물 (CI) 로 변환된 화합물일 수 있다.

화합물 (CI) 이, 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등의 이성질체를 갖는 경우에는, 임의의 이성질체 및 이의 혼합물이 화합물 (CI) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (CI) 이 광학 이성질체를 갖는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물 (CI) 에 포함된다. 이들 이성질체는, 자체 공지된 합성 수단 또는 분리 수단 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 독립적인 생성물로서 수득될 수 있다.

화합물 (CI) 은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물이 화합물 (CI) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법에 따라 결정화되어 제조될 수 있다.

화합물 (CI) 은 또한 공결정일 수 있다.

화합물 (CI) 은 수화물, 비수화물, 용매화물 또는 무용매화물일 수 있다.

동위 원소 (예, ²H, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지된 화합물 또한 화합물 (CI) 에 포함된다.

화합물 (CI) 은 중수소 변환체일 수 있다.

화합물 (CI) 또는 이의 전구약물 (본 명세서에서 때때로 "본 발명의 화합물" 로서 축약함) 은, 예를 들어, 인간 Smo 단백질과 상호작용하고, 이의 입체 구조를 변화시킴으로써, 세포질 내에서의 신호 전달에 관여하는 단백질과의 복합체 형성이 저해되고 헤지호그 신호 전달계가 저해된다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물이 인간 Smo 단백질과 상호작용하고 인간 Smo 단백질과 세포질 내에서의 헤지호그 신호 전달계에 관여하는 단백질과의 복합체 형성을 직접 저해함으로써, 헤지호그 신호 전달계가 저해된다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물이 Smo 단백질 부위, 예를 들어 헤지호그 신호 전달계에 관여하는 단백질에 의해 개질되는 인산화 부위 등과 상호작용함으로써, Smo 의 인산화 등의 개질이 저해되고 헤지호그 신호 전달계가 저해된다.

헤지호그 신호 전달계의 저해는, 예를 들어, 하기의 실험예 1 에 따라, Gli 결합 부위의 하류에 연결된 리포터 유전자의 발현량의 감소를 형광 강도를 기준으로 정량하여 측정될 수 있다. 대안적으로는, 정량적 PCR 법 등으로 세포 추출물 내 Gli-1 mRNA의 발현을 정량하여 측정될 수 있다. 헤지호그 신호를 저해하는 화합물이 Smo 를 표적으로 하고 있는 것은, 예를 들어, 형광 표지한 시클로파민과 시험 화합물을, Smo 를 발현하는 세포에 결합시키고, 세포의 형광량을 측정하고, 그 값이 시험 화합물을 추가하지 않는 경우와 비교해 감소하는지를 발견함으로써 확인될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유 동물 (예, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간) 에 대해 Smo 저해제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, Smo 에 의해 영향받을 가능성이 있는 질환, 예를 들어, 암 [예, 대장암 (예, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비폴리포시스 대장암, 소화관 간질 종양), 폐암 (예, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예, 췌관암, 췌장 내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도의 암, 식도암, 위암 (예, 유두선암, 점액 성선암, 선편평표피암), 십이지장암, 소장암, 유방암 (예, 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암, 염증성 유방암), 난소암 (예, 표피성 난소암, 성선외배세포 종양, 난소성배세포 종양, 난소저악성도 종양), 정소 종양, 전립선암 (예, 호르몬 의존성 전립선암, 호르몬 비의존성 전립선암), 간암 (예, 간세포암, 원발성 간암, 담관암, 간외 담관암), 갑상선암 (예, 갑상선골수모양암), 신장암 (예, 신장 세포암, 신우와 수뇨관의 이행 표피암), 자궁암 (예를 들어, 자궁 경부암, 자궁체부암, 자궁 육종), 뇌종양 (예, 수모세포종, 신경교종, 송과체별세포 종양, 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 퇴형성 성상세포종, 하수체선종), 망막아세포종, 피부암 (예, 기저 세포종, 악성 흑색종), 육종 (예를 들어, 횡문근 육종, 평활근 육종, 연부 육종), 악성 골종양, 방광암, 혈액암 (예를 들어, 다발성 골수종, 백혈병, 악성 임파종, 호지킨병, 만성 골수 증식성 질환), 원발 부위 불명암], 암 성장 저해제, 암 전이 저해제, 세포자멸사 촉진제 등의 약제으로서 사용된다.

그 중에서도, 예를 들어 뇌종양, 피부암, 폐암, 췌장암, 담관암, 전립선암, 식도암, 위암, 대장암, 육종 및 유방암에 대해 효과적이다.

특히 본 발명의 화합물은, 신경교종, 수모세포종, 기저 세포종, 소세포 폐암, 췌장암, 담관암, 전립선암, 식도암, 위암, 대장암, 횡문근 육종 및 유방암에 대해 효과적이다.

본 발명의 화합물은, 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체를 갖는 혼합물로 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투약 형태는, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 환약, 과립제, 가루약, 캡슐제 (연질 캡슐제, 마이크로 캡슐제 포함), 시럽제, 유제, 현탁제 등이며, 비경구 투여를 위한 투약 형태는, 예를 들어 주사제, 주입제, 점적제, 좌제 등이다. 또한, 적합한 기제 (예, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜 산의 공중합체, 부티르산의 중합체와 글리콜산의 중합체와의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 와 화합물을 조합하여 서방형 제제로 제조하는 것이 효과적이다.

본 발명의 화합물을 상기 투약 형태로 제조하는 방법으로서는, 당해 분야에서 일반적으로 이용되고 있는 공지된 제조 방법을 이용할 수 있다. 상기 투약 형태로 제조하는 경우에는, 제조를 위한 필요에 따라, 약학 분야에 있어서 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등의 부가제의 적합한 양을 적절히 추가한다.

예를 들어, 본 발명의 화합물을 정제 내로 제조하는 경우에는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 등을 추가하여 제조될 수 있고, 환약 또는 과립제가 제조되는 경우에는, 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 추가하여 제조될 수 있다. 가루약 또는 캡슐제가 제조되는 경우에는 부형제 등을, 시럽제가 제조되는 경우에는 감미제 등을, 유제 또는 현탁액이 제조되는 경우에는 현탁제, 계면활성제, 유화제 등을 추가하여 제조될 수 있다.

부형제의 예는, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 감초 가루, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 포함한다.

결합제의 예는, 5 내지 10 중량% 전분 액체 페이스트, 10 내지 20 중량% 아라비아 고무 용액 또는 젤라틴 용액, 1 내지 5 중량% 트래거캔스 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스 용액, 알긴산나트륨 용액, 글리세린 등을 포함한다.

붕괴제의 예는, 전분, 탄산칼슘 등을 포함한다.

윤활제의 예는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 정제 탤크 등을 포함한다.

감미제의 예는, 글루코오스, 프룩토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 단순 시럽 등을 포함한다.

계면활성제의 예는, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노 지방산 에스테르, 폴리옥실 40 스테아레이트 등을 포함한다.

현탁제의 예는, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트 등을 포함한다.

유화제의 예는, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다.

더욱이, 본 발명의 화합물을 상기 투약 형태로 제조하는 경우에는, 원하는 바에 따라, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정화제, 증점제 등을 적당량 추가할 수 있다.

주사제로서는, 정맥 주사제 뿐 아니라 피하 주사제, 피내 주사제, 근육주사제, 점적제 등이 언급되며, 서방형 제제로서는, 이온토포레시스 경피제 등이 언급된다.

이러한 주사제는, 자체 공지된 방법, 즉, 본 발명의 화합물을 무균의 수성액 또는 유성액에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조된다. 주사용의 수성액으로서는 생리 식염수, 글루코오스 또는 그 밖의 보조약을 함유하는 등장 용액 (예, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨) 등이 있으며, 적합한 용해제, 예를 들어, 알코올 (예, 에탄올), 폴리알코올 (예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 등과 병용하여 사용될 수 있다. 유성액으로서는, 참기름, 대두유 등이 있으며, 용해제, 예를 들어 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 병용하여 사용될 수 있다. 또한, 완충액 (예, 포스페이트 완충액, 나트륨 아세테이트 완충액), 무통화제 (예, 염화 벤잘코늄, 염산 프로카인), 안정화제 (예, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜), 보존제 (예, 벤질 알코올, 페놀) 등이 배합될 수 있다. 제조된 주사액은 통상, 앰플에 충전된다.

본 발명 약제 내의 본 발명의 화합물의 함량은, 약학 제제의 형태에 따라 가변적이지만, 통상 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 70 중량% 이다.

본 발명의 약제 내의 부가제의 함량은 약학 제제의 형태에 따라 가변적이지만, 통상 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물은 안정하고 저독성이며, 안전하게 사용될 수 있다. 1 일 투여량은 환자 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어, 암 치료 목적으로 환자에게 경구 투여하는 경우에는, 성인 (체중 약 60 kg) 에 대한 1 일 투여량은 유효 성분 (본 발명의 화합물) 으로서 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 200 mg 이며, 이들을 단일 투여 또는 1 일 2 내지 3 회로 나누어 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 비경구적으로 투여하는 경우에는, 통상 액체 (예, 주사제) 의 형태로 투여한다. 투여량은 투여 대상, 대상 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어, 주사제의 형태로, 체중 1 kg 에 대해 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 을 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 다른 약물과 동시에 사용될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제, 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약제 등의 약제와 함께 사용될 수 있다. 이하, 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 약물을 병용 약물 (concomitant drug) 로서 축약한다.

"호르몬 요법제" 의 예는, 포스페스테롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 라록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항에스트로겐 (예, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트), 환약 제제, 메피티오스탄, 테스트롤락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 아고니스트 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐에스트라디올 술포네이트, 아로마타제 저해제 (예, 염산 파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄), 항안드로겐 (예, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드), 5α-리덕타아제 저해제 (예, 피나스테리드, 에프리스테리드), 부신피질 호르몬계 약물 (예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 저해제 (예, 아비라테론), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 늦추는 약물 (예, 리아로졸), 갑상선 호르몬, 및 이의 DDS (약물 전달계 (Drug Delivery System)) 제제 등을 포함한다.

"화학 요법제" 의 예는, 알킬화제, 대사 대항제, 항암성 항생제, 식물 유래 항암제 등을 포함한다.

"알킬화제" 의 예는, 질소 머스타드, 염산 질소 머스타드-N-옥사이드, 클로람부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 염산 니무스틴, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 나트륨 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 아르트레타민, 암바무스틴, 염산 디브로스피듐, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라메르, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 및 이의 DDS 제제 등을 포함한다.

"대사 대항제" 의 예는, 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 염산 안시타빈, 5-FU 계 약물 (예, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르보푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 칼슘 폴리네이트, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴, 벤다무스틴 및 이의 DDS 제제 등을 포함한다.

"항암 항생제" 의 예는, 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 크로모마이신-A3, 블레오마이신 염산, 블레오마이신 술페이트, 페프로마이신 술페이트, 다우노루비신 염산, 독소루비신 염산, 아클라루비신 염산, 피라루비신 염산, 에피루비신 염산, 네오카르지노스타틴, 미스라마이신, 자르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 염산, 미톡산트론 염산, 이다루비신 염산 및 이의 DDS 제제 등을 포함한다.

"식물 유래 항암제" 의 예는, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈 및 이의 DDS 제제 등을 포함한다.

"면역 요법제 (BRM)" 의 예는, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미졸, 다당류 K, 프로코다졸, 항 CTLA4 항체 등을 포함한다.

"세포 성장 인자 또는 세포 서장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약제" 에 있어서의 "세포 성장 인자" 의 예는, 세포의 증식을 촉진하는 임의의 물질을 포함하며, 이는 통상 분자량이 20,000 이하의 펩티드로, 수용체와의 결합에 의해 저농도로 작용을 나타낼 수 있으며, (1) EGF (상피 성장 인자) 또는 EGF 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예, TGFα], (2) 인슐린 또는 인슐린과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예, 인슐린, IGF (인슐린성 성장 인자)-1, IGF-2], (3) FGF (섬유모세포 성장 인자) 또는 FGF 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각질형성세포 성장 인자), FGF-10], (4) 그 밖의 세포 성장 인자 [예, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리스로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), TGFβ (형질전환 성장 인자 β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관 내피 성장 인자), 헤레굴린, 안지오포이에틴] 을 포함한다.

"세포 성장 인자 수용체" 의 예는, 상기의 세포 성장 인자와 결합할 수 있는 임의의 수용체를 포함하며, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER3 등), 인슐린 수용체 저해제, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포이에틴 수용체 (Tie2 등), PDGF 수용체, c-MET, c-Kit, Trk 등을 포함한다.

"세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약제" 의 예로서, EGF 저해제, TGFα저해제, 헤레굴린 저해제, 인슐린 저해제, IGF 저해제, FGF 저해제, KGF 저해제, CSF 저해제, EPO 저해제, IL-2 저해제, NGF 저해제, PDGF 저해제, TGFβ 저해제, HGF 저해제, VEGF 저해제, 안지오포이에틴 저해제, EGF 수용체 저해제, HER2 저해제, HER4 저해제, 인슐린 수용체, IGF-1 수용체 저해제, IGF-2 수용체 저해제, FGF 수용체-1 저해제, FGF 수용체-2 저해제, FGF 수용체-3 저해제, FGF 수용체-4 저해제, VEGF 수용체 저해제, Tie-2 저해제, PDGF 수용체 저해제, Abl 저해제, Raf 저해제, FLT3 저해제, c-Kit 저해제, Src 저해제, PKC 저해제, Trk 저해제, Ret 저해제, mTOR 저해제, MEK(MEK1/2) 저해제, MET 저해제, Akt 저해제, ERK 저해제 등을 포함한다. 보다 구체적으로는, 항 VEGF 항체 (베바시주맙 (Bevacizumab) 등), 항 HER2 항체 (트라스투주맙 (Trastuzumab), 페르투주맙 (Pertuzumab) 등), 항 EGFR 항체 (세툭시맙 (Cetuximab), 파니투무밥 (Panitumumab), 마투주맙 (Matuzumab), 니모투주맙 (Nimotuzumab) 등), 항 VEGFR 항체, 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate), 에를로티닙 (Erlotinib), 게피티닙 (Gefitinib), 소라페닙 (Sorafenib), 수니티닙 (Sunitinib), 다사티닙 (Dasatinib), 라파티닙 (Lapatinib), 바탈라닙 (Vatalanib), 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]퀴나졸린 (AZD-2171), 레스타우르티닙 (Lestaurtinib), 파조파닙 (Pazopanib), 카네르티닙 (Canertinib), 탄두티닙 (Tandutinib), 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-5-[3-[4-(1-피롤리디닐)부틸]우레이도]이소티아졸-4-카르복사미드 (CP-547632), 악시티닙 (Axitinib), N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-카르복사미드 (AMG-706), 닐로티닙 (Nilotinib), 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙 (Vandetanib), 템시롤리무스 (Temsirolimus), 에베롤리무스 (Everolimus), 시롤리무스 (Sirolimus), 엔자스타우린 (Enzastaurin), N-[4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일술파닐]페닐]시클로프로판카르복사미드 (VX-680), 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 포스페이트 (AZD-1152),4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀2-일아미노]벤조산 (MLN-8054), N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨 염 (ON-1910 Na), 4-[8-시클로펜틸-7(R)-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (CI-2536), 2-히드록시에틸 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-4-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르보히드록사메이트 (AZD-6244), N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901) 등이 사용된다.

상기의 약물 외에, 세포 주기 저해제 (예, Aurora A 저해제, Aurora B 저해제, PLK 저해제, CDK 저해제), 전-세포자멸사제 (pro-apoptotic agent) (예, Bcl-2 저해제, IAP 저해제, Nedd-8 저해제) 프로테아솜 저해제 (예, 보르테조밉), 헤지호그 신호 저해제 (예, 비스모데깁 (Vismodegib), LDE225, IPI-926), Wnt 신호 저해제 (예,β-카테닌/TCF 저해제, 항 Wnt 항체), 노치 (Notch) 신호 저해제 (예, 항 노치 항체,γ-세크레타아제 저해제), L-아스파라기나제, 아세글라톤, 프로카르바진 염산, 프로토포르피린-코발트 착물 염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소머라아제 I 저해제 (예, 이리노테칸, 토포테칸), 토포이소머라아제 II 저해제 (예, 소부족산), 분화 유도제 (예, 레티노이드, 비타민 D), 다른 혈관 신생 저해제 (예, 후마길린, 상어 추출물, COX-2 저해제),α-차단제 (예, 탐술로신 염산), 비스포스폰산 (예, 파미드로네이트, 졸레드로네이트), 탈리도미드, 5-아자시티딘, 데시타빈, 항종양 항체 예컨대 항 CD20 항체 등, 독소 표지 항체 등을 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하여, 하기와 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다:

(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 단독으로 투여하는 경우에 비해, 투여량을 감소시킬 수 있음,

(2) 환자의 증상 (경증, 중증 등) 에 따라, 본 발명의 화합물과 병용하는 약물을 선택할 수 있음,

(3) 치료 기간을 길게 설정할 수 있음,

(4) 지속된 치료 효과를 설계할 수 있음,

(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써, 상승효과를 부여할 수 있음. 등.

본 명세서에서, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용하는 경우를 "본 발명의 병용제" 라고 지칭한다.

본 발명의 병용제의 사용에 대해서는, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물을, 투여 대상에게 동시에 투여할 수 있거나, 상이한 시간에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투약량은, 임상적으로 설정된 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용하는 경우의 투여 형태의 예는 하기 방법을 포함한다: (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제조하여 단일 제제를 수득한 후, 이를 투여함, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 제조하여 2 종의 제제를 수득하여, 이를 동일 투여 경로로 동시 투여함, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 제조하여 2 종의 제제를 수득하여, 이를 상이한 시간에 동일 투여 경로로 투여함, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 제조하여 2 종의 제제르르 수득하여, 이를 상이한 투여 경로로 동시 투여함, (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 제조하여 2 종의 제제를 수득하여, 이를 상이한 시간에서 상이한 투여 경로로 투여함 (예를 들어, 본 발명의 화합물, 그 다음에 병용 약물의 순서로 투여, 또는 그 반대 순서로 투여). 병용 약물의 투여량은, 임상적 투여량에 따라 적절히 결정되며, 본 발명의 화합물과 병용 약물과의 비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해 병용 약물은 0.01 내지 100 중량부로 사용된다.

본 발명의 병용제는 독성이 낮고, 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 상기 병용 약물을 자체 공지된 방법에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 약학 조성물, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 가루약, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐제 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등이 수득될 수 있는데, 이는 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥) 으로 안전하게 투여될 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 장기내 투여 또는 병변에 대해 직접 투여될 수 있다.

본 발명의 병용제의 제조에 사용할 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 본 발명의 약제의 제조에 사용할 수 있는 상술한 약리학적으로 허용가능한 담체와 유사한 것들을 언급할 수 있다. 필요시, 본 발명의 약제의 제조에 사용할 수 있는 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등의 상술한 부가제를 적절히, 적당량 사용할 수도 있다.

본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물과 병용 약물과의 배합비는, 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물의 함량은, 투약 형태에 따라 가변적이며, 통상 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용제 중 병용 약물의 함량은, 투약 형태에 따라 가변적이며, 통상 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용제 중 부가제의 함량은, 투약 형태에 따라 가변적이며, 통상 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로 제조하는 경우, 동일한 함량을 차용할 수 있다.

이들 제제는, 제조 공정에 있어서 통상 일반적으로 사용되는 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물은, 분산제 (예, Tween 80 (Atlas Powder, US 사제), HCO 60 (Nikko Chemicals 사제), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린), 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로술파이트), 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, 마크로골), 가용제 (예, 글리세린, 에탄올), 완충액 (예, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨), 보존제 (예, 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민), 용해 보조제 (예, 프로필렌 글리콜, 수크로오스), 무통화제 (예, 글루코오스, 벤질 알코올) 등과 함께 수성 주사액 으로, 또는 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유 등의 식물유, 프로필렌 글리콜 등의 용해 보조제에 용해, 현탁 또는 유화될 수 있으며 유성 주사액으로 제조됨으로써, 주사가 가능해진다.

또한, 자체 공지된 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에, 예를 들어 부형제 (예, 락토오스, 수크로오스, 전분), 붕괴제 (예, 전분, 탄산칼슘), 결합제 (예, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스), 윤활제 (예, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000) 등을 추가할 수 있고, 상기 혼합물을 압축 성형하여, 이후 필요시, 미각 차폐, 장용성 또는 지속성의 목적으로 성형 생성물을 자체 공지된 방법으로 코팅하여 경구 투여용 제제를 제공할 수 있다. 코팅제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudoragit (메타크릴산ㆍ아크릴산 공중합체, Rohm 사제, DE) 및 안료 (예, 산화철 레드, 이산화티탄) 등이 사용될 수 있다. 경구 투여용 제제는 속방형 제제 및 서방형 제제 중 임의의 것일 수 있다.

또한, 자체 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 유성 기질, 수성 기질 또는 수성 겔 기질과 혼합함으로써, 유성 또는 수성의 고체, 반고체 또는 액체 좌제로 제조할 수 있다. 상기 유성 기질로서는, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드 [예, 카카오 버터, 위텝솔 (Witepsols) (Dynamit Nobel 사제, Germany)], 중쇄 지방산의 글리세리드 [예, 미글리올 (Dynamit Nobel 사제, Germany)], 또는 식물유 (예, 참기름, 대두유, 면실유) 등을 들 수 있다. 또한, 수성 기질로서는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 언급할 수 있으며, 수성 겔 기질로서는, 예를 들어 천연 고무류, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등을 들 수 있다.

상기 서방형 제제로서는, 서방형 마이크로캡슐제 등을 들 수 있다. 상기 서방형 마이크로캡슐제는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 하기 [2] 에 나타낸다 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 고체 제제 (예, 가루약, 과립제, 정제, 캡슐제) 등의 경구 투여용 제제로 바람직하게 성형되거나, 좌제 등의 직장 투여용 제제로 성형된다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.

병용 약물은, 약물의 종류에 따라 상기 약물 형태로 제조될 수 있다.

[1] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 주사제 및 이의 제제, [2] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 서방형 제제 또는 속방형 제제 및 이의 제제, [3] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 설하, 구강 또는 구강내 속성 붕괴제 및 이의 제제를 하기에서 구체적으로 나타낸다.

[1] 주사제 및 이의 제제

본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 물에 용해하여 제조된 주사제가 바람직하다. 상기 주사제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유하게 할 수 있다.

상기 주사제는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과, 원하는 바에 따라 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 물에 용해함으로써 수득된다.

상기 벤조산 및 살리실산의 염으로서는, 예를 들어 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염, 암모늄 염, 메글루민 염, 그 외 트로메타몰 등의 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.

주사제 중의 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 3 내지 20 w/v% 이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 3 내지 20 w/v% 이다.

본 발명의 주사제는, 일반적으로 주사제로 사용되는 부가제, 예를 들어 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로술파이트), 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, 마크로골), 가용제 (예, 글리세린, 에탄올), 완충액 (예, 인산 및 이의 알칼리 금속 염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속 염), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨), 분산제 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨), 보존제 (예, 에틸 파라히드록시벤조에이트, 벤조산), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민), 용해 보조제 (예, 프로필렌글리콜, 수크로오스), 무통화제 (예, 글루코오스, 벤질 알코올) 등을 적절히 함유한다. 이들 부가제는, 일반적으로 주사제로 통상 사용되는 비율로 배합된다.

주사제의 pH 는, pH 조절제의 추가에 의해 pH 2 내지 12, 바람직하게는 pH 2.5 내지 8.0 로 조절되는 것이 유리하다.

주사제는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과, 원하는 바에 따라 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를, 그리고 필요시 상기 부가제를 물에 용해함으로써 수득된다. 이들 용해는 어떠한 순서로도 될 수 있으며, 종래의 주사제의 제조법과 동일한 방식으로 적절히 실행될 수 있다.

주사용 수용액은 유리하게는 가열될 수 있으며, 대안적으로는, 예를 들어 통상적인 주사제와 동일한 방식으로, 여과 멸균, 고압 가열 멸균 등을 실시하여 주사제를 제공할 수 있다.

주사용 수용액은, 예를 들어 100 내지 121℃ 에서 5 내지 30 분간 고압 가열 멸균하는 것이 유리할 수 있다.

또한, 다회 분할 및 투여되는 제제로서 사용할 수 있도록 용액의 항균성을 부여한 제제가 또한 제조될 수 있다.

[2] 서방형 제제 또는 속방형 제제 및 이의 제제

본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유하는 핵을 원하는 바에 따라 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등의 피막제로 코팅하여 수득되는 서방형 제제가 바람직하다. 예를 들어, 1 일 1 회 투여형의 경구 투여용 서방형 제제가 바람직하다.

피막제로 사용되는 수불용성 물질로서는, 예를 들어 에틸셀룰로오스, 부틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 에테르류, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등의 셀룰로오스 에스테르류, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트 등의 폴리비닐 에스테르류, 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히 Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸클로라이드 메타크릴레이트/에틸 암모늄 공중합체), Eudoragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체) 등의 Eudoragit 류 (Rohm Pharma) 등의 아크릴산계 중합체, 경화 피마자유 (예, LUBRI WAX; Freund Corporation) 등의 경화유, 카르나우바 왁스, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등의 왁스류, 폴리글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

팽윤성 중합체로서는, 산성의 해리기를 가지며 pH 의존성의 팽윤을 나타내는 중합체가 바람직하고, 위 내와 같은 산성 부위에서는 팽윤이 적고, 소장 및 대장 등의 중성 부위에서 팽윤이 커지는 산성의 해리기를 갖는 중합체가 바람직하다.

이와 같은 산성의 해리기를 가지며 pH 의존성의 팽윤을 나타내는 중합체로서는, 예를 들어 카르보머 (Carbomer) 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등, 폴리카르보필 (polycarbophil), 칼슘 폴리카르보필 (calcium polycarbophil) (상기는 모두 BF Goodrich 사제), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (모두 Wako Pure Chemical Industires, Ltd. 사제) 등의 가교형 폴리아크릴산 중합체를 들 수 있다.

서방형 제제에 사용되는 피막제는, 친수성 물질을 추가로 함유할 수 있다.

상기 친수성 물질로서는, 예를 들어 풀루란, 덱스트린, 알칼리 금속 알기네이트 등의 술페이트 기를 포함할 수 있는 다당류, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등의 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 갖는 다당류, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다.

서방형 제제의 피막제 중 수불용성 물질의 함량은 약 30 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 약 80% (w/w), 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 75% (w/w) 이며, 팽윤성 중합체의 함량은 약 3 내지 약 30% (w/w), 바람직하게는 약 3 내지 약 15% (w/w) 이다. 피막제는 친수성 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 그 경우 피막제 중 친수성 물질의 함량은 약 50% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 40% (w/w), 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 35% (w/w) 이다. 여기서 상기% (w/w) 는 피막제 용액으로부터 용매 (예, 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올) 를 제거하여 수득한 피막제 조성물에 대한 중량% 를 나타낸다.

서방형 제제는, 하기에 예시하는 바와 같은 약물을 함유하는 핵을 제조한 후, 생성된 핵을 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등을 가열 용해 또는 용매에 용해 또는 분산시켜 제조된 피막제 용액으로 코팅함으로써 제조된다.

I. 약물을 함유하는 핵의 제조

피막제로 코팅되는 약물을 함유하는 핵 (이하, 때때로 단순히 핵으로 지칭함) 의 형태는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 과립 또는 세립 등의 입자로 형성된다.

핵이 과립 또는 세립으로 이루어지는 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150 내지 약 2000 ㎛, 보다 바람직하게는 약 500 내지 약 1400 ㎛ 이다.

핵의 제조는 통상적인 제조 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 약물과 적당한 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 안정화제 등을 혼합하고, 상기 혼합물을 습식 압출법, 유동층 과립화법 등을 거치게 하여 핵을 제조한다.

핵의 약물 함량은 약 0.5 내지 약 95% (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 약 80% (w/w), 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 70% (w/w) 이다.

핵에 포함되는 부형제로서는, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등의 당류, 전분, 결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등이 사용된다. 그 중에서도, 결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분이 바람직하다.

결합제로서는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등이 사용된다. 붕괴제로서는, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG505), 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 가교형 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 등이 사용된다. 그 중에서도, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 윤활제 및 응집 방지제로서는, 예를 들어 탤크, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 무기 염이 사용되며, 윤활제로서는 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용된다. 안정화제로서는, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등의 산이 사용된다.

핵은 또한 상기 제조법 이외에도, 예를 들어 핵의 중심이 되는 불활성 담체 입자상에 물, 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올 등) 등의 적당한 용매에 용해한 결합제를 분무하면서, 약물 또는 약물과 부형제, 윤활제 등과의 혼합물을 소량씩 추가하는 롤링 과립화법, 팬 코팅법, 유동층 코팅법 또는 용융 과립화법에 의해 제조될 수 있다. 불활성 담체 입자로서는, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로오스 또는 왁스류로 제조된 것들이 사용될 수 있으며, 이의 평균 입자 크기는 약 100 ㎛ 내지 약 1500㎛ 인 것이 바람직하다.

핵에 포함되는 약물과 피막제를 분리하기 위해서, 방호제로 핵의 표면을 코팅할 수 있다. 방호제로서는, 예를 들어 상기 친수성 물질, 수불용성 물질 등이 사용된다. 방호제로서는, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 갖는 다당류, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스가 사용된다. 상기 방호제는, 안정화제로서 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등의 산이나, 탤크 등의 윤활제를 포함할 수 있다. 방호제를 사용하는 경우, 그 코팅량은 핵에 대해 약 1 내지 약 15% (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 10% (w/w), 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 8% (w/w) 이다.

방호제는 통상적인 코팅법에 의해 코팅할 수 있고, 구체적으로는, 방호제를 예를 들어 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등에 의해 핵에 분무 코팅하여 코팅할 수 있다.

II. 핵의 피막제로의 코팅

상기 단계 I 에서 수득한 핵을, 상기 수불용성 물질 및 pH 의존성의 팽윤성 중합체, 및 친수성 물질을 가열 용해 또는 용매에 용해 또는 분산시켜 수득한 피막제 용액으로 코팅함으로써, 서방형 제제를 제공한다.

핵의 피막제 용액으로의 코팅 방법으로서 예를 들어, 분무 코팅 방법 등을 들 수 있다.

피막제 용액 중의 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 또는 친수성 물질의 조성비는, 코팅된 피막 중의 각 성분의 함량이 각각 상기 함량이 되도록 적절히 선택된다.

피막제의 코팅량은, 핵 (방호제의 코팅량을 포함하지 않음) 에 대해 약 1 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 50% (w/w), 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 35% (w/w) 이다.

피막제 용액 중의 용매로서는, 물 또는 유기 용매를 단독으로 또는 이의 혼합물로 사용할 수 있다. 혼합물을 사용하는 경우, 물과 유기 용매와의 혼합 비 (물/유기 용매:중량비) 는, 1 내지 100% 의 범위에서 가변적일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 약 30% 이다. 유기 용매는 수불용성 물질을 용해하는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올 등의 저급 알코올, 아세톤 등의 저급 알카논, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 특히 바람직하다. 이 중 저급 알코올이 바람직하고, 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올이 특히 바람직하다. 물, 및 물과 유기 용매와의 혼합물이 피막제의 용매로서 바람직하게 사용된다. 이 때, 필요하다면 피막제 용액 중에, 피막제 용액 안정화를 위해서 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등의 산을 추가할 수 있다.

분무 코팅에 의해 코팅하는 작업은, 통상적인 코팅법에 의해 실시할 수 있으며, 구체적으로는, 피막제 용액을 예를 들어 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등에 의해 핵에 분무 코팅함으로써 실시할 수 있다. 이 때 필요하다면, 탤크, 산화 티탄, 마스네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 경질 무수 규산 등을 윤활제로서 추가할 수 있고, 글리세린 지방산 에스테르, 경화 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 등을 가소제로서 추가할 수 있다.

피막제로 코팅한 후, 필요에 따라 탤크 등의 대전 방지제를 혼합할 수 있다.

속방형 제제는, 액체 (용액, 현탁액, 유액 등) 또는 고체 (입자, 환약, 정제등) 일 수 있다. 속방형 제제로서는, 경구 투여제 및 주사제 등의 비경구 투여제가 사용되며, 경구 투여제가 바람직하다.

속방형 제제는 통상, 활성 성분 약물에 추가로, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 부가제 및 부형제 (이하, 때때로 부형제로 축약함) 를 함유할 수 있다. 사용되는 부형제는, 제제 부형제로서 상용되는 부형제이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 경구 고체 제제용 부형제로서는, 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스 (Avicel PH101, Asahi Kasei Corporation 사제 등), 분당, 과립화당, 만니톨, 경질 무수 규산, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 옥수수 전분 및 만니톨 등을 들 수 있다. 이들 부형제는, 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 부형제의 함량은, 속방형 제제 총량에 대해, 예를 들어 약 4.5 내지 약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 내지 약 98.5 w/w%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 97 w/w% 이다.

속방형 제제에 있어서의 약물의 함량은, 속방형 제제 총량에 대해 약 0.5 내지 약 95 w/w%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 w/w% 의 범위로부터 적절히 선택될 수 있다.

속방형 제제가 경구 고체 제제인 경우, 통상 상기 성분에 추가로 붕괴제를 함유한다. 이와 같은 붕괴제로서는, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (ECG-505, Gotoku Yakuhin), 크로스카르멜로오스 나트륨 (예, Actisol, Asahi Kasei Corporation 사제), 크로스포비돈 (예, Kollidon CL BASF 사제), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 카르복시메틸전분 (Matsutani Kagaku K.K.), 카르복시메틸전분 나트륨 (Exprotab, Kimura Sangyo 사제), 부분 예비젤라틴화 전분 (PCS, Asahi Kasei Corporation 사제) 등이 이용되며, 예를 들어, 물과 접촉하여 물을 흡수하고, 팽윤을 유발하거나, 핵을 구성하고 있는 유효 성분과 부형제와의 사이에 채널을 만들어 과립을 붕괴시키는 것들을 사용할 수 있다. 이들 붕괴제는, 단독으로 또는 2 종이상을 조합하여 사용할 수 있다. 붕괴제의 사용량은, 사용하는 약물의 종류 및 배합량, 방출성의 설계 등에 의해 적절히 선택되며, 예를 들어 속방형 제제 총량에 대해 약 0.05 내지 약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 w/w% 이다.

속방형 제제가 경구 고체 제제인 경우, 상기의 조성에 추가로, 원하는 바에 따라 고체 제제에 있어서 관용되는 부가제를 추가로 포함할 수 있다. 이와 같은 부가제로서는, 예를 들어, 결합제 (예, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 고무 가루, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린 등), 윤활제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 경질 무수 규산 (예, Aerosil (Nippon Aerosil)), 계면활성제 (예, 나트륨 알킬술페이트 등의 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등의 비이온성 계면활성제), 착색제 (예, 타르계 색소, 캬라멜, 산화철 레드, 산화 티탄, 리보플라빈 류), 필요하다면, 식욕자극제 (예, 감미제, 향료 등), 흡착제, 보존제, 습윤제, 대전 방지제 등이 사용된다. 또한, 안정화제로서 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등의 유기산을 또한 추가할 수 있다.

상기 결합제로서는, 히드록시프로필룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하게 사용된다.

속방형 제제는, 통상적인 제제 제조 기술에 근거해, 상기 각 성분을 혼합하고, 필요하다면, 혼합물을 추가로 혼련하고, 이를 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 혼합은 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어 혼합, 혼련 등에 의해 수행된다. 구체적으로는, 예를 들어 속방형 제제를 입자로 형성하는 경우, 상기 서방형 제제의 핵의 제조법과 동일한 수단에 의해, 수직 과립화기, 만능 혼련기 (Hata Tekkosho 사제), 유동층 과립화기 FD-5S (Powrex Corporation 사제) 등을 이용해 혼합한 후, 습식 압출 과립화법, 유동층 과립화법 등에 의해 상기 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다.

이에 따라 수득한 속방형 제제 및 서방형 제제는, 그 자체로 생성물로 제조되거나, 제제 부형제 등과 함께 적절히, 통상적인 방법에 의해 따로 생성물로 제조된 후, 동시 또는 임의의 투여 간격으로 조합하여 투여될 수 있거나, 이는 그 자체로 하나의 경구 투여용 제제 (예, 과립제, 세립제, 정제, 캡슐) 로 제조될 수 있거나 제제 부형제 등과 함께 적절히 하나의 경구 투여용 제제로 제조될 수 있다. 이는 또한 과립 또는 세립으로 제조되고, 동일한 캡슐에 충전되어 경구 투여용 제제로서 사용될 수 있다.

[3] 설하, 구강 또는 구강내 속성 붕괴제 및 이의 제제

설하, 구강 또는 구강내 속성 붕괴제는, 정제 등의 고체 제제일 수 있거나, 구강 점막 패치 (필름) 일 수 있다.

설하, 구강 또는 구강내 속성 붕괴제로서는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과 부형제를 함유하는 제제가 바람직하다. 또한, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 흡수를 용이하게 하고 생체내 이용율을 높이기 위해서, β-시클로덱스트린 또는β-시클로덱스트린 유도체 (예, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 등을 함유할 수도 있다.

상기 부형제로서는, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다. 윤활제로서는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탤크, 콜로이드성 실리카 등을 들 수 있으며, 특히, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린, 우레아 등을 들 수 있으며, 특히 만니톨이 바람직하다. 친수성 담체로서는, 결정질 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가교성 폴리비닐피롤리돈, 경질 무수 규산, 규산, 인산 2 칼슘, 탄산칼슘 등의 팽윤성 친수성 담체를 들 수 있으며, 특히 결정질 셀룰로오스 (예, 미세결정질 셀룰로오스) 가 바람직하다. 수분산성 중합체로서는, 고무 (예, 트래거캔스 고무, 아카시아 고무, 구아 고무), 알기네이트 (예, 나트륨 알기네이트), 셀룰로오스 유도체 (예, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예, 카르보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, 아스코르브산, 팔미테이트 등을 들 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등이 바람직하다. 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 안정화제로서는, 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신, 나트륨 술파이트 등을 들 수 있으며, 특히, 시트르산 및 아스코르브산이 바람직하다.

설하, 구강 또는 구강내 속성 붕괴제는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과 부형제를 자체 공지된 방법에 의해 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라, 상기 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 보존제 등의 보조제를 혼합할 수 있다. 상기 성분을 동시에 또는 시간차를 두어 혼합한 후, 상기 혼합물을 가압 하에 타정 성형함으로써 설하, 구강 또는 구강내 속성 붕괴제가 수득된다. 적당한 경도를 얻기 위해, 필요하다면 타정 성형 과정의 전후에 물, 알코올 등의 용매를 이용해 습윤시키고, 성형 후에 상기 물질을 건조시켜 생성물을 또한 수득할 수 있다.

점막 패치 (필름) 로 성형하는 경우에는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 상기 수분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 부형제 등을 물 등의 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 유연 시켜 필름을 제공한다. 또한 가소제, 안정화제, 산화 방지제, 보존제, 착색제, 완충액, 감미제 등의 부가제를 추가할 수 있다. 필름에 적당한 탄성을 주기 위해서, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등의 글리콜류를 함유시키거나, 구강 점막 라이닝에 대한 필름의 접착을 높이기 위해서, 생물 접착성 중합체 (예, 폴리카르보필, 카르보폴) 를 또한 함유시킬 수 있다. 유연에서는, 비접착성 표면에 용액을 붓고, 닥터 블레이드 등의 도포 도구로 균일한 두께 (바람직하게는 약 10 내지 1000 마이크론) 로 스프레딩한 후 용액을 건조시켜 필름을 형성시킨다. 이와 같이 형성된 필름은, 실온 또는 가온 하에 건조하고, 원하는 부위에 절단하는 것이 유리할 수 있다.

바람직한 구강내 속성 붕괴제로서는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 대해 불활성인 수용성 또는 수확산성 담체를 포함하는 망상체로 이루어지는 고체 속성 산란 투여제를 들 수 있다. 상기 망상체는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 적당한 용매에 용해하여 제조된 용액으로 구성되는 고체 조성물로부터 용매를 승화시켜 수득된다.

구강내 속성 붕괴제의 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 추가로 매트릭스 형성제 및 2 차 성분을 포함하는 것이 바람직하다.

매트릭스 형성제의 예는, 젤라틴류, 덱스트린류, 대두, 밀 및 차전자씨 (psyllium seed) 단백질 등의 동물성 단백질류 또는 식물성 단백질류; 아라비아 고무, 구아 고무, 한천, 잔탄 등의 고무성 물질; 다당류; 알긴산류; 카르복시메틸셀룰로오스류; 카라기난류; 덱스트란류; 펙틴류; 폴리비닐피롤리돈 등의 합성 중합체류; 젤라틴-아라비아 고무 복합체 등으로부터 유래하는 물질을 포함한다. 또한, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스 등의 당류; 시클로덱스트린 등의 고리형 당류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 알루미늄 실리케이트 등의 무기염류; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등의 탄소수 2 내지 12 의 아미노산 등을 포함한다.

매트릭스 형성제 중 1 종 이상을, 고체화 전에 용액 또는 현탁액 중에 도입할 수 있다. 이러한 매트릭스 형성제는 계면활성제에 추가로 존재할 수 있거나, 계면활성제가 배제된 채 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는, 상기 매트릭스를 형성하는 것에 추가로, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 확산 상태로 상기 용액 또는 현탁액 중에 유지시키는데 도움을 줄 수 있다.

조성물은 보존제, 산화 방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조정제, 향미료, 감미료, 미각 차폐제 등의 2 차 성분을 함유할 수 있다. 적당한 착색제로서는, 적색, 흑색 및 황색 산화철류 및 Ellis and Everard 사제의 FD & C 블루 2 호, FD & C 레드 40 호 등의 FD & C 염료를 들 수 있다. 적당한 향미료의 예는, 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 그레이프후르츠, 캬라멜, 바닐라, 체리, 그레이프 플레이버 및 이의 조합을 포함한다. 적당한 pH 조정제의 예는, 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산을 포함한다. 적당한 감미료의 예는, 아스파탐, 아세술팜 K 및 타우마틴 등을 포함한다. 적당한 미각 차폐제의 예는, 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린-포함 화합물, 흡수성 물질 및 마이크로캡슐화 아포모르핀을 포함한다.

제제는, 통상 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량% 의 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유하며, 약 1 분 내지 약 60 분간, 바람직하게는 약 1 분 내지 약 15 분간, 보다 바람직하게는 약 2 분 내지 약 5 분간 (물에) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 90% 이상을 용해시킬 수 있는 제제 (상기 설하제, 구강제 등), 및 구강 내에 넣은 후 1 내지 60 초 이내에, 바람직하게는 1 내지 30 초 이내에, 보다 바람직하게는 1 내지 10 초 이내에 붕괴하는 구강내 속성 붕괴제가 바람직하다.

상기 부형제의 제제 전체에서의 함량은, 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 90 중량% 이다. β-시클로덱스트린 또는β-시클로덱스트린 유도체의 전체 제제에서의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 윤활제의 전체 제제에서의 함량은 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 등장화제의 전체 제제에서의 함량은 약 0.1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량% 이다. 친수성 담체의 전체 제제에서의 함량은 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량% 이다. 수분산성 중합체의 전체 제제에서의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량% 이다. 안정화제의 전체 제제에서의 함량은 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 상기 제제는 착색제, 감미제, 보존제 등의 부가제를 필요에 따라 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 병용제의 투약량은, 본 발명의 화합물의 종류, 연령, 체중, 증상, 약물 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 상이하며, 예를 들어 암환자 (성인, 체중 약 60 kg) 1 명에 대해, 상기 병용제는 본 발명의 화합물 및 병용 약물에 있어서 각각, 1 일 당 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 특히 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 의 투여량으로 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 정맥 투여된다. 물론, 상기 기재한 바와 같이 투여량은 다양한 조건으로 변동되므로, 상기 투약량보다 적은 양이 때때로 충분할 수 있으며, 또한 때때로 범위를 초과하여 투여할 필요도 있다.

병용 약물의 양은, 부작용이 문제가 되지 않는 범위에서 어떠한 값으로도 설정될 수 있다. 병용 약물에 있어서의 1 일 투약량은, 증상의 중증도, 투여 대상의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 기간, 간격 및 약학 제제의 성질, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 제한되지 않으며, 약물의 양은 예를 들어 경구 투여의 경우 통상 포유 동물 1 kg 체중 당 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 보다 바람직하게는, 약 0.1 내지 100 mg 이며, 이를 통상 1 일 1 내지 4 회로 나누어 투여한다.

본 발명의 병용제 투여시, 본 발명의 화합물은 병용 약물과 동시에 투여될 수 있으나, 본 발명의 화합물은 병용 약물 투여 후 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물 투여 후 병용 약물이 투여될 수 있다. 시간차를 두어 투여하는 경우, 시간차는 투여하는 유효 성분, 약물 형태, 투여 방법에 따라 상이하며, 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물 투여 후 1 분 내지 3 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 투여 후 1 분 내지 1 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 병용 약물을 투여하는 방법을 들 수 있다.

바람직한 투여 방법에서는, 예를 들어 경구 투여 제제로 성형된 병용 약물을 약 0.001 내지 200 mg/kg 의 1 일 투여량으로 경구 투여하며, 약 15 분 후에 경구 투여 제제로 성형된 본 발명의 화합물을 약 0.005 내지 100 mg/kg 의 1 일 투여량으로 경구 투여한다.

게다가 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는, 비약물 요법과 동시에 사용될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 예를 들어, (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 사용하는 승압 화학 요법, (3) 유전자 요법, (4) 온열 요법, (5) 동결 요법, (6) 레이저 소작법, (7) 방사선 요법 등의 비약물 요법과 조합될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 수술 등의 전 또는 후에, 또는 이들 2 또는 3 종의 병용 치료 전 또는 후에 사용함으로써, 내성 발현의 방지, 무병기 (Disease-Free Survival) 의 연장, 암 전이 또는 재발의 억제, 생명 연장 등의 효과가 얻어진다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제로의 치료와 지지 요법 [(i) 각종 감염 질환의 병발에 대한 항생제 (예, 판스포린 등의 β-락탐계, 클라리스로마이신 등의 매크로라이드형) 의 투여, (ii) 영양 장애 개선을 위한 고칼로리 수액, 아미노산 제제, 종합 비타민제의 투여, (iii) 통증 완화를 위한 모르핀 투여, (iv) 구역질, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간 장애, 신장 장애, DIC, 발열 등의 부작용을 개선하는 약제의 투여 및 (v) 암의 다중 약물 내성을 억제하기 위한 약제의 투여 등] 을 병용할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 상기 처리를 실시하기 전 또는 후에 경구 (서방형 제제 포함), 정맥 내 (볼루스, 주입물 및 포접체 포함), 피하 및 근육 내 (볼루스, 주입물 및 서방형 제제 포함), 경피, 종양 내 및 기부에 투여한다.

수술 등의 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여하기 위한 시기로서는, 예를 들어, 수술 등의 약 30 분 내지 24 시간 전에 1 회 투여할 수 있거나, 수술 등의 약 3 개월 내지 6 개월전에 1 내지 3 사이클로 나누어 투여할 수도 있다. 이와 같이, 수술 등의 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여함으로써, 예를 들어, 암 조직을 감소시킬 수 있기 때문에 수술 등이 실시하기에 쉬워질 수 있다.

수술 등의 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여하기 위한 시기로서는, 수술 등의 약 30 분 내지 24 시간 후에, 예를 들어, 수 주 내지 3 개월 당 반복 투여할 수 있다. 이와 같이, 수술 등의 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여함으로써, 수술 등의 효과를 높일 수 있다.

실시예

하기에 제한하는 것으로 간주되지 않는 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예 를 나타내어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

참조예 및 실시예에서, 화합물 순도는 하기의 HPLC 조건 하에 측정하였다.

측정 기기: SHIMADZU Corporation LC-10 Avp 시스템

컬럼: CAPSEL PAK C18UG120 S-3 ㎛, 2.0 X 50 mm

용매: 용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 수, 용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 4.00 분 (용액 A/용액 B=5/95), 5.50 분 (용액 A/용액 B=5/95), 5.51 분 (용액 A/용액 B=90/10), 8.00 분 (용액 A/용액 B=90/10)

주입 부피: 2 ㎕

유속: 0.5 ㎖/분

검출법: UV 220 nm

참조예 및 실시예에 있어서, 분취용 HPLC 에 의한 화합물 정제를 하기의 조건 하에 수행하였다.

측정 기기: Gilson Company Inc., 고처리량 (High Throughput) 정제 시스템

컬럼: YMC CombiPrep ODS-A, S-5 ㎛, 50 X 20 mm

검출법: UV 220 nm

용매: 용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유수, 용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴

구배 사이클: 대표예 0.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 1.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 5.20 분 (용액 A/용액 B=0/100), 6.40 분 (용액 A/용액 B=0/100), 6.50 분 (용액 A/용액 B=98/2), 6.60 분 (용액 A/용액 B=98/2), 유속: 25 ㎖/분, 또는,

0.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 1.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 4.00 분 (용액 A/용액 B=10/95), 8.50 분 (용액 A/용액 B=10/95), 8.60 분 (용액 A/용액 B=90/10), 8.70 분 (용액 A/용액 B=90/10),

유속: 20 ㎖/분

참조예 및 실시예에 있어서, 질량 스펙트럼 (MS) 을 하기의 조건 하에 측정하였다.

측정 기기: Micromass platform II, 또는 Waters ZMD

이온화법: 대기압 화학 이온화법 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization: APCI) 또는 전자 분무 이온화법 (Electron Spray Ionization: ESI)

참조예 및 실시예에 있어서, HPLC-질량 스펙트럼 (LC-MS) 을 하기의 조건 하에 측정하였다.

측정 기기: Micromass ZMD, Agilent Technologies HP1100 및 1200 LC/MSD

컬럼: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 ㎛, 1.5 X 35 mm

용매: 용액 A; 0.05% 트리플루오로아세트산 함유 수, 용액 B; 0.04% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 2.00 분 (용액 A/용액 B=5/95), 2.75 분 (용액 A/용액 B=5/95), 2.76 분 (용액 A/용액 B=90/10), 3.45 분 (용액 A/용액 B=90/10)

주입 부피: 2 ㎕, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출법: UV 220 nm

이온화법: 전자 분무 이온화법 (Electron Spray Ionization: ESI)

¹H-NMR 스펙트럼은, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용해 Bruker 사제 AVANCE DPX-300 (300 MHz), Bruker 사제 AV-300M (300 MHz) 및 VARIAN Mercury-300 (300 MHz) 으로 측정하였고, 모든 δ 값을 ppm 으로 나타내었다.

마이크로웨이브 반응 장치로서는, Emrys Optimizer, Biotage Japan Ltd. 를 사용하였다.

혼합 용매의 수치 값은, 특별히 구체화하지 않는 한, 각 용매의 부피 혼합비이다. % 는, 특별히 구체화하지 않는 한, 중량 % 를 의미한다. 본 명세서에서의 실온 (상온) 이란, 약 10℃ 내지 약 35℃ 의 온도를 나타내지만, 특히 엄밀하게 한정되는 것은 아니다.

그 밖의 본 명세서에서 사용한 축약은 하기의 의미를 나타낸다.

s: 단일선

d: 이중선

t: 삼중선

q: 사중선

spt: 칠중선

m: 다중선

br: 브로드

J: 커플링 상수

Hz: 헤르쯔

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

DMSO-d₆: 디메틸 술폭시드-d₆

CD₃OD: 중수소화 메탄올

¹H-NMR: 양성자 핵 자기 공명

DMF: N,N-디메틸포름아미드

THF: 테트라히드로푸란

WSCD: 수용성 카르보디이미드 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드) 히드로클로라이드

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸

mCPBA: m-클로로퍼벤조산

CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸

DMT-MM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드

DPPA: 디페닐포스포릴 아자이드

MeCN: 아세토니트릴

TFA: 트리플루오로아세트산

Me: 메틸

Et: 에틸

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

참조예 1

메틸 (2Z)-3-(페닐아미노) 펜트-2-에노에이트의 제조

메틸 3-옥소발러레이트 (5.21 g, 40.0 mmol), 아닐린 (3.66 ㎖, 40.0 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (533 mg, 2.80 mmol) 및 시클로헥산 (25 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하 2 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=98:2→94:6) 로 정제하여 표제 화합물 (5.93 g, 72%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 2

메틸 3-(페닐아미노) 펜타노에이트의 제조

참조예 1 의 화합물 (5.00 g, 24.4 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (2.50 g) 및 THF (100 ㎖) 의 혼합물을, 수소 분위기 하 실온에서 7 시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=99:1→93:7) 로 정제하여 표제 화합물 (4.15 g, 82%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 3

에틸 6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 2 의 화합물 (4.05 g, 19.5 mmol), 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (3.71 ㎖, 29.3 mmol), 트리에틸아민 (5.40 ㎖, 39.0 mmol) 및 THF (41 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (188 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (13.3 ㎖, 39.0 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (100 ㎖) 을 추가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=98:2→70:30) 로 정제하여 표제 화합물 (3.15 g, 56%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 4

에틸 6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 3 의 화합물 (3.15 g, 10.9 mmol), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2.97 g, 13.1 mmol) 및 톨루엔 (63 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=100:0→95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (2.66 g, 85%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 5

에틸 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 4 의 화합물 (2.66 g, 9.26 mmol), 옥시 염화인 (2.59 ㎖, 27.8 mmol) 및 MeCN (53 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하에 2 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 빙수를 추가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (2.11 g, 75%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 6

에틸 6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 5 의 화합물 (2.11 g, 6.90 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (2.12 g, 13.8 mmol), 트리에틸아민 (10.6 ㎖) 및 에탄올 (63 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하에 40 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물 (50 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 5 N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (1.72 g, 73%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 7

에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 6 의 화합물 (1.28 g, 3.76 mmol), 탄산 세슘 (1.47 g, 4.51 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.597 ㎖, 4.14 mmol) 및 DMF (12.8 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 물 (50 ㎖) 을 추가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 순차 세정하여 표제 화합물 (1.55 g, 97%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 8

6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 7 의 화합물 (1.40 g, 3.31 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (2.80 ㎖) 및 에탄올 (42 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물 (30 ㎖) 을 추가하고, 5 N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (1.08 g, 82%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 9

메틸 (2Z)-3-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]펜트-2-에노에이트의 제조

참조예 1 과 유사한 방법에 의해, 메틸 3-옥소발러레이트 (5.21 g, 40.0 mmol), 2,6-디플루오로아닐린 (4.03 ㎖, 40.0 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (533 mg, 2.80 mmol) 및 시클로헥산 (25 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (8.31 g, 86%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 10

메틸 3-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]펜타노에이트의 제조

참조예 9 의 화합물 (7.90 g, 32.7 mmol), 5% 백금-활성탄 (2.37 g), 아세트산 (26 ㎖) 및 에탄올 (53 ㎖) 의 혼합물을, 수소 분위기 하에 실온에서 7 시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=99:1→93:7) 로 정제하여 표제 화합물 (4.29 g, 54%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 11

에틸 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 10 의 화합물 (3.70 g, 15.2 mmol), 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (2.89 ㎖, 22.8 mmol) 및 THF (37 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (109 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (6.72 ㎖, 19.8 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=95:5→70:30) 로 정제하여 표제 화합물 (4.75 g, 96%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 12

에틸 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 4 와 유사한 방법에 의해, 참조예 11 의 화합물 (4.75 g, 14.6 mmol), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (3.65 g, 16.1 mmol) 및 톨루엔 (95 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (3.47 g, 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참조예 13

에틸 4-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 5 와 유사한 방법에 의해, 참조예 12 의 화합물 (3.47 g, 12.1 mmol), 옥시 염화인 (3.38 ㎖, 36.2 mmol) 및 MeCN (69 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (4.05 g, 98%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 14

에틸 5-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 6 과 유사한 방법에 의해, 참조예 13 의 화합물 (3.00 g, 8.78 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (2.70 g, 17.6 mmol), 트리에틸아민 (15 ㎖) 및 에탄올 (60 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (2.90 g, 88%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 15

에틸 5-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 참조예 14 의 화합물 (1.64 g, 4.36 mmol), 탄산 세슘 (1.70 g, 5.23 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄 술포네이트 (0.691 ㎖, 4.79 mmol) 및 DMF (16.4 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (1.56 g, 78%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

참조예 16

5-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 15 의 화합물 (1.36 g, 2.97 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (1.36 ㎖) 및 에탄올 (27 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (1.07 g, 84%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 17

에틸 3-에톡시-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 6 의 화합물 (150 mg, 0.441 mmol) 의 아세톤 (3.0 ㎖) 중의 용액에 탄산칼륨 (122 mg, 0.882 mmol) 및 디에틸 술페이트 (86.4 ㎕, 0.662 mmol) 를 추가하고, 혼합물을 가열 환류 하에 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하여, 물 (20 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=90:10→60:40) 로 정제하여 표제 화합물 (141 mg, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 18

3-에톡시-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 17 의 화합물 (141 mg, 0.383 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.282 ㎖) 및 에탄올 (2.8 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (115 mg, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 19

에틸 6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 6 의 화합물 (150 mg, 0.441 mmol) 의 아세톤 (3.0 ㎖) 중의 용액에 탄산칼륨 (122 mg, 0.882 mmol) 및 디이소프로필 술페이트 (110 ㎕, 0.662 mmol) 를 추가하고, 혼합물을 가열 환류 하에 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하여, 물 (20 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=90:10→60:40) 로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 62%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참조예 20

6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 19 의 화합물 (105 mg, 0.275 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.210 ㎖) 및 에탄올 (2.1 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (98.0 mg, 100%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 21

메틸 (2Z)-3-[(4-플루오로페닐)아미노]펜트-2-에노에이트의 제조

참조예 1 과 유사한 방법에 의해, 메틸 3-옥소발러레이트 (10.0 g, 76.8 mmol), 4-플루오로아닐린 (7.36 ㎖, 76.8 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (730 mg, 3.84 mmol), 시클로헥산 (40 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (11.4 g, 67%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 22

메틸 3-[(4-플루오로페닐)아미노]펜타노에이트의 제조

참조예 10 과 유사한 방법에 의해, 참조예 21 의 화합물 (11.2 g, 50.2 mmol), 5% 백금-활성탄 (2.24 g), 아세트산 (56 ㎖) 및 에탄올 (56 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (7.71 g, 68%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

참조예 23

에틸 6-에틸-1-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 22 의 화합물 (7.70 g, 34.2 mmol), 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (6.50 ㎖, 51.3 mmol) 및 THF (77 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (232 ㎖), 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (17.5 ㎖, 51.3 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=98:2→70:30) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일의 톨루엔 용액 (210 ㎖) 에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (8.54 g, 37.6 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 가열 환류 하에 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 아미노 실리카 겔을 통과시켜 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=1:1), 용리액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=95:5→50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (5.04 g, 48%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 24

에틸 4-클로로-6-에틸-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 5 와 유사한 방법에 의해, 참조예 23 의 화합물 (5.04 g, 16.5 mmol), 옥시 염화인 (4.62 ㎖, 49.5 mmol) 및 MeCN (100 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (4.36 g, 82%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 25

에틸 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 24 의 화합물 (3.70 g, 11.4 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (3.51 g, 22.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 (9.93 ㎖, 57.0 mmol) 및 에탄올 (37 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하에 3 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (15 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물 (50 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 2 N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 순차 세정하여 표제 화합물 (3.92 g, 96%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 26

에틸 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 참조예 25 의 화합물 (180 mg, 0.502 mmol), 탄산세슘 (196 mg, 0.602 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (79.7 ㎕, 0.553 mmol) 및 DMF (1.8 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (146 mg, 66%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 27

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 26 의 화합물 (145 mg, 0.329 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.290 ㎖) 및 에탄올 (2.9 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (120 mg, 88%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 28

에틸 3-에톡시-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 17 과 유사한 방법에 의해, 참조예 25 의 화합물 (200 mg, 0.558 mmol), 탄산칼륨 (154 mg, 1.12 mmol), 디에틸 술페이트 (94.8 ㎕, 0.726 mmol) 및 아세톤 (4.0 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (149 mg, 67%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참조예 29

3-에톡시-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 28 의 화합물 (149 mg, 0.386 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.298 ㎖) 및 에탄올 (3.0 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (119 mg, 86%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 30

에틸 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 19 와 유사한 방법에 의해, 참조예 25 의 화합물 (200 mg, 0.558 mmol), 탄산칼륨 (154 mg, 1.12 mmol), 디이소프로필 술페이트 (120 ㎕, 0.726 mmol) 및 아세톤 (4.0 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (120 mg, 54%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 31

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 30 의 화합물 (120 mg, 0.300 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.240 ㎖) 및 에탄올 (2.4 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (90.9 mg, 81%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 32

메틸 (2Z)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}펜트-2-에노에이트의 제조

참조예 1 과 유사한 방법에 의해, 메틸 3-옥소발러레이트 (10.0 g, 76.8 mmol), 4-트리플루오로메틸아닐린 (9.54 ㎖, 76.8 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (730 mg, 3.84 mmol) 및 시클로헥산 (50 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (11.5 g, 55%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 33

메틸 3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}펜타노에이트의 제조

참조예 10 과 유사한 방법에 의해, 참조예 32 의 화합물 (6.54 g, 23.9 mmol), 5% 백금-활성탄 (654 mg), 아세트산 (33 ㎖) 및 에탄올 (33 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (5.88 g, 89%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 34

에틸 6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 11 과 유사한 방법에 의해, 참조예 33 의 화합물 (5.88 g, 21.4 mmol), 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (3.51 ㎖, 27.8 mmol), THF (59 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (13.4 ㎖, 39.4 mmol) 및 에탄올 (77 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (3.28 g, 47%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 35

에틸 6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로 피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 4 와 유사한 방법에 의해, 참조예 34 의 화합물 (3.28 g, 8.74 mmol), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2.20 g, 9.61 mmol) 및 톨루엔 (66 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (1.95 g, 63%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 36

에틸 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 5 와 유사한 방법에 의해, 참조예 35 의 화합물 (1.95 g, 5.49 mmol), 옥시 염화인 (1.53 ㎖, 16.5 mmol) 및 MeCN (39 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (1.79 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참조예 37

에틸 6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 25 와 유사한 방법에 의해, 참조예 36 의 화합물 (1.79 g, 4.79 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (1.47 g, 9.58 mmol), 트리에틸아민 (8.95 ㎖), 에탄올 (36 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (8.95 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (1.78 g, 91%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 38

에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 참조예 37 의 화합물 (250 mg, 0.612 mmol), 탄산세슘 (239 mg, 0.734 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (97.1 ㎕, 0.673 mmol) 및 DMF (2.5 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (270 mg, 90%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 39

6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 38 의 화합물 (270 mg, 0.551 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.540 ㎖) 및 에탄올 (5.4 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (115 mg, 45%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

참조예 40

에틸 3-에톡시-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 17 과 유사한 방법에 의해, 참조예 37 의 화합물 (250 mg, 0.612 mmol), 탄산칼륨 (169 mg, 1.12 mmol), 디에틸 술페이트 (104 ㎕, 0.796 mmol) 및 아세톤 (5.0 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (139 mg, 52%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참조예 41

3-에톡시-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 40 의 화합물 (139 mg, 0.319 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.278 ㎖) 및 에탄올 (2.8 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (101 mg, 78%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참조예 42

에틸 6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 19 와 유사한 방법에 의해, 참조예 37 의 화합물 (250 mg, 0.612 mmol), 탄산칼륨 (169 mg, 1.12 mmol), 디이소프로필 술페이트 (132 ㎕, 0.796 mmol) 및 아세톤 (5.0 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (130 mg, 47%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 43

6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 42 의 화합물 (130 mg, 0.289 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.260 ㎖) 및 에탄올 (2.6 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (122 mg, 100%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 44

메틸 (2Z)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]펜트-2-에노에이트의 제조

참조예 1 과 유사한 방법에 의해, 메틸 3-옥소발러레이트 (8.67 g, 66.6 mmol), 4-메톡시아닐린 (8.20 g, 66.6 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (633 mg, 3.33 mmol), 시클로헥산 (30 ㎖) 및 톨루엔 (30 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (10.5 g, 67%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 45

메틸 3-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)(4-메톡시페닐)아미노]펜타노에이트의 제조

참조예 44 의 화합물 (10.5 g, 44.6 mmol), 5% 백금-활성탄 (1.05 g), 아세트산 (50 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖) 의 혼합물을, 수소 분위기 하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 THF (97 ㎖) 및 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (6.17 ㎖, 48.8 mmol) 를 추가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=99:1→50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (4.22 g, 27%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 46

에틸 6-에틸-4-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 45 의 화합물 (4.22 g, 12.0 mmol), 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (8.17 ㎖, 24.0 mmol) 및 에탄올 (42 ㎖) 의 혼합물을, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=99:1→50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (2.47 g, 64%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 47

에틸 6-에틸-4-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 4 와 유사한 방법에 의해, 참조예 46 의 화합물 (2.47 g, 7.73 mmol), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.93 g, 8.51 mmol) 및 톨루엔 (49 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (2.35 g, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 48

에틸 4-클로로-6-에틸-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 5 와 유사한 방법에 의해, 참조예 47 의 화합물 (2.35 g, 7.41 mmol), 옥시 염화인 (2.06 ㎖, 22.2 mmol) 및 MeCN (47 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (2.01 g, 80%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 49

에틸 6-에틸-3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 25 와 유사한 방법에 의해, 참조예 48 의 화합물 (2.01 g, 5.99 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (1.84 g, 12.0 mmol), 트리에틸아민 (10 ㎖), 에탄올 (40 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (10 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (2.02 g, 91%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 50

에틸 6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 참조예 49 의 화합물 (300 mg, 0.810 mmol), 탄산세슘 (317 mg, 0.972 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (128 ㎕, 0.891 mmol) 및 DMF (3.0 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (295 mg, 81%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 51

6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 50 의 화합물 (290 mg, 0.641 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.580 ㎖) 및 에탄올 (5.8 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (171 mg, 63%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 52

에틸 3-에톡시-6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 17 과 유사한 방법에 의해, 참조예 49 의 화합물 (300 mg, 0.810 mmol), 탄산칼륨 (224 mg, 1.62 mmol), 디에틸 술페이트 (138 ㎕, 1.05 mmol) 및 아세톤 (6.0 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (163 mg, 50%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 53

3-에톡시-6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 52 의 화합물 (163 mg, 0.409 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.326 ㎖) 및 에탄올 (3.3 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (139 mg, 92%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참조예 54

에틸 6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 19 와 유사한 방법에 의해, 참조예 49 의 화합물 (300 mg, 0.810 mmol), 탄산칼륨 (224 mg, 1.62 mmol), 디이소프로필 술페이트 (174 ㎕, 1.05 mmol) 및 아세톤 (6.0 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (141 mg, 42%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

참조예 55

6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 54 의 화합물 (141 mg, 0.342 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.282 ㎖) 및 에탄올 (2.8 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (123 mg, 94%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참조예 56

메틸 (2Z)-3-[(3-플루오로페닐)아미노]펜트-2-에노에이트의 제조

참조예 1 과 유사한 방법에 의해, 메틸 3-옥소발러레이트 (6.42 g, 49.3 mmol), 3-플루오로아닐린 (5.48 g, 49.3 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (281 mg, 1.48 mmol), 시클로헥산 (23 ㎖) 및 톨루엔 (23 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (5.00 g, 45%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참조예 57

메틸 3-[(3-에톡시-3-옥소 프로파노일)(3-플루오로페닐)아미노]펜타노에이트의 제조

참조예 45 와 유사한 방법에 의해, 참조예 56 의 화합물 (5.00 g, 22.4 mmol), 5% 백금-활성탄 (1.00 g), 아세트산 (25 ㎖), 에탄올 (25 ㎖), 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (5.17 ㎖, 40.9 mmol) 및 THF (46 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (4.41 g, 58%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 58

에틸 6-에틸-1-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 57 의 화합물 (4.41 g, 13.0 mmol), 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (8.85 ㎖, 26.0 mmol) 및 에탄올 (44 ㎖) 의 혼합물을, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하여, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=95:5→50:50) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일의 톨루엔 용액 (56 ㎖) 에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2.28 g, 10.1 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 가열 환류 하에 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 잔류물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.11 g, 53%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 59

에틸 4-클로로-6-에틸-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참조예 5 와 유사한 방법에 의해, 참조예 58 의 화합물 (2.11 g, 6.91 mmol), 옥시 염화인 (2.57 ㎖, 27.6 mmol) 및 MeCN (42 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (1.71 g, 76%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 60

에틸 6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 25 와 유사한 방법에 의해, 참조예 59 의 화합물 (1.71 g, 5.28 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (1.62 g, 10.6 mmol), 트리에틸아민 (8.6 ㎖), 에탄올 (34 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (8.6 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (1.75 g, 93%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

참조예 61

에틸 6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 참조예 60 의 화합물 (220 mg, 0.614 mmol), 탄산세슘 (240 mg, 0.737 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (97.4 ㎕, 0.675 mmol) 및 DMF (2.2 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (240 mg, 89%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

참조예 62

6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 61 의 화합물 (240 mg, 0.545 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.480 ㎖) 및 에탄올 (4.8 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (220 mg, 98%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 63

에틸 3-에톡시-6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 17 과 유사한 방법에 의해, 참조예 60 의 화합물 (220 mg, 0.614 mmol), 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol), 디에틸 술페이트 (104 ㎕, 0.798 mmol) 및 아세톤 (4.4 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (223 mg, 94%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

참조예 64

3-에톡시-6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 63 의 화합물 (223 mg, 0.577 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.446 ㎖) 및 에탄올 (4.5 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (160 mg, 77%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 65

에틸 6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 19 와 유사한 방법에 의해, 참조예 60 의 화합물 (220 mg, 0.614 mmol), 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol), 디이소프로필 술페이트 (132 ㎕, 0.798 mmol), 아세톤 (4.4 ㎖) 으로부터, 표제 화합물 (195 mg, 79%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 66

6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 65 의 화합물 (195 mg, 0.487 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.390 ㎖) 및 에탄올 (3.9 ㎖) 로부터, 표제 화합물 (163 mg, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참조예 67

에틸 4-히드록시-6-메틸-2-옥소-2H-피란3-카르복실레이트의 제조

디에틸 말로네이트 (10.0 g, 62.43 mmol) 의 THF (50 ㎖) 중의 용액에 수소 화나트륨 (오일, 약 60%; 2.50 g, 62.43 mmol) 을 빙냉 하에 추가하고, 혼합물을 30 분 교반하였다. 이 혼합물에 빙냉 하에서 디케톤 (2.62 g, 31.22 mmol) 의 THF (15 ㎖) 중의 용액을 추가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간, 이후 실온에서 3 일 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 1 N 염산 (70 ㎖) 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.79 g, 29%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 68

에틸 4-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트의 제조

참조예 67 의 화합물 (1.65 g, 8.33 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.08 g, 8.33 mmol) 및 옥시 염화인 (6.20 g, 40.4 mmol) 의 혼합물을 110℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 빙수에 추가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 67%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

참조예 69

에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]-6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트의 제조

참조예 68 의 화합물 (1.0 g, 4.62 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (0.85 g, 5.54 mmol) 및 트리에틸아민 (1.03 g, 10.16 mmol) 의 THF (20 ㎖) 중의 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.34 g, 98%) 을 암적색 오일로서 수득하였다.

참조예 70

에틸 3-히드록시-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로피라노[4,3-b]피롤-2-카르복실레이트의 제조

참조예 69 의 화합물 (1.34 g, 4.51 mmol) 의 에탄올 (10 ㎖) 중의 용액에 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (1.50 g, 4.51 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (5 ㎖) 으로 산성화하고, 물 (15 ㎖) 로 희석하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 감압 하 건조시켜 표제 화합물 (0.91 g, 80%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 71

에틸 1,6-디메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로피라노[4,3-b]피롤-2-카르복실레이트의 제조

참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 참조예 70 의 화합물 (850 mg, 3.38 mmol) 로부터, 표제 화합물 (933 mg, 83%) 을 베이지색 고체로서 수득하였다.

참조예 72

에틸 1,6-디메틸-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 71 의 화합물 (50 mg, 0.15 mmol) 및 p-톨루이딘 (322 mg, 3.00 mmol) 의 아세트산 (1 ㎖) 중의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 180℃ 에서 1 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (10 ㎖) 으로 희석하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 32%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

참조예 73

1,6-디메틸-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참조예 8 과 유사한 방법에 의해, 참조예 72 의 화합물 (45 mg, 0.11 mmol) 로부터, 표제 화합물 (23 mg, 53%) 을 엷은 베이지색 분말로서 수득하였다.

참조예 74

메틸 3-옥소발러레이트 (10.0 g, 76.8 mmol), 4-플루오로아닐린 (7.36 ㎖, 76.8 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (730 mg, 3.84 mmol), 시클로헥산 (40 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하에 15 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=99:1→92:8) 로 정제하여 표제 화합물 (11.4 g, 67%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 75

메틸 3-[(4-플루오로페닐)아미노]펜타노에이트의 제조

참조예 74 의 화합물 (11.2 g, 50.2 mmol), 5% 백금-활성탄 (2.24 g), 아세트산 (56 ㎖) 및 에탄올 (56 ㎖) 의 혼합물을, 수소 분위기 하에 실온에서 7 시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=99:1→93:7) 로 정제하여 표제 화합물 (7.71 g, 68%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

참조예 76

참조예 75 의 화합물 (7.70 g, 34.2 mmol), 에틸 (클로로포르밀) 아세테이트 (6.50 ㎖, 51.3 mmol) 및 THF (77 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (232 ㎖) 및 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (17.5 ㎖, 51.3 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=98:2→70:30) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일의 톨루엔 용액 (210 ㎖) 에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (8.54 g, 37.6 mmol) 을 추가하고, 혼합물을 가열 환류 하에 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 아미노 실리카 겔을 통과시키고 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=1:1), 용리액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=95:5→50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (5.04 g, 48%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참조예 77

참조예 76 의 화합물 (5.04 g, 16.5 mmol), 옥시 염화인 (4.62 ㎖, 49.5 mmol) 및 MeCN (100 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하에 1 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 빙수를 추가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (4.36 g, 82%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 78

참조예 77 의 화합물 (3.70 g, 11.4 mmol), 에틸 사르코시네이트 히드로클로라이드 (3.51 g, 22.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 (9.93 ㎖, 57.0 mmol) 및 에탄올 (37 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류 하에 3 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 나트륨 에톡시드의 20% 에탄올 용액 (15 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물 (50 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 2 N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 순차 세정하여 표제 화합물 (3.92 g, 96%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 79

에틸 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참조예 78 의 화합물 (180 mg, 0.502 mmol), 탄산세슘 (196 mg, 0.602 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (79.7 ㎕, 0.553 mmol) 및 DMF (1.8 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물에 물 (7.0 ㎖) 을 추가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 순차 세정하여 표제 화합물 (146 mg, 66%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참조예 80

참조예 79 의 화합물 (145 mg, 0.329 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.290 ㎖) 및 에탄올 (2.9 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물 (5.0 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 5 N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (120 mg, 88%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 81

참조예 78 의 화합물 (200 mg, 0.558 mmol) 의 아세톤 (4.0 ㎖) 중의 용액에 탄산칼륨 (154 mg, 1.12 mmol) 및 디이소프로필 술페이트 (120 ㎕, 0.726 mmol) 를 추가하고, 혼합물을 가열 환류 하에 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 물 (20 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:에탄올=90:10→60:40) 로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 54%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참조예 82

참조예 81 의 화합물 (120 mg, 0.300 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (0.240 ㎖) 및 에탄올 (2.4 ㎖) 의 혼합물을 40℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물 (5.0 ㎖) 을 추가하고, 혼합물을 5 N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (90.9 mg, 81%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 1

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

참조예 8 의 화합물 (200 mg, 0.635 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (148 mg, 0.761 mmol), HOBt (171 mg, 1.27 mmol), WSCD (243 mg, 1.27 mmol), 트리에틸아민 (0.352 ㎖, 2.54 mmol) 및 DMF (4.0 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 일 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액;에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (39.2 mg, 47%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 2

5-(2,6-디플루오로페닐)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 16 의 화합물 (200 mg, 0.465 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (109 mg, 0.558 mmol), HOBt (96.7 mg, 0.698 mmol), WSCD (134 mg, 0.698 mmol), 트리에틸아민 (0.193 ㎖, 1.40 mmol) 및 DMF (4.0 ㎖) 로부터 표제 화합물 (130 mg, 49%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 3

3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 18 의 화합물 (115 mg, 0.338 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (79.0 mg, 0.406 mmol), HOBt (68.5 mg, 0.507 mmol), WSCD (97.2 mg, 0.507 mmol), 트리에틸아민 (0.140 ㎖, 1.01 mmol) 및 DMF (2.3 ㎖) 로부터 표제 화합물 (123 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 4

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 20 의 화합물 (95.3 mg, 0.269 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (62.9 mg, 0.323 mmol), HOBt (54.6 mg, 0.404 mmol), WSCD (77.4 mg, 0.404 mmol), 트리에틸아민 (0.112 ㎖, 0.807 mmol) 및 DMF (1.9 ㎖) 로부터 표제 화합물 (111 mg, 93%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 5

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 27 의 화합물 (120 mg, 0.291 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (68.0 mg, 0.349 mmol), HOBt (59.1 mg, 0.437 mmol), WSCD (83.7 mg, 0.437 mmol), 트리에틸아민 (0.121 ㎖, 0.873 mmol) 및 DMF (2.4 ㎖) 로부터 표제 화합물 (122 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 6

3-에톡시-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 29 의 화합물 (119 mg, 0.332 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (77.6 mg, 0.398 mmol), HOBt (67.3 mg, 0.498 mmol), WSCD (95.5 mg, 0.498 mmol), 트리에틸아민 (0.138 ㎖, 0.996 mmol) 및 DMF (2.4 ㎖) 로부터 표제 화합물 (119 mg, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 7

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 31 의 화합물 (90.9 mg, 0.244 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (57.0 mg, 0.293 mmol), HOBt (49.5 mg, 0.366 mmol), WSCD (70.2 mg, 0.366 mmol), 트리에틸아민 (0.101 ㎖, 0.732 mmol) 및 DMF (1.8 ㎖) 로부터 표제 화합물 (105 mg, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 8

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 73 의 화합물 (20 mg, 0.051 mmol) 로부터 표제 화합물 (12 mg, 44%) 을 베이지색 결정으로서 수득하였다.

실시예 9

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 39 의 화합물 (115 mg, 0.249 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (58.2 mg, 0.299 mmol), HOBt (50.5 mg, 0.374 mmol), WSCD (71.6 mg, 0.374 mmol), 트리에틸아민 (0.103 ㎖, 0.747 mmol) 및 DMF (2.3 ㎖) 로부터 표제 화합물 (110 mg, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 10

3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 41 의 화합물 (101 mg, 0.247 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (57.8 mg, 0.297 mmol), HOBt (50.1 mg, 0.371 mmol), WSCD (71.0 mg, 0.371 mmol), 트리에틸아민 (0.102 ㎖, 0.741 mmol) 및 DMF (2.0 ㎖) 로부터 표제 화합물 (94.8 mg, 70%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 11

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 43 의 화합물 (122 mg, 0.289 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (67.5 mg, 0.347 mmol), HOBt (58.6 mg, 0.434 mmol), WSCD (83.1 mg, 0.434 mmol), 트리에틸아민 (0.120 ㎖, 0.867 mmol) 및 DMF (2.4 ㎖) 로부터 표제 화합물 (126 mg, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 12

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 51 의 화합물 (171 mg, 0.403 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (94.1 mg, 0.484 mmol), HOBt (81.7 mg, 0.605 mmol), WSCD (116 mg, 0.605 mmol), 트리에틸아민 (0.168 ㎖, 1.21 mmol) 및 DMF (3.4 ㎖) 로부터 표제 화합물 (186 mg, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 13

3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 53 의 화합물 (139 mg, 0.375 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (87.7 mg, 0.450 mmol), HOBt (76.1 mg, 0.563 mmol), WSCD (108 mg, 0.563 mmol), 트리에틸아민 (0.156 ㎖, 1.13 mmol) 및 DMF (2.8 ㎖) 로부터 표제 화합물 (149 mg, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 14

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 55 의 화합물 (123 mg, 0.320 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (74.7 mg, 0.384 mmol), HOBt (64.9 mg, 0.480 mmol), WSCD (92.0 mg, 0.480 mmol), 트리에틸아민 (0.133 ㎖, 0.960 mmol) 및 DMF (2.5 ㎖) 로부터 표제 화합물 (144 mg, 86%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 15

6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 62 의 화합물 (220 mg, 0.534 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (125 mg, 0.641 mmol), HOBt (108 mg, 0.801 mmol), WSCD (154 mg, 0.801 mmol), 트리에틸아민 (0.222 ㎖, 1.60 mmol) 및 DMF (4.4 ㎖) 로부터 표제 화합물 (76.3 mg, 26%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 16

3-에톡시-6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 64 의 화합물 (160 mg, 0.414 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (96.7 mg, 0.497 mmol), HOBt (83.9 mg, 0.621 mmol), WSCD (119 mg, 0.621 mmol), 트리에틸아민 (0.172 ㎖, 1.24 mmol) 및 DMF (3.2 ㎖) 로부터 표제 화합물 (188 mg, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 17

6-에틸-5-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 참조예 66 의 화합물 (163 mg, 0.438 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (102 mg, 0.526 mmol), HOBt (88.8 mg, 0.657 mmol), WSCD (126 mg, 0.657 mmol), 트리에틸아민 (0.182 ㎖, 1.31 mmol) 및 DMF (3.3 ㎖) 로부터 표제 화합물 (127 mg, 57%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 18

참조예 8 의 화합물 (200 mg, 0.635 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (148 mg, 0.761 mmol), HOBt (171 mg, 1.27 mmol), WSCD (243 mg, 1.27 mmol), 트리에틸아민 (0.352 ㎖, 2.54 mmol) 및 DMF (4.0 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 일 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액;에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (240 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 19

참조예 20 의 화합물 (95.3 mg, 0.269 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (62.9 mg, 0.323 mmol), HOBt (54.6 mg, 0.404 mmol), WSCD (77.4 mg, 0.404 mmol), 트리에틸아민 (0.112 ㎖, 0.807 mmol) 및 DMF (1.9 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100) 에 의해 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (111 mg, 83%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 20

참조예 80 의 화합물 (120 mg, 0.323 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (68.0 mg, 0.349 mmol), HOBt (59.1 mg, 0.437 mmol), WSCD (83.7 mg, 0.437 mmol), 트리에틸아민 (0.121 ㎖, 0.873 mmol) 및 DMF (2.4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100) 에 의해 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (122 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 21

참조예 29 의 화합물 (119 mg, 0.332 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (77.6 mg, 0.398 mmol), HOBt (67.3 mg, 0.498 mmol), WSCD (95.5 mg, 0.498 mmol), 트리에틸아민 (0.138 ㎖, 0.996 mmol) 및 DMF (2.4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100) 에 의해 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (119 mg, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 22

참조예 82 의 화합물 (90.9 mg, 0.244 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (57.0 mg, 0.293 mmol), HOBt (49.5 mg, 0.366 mmol), WSCD (70.2 mg, 0.366 mmol), 트리에틸아민 (0.101 ㎖, 0.732 mmol) 및 DMF (1.8 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100) 에 의해 정제하여, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (105 mg, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 23

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

2-(피롤리딘-1-일) 에탄아민의 0.19 M-DMF 용액 (500 ㎕, 96 ㎛ol) 에 참조예 31 의 화합물의 0.16 M-DMF 용액 (500 ㎕, 80 ㎛ol) 을 추가하고, 이에 HOBt (120 ㎛ol) 및 WSCD (120 ㎛ol) 의 DMF 용액 (500 ㎕) 을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 및 2% 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖) 으로 추출하고, 유기층을 상층 Phase Septube (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사제) 에 수집하였다. 에틸 아세테이트을 질소 취입에 의해 증발시키고, 잔류물을 DMSO:아세토니트릴 (1:4) (1000 ㎕) 에 용해하고, 용액을 분취용 HPLC 로 정제 (아세토니트릴-10 mM 탄산암모늄 함유 수) 함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 22.5 mg

LC-MS 분석: 순도 98%

MS(ESI+): 469.3 (M+H)

실시예 24-실시예 50

실시예 23 과 유사한 방법에 의해, 참조예 31 의 화합물 및 상응하는 아민으로부터 표 1 에 나타낸 화합물을 수득하였다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

[표 1-6]

실시예 51

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-N-(피리딘-3-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조

피리딘-3-아민의 0.19 M-DMF 용액 (500 ㎕, 96 ㎛ol) 에 참조예 31 의 화합물 0.16 M-DMF 용액 (500 ㎕, 80 ㎛ol) 을 추가하고, 이에 HATU (160 ㎛ol) 및 DIPEA (160 ㎛ol) 의 DMF 용액 (500 ㎕) 을 추가였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 및 2% 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖) 으로 추출하고, 유기층을 상층 Phase Septube (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사제) 에 의해 수집하였다. 에틸 아세테이트를 질소 취입에 의해 증발시키고, 잔류물을 DMSO:아세토니트릴 (1:4) (1000 ㎕) 에 용해하고, 용액을 분취용 HPLC로 정제 (아세토니트릴-10 mM 탄산암모늄 함유 수) 함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 7.2 mg

LC-MS 분석: 순도 100%

MS(ESI+): 449.2 (M+H)

실시예 52-실시예 55

실시예 51 과 유사한 방법에 의해, 참조예 31 의 화합물 및 상응하는 아민으로부터 표 2 에 나타낸 화합물을 수득하였다.

[표 2]

제형예 1

본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제는 예를 들어, 하기의 조성을 기준으로 제조될 수 있다.

1. 캡슐제

(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 40 mg

(2) 락토오스 70 mg

(3) 미세결정질 셀룰로오스 9 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg

: 1 캡슐 120 mg

(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 를 배합하고 과립화한다. 이에 나머지 (4) 를 추가하고, 총량을 젤라틴 캡슐에 충전한다.

2. 정제

(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 40 mg

(2) 락토오스 58 mg

(3) 옥수수 전분 18 mg

(4) 미세결정질 셀룰로오스 3.5 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

: 1 정제 120 mg

(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 를 배합하고 과립화한다. 이에 나머지 (4) 및 (5) 를 추가하고, 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제공한다.

제형예 2

일본 약전 주사용 증류수 (50 ㎖) 에 실시예 1 에서 수득한 화합물 (50 mg) 을 용해하고, 일본 약전 주사용 증류수를 100 ㎖ 로 추가하였다. 이 용액을 멸균 조건 하에서 여과하고, 1 ㎖ 의 용액을 멸균 조건 하에 주사용 바이알에 충전하고, 동결건조하고 밀봉한다.

하기 실험예에 기재된 유전자 조작법은, 문헌 (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) 에 기재되어 있는 방법 또는 시약의 첨부 프로토콜에 기재되어 있는 방법을 근거로 한다.

실험예 1

1. Gli 리포터 플라스미드의 구축

Gli 리포터 플라스미드를 pGL3 (Promega) 의 luc+ 상류에 8 x Gli-결합 부위 및 닭 δ-결정질 프로모터를 삽입함으로써 구축하였다.

δ-결정질 프로모터를 GenBank 등록 번호; X02187 에 기재된 염기 서열을 참조로 제작한 합성 DNA:

를 프라이머 세트로, 닭 게놈 DNA (Clontech) 를 주형으로 사용하는 PCR 법에 의해 클로닝하였다. PCR 반응은 Pfu Turbo (Stratagene) 를 사용하고, 첨부된 프로토콜에 따라 PCR 반응을 실시하였다. 수득한 108 bp 의 단편을 제한 효소 BglII 및 HindIII 로 소화시키고, pGL3 의 BglII-HindIII 부위에 삽입하여 플라스미드 pGL3/δ-cry 프로모터를 수득하였다.

8 x Gli-결합 부위로서, Yoon et al., J. Biol. Chem., vol.273, 3496-3501 페이지, (1998) 에 기재된 9-bp 의 Gli 결합 컨센서스 서열 (GACCACCCA) 을 8 개 포함하는 서열을 합성 DNA 로부터 제작하였다. 즉, 2 개의 합성 DNA:

를 95℃ 에서, 2 분 열처리하고, 어닐링을 위해 37℃ 에서 1 시간 인큐베이션하여 상기 2 개의 합성 DNA 의 이중 가닥 DNA 를 수득하였다. 수득한 이중 가닥 DNA 를 제한 효소 BglII 및 KpnI 로 소화시키고, 수득한 DNA 단편을 pGL3/δ-cry 프로모터의 BglII-KpnI 부위에 삽입하여 플라스미드 pGL3/δ-cry 프로모터, 8 x Gli 결합 부위, 즉 Gli 리포터 플라스미드를 구축하였다.

2. 마우스 Shh-N 말단 단편 발현용 플라스미드의 구축

Shh-N 말단 단편 발현용 플라스미드의 구축을 위한 재료로서, 먼저 마우스 Shh cDNA 를 클로닝하였다.

마우스 Shh cDNA 를, 마우스 11 일령 태아 cDNA (Clontech) 를 주형으로 사용하여 Nested PCR 법에 의해 클로닝하였다. 프라이머의 서열을 GenBank 등록 번호: NM_009170 에 기재된 염기 서열을 참고로 제작하였다.

1 차 PCR 을 위한 프라이머 세트로서는:

을 사용하였고, 2 차 PCR 을 위한 프라이머 세트로서는:

을 사용하였다. PCR 반응을 Pfu Turbo (Stratagene) 를 사용하고, 첨부된 프로토콜에 따라 실시하였다. 생성된 PCR 산물을 pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) 에 의해 클로닝하고, 삽입 염기 서열을 확인하였다.

상기 언급한 바와 같이 수득한 마우스 Shh cDNA 서열을 주형으로 사용하여, 마우스 Shh 의 1 번째에서 198 번째의 아미노산 서열을 인코딩하는 cDNA 서열의 3'-말단에 정지 코돈 (TGA) 을 추가한 부분 cDNA 서열을 PCR 법에 의해 수득하였다. 프라이머 세트로서는:

을 사용하였다.

PCR 반응을 Pfu Turbo (Stratagene) 를 사용하고, 첨부된 프로토콜에 따라 실시하였다. 수득한 PCR 산물을 pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) 에 의해 클로닝하고, 삽입 염기 서열을 확인하였다.

상기 언급한 방식에서, 마우스 Shh-N 말단 단편 발현용 플라스미드, pcDNA3.1/mShh-N 을 구축하였다.

3. 재조합형 마우스 Shh-N 말단 단편의 생성

10 cm 디쉬에서 10% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM 배지 (Invitrogen) 중에서 HEK293 세포를 생육시키고 pcDNA3.1/mShh-N 을 FuGENE6 (Roche Applied Science) 를 사용하여 세포 내로 도입하였다. 그 후, HEK293 세포를 37℃ 에서 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 24 시간 배양하고, 2% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM 배지 (Invitrogen) 로 교환하였다. 48 시간 배양한 후, 필터 (0.22 μM) 를 사용하는 여과에 의해 재조합형 마우스 Shh-N 말단 단편을 포함하는 배양 상청액을 수득하였다.

4. Gli-1 발현용 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 NIH-3T3 세포 내로의 도입 및 발현 세포의 생성

10% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM (Invitrogen) 을 사용하여, 10 cm 디쉬에서 생육시킨 NIH-3T3 세포 내로, 발현 플라스미드 pcDNA3.1 및 실험예 1 의 방법으로 생성한 Gli 리포터 플라스미드 (pGL3/δ-cry 프로모터, 8 x Gli 결합 부위) 를 FuGENE6 (Roche Applied Science) 를 사용하여 도입하였다.

24 시간 배양한 후, 세포를 회수하고, 10% 소 태아 혈청을 함유하고 제네티신 (Life Technologies Oriental, Inc.) 을 최종 농도 500 ㎍/㎖ 가 되도록 보충한 D-MEM 배지에 현탁하고, 10⁴ 세포/㎖ 가 되도록 희석하고, 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃ 에서 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 배양함으로써 제네티신 내성 형질전환 세포주를 수득하였다.

수득한 형질전환 세포주를 96 웰 플레이트에서 배양하고, 실험예 3 에서 수득한 마우스 Shh-N 말단 단편을 추가하고, 루시페라아제를 발현 유도할 수 있는 세포주인 NIH-3T3/Gli 리포터 세포를 선택하였다.

5. 화합물의 평가

10% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM (Invitrogen) 에서 배양한 NIH-3T3/Gli 리포터 세포를 96 웰 백색 플레이트에 1 x 10⁴ 세포/웰이 되도록 플레이팅하고, 37℃ 에서 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 배지를 제거하고, 화합물 (50 ㎕) 과 마우스 Shh-N 말단 단편 발현 HEK293 (2% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM 배지, 50 ㎕) 의 배양 상청액을 추가하고, 세포를 37℃ 에서 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 48 시간 배양하였다. Bright-Glo (Promega, 50 ㎕) 를 추가하고, 혼합물을 교반한 후 EnVision (PerkinElmer) 에 의해 루시페라아제 활성을 측정하였다. 화합물을 추가하지 않은 대조군의 루시페라아제 활성을 100 으로 기준 삼아 저해율을 계산하였다. 결과를 하기의 표 3 에 나타낸다.

[표 3]

실험예 2. 생체내 항 종양 시험

[Sasai, K. et al., (2006) Cancer Res. 66:4215-4222] 의 기재에 따라, 화합물의 항 종양 효과를 마우스 수모세포종 동종 이식 모델을 사용해 평가하였다. 구체적으로는, Patched 1 유전자 돌연변이체 마우스 (계통명: Ptch1tm1Mps/J) 를 The Jackson Laboratory 로부터 구입하고, p53 유전자 돌연변이체 마우스 (계통명: P53N4-M, 학명: B6.129-Trp53tm/BrdN4) 를 Taconic 으로부터 구입하고, Patched 1 (+/-), p53 (-/-) 표현형의 마우스를 교배시켰다. 7 내지 9 주령의 Patched 1 (+/-), p53 (-/-) 마우스의 소뇌에 자연 발병한 수모세포종의 종양 조직을 채취하고, 누드 마우스 (계통명: CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj) 의 피하에 이식하였다.

항 종양 시험을, 피하 이식으로 계대한 종양을 사용해 실시하였다. 종양 덩어리를 40 ㎛ 세포 스트레너 (BD Biosciences, 카탈로그 번호 352340) 로 단리하고, 종양 덩어리 중량에 대해 2 배량의 레보비츠 (Leibovitz) L-15 배지 (GIBCO, 카탈로그 번호 11415-114) 로 종양 현탁액을 제조하여, 동량의 마트리겔 (BD Biosciences, 카탈로그 번호 356237) 과 혼합하고 마우스 피하에 이식 부위 당 100 ㎕ 가 되도록 이식하였다. 이식 후의 종양 직경을 측정하고, 종양 크기가 150 - 250 ㎣ 에 이르렀을 때 군 당 5 마리 마우스를 사용하여 항 종양 시험을 시작하였다.

시험 화합물을, 화합물이 1 mg/kg 의 투여량이 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 카탈로그 번호 SM-100) 현탁액으로 제조하고, 2 주 동안 1 일 2 회 경구 투여하였다. 종양 크기를 전자 노 기스 (vernier caliper) 로 측정한 종양의 장경과 단경을 기준으로 계산하였다. 시험 시작 후, 종양 크기를 2 일 또는 3 일마다 측정하고 종양 크기의 증식율을 계산하였다. 시험 종료시에 각 시험 화합물에 의한 종양 크기의 증식율을 하기의 표 4 에 나타낸다.

각각의 시험 화합물 투여에 의한 종양 증식율 및 유의차 시험의 결과를 표에 나타낸다. 종양 크기의 증식율 (T/C) 을, 증식율 (T/C) = ((투여 종료시 화합물 투여군의 종양 크기) - (투여 시작시 화합물 투여군의 종양 크기)) / ((투여 종료시 대조군의 종양 크기) - (투여 시작시 대조군의 종양 크기)) × 100 에 따라 계산하였다.

[표 4]

상기 결과로부터, 본 발명의 화합물이 우수한 Smo 저해 작용을 갖는 것으로 나타났다.

본 발명의 화합물이 우수한 Smo 저해 작용을 나타내기 때문에, Smo 와 관련된 질환 (예를 들어, 암 등) 의 임상적으로 유용한 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 효능 발현, 약물 동태, 용해성, 다른 약제품과의 상호작용, 안전성 및 안정성에 있어서도 우수하기 때문에, 약제로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원한 일본 특허출원 2009-195770 및 일본 특허출원 2010-015644 를 기초로 하며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Fused heterocyclic derivative and use thereof <130> 091594 <150> JP2009-195770 <151> 2009-08-26 <150> JP2010-015644 <151> 2010-01-27 <160> 10 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 gaagatctgc cagcccaggc tccggggc 28 <210> 2 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 cccaagcttc tgcccgcaca gccctgctc 29 <210> 3 <211> 88 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ggggtaccga ccacccagac cacccagacc acccagacca cccagaccac ccagaccacc 60 cagaccaccc agaccaccca agatcttc 88 <210> 4 <211> 88 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 gaagatcttg ggtggtctgg gtggtctggg tggtctgggt ggtctgggtg gtctgggtgg 60 tctgggtggt ctgggtggtc ggtacccc 88 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 ctgggtgggg atcggagaca 20 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 6 gcgctttccc atcagttcct tatt 24 <210> 7 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 7 ggggtaccat gctgctgctg ctggcca 27 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 8 gctctagatc agctggactt gaccgcca 28 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 9 atgctgctgc tgctggccag 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 10 tcagccgccg gatttggccg 20

Claims

하기 화학식으로 표시하는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,
X^C 는 NR^C1, 황 원자 또는 산소 원자이고;
R^C1 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;
R^C2 는 임의로는 치환기(들) 를 갖는 카르바모일기이고;
R^C3 은 임의로는 치환기를 갖는 히드록시기이고;
R^C5 는 임의로는 치환기(들) 를 갖는 시클릭기이고;
R^C6 은 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기이고;
R^C7 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임]
제 1 항에 있어서,
X^C 가 NR^C1 (R^C1 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임) 이며;
R^C2 가 임의로는 하기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기이며:
(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₁ _-6 알킬기,
(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₂ _-6 알키닐기,
(3) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기,
(4) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 및
(5) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기;
R^C3 이 임의 할로겐화된 C₁ _-6 알콕시기이며;
R^C5 가
(1) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C₆ _-10 아릴기, 또는
(2) 임의로는 치환기(들) 를 갖는 헤테로시클릭기이며;
R^C6 이 C₁ _-6 알킬기이며;
R^C7 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 염.
제 2 항에 있어서, X^C 가 NR^C1 (R^C1 이 메틸임) 인 화합물 또는 이의 염.
6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 이의 염.
6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 이의 염.
3-에톡시-6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 이의 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 전구약물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포함하는 약제.
제 8 항에 있어서, Smo 저해제인 약제.
제 8 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료제인 약제.
포유 동물에게 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 암의 예방 또는 치료 방법.
암의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 용도.