CN101522687A - 用于癌症治疗的杂二环噻吩化合物 - Google Patents

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CN101522687A CNA2007800026090A CN200780002609A CN101522687A CN 101522687 A CN101522687 A CN 101522687A CN A2007800026090 A CNA2007800026090 A CN A2007800026090A CN 200780002609 A CN200780002609 A CN 200780002609A CN 101522687 A CN101522687 A CN 101522687A
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Abstract

公开了式I化合物及其药学上可接受的盐可用于抑制受体酪氨酸激酶并可用于治疗由其介导的障碍。使用式I化合物及其药学上可接受的盐的方法，用于体外、原位及体内诊断、预防或治疗在哺乳动物细胞中的此类障碍，或者伴随的病理学病况。

Description

用于癌症治疗的杂二环噻吩化合物
发明领域
[0001]本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶活性的杂二环噻吩化合物。该杂二环噻吩化合物可用于在哺乳动物中治疗过度增殖性障碍，例如癌症。本发明还涉及药物组合物和制剂，合成方法，以及例如治疗过度增殖性障碍的使用方法。
发明背景
[0002]Met酪氨酸激酶是一种对肝细胞生长因子具有高度亲和力的跨膜受体(HGF，Bottaro et al.(1991)Science 251：802-804)。Met已被克隆、命名(Cooper et al.(1984)311：29-33)、并鉴别为一种癌基因(Park et al.(1986)Cell 45：895-904)。当通过过表达或突变而被脱调节时，Met受体酪氨酸激酶导致肿瘤生长和侵袭(Cristiani et al.(2005)Biochem.44：14110-14119)。Met经由配体HGF(还称为播散因子(Scatter Factor))的刺激会引发许多生理学过程，包括细胞增殖、播散、形态分化、血管发生、伤口愈合、组织再生、和胚胎发育(Parr et al.(2004)Clin.Cancer Res.10(1，Pt.1)202-211；Comoglio et al.(2002)J.Clin.Invest.109：857-862；Maulik et al.(2002)Cytokine生长因子Reviews 13：41-59；Hecht et al.(2004)Cancer Res.64(17)：6109-6118)。受体c-Met经由笼形蛋白包裹的小泡迅速被抑制，并在肝细胞生长因子刺激之后通过早期核内体(endosomeal)隔室传输。c-Met渐进性地蓄积于核周隔室，其有一部分包括Golgi(Kermorgant et al.(2003)J.of Biol.Chem.278(31)：28921-28929)。
[0003]Met和/或HGF的脱调节或失调、Met过表达和Met突变的现象与不受控制的细胞增殖和生存有关，并且在早期肿瘤发生、癌细胞侵袭性生长和转移中发挥关键作用(Danilkovitch-Miagkova et al.(2002)J.Clin.Invest.109(7)：863-867；Di Renzo et al.(1994)Int.J.Cancer58：658-662；Matsumoto et al.(1994)J.Biol.Chem.269：31807-31813；Tusolino et al.(1998)J.Cell Biol.142：1145-1156；Jeffers et al.(1996)MoI.Cell.Biol.16：1115-1125；Wong et al.(2004)Exper.Cell Res.299(1)：248-256；Konda et al.(2004)Jour，of Urology 171(6)，Pt.1：2166-2170；Heideman et al.(2004)J.Gene Med.6(3)：317-327；Ma et al.(2003)Cancer Res.63(19)：6272-6281；Maulik et al.(2002)Clin.CancerRes.8：620-627)，使得Met成为抗癌药物开发的重要靶标(Cohen，P.(2002)Nat.Rev.Drug Discovery 1：309-315)。Met和HGF的过表达与预后不良有关
[0004]最近的资料表明，在Met结合HGF以及Met受体二聚体化的抑制作用中，癌细胞增殖、生存和侵袭的抑制(Furge et al.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：10722-10727；Michieli et al.(2004)Cancer Cell6：61-73)证明了Met在瘤形成中的关联性，并提供了进一步的抗肿瘤治疗剂例如抗多发性骨髓瘤的小分子化合物的开发的概念性的证据(Hovet al.(2004)Clin.Cancer Res.10(19)：6686-6694)。Met的抑制作用导致在肿瘤异种移植小鼠模型中延缓了肿瘤的生长。对c-met的抗体特异性表现为阻断HGF与c-Met的结合(US2005/0037431；US2004/0166544)。
[0005]蛋白激酶(PK)是酶类，其通过从ATP转移末端(γ)磷酸盐来催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化。通过信号转导通路，这些酶以取决于PK活性的一种或另一种途径调节细胞生长、分化和增殖，即细胞生命的基本上全部的方面。此外，异常的PK活性与许多障碍有关，所述障碍的范围为从相对无生命危险的疾病例如牛皮癣到非常致命的疾病例如成胶质细胞瘤(脑癌)。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(PTK)丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
[0006]PTK活性的一个最主要方面是与生长因子有关，该生长因子是细胞表面蛋白。当通过生长因子配体结合时，生长因子受体被转化成活性形式，其在细胞膜的内表面与蛋白相互作用。这会导致该受体和其它蛋白的酪氨酸残基磷酸化，并导致在细胞内部形成与多种细胞质信号分子的复合物，所述信号分子接着影响许多细胞应答，例如细胞***(增殖)、细胞分化、细胞生长、影响细胞外微环境代谢的表达等。为了更完全地讨论，参见Schlessinger and Ullrich，(1992)Neuron 9：303-391。
[0007]PTK活性的生长因子受体的被称为受体酪氨酸激酶(RTK，Plowman et al.(1994)DN&P，7(6)：334-339)，其包括具有不同生物学活性的跨膜受体的一个大家族。目前，至少有19种RTK的不同亚族已被鉴别。它们的实例是被命名为＂HER＂RTK的亚族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。这些RTK包括细胞外糖基化配体结合域、跨膜域和细胞内细胞质催化域，其可磷酸化蛋白质上的酪氨酸残基。另一亚族包括胰岛素受体(IR)、***I受体(IGF-IR)和与受体相关的胰岛素受体(IRR)。IR和IGF-IR与胰岛素、IGF-I和IGF-II相互作用，形成两个完整的细胞外糖基化α亚单位和两个β-亚单位的异四倍体，其横穿细胞膜并含有酪氨酸激酶域。第三个RTK亚族指的是作为血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)组，其包括group，whichincludes PDGFR-α、PDGFR-β、CSFIR、c-kit和c-fms。这些受体包括糖基化细胞外域(其包括许多免疫球蛋白-样环)和细胞内域(其中所述酪氨酸激酶域)被不相关的氨基酸序列中断。另一组(由于其与PDGFR亚族的相似性，其有时被包含于后一组中)是胎肝激酶(flk)受体亚族。此组被认为是由激酶***片段域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、flk-1R，flk-4和fins-样酪氨酸激酶1(flt-1)组成。酪氨酸激酶生长因子受体族的另一成员是成纤维细胞生长因子(＂FGF＂)受体亚组。此组包括四种受体(FGFR1-4)和七种配体(FGF1-7)。虽然尚未很好地确定，已显示这些受体包括糖基化细胞外域(其含有许多种免疫球蛋白-样环)和细胞内域(其中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列的区域所中断)。酪氨酸激酶生长因子受体族的再另一成员是血管内皮生长因子(VEGF)受体亚组。VEGF是一种二聚糖蛋白，其类似于PDGF，但在体内具有不同的生物学功能和靶细胞特异性。特别是，目前VEGF被认为在血管发生(vasculogenesis和angiogenesis)中发挥基本作用。
[0008]Met还是酪氨酸激酶生长因子受体族的另一成员，通常指c-Met或人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met的表达被认为在原发性肿瘤生长和转移中发挥作用(Kim et al.Clin.Cancer Res.(2003)9(14)：5161-5170)。
[0009]HGF/c-Met信号通道的调节可能受调节HGFβ链与cMet的结合的影响。在具体的实施方案中，HGF β突变体的酶原-样形式显示出以比野生型丝氨酸蛋白酶-样形式低14倍的亲和力结合Met，这表明最佳的相互作用起因于单键形式***的构象变化(US 2005/0037431)。与丝氨酸蛋白酶的活化位点和活化域相应的HGF β区域的广泛突变显示，38个纯化的双-链HGF突变体中的17个导致受损细胞迁移或Met磷酸化，但无损于Met结合。然而，在消除显性α-链结合作用的分析中，减小的生物学活性与减少的HGF β本身的相应突变体的Met结合有良好的相关性。
[0010]蛋白-酪氨酸激酶(PTK)信号通道的关键成分，该信号通道控制细胞增殖和分化。PTK分为两个大家族：受体酪氨酸激酶(RTK)和非受体酪氨酸激酶(NRTK)。RTK跨越质膜，并含有结合配体的细胞外域和具有催化活性和调节序列的细胞内蛋白。大多数RTK，如肝细胞生长因子受体c-met，具有单一的多肽链，并在配体缺乏方面是单体性的。结合RTK细胞外部分的配体二聚化(dimerizes)为单体性受体，导致细胞质部分中的特定的酪氨酸残基自磷酸化(综述参见：Blume-Jensen，P.，andHunter，T.，Nature(2001)411：355-365；Hubbard，S.R.，et al.，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.，et al.，Trends MoI.Med.(2002)8：17-23)。通常，酪氨酸自磷酸化既刺激受体的内在催化激酶活性，也产生用于下游信号蛋白的恢复位点，所述蛋白含有磷酸酪氨酸-识别域例如同源区2(SH2)域或者磷酸酪氨酸-结合(PTB)域。
[0011]PTK已成为新治疗法开发的主要靶标，所述治疗法计划阻断癌细胞增殖、转移和血管发生以及加速细胞凋亡。在临床开发中发展最久远的策略是使用靶向生长因子受体酪氨酸激酶的单克隆抗体。然后，小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用比之于单克隆抗体可能具有明显的理论优势。小分子抑制剂可能具有更好的组织渗透性，可能具有抗细胞内靶标和突变型靶标的活性，并且可能被设计成具有口服生物利用度。若干先导化合物已显示出抑制例如以下的靶标的有希望的活性：EGFR、血管内皮细胞生长因子受体和bcr-abl。在N-甲基-N′-nitrosoguanidinic通过其本身转化NIH3T3小鼠成纤维细胞的能力来治疗人类成骨肉瘤细胞系(MUNG-HOS)中，肝细胞生长因子受体c-Met首先被鉴别为一种活化的癌基因。通过c-Met原癌基因(位于染色体7上)编码的受体是一种双链蛋白，其包括50kDa(α)链，在190kDa的α-β复合物中二硫键接至145kDa(β)链。α-链暴露于细胞表面，而β-链跨越细胞膜并具有细胞内酪氨酸激酶域。该细胞内酪氨酸激酶域组的存在组成了c-Met，为一种细胞表面分子的受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员。
[0012]许多证据支持了HGF作为致癌作用、癌侵袭和转移的调节剂的作用(综述请参见：Herynk，M.H.，and Radinsky，R.(2000)In Vivo14：587-596；Jiang et al.(1999)Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248；Longati(2001)Curr.Drug Targets 2：41-55；Maulik et al.，(2002)CytokineGrowth Factor Rev.13：41-59；Parr，C，and Jiang，W.G.，(2001)Histol.Histopathol.16：251-268)。HGF结合并诱导成熟的c-met受体β-链的酪氨酸磷酸化。此事件被认为加速了细胞内信号蛋白与活化受体的结合，所述信号蛋白包含PLC-γ、Ras-GAP、PI-3激酶pp60c-src和GRB-2 Socs复合物。各个含有蛋白质的SH2可活化信号磷酸肽的不同亚型，由此引发细胞内的不同应答。c-Met突变在遗传的和散在的人***状肾癌中有充分描述，并且已报道于卵巢癌、早期肝细胞癌(childhood hepatocellularcarcinoma)、迁移性头颈鳞状上皮细胞癌、和胃癌。c-Met还在非-小细胞肺癌和小细胞肺癌中，在肺、乳腺、结肠和***肿瘤中过表达(Herynket al.(2003)Cancer Res.63(1 1)：2990-2996；Maulik et al.(2002)Clin.Cancer Res.8：620-627)。由于c-Met在许多肿瘤的肿瘤生成中显示发挥重要作用，许多抑制策略已用于治疗性地靶向该受体酪氨酸激酶。抑制蛋白-酪氨酸激酶c-Met以用于抑制肿瘤生长和侵袭的用途已显示于许多充分证明的临床前试验中(Abounader et al.(1999)J.Natl.Cancer Inst.91：1548-1556；Laterra et al.(1997)Lab.Invest.76：565-577；Tomioka，D.(2001)Cancer Res.61：7518-7524；Wang et al.(2001)J.Cell Biology153：1023-1033)。
[0013]cMet抑制剂已有报道(US 2004/0242603；US 2004/0110758；US 2005/0009845；WO 2003/000660；WO 98/007695；US 5,792,783；US5,834,504；US 5,880,141；US 2003/0125370；US 6,599,902；WO2005/030140；WO 2005/070891；US 2004/0198750；US 6,790,852；WO2003/087026；US 6,790,852；WO 2003/097641；US 6,297,238；WO2005/005378；WO 2004/076412；WO 2005/004808；WO 2005/010005；US2005/0009840；WO 2005/121125)。PHA-665752是一种小分子、ATP-竞争性的、c-Met催化活性的活性位点抑制剂，也是许多肿瘤细胞表型例如细胞生长、细胞运动、侵袭和形态(Ma et al.(2005)Clin.Cancer Res.11：2312-2319；Christensen et al.(2003)Cancer Res.63：7345-7355)。
发明概述
[0014]一方面，本发明涉及杂二环噻吩化合物，其为受体酪氨酸激酶(RTK)包括c-Met的抑制剂。一些过度增殖性障碍的特征为cMet激酶功能的过度活化，例如特征为蛋白质的突变和过表达。因此，本发明化合物在治疗过度增殖性障碍例如癌症中是有用的。
[0015]本发明另一方面提供了式I的杂二环噻吩化合物
Figure A200780002609D00301
[0016]及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐以及前药，其中R1、R2、R3、X、Z2和Z3如本文所定义。
[0017]本发明另一方面提供了具有下式结构的式I化合物：
Figure A200780002609D00302
[0018]其中R1、R5、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7如本文所定义。
[0019]本发明另一方面是药物组合物，其包含式I的杂二环噻吩化合物和药学上可接受的载体。该药物组合物可进一步包含一种或多种选自如下的另外的治疗剂：抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷性障碍治疗剂。
[0020]本发明另一方面提供了抑制或调节受体酪氨酸激酶活性的方法，包括将所述激酶与有效抑制量的式I化合物接触。
[0021]本发明另一方面提供了抑制cMet激酶活性的方法，包括将cMet激酶与有效抑制量的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药接触。
[0022]本发明另一方面提供了预防或治疗由cMet激酶调节的疾病或障碍的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药。此类疾病、病况和障碍的实例包括但不限于过度增殖性障碍(例如癌症、包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、neurotraumatic diseases、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿耳茨海默氏病、囊性纤维化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性障碍、炎症、神经障碍、激素相关疾病、器官移植相关病况、免疫缺陷性障碍、毁坏性骨障碍、增殖性障碍、感染性疾病、细胞死亡相关病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝脏疾病、与T细胞活化有关的病态免疫病况、和CNS障碍。
[0023]本发明另一方面提供了预防或治疗过度增殖性障碍的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药，其单独施用或与一种或多种具有抗-过增殖性质的另外的化合物联合施用。
[0024]本发明进一步的方面提供了应用本发明化合物在哺乳动物中治疗由c-Met调节的疾病或病况的方法。
[0025]本发明另外的方面是本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防由c-Met调节的疾病或病况的医药中的用途。
[0026]本发明另一方面包括药盒，其包含式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药，容器，以及任选的指明治疗方法的包装说明书或标签。
[0027]本发明另一方面包括式I化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
[0028]本发明的另外的益处和新特征在以下说明书中作了部分说明，并且对于本领域技术人员而言根据以下说明书的试验部分地将变得明显，或者可通过实施本发明知晓。通过手段、组合、组合和方法尤其是在所附权利要求书中所指明的方式，本发明益处可以被了解或获得。
详细说明
[0029]现将进行详细地说明以确定本发明的实施方案，其实施例以所附结构和化学式说明。虽然本发明将结合所列举的实施方案进行描述，应当理解，它们并非用于将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明将涵盖所有的备选方案、修饰和同等物，其可如权利要求所定义的被包括在本发明的范围内。本领域技术人员将理解许多类似或等同于本文所述的那些方法和材料，其可用于实施本发明。本发明决非限于所述的方法和材料。在这样的情况下，即与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语应用、描述的技术等)不同或矛盾的一种或多种所并入的文献、专利和类似资料，由本申请来控制。
定义
[0030]术语＂烷基＂如本文使用的是指具有一到十二个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中所述烷基基团可以任选地独立地被一或多个下文所述的取代基取代。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、＝CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等等。
[0031]术语＂烷基＂包括一到六个碳原子的饱和直链或支链一价烃例如，C1-C6烷基)，其中所述的烷基基团可以任选独立地被一个或多个下述取代基取代。
[0032]术语＂C1-C6氟烷基＂包括被氟基团取代的1-6个碳的烷基基团。所述的氟基团可在所述烷基基团的任意位置被取代。实例包括但不限于CH2F、CH2CH2F、CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2CH2F等等。
[0033]术语＂烯基＂是指具有至少一个不饱和位置(即碳-碳，sp2双键)的二到十二个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中所述烯基基团可以任选地独立地被一或多个本文所述的取代基取代，并且包括具有＂顺＂和＂反＂取向，或另选的＂E＂和＂Z＂取向的基团。实例包括但不限于乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
[0034]术语＂炔基＂是指具有至少一个不饱和位置(即碳-碳，sp三键)的二到十二个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中所述炔基基团可以任选地独立地被一或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等等。
[0035]术语＂碳环＂、＂碳环基＂、＂碳环的环＂和＂环烷基＂是指一价非芳族的饱和或部分不饱和的环，其具有3至12个碳原子成为单环的环，或者7至12个碳原子成为二环的环。具有7至12个原子的二环碳环可以排列为二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***，具有9或10个环原子的二环碳环可以排列为二环[5，6]或[6，6]***，或者为桥接***例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环的碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。
[0036]＂芳基＂表示6-20个碳原子的单价芳族烃基，其通过从母体芳族环***的单个碳原子上除去一个氢原子得到。某些芳基基团以＂Ar＂表示于示例性的结构中。芳基包括二环基团，该二环基团中包括稠合至饱和、部分不饱和环的芳族环，或者芳族碳环或杂环的环。通常芳基基团包括但不限于得自以下的基团：苯、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、茚满基、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等等。
[0037]术语＂杂环＂、＂杂环基＂和＂杂环的环＂在本文互换使用，并且是指3至20个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环中具有一个或多个双和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自以下的杂原子：氮、氧、磷和硫，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或多个下文所述的取代基取代。杂环可以为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环，或者具有6至10个环成员(4至9个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***。杂环描述于Paquette，LeoA.；＂Principles of Modern Heterocyclic Chemistry＂(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；＂The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs＂(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。所述杂环基可以为碳基团或杂原子基团。术语＂杂环＂包括杂环烷氧基。＂杂环基＂还包括这样的基团，即其中杂环基团与饱和的、部分饱和的环稠合，或者与芳族碳环或杂环的环稠合。杂环的环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷(oxepanyl)、硫杂环庚烷(thiepanyl)、氧氮杂
Figure A200780002609D0034105950QIETU
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure A200780002609D0034105954QIETU
基(diazepineyl)、硫氮杂
Figure A200780002609D0034110000QIETU
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺部分也被包括在本定义范围内。杂环基团(其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代)的实例是嘧啶酮基(Pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。本文所述杂环基团是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被不同的基团取代。
[0038]术语＂杂环＂、＂杂环基＂和＂杂环的环＂包括3至20个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环中具有一个或多个双和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自以下的杂原子：氮、氧和硫，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或多个下文所述的取代基取代。杂环可以为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环，或者具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***。杂环描述于Paquette，Leo A.；＂Principles ofModern Heterocyclic Chemistry＂(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；＂The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs＂(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。所述杂环基可以为碳基团或杂原子基团。术语＂杂环＂包括杂环烷氧基。＂杂环基＂还包括这样的基团，即其中杂环基团与饱和的、部分饱和的环稠合，或者与芳族碳环或杂环的环稠合。杂环的环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷(oxepanyl)、硫杂环庚烷(thiepanyl)、氧氮杂
Figure A200780002609D0035110012QIETU
基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepineyl)、硫氮杂
Figure A200780002609D0035110020QIETU
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺部分也被包括在本定义范围内。杂环基团(其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代)的实例是嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫吗啉基。本文所述杂环基团是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被不同的基团取代。
[0039]术语＂杂芳基＂是指5-、6-、或7-元环的一价芳香基团，并且包括5-20个原予的稠环***(其中至少一个为芳族的)，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基基团的实例是吡啶基(包括，例如，2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括，例如，4-羟基嘧啶基)、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。杂芳基基团任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
[0040]杂环或杂芳基可以是C-连接的或N-连接的，在此这样的情形是可能的。通过实施例和非限制性的方式，碳键接的杂环或杂芳基键接于吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基)。
[0041]通过实施例和非限制性的方式，氮键接的杂环或杂芳基键接于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。
[0042]＂取代的烷基＂、＂取代的烯基＂、＂取代的炔基＂、＂取代的芳基＂、＂取代的杂芳基＂、＂取代的杂环基＂和＂取代的环烷基＂分别表示烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地审美观点取代基取代。典型的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NRR′、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR′、-NRR′、-N+RR′R＂、-N(R)C(＝O)R′、-N(R)C(＝O)OR′、-N(R)C(＝O)NR′R＂、-SR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-0C(＝O)NRR′、-OS(O)2(OR)、-OP(＝O)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)NR′R＂、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR、＝O和-SC(＝O)NRR′；其中各R、R′和R＂独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C2-C20杂环基。取胜基也可以结合烷基、烯基、炔基、碳环、芳基和杂芳基基团，例如环丙基甲基、环己基乙基、苄基和N-乙基吗啉代，以及它们的取代的形式。
[0043]术语＂治疗＂和＂治疗＂均是指治疗性的处理和预防性(prophylactic或preventative)的措施，其中的所述的目的是防止或减缓(减轻)不需要的药理学变化或障碍，例如癌症的发展或播散。为了本发明的目的，有益的和需要的临床结果包括但不限于症状的缓和、病变范围减小、疾病状态的稳定化(即不恶化)、疾病进程的延迟或延缓、疾病状态的改善和减轻、以及缓和(不论是部分的还是整体的)，不论是可检测的还是不可检测的。＂治疗＂也可表示与如果未接受治疗时希望的生存时间相比延长生存时间。需要治疗的那些人包括已经患有病况或障碍的那些人，以及易于患所述病况或障碍的那些人，或者病况或障碍被防止的那些人。术语＂治疗＂、＂治疗＂或＂治疗＂包括预防性(即预防性的)和姑息性治疗。
[0044]短语＂治疗有效量＂表示本发明的量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病况或障碍，(ii)减小、改善或消除特定的疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延缓本文所述特定的疾病、病况或障碍的一各或多种症状的发生。在癌症情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞的数量；数量肿瘤大小；抑制(即延缓到一定程度，并且优选中止)癌细胞渗入周围器官；抑制(即延缓到一定程度，并且优选中止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长到一定程度；和/或减轻一种或多种与癌症相关的症状到一定程度。到药物可阻止生长和/或杀灭已存在的癌细胞的程度时，其可能是细胞生长抑制的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效可以被测定，例如通过评价疾病进展的时间(TTP)和/或测定应答率(RR)。
[0045]术语＂生物利用度＂是指给定量的药物施用于患者的全身的利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是一个绝对术语，其表明从所施用剂型中到达全身循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测得值。
[0046]术语＂癌症＂和＂癌性的＂是指或描述哺乳动物的生理状况，其典型特征为未调节的细胞生长。＂肿瘤＂包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血球过多症或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特别的实例包括鳞状细胞癌(例如，鳞状上皮细胞癌)，肺癌其包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(＂NSCLC＂)，肺腺癌和肺鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌其包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌、肾或肾脏癌，***癌，外阴癌，甲状腺癌，肝脏癌，直肠癌，***癌，以及头和颈癌。
[0047]＂化学治疗剂＂是一种在癌症治疗中有用的化学化合物。化学治疗剂的实例包括Erlotinib(TARCEVA
Figure A200780002609D0037111233QIETU
，Genentech/OSI Pharm.)、Bortezomib
Figure A200780002609D00381
Millennium Pharm.)、Fulvestrant
Figure A200780002609D00382
Astra Zeneca)、Sutent(SU1 1248，Pfizer)、Letrozole
Figure A200780002609D00383
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure A200780002609D00384
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸钙、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure A200780002609D00386
Wyeth)、Lapatinib(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、Sorafenib(BAY43-9006，BayerLabs)和Gefitinib
Figure A200780002609D00387
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)，烷化剂例如塞替派和
Figure A200780002609D00388
环磷酰胺；烷基磺酸酯类例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类例如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；氮杂环丙烷类和methylamelamines其包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫化磷酰胺和trimethylomelamine；多聚乙酰类(acetogenins，尤其是bullatacin和bullatacinone)；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成类似物KW-2189和CBl-TMl)；eleutherobin；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；spongistatin；氮芥类例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲类例如卡莫司汀；抗生素类例如enediyne抗生素(例如，加里刹霉素(calicheamicin)，尤其是加里刹霉素γ 1I和加里刹霉素ω I1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186))；蒽环类其包括蒽环素A；二膦酸盐例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团类(chromoprotein enediyneantibiotic chromophores)，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放线菌素，authramycin，偶氮丝氨酸，博来霉素类，放线菌素C，carabicin，去甲柔红霉素，嗜癌霉素，chromomycinis，放线菌素D，柔红霉素，地托比星，6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸，ADRIAMYCIN
Figure A200780002609D0038111252QIETU
(多柔比星)，吗啉代-多柔比星，氰基吗啉代-多柔比星，2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)，表柔比星，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素类例如丝裂霉素C，麦考酚酸，诺拉霉素，橄榄霉素类，培洛霉素，potfiromycin，嘌罗霉素，三铁阿霉素，罗多比星，链黑菌素，链佐星，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；抗代谢物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸，甲氨蝶呤蝶罗呤，三甲曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨，6-巯嘌呤，硫咪嘌呤，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氟脲嘧啶脱氧核苷；雄激素类例如卡普睾酮，丙酸甲雄烷酮，环硫雄醇，美雄烷，睾内酯；抗-肾上腺类例如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine；maytansinoids例如美登素和柄型霉素(ansamitocins)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙酰肼；丙卡巴肼；PSK
Figure A200780002609D0039111304QIETU
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2，2′，2＂-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素，verracurin A，杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(＂Ara-C＂)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类例如
Figure A200780002609D00391
(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)，
Figure A200780002609D00392
(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白工程化毫微粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)，和
Figure A200780002609D00393
(多西他赛；
Figure A200780002609D0039111321QIETU
-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure A200780002609D00395
(长春瑞滨)；能灭瘤；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇类例如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一个的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
[0048]在＂化学治疗剂＂的定义中还包括的是：(i)抗激素药，其对作用于肿瘤的的激素产生调节或抑制作用，例如抗***类和选择性***受体调节剂(SERMs)，包括，例如他莫昔芬(包括
Figure A200780002609D00401
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LYl 17018、奥那司酮和
Figure A200780002609D00402
(枸橼酸托米芬)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其在肾上腺中调节***产生，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、(乙酸甲地孕酮)、
Figure A200780002609D00404
(依西美坦；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法倔唑、
Figure A200780002609D00405
(伏氯唑)、
Figure A200780002609D00406
(来曲唑；Novartis)和
Figure A200780002609D00407
(阿那曲唑，AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸类，特别是抑制在信号通道中与异常细胞增殖相关的基因表达的那些，例如，PKC-α、RaIf和H-Ras；(vii)核酶类例如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure A200780002609D00408
和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗类例如基因治疗疫苗，例如
Figure A200780002609D00409
和
Figure A200780002609D004010
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂例如
Figure A200780002609D004011
rmRH；(ix)抗血管生成剂例如贝伐单抗(
Figure A200780002609D004012
Genentech)；以及(x)上述任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
[0049]术语＂前药＂如用于本申请的是指本发明化合物的前体或衍生物形式，其相比于母体化合物或药物而言对细胞具有较低毒性，并且能够被酶解或水解活化，或者转化成更具活性的母体形式。参见，例如Wilman，＂Prodrugs in Cancer Chemotherapy＂Biochemical SocietyTransactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)，以及Stella etal.，＂Prodrugs：A Chemical Approach  to Targeted Drug Delivery，＂DirectedDrug Delivery，Borchardt et al.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟脲嘧啶前药，其可以转化成更具细胞毒性的游离药物。可以衍生成前药形式以用于本发明的细胞毒药物的实例包括但不限于本发明化合物和上文所述的化学治疗剂。
[0050]＂代谢产物＂是一种产物，其通过特定化合物或其盐在体内代谢而产生。化合物的代谢产物可以使用本领域已知的常规技术来鉴别，并且使用例如本文所述的那些试验来测定其活性。这些产物可以例如产生自所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢产物，其包括通过包括将本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的操作而产生的化合物。
[0051]＂脂质体＂是一种由不同种类的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(例如本文公开的cMet抑制剂以及，任选的化学治疗剂)递送至哺乳动物。脂质体的组成通常排列成双层结构，类似于生物膜的脂质排列。
[0052]术语＂包装说明书＂用于指通常包含于治疗产品的商业包装中的技术说明书，其含有关于使用该治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告。
[0053]术语＂手性＂是指具有镜像配对物不可重叠(non-superimposability)的性质分子，而术语＂非手性＂是指其镜像配对物可重叠的分子。
[0054]术语＂立体异构体＂是指具有相同化学结构，在原子或基团在空间的排列不同的化合物。
[0055]＂非对映体＂是指具有两个或多个手性中心的立体异构体，并且这些分子相互之间不为镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特征和反应性。非对映体的混合物可以在高拆分分析操作例如电泳法和色谱法中分离。
[0056]＂对映体＂是指化合物的两种立体异构体，其相互为不可重叠的镜像。
[0057]用于本文的立体化学的定义和规定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.and Wilen，S.，＂Stereochemistry ofOrganic Compounds＂，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及它们的混合物例如外消旋混合物，将成为本发明的一部分。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物时，字首D和L，或者R和S用于指分子有关其手性中心的绝对构型。字首d和1或者(+)和(-)用于指化合物平面偏振光的旋转符号，用(-)或1表示化合物为左旋。字首为(+)或d的化合物为右旋。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了它们为相互呈镜像之外是相同的。特定的立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋化合物，当在化学反应或过程中无立体选择性或立体定向性时它们可能会出现。术语＂外消旋混合物＂和＂外消旋化合物＂指两种对映体种的等摩尔混合物，而没有旋光性。
[0058]术语＂互变异构体＂或＂互变异构形式＂是指不同能量的结构同分异构体，它们通过低能垒可互变。例如，质子互变异构体(也称为质子移变的(prototropic)互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过某些结合电子重组的互变。
[0059]短语＂药学上可接受的盐＂，如用于本文的，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和巴莫酸盐(即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可涉及包括另一分子例如乙酸盐离子、琥珀酸盐离子或其它平衡离子。平衡离子或以为任何有机或无机部分，其在母体化合物中稳定电荷。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以有多于一个的荷电原子。多个荷电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个平衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个平衡离子。
[0060]式I化合物还包括此类化合物的其它盐，其未必是药学上可接受的盐，并且其可作为中间体，用于制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映体。
[0061]如果本发明化合物为碱，需要的药学上可接受的盐可通过本领域可得的适宜的方法制备，例如，用例如以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者用例如以下扔机酸处理该游离碱：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸例如枸橼酸或酒石酸、氨基酸例如门冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
[0062]如果本发明化合物是酸，需要的药学上可接受的盐可通过适宜的方法制备，例如，用例如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的实例包括但不限于由氨基酸例如甘氨酸和精氨酸得到的有机盐，铵盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
[0063]短语＂药学上可接受的＂表示所述物质或组合物与组成制剂的其它组分和/或以其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理上相适应。
[0064]＂溶剂合物＂是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语＂水合物＂是指溶剂分子是水的络合物。
[0065]术语＂保护基团＂或＂Pg＂是指一个取代基，其通常用于阻断或保护特定的官能度而使该化合物中的其它官能团反应。例如，＂氨基-保护基团＂与氨基基团连接的取代基，其阻断或保护该化合物中的氨基官能度。适宜的氨基-保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。类似的，＂羟基-保护基团＂是指羟基的取代基，其阻断或保护羟基官能度。适宜的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。＂羧基-保护基团＂是指羧基的取代基，其可阻断或保护羧基官能度。常见的羧基-保护基团包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基(2-(p-nitrophenylsulfenyl)ethyl)、2-(二苯膦)-乙基、硝基乙基等。为了一般性的描述保护基团及其应用，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
[0066]术语＂该发明化合物＂和＂本发明化合物＂以及＂式I化合物＂包括式I化合物以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物和药学上可接受的盐以及前药。
[0067]术语＂哺乳动物＂包括但不限于人类、狗、猫、马、牛、猪和羊，以及家禽。
C-MET抑制剂化合物
[0068]本发明提供了杂二环噻吩化合物及其药物制剂，其可能在治疗由c-Met调节的疾病、病况和/或障碍中有用。更特别地，本发明提供了式I化合物
[0069]及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐以及前药，其中：
[0070]X是O、S或NR10；
[0071]Z2和Z3独立地选自CR4和N，其中Z2和Z3中仅一个是N；
[0072]R1是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11或NR12SO2NR10R11，或者
[0073]R1是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基、-(CR14R15)n-NR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11和-C(＝O)(CR14R15)nNR10R11；
[0074]R2和R4独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR10和NR10R11；
[0075]R3是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
[0076]R10、R11和R12独立地是H、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，或者单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C20碳环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
[0077]或者R10和R11与它们所连接的氮一起任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的C3-C20杂环的环，其任选含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子，其中所述的杂环的环任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：氧代、ORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(＝O)Ra、NR10C(＝Y)R11、C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
[0078]R13是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-环烷基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
[0079]R14和R15独立地是H、C1-C12烷基或(CR14R15)t-芳基，
[0080]或者R14和R15与它们所连接的所述原子一起形成饱和的或部分不饱和的C3-C12碳环的环；
[0081]或者R10和R15与它们所连接的所述原子一起形成饱和的或部分不饱和的C1-C20杂环的环，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基和芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br和I，
[0082]或者R14是空值，并且R10和R15与它们所连接的所述原子一起形成具有一个或多个杂原子的C1-C20杂芳基环；
[0083]Ra和Rb独立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个烷基或卤素基团取代；
[0084]Rc是C1-C12烷基或C6-C20芳基，其中所述的烷基和芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb；
[0085]Y、Y1和Y2独立地是O或S；
[0086]t是1、2、3、4、5或6；以及
[0087]n和m独立地是0、1、2、3、4、5或6。
[0088]式I化合物包括化合物，其中：
[0089]R3是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C2环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
[0090]R10、R11和R12独立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
[0091]Ra和Rb独立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个烷基基团取代。
[0092]式I化合物进一步包括式Ib化合物：
Figure A200780002609D00481
及其药学上可接受的盐，其中：
[0093]R1是H、C1-C12烷基、C2-C8炔基、-C(O)NR10R11，或者
[0094]R1是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、C1-C12烷基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基；以及
[0095]R3是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
[0096]式Ib的示例性的实施方案包括具有下式结构的R3：
Figure A200780002609D00482
其中：
所述的波浪线表示连接到O的点；
[0097]Z4、Z5、Z6和Z7独立地是CR4或N，并且Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2个是N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7是CR4时，则Z4和Z5或者Z6和Z7任选形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环的环；以及
[0098]R5是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
[0099]本发明化合物包括这样的式Ib化合物，即当Z4、Z5、Z6和Z7各自是CR4；并且R1是H、烷基或-C(＝O)NR10R11时；则R5不是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝O)R13、C1-C12烷基、或者C1-C20杂芳基，该杂芳基不同于选自如下结构的杂芳基：
其中R20是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I和烷基。
[00100]在一些实施方案中，式I和Ib化合物不包括以下化合物：
和
[00101]本发明化合物包括具有以下结构的化合物：
[00102]其中R1和Z3定义于上文，Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地是N或CR4，并且R5是F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
[00103]本发明化合物包括具有以下结构的化合物：
Figure A200780002609D00511
[00104]其中当Z3是N或CH；Z4、Z5、Z6和Z7各自是CR4；并且R1是H、烷基、-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11时；则R5不是F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R13、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、C1-C12烷基或C1-C20杂芳基，该杂芳基不同于选自以下结构的杂芳基：
Figure A200780002609D00521
[00105]其中R20是烷基、环烷基、芳基、杂芳基并且R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I和烷基。
[00106]在一些实施方案中，X是O。
[00107]在一些实施方案中，X是S。
[00108]在一些实施方案中，X是NR10。在一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。在一些实施方案中，X是NH。
[00109]在一些实施方案中，Z2是CH、CCl或CF。
[00110]在一些实施方案中，Z3是CH、CCl或CF。
[00111]式I化合物包括这样的实施方案，其中：
Figure A200780002609D00531
[00112]式I化合物的示例性实施方案包括但不限于其中的R1是任选取代的炔基的化合物。在一些实施方案中，R1是-C≡C(CR14R15)n-NR10R11或-C≡C(CR14R15)nNR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11，其中R10、R11、R14、R15、m和n如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R1包括下述结构：
Figure A200780002609D00541
[00113]其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
[00114]在一些实施方案中，R1是任选取代的炔基。
[00115]在一些实施方案中，R1是被任选取代的C5-C8杂环基取代的炔基。
[00116]在一些实施方案中，R1是-C≡C(CR14R15)n-NR10R11或-C≡C(CR14R15)nNR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11。
[00117]在一些实施方案中，n是0或1。
[00118]在一些实施方案中，m是0或1。
[00119]在一些实施方案中，R10是H或C1-C6烷基。
[00120]在一些实施方案中，R11是H或C1-C6烷基。
[00121]在一些实施方案中，R10和R11与它们所连接的所述原子一起形成饱和的或部分不饱和的5至8元杂环的环，任选具有选自以下的第二个环杂原子：N、O、SO或SO2，并且任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、ORa、C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F或Cl。
[00122]在一些实施方案中，R12是H或C1-C6烷基。
[00123]在一些实施方案中，R14和R15独立地是H或CH3。
[00124]另外的实施方案还包括这样的化合物，其中R1是任选取代的炔基，例如：
Figure A200780002609D00551
[00125]其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
[00126]具有此类R1基团的式I化合物的示例性实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00552
Figure A200780002609D00561
[00127]式I化合物的示例性实施方案还包括这样的化合物，其中R1是任选取代的芳基或杂芳基。例如，在一些实施方案中R1包括以下结构：
Figure A200780002609D00562
Figure A200780002609D00571
[00128]及其取代的形式，其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。具有此类R1基团的式I化合物的示例性实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00572
Figure A200780002609D00581
[00129]在一些实施方案中，R1是苯基其任选被以下基团取代：卤素(例如，F或Cl)、C1-C6烷基、SO2NH(C1-C6烷基)、杂芳基或CH2-杂芳基(其中所述杂芳基是具有2或3个环氮原子的5或6元环，并且任选被C1-C6烷基取代)、CH2-hetCyc(其中hetCyc是具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的5或6元环，并且任选被C1-C6烷基取代)、NRhC(＝O)Ri、C(＝O)Rh、C(＝O)NRhRi或NRhRi，其中Rh和Ri独立地是H、OH、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6碳环基、或5至8元杂环基，其中所述的O(C1-C6烷基)、烷基、碳环基或杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：OH、OCH3、C1-C6烷基和5或6元杂环基。
[00130]在一些实施方案中，R1是稠合到任选被氧代取代的6、7或8元氮杂环的环(例如哌啶基环)上的苯基。
[00131]在一些实施方案中，R1是5或6元杂芳基，其具有一个或两个选自N和O的环杂原子，并且任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C(＝O)NRhRi(其中Rh和Ri独立地是H、C1-C6烷基或C3-C6碳环基)、hetCyc或CH2-hetCyc，其中hetCyc是任选被C1-C6烷基取代的5或6元氮杂环(例如哌嗪基基团)。
[00132]另外的实施方案还包括这样的化合物，其中R1是任选取代的芳基或杂芳基，例如：
Figure A200780002609D00582
Figure A200780002609D00591
[00133]其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
[00134]式I化合物的示例性实施方案还包括这样的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11。例如，在一些实施方案中R1选自以下结构：
[00135]及其取代的形式，其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
[00136]在一些实施方案中，R14和R15是H。
[00137]在一些实施方案中，R10是H或C1-C6烷基。
[00138]在一些实施方案中，R11是C1-C6烷基或(C1-C6烷基)ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基。
[00139]在一些实施方案中，R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成6元环，其任选具有选自N和O的第二个环杂原子，并且任选被C1-C6烷基取代。
[00140]另外的实施方案还包括这样的化合物，其中R1是-C(＝O)NR10R11，例如：
[00141]其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
[00142]式I化合物的示例性实施方案还包括这样的化合物，其中R1是任选取代的碳环基或杂环基。例如，在一些实施方案中R1选自以下结构：
Figure A200780002609D00602
[00143]其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
[00144]在一些实施方案中，R1是5或6元碳环基或杂环基(具有一个或两个杂原子)，并且任选被氧代或C1-C6烷基取代。
[00145]在式I化合物的一些实施方案中，R2和R4独立地是F或Cl。具有此R2和R4基团的式I化合物的示例性实施方案包括但不限于
Figure A200780002609D00603
[00146]其中R1和R3如本文所定义。
[00147]式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R3包括以下结构：
[00148]其中：
[00149]所述的波浪线表示连接到X的点；
[00150]Z4、Z5、Z6和Z7独立地是CR4或N，并且Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2个是N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7是CR4时，则Z4和Z5或者Z6和Z7任选形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环的环；以及
[00151]R5是F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
[00152]R5包括F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
[00153]在如上文定义的R3的一些实施方案中，R4是CH或N。
[00154]例如，在式I化合物的一些实施方案中，R3选自以下结构：
Figure A200780002609D00621
[00155]及其取代的形式，其中所述的波浪线表示连接到X的点，并且R5如本文所定义。例如，在一些实施方案中R3选自以下结构：
[00156]R3的另外的实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00623
[00157]及其取代的形式，其中所述的波浪线表示连接到X的点，并且R5如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R3选自以下结构：
Figure A200780002609D00631
[00158]式I化合物的进一步的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R3具有以下结构：
Figure A200780002609D00632
[00159]其中所述的波浪线表示连接到X的点，并且R4和R5如本文所定义，且各R4相互独立。例如，在一些实施方案中R3选自以下结构：
Figure A200780002609D00633
[00160]其中所述的波浪线表示连接到X的点，并且R5如本文所定义。
[00161]在一些实施方案中，各R4独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)和CN。
[00162]另外的实施方案还包括这样的化合物，其中R具有以下结构：
Figure A200780002609D00641
[00163]其中所述的波浪线表示连接到X的点，并且R5如本文所定义。
[00164]式I化合物的进一步的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R3是
[00165]其中R4和R5如本文所定义，并且其中所述R4基团中的两个与它们所连接的所述原子一起形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环的环。例如，在一些实施方案中，R3选自以下结构：
Figure A200780002609D00643
[00166]在式I化合物的一些实施方案中，R5具有以下结构：
Figure A200780002609D00651
[00167]其中R10、R11、R12、R14、R15、Y1和Y2如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R5是
Figure A200780002609D00652
[00168]在一些实施方案中，Y1是O。
[00169]在一些实施方案中，Y2是O。
[00170]在一些实施方案中，R12是H或C1-C6烷基.
[00171]在一些实施方案中，R14是H。
[00172]在一些实施方案中，R15是H。
[00173]在一些实施方案中，R10是H。
[00174]在一些实施方案中，R11是任选被卤素基团取代的芳基。在进一步的实施方案中，R11是任选被氟取代的苯基基团。
[00175]在另外的实施方案中，R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选取代的碳环的环。例如，在一些实施方案中R5是：
Figure A200780002609D00653
[00176]在其它实施方案中，R15和R10形成任选取代的杂环的环。例如，在一些实施方案中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00654
[00177]例如，在一些实施方案中R选自以下结构：
Figure A200780002609D00661
[00178]在一些实施方案中，R10和R15与它们所连接的原子一起形成氧代-取代的5、6或7元氮杂环的环。
[00179]在一些实施方案中，R12是H。
[00180]在一些实施方案中，R14是H、甲基、CH2(C6H5)或苄基。
[00181]在一些实施方案中，R11是H、C1-C6烷基或苯基，其任选被一个或两个独立地选自F和Cl的基团取代。
[00182]在进一步的示例性实施方案中，R15和R10与它们所连接的原子一起形成氧代-取代的二环氮杂环的环，例如氧代-取代的6元二环氮杂环的环，例如氮杂二环[3.1.0]己烷基团。R5的示例性的实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00671
[00183]在一些实施方案中，R10和R15与它们所连接的原子一起形成具有一个或两个环氮原子的氧代-取代的6元杂芳基环。
[00184]在其它实施方案中，R14是空值，并且R10和R15与它们所连接的所述原子一起形成任选取代的杂芳基环，其具有环氮原子并且任选具有一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子。例如，在一些实施方案中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00672
[00185]及其取代的形式。例如，在一些实施方案中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00673
[00186]其中所述的苯基基团任选被一个或多个独立地选自以下的Rd基团取代：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基。R5的示例性实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00681
[00187]R5的另外的实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00682
[00188]R5的另外的示例性实施方案包括以下结构：
[00189]在一些实施方案中，Y1是O。
[00190]在一些实施方案中，Y2是O。
[00191]在一些实施方案中，R11是苯基其任选被F取代。
[00192]在一些实施方案中，R11是苄基。
[00193]在一些实施方案中，R11是C1-C6烷基。
[00194]在一些实施方案中，所述苯基和环己基基团任选被一个Rd基团取代。在一些实施方案中，Rd是F。
[00195]在其它实施方案中，R11是烷基。
[00196]在式I化合物的一些实施方案中，R5具有以下结构：
Figure A200780002609D00691
[00197]其中R10、R12、R14、R15、Y1和Y2如本文所定义。在一些实施方案中，R14和R15形成任选取代的碳环的环。例如，在一些实施方案中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00692
[00198]在一些实施方案中，Y1是O。
[00199]在一些实施方案中，Y2是O。
[00200]在一些实施方案中，R12是H或C1-C6烷基。
[00201]在一些实施方案中，R10是H、C1-C6烷基或C5-C8芳基，其中所述的烷基和芳基任选被卤素或烷基取代。
[00202]在一些实施方案中，R14是H、C1-C6烷基或C3-C6碳环基。
[00203]在一些实施方案中，R15是H、C1-C6烷基或C3-C6碳环基。
[00204]在式I化合物的一些实施方案中，R5具有以下结构：
Figure A200780002609D00693
[00205]其中Y1、Y2、R10、R11、R12、R14和R15如本文所定义。在一些实施方案中，R11是任选取代的芳基。例如，在一些实施方案中R5是：
Figure A200780002609D00701
[00206]在一些实施方案中，Y1是O。
[00207]在一些实施方案中，Y2是O。
[00208]在一些实施方案中，R12是H或C1-C6烷基。
[00209]在一些实施方案中，R10是H或C1-C6烷基。
[00210]在一些实施方案中，R14是H。
[00211]在一些实施方案中，R15是H。
[00212]在一些实施方案中，R11是苯基其任选被卤素例如氟基团取代。
[00213]在式I化合物的一些实施方案中，R5具有以下结构：
Figure A200780002609D00702
[00214]其中Y、R10和R13如本文所定义。在一些实施方案中，R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-NR10(SO2Me)R11或(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11，其中所述的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被取代。
[00215]在式I化合物的一些实施方案中，R5具有以下结构：
Figure A200780002609D00703
[00216]其中Y、R10和R13如本文所定义。在一些实施方案中，R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)-芳基、(CR14R15)-杂芳基、(CR14R15)-杂环基、(CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11或(CR14R15)NR10C(＝O)-芳基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被取代。
[00217]在一些实施方案中，Y是O。
[00218]在一些实施方案中，R10是H。
[00219]在特定的实施方案中，R13是CR14R15O(CH2)m-苯基，其中苯基任选被卤素(例如Cl)取代，R14和R15独立地是H或甲基，并且m是0或1。
[00220]在特定的实施方案中，R13是ORa，其中Ra是C1-C6烷基或苯基。
[00221]在特定的实施方案中，R13是(C1-C3烷基)-苯基。
[00222]在特定的实施方案中，R13是(C1-C2烷基)-hetAr，其中hetAr是具有一个或两个环氮原子的6-9元杂芳基单环或二环的环。R13的特别的实例是(C1-C2烷基)-吡啶基。
[00223]在特定的实施方案中，R13是具有1至2个独立地选自N、O和S的环原子的5-6元杂芳基环，并且任选被一个或两个独立地选自以下的基团取代：NH-苯基、吗啉基、苯基和C1-C6烷基。
[00224]在特定的实施方案中，R13是苯基，其任选被一个或两个独立地选自以下的基团取代：CN、F、苯基、O-苯基、N(C1-C6烷基)2和NHC(＝O)(C1-C6烷基)。
[00225]在特定的实施方案中，R13是CH2-N(C1-C4烷基)SO2Ra或CH2-N(CH2Ph)SO2Ra。在特定的实施方案中，Ra是C1-C6烷基、苯基或具有一个或两个独立地选自N和O的环原子并且任选被C1-C6烷基取代的5元杂芳基环。
[00226]在一些实施方案中，R13是(CH2)n-hetCyc，其中n是0或1，并且hetCyc是饱和的或部分饱和的6元杂环的环，其具有环氮原子并且任选被以下基团取代：氧代、C(＝O)(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2-苯基或C(O)O(C1-C6烷基)。
[00227]在特定的实施方案中，R13是C1-C6烷基，其任选被(C3-C6)环烷基或O-(C1-C6烷基)取代。
[00228]在特定的实施方案中，R13是CH2N(C1-C6烷基)C(＝O)苯基。
[00229]例如，在一些实施方案中，R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00721
Figure A200780002609D00731
[00230]R5的另外的实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00732
Figure A200780002609D00741
[00231]在式I化合物的一些实施方案中，R5具有以下结构：
[00232]在一些实施方案中，R11是任选取代的芳基或杂芳基。例如，在一些实施方案中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00743
[00233]另外的实施方案还包括这样的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00744
[00234]在一些实施方案中，R10是H或甲基。
[00235]在一些实施方案中，R11是5-10元单环或二环的杂芳基，其具有环其具有环氮原子，并且任选具有选自N和O的第二杂原子，其中所述的杂芳基任选被C1-C6烷基取代。
[00236]在一些实施方案中，R12是H。
[00237]在式I化合物的一些实施方案中，R5是NR12SO2R10，其中R10和R12如本文所定义。在一些实施方案中，R10是任选取代的芳基。例如，在一些实施方案中R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00751
[00238]在一些实施方案中，R10是苯基，其任选被以下基团取代：卤素、O-(C1-C6烷基)或C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
[00239]在一些实施方案中，R12是H。
[00240]在式I化合物的一些实施方案中，R5是NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11，其中R10、R11和R12如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00752
[00241]在一些实施方案中，R10是H、C1-C6烷基、(CH2)0-2-苯基其任选被卤素取代、或者5或6元杂环的环其具有环氮原子并且任选具有选自N和O的第二杂原子。
[00242]在一些实施方案中，R11是H。
[00243]在一些实施方案中，R12是H。
[00244]在式I化合物的一些实施方案中，R5是NR12C(＝O)C(＝O)ORa，其中R12和Ra如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R5是
Figure A200780002609D00761
[00245]在一些实施方案中，R12是H。
[00246]在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基。
[00247]在式I化合物的一些实施方案中，R5是任选取代的杂芳基。例如，在一些实施方案中，R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00762
[00248]其中R20是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I和烷基。R5的示例性实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00771
[00249]其中Rd如本文所定义，并且Re是H或任选取代的C1-C4烷基。
[00250]在一些实施方案中，所述的苯基被一个Rd基团取代。
[00251]在一些实施方案中，Rd是F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基。
[00252]在一些实施方案中，Re独立地是H或C1-C4烷基。
[00253]在另外的实施方案中，R5是任选取代的杂芳基，选自以下结构：
Figure A200780002609D00772
[00254]其中Rd如本文所定义，并且Re是H或任选取代的C1-C4烷基。
[00255]R5的进一步的实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00781
[00256]在式I化合物的一些实施方案中，R5是任选取代的杂芳基。例如，在一些实施方案中，R5选自以下结构：
Figure A200780002609D00782
[00257]其中R20如本文所定义。R5的示例性实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00783
[00258]其中R5任选被一个或多个Rd取代。
[00259]R5的进一步实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00784
[00260]在式I化合物的一些实施方案中，R5是-NR10R11，其中R10和R11如本文所定义。在一些实施方案中，R10是H。在一些实施方案中，R11是hetAr，其中hetAr是取代的或未取代的5-6元杂芳基基团，其具有至少一个环氮原子并且任选具有选自N和O的第二个环杂原子。hetAr的实例包括吡啶基、异噁唑基和哒嗪基基团。在一些实施方案中，hetAr被一个或两个独立地选自C1-C6烷基和C(＝O)NRaRb的基团取代。在一些实施方案中，Ra是H。在一些实施方案中，Rb是任选被卤素基团取代的苯基。在一些实施方案中，R是C1-C6烷基，例如但不限于甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，Rb是具有至少一个氮原子的6元杂芳基，例如吡啶基。
[00261]R5的示例性实施方案包括以下结构：
Figure A200780002609D00791
[00262]R5的特别的实施方案是以下结构：
Figure A200780002609D00792
[00263]本发明另一实施方案提供了如上文所定义并命名于实施例1-179的式I化合物。
[00264]本发明的杂二环噻吩化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于，非对映体、对映体和阻转异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本发明的一部分。
[00265]此外，本发明涉及所有的几何和位置异构体。例如，如果本发明的杂二环噻吩化合物掺入的双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及它们的混合物均被包括在本发明范围内。单个位置异构体以及位置异构体的混合物，例如由嘧啶和吡嗪环的N-氧化得到，也均被包括在本发明范围内。
[00266]在本文所示结构中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑，并且包括为本发明化合物。当通过实心楔子或虚线表示特定构型来确定立体化学时，则该立体异构体由此被确定或定义。
[00267]本发明化合物可以以非溶剂化形式存在，也可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以溶剂化形式存在，并且本发明将包括溶剂化和非溶剂化的形式。
[00268]本发明化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明范围内。术语＂互变异构体＂或＂互变异构形式＂是指不同能量的结构异构体，它们通过低能垒可以互变。例如，质子互变异构体(也称为质子移变的(prototropic)互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过某些结合电子重组的互变。
[00269]本发明还包括同位素标记化合物，其与在本文所述的那些相同，除了这样的事实，即：一或多个原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替。按照说明，任何具体原子或元素的所有同位素都被预料在本发明的化合物，以及它们的用途的范围内。可以引入本发明的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷，硫、氟、氯及碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些本发明的同位素标记化合物(例如，用3H和14C标记的那些)在化合物和/或底物组织分布检验中是有用的。氚化的(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素由于其简易制备和可检测而是有用的。进一步地，用重同位素例如氘(即，2H)替换可以提供某些源于更大代谢稳定性的治疗益处(例如，增加体内半衰期或减少剂量需要)，因此在一些情况下可以是优选的。正电子放射性同位素例如15O、13N、11C和18F对于用于检定底物受体占用率的正电子发射断层(PET)研究是有用的。本发明的同位素标记化合物一般可以通过如下方法制备：即，通过以同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，通过类似于下文的流程图和/或实施例中所公开的那些的方法。
cMET抑制剂化合物的合成
[00270]本发明的式I杂二环噻吩化合物可通过合成路线来合成，所述合成路线包括类似于化学领域公知的那些操作，特别是在本文所包含的说明的启发下。起始物质通常可从商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)得到，或者使用本领域技术人员公知的方法容易制备(例如，通过一般性地描述于Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或者BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库得到)中的方法。
[00271]在一些实施方案中，式I化合物可以容易地制备，其中使用制备以下化合物的公知操作：7-氨基取代的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(Boschelli et al(2005)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters15(21)：4681-4684；Boschelli et al(2005)J.Med.Chem.48(11)：3891-3902；Boschelli et al(2004)J.Med.Chem.47(27)：6666-6668；US 2004/0242883；US 2004/0138251；WO 2004/048386；Munchhof et al(2004)Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 14(1)：21-24；US6,833,456；Ragan et al(2003)Organic Process Research & Development 7(5)：676-683；US 6,492,383；US 2002/0004511；US 6,964,961)；7-氧基取代的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(WO 2005/121125；WO 2005/080377；US 2005/0090509；US2005/0070508；Boschelli et al(2004)J.Med.Chem.47(27)：6666-6668；US 6,869,962；US 6,833,456；US 2004/0171590)；7-硫代取代的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(US 6,232,320；WO 2000/075145；WO 99/62908)；以及其它杂环，其描述于：Comprehensive Heterocyclic Chemistry，EditorsKatrizky and Rees，Pergamon Press，1984；Klemm et al.(1970)J.Hetero.Chem.7(2)：373-379；Klemm et al.(1974)J.Hetero.Chem.11(3)：355-361；Klemm et al.(1976)J.Hetero.Chem.13：273-275；Klemm et al.(1985)J.Hetero.Chem.22(5)：1395-1396；Bisagni et al.(1974)Bull.Soc.Chim.Fr.(3-4，Pt.2)：515-518；Frehel et al.(1984)Heterocycles 22(5)：1235-1247；WO 93/13664；WO 2004/012671；WO 2005/061476；U.S.专利申请第2003/0045540、US 2003/0105089和2004/0024210；以及U.S.专利第5,252,581、6,232,320和6,579,882。
[00272]式I化合物可以单信制备或以化合物库制备，所述化合物库包括至少2个化合物，例如5至1000个化合物，或者10至100个化合物。式I化合物的库可以通过组合‘分离和混合’方法制备，或者通过多种平行合成法使用液相或固相化学通过本领域技术人员已知的操作制备。因此根据本发明进一步的方面，提供了化合物库，其包括至少2个化合物或其药学上可接受的盐。
[00273]为了说明的目的，流程图1-14显示了一般性的方法以制备本发明化合物以及关键的中间体。为了更详细说明单个的反应步骤，请参见下文实施例部分。本领域技术人员将会理解，其它合成途径可用于合成本发明化合物。尽管特定的起始物质和试剂在流程图中作了描述并讨论于下文，其它起始物质和试剂可以容易取代，得到多种衍生物和/或反应条件。此外，由下文描述的方法制备的许多化合物可以在本公开的启发下使用本领域技术人员公知的常规化学法进一步修改。
[00274]在制备式I化合物中，中间体的远离官能度(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。此保护的需要将因远离官能度的性质和制备方法的条件而改变。适宜的氨基-保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。此保护的需要通过本领域技术人员容易确定。对于保护基团及其应用的一般描述，请参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991。
Figure A200780002609D00821
流程图1
[00275]流程图1显示了合成中间体化合物5的一般流程图，该化合物5可用于合成式I化合物。噻吩并[3，2-6]吡啶类的合成以前已报道于WO 99/24440；WO 03/000194A2；WO 03/074529A2；以及Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676；和Klemm，L.H.，et al.J.Hetero.Chem.1984，21，785。如流程图1中所示，取代的3-氨基噻吩1(R1和R2独立地是H，烷基，烯基，炔基，芳基、卤素；参见U.S专利6,492,383；Munchhof，M.J.，et.al.Tet.Lett.2004，14(1)，21-24；Cioffi，C.L.，et.al.Synlett 2004，5，841-845)与Meldrum′s酸2(R＝烷基，例如甲基或乙基)的乙烯醚经加热反应，得到3-氨基噻吩的Meldrum′s酸烯胺(未示出)。此烯胺可以经加热环合，得到酚3，其中R1和R2独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基等。酚3至芳基卤化物4(X1＝卤素或其它离去基团例如三氟甲磺酸酯(triflate)等)的转化可以经与适宜的亲电子试剂(例如POCl3、草酰氯、NCS/PPh3、POBr3、NBS/PPh3、CF3SO2Cl/2，6-二甲基吡啶等)反应而完成。芳基卤化物4与式HX-Ar-NH2化合物(其中X是O、N或S，并且Ar是任选取代的芳基或杂芳基环)的亲核取代可以使用适宜的碱(例如Cs2CO3、NaH、KOt-Bu、DMAP等)进行，得到中间体5。
Figure A200780002609D00831
X1＝卤素或其他离去基团
流程图2
[00276]流程图2显示了合成含吸电子基团(EWG)的中间体9的一般流程图，该中间体9可用于合成式I化合物。根据流程图2，6-取代的噻吩并吡啶9可以通过3-氨基噻吩1与丙二酸电子等排体6(例如丙二酸二乙酯、2-氰基乙酸乙酯、3-氧代丁酸乙酯等)的乙烯醚反应而获得，所述丙二酸电子等排体6含有适宜的吸电子基团EWG，其中EWG是例如羧基、羰基、氰基、磺酰基等，得到化合物7。类似方法描述于WO99/30710。化合物7可以以流程图1所述类似方式进一步处理，得到中间体9，其中X、Ar、R1和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00841
X2＝卤素或其他离去基团
流程图3
[00277]流程图3显示了合成中间体12的一般流程图，其可用于合成式I化合物。如流程图3所示，在噻吩并吡啶核的6-位取代可通过化合物3与适宜的卤化试剂(例如，选择氟、溴、氯等)卤化而实现，得到化合物10，其中X1是卤素。化合物10可以以流程图1所述类似方式进一步处理，得到中间体12，其中X、Ar、R1和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00842
流程图4
[00278]流程图4显示了合成中间体14的一般流程图，其可用于合成式I化合物。如流程图4所示，噻吩并吡啶核的2-位的取代可以通过中间体4(X1＝卤素；R1＝H；并且R2＝烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素或烷氧基)使用强碱例如n-BuLi等金属化(metalation)，接着用适宜的卤素源(例如I2、Br2、四氯乙烷等)猝灭来完成，得到13。中间体13可以以流程图1所述类似方式进一步处理，得到中间体14，其中X、Ar和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00851
流程图5
[00279]流程图5显示了合成中间体15的一般流程图，其可用于合成式I化合物。中间体14(X2＝溴或碘)可以在2-位通过过渡金属介导的偶合反应(例如Sonogashira、Stille、Suzuki、Negishi、Heck或本领域技术人员已知的类似偶合反应)来进一步处理，得到中间体15，其中R1是芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基或其它官能度，其可以通过相关的过渡金属介导的与中间体14偶合而被引入，并且X、Ar和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00852
流程图6
[00280]流程图6显示了合成酰胺类和磺酰胺类16的一般流程图。酰胺类16可通过含氨基的中间体5(如流程图1中制备)与活化的含羧基或磺酰基试剂(例如酰基氯、磺酰氯、聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯酚(PS-TFP)-羧酸盐/酯类、PS-TFP-磺酸盐/酯类、氨甲酰基氯化物、异氰酸盐/酯类、异硫氰酸盐/酯类、酸酐、氯甲酸盐/酯、HOBt酯、碳二亚胺衍生的O-酰基脲等)根据需要在适宜的碱(例如TEA、DIEA、N-甲基吗啉、吡啶、DMAP等)存在下反应来制备。例如，酰胺类16(其中R10是乙酰基、硫代羰基、氨甲酰基、烷氧基羰基或磺酰基)已通过该方法制备。另选的，中间体5可以通过还原烷基化方法转化成取代的胺16(其中R10＝烷基)。中间体5还可以与芳基或杂芳基卤化物根据Buchwald和Hartwig的操作偶合，得到取代的胺16(其中R10＝芳基或杂芳基)。
[00281]中间体化合物9、12、14和15可以类似地通过针对中间体5所述的任意上述方法转化成相应取代的胺类。
Figure A200780002609D00861
流程图7
[00282]流程图7示出了从中间体14(X2＝溴或碘)以两步操作制备酰胺类和磺酰胺类16的另选方法。使用如流程图6所述类似的活化的含羧基或磺酰基试剂处理中间体14的氨基基团，得到酰胺19，其中R10如流程图6所述。化合物19可以通过Pd-介导的偶合(或本领域技术人员已知的其它过渡金属-介导的偶合条件)使用流程图5所述方案处理，得到酰胺类16，其中R1＝芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基或其它官能度，其可以通过相关的过渡金属介导的与中间体19偶合而被引入，并且X、Ar和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00862
流程图8
[00283]流程图8显示了合成草酰胺类18的一般方法。草酰胺类18可以从中间体化合物5(如流程图1中制备)以两步操作制备。化合物5的氨基基团与2-氯-2-氧代乙酸烷基酯(R＝甲基、乙基或其它烷基基团)在适宜的碱(例如TEA、DIEA等)存在下反应，得到草酸酯17。将化合物17与具有式R10R11NH(其中R10和R11独立地选自H、烷基、芳基和杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环的环)的胺加热，得到草酰胺类18，其中X、Ar、R1和R2如流程图1中定义。
[00284]中间体化合物9、12、14和15可以类似地通过针对中间体5所述的上述方法转化成相应取代的草酰胺类。
Figure A200780002609D00871
流程图9
[00285]流程图9显示了合成炔烃21的一般方法，其可用于制备化合物14和19的炔基化衍生物。丙炔胺类21可以通过炔丙基溴化物20与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地选自H，烷基，芳基和杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环的环)在适宜的碱(Cs2CO3等)存在下反应来制备。炔基胺类和相关的合成的综述参见Booker-Milburn，K.I.，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations 1995，2，1039-1074；以及Viehe，H.G.，Angew.Chem.，Int.Ed.Eng.1967，6(9)，767-778。炔烃21可接着与中间体14或19(通过Sonogashira偶合)根据流程图5和7所提供的描述反应，分别得到化合物26A和26B，其中X、Ar和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00881
流程图10
[00286]流程图10显示了合成炔烃23的一般方法，其可用于制备化合物14和19的炔基化衍生物。双-二烷基丙炔胺类23可以使用Zaragoza，F.，et al.J.Med.Chem.2004，47，2833中所述方法制备。根据流程图10，双-二烷基氯化物22(R14和R15独立地是甲基、乙基或其它烷基基团)可以与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地选自H、烷基、芳基和杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环的环)在CuCl和适宜的碱(例如TEA等)存在下反应，得到所述的炔烃23。炔烃23可以与中间体14或19(通过Sonogashira偶合)根据流程图5和7所提供的描述反应，分别得到化合物26C和26D，其中X、Ar和R2如流程图1中定义。
流程图11
[00287]流程图11显示了合成炔烃25的一般流程图，其可用于制备化合物14和19的炔基化衍生物。丁-3-炔-1-胺类25(其中R14和R15独立地是H、烷基、芳基、杂芳基，或者R14和R15与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环的环)可以从炔烃24(LG＝甲苯磺酸酯或其离去基团)与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地选自H、烷基、芳基和杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环的环)使用Olomucki，M.，et al.，Ann.Chim.1960，5，845中所述方案的反应来制备。炔烃25可以接着与中间体14或19(通过Sonogashira偶合)根据流程图5和7所提供的描述反应，分别得到化合物26E和26F，其中X、Ar和R2如流程图1中定义。
Figure A200780002609D00901
流程图12
[00288]流程图12合成S-氧代-4-硫代哌啶31A的一般方法，其适用于根据流程图9所述方案与炔丙基溴化物偶合，得到炔烃21。S-氧代-4-硫代哌啶化合物31可以通过使用或类似氧化剂将保护的硫吗啉化合物29(PG＝BOC或其它适宜的保护基团；并且各R16独立地是烷基、芳基、杂芳基、碳环的环、杂环的环或螺环的环)氧化，得到化合物30来制备。用HCl或TFA将化合物30的BOC脱保护，得到胺31A。
Figure A200780002609D00902
流程图13
[00289]流程图13显示了合成4-(三氟甲基)哌啶-4-醇类31B的一般方法，其适用于根据流程图9所述方案与炔丙基溴化物偶合，得到炔烃21。4-(三氟甲基)哌啶-4-醇类31B可以通过使用三甲基(三氟甲基)甲硅烷将保护的哌啶-4-酮类32(PG＝CBZ或其它适宜的保护基团；并且各R16独立地是烷基、芳基、杂芳基、碳环的环、杂环的环或螺环的环)经TBAF-催化的三氟甲基化，得到化合物33来制备。化合物33通过Pd-催化水解的脱保护，得到胺31B。
Figure A200780002609D00911
流程图14
[00290]流程图14显示了合成2-烷基噻吩并吡啶类27和相应的酰胺类28的多个路线。中间体15或26的双键或三键分别Pd或Ni-催化氢化，得到烷基-取代的噻吩并吡啶27(其中R是H、烷基、碳环、杂环、芳基、杂芳基或R10R11N)。使用流程图6所述方法，可以接着将中间体27处理成酰胺类28。
[00291]或者，根据流程图5和7所提供的说明，噻吩并吡啶核的2-位用烷基基团的取代可以通过中间体14或19与适宜的烷基锌试剂R2Zn的Negishi偶合而完成。
[00292]在以上反应中使用中间体14，会得到中间体27，其可伤脑筋流程图6所述方法处理成酰胺类28。
Figure A200780002609D00921
流程图15
[00293]流程图15显示了制备酸性中间体37的路线。此类酸既可以从相应的可商得的羧基吡喃酮酯34与适宜的胺反应制备，也可以从可商得的羧酸吡啶酮酯35通过与适宜的活化亲电子试剂反应制备，接着在两种情况下将甲基酯36水解成为酸37。然后如流程图6、7或14将这些酸类偶合成适宜的苯胺中间体。
Figure A200780002609D00922
流程图16
[00294]流程图16显示了制备酸性中间体41的路线。其根据McNabH.，et al.JChem.Soc.Perkin Trans.11982，1845中所述的一般方法。用标准脱水条件例如在乙酸存在下在室温下，取代的肼38可以转化成肼叉乙醛39。醛/Meldrum′s酸缩合产物40是在适宜的有机溶剂例如甲苯、苯或二噁烷中，在室温下使用乙酸吡啶盐作为催化剂制备的。羧酸哒嗪酮41是从肼叉亚乙基40通过在碱性条件下(在甲醇中的甲醇钠)、在70℃下制备的。
流程图17
[00295]流程图17显示了制备酚中间体46的路线。将可商得的2-氯-4-甲氧基嘧啶42与适宜的锌试剂和钯催化剂反应，得到2-取代的4-甲氧基嘧啶43。甲氧基嘧啶用HBr在乙酸中脱保护，得到2-取代的嘧啶酮44。在5-位溴化得到嘧啶酮45。45与适宜的硼酸Suzuki偶合，得到二环的中间体，其在所述酚最终脱保护之后，得到中间体46，对于苯氧基苯胺衍生物其可以如流程图1、2、3和4被取代，并与适宜的核心中间体反应。
Figure A200780002609D00941
流程图18
[00296]流程图18显示了从关键中间体51制备吡嗪酮酸中间体52(其中Rh独立地选自H，烷基，环烷基，heterocyclic，or杂芳基)的路线，该中间体51可根据M.Tutonda，et al.，Tetrahedron，1990，46，5715中所述的一般方法制备。在室温下在乙酸中使用标准条件例如KCN和甲醛，取代的苯胺47可以转化成氨基乙腈化合物48。环化产物49是用草酰氯在适宜有机溶剂例如二氯苯中在高温(100℃)下制备的。吡嗪酮50可以以两个步骤顺序制备。在第一步骤中，将3，5-二氯吡嗪酮49用甲醇钠在适宜的有机溶剂例如MeOH或THF或MeOH/THF混合物中在0℃至回流的温度范围内处理。优选，在室温下将甲醇钠加至二氯吡嗪酮49在MeOH中的溶液中。然后将该混合物回流6小时，产生需要的甲氧基吡嗪酮。在第二步骤中，5-氯吡嗪酮的钯催化氢化，得到5-H吡嗪酮50。5-氯吡嗪酮中间体至化合物50(其中R是烷基、环烷基、杂环基或杂芳基)的另一转化可以使用钯介导的交叉偶合条件完成。腈51可以从甲氧基吡嗪酮50通过氯化接着通过腈化合成。氯化可以使用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯或PCl5来完成。优选地，此转化是用POCl3在DMF作为溶剂在高温(约90℃)下完成。腈化可以通过用Zn(CN)2的标准条件使用Pd介导的交叉-偶合条件在适宜的有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在高温(120℃)下来完成。羧酸吡嗪酮52可以以三步顺序在一锅反应中制备。在第一步骤中，在室温下将腈化合物51用浓H2SO4净处理。所得酰胺用MeOH处理。然后将此混合物回流，产生甲基酯吡嗪酮中间体。然后，使用NaOH或LiOH在标准混合水/有机溶剂***中，需要的羧酸吡嗪酮52可以通过在标准条件下碱性水解来制备。然后该酸52可以如流程图6、7或14中与适宜的苯胺中间体偶合。
流程图19
[00297]流程图19显示了从苯胺14(如流程图4所述制备)制备噻吩并吡啶56的路线。苯胺53可以用CuCN在适宜的有机溶剂例如DMF中在高温(160℃)下处理14来制备。使用标准偶合操作，包括但不限于EDCI、HOBt或PyBOP，以及所述酸在适宜的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中，可以制备酰胺54(其中Y＝CH并且Z＝N)。羧酸55可以以三步顺序在一锅反应中制备。在第一步骤中，在室温下将腈化合物54用浓H2SO4净处理。所得酰胺用MeOH处理。然后将此混合物回流3小时，产生甲基酯吡嗪酮中间体。然后，使用NaOH或LiOH在标准混合水/有机溶剂***中，需要的羧酸55可以通过在标准条件下碱性水解来制备。通过标准方法用如上文所述合成54的适宜胺，可以将羧酸55转化成酰胺56。56(其中Y＝N并且Z＝CH，或者Y＝CH并且Z＝N)也可以从53以三步操作制备。羧酸57可以从腈53通过如上文所述水解来制备。使用标准条件以适宜的胺可以制备第一酰胺58，然后通过标准偶合操作以上文所述羧酸可以制备第二酰胺56。
Figure A200780002609D00961
流程图20
[00298]流程图20显示了合成中间体61的一般流程图，其可用于合成式I化合物。如流程图20所示，处理噻吩并吡啶4-位苯氧基基团成为胺连接的杂环酰胺可以通过任选的途径进行。典型地在过渡金属催化或加热条件下，带有氨基基团的中间体14可以与带有离去基团X3的杂环酯(59)反应，得到中间体60。然后使用标准酯水解条件，接着使用标准酰胺键形成条件，可以将60转化，得到中间体61。或者，典型地在过渡金属催化或加热条件下，14可以与带有离去基团X3的杂环酯(62)反应，直接得到中间体61。当X2是适宜的取代基时，中间体61可以认为是最终的式I化合物。如果X2是可以进一步处理的，则中间体61可以如例如流程图1，9，10，11和14进行进一步处理，得到式I化合物。
分离方法
[00299]在各示例性的流程图中，将反应产物相互分离和/或与起始物质分离是有益的。通过本领域的普通技术，将各个步骤或系列步骤的需要的产物分离和/或纯化(下文为分离)成同质性的需要纯度。通常此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数目的方法，包括例如反应和正相；分子排阻、离子交换、高、中和低压液相色谱方法和仪器；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层和厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法技术。
[00300]另一类的分离方法包括用选择性结合或以另外方式提供可分离的需要的产物、未反应的起始物质、反应副产物等的试剂处理混合物。此类试剂包括吸附剂或吸收剂例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，所述试剂可以为酸类(在碱性物质的情况下)、碱类(在酸性物质的情况下)、结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
[00301]适宜分离方法的选择取决于所涉及的材料的性质。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量、在色谱法中极性官能团的存在与缺乏、在多相萃取中酸性和碱性介质中物质的稳定性等。本领域技术人员将最大限度地应用技术以完成需要的分离。
[00302]通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶法，根据它们的物理化学差异可以将非对映体混合物分离成其单个的非对映体。对映体可以被分离，其通过将对映体混合物经与适宜的旋光化合物(例如，手性助剂例如手性醇或Mosher′s酸氯化物)转化成非对映体混合物，将非对映体分离以及将单个的非对映异构体转化成为相应的纯对映体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳类)，并且被认为是本发明的一部分。通过使用手性HPLC柱也可将对映体分离。
[00303]单个立体异构体(例如对映体，基本上无其立体异构体)可以通过将外消旋混合物拆分获得，其中使用了例如用旋光拆分剂形成非对映体的方法(Eliel，E.and Wilen，S.＂Stereochemistry of OrganicCompounds，＂John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。通过包括以下的任何适宜的方法可以将本发明手性化合物的外消旋混合物分离：(1)用手性化合物形成离子型或非对映体的盐，再通过分级结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映体的化合物，分离非对映体，再转化成纯立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：＂Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，＂Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
[00304]在方法(1)中，可以通过对映体纯的手性碱例如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、***、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等与具有酸性官能团(例如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应，形成非对映体的盐。通过分级结晶或离子色谱法可以诱发分离非对映体的盐。为了分离氨基化合物的旋光异构体，添加手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以导致非对映体盐的形成。
[00305]或者，通过方法(2)，需拆分的底物与手性化合物的一个对映体反应形成非对映体对(E.and Wilen，S.＂Stereochemistry of OrganicCompounds＂，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。通过将不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生剂反应，接着分离非对映体，再水解产生纯的或富集的对映体，可以形成非对映体化合物。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯例如薄荷基酯如在碱存在下的(-)薄荷基氯甲酸酯、Mosher酯、α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)，再对存在的两种转阻异构体的对映体或非对映体分析1H NMR波谱。通过正相和反相色谱法，接着是分离转阻异构体萘基-异喹啉(WO 96/15111)的方法，可以将转阻异构体化合物的适宜的非对映体分离。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可以通过色谱法使用手性固定相分离(＂Chiral LiquidChromatography＂(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。通过用于辨别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圆二色性，可以辨别富集或纯化的对映体。
生物学评价
[00306]通过多种直接或间接的方法，测定cMet激酶活性of a式I化合物的cMet激酶活性的活性是可能的。用于测定cMet激酶活性的分析法的一个实例是基于酶联免疫吸附分析法(ELISA)。该分析法包括在分析缓冲溶液中的式I化合物、cMet(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和ATP，如实施例106所述。
[00307]在MKN45细胞中，式I的cMET抑制剂的活性是通过如实施例107中所述的体外荧光分析法测定的。
[00308]将本文描述的示例性化合物制备、表征、并分析其cMet结合活性和抑制肿瘤细胞的体外活性。cMet结合活性的范围内为低于1nM至约10μM。本发明的某些示例性化合物具有cMet结合活性IC50值低于10nM。本发明的某些化合物具有基于MKN45细胞的活性IC50值低于100nM。
式I化合物的施用
[00309]本发明化合物可以通过适宜所治疗病况的任何途径施用。适宜的途径包括口腔、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、***、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，所述化合物可以通过内伤施用的方式施用，包括灌注或另外地在移植前将所述移植物与抑制剂接触。应当理解，优选的途径可以因例如受者的病况而变化。当所述化合物经口施用时，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当将所述药物配制成胃肠外的时，其可以与药学上可接受的胃肠外载剂配制，并成单位剂量可注射的形式，如下文详述的。
用式I化合物治疗的方法
[00310]本发明化合物可用于治疗疾病、病况和/或障碍，例如但不限于以受体酪氨酸激酶(RTK)例如cMet激酶过表达为特征的那些。相应地，本发明另一方面包括治疗或预防疾病或病况的方法，所述疾病或病况可通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)包括c-Met而被治疗或预防。在一个实施方案中，所述方法包括给需要的哺乳动物施用治疗治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药。
[00311]根据本发明方法可治疗的疾病和病况包括但不限于患者中的癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿耳茨海默氏病、囊性纤维化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性障碍、炎症、神经障碍、激素相关疾病、器官移植相关病况、免疫缺陷性障碍、毁坏性骨障碍、增殖性障碍、感染性疾病、细胞死亡相关病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝脏疾病、与T细胞活化有关的病态免疫病况、和CNS障碍。在一个实施方案中，人类患者用式I化合物和药学上可接受的载体、辅剂或媒介物治疗，其中所述的式I化合物是以可观测到抑制cMet激酶活性的量存在。
[00312]根据本发明方法可以被治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、毛样细胞癌、口腔和喉咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、喉咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌、Hodgkin′s和白血球过多症。
[00313]根据本发明方法可以被治疗的心血管疾病包括但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
[00314]根据本发明方法可以被治疗的神经变性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨延顿病、和脑缺血，以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
[00315]根据本发明方法可以被治疗的炎症疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
[00316]本发明另一方面提供了本发明化合物，其可用于在罹患此疾病或病况的哺乳动物例如人中治疗本文所述疾病和病况。还提供了本发明化合物在制备用于在罹患此障碍的温血动物例如哺乳动物如人中治疗本文所述疾病和病况的药物中的用途。
药物制剂
[00317]为了使用本发明化合物治疗性地治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人类，通常根据标准制药操作将其制备成药物组合物。根据本发明此方面，提供了一种药物组合物，其包括本发明化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
[00318]典型的制剂是通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括例如以下的材料：碳水化合物、蜡类、水可溶和/或可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物被应用的方式和目的。溶剂通常根据本领域技术人员以给哺乳动物施用的安全性(GRAS)所认识的溶剂来选择。一般地，安全的溶剂是非毒性的水性溶剂例如水，以及可溶解或分散于水中的其它非毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。所述制剂还可包括一种或多种缓冲剂、增溶剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂(opaquing agents)、助流剂、操作助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂，得到良好表观的药物(即，本发明化合物或其药物组合物)，或者有助于制备制药产品(即，医药)。
[00319]所述制剂可以使用常规溶解和混合操作来制备。例如，将大批料药物物质(即，本发明化合物或该化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知络合剂的络合物)溶解于存在一种或多种上文所述赋形剂中的适宜的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型，得到易于控制的药物剂型，并且能够使患者与处方用药法相顺应。
[00320]供应用的药物组合物(或制剂)可以包装于多种方式中，其取决于所用的施用药物的方法。通常，分发的物品包括所述药物制剂以适宜形式置于其中的容器。适宜的容器是本领域技术人员公知的，并且包括例如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋金属筒等等。所述容器还可包括防干扰装置以防止轻易获得该包装的内容物。此外，该容器具有置于其中的标签，其说明了此容器的内容物。该标签还可包括适宜的警告。
[00321]本发明化合物的药物制剂可以制备用于各种施用的途径和类型。例如，具有所需纯度的式I化合物与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16thedition，Osol，A.Ed.)混合，成为冷冻干燥制剂、磨细粉末或水性溶液的形式。通过在环境温度下、在适宜的pH值下、并以需要的纯度与生理学可接受的载体，即以所用剂量和浓度对受试者无毒性的载体混合，可以对制剂进行处理。制剂的pH值主要取决于具体的应用和化合物的浓度，但可以在约3至约8的范围内。在pH5的乙酸盐缓冲溶液中的制剂是适宜的实施方案。
[00322]本文使用的抑制剂化合物优选是无菌的。特别是，用于体内施用的制剂必需是无菌的。通过经无菌过滤膜过滤可以容易实现此无菌。
[00323]该化合物通常以固体组合物、冷冻干燥制剂或水性溶液保存。
[00324]本发明药物组合物将以一种方式(即量、浓度、时程表、病程和施用途径)配制、定量和施用，以符合良好的医疗操作。本文考虑的因素包括所治疗的特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床条件、障碍的病程、递送药物的位点、施用方法、施用时程表、以及医疗实践中已知的其它因素。所施用化合物的＂治疗有效量＂将受此类考虑所支配，并且是预防、改善或治疗凝结因子所介导的障碍所必需的最小量。此量优选低于这样的量，即其对宿主有毒性，或者使宿主明显更容易出血。
[00325]作为一般性的建议，以每剂胃肠外施用的抑制剂的初始药学有效量为约0.01-100mg/kg的范围，即约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用化合物的通常初始范围为0.3至15mg/kg/天。
[00326]对于受试者以所用剂量和浓度，可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂是无毒性的，并且包括缓冲剂例如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸类；抗氧剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；对羟苯甲酸烷基酯例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质例如血清蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、门冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖类例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成反离子例如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。可将活性药物成分包裹到微囊中，该微囊例如，通过凝集技术或通过界面聚合法制备，例如分别为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊，在胶体药物递送***中(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒纳米囊)或者在微乳中。此类技术公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences16th edition，Osol，A.Ed.(1980)。
[00327]可以制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有式I化合物的固体亲水性聚合物的半渗透性基质，该基质呈成形物品的形状，例如膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-异丁烯酸酯)或聚乙烯醇))、聚乳酸化合物(美国专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-1-谷氨酸酯的共聚物、非降解乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
[00328]所述制剂适合于本文详述的那些施用途径。所述制剂可以方便地存在于单位剂型中，并且可以通过制药领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常可在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)中找到。此类方法包括将活性成分与载体(其组成一种或多种辅助成分)进行结合的步骤。一般地，通过均匀且紧密地将活性成分与液态载体或细微分散的固体载体或者两者进行结合，然后如果需要将产品成形而制备所述制剂。
[00329]适用于口服施用的式I化合物的制剂可以制备成分离的单元，例如丸剂、胶囊剂、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的式I化合物。
[00330]通过在适宜的机器中将所述活性成分以自由流动的形式例如粉末或颗粒(其任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂)压制，可以制成压制片。通过在在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂湿化的所述粉末化活性成分的混合物压模，可以制备模制片。片剂可任选被包衣和刻痕，并且任选如那样配方，得到所述活性成分从其中的缓慢释放和控制释放。
[00331]为了口服应用，可以制备片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊如明胶胶囊，糖浆剂或酏剂。供口服使用的式I化合物的制剂可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，并且此组合物可以含有一种或多种包括以下的剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便得到适口的制剂。含有在与无毒药学上可接受的赋形剂(其适用于制备片剂)的混合物中的活性剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可是是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣，所述已知技术包括微胶囊化以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在一段更长的时间内提供延缓的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者和蜡使用。
[00332]为了治疗眼和其它外部组织例如口和皮肤，所述制剂优选以局部软膏或乳膏使用，所述软膏或乳膏含有活性成分的量例如为0.075至20％w/w。当配制成软膏时，所述活性成分可以与石蜡或水可混溶软膏基质使用。或者，所述活性成分可以用水包滑动乳膏基质配制成乳膏剂。
[00333]如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或多个羟基的醇例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂期望包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵袭区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
[00334]本发明乳剂的油相可以由已知组份以已知方式组成。虽然所述的相可仅包括乳化剂，它期望包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物，或者与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂(其作为稳定剂)可以一起被包括。还优选包括油和脂肪。同时，有或没有稳定剂的所述乳化剂组成了所谓的乳化蜡，并且所述的蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂或乳化稳定剂包括Tween 60、Span
Figure A200780002609D0104112020QIETU
 80、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、苄醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠。
[00335]式I化合物的水性混悬液含有与适宜制备水性混液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂包括混悬剂例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶，以及分散剂或润湿剂例如天然出现的磷脂(例如，磷脂酰胆碱)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可以含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
[00336]式I化合物的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如超负荷运转可注射水或油性混悬液。此混悬液可以根据现有技术配制，其中使用了适宜的分散剂或润湿剂以及混悬剂，其已在上文提及。无菌可注射制剂还可以是在无毒的可胃肠外用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥粉末。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油可以方便地用作溶剂或混悬介质。为了此目的，任何刺激性小的不挥发油均可使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可以类似地用于可注射的制剂。
[00337]可以与载体材料结合产生单位剂量剂型的的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方面而变化。例如，用于经口施用于人体的延时释放制剂可含有约1至1000mg的活性材料，其与适宜和方便量的载体材料化合，所述载体材料可在总组合物的约5至约95％(重量：重量)间变化。可以制备药物组合物，得到容易确定施用量。例如，欲用于静脉输注的水溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以出现以约30mL/hr速率的适宜容积输注。
[00338]适宜胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，共可以含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质其使所述制剂与预期的受者的血等渗；以及水性和非水性无菌混悬液其可包括混悬剂和增稠剂。
[00339]适宜局部施用于眼的制剂还包括滴眼液，其中所述的活性成分溶解或混悬于适宜的载体中，尤其是用于所述活性成分的水性溶剂。所述活性成分优选以约0.5至20％w/w、例如约约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于此制剂中。
[00340]适宜局部施用于口中的制剂包括锭剂，其包含在调味基质(通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂(pastilles)，其包含在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和***胶中的活性成分；以及漱口剂，其包含在适宜的液体载体中的活性成分。
[00341]直肠施用的制剂可以以具有适宜基质的栓剂出现，所述基质包含例如可可豆脂或水杨酸酯。
[00342]适宜肺内或鼻内施用的制剂具有例如0.1至500微米范围的粒度(包括在0.1至500微米范围内以增量微米如0.5、1、30微米、35微料等的粒度)，共施用是通过快速吸入穿过鼻道，或者通过吸入空过口，以便达到肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适宜气雾剂或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可以与其它治疗剂递送，所述其它治疗剂例如迄今为止用于治疗或预防如下文所述障碍的化合物。
[00343]适宜***施用的制剂可以以***栓剂、棉塞栓剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的制剂呈现，其中除含有活性成分外还含有本领域已知适宜的载体。
[00344]所述制剂可以包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和药瓶，并且可以以冷冻-干燥(冻干)条件保存，其仅要求在临用前即刻注射用的载菌液体载体例如水。临用的注射溶液和混悬液可以从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备优选的单位剂量制剂是这样的，即它们含有所述活性成分的如本文上文引述的每日剂量或单位每日亚剂量，或者是其适当的部分。
[00345]本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上文定义的活性成分和兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，另外它们还是惰性的或者是兽医领域可接受的，并且与所述活性成分相容。这些兽用组合物可以胃肠外、经口施用，或者通过任何其它需要的途径施用。
[00346]还提供了组合物，其包含以可观测到抑制Met激酶活性的量的式I化合物和药学上可接受的载体、辅剂或媒介物。
联合治疗
[00347]式I化合物可以单独使用，或者与其它治疗剂联合使用，以治疗过度增殖性障碍(例如，癌症)。在一些实施方案中，式I化合物与第二化合物联合于药物组合制剂中，或者作为联合治疗的给药方案，所述第二化合物具有抗-过度增殖性特征，或者可用于治疗过度增殖性障碍(例如，癌症)。药物组合制剂或给药方案的第二化合物对式I化合物优选具有增加的活性，这样，它们相互之间无相反的作用。此类分子适宜以有效预期目的的量存在于联合中。在一个实施方案中，本发明组合物包含式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药，以及例如本文所述的化学治疗剂。
[00348]所述联合治疗可以以同时或连续的方案施用。当连续施用时，所述组合可以以两种或多种用法来施用。联合施用包括使用分离的制剂或单个的药物制剂同时施用，和以任一顺序连续施用，其中优选有两种(或全部)活性剂同时发挥它们的生物学活性的时间。
[00349]对于以上同时施用剂的任一种的适宜剂量是目前使用的那些，并且可以降低，因为新鉴定的剂和其它化学治疗剂或治疗的联合作用(协同作用)。
[00350]联合治疗可以提供＂协同作用＂，并且证明＂协同的＂，即当活性成分一起使用时达到的效果大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。当所述活性成分为以下的时，可以达到协同作用：(1)同时配制并施用或者以联合单位剂量制剂同时递送；(2)以分别的制剂通过交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案。当以交替治疗递送时，在所述化合物例如通过在分离的注射器中的不同注射剂连续施用或递送时可以达到协同作用。通常，在交替治疗期间，各活性成分的有效剂量是连续地即序列地施用的，而在联合治疗中，两种或多种活性成分的有效剂量是一起施用的。
[00351]在特别的实施方案中，在抗癌治疗中，式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药，可以与其它化疗剂、激素或抗体剂例如本文所述的那些联合，以及与外科治疗和放射治疗联合。因此根据本发明的联合治疗包括施用至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药，以及至少一种其它癌症治疗方法的用途。在一些实施方案中，根据本发明的联合治疗包括施用至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药，以及至少一种其它药学有效的化学治疗剂。式I化合物和其它药学有效的化学治疗剂可以在单一的或分别的药物组合物中一起施用，并且当分别施用时，此时可同时或者以任何次序连续发生。此连续施用可以及时结束或者及时隔远。式I化合物和其它药学有效的化学治疗剂的量以及施用的相对定时将被选择，以便达到需要的联合治疗作用。
[00352]还提供了组合物，其包含式I化合物和选自以下的另外的治疗剂：抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂或免疫缺陷性障碍治疗剂。
式I化合物的代谢产物
[00353]本文所述式I的杂二环噻吩化合物的体内代谢产物也落入本发明范围内。此类产物可以例如从所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶分解等产生。相应地，本发明包括式I化合物的代谢产物，其包括通过一个过程产生的，所述过程包括将本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。
[00354]鉴别代谢产物通常通过制备本发明化合物的放射标记(例如，14C或3H)同位素，将其经胃肠外以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)施用于动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或者施用于人，使之进行足够时间的代谢(通常约30秒至30小时)，再从尿、血或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物容易被分离，因为它们是经标记的(通过使用结合生存于代谢产物中的抗原决定簇的抗体能力而将其它的分离)。以常规方式测定代谢产物的结构，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，代谢产物的分析研究是以如本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方式进行。代谢产物，只要它们不另外发现于体内，在本发明化合物的治疗给药的诊断分析中是有用的。
式I化合物的前药
[00355]除了式I化合物，本发明还包括此类此类的药学上可接受的前药。前药包括这样的化合物，即其中的氨基酸残基，或者两个或多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链，通过酰胺键或酯键共价结合到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧基基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，其通常通过3个字母符号来命名，并且还磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素(isodsmosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、磺基蛋氨酸(methioninesulfone)和叔丁基甘氨酸。
[00356]前药另外的类型也被包括。例如，式I化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实施例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将该羟基转化成例如但不限于以下的基团而衍生成前药：磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酯酯、或磷酰基氧基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews，(1996)19：115中所描述的。还包括羟基或氨基的氨基甲酸酯前药，例如碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。羟基的衍生化如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基酯(其中所述的酰基可以为烷基酯)任选被包括但不限于以下的基团取代：醚、胺和羧酸官能度，或者当所述酰基是如上文所述的氨基酸酯时也被包括。此种类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，39：10。更特别的实例包括醇基团的氢原子被例如以下的基团取代：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由除去糖类的半缩醛形式的羟基而产生)。
[00357]式I化合物的游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些部分均可引入包括但不限于以下基团：醚、胺和羧酸官能度。例如，通过将胺基团上的氢原子用例如以下的基团取代可以形成前药：R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基或苄基，或者R-羰基是天然α-氨酰基或天然α-氨酰基-天然α-氨酰基；-C(OH)C(O)OY，其中Y是H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基并且Y1是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；或者-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基并且Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
[00358]对于前药衍生物的另外的实例，请参见，例如，a)Design ofProdrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)，以及Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，et al.编辑(Academic Press，1985)；b)ATextbook of Drug Designand Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard编辑，第5章＂Design and Application of Prodrugs，＂by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of PharmaceuticalSciences，77：285(1988)；以及e)N.Kakeya，et al.，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，它们各自特别地通过引用并入本文。
制备的物品
[00359]在本发明另一实施方案中，提供了制备的物品或＂药盒＂，其中含有可用于治疗上文所述障碍的材料。在一个实施方案中，所述药盒包括容器，该容器中含有式I的杂二环噻吩化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或药学上可接受的盐或者前药。所述药盒可进一步包括在容器上或伴随容器的标签或包装说明书。术语＂包装说明书＂用来指通常包括在治疗产品的商业包装中的技术说明书，其大致含有关于此类治疗产品的应用的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告。适宜的容器包括例如瓶子、管形瓶、注射器、泡罩包装等。该容器可以从多种材料例如玻璃或塑料形成。该容器可以容纳式I化合物或其制剂，其有效用于治疗所述病况，并且可具有无菌存取口(例如，该容器可为静脉溶液袋或管形瓶，其具有经皮下注射针可穿刺的塞子)。在所述组合物中至少一种活性剂是式I化合物。标签或包装说明书指明了所述组合物用于治疗所选病况例如癌症。此外，标签或包装说明书可指明所治疗的患者是具有例如以下障碍的人：过度增殖性障碍、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、neurotraumatic diseases或事件。在一个实施方案中，标签或包装说明书指明含有式I化合物的所述组合物可用于治疗由异常细胞生长产生的障碍。标签或包装说明书也可以指明所述组合物可以用于治疗其它障碍。另选地，或者另外地，制备的物品可以进一步包括第二容器，其中包含药学上可接受的缓冲剂，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其可进一步包括来自商业的需要的其它材料以及用户观点，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
[00360]所述药盒可以进一步包括式I化合物(以及如果存在的话，第二药物制剂)的施用指导说明。例如，如果该药盒包括含有式I化合物的第一组合物以及第二药物制剂，则该药盒式可进一步包括用于同时、相继或分别给需要的患者施用所述第一和第二药物组合物的指导说明。
[00361]在另一实施方案中，所述药盒适用于递送式I化合物的固体口服形式，例如片剂或胶囊剂。此药盒优选包括一定数量的单位剂量。此类药盒可包括具有它们预期使用的顺序指导剂量的卡片。此药盒的实例是＂泡罩包装＂。泡罩包装是包装工业中公知的，并且广泛用于药物单位剂型。如果需要，可以提供记忆辅助器，例如以数目、字母或其它标记的形式，或者用日历插页，其中指明了在治疗时程中的日期，在该治疗时程中可以施用所述的剂量。
[00362]根据一个实施方案，制备的物品可包括(a)式I化合物包含于其中的第一容器；和任选的(b)第二药物制剂包含于其中的第二容器，其中所述第二药物制剂包括具有抗-过度增殖性活性的第二化合物。另选地，或者另外地，制备的物品可以进一步包括第三容器，其中包含药学上可接受的缓冲剂，例如无菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其可进一步包括来自商业的需要的其它材料以及用户观点，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
[00363]在某些其它实施方案中，其中该药盒包括式I组合物和第二治疗剂，该药合可包括用于容纳分离的组合物例如分开的瓶子或分开的箔盒的容器，然而所述分离的组合物还可被包含在单个的、未分开的容器中。通常，该药盒包括施用分离的组合的技术说明。当所述分离的组合优选以不同剂型施用(例如经口和胃肠外)并且以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医生希望逐步增加该组合的单个组分时，该药盒形式是特别有益的。
实施例
[00364]为了阐明本发明，包括以下实施例.然而，应理解的是这些实施例不限定本发明而仅仅意味着建议了一种实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到所描述的化学反应可以轻易地修改用于制备许多其他本发明的cMet抑制剂，以及认为用于制备本发明化合物的替代方法在本发明范围之内。例如，可以通过对本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行非例示性的根据本发明的化合物的合成，例如，通过适当地保护干扰性基团、通过运用除所描述的那些以外的本领域已知的其他适当的试剂，和/或通过进行反应条件的常规修改。可选地，在此所公开的或本领域已知的其他反应将被认识到对于制备本发明的其他化合物具有适用性。
[00365]显示典型实施例仅用于说明代表性的化学作用，其可用于制备本发明化合物。
[00366]在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度均以摄氏温度给出。除非另外说明，试剂从商业供应商购置，例如Aldrich ChemicalCompany，Lancaster，TCI或Maybridge，并且不进一步纯化即使用。
[00367]以下所阐述的反应一般在无水溶剂中，在氮或氩的正压下或配备有干燥管(除非另有说明)的条件下进行，而且所述反应烧瓶一般配备有橡胶隔片用于经由注射器导入底物及试剂。玻璃器皿经烘干和/或加热干燥处理。
[00368]柱色谱在具有硅胶柱的Biotage***(制造商：DyaxCorporation)上或在硅石Sep 
Figure A200780002609D01121
柱(Waters)上进行。在以400MHz操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用氯仿作为参照标准(7.25ppm)，得到在CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液下的1H-NMR谱(以ppm报告)。当记录峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)及dt(双三重峰)。当给出时，偶合常数以赫兹(Hz)报告。
实施例1
制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫酰基) -2-苯基乙酰胺
Figure A200780002609D01122
[00369]步骤A：制备7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶：向POCl3(28.6mL，313mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的搅拌的溶液中一次性加入可商得的粉状噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(94.7g，626mmol)。将该反应搅拌2小时在回流和N2下。将该混合物浓缩，使用甲苯(3 x 100mL)共沸。将深色残余物混悬于CH2Cl2(1L)，再小心加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)。将该混合物搅拌30分钟，直到鼓泡停止。分离两相，水相用CH2Cl2(500mL)重新萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，获得棕色油，将其静置结晶(38.4g，71％)。7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶也可使用草酰氯制备(WO 99/24440)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝5Hz，1H)，7.80(d，J＝6Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.29(d，J＝5Hz，1H)。
[00370]步骤B：制备3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：向NaH(0.432g，18.0mmol)在DMSO(30mL)中的搅拌的混悬液中以数份小心加入4-氨基-2-氟苯酚(1.91g，15.0mmol)。在N2下将反应搅拌15分钟。加入7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶(2.54g，15.0mmol)固体。将反应加热至100℃达2小时。使反应冷却至室温，再小心加入水(40mL)。过滤该混悬液。将该棕色固体用水(2 x 10mL)洗涤，再通过在50℃下旋转蒸发经甲苯共沸物(5 x 20mL)干燥。将固体从热甲苯(10mL)中重结晶获棕色、结晶固体(2.64g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝6Hz，1H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.04(t，J＝9Hz，1H)，6.51(m，3H)，3.83(br s，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 261(M+1)。
[00371]步骤C：制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺：向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.105g，0.403mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(0.257g，1.45mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)。将该反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过Biotage Flash 40硅胶色谱法部分纯化，洗脱使用了梯度10-50％EtOAc/己烷。将产物进一步通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。产率：18mg(9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.55(s，1H)，9.00(s，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，7.08-7.50(m，7H)，6.54(d，J＝5Hz，1H)，3.75(s，2H)。LRMS(APCIneg)m/e 436(M-1)。
实施例2
制备2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure A200780002609D01141
[00372]在室温下向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(制备于实施例1步骤B；0.78g，3.0mmol)、三乙胺(0.84mL，6.0mmol)和CH2Cl2(5mL)的搅拌的溶液中滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.45g，3.3mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。连续搅拌15分钟。将该混合物用水(3 x 5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得粗制物通过Biotage Flash 40硅胶色谱法纯化，洗脱使用了30％EtOAc/己烷，然后用1:1 EtOAc/己烷。获得产物为白色粉末(656mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.10(s，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)，7.85(d，J＝12Hz，1H)，7.76(d，J＝6Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，6.52(d，J＝6Hz，1H)，4.44(q，J＝7Hz，2H)，1.44(t，J＝7Hz，3H)。LRMS(APCI pos)m/e361(M+1)。HPLC：99％纯度(220nm)。
实施例3
制备N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -N2-(2-吗啉代乙基)草酰胺
Figure A200780002609D01142
[00373]将2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(制备于实施例2；36mg，0.10mmol)和2-吗啉代乙胺(65mg，0.50mmol)加热至60℃达18小时。将该混合物用***(1mL)稀释，过滤。将白色固体用***(3 x 2mL)洗涤。在高真空下干燥该固体。获得产物为白色粉末(17mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.50(s，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，1H)，7.76(d，J＝6Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，6.52(d，J＝6Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.49(m，2H)，2.59(m，2H)，2.50(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e445(M+1)。HPLC：100％纯度(220nm)。
实施例4
制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
Figure A200780002609D01151
[00374]从2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧乙酸乙酯(实施例2；36mg，0.10mmol)和吡咯烷(36mg，0.50mmol)根据实施例3的操作制备。产物在预填充Isoelute硅胶柱(10g硅胶)上纯化，洗脱使用了梯度20％EtOAc/己烷，1:1 EtOAc/己烷，2:1 EtOAc/己烷，然后是净EtOAc。获得产物为白色粉末(33mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.75(d，J＝6Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.26(m，1H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，4.09(t，J＝7Hz，2H)，3.63(t，J＝7Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 386(M+1)。HPLC：100％纯度(220nm)。
实施例5
制备N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -N2-(3-氟苯基)草酰胺
Figure A200780002609D01161
[00375]从2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(实施例2；36mg，0.10mmol)和3-氟苯胺(139mg，1.25mmol)根据实施例3的操作制备，不同的是将反应加热至100℃达18小时。将该产物通过制备型TLC(1:1 EtOAc/己烷)纯化。获得产物为白色粉末(7mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD-d 3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.83(d，J＝6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.35(m，3H)，6.94(m，1H)，6.57(d，J＝6Hz，1H)。LRMS(ESI pos)m/e426(M+1)。HPLC：97％纯度(220nm)。
实施例6
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3- 氟苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺
Figure A200780002609D01162
[00376]步骤A：制备3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：在N2下将7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(5.00g，14.4mmol；得自7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶，实施例1步骤A，依照下述操作：Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676)、4-氨基-2-氟苯酚(2.01g，15.8mmol)、Cs2CO3(4.69g，14.4mmol)和DMF(60mL)的剧烈搅拌的混合物加热至135℃达3小时。将反应冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，再用盐水(3 x200mL)洗涤。将有机相浓缩，粗制物通过Biotage 40M硅胶色谱法***纯化，洗脱使用了2:1 EtOAc/己烷。通过从热的1:1 CH3CN/水的混合物(70mL)中重结晶将该产物进一步纯化。滤液产生两个另外批次的产物，其符合第一批次的纯度。合并的批次产生2.35g(40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(d，J＝6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.02(t，J＝9Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.47(m，2H)，3.84(br s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 387(M+1)。
[00377]步骤B：制备4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：将3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(965mg，2.50mmol)、N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(417mg，3.75mmol)、碘化酮(I)(24mg，0.125mmol)、三乙胺(8.7mL，63mmol)和THF(20mL)的搅拌的混合物用N2鼓泡达5分钟，然后加入四(三苯膦)钯(0)(144mg，0.125mmol)。将该密封的反应加热至40℃达18小时。将该混合物浓缩，然后通过Biotage Flash 40M硅胶色谱法***纯化，洗脱使用了EtOAc，接着是5％MeOH/EtOAc。获得产物为蜡状固体(783mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.53(m，3H)，3.86(br s，2H)，3.78(s，2H)，2.73(q，J＝7Hz，4H)，1.19(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e370(M+1)。
[00378]步骤C：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺：向4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(369mg，1.00mmol)在1:1甲苯/乙醇(5mL)中的搅拌的溶液中加入在二噁烷中的4N HCl溶液(0.375mL，1.50mmol)。然后一次性加入在甲苯(1mL)中的2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(886mg，5.00mmol；其制备依照J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)溶液。在室温下搅拌30分钟之后，将反应混合物浓缩。残余物用EtOAc(5mL)研磨，再将所得混悬液搅拌1小时凝结成大块。过滤该黄色混悬液。将该黄色固体在EtOAc(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(2 x 15mL)重新萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将该粗制品在Biotage Horizon***上使用反相C18柱(M25大小)纯化。使用以下梯度[溶剂A＝水，溶剂B＝CH3CN]：15-30％B(100mL)、30-70％B(300mL)、70-95％B(100mL)、95-100％B(100mL)，收集于96 x 9mL管中。残余的水/CH3CN用绝对EtOH(3 x 20mL)共沸。获得产物为白色粉末(170mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.59(s，1H)，7.41(m，4H)，7.32(m2H)，7.26(m，1H，与氯仿重叠)，6.54(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.74(s，2H)，2.67(q，J＝7Hz，4H)，1.15(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(APCI neg)m/e545(M-I)。HPLC：100％纯度(220nm)。
实施例7
制备1-(3-氟-4-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01181
[00379]步骤A：制备N-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺：从3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；72mg，0.186mmol)和N-(丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(34mg，0.205mmol；其制备依照WO04/076412A中所述的方法)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在室温下进行3小时。将该产物通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(69mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52(br s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.48(m，1H)，4.39(d，J＝6Hz，2H)，3.86(br s，2H)，3.28(s，2H)，2.69(m，4H)，1.85(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e425(M+1)。
[00380]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从N-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(69mg，0.163mmol)使用实施例6步骤C所述操作制备，不同的是将该粗品通过制备型TLC(10％MeOHZCH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(2mg，1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.62(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.43(m，4H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H，与氯仿重叠)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，4.39(d，J＝6Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.31(br s，2H)，2.72(m，4H)，1.87(m，4H)。LRMS(APCI neg)m/e 600(M-1)。
实施例8
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙-1-炔基)-噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺
Figure A200780002609D01191
[00381]获得标题化合物为来自N-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(实施例7步骤A；69mg，0.163mmol)与2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(32mg，0.179mmol；其制备依照J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用实施例6步骤C所述操作反应的副产物。将该粗品通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(3mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J-6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.60(s，1H)，7.56(m，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，4H)，7.14(m，2H)，6.48(d，J＝6Hz，1H)，4.39(d，J＝6Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.27(s，2H)，2.69(m，4H)，1.85(m，4H)。LRMS(APCI neg)m/e 541(M-1)。
实施例9
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3- 氟苯基)-2-苯基乙酰胺
Figure A200780002609D01201
[00382]获得标题化合物为来自4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(实施例6步骤B；54mg，0.146mmol)与2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(29mg，0.161mmol；其制备依照J Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用实施例6步骤C所述操作反应的副产物。将该粗品通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(3mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝5Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.23-7.48(m，7H)，7.13(m，2H)，6.46(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.73(s，2H)，2.67(m，4H)，1.14(m，6H)。LRMS(APCI neg)m/e 487(M-1)。
实施例10
制备N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
Figure A200780002609D01202
[00383]向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例1-B；26mg，0.10mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(22mg，0.11mmol；从丙二酸和4-氟苯胺根据WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(A)，833-836中所述方法制备)和CH2Cl2(1mL)的搅拌的混合物中加入EDCI(38mg，0.20mmol)。将反应在室温下搅拌2天。将该混合物用EtOAc(10mL)稀释EtOAc，再用水(3 x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将该粗制品在预填充Isoelute硅胶柱(10g硅胶)上纯化，洗脱使用了梯度20％EtOAc/己烷，1:1 EtOAc/己烷，2:1EtOAc/己烷，然后净EtOAc。获得产物为蜡状固体(5mg，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.57(s，1H)，9.10(s，1H)，8.52(m，1H)，7.80(m，2H)，7.57(m，3H)，7.27(m，2H)，7.04(m，2H)，6.53(d，J＝4Hz，1H)，3.52(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 440(M+1)。HPLC：97％纯度(220nm)。
实施例11
制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01211
[00384]从3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例1步骤B；130mg，0.50mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)-环丙烷甲酸(123mg，0.550mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836中所述的方法制备)根据实施例10所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(60mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.51(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，2H)，7.56(d，J＝5Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.26(m，2H)，7.06(m，2H)，6.51(d，J＝5Hz，1H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e466(M+1)。HPLC：97％纯度(220nm)。
实施例12
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3- 氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01221
[00385]步骤A：制备N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：向1-((4-氟苯基)氨基甲酰)-环丙烷甲酸(867mg，3.88mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836中所述的方法制备)和催化量的DMF(10μL)在THF(10mL)中的搅拌的混合物中滴加草酰二氯(0.33mL，3.9mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，加入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；600mg，1.55mmol)在THF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时之后，将反应稀释于饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(50mL)中。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将产物通过Biotage 40S硅胶柱纯化，洗脱使用了2:1 EtOAc/己烷。获得产物为松散白色固体(745mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.13(s，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.74(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，2H)，7.06(m，2H)，6.46(d，J＝6Hz，1H)，1.79(m，2H)，1.61(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 592(M+1)。
[00386]步骤B：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(500mg，0.845mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(118mg，1.06mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热达1小时。将该粗制品通过两个连续的Biotage 4OM硅胶柱纯化，洗脱使用了5％MeOH/EtOAc，然后在第二柱上用5％MeOH(含7NNH3)/CHCl3。产率：115mg(24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.15(s，1H)，8.47(m，2H)，7.77(m，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，2H)，7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，6.50(d，J＝5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.65(m，4H)，1.78(m，2H)，1.62(m，2H)，1.13(m，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 575(M+1)。HPLC：99％纯度(220nm)。
实施例13
制备1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01231
[00387]步骤A：制备N，N-二乙基-2-甲基丁-3-炔-2-胺：使用Zaragoza，F.，et al.JMed Chem.2004，47，2833所述方法制备。在0℃下向二乙胺(10.3mL，99.6mmol)、3-氯-3-甲基丁-1-炔(10.2g，99.6mmol)、三乙胺(16.7mL，119mmol)和THF(100mL)的搅拌的混合物中加入氯化铜(I)(0.986g，9.96mmol)。使所得混悬液温热至室温，再连续搅拌4小时。将反应混合物在***(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。相分离，水相用***(100mL)重新萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。在大气压和N2下将该棕色油状物蒸馏(105-110℃)。获得产物为油状物(1.85g，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.66(q，J＝7Hz，4H)，2.21(s，1H)，1.40(s，6H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)。
[00388]步骤B：制备4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：从N，N-二乙基-2-甲基丁-3-炔-2-胺(21mg，0.15mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；39mg，0.10mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备，不同的是将反应加热至50℃达24小时。将该粗品通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(13mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(m，1H)，7.51(s，1H)，7.02(m，1H)，6.49(m，3H)，3.85(s，2H)，2.76(m，4H)，1.52(s，6H)，1.14(m，6H)。
[00389]步骤C：制备1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(13mg，0.033mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC(10％MeOH/EtOAc)纯化。获得产物为蜡状固体(8mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.60(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.53(s，1H)，7.41(m，4H)，7.32(m，2H)，7.25(m，1H，与氯仿重叠)，6.53(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.77(m，4H)，1.52(s，6H)，1.14(m，6H)。LRMS(ESI neg)m/e 573(M-1)。
实施例14
制备1-(4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[32-b]吡啶-7-基氧基)-3- 氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01241
[00390]步骤A：制备N，N-二乙基丁-3-炔-1-胺：使用Olomucki，M.，etal.Ann.Chim.1960，5，845所述方法制备。在N2下将丁-3-炔基4-甲基苯磺酸酯(21.2g，94.5mmol)、二乙胺(6.91g，94.5mmol)和p-二噁烷(100mL)的搅拌的混合物加热至80℃达6小时。冷却至室温后，将该混悬液用***(100mL)稀释，过滤。固体用***(50mL)洗涤。将滤液浓缩成棕色油。将该粗制品在轻度真空(10-50torr)下用p-二噁烷共蒸馏(55-65℃)。获得产物为油状物(7.6g，27％)，为与p-二噁烷为42:58的混合物，其基于1HNMR。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.55(q，J＝7Hz，4H)，2.32(m，2H)，1.97(t，J＝3Hz，1H)，1.04(t，J＝7Hz，6H)。
[00391]步骤B：制备4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：从N，N-二乙基丁-3-炔-1-胺(30mg，1.04mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；200mg，0.518mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是将反应加热至50℃达7小时。将该粗品通过制备型TLC(10％MeOH/EtOAc)纯化。获得产物为蜡状固体(12mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.03(m，1H)，6.52(m，3H)，3.85(s，2H)，2.88(m，2H)，2.67(m，6H)，1.12(m，6H)。
[00392]步骤C：制备1-(4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(12mg，0.031mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备。反应完毕之后，将其在EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(2 x 10mL)重新萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得粗制品通过制备型TLC(10％MeOH/EtOAc)纯化。获得制备的产物为蜡状固体(5mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(s，1H)，8.58(br s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.54(s，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H，与氯仿重叠)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.87(t，J-8Hz，2H)，2.66(m，6H)，1.10(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(APCI neg)m/e 559(M-I)。HPLC：99％纯度(220nm)。
实施例15
制备1-(3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01251
[00393]步骤A：制备3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：作为4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(实施例6步骤B)的炔烃氢化期间的副产物获得。将N-4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(实施例6步骤B；106mg，0.287mmol)、4N HCl/二噁烷(72μL，0.29mmol)、钯披碳(61mg，0.029mmol；Degussa型，10wt％Pd，50％水)和1:1CH2Cl2/EtOH(10mL)的混合物吹N2(3x)，然后在室温下在Parr振荡器中，在H2(50psi)下振摇18小时。将该混合物过滤，用MeOH冲洗。将所得滤液浓缩，残余物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(2 x 10mL)重新萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将该粗品通过制备型TLC(25％MeOH/CH2Cl2)纯化。获得产物为蜡状固体(8mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(m，1H)，7.23(s，1H，与氯仿重叠)，7.03(m，1H)，6.52(m，3H)，3.81(br s，2H)，2.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.03(m，3H)。
[00394]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：将3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(8mg，0.03mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(9mg，0.05mmol；其制备依照J Org.Chem.1964，29，1115-1119)在1:1甲苯/乙醇(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型TLC(5％MeOH/EtOAc)纯化。获得产物为蜡状固体(8mg，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.49(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(m，1H)，7.94(m，1H)，7.44(m，4H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H，与氯仿重叠)，6.48(m，1H)，3.76(s，2H)，2.93(m，2H)，1.81(m，2H)，1.04(m，3H)。LRMS(ESI neg)m/e 478(M-1)。
实施例16
制备1-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01261
[00395]步骤A：制备1-(丙-2-炔基)哌啶：使用US 2005/0026944中所述方法制备。在室温下向哌啶(851mg，10.0mmol)、碳酸铯(3.26g，10.0mmol)和丙酮(20mL)的搅拌的混合物中加入3-溴丙-1-炔(1.49g，10.0mmol；80％在甲苯中)。在室温下将该白色混悬液搅拌18小时。过滤混悬液，再将滤液浓缩。将所得残余物用***(10mL)研磨，过滤，浓缩滤液，获得产物为油状物(0.70g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(d，J＝2Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.22(t，J＝2Hz，1H)，1.62(m，J＝6Hz，4H)，1.43(m，2H)。
[00396]步骤B：制备3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：从-(丙-2-炔基)哌啶(24mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热5小时。将该粗品通过制备型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CHCl3]纯化。获得产物为蜡状固体(41mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J-6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.52(m，3H)，3.85(br s，2H)，3.56(s，2H)，2.60(m，4H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)。
[00397]步骤C：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(41mg，0.11mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是使用4:1 EtOH/甲苯(5mL)和DMF(3滴)作用溶剂并在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化。获得产物为蜡状固体(15mg，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.52(s，1H)，8.72(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.60(s，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，3H)，6.54(d，J＝6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.57(s，2H)，2.60(m，4H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)。LRMS(APCI neg)m/e 557(M-1)。
实施例17
制备1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01271
[00398]步骤A：制备1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪：从1-甲基哌嗪(1.00g，10.00mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得产物为油状物(0.92g，50％；75％纯度，经1H NMR测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.31(m，2H)5 2.89(m，1H)，2.3-2.6(m，8H)，2.30(m，3H)。
[00399]步骤B：制备3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：从-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(26.8mg，0.194mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热7小时。将该粗品通过制备型TLC纯化，洗脱使用了5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2。获得产物为蜡状固体(40mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.03(m，1H)，6.53(m，3H)，3.86(br s，2H)，3.61(s，2H)，2.5-2.8(m，8H)，2.37(s，3H)。
[00400]步骤C：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(40mg，0.10mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是除1:1甲苯/乙醇(2mL)外还使用DMF(6mL)作为共溶剂，并在室温下剧烈连续搅拌2小时。如实施例14步骤C[(1-(4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲]所述处理并纯化，使用20％MeOH/CH2Cl2展开制备型TLC板。获得产物为米黄色粉末(3mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.52(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.60(s，1H)，7.41(m，3H)，7.30(m，4H)，6.54(d，J＝5Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.60(s，2H)，2.4-2.9(m，8H)，2.36(s，3H)。LRMS(APCI neg)m/e 572(M-I)。HPLC：100％纯度(220nm)。
实施例18
制备1-(4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01281
[00401]步骤A：制备1-乙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪：从1-乙基哌嗪(1.14g，10.0mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得产物为油状物(1.15g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.30(d，J＝2Hz，2H)，2.42(q，J＝7Hz，2H)，2.4-2.8(m，8H)，2.24(t，J＝2Hz，1H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)。
[00402]步骤B：制备4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：从1-乙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(59mg，0.39mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；100mg，0.26mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热7小时。将该粗品通过制备型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]纯化。获得产物为蜡状固体(48mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.53(m，2H)，6.47(m，1H)，3.86(br s，2H)，3.60(s，2H)，2.45-2.74(m，8H)，2.46(q，J＝7Hz，2H)，1.11(t，J＝7Hz，3H)。
[00403]步骤C：制备1-(4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(44mg，0.11mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是除了1:1甲苯/乙醇(2mL)外还使用DMF(2mL)作为共溶剂，并在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化，使用20％MeOH/CH2Cl2展型制备型TLC板。获得产物为米黄色粉末(5mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.60(s，1H)，7.44(m，4H)，7.30(m，3H，与氯仿重叠)，6.55(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.61(s，2H)，2.4-2.8(m，8H)，2.49(m，2H)，1.13(m，3H)。LRMS(APCI neg)m/e 586(M-1)。HPLC：100％纯度(220nm)。
实施例19
制备1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
[00404]步骤A：制备4-(丙-2-炔基)吗啉：从吗啉(0.871g，10.00mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得产物为油状物(1.13g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.74(m，4H)，3.29(d，J＝2Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.27(t，J＝2Hz，1H)。
[00405]步骤B：制备3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：从4-(丙-2-炔基)吗啉(24mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热7小时。将该粗品通过制备型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]纯化。获得产物为蜡状固体(39mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.03(m，1H)，6.53(m，3H)，3.79(m，6H)，3.59(s，2H)，2.66(m，4H)。
[00406]步骤C：制备1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(39mg，0.10mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，除了3:1乙醇/甲苯(4mL)外，还使用DMF(4mL)作为共溶剂，并在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化。获得产物为白色粉末(15mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.94(m，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，4H)，7.29(m，3H，与氯仿重叠)，6.55(d，J＝6Hz，1H)，3.79(m，4H)，3.76(s，2H)，3.59(s，2H)，2.66(m，4H)。LRMS(APCI neg)m/e 559(M-1)。HPLC：98％纯度(220nm)。
实施例20
制备1-(4-(2-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01311
[00407]步骤A：制备N，N-二甲基-1-(丙-2-炔基)哌啶-4-胺：从N，N-二甲基哌啶-4-胺(1.28g，10.0mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得产物为油状物(1.60g，65％；67％纯度，经1H NMR测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.30(d，J＝3Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.63(m，1H)，2.28(s，6H)，2.22(m，2H)，1.82(m，2H)，1.55(m，2H)。
[00408]步骤B：制备1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺：从N，N-二甲基-1-(丙-2-炔基)哌啶-4-胺(32mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热7小时。将该粗制品通过制备型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]纯化。获得产物为蜡状固体(34mg，31％；50％纯度，经1H NMR测)，未经进一步纯化即向下进行。LRMS(APCI pos)m/e 425(M+1)。
[00409]步骤C：制备1-(4-(2-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(34mg，0.080mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是除3:1乙醇/甲苯(4mL)外，还使用DMF(2mL)作为共溶剂，并在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化，不同的是需要通过两个连续的制备型TLC板纯化(洗脱是第一板使用20％MeOH/CH2Cl2，然后第二板使用30％MeOH/CH2Cl2)。获得产物为米黄色粉末(2mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.59(s，1H)，742(m，4H)，7.33(m，2H)，7.26(m，2H，与氯仿重叠)，6.58(d，J＝5Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.60(s，2H)，3.04(m，2H)，2.34(m，9H)，1.90(m，2H，与水峰重叠)，1.64(m，2H，与水峰重叠).LRMS(APCI neg)m/e 600(M-1)。HPLC：92％纯度(220nm)。
实施例21
制备1-(3-氟-4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01321
[00410]步骤A：制备4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：从3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)和可商得的N-炔丙基-5，5-二氧代-4-硫代哌啶(34mg，0.19mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热5小时。将该粗品通过制备型TLC纯化[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]。获得产物为白色粉末(45mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.55(m，2H)，6.49(m，1H)，3.86(br s，2H)，3.72(s，2H)，3.17(m，8H)。
[00411]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(55mg，0.13mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是除了4∶1乙醇/甲苯(5mL)外，还使用DMF(0.1mL)作为共溶剂，并在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化。获得产物为米黄色粉末(14mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(s，1H)，8.56(m，2H)，7.95(m，1H)，7.64(s，1H)，7.44(m，4H)，7.31(m，3H)，6.58(d，J＝5Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.73(s，2H)，3.17(m，8H)。LRMS(APCIneg)m/e 607(M-1)。
实施例22
制备1-(3-氟-4-(2-(3-(S-氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01331
[00412]步骤A：制备硫吗啉-4-甲酸叔丁酯：在N2下将硫吗啉(194g，1.87mol)在CH2Cl2(1L)中的搅拌的溶液冷却至0℃。将叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(389g，1.78mol)在CH2Cl2(800mL)中的溶液经4小时通过加样漏斗加入。使反应温热至室温，再连续搅拌18小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(2 x 500mL)、1M HCl水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗制品与***(400mL)搅拌18小时，然后过滤，获得白色粉末(243g，67％)。
[00413]步骤B：制备N-叔丁氧基羰基-S-氧代-4-硫代哌啶：将硫吗啉-4-甲酸叔丁酯(243g，1.19mol)、MeOH(1.5L)和H2O(1.5L)的机械搅拌的混合物冷却至0℃。分批经2小时加入固体NaIO4(280g，1.3mol)。为方便起见，在室温下将该混悬液搅拌3天。将固体过滤，用MeOH(3 x500mL)洗涤。浓缩滤液。将残余物水用固体NaCl饱和，水相用EtOAc(4x200mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，获得产物(255g，97％)。
[00414]步骤C：制备S-氧代-4-硫代哌啶盐酸盐：将N-叔丁氧基羰基-S-氧代-4-硫代哌啶(02g，0.918mol)和2N HCl在***(1.3L)中的混合物在室温下机械搅拌18小时。过滤该混悬液。将该固体用热异丙醇(300mL)研磨，冷却至室温，过滤，用(2 x 50mL)和***(2 x 50mL)洗涤。在高真空下干燥之后，获得产物为米黄色粉末(100g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.64(br s，2H)，3.50(m，2H)，3.33(m，2H)，3.18(m，2H)，3.06(m，2H)。
[00415]步骤D：制备N-炔丙基S-氧代-4-硫代哌啶：从S-氧代-4-硫代哌啶盐酸盐(1.28g，10.0mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得粗产物为蜡状固体(242mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.33(d，J＝2Hz，2H)，3.21(t，J＝2Hz，1H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.78(m，2H)，2.64(m，2H)。
[00416]步骤E：制备1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-S-氧代-4-硫代哌啶：从N-炔丙基S-氧代-4-硫代哌啶(30.5mg，0.194mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热7小时。将该粗品通过制备型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]纯化。获得产物为蜡状固体(45mg，74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.03(m，1H)，6.53(m，2H)，6.47(m，1H)，3.89(br s，2H)，3.64(s，2H)，3.25(m，2H)，2.92(m，6H)。
[00417]步骤F：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(S-氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-S-氧代-4-硫代哌啶(45mg，0.11mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是除了1:1乙醇/甲苯(2mL)外，还使用DMF(2mL)作为共溶剂，并在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化，不同的是使用20％MeOH/EtOAc展开制备型TLC板。获得产物为米黄色粉末(10mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.56(s，1H)，9.04(s，1H)，8.52(m，1H)，7.95(m，1H)，7.63(s，1H)，7.35(m，7H)，6.57(m，1H)，3.77(s，2H)，3.66(s，2H)，3.29(m，2H)，2.97(m，6H)。LRMS(APCI neg)m/e 591(M-1)。HPLC：99％纯度(220nm)。
实施例23
制备1-(3-氟-4-(2-(3-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01341
[00418]步骤A：制备4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯：向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(308g，1.32mol)在冰浴冷却的THF(1L)中的搅拌的溶液中通过加样漏斗经15分钟时间加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(229g，1.61mol)。将1.0M的TBAF在THF中的溶液(13.2mL，13.2mmol)缓缓滴加至该混合物中。在环境温度下搅拌16小时之后，向该混合物中加入另外的三甲基(三氟甲基)甲硅烷(25.0g，176mmol)，再搅拌2小时。将该混合物浓缩至500mL的体积，用MeOH(3L)稀释，在冰浴中冷却，再小心地用浓HCl水溶液(250mL)猝灭。将该混合物从冰浴中移开，搅拌1小时，再在真空下浓缩。将所得含水混悬液用CH2Cl2(1L，然后是2x500mL)萃取。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗物质从甲苯中结晶，得到357g(89％)的产物为白色固体。
[00419]步骤B：制备4-(三氟甲基)哌啶-4-醇：向4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(347g，1.15mol)在EtOH(1.2L)中的搅拌的溶液中加入Pd-C(Degussa型，10wt.％Pd，50％H2O，26.0g，12.2mmol)和环己烷(850mL，8.39mol)。将该混合物加热至轻轻回流达1小时，导致轻度的放热，并剧烈地放出气体。冷却至环境温度，将该混合物通过
Figure A200780002609D01351
过滤，浓缩滤液。将所得残余物溶解于CH2Cl2(500mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到橙色固体。将该粗物质从MTBE中结晶，得到160g(83％)的产物为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.71(br s，1H)，2.74(m，4H)，2.42(br s，1H，与DMSO重叠)，1.53(m，4H)。
[00420]步骤C：制备1-(丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇：从4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(169mg，1.00mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得粗产物为蜡状固体(140mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.33(d，J＝3Hz，2H)，2.81(m，2H)，2.54(m，2H)，2.27(t，J＝3Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.93(br s，1H)，1.76(m，2H)。
[00421]步骤D：制备1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇：从1-(丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(40mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；50mg，0.13mmol)根据实施例6步骤B所述操作制备，不同的是该反应在50℃下加热7小时。将粗制品通过制备型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]纯化。获得产物为蜡状固体(24mg)，未经进一步纯化即向下进行。
[00422]步骤E：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(24mg，0.052mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备，不同的是在室温下连续搅拌2小时。如实施例14步骤C所述处理并纯化，不同的是使用5％MeOH/EtOAc展开制备型TLC板。获得产物为米黄色粉末(1mg，3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.51(m，2H)，7.94(m，1H)，7.61(s，1H)，7.45(m，4H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H，与氯仿重叠)，6.57(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.64(s，2H)，2.90(m，2H)，2.66(m，2H)，2.05(m，3H)，1.82(m，2H，与水峰重叠).LRMS(APCI neg)m/e641(M-1)。HPLC：100％纯度(220nm)。
[00423]实施例24-71描述了具有以下结构的化合物的制备：
Figure A200780002609D01361
[00424]这些化合物是从4-(2-(3-(二乙基氨基)-丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺((实施例6步骤B)与聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯酚(PS-TFP)树脂(其载有不同的羧酸和磺酸(表1))的反应制备的。使用Salvino，J.W.et al.J.Comb.Chem.2000，2，691-697所述条件，将PS-TFP树脂荷载表1所给出的羧酸和磺酸。
实施例24
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) -3-氟苯基)乙酰胺
Figure A200780002609D01362
[00425]步骤A：制备聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基乙酸酯：这是制备表1所列PS-TFP树脂的典型操作。在此实施例中，树脂具有如下结构：
Figure A200780002609D01371
[00426]向200mg的PS-TFP树脂(1.0mmol/g，0.20mmol)中加入0.5mL的0.60M的乙酸/干DMF溶液(0.30mmol)和1.5mL的0.08M的DMAP/CH2Cl2溶液(0.12mmol)。将该混合物振摇/搅拌10分钟。接着添加0.5mL的1.76M DIC/CH2Cl2(0.88mmol)，再将该溶液在室温下混合3小时。将该混合物过滤，树脂用DMF(3 x 3mL)、THF(3 x 3mL)、DMF(3x 3mL)和CH2Cl2(3 x 3mL)洗涤，干燥，得到纯化的树脂结合的TFP活性酯。
[00427]步骤B：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺：这是合成实施例24-71的标题化合物的典型实施例。
[00428]将20mL闪烁瓶填充聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(0.179g，0.238mmol)。将在DMA(2mL)中的4-(2-(3-(二乙基氨基)-丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(实施例6步骤B0.022g，0.0595mmol)加至该树脂中，再将该混合物在100℃下振摇加热96小时。将反应冷却至室温，再使用真空柱(master)和Jones管过滤。将滤液收集于13mm测试管中。树脂用DMA(2mL)洗涤，使总体积为4mL。使用GeneVac DD-4(炉腔和瓶架设置于50℃)将该粗物质干燥。以水速设置真空，并达到7mm Hg的压力。将粗制油通过反相色谱法(参见以下纯化方法A)纯化。终产物是TFA盐，并且是黄色油状物(6.9mg，16％)。最终纯度：97％，LRMS(APCI pos)m/e 412.1(M+1)。
纯化方法A(用于实施例24-71)：
柱：
[00429]制备型：YMC Basic 250 x 20mm S-10um S/N #209461
[00430]分析UV：YMC ODS-AQ50 x 4.6mm S-3um S/N#040507227
[00431]分析MS：(Instrument-Southpark)Zorbax Extend-C18 50 x 4.6mm S-3.5um S/N #USIA001491
溶剂：
[00432]泵A：H2O，其含0.10％ TFA
[00433]泵B：乙腈，其含0.05％ TFA
检测器：
[00434]制备型：UV@254nm
[00435]分析型：UV@220 and 254nm；Finnigan LCQ Duo
[00436]样品溶解于2mL 50/50 H2O/乙腈+2.2mL 乙腈其含 0.05％TFA。
[00437]流动相梯度：25-95％B，总运行时间25分钟，进样体积4200μL。
[00438]表1：用于制备实施例24-71中的化合物的PS-TFP活化的物质(羧酸和磺酸)(无特别的顺序)。
表1
Figure A200780002609D01391
Figure A200780002609D01411
Figure A200780002609D01431
[00439]表2总结了实施例24-71化合物，其制备依照典型的实施例24步骤A和B。
表2
Figure A200780002609D01432
Figure A200780002609D01441
Figure A200780002609D01451
Figure A200780002609D01461
Figure A200780002609D01481
Figure A200780002609D01491
Figure A200780002609D01501
Figure A200780002609D01511
Figure A200780002609D01521
实施例72
制备N-(4-[2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01531
[00440]步骤A：制备4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：以实施例6步骤A的相同方式制备，不同的是用4-氨基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。将该油与1:1 ACN/水研磨，得到亮橙色固体(350mg，31％)。LRMS(ESI pos)m/e369(M+1)。
[00441]步骤B：制备N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：将100mL的单颈圆底烧瓶装入1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(0.2773g，1.243mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836所述的方法制备)和THF(10mL)。将催化的DMF(10微升)加至该反应混合物中。搅拌时滴加草酰二氯(0.1067mL，1.243mmol)，再将该反应混合物搅拌30分钟。加入在THF(2mL)中的4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例72步骤A，0.500g，0.8284mmol)，再将该反应混合物搅拌1小时，加入水(50mL)和饱和的NaHCO3(50mL)。将反应混合物用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物在Biotage 40S柱上(2:1 EtOAc/己烷)纯化。产物为米黄色固体(155mg，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.37(s，1H)，8.59(s，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.46(m，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，1.71(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e 574(M+1)。
[00442]步骤C：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(155mg，0.24mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(24mg，0.21mmol)根据实施例6步骤B的操作制备。将粗产物在Horizon反相***[参见[00378]]上用Biotage 12M C18柱纯化。将粗制品载入含EtOAc的加样装置(samplet)中，再在真空下干燥。以55-75％乙腈洗脱产物，获得产物为白色固体(32mg，24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.58(s，1H)，8.94(s，1H)，8.46(d，J＝5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.47(m，2H)，7.14(d，J-9.0Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J-5Hz，1H)，3.70(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，1.71(m，4H)，1.13(t，J＝7.4Hz，6H)(350mg，31％)。LRMS(ESI pos)m/e 557(M+1)。
实施例73
制备4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基甲酸异丁酯
Figure A200780002609D01541
[00443]在氮气下将25mL的单颈圆底烧瓶中装入1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(42mg，0.1694mmol)和THF(2mL)，再在干冰浴中冷却至-78℃。加入N-甲基吗啉(0.037mL，0.34mmol)和氯甲酸异丁酯(0.019mL，0.15mmol)。15分钟之后，加入在THF(1mL)中的4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(40mg，0.11mmol)，现使反应温热至室温过夜。将反应混合物浓缩，再将残余物在Biotage 15M柱上(95:5 EtOAc/MeOH)纯化。产物为白色蜡状固体(0.8mg，2％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(m，2H)，7.14(m，2H)，6.68(br s，1H)，6.54(d，J＝5.5Hz，1H)，3.98(d，J＝6.6Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，2.00(m，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，0.99(d，J＝7.0Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e 452(M+1)。
实施例74
制备1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01551
[00444]步骤A：制备4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：从4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例72步骤A；130mg，0.353mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(58.9mg，0.530mmol)根据实施例6步骤B的操作制备。将产物通过Biotage 40S柱(EtOAc)纯化。产物为橙色油状物，其静置结晶(40mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.46(d，J-5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.71(s，2H)，2.64(q，J＝7，14Hz，4H)，1.13(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e 352(M+1)。
[00445]步骤B：制备1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)根据实施例6步骤C的操作制备。将该产物通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc。获得产物为橙色油状物(0.5mg，2％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.35(bs，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.45(br s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.43(m，4H)，7.33(m，3H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.61(d，J＝5.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.63(m，4H)，1.15(t，J＝7.4Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 529(M+1)。
实施例75
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺
Figure A200780002609D01552
[00446]该标题化合物是来自4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例74步骤A；20mg，0.06mmol)使用实施例6步骤C所述操作的副产物。将该产物通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc。获得产物为澄清油状物(0.6mg，2％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(m，5H)，7.11(m，4H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，3.78(m，8H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 470(M+1)。
实施例76
制备1-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -3-(2-苯乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01561
[00447]步骤A：制备3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：将碳酸铯(190mg，0.583mmol)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；150mg，0.388mmol)、苯基硼酸(59.2mg，0.486mmol)、甲苯(4mL)和EtOH(1mL)的剧烈搅拌的混合物在氮气下脱气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(22.4mg，0.0194mmol)。将反应混合物在80℃下加热18小时，然后冷却至室温，再用水(20mL)稀释。将反应混合物用EtOAc萃取，再将有机层经硫酸钠干燥有机物，过滤，浓缩。将残余物在Biotage 40S上(2:1 EtOAc/己烷)纯化。产物为亮橙色固体(75mg，53％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.46(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40(m，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.50(m，2H)，3.84(br s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 337(M+1)。
[00448]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(35mg，0.10mmol)根据实施例6步骤C所述操作制备。通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc。分离的产物为橙色油状物，其静置固化(1.0mg，1.7％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.49(br s，1H)，8.49(m，2H)，7.96(m，1H)，7.77(m，3H)，7.45(m，7H)，7.31(m，3H)，6.54(m，1H)，3.76(s，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 514(M+1)。
实施例77
制备N-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01571
[00449]从1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(34.84mg，0.1561mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，25(4)，833-836所述方法制备)和3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例76步骤A；35mg，0.1040mmol)根据实施例73的操作制备。将该产物通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH(9:1)。分离的产物为亮黄色油状物，其静置固化(4.3mg，8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.03(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.77(m，3H)，7.46(m，5H)，7.24(m，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.49(m，2H)1.80，(m，2H)，1.62(m，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 542(M+1)。
实施例78
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2- 甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01572
[00450]步骤A：制备4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺：以如实施例6步骤A相同的方式制备，不同的是用4-氨基-3-甲基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。粗制品通过Biotage 40S(EtOAc)纯化。将所得油状物与热己烷研磨，获得产物为棕色固体(270mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(m，1H)，6.56(m，1H)，6.49(d，J＝5.5Hz，1H)，3.66(br s，2H)，2.13(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 383(M+1)。
[00451]步骤B：制备4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺：从4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.250g，0.556mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(0.0680g，0.612mmol)根据实施例6步骤B的操作制备。粗制品通过Biotage40S(EtOAc)纯化。产物为橙色油状物(116mg，39％)。LRMS(ESI pos)m/e366(M+1)。
[00452]步骤C：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.070g，0.1322mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(0.04424g，0.1982mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836所述方法制备)根据实施例73的操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH(9:1)。产物为亮黄色油状物(3.9mg，5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.19(s，1H)，8.88(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，7.04(m，4H)，6.58(d，J＝5.5Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.68(q，J＝7，14Hz，4H)，2.34(s，3H)1.73(m，4H)5 1.15(t，J＝7.2Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 571(M+1)。
实施例79
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3，5-二甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01591
[00453]步骤A：制备4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯胺：以如实施例6步骤A相同方式制备，不同的是用4-氨基-2，6-二甲基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。粗制品通过Biotage 40S(EtOAc)纯化。将所得油状物与热己烷研磨，获得产物为棕色固体(200mg，11％)。LRMS(ESI pos)m/e 397(M+1)。
[00454]步骤B：制备4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯胺：从4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.200g，0.363mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(0.040g，0.363mmol)根据实施例6步骤B的操作制备。粗制品通过Biotage40S(EtOAc)纯化。产物为棕色油(110mg，33％)。LRMS(ESI pos)m/e 380(M+1)。
[00455]步骤C：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.070g，0.1322mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(44mg，0.20mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shihand Rankin，Synth Comm.1996，2(5(4)，833-836中所述方法制备)根据实施例73的操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH(9:1)。产物为亮黄色油状物(1.0mg，1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.96(s，1H)，8.90(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.41(d，J-5.5Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.66(q，J＝7，14Hz，4H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(m，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 585(M+1)。
实施例80
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3- 甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01601
[00456]步骤A：制备4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺：以如实施例6步骤A相同方式制备，不同的是用4-氨基-2-甲基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。粗制品通过Biotage 40S(EtOAc)纯化。以产物溶于己烷将所得油与热己烷研磨。过滤和浓缩之后，产物为棕色固体(60mg，4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.57(m，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，3.69(br s，2H)，2.06(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 383(M+1)。
[00457]步骤B：制备4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺：从4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(60mg，0.13mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(16mg，0.14mmol)根据实施例6步骤B的操作制备。粗制品通过Biotage 40S(EtOAc)纯化。产物为棕色油(51mg，67％)。LRMS(ESI pos)m/e 366(M+1)。
[00458]步骤C：制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(50mg，0.14mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(46mg，0.21mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shihand Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836中所述方法制备)根据实施例74的操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH(9:1)。产物为亮黄色油状物(0.8mg，1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.21(s，1H)，8.70(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48(m，4H)，7.06(m，3H)，6.41(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，2.17(s，3H)，1.71(m，4H)，1.13(t，J＝7.0Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 571(M+1)。
实施例81
制备N-(3-氯-4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
[00459]步骤A：制备3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：以如实施例6步骤A相同方式制备，不同的是用4-氨基-2-氯苯酚代替4-氨基-2-氟苯酚。粗制品通过Biotage 40S(EtOAc)纯化。以产物溶于己烷将所得油与热己烷研磨。过滤和浓缩之后，产物为棕色油(900mg，15％)。LRMS(ESI pos)m/e 403(M+1)。
[00460]步骤B：制备N-(3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.300g，0.499mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(0.167g，0.749mmol；从环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO2005/030140和Shih and Rankin，Synth Comm.1996，25(4)，833-836中所述方法制备)根据实施例72步骤B的操作制备。将产粗制品通过Biotage40S(2:1 EtOAc/己烷)纯化。浓缩之后，产物为棕色油(160mg，26％)。LRMS(ESI pos)m/e 608(M+1)。
[00461]步骤C：制备N-(3-氯-4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺Prepared from N-(3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(0.160g，0.132mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(0.0132g，0.118mmol)根据实施例6步骤B的操作制备。将产物通过Horizon反相***[参见[00378]]使用Biotage 12M C18柱纯化。将粗制品载入含EtOAc的加样装置(samplet)中，再在真空下干燥。以55-75％乙腈/水洗脱产物，获得产物为白色固体(20mg，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.14(s，1H)，8.50(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46(m，3H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，1.77(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e 591(M+1)。
实施例82
制备2-(苄氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺
Figure A200780002609D01621
[00462]在室温和氮气下下向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例1-B；67mg，0.258mmol)在1mL CH2Cl2中的搅拌的溶液中加入二异丙基乙胺(68μL，0.387mmol)，接着加入2-(苄氧基)乙酰基氯化物(41μL，0.258mmol)。1小时之后，用CH2Cl2将反应稀释至30mL，再用10％枸橼酸(2x30mL)和饱和NaHCO3(2 x 30mL)洗涤。分离有机物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗产物载入含2/3 EtOAc/己烷的Biotage 12S柱中，洗脱。收集含产物的级分，浓缩成黄色油状物(68mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.44(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，5H)，7.24(m，3H)，6.50(d，1H)，4.68(s，2H)，4.13(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 409.0(M+1)。
实施例83
制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-苯基丁酰胺
Figure A200780002609D01622
[00463]在-78℃和氮气下向4-苯基丁酸(49mg，0.3mmol)在1mL THF中的搅拌的溶液中加入N-甲基吗啉(66μL，0.6mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(34μL，0.26mmol)。15分钟之后，加入3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例1步骤B)在1mL THF中的溶液，再将该反应混合物混热至回流。回流过夜之后，将反应冷却至室温，再在CH2Cl2(30mL)和10％枸橼酸(30mL)之间分配。分离有机物，再用10％枸橼酸(1 x 30mL)和饱和NaHCO3(2 x 30mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，再将粗产物载入含2/3 EtOAc/己烷的Biotage 12S柱中，洗脱。收集含产物的级分，浓缩成白色泡沫状物(63mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，1H)，7.75(d，1H)，7.73(m，1H)，7.69(br s，1H)，7.55(d，1H)，7.29(m，2H)，7.20(m，5H)，6.50(d，1H)，2.72(m，2H)，2.38(m，2H)，2.09(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 407.0(M+1)。
实施例84
制备2-(4-氯苄基氧基.)-N-(3-氟4-(噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺
Figure A200780002609D01631
[00464]根据实施例83的方法制备，用2-(4-氯苄氧基)乙酸代替4-苯基丁酸。分离产物为澄清油状物(90mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.39(br s，1H)，7.77(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，6.50(d，1H)，4.65(d，2H)，4.12(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 443.0(M+1)。
实施例85
制备2-(3-氯苄基氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺
Figure A200780002609D01641
[00465]根据实施例83的方法制备，用2-(3-氯苄氧基)乙酸代替4-苯基丁酸。分离产物为黄色固体(71mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.40(br s，1H)，7.78(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，2H)，7.25(m，4H)，6.50(d，1H)，4.65(d，2H)，4.13(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 442.9(M+1)。
实施例86
制备2-(2-氯苄氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺
Figure A200780002609D01642
[00466]根据实施例83的方法制备，用2-(2-氯苄氧基)乙酸代替4-苯基丁酸。分离产物为澄清油状物(74mg，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.53(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.78(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25(m，2H)，6.50(d，1H)，4.78(d，2H)，4.19(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 442.9(M+1)。
实施例87
制备2-(苄氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)丙酰胺
[00467]根据实施例83的方法制备，用2-(苄氧基)丙酸代替4-苯基丁酸。2-(苄氧基)丙酸是根据Kato，D.；et al.，J.Org.Chem.2003 68(9)，7234的方法制备的。分离产物为黄色油状物(100mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(br s，1H)，8.50(d，1H)，7.76(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，4H)，7.23(m，2H)，7.25(m，2H)，6.49(d，1H)，4.67(dd，2H)，4.12(m，1H)，1.53(d，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 423.2(M+1)。
实施例88
制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01651
[00468]根据实施例83的方法制备，用2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸代替4-苯基丁酸。分离产物为黄色油状物(70mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.95(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.59(m，2H)，7.57(d，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，3H)，6.50(d，1H)，3.93(m，2H)，3.70(dd，1H)，2.70(m，1H)，2.59(m，1H)。LRMS(ESI pos)m/e448.0(M+1)。
实施例89
制备N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代 吡咯烷-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01652
[00469]将1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(38mg，0.169mmol)、EDCI(88mg，0.461mmol)和HOBt(62mg，0.461mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。加入3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例1步骤B；40mg，0.154mmol)，接着加入Et3N(0.064mL，0.461mmol)。搅拌2小时之后，将反应混合物用EtOAc稀释，再用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，得到粗制物质，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(3:1＝Et2O:EtOAc至1:3＝Et2O:EtOAc)，得到38mg(53％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.45(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.54(d，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.12(m，2H)，6.59(d，1H)，3.99(m，2H)，3.80(dd，1H)，2.67(m，1H)，2.52(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-117.6，-128.3.LRMS(ESI pos)m/e 466.1(M+1)。
实施例90
制备1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01661
[00470]根据实施例89的操作制备，用1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸代替1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(4:1＝Et2O:EtOAc至1:3＝Et2O:EtOAc)纯化，得到15mg(20％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.45(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.54(d，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，2H)，7.30(t，1H)，6.59(d，1H)，4.03(m，1H)，3.95(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCI3)δ-128.2.LRMS(ESI pos)m/e482.0，484.0(M+1，Cl模式)检测值。
实施例91
制备1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2- 氧代吡咯烷-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01671
[00471]根据实施例89的操作制备，用1-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸代替1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3:1＝Et2O:EtOAc至1:3＝Et2O:EtOAc)纯化，得到21.1mg(28％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.45(d，1H)，7.91(d，1H)，7.87(m，1H)，7.84(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(t，1H)，7.22(t，1H)，6.59(d，1H)，4.02(m，1H)，3.96(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-120.4，-128.1.LRMS(ESI pos)m/e 500.0，502.0(M+1，Cl模式)检测值。
实施例92
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3- 氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
[00472]根据实施例89的操作制备，用4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(实施例6步骤B)代替1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4.5mg(58％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.49(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，7.37(t，1H)，7.14(t，2H)，6.74(d，1H)，3.98(m，2H)，3.77(s，2H)，2.68(q，4H)，2.59(m，1H)，2.47(m，1H)，1.15(t，6H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-119.2，-129.9.LRMS(ESI pos)m/e 575.1(M+1)。
实施例93
制备N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3- 氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺二(2.2.2-三氟乙酸酯)
Figure A200780002609D01681
[00473]向4-(2-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例35；2mg，0.00336mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌的溶液中加入2，2，2-三氟乙酸(3.83mg，0.0336mmol)。在室温下将该反应搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到产物为澄清油状物。产率：1.2mg(47％)。LRMS(esi pos)m/e 495(M+1)。
实施例94
制备N-(3-氟-4-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[32-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01682
[00474]步骤A：制备4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲醛：将可密封的管中装入碳酸铯(0.380g，1.17mmol)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；0.300g，0.777mmol)其从4-甲酰基苯基硼酸(0.146g，0.971mmol)获得、甲苯(4mL)和EtOH(1mL)。在氮气下将反应混合物脱气10分钟，再加入Pd(PPh3)4(0.0449g，0.0388mmol)。反应混合物达到80℃达18小时，然后冷却至室温，再用水(20mL)稀释。将反应混合物用EtOAc萃取，再将合并的有机层经硫酸钠干燥有机物，过滤，浓缩。将粗制残余物通过Biotage 40S纯化，洗脱使用了2:1 EtOAc/己烷，得到350mg(98％)的需要的产物为黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 365(M+1)。
[00475]步骤B：制备3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：将20mL瓶中装入1-甲基哌嗪(0.0457mL，0.412mmol)、4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲醛(实施例94步骤A；0.150g，0.329mmol)和CH2Cl2(5mL)。将反应混合物搅拌30分钟，再历经5分钟缓缓加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0977g，0.461mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入到Na2CO3(100mL)中，再用CH2Cl2(2 X 100mL)萃取。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物(103mg，64％)为棕色固体。LRMS(APCI+)449(M+1H)。
[00476]步骤C：制备N-(3-氟-4-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(37.32mg，0.1672mmol)和3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(50mg，0.1115mmol)使用实施例72步骤B所述操作制备。将产物通过Biotage40S柱纯化，洗脱使用了2:1 EtOAc/己烷。获得产物(1.1mg，1.5％)为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.97(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.73(m，4H)，7.45(m，5H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.48(d，J＝5.5Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.52(br s，4H)，2.31(s，3H)，1.82(m，2H)，1.62(m，6H)。LRMS(esi pos)m/e 654(M+1)。
实施例95
制备1-(3-氟-4-(2-(4-N-甲基苯甲酰氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01701
[00477]步骤A：制备4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺：从3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；0.300g，0.777mmol)和4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(0.174g，0.971mmol)根据实施例94步骤A所述操作制备。通过从热MeOH研磨纯化，获得产物(210mg，96％)为棕色固体。LRMS(APCI pos)m/e 394(M+1)。
[00478]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(4-N-甲基苯甲酰氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：将圆底烧瓶装入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.254mmol)和1:1甲苯/乙醇(1mL)，再以在甲苯(0.5mL)中的溶液加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(90.1mg，0.508mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)。将该粗制反应混合物在真空中浓缩，再重新溶解于MeOH，再通过过滤收集作为白色沉淀物的产物(26mg，17％)为白色蜡状固体。LRMS(APCI+)96％ 571m/z(M+1)检测值；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.54(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，3H)，8.01(m，1H)，7.93(s，1H)，7.86(m，5H)，7.43(m，3H)，7.33(m，3H)，6.64(d，J＝5.9Hz，1H)，6.25(br s，1H)，3.77(s，2H)，3.06(d，J＝4.7Hz，3H)。
实施例96
制备N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺
Figure A200780002609D01711
[00479]步骤A：制备1-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪：将圆底烧瓶中装入1-甲基哌嗪(2.02mL，18.2mmol)，5-溴呋喃-2-甲醛(3.03g，17.3mmol)和CH2Cl2(30mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后历经5分钟缓缓加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.77g，22.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入到Na2CO3(100mL)中，再用CH2Cl2(2 X100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物(2.35g，50％)为橙色固体。LRMS(esi pos)m/e 260(M+1)。
[00480]步骤B：制备1-甲基-4-((5-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪：将圆底烧瓶中装入1-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(1.29g，4.88mmol)和THF(20mL)。在干冰/丙酮浴中将该溶液冷却至-78℃。加入叔丁基锂(6.56mL，10.5mmol；1.6M，在戊烷中)，再将反应混合物搅拌30分钟。加入三丁基氯化锡(1.12mL，4.15mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。通过加入pH7磷酸盐缓冲液(20mL)将反应混合物猝灭，再温热至室温。将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(2 x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过Biotage 40S(EtOAc)纯化。分离的产物(1.20g，52％)为绿色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.47(d，J＝3.1Hz，1H)，6.21(d，J＝2.3Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.50(br s，8H)，2.27(s，3H)，1.53(m，6H)，1.33(m，6H)，1.06(m，6H)，0.88(m，9H)。
[00481]步骤C：制备3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；0.600g，1.55mmol)、1-甲基-4-((5-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪(0.802g，1.71mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.050g，0.075mmol)和二噁烷(8mL)。在氮气下将反应混合物加热至90℃达18小时，然后冷却至室温。将反应混合物用盐水(100mL)稀释，再用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过Biotage 40S纯化，洗脱使用了CHCl3/MeOH饱和的NH3(95:5)，得到430mg(60％)的产物为亮绿色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ 8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.03(t，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J-3.5Hz，1H)，6.48(m，3H)，6.34(d，J＝3.1Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.66(s，2H)，2.61(m，8H)，2.29(s，3H)。
[00482]步骤D：制备N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-基)甲基)呋喃-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺：向5mL的圆底烧瓶中加入3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(32mg，0.0713mmol)和1:1甲苯/乙醇(1mL)。加入作为在甲苯(0.5mL)中的溶液的2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(25.3mg，0.143mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)。在室温下搅拌30分钟之后，在真空下浓缩该粗制品。将该粗制品溶解于MeOH，再通过制备型TLC纯化，洗脱使用了9:1 CH2Cl2MeOH。收集在Rf0.4处的产物，其刚好高于在Rf0.3处的未反应的起始物质，得到产物(5mg，10％)为白色固体。LRMS(APCI+)m/e 626(M+1)检测值；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 9.98(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，J＝13.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.35(s，1H)，3.66(s，2H)，2.58(m，8H)，2.29(s，3H)，1.79(m，4H)。
实施例97
制备1-(3-氟-4-(2-(4-(1-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01721
[00483]步骤A：制备1-(3-氟-4-(2-(4-(1-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例94步骤B；32mg，0.0713mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(85.1mg，0.480mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用实施例96步骤D所述操作制备。将粗产物通过制备型TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH)纯化。获得产物为白色固体(4.8mg，11％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 12.50(bs，1H)，8.50(m，2H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.40(m，5H)，7.28(m，4H)，6.50(d，J＝8.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.5(s，2H)，2.50(bs，8H)，2.30(s，3H)。LRMS(esi+)m/e 626(M+1)检测值。
实施例98
制备1-(3-氟-4-(2-(4-(1-吡唑并)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
Figure A200780002609D01731
[00484]步骤A：制备4-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.240mmol)：从3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；0.300g，0.777mmol)and4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基硼酸(0.196g，0.971mmol)使用实施例94步骤A所述操作制备，得到产物(210mg，36％)为棕色固体。LRMS(esi+)m/e417(M+1)检测值。
[00485]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(4-(1-吡唑并)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.240mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(85.1mg，0.480mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用实施例96步骤D所述操作制备，得到产物(55mg，38％)为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ.12.59(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(d，J＝6.2Hz，1H)，8.03(q，2.3，11.7，1H)，7.98(d，J＝4.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.40(m，12H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，5.37(s，2H)，3.78(s，2H)。LRMS(APCI+)m/e 594(M+1)检测值。
实施例99(典型实施例)
制备N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)环丙 烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01741
[00486]步骤A：制备4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：该化合物可以从4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例72步骤A)和苯基硼酸使用实施例94步骤A所述操作制备。
[00487]步骤B：制备N-(4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：该标题化合物可以从4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(从环丙烷-1，1-二甲酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，2(5(4)，833-836中所述方法制备)使用实施例73所述操作制备。
实施例100
制备1-(3-氟-4-(2-(2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基) -3-(2-苯基乙酰基)硫脲
[00488]步骤A：3-氟-4-(2-(呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：将100mL的单颈圆底烧瓶装入来自实施例6步骤A的3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.300g，0.7768mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.02726g，0.03884mmol)、三丁基(呋喃-2-基)锡烷(0.2931mL，0.9322mmol)和二噁烷(8mL)。在氮气下加热至90℃达6小时，再冷却至室温。将反应混合物用盐水(100mL)稀释，再用EtOAc(100mL)萃取。将反应混合物通过与热MeOH研磨纯化。分离产物(170mg，57％)为棕色固体。LRMS(APCI+)m/e327(M+1)检测值。
[00489]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从步骤A获得的3-氟-4-(2-(呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(100mg，0.306mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(109mg，0.613mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用实施例96步骤D所述操作制备。收集的产物(6mg，4％)为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.6(s，1H)，8.53(s，1H)，8.39(d，J＝6.6Hz，1H)，8.07(d，J＝13.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.61(d，J＝6.2Hz，1H)，7.44(m，7H)，7.04(s，1H)，6.73(d，J＝6.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.78(s，2H)。LRMS(APCI+)m/e 504(M+1)检测值。
实施例101
制备1-(3-氟-4-(2-(4-乙酯基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲
[00490]步骤A：4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯：从3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；0.300g，0.777mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.175g，0.971mmol)使用实施例94步骤A所述操作制备。分离产物(178mg，47％)为棕色固体。LRMS(APCI+)m/e 409(M+1)检测值。
[00491]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲：从4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(20mg，0.049mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(17mg，0.098mmol；根据下述操作制备：J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用实施例96步骤D所述操作制备。收集产物(2mg，6％)为橙色固体。1H NMR(CDCl3，，400MHz)δ 12.59(s，1H)，8.46(m，2H)，8.18(d，J＝6.6Hz，2H)，8.06(m，2H)，7.89(d，J＝6.6Hz，2H)，7.87(m，3H)，7.46(m，4H)，7.34(m，1H)，6.75(s，1H)，4.45(q，J＝7.4，14.4Hz，2H)，2.32(s，1H)，1.44(t，J-7.4，Hz，3H)。LRMS(APCI+)m/e 586(M+1)检测值。
实施例102
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01761
[00492]步骤A：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：该标题化合物是从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例17步骤B)和1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸根据实施例89所述操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4.7mg(31％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.49(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.60(s，1H)，7.45(m，1H)，7.37(t，1H)，7.14(t，2H)，6.69(d，1H)，3.97(m，2H)，3.68(s，2H)，2.75(m，4H)，2.58(m，3H)，2.47(m，3H)，2.30(s，3H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-119.2，-129.9.LRMS(ESI pos)m/e 602.3(M+1)。
实施例103
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01771
[00493]步骤A：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：该标题化合物是从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例17步骤B)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(从2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯与4-氟苯胺、接着使用US2005/0239820中所述方法水解制备)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3mg(19％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.73(dd，1H)，8.45(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.48(m，2H)，7.40(d，1H)，7.31(t，2H)，6.74(t，1H)，6.63(d，1H)，3.64(s，2H)，2.60-2.76(m，8H)，2.33(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.1，-127.6.LRMS(ESI pos)m/e 612.1(M+1)。
实施例104
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
[00494]步骤A：制备(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)乙醛：将1-(4-氟苯基)肼盐酸盐(5.0g，30.75mmol)、水(20mL)和乙酸(20mL)的混合物搅拌下经20分钟加至40％的乙二醛水溶液(17.6mL，153.8mmol)中。连续搅拌2小时，然后将该混合物。用水洗涤沉淀物，干燥，得到5.0g(98％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.56(d，1H)，8.63(br s，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，2H)，7.06(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-120.3.LRMS(ESI pos)m/e 151.1(M-16)。
[00495]步骤B：制备(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)肼叉)亚乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮：将二噁烷-二酮(1.44g，10.0mmol)和(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)乙醛(1.66g，10.0mmol)在甲苯(15mL)中的混悬液用乙酸(5滴)并用哌啶(5滴)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌17小时。将沉淀的缩合产物过滤，再用石油醚充分洗涤，得到2.87g(98％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.72(d，1H)，8.24(d，1H)，7.32(m，2H)，7.08(t，2H)，1.76(s，6H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-119.1。
[00496]步骤C：制备2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸：将(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)肼叉)亚乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.60g，2.05mmol)和NaOMe(0.133g，2.46mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在回流下加热15小时。将该盐用冷1N HCl溶液处理，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到0.42g(87％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 13.57(br s，1H)，8.29(m，2H)，7.63(m，2H)，7.24(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-110.7.LRMS(ESI pos)m/e 235.1(M+1)。
[00497]步骤D：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)苯并[b]噻吩-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：该标题化合物是从得自实施例17步骤B的3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到6.1mg(18％)的需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.49(d，1H)，8.35(d，1H)，8.30(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49(m，1H)，7.41(t，1H)，7.29(t，2H)，6.71(d，1H)，3.68(s，2H)，2.57-2.74(m，8H)，2.30(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.8，-129.5。
实施例105
制备2-苄基-5-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200780002609D01791
[00498]步骤A：制备2-苄基-4-甲氧基嘧啶：将2-氯-4-甲氧基嘧啶(0.500g，3.46mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.121g，0.173mmol)在THF(10mL)中的溶液吹N2。加入溴化苄锌(II)(8.30mL，4.15mmol；0.5M溶液，在THF中)，再将反应混合物在回流下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。相分离，水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的暗棕色油状物。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1二氯甲烷/EtOAc。获得需要的产物(0.676g，98％)为暗黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41-7.25(m，4H)，7.21(m，1H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.95(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e201(M+1)。
[00499]步骤B：制备2-苄基嘧啶-4(3H)-酮：向2-苄基-4-甲氧基嘧啶(0.675g，3.37mmol)在AcOH(15mL)中的溶液中加入HBr(2.28mL，20.2mmol；48wt％，在H2O中)。将反应混合物在95℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，再用H2O稀释。用6M的NaOH水溶液将反应混合物的pH调节至5-6，然后在EtOAc和H2O之间分配。相分离，水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的黄色固体。粗产物的纯化是通过用二氯甲烷和***研磨实现的。将所得固体过滤，用***洗涤，收集，在真空下干燥，得到需要的产物(0.531g，85％)为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.23(m，1H)，6.10(d，J＝6.6Hz，1H)，3.83(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 187(M+1)。
[00500]步骤C：制备2-苄基-5-溴嘧啶-4(3H)-酮：向2-苄基嘧啶-4(3H)-酮(0.531g，2.85mmol)在CHCl3(15mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入溴(0.146mL，2.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用10％亚硫酸氢钠溶液猝灭。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。相分离，水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制黄色固体。粗产物的纯化是通过用二氯甲烷研磨实现的。将所得固体过滤，用二氯甲烷洗涤，收集，在真空下干燥，得到需要的产物(0.302g，40％)为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.23(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.35-7.28(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，3.87(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 265，267(M+1，Br模式)。
[00501]步骤D：制备2-苄基-5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-苄基-5-溴嘧啶-4(3H)-酮(0.300g，1.13mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.334g，1.36mmol)、Pd(PPh3)4(0.065g，0.057mmol)和氯化锂(0.240g，5.66mmol)在二噁烷(3mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.3mL)中的溶液在100℃下搅拌18小时。The反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。相分离，水相用EtOAc(3x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的暗黄色固体。粗产物的纯化是通过用二氯甲烷研磨实现的。将所得固体过滤，用二氯甲烷洗涤，收集，再在真空下干燥。浓缩滤液，再用EtOAc重复研磨操作(2x)。合并固体，得到需要的产物(0.284g，65％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.93(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.66(dd，J＝2.3，13.3Hz，1H)，7.53-7.22(s，12H)，5.21(s，2H)，3.90(s，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 387(M+1)。
[00502]步骤E：制备2-苄基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-苄基-5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.284g，0.735mmol)在三氟乙酸(3mL)中的混悬液在40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1二氯甲烷/MeOH。获得需要的产物(0.177g，81％)为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.89(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(dd，J＝2.3，13.3Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，7.28-7.22(m，1H)，6.96(dd，J＝8.2，9.4Hz，1H)，3.89(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 297(M+1)。
[00503]步骤F：制备2-苄基-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮：向7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.030g，0.10mmol；根据下述操作制备：Ragan，J.A.Org.Proc.Res.Dev.2003，7，676)和2-苄基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.025g，0.084mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(0.033g，0.10mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌18小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配。相分离，水相用EtOAc(2x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的间黄色固体。粗产物的纯化是通过快速柱色谱法(25;1 二氯甲烷/甲醇)、然后通过用二氯甲烷研磨实现的。将所得固体过滤，用二氯甲烷洗涤，收集，在真空下干燥，得到需要的产物(0.008g，17％)为淡黄色固体。LRMS(ESI pos)m/e 556(M+1)。
[00504]步骤G：制备2-苄基-5-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-苄基-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮(8.0mg，0.014mmol)、1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(实施例17步骤A；5.0mg，0.036mmol)、碘化酮(I)(0.1mg，0.0007mmol)和三乙胺(0.020mL，0.14mmol)在THF(0.5mL)中的混合物吹N2达5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(1.0mg，0.0007mmol)。将密封的反应在50℃下搅拌3小时。将反应混合物直接通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用了10:1二氯甲烷/甲醇。获得需要的产物(6.6mg，81％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.58(d，J＝5.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.93(dd，J＝1.9，12.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(m，1H)，7.54(t，J＝8.6Hz，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，6.76(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.68(s，2H)，2.55-2.46(m，8H)，1.23(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 566(M+1)。
实施例106
c-Met酶分析
[00505]测定cMet激酶活性的分析是基于酶联免疫吸附分析法(ELISA)。在室温下将式I化合物、50pM cMet(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，由杆状病毒表达)、和在缓冲溶液(25mM MOPS，pH7.4、5mM MgCl2、0.5mM MnCl2、100μM原钒酸钠、0.01％ Triton X-100、1mM DTT，最终DMSO浓度为1％(v/v))中的5μM ATP在0.25mg/mLPGT包被板中孵育20分钟。通过洗涤将反应混合物除去，再用0.2μg/mL磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)(其结合了辣根过氧化物酶(HRP))检测磷酸化的聚合物底物。添加1M磷酸中止显影之后，通过分光光度法在450nm处定量显色底物(TMB)颜色。
实施例107
[00506]本发明化合物的细胞活性可通过以下操作测定。MKN45细胞在生长介质(RPMI，10％FBS)中以15000细胞/孔的密度铺于Costar390496-孔板中，再在37℃、5％CO2处孵育过夜。接下来的时间，将化合物10X浓度的十分之一体积加至11-点稀释液系列中的孔中。该稀释液系列组成为：初始1:3稀释于DMSO，接着1:20稀释于HBSS，最终为0.5％的在细胞中的DMSO浓度。对照孔用0.5％DMSO处理。稀释液的通常范围为5μM至0.3nM，其可根据化合物的效能扩大到25μM。一旦将化合物加至细胞中，在37℃、5％CO2处将板孵育1小时。然后用PBS洗涤板，固定于4％甲醛中，用10％甲醇溶液再水化。然后用Licor封闭缓冲溶液将板封闭。通过用结合到Alexa Fluor 680的兔多克隆抗体孵育测定总的磷酸化cMet水平。通过参考看家蛋白(housekeeping protein)GAPDH水平对细胞数目差异进行信号标准化。用抗GAPDH的小鼠单克隆抗体、接着用标记了IRdye 800的抗小鼠抗体孵育细胞。在所述的Licor上测定信号。将来自Alexa Fluor 680的全部荧光信号标准化，其方法是通过将此值被IRdye800信号的荧光值除。对照孔的荧光信号定义为100％，磷酸化cMet的抑制百分数表示为对照的百分数。从对照数据的百分数使用标准4参数对数(logistical)模型确定IC50值。
实施例108
N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01821
[00507]从1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(0.07635g，0.3421mmol)和3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例96步骤C，0.100g，0.2280mmol)使用实施例72步骤B所述操作制备。产物通过Biotage 40S柱纯化，洗脱使用了2:1 EtOAc/己烷。获得的产物(3mg，2％)为白色固体。LRMS(APCI-)642m/z(M-1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)D 9.98(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，J＝13.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.35(s，1H)，3.66(s，2H)，2.58(m，8H)，2.29(s，3H)，1.79(m，4H)。
实施例109
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01831
[00508]从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，50mg，0.0845mmol)和1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(实施例17步骤A，29.2mg，0.211mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化(1mm厚，Rf＝0.56)，洗脱使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。获得产物为蜡状固体(36mg，69％)。HPLC：100％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)：100％纯度，220nm，m/z602(M+1)检测值；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47(d，J＝5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.56(s，1H)，7.44(m，2H)，7.26(m，2H)，7.04(m，2H)，6.51(d，J＝5Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.4-2.8(m，8H)，2.32(s，3H)，1.77(m，2H)，1.63(m，2H)。
实施例110
制备N-(4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01841
[00509]从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，50mg，0.0845mmol)和1-乙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(实施例18步骤A，32.2mg，0.211mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化(1mm厚，Rf＝0.67)，洗脱使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。获得产物为蜡状固体(5mg，10％)。HPLC：100％纯度(220nm)；LRMS(APCI-)：100％纯度，220nm，m/z 614(M-1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，8.31(br s，1H)，7.75(m，1H)，7.58(s，1H)，7.43(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.61(s，2H)，2.4-2.8(m，8H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.12(m，3H)。
实施例111
制备N-(4-(2-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01842
[00510]从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，50mg，0.0845mmol)和N，N-二甲基-1-(丙-2-炔基)哌啶-4-胺(实施例20步骤A，35.1mg，0.211mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化(1mm厚，Rf＝0.32)，洗脱使用了10％MeOH(含7NNH3)/CHCl3。通过用3:1戊烷/DCM(5mL)研磨将产物进一步纯化，过滤。获得产物为蜡状固体(4mg，7％)。HPLC：100％纯度(220nm)；LCMS(APCI+)：100％纯度，220nm，m/z 630(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.49(m，1H)，8.17(br s，1H)，7.77(m，1H)，7.59(s，1H)，7.45(m，2H)，7.26(m，2H，与氯仿重叠)，7.07(m，2H)，6.51(m，1H)，3.59(s，2H)，3.02(m，2H)，2.30(m，9H)，1.82(m，4H)，1.62(m，4H)。
实施例112
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01851
[00511]步骤A：制备1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷羰基氟化物：将圆底烧瓶中装入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(2.66mL，19.7mmol)和CH2Cl2(25mL)。接着，在氮气下加入在CH2Cl2(20mL)中的1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(2.20g，9.86mmol)和吡啶(0.797mL，9.86mmol)(依照Ryan，K.；et.al.Tetrahedron 56(2000)3309-3318的操作制备)。搅拌2小时之后，形成白色沉淀物。将该混合物水(50mL)稀释，分离有机层，再经硫酸钠干燥。过滤有机物，浓缩，得到酸性氟化物为白色固体(1.8g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.44(s，1H)，7.61(m，2H)，7.17(m，2H)，1.69(m，4H)。
[00512]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：将20mL密封管中装入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例95步骤A，0.240g，0.610mmol)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷碳酰氟化物(0.172g，0.763mmol)和乙腈(5mL)。在氮气下将该混合物加热至50℃达12小时。然后将反应冷却至室温，浓缩至干燥。将粗制残余物通过用热乙腈经3次研磨纯化，获得产物(202mg，64％)且为白色固体。LRMS(esi+)599m/z(M+1)检测值。1NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 10.41(s，1H)，10(s，1H)，8.55(m，2H)，8.20(s，1H)，8.00(m，5H)，7.64(m，2H)，7.52(m，2H)，7.16(m，2H)，6.65(m，1H)，2.82(d，J＝4Hz，3H)，1.48(br s，4H)。
实施例113
N-(4-(2-(4-氨甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
[00513]将密封管中装入4-氨甲酰基苯基硼酸(0.0312g，0.189mmol)、N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，0.100g，0.0947mmol)、Cs2CO3(0.0309g，0.0947mmol)、甲苯(2mL)和EtOH(1mL)。在氮气下加入Pd(PPh3)4(0.00547g，0.00473mmol)，再将反应加热至80℃达18小时。然后将该混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(30mL)和MeOH(2mL)萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过反相C-18柱色谱法纯化，得到产物(6.9mg，13％)为白色固体。LRMS(esi+)585m/z(M+1)检测值。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.96(m，5H)，7.87(m，1H)，7.57(m，2H)，7.37(m，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，1.64(s，4H)。
实施例114
N-(4-(2-(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01871
[00514]根据实施例113的操作制备，用4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸(0.0388g，0.189mmol)代替4-氨甲酰基苯基硼酸。将产物通过反相C-18柱色谱法纯化，得到(13.5mg，23％)为白色固体。LRMS(esi+)625 m/z(M+1)检测值。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.47(d，J＝6Hz，1H)，7.90(m，5H)，7.85(d，J＝14Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.43(m，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，1.64(s，4H)，0.84(m，2H)，0.67(m，2H)。
实施例115
N-(3-氟-4-(2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01872
[00515]根据实施例113的操作制备，用3-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(0.0339g，0.189mmol)代替4-氨甲酰基苯基硼酸。将产物通过反相C-18柱色谱法纯化。收集含有级分的产物，浓缩，得到产物(7.3mg，13％)为白色固体。LRMS(esi+)625m/z(M+1)检测值。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.61(m，3H)，7.43(m，3H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，1.64(s，4H)。
实施例116
1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-(吡啶-2-基)脲
Figure A200780002609D01881
[00516]步骤A：3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，200mg，0.477mmol)、1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(实施例17步骤A，205.8mg，1.19mmol)、四(三苯膦)钯(0)(55.1mg，0.0477mmol)、碘化酮(I)(9.074mg，0.0477mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(2.49mL，14.3mmol)和THF(25mL)。将反应混合物在60℃下搅拌，直到起始物质被消耗(4小时)。然后将反应混合物冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7MNH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(0.159g，84.2％)。LRMS(APCIpos)：m/e397(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.44(d，1H)，7.58(s，1H)，7.01(t，1H)，6.43-6.58(m，3H)，3.90(br s，2H)，3.61(s，2H)，2.48-2.83(m，8H)，2.38(s，3H)。
[00517]步骤B：制备1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲：将圆底烧瓶中装入叠氮基(吡啶-2-基)甲酮(18.7mg，0.13mmol，参见J.Med.Chem.2001，44，4615的制备和应用)和THF(10mL)。将反应混合物在80℃下搅拌，直到起始物质被消耗(4小时)。然后加入3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(10.0mg，0.025mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌，直到起始物质被消耗(4小时)。然后将反应混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 50mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(10.2mg，78.3％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 517(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.43(d，1H)，8.28(m，1H)，7.80(d，1H)，7.71(m，1H)，7.58(s，1H)，7.31(m，2H)，7.16(d，1H)，7.00(t，1H)，6.64(d，1H)，3.62(s，2H)，2.14-2.78(m，8H)，2.22(s，3H)。
实施例117
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01891
[00518]步骤A：制备(1-(丙-2-炔基)哌啶-4-基)甲醇：从哌啶-4-基甲醇(1.15g，10.00mmol)使用实施例16步骤A所述操作制备。获得产物为油状物(1.51g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.49(d，J＝7Hz，2H)，3.30(d，J＝2Hz，2H)，2.92(m，2H)，2.24(t，J＝2Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.18(m，1H)，1.87(br s，1H)，1.77(m，2H)，1.49(m，1H)，1.32(m，2H)。
[00519]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，20mg，0.0338mmol)和(1-(丙-2-炔基)哌啶-4-基)甲醇(10.4mg，0.0676mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化(1mm厚，Rf＝O.72)，洗脱使用了20％MeOH/DCM。获得产物为米黄色粉末(6.7mg，32％)。HPLC：100％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)：100％纯度，220nm，m/z617(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.14(s，1H)，8.48(d，J＝5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.75(m，1H)，7.59(s，1H)，7.47(m，2H)，7.28(m，1H)，7.21(m，1H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.53(d，J＝6Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.38(m，2H)，1.86(m，2H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，1H)，1.45(m，2H)。
实施例118
制备N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(哌啶-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01901
[00520]步骤A：制备1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶：从哌啶(0.426g，5.00mmol)根据实施例13步骤A所述操作制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58(m，4H)，2.27(s，1H)，1.61(m，4H)，1.43(m，2H)，1.40(s，6H)。产率：580mg(71％)。
[00521]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(哌啶-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，20mg，0.0338mmol)和1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶(10.2mg，0.0676mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC纯化(1mm厚，Rf＝0.34)，洗脱使用了10％MeOH/DCM。通过制备型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.49)进行第二次纯化，洗脱使用了15％MeOH/EtOAc，以便获得足够纯度的产物。获得产物为米黄色粉末(8mg，38％)。HPLC：98％纯度(254nm)：LCMS(APCI-)：100％纯度，220nm，m/z613(M-1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.48(d，J＝6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.74(m，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，2.66(brs，4H)，1.81(m，2H)，1.64(m，6H)，1.51(m，8H)。
实施例119
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01911
[00522]步骤A：制备(1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶-4-基)甲醇：从哌啶-4-基甲醇(0.576g，5.00mmol)根据实施例13步骤A所述操作制备。获得产物为米黄色固体(640mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.75(brs，1H)，3.50(d，J-6Hz，2H)，2.29(s，1H)，2.18(m，2H)，1.81(m2H)，1.69(s，4H)，1.54(m，1H)，1.41(s，6H)。
[00523]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，20mg，0.0338mmol)和(1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶-4-基)甲醇(12.3mg，0.0676mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC(1mm厚，Rf＝0.63)纯化，洗脱使用了20％MeOH/DCM。将该化合物通过制备型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.11)进行第二次纯化，洗脱使用了15％MeOH/EtOAc，获得足够纯度的产物。获得产物为米黄色粉末(5mg，23％)。HPLC：99％纯度(254nm)：LCMS(APCI-)：100％纯度，220nm，m/z 643(M-I)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.08(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.78(m，1H)，7.56(s，1H)，7.45(m，2H)，7.27(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，3.53(d，J＝6Hz，2H)，3.22(br s，2H)，2.31(br s，2H)，1.82(m，4H)，1.62(m，10H)，1.36(m，2H)。
实施例120
制备N-(4-(2-(3-1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01921
[00524]步骤A：制备1-(丙-2-炔基)-1H-咪唑：从1H-咪唑(0.681g，10.00mmol)根据实施例16步骤A所述操作制备。将所得粗制物重新混悬于***(30mL)中，再重新过滤以除去油状杂质。将滤液浓缩成油状物(904mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(s，1H)，7.09(m，1H)，7.04(m，1H)，4.74(d，J＝3Hz，2H)，2.51(t，J＝3Hz，1H)。
[00525]步骤B：制备N-(4-(2-(3-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，20mg，0.0338mmol)和1-(丙-2-炔基)-1H-咪唑(7.18mg，0.0676mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC(1mm厚，Rf＝0.65)纯化，洗脱使用了20％MeOH/DCM。将产物通过制备型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.06)重新纯化，洗脱使用了15％MeOH/EtOAc，以获得足够纯的产物。获得产物为米黄色粉末(4mg，18％)。HPLC：88％纯度(220nm)；LRMS(APCI-)：100％纯度，220nm，m/z568(M-I)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.22(s，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.75(m，1H)，7.70(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.15(br s，2H)，7.06(t，J＝8Hz，2H)，6.55(d，J＝6Hz，1H)，5.05(s，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，2H)。
实施例121
制备N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01931
[00526]步骤A：制备1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌嗪：从1-甲基哌嗪(2.00g，20.0mmol)根据实施例13步骤A所述操作制备。获得产物为米黄色固体(2.3g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(br s，4H)，2.49(br s，4H)，2.29(s，3H)，2.28(s，1H)，1.40(s，6H)。
[00527]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，20mg，0.0338mmol)和1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌嗪(11.2mg，0.0676mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗品通过制备型TLC(1mm厚，Rf＝0.16)纯化，洗脱使用了10％MeOH/DCM。将该化合物通过TLC(0.5mm厚，Rf＝0.84)重新纯化，洗脱使用了15％MeOH(含7N NH3)/CHCl3，以获得足够纯的产物。获得产物为米黄色粉末(4mg，18％)。HPLC：95％纯度(220nm)；LCMS(APCI-)：100％纯度，220nm，m/z 629(M-I)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.95(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，8.40(br s，1H)，7.73(m，1H)，7.54(s，1H)，7.44(m，2H)，7.21(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.54(d，J＝5Hz，1H)，2.84(m，4H)，2.65(m，4H)，2.39(s，3H)，1.82(m，2H)，1.64(m，2H)，1.51(s，6H)。
实施例122
1-苄基-5-氯-N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
Figure A200780002609D01941
[00528]从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例17步骤B)和1-苄基-5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到16.7mg(52％)的需要的产物。LRMS(APCIpos)m/e 642.1，644.1(M+1，Cl模式)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.50(t，2H)，8.29(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.48(m，7H)，6.71(d，1H)，5.32(s，2H)，3.67(s，2H)，2.56-2.74(m，8H)，2.30(s，3H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-129.7。
实施例123
N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D01942
[00529]步骤A：制备(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)丙醛：将(4-氟苯基)肼HCl盐(2.0g，12.30mmol)、水(10mL)和乙酸(10mL)的混合物搅拌下经20分钟加至40％的2-氧丙醛水溶液(9.41mL，61.5mmol)中。连续搅拌4小时，然后过滤该混合物。将该沉淀用水洗涤，干燥，得到需要的产物。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(1:50至1:10＝EtOAc:CH2Cl2)纯化，得到与副产物一起的2.05g(93％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.47(s，1H)，8.09(br.s，1H)，7.24(m，2H)，7.06(t，2H)，1.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-121.0。
[00530]步骤B：制备2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸：将2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.71g，4.93mmol)和(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)丙醛(0.889g，4.934mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液用乙酸(5滴)和哌啶(5滴)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌17小时。滤出沉淀的综合和环化产物，再用石油醚充分洗涤，得到0.709g(58％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 249.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.61(m，2H)，7.24(t，2H)，2.45(s，3H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-115.1.
[00531]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例17步骤B)和2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4.5mg(14％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 627.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ8.47(d，1H)，8.32(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.45(d，1H)，7.34(t，1H)，7.27(t，2H)，6.65(d，1H)，3.66(s，2H)，2.77(m，8H)，2.56(s，3H)，2.34(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-113.2，-127.6.
实施例124
制备4-(2-(7-(4-(1-(氨甲酰基)环丙烷酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780002609D01951
[00532]步骤A：制备4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.427g，2.00mmol)、K2CO3(0.553g，4.00mmol)和MeOH(25mL)的搅拌的混悬液中一次性加入全部的Bestman-Ohira试剂(2-氧代-1-重氮基-丙基磷酸二甲酯，0.461g，2.40mmol，参见Synthesis2004，1，59-62)。在氮气下连续搅拌20小时。将反应用Et2O(50mL)稀释，用2:1的水与NaHCO3饱和水溶液(20mL)的混合物洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。产率：253mg(55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(m，2H)，3.19(m，2H)，2.58(m，1H)，2.10(d，J＝2Hz，1H)，1.77(m，2H)，1.61(m，2H)，1.46(s，9H)。
[00533]步骤B：制备4-(2-(7-(4-(1-(氨甲酰基)环丙烷-酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，350mg，0.592mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(186mg，0.888mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将该粗制品通过Biotage Flash 40M纯化，洗脱使用了20％EtOAc/己烷(500mL)，1;1 EtOAc/己烷(1L)，接着使用2:1 EtOAc/己烷(1.5L)。分离产物为蜡状物(293mg，68％)。HPLC：92％纯度(254nm)；LRMS(APCI+)：m/z 673，573(失去BOC)(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.12(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.77(m，1H)，7.44(m，2H)，7.25(m，3H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.23(m，2H)，2.87(m，1H)，1.89(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.62(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例125
制备N-(3-氟-4-(2-(2-(哌啶-4-基)乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01961
[00534]将4-(2-(7-(4-(1-(氨甲酰基)环丙烷酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例124步骤B，20mg，0.0297mmol)和2，2，2-三氟乙酸(339mg，2.97mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。在真空下将反应浓缩，使用甲苯共沸(3 x 5mL)。将残余物在EtOAc(5mL)和1:1水/NaHCO3饱和水溶液(5mL)之间分配。相分离，再将水相用EtOAc(2 x 5mL)重新萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(5mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，真空下浓缩。将该产物通过制备型TLC纯化(0.5mm厚，Rf＝0.22)，洗脱使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。获得产物为米黄色粉末(10mg，55％)。HPLC：93％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)：94％纯度，220nm，m/z573(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.07(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.76(m，1H)，7.52(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，3.12(m，3H)，2.79(m，3H)，2.00(m，2H)，1.80(m，4H)，1.62(m，2H)。
实施例126
制备N-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D01971
[00535]步骤A：制备4-(丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：从4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.455g，2.00mmol)根据实施例124步骤A所述操作制备。获得产物为油状物(223mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.11(m，2H)，2.69(m，2H)，2.14(m，2H)，1.99(t，J＝3Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.46(s，9H)，1.18(m，2H)。
[00536]步骤B：制备4-(3-(7-(4-(1-(氨甲酰基)环丙烷-酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：从N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(实施例12步骤A，50mg，0.0845mmol)和4-(丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.8mg，0.169mmol)使用实施例6步骤B所述操作制备。将反应通过制备型TLC(1mm厚，Rf＝0.52)纯化，洗脱使用了10％MeOH/DCM。将产物经过第二次制备型TLC纯化(0.5mm厚，Rf＝0.09)，洗脱使用了1:1 EtOA/己烷。获得产物为米黄色粉末(25mg，31％)。LRMS(APCI-)：m/z 685(M-1)检测值。
[00537]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：从4-(3-(7-(4-(1-(氨甲酰基)环丙烷酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.0364mmol)根据实施例124步骤C所述操作制备。将该产物通过制备型TLC(0.5mm厚，Rf＝O.19)纯化，洗脱使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。获得产物为米黄色粉末(11mg，44％)。HPLC：86％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)：100％纯度，220nm，m/z 587(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.09(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.73(m，1H)，7.51(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.49(d，J＝6Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.64(m，2H)，2.44(m，2H)，1.79(m，6H)，1.62(m，2H)，1.26(m，2H)。
实施例127
N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
[00538]步骤A：制备1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯：在0℃下向1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.20g，0.90mmol)在Et2O(6mL)、MeOH(2mL)和THF(2mL)的混合物中的溶液中加入(叠氮基甲基)三甲基甲硅烷(1.1mL，2.0M)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，用AcOH猝灭，再用EtOAc稀释。有机层用水、NaHCO3溶液(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩，得到需要的产物(0.206g，98％)。LRMS(ESIpos)m/e 238.0(M+1)。
[00539]步骤B：制备1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯：在0℃下将LiH(13.8mg，1.737mmol)加至1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.206g，0.868mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。搅拌30分钟之后，在0℃下将碘甲烷(0.16mL，2.61mmol)加至反应混合物中，然后将反应温热至室温。将反应混合物搅拌17小时，再在40℃下加热3小时。冷却至室温后，将该混合物用EtOAc处理，用冰水猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗制物质，将其通过硅胶快速柱色谱法(19:1＝CH2Cl2:EtOAc)纯化，得到0.149g(68％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 252.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(m，2H)，7.07(m，2H)，3.94(m，1H)，3.78(m，1H)，3.75(s，3H)，2.68(m，1H)，2.06(m，1H)，1.55(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-117.6。
[00540]步骤C：制备1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸：在室温下经1小时将LiOH(1.2mL，1.19mmol，1.0M，在H2O中)加至1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.149g，0.593mmol)在THF(4.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物用1NHCl水溶液(1.4mL)酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到需要的产物(0.13g，92％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(m，2H)，7.13(t，2H)，3.97(m，1H)，3.86(m，1H)，2.63(m，1H)，2.13(m，1H)，1.47(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-119.3。
[00541]步骤D：制备N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例17步骤B)和1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到26mg(84％)的需要的产物。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到66mg(62％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 616.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.59(s，1H)，7.45(m，1H)，7.36(t，1H)，7.15(t，2H)，6.69(d，1H)，4.25(t，2H)，3.91(m，2H)，3.68(s，2H)，2.79(m，6H)，2.56(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18(m，2H)，1.66(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-119.0，-130.0。
实施例128
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02001
[00542]从4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例95步骤A)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到12.5mg(40％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 610.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.46(d，1H)，8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.87(m，3H)，7.65(m，2H)，7.47(m，1H)，7.37(t，1H)，7.28(t，2H)，6.63(d，1H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.8，-127.6。
实施例129
N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02002
[00543]从(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(实施例129步骤A)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到5.4mg(24％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 666.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.38(d，1H)，8.31(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.93(dd，2H)，7.87(s，1H)，7.67(m，2H)，7.57(d，2H)，7.48(m，1H)，7.40(t，1H)，7.28(t，2H)，6.66(d，1H)，3.68-3.78(m，6H)，3.53(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-114.0，-128.6。
实施例130
N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D02011
[00544]步骤A：制备(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮：将可密封的管中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，0.200g，0.518mmol)、碳酸铯(0.253g，0.777mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.183g，0.777mmol)和DME(2mL)。在氮气下将该混合物脱气10分钟，再以固体加入Pd(PPh3)4(0.0299g，0.0259mmol)。将该混合物加热至85℃达18小时。粗制品用水(300mL)稀释，用EtOAc/MeOH(4:1，2 x 300mL)萃取，经硫酸钠干燥有机物，过滤，浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(2.0mm厚)，洗脱使用了EtOAc/MeOH(9:1)，得到产物(31mg，12％)为白色固体。LRMS(APCI+)450 m/z(M+1)检测值。
[00545]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：根据实施例112步骤B的操作制备，用(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(15mg，0.030mmol)代替4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。将该产物通过制备型TLC(1.0mm厚)纯化，洗脱使用了EtOAc，于Rf 0.8处分离(4.4mg，21％)为类白色固体。LRMS(esi+)655m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.14(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.79(m，3H)，7.49(m，2H)，7.25(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，1H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，3.69(br s，8H)，1.81(m，2H)，1.61(m，2H)。
实施例131
制备4-(7-(6-氯吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure A200780002609D02021
[00546]步骤A：制备7-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶：相关的方法描述于WO 2005/121125。在氮气下附加回流冷凝器将7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(1.48g，5.00mmol，其制备依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676制备)、碳酸铯(2.44g，7.50mmol)和DMF(50mL)的搅拌的混合物加热至135℃。接着通过注射器滴加6-氯吡啶-3-醇(0.972g，7.50mmol)在DMF(20mL)中的溶液(每5min约2mL，历经50分钟时间)。添加完毕后将反应再加热4小时。在室温下便利地搅拌反应达18小时。将该暗色混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(50mL)重新萃取。将合并的有机相用水(3 x200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空中浓缩。将粗制品通过Biotage Flash 40M纯化，洗脱使用了20％EtOAc/己烷(1L)，接着使用了1:1 EtOAc/己烷(1L)。获得产物为米黄色固体(628mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.48(m，1H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，6.54(d，J＝6Hz，1H)。
[00547]步骤B：制备4-(7-(6-氯吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺：将4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(0.112g，0.625mmol)、7-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.194g，0.50mmol)、碳酸铯(0.244g，0.750mmol)、甲苯(4mL)和EtOH(1mL)的搅拌的混合物吹氮气达5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.0347g，0.0300mmol)。在密封的管中将反应加热至85℃达5小时。将该混合物用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。相分离，将有机物的干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩。将该粗品通过制备型TLC(2mm厚，Rf＝0.36)纯化，洗脱使用了10％MeOH/CHCl3。获得产物为固体(129mg，59％)。HPLC：98％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)：97％纯度，220nm，m/z 396(M+1)检测值；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.55(d，J＝6Hz，1H)，8.36(d，J＝3Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.79(m，3H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，6.59(d，J＝6Hz，1H)，6.41(br d，J＝5Hz，1H)，3.05(d，J＝5Hz，3H)。
实施例132
制备4-(7-(6-(4-(N-甲基氨基羰基)苯基)吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure A200780002609D02031
[00548]此化合物从7-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(实施例130步骤A，0.194g，0.50mmol)制备于实施例130步骤B，再在以下纯化期间分离。将粗制品通过制备型TLC(2mm厚，Rf＝0.32)部分纯化，洗脱使用了10％MeOH/CHCl3。将该产物通过制备型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.13)经过第二次纯化，洗脱使用了10％MeOH/CHCl3。获得产物为固体(5mg，2％)。HPLC：96％纯度(254nm)：LCMS(ESI+)：90％纯度，220nm，m/z 495(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD-d3)δ8.65(m，1H)，8.53(m，1H)，8.07(m，2H)，7.85(m，8H)，7.70(m，1H)，7.58(m，2H)，6.72(m，1H)，3.01(s，6H)。
实施例133
4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基羰基)环丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯
Figure A200780002609D02041
[00549]步骤A：制备4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯：将圆底烧瓶中装入4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.472g，2.62mmol)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，0.750g，1.94mmol)、碳酸铯(0.949g，2.91mmol)和2-甲氧基乙醇(10mL)。将该混合物吹氮气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.135g，0.117mmol)。将该混合物在氮气下加热至85℃达18小时，然后冷却至室温。将该混合物用水(30mL)稀释，再通过过滤收集所得沉淀物。高真空下干燥之后，分离产物(0.26mg，25％)为类白色固体。LRMS(esi+)439 m/z(M+1)检测值。
[00550]步骤B：制备4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯：根据实施例112步骤B的操作制备，用4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.257g，0.586mmol)代替4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。将粗产物通过制备型TLC纯化(2.0mm厚)，洗脱使用了EtOAc。于Rf0.8处分离产物(350mg，87％)为类白色固体。LRMS(esi+)644 m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.14(s，1H)，8.49(d，J-5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(m，4H)，7.45(m，2H)，7.38(m，1H)，7.24(m，1H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.51(d，J-5.5Hz，1H)，4.51(m，2H)，3.75(m，2H)，3.45(s，3H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)
实施例134
4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-2-基)苯甲酸
Figure A200780002609D02051
[00551]将烧瓶中装4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(实施例132步骤B，0.350g，0.5438mmol)、氢氧化锂(0.1302g，5.438mmol)、水(3mL)和THF(2mL)。在室温下搅拌18小时之后，用HCl(水溶液，1N)将该混合物酸化至pH1。过滤沉淀物，再在真空下干燥该产品，得到亮灰色固体(200mg，60％)。LRMS(esi+)586m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.52(s，1H)，10.07(s，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，4H)，7.97(m，1H)，7.66(m，2H)，7.54(m，2H)，7.15(t，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝5.9Hz，1H)，1.50(m，4H)。
实施例135
制备N-(4-氟苯基)-N-(5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
[00552]步骤A：制备4-(7-(6-氨基吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺：向4-(7-(6-氯吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例130步骤B，78mg，0.197mmol)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS，0.433mL，0.433mmol，1M，在己烷中)、和Pd2(dba3)(9.02mg，0.00985mmol)的搅拌的混合物中加入P，P-二环己基(3-(2-N，N-二甲基氨基苯基)-苯基)膦(7.75mg，0.0197mmol)。将该混合物吹氮气2分钟，然后加热至80℃达18小时。冷却至室温后，加入2N的HCl水溶液(0.5mL)，再在室温下连续搅拌1小时。将该混合物在二氯甲烷(5mL)和1:1的NaHCO3饱和水溶液/水(5mL)之间分配。相分离，水相用二氯甲烷(2 x 2mL)重新萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将该粗品通过制备型TLC板(1mm厚，Rf＝0.45)纯化，洗脱使用了15％MeOH/CHCl3。获得产物为米黄色蜡状固体(11mg，12％)。1H NMR(400MHz，1:1 CDCl3/CD3OD)δ 8.44(d，J＝5Hz，1H)，7.84-7.95(m，6H)，7.41(m，1H)，6.71(d，J＝9Hz，1H)，6.63(d，J＝5Hz，1H)，2.97(s，3H)。
[00553]步骤B：制备1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氟化物：根据Ryan，K.，et.al.Tetrahedron 2000，56，3309-3318的操作。将圆底烧瓶中装入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(2.66mL，19.7mmol)和DCM(25mL)。接着，在氮气下加入在DCM(20mL)中的1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸(2.20g，9.86mmol)和吡啶(0.797mL，9.86mmol)。将该混合物搅拌2小时，形成白色沉淀物。将反应用水(50mL)稀释，分离有机物。然后将有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得酸性氟化物为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.44(s，1H)，7.61(m，2H)，7.17(m，2H)，1.69(m，4H)。
[00554]步骤C：制备N-(4-氟苯基)-N-(5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺：将4-(7-(6-氨基吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺(11mg，0.029mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷碳酰氟化物(9.9mg，0.044mmol)在CH3CN(0.5mL)中的搅拌的混合物在100℃下加热3小时。冷却至室温后，将该混合物在EtOAc(5mL)和1:1的NaHCO3饱和水溶液/水(5mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(2 x 5mL)重新萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(5mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将该粗品通过制备型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.30)纯化，洗脱使用了10％MeOH/CHCl3。获得产物为米黄色固体(2mg，11％)。HPLC：100％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)：94％纯度，220nm，m/z582(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.59(s，1H)，9.01(s，1H)，8.53(d，J-5Hz，1H)，8.29(m，2H)，7.85(m，5H)，7.55(m，3H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，6.19(m，1H)，3.06(d，J＝5Hz，3H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)。
实施例136
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)苯基)噻吩并[32-b]吡啶-7-基氧 基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D02071
[00555]将螺旋帽的瓶子中装入4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸(实施例133，11mg，0.019mmol)、HOBT-H2O(5.8mg，0.038mmol)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.7mg，0.038mmol)、N′-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(7.2mg，0.038mmol)和DMF(2mL)。将该混合物加热至40℃达48小时。冷却至室温后，将该混合物用水(15mL)稀释，再用EtOAc(10mL)萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物通过制备型TLC(0.5mm厚)纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH 9:1，于Rf0.4处得到产物(5.0mg，40％)。LRMS(APCI+)629 m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.11(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.78(m，6H)，7.46(m，2H)，7.23(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.40(s，3H)，1.80(m，2H)，，1.62(m，2H)。
实施例137
N-(3-氟-4-(2-(4-(奎宁环-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D02081
[00556]根据实施例135的操作制备，用奎宁环-3-胺(4.7mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺盐酸盐。粗产物通过制备型TLC(0.5mm厚)纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH 9:1。分离的产物(4.3mg，32％)于Rf0.4处。LRMS(esi+)694 m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.13(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，6H)，7.46(m，2H)，7.25(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，6.26(d，J＝7Hz，1H)3.2-1.8(m，16H)。
实施例138
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
Figure A200780002609D02082
[00557]步骤A：制备1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯：在0℃下将LiH(10mg，1.3mmol)加至2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.10g，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟之后，将碘甲烷(0.08mL，1.30mmol)在此温度下加至反应混合物中，再将反应温热至室温。搅拌3天之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用冰水猝灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(dd，1H)，7.58(dd，1H)，6.27(t，1H)，3.91(s，3H)，3.61(s，3H)。
[00558]步骤B：制备1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸：在室温下将LiOH(1.3mL，1.3mmol，1.0M)加至1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.11g，0.65mmol)在THF-MeOH的混合物(3:1比，8mL)中的溶液中。搅拌2小时之后，加入1N HCl(1.3mL)。将反应混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到需要的产物(0.044g，44％，经2步操作)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.45(dd，1H)，8.06(dd，1H)，6.66(t，1H)，3.71(s，3H)。
[00559]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：从4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例95步骤A)和1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到11.1mg(30％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 529.2(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.59(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.88(m，3H)，7.67(s，1H)，7.47(m，1H)，7.36(t，1H)，6.64(m，2H)，3.75(s，3H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.2。
实施例139
N-(3-氟-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
[00560]根据实施例135的操作制备，用1-甲基哌嗪(1.9mg，0.019mmol)代替N-甲氧基甲胺盐酸盐。粗产物使用反相色谱法纯化。分离的产物(1.0mg，7％)。LRMS(APCI+)668m/z(M+1)检测值。
实施例140
N-(4-(2-(4-(1，3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D02101
[00561]根据实施例135的操作制备，用2-氨基丙烷-1，3-二醇(3.4mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺盐酸盐。通过制备型TLC(0.5mm厚)纯化，洗脱使用了EtOAc/MeOH 9:1。分离的产物(0.8mg，6％)在Rf0.3处。LRMS(esi+)659 m/z(M+1)检测值。
实施例141
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D02102
[00562]根据实施例135的操作制备，用2-(哌啶-1-基)乙胺(4.8mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺盐酸盐。使用反相色谱法纯化。分离的产物(0.6mg，4％)。LRMS(APCI+)696 m/z(M+1)检测值。
实施例142
(R)-N-(4-(2-(4-(2，3-二羟基丙基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
Figure A200780002609D02111
[00563]根据实施例135的操作制备，用(R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇(3.4mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺盐酸盐.使用反相色谱法纯化。分离的产物(0.7mg，5％)。LRMS(APCI+)685 m/z(M+1)检测值。
实施例143
4-(7-(2-氟-4-(1-甲基-6-氧代-2-(苯基氨基)-1，6-二氢嘧啶-5-基)苯氧基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure A200780002609D02112
[00564]步骤A：制备5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮：从5-溴-2，4-二氯嘧啶(10.00g，43.88mmol)如EP 1506967所述制备。最终产物(4.59g，50％)。
[00565]步骤B：制备5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：在氮气和0℃下向5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮(1.00g，4.78mmol)在DME(12mL)/DMF(3mL)中的溶液中加入LiH(0.044g，5.25mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入碘甲烷(0.589mL，9.45mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用H2O猝灭，然后在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配。相分离，水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的黄色油。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了25:1二氯甲烷/EtOAc。获得需要的产物(0.764g，72％)为黄色结晶固体。1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6)δ 8.26(s，1H)，3.59(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 223，225(M+，Br模式)。
[00566]步骤C：制备5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.510g，2.282mmol)、苯胺(0.271mL，2.967mmol)和NaHCO3(0.767g，9.129mmol)在n-BuOH(15mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。EtOAc层用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到需要的产物(0.636g，99％)为淡黄色固体，其未经进一步纯化即被使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d
Figure A200780002609D0212113111QIETU
)δ 8.95(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.47(m，2H)，7.35(m，2H)，7.14(m，1H)，3.53(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 280，281(M+，Br模式)。
[00567]步骤D：制备5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.145g，0.518mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.153g，0.621mmol)、Pd(PPh3)4(0.030g，0.026mmol)和氯化锂(0.110g，2.59mmol)在二噁烷(1.5mL)和2M的Na2CO3水溶液(1.5mL)中的混悬液在100℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。相分离，水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的黑色固体。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了10:1二氯甲烷/EtOAc。获得需要的产物(0.133g，64％)为类白色蜡状固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.90(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.59(dd，J＝1.95，13.7Hz，1H)，7.55-7.31(m，10H)，7.22(t，J＝9.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.55(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 402(M+1)。
[00568]步骤E：制备5-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.133g，0.331mmol)在TFA(1.5mL)中的溶液在40℃下搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1二氯甲烷/MeOH。获得需要的产物(0.103g，100％)为泡沫状白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(br s，1H)，8.96(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝9.0Hz，1H)，3.54(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 312(M+1)。
[00569]步骤F：制备5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.113g，0.266mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.075g，0.254mmol；其依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7,676的操作制备)和DMAP(0.003g，0.025mmol)在溴苯(3mL)中的混悬液在氮气下搅拌。使反应混合物在150℃下搅拌7天，然后在室温下搅拌2天。在真空下将反应浓缩，以除去尽可能多的溴苯。将所得胶状棕色残余物溶解于CH2Cl2，然后加入EtOAc，得到暗棕色固体沉淀物，将该沉淀物过滤，用EtOAc洗涤。将含有需要的产物的滤液浓缩，再通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了10:1 CH2Cl2/MeOH。收集含有级分的产物，浓缩，得到(0.020mg)的需要的产物。收集不纯的级分，浓缩，再通过快速柱色谱法重新纯化，洗脱使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。从两次纯化分离到的产物合并，得到需要的产物(39mg；27％)为黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 571(M+1)。
[00570]步骤G：制备4-(7-(2-氟-4-(1-甲基-6-氧代-2-(苯基氨基)-1，6-二氢嘧啶-5-基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺：将5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.018g，0.032mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(0.007g，0.038mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和LiCl(0.005g，0.126mmol)在二噁烷(1mL)和2M的Na2CO3水溶液(1mL)中的混悬液在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了10:1的CH2Cl2/MeOH。获得产物(9.5mg；52％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.04(br s，1H)，8.60-8.53(m，2H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04-7.94(m，4H)，7.89(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，6.70(dd，1H)，3.59(s，3H)，2.82(d，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 578(M+1)。
实施例144
5-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3- 甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200780002609D02141
[00571]将5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例143步骤F，0.018g，0.0316mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.009g，0.038mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和氯化锂(0.005g，0.126mmol)在二噁烷(1mL)和2M的Na2CO3水溶液(1mL)中的混悬液在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了10:1 CH2Cl2/MeOH。获得产物(12.9mg；65％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.04(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(m，2H)，7.89(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.58-7.49(m，5H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，6.70(dd，1H)，3.63(m，8H)，3.59(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 634(M+1)。
实施例145
N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺
Figure A200780002609D02151
[00572]从3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例17步骤B)和2-苯氧基苯甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到25mg(67％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 593.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.92(s，1H)，8.48(d，1H)，8.36(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.46(t，3H)，7.29(m，3H)，7.21(d，1H)，7.17(m，2H)，6.91(d，1H)，6.51(dd，1H)，3.60(s，2H)，2.52-2.71(m，8H)，2.32(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-126.7.
实施例146
4-(环丙基甲基)-N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02152
[00573]步骤A：制备4-(环丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯：在0℃下将LiH(7.7mg，0.97mmol)加至2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.10g，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟之后，在此温度下将(溴甲基)环丙烷(0.18g，1.30mmol)加至该反应混合物中，再将反应温热至50℃。在50℃下搅拌3天之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用冰水猝灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，浓缩。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到87mg(64％)的需要的产物。
[00574]步骤B：制备4-(环丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸：在室温下将LiOH(0.84mL，0.84mmol，1.0M)加至4-(环丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(87mg，0.42mmol)在THF-MeOH混合物(3:1比，2mL)中的溶液中。搅拌2小时之后，将反应混合物用1N HCl水溶液(0.14mL)酸化至pH1，然后浓缩，得到需要的产物的盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(d，1H)，7.37(m，1H)，3.86(d，2H)，1.32(m，1H)，0.61(m，2H)，0.45(m，2H)。
[00575]步骤C：制备4-(环丙基甲基)-N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：从4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例95步骤A)和4-(环丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到8mg(22％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e570.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.93(q，4H)，7.79(d，1H)，7.76(s，1H)，7.55(m，1H)，7.40(t，1H)，6.67(d，1H)，4.02(d，2H)，2.97(s，3H)，1.41(m，1H)，0.69(m，2H)，0.52(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.6。
实施例147
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
[00576]步骤A：制备N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，200.0mg，0.5179mmol)、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(148.3mg，1.04mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(297.8mg，1.55mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(209.9mg，1.55mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(334.7mg，2.59mmol)和THF(25mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(213mg，80.4％)。LRMS(APCI pos)m/e 512(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.42(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.29(m，1H)，7.19(t，1H)，6.45(dd，1H)，3.43-3.49(m，3H)，2.94(s，3H)，2.36-2.61(m，2H)。
[00577]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(20.0mg，0.039mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(21.0mg，0.117mmol)、四(三苯膦)钯(9.04mg，0.0078mmol)、Na2CO3(0.098mL，0.20mmol)和DME(10mL)。将反应混合物在60℃下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应混合物冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(5.3mg，产率是26.1％)。LRMS(APCI neg)：>99％纯度，254nm，m/e 517(M-I)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.05(s，1H)，8.50(m，1H)，7.79-7.87(m，5H)，7.21-7.33(m，2H)，6.51(d，1H)，6.17(d，1H)，3.38-3.49(m，3H)，3.05(d，3H)，2.95(s，3H)，2.38-2.70(m，2H)。
实施例148
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
Figure A200780002609D02181
[00578]步骤A：制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸：将烧瓶中装入2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(500mg，3.49mmol)、三甲基硅醇钾(1344mg，10.48mmol)和THF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后加入HCl(20mL，2.0M，在Et2O中)，再将该混合物搅拌30分钟。然后将该混合物过滤，以除去固体，减压下蒸发溶剂，得到粗产物(188.7mg，41.84％)，其未经进一步纯化即被用于下一步骤。
[00579]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：将烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，150.0mg，0.388mmol)、2-氧代吡咯烷-3-甲酸(100.3mg，0.777mmol)、N1-((乙亚胺)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(223.4mg，1.17mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(157.5mg，1.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.347mL，1.94mmol)和THF(100mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷，从1/4至4/1，v/v)纯化，得到产物(85.0mg，44％)。LRMS(APCI pos)：>97％纯度，254nm，m/e 498(M+1)。
[00580]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(15.0mg，0.030mmol)、4-(甲基氨甲酰基)苯基硼酸(16.2mg，0.091mmol)、四(三苯膦)钯(6.97mg，0.0060mmol)、Na2CO3(0.0754mL，0.15mmol)和DME(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌，直到起始物质被消耗(4小时)。然后将反应混合物冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(3.6mg，23.7％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e505(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.47(d，1H)，7.84-8.00(m，6H)，7.32-7.46(m，2H)，6.65(d，1H)，3.38-3.56(m，3H)，2.95(s，3H)，2.34-2.62(m，2H)。
实施例149
N-(3-氟-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02191
[00581]步骤A：制备4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，200.0mg，0.518)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160.1mg，0.518mmol)、四(三苯膦)钯(119.7mg，0.104mmol)、Na2CO3(1.30mL，2.59mmol)和DME(50mL)。将反应混合物在氮气和100℃下搅拌，直到起始物质被消耗(4小时)。然后将反应混合物冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(183.4mg，80％)。LRMS(APCI pos)：m/e 442(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(d，1H)，7.36(s，1H)，7.03(t，1H)，6.54(dd，1H)，6.47(m，2H)，6.30(m，1H)，4.13(m，2H)，3.83(br s，2H)，3.68(m，2H)，2.64(m，2H)，1.50(s，9H)。
[00582]步骤B：制备4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：将圆底烧瓶中装入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.068mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C，31.8mg，0.136mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(39.1mg，0.204mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(27.5mg，0.204mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.061mL，0.340mmol)和DMF(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将反应在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(27.3mg，61.1％)。LRMS(APCI pos)m/e 658(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.42(m，2H)，8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.21-7.66(m，7H)，6.58(s，1H)，6.30(m，1H)，4.18(m，2H)，3.68(m，2H)，2.62(m，2H)，1.52(s，9H)。
[00583]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将单颈圆底烧瓶中装入4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(27.3mg，0.0415mmol)和CF3CO2H(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(4小时)。然后除去溶剂，再将残余物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(16.7mg，72.2％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e558(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，8.42(m，2H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，2H)，7.24(m，3H)，6.48(d，1H)，6.40(s，1H)，3.59(m，2H)，3.15(m，2H)，2.58(m，2H)。
实施例150
N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺
Figure A200780002609D02211
[00584]步骤A：制备N-烯丙基-4-氟苯胺：将4-氟苯胺(25g，225mmol)、3-溴丙-1-烯(19.0mL，225mmol)和K2CO3(31.1g，225mmol)的混悬液搅拌于THF(1L)达2天。将水(20mL)和EtOAc(1L)加至反应混合物中。分离有机物，再用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(16g，47.0％产率)橙棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 6.85-6.90(m，2H)，6.53-6.60(m，2H)，5.89-6.01(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，5.15-5.20(m，1H)，3.71-3.77(m，2H)，3.66(br s，1H)。
[00585]步骤B：制备3-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯：在0℃和氮气下将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(9.4mL，87mmol)加至N-烯丙基-4-氟苯胺(12g，79mmol)、DIEA(15mL，87mmol)和DMAP(0.97mg，7.9mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入到冰和水中，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(18.3g，92％产率)为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.16-7.22(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，5.80-5.90(m，1H)，5.07-5.17(m，2H)，4.27-4.32(m，2H)，3.67(s，3H)，3.20(s，2H)。
[00586]步骤C：制备3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯：将3-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(10g，39.7mmol)在乙酸(50mL)中的溶液加至乙酸锰(III)二水合物(21g，79.7mmol)和乙酸铜(II)一水合物(7.9g，39.7mmol)在乙酸(200mL)中的混悬液中。在室温下将反应搅拌3天。反应用10％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)猝灭。将反应混合物was diluted with用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(1.2g，12％产率)为棕色粉末LRMS(APCI pos)m/e250.1(M+1)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ 7.49-7.54(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，4.02-4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70(d，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，1.29-1.33(m，1H)。
[00587]步骤D：制备3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸：将LiOH(0.2g，8.4mmol)加至3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(1.2g，4.8mmol)在THF(20mL)和水(1mL)中的混悬液中。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入到水中，再用1M HCl中和。将该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1g，79％产率)为亮棕色固体。LRMS(APCI pos)m/e 235.9(M+1)。1H NMR：(DMSO-(I6，400MHz)：δ 12.70(br s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，4.06(dd，1H)，3.70(dd，1H)，2.50-2.56(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，1.29-1.33(dd，1H)。
[00588]步骤E：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺：在室温和氮气下向3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸(20mg，0.085mmol)在500uL的二氯甲烷的搅拌的溶液中加入HOBt(19.5mg，0.128mmol)、EDCI(24.5mg，0.128mmol)和DIEA(45uL，0.225mmol)。15分钟之后，通过吸量管加入(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(实施例129步骤A，34mg，0.077mmol)在500uL二氯甲烷中的溶液。搅拌过夜之后，将反应用CH2Cl2稀释至30mL，再用10％碳酸钠溶液(1 x 30mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗产物载入Biotage 12S柱，开始用二氯甲烷洗脱，然后在洗脱约100mL之后，转换为2/98MeOH/二氯甲烷。收集含有级分的纯化产物，浓缩成白色玻璃状物(12mg，21％产率)。L RMS(APCI pos)m/e 667.4(M+1)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 10.52(s，1H)，8.50(d，1H)，7.83(m，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，2H)，7.54-7.46(m，4H)，7.31(m，1H)，7.24(m，1H)，7.11(m，2H)，6.52(d，1H)，4.12(m，1H)，3.90-3.60(br m，8H)，3.78(d，1H)，2.81(m，1H)，2.05(m，1H)，1.39(m，1H)。
实施例151
4-苄基-N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02231
[00589]步骤A：制备4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯：在0℃下将LiH(7.8mg，0.980mmol)加至3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟之后，在0℃下将(氯甲基)苯(0.15mL，1.30mmol)加至反应混合物中，然后将反应温热至室温。搅拌4小时之后，将反应混合物用冰水猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗制物质，将其通过硅胶快速柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.102g(64％)的需要的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(m，6H)，7.29(d，1H)，5.14(s，2H)，3.98(s，3H)。
[00590]步骤B：制备4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸：在室温下经4小时将LiOH(0.82mL，0.82mmol，1.0M，在H2O中)加至4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol)在THF(4.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1，再用水(5mL)处理，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到77mg(82％)的需要的产物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.0(d，1H)，7.68(d，1H)，7.36-7.42(m，5H)，5.29(s，2H)。
[00591]步骤C：制备4-苄基-N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：从(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(实施例129步骤A)和4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到12mg(45％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 662.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.03(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.92(d，2H)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H)，7.56(m，3H)，7.36-7.46(m，7H)，6.66(d，1H)，5.33(s，2H)，3.68-3.81(m，8H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.2。
实施例152
N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4- 甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02241
[00592]从(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(如实施例129步骤A制备)和4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸(从3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯与碘甲烷接着使用实施例149步骤A和B所述方法水解制备)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到6.6mg(25％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 586.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.92(m，3H)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H)，7.55(m，3H)，7.39(t，1H)，6.67(d，1H)，3.75(s，3H)，3.55-3.80(m，8H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.3。
实施例153
N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4- 氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
[00593]步骤A：制备3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，200.0mg，0.518mmol)、1-甲基哌嗪(0.172mL，1.55mmol)、碘化酮(I)(29.59mg，0.155mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸(17.89mg，0.155mmol)、K2CO3(357.9mg，2.59mmol)和DMSO(25mL)。将反应混合物在100℃下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7MNH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(158.5mg，85％)。LRMS(APCIpos)：>95％纯度，254nm，m/e 359.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.11(d，1H)，6.96(t，1H)，6.53(dd，1H)，6.49(m，1H)，6.29(m，2H)，3.36(m，4H)，2.60(m，4H)，2.33(s，3H)。
[00594]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(40.0mg，0.112mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(39.2mg，0.167mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(64.2mg，0.335mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(45.2mg，0.335mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.0996mL，0.558mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(48.3mg，75.3％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 575(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.80(s，1H)，8.40(d，1H)，8.28(d，1H)，8.23(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，1H)，7.17-7.24(m，3H)，6.36(s，1H)，6.29(d，1H)，3.37(m，4H)，2.58(m，4H)，2.36(s，3H)。
实施例154
N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯 基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02261
[00595]步骤A：制备4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将圆底烧瓶中装入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例149步骤A，146.3mg，0.3314mmol)、钯披碳(117.7mg，0.099mmol，10％)和MeOH(10mL)。将空气用氮气交换三次，然后用氢气交换另外的三次。然后将反应混合物在氢气和室温下搅拌，直到起始物质被消耗(2小时)。过滤该混合物，除去钯披碳，然后在减压下除去溶剂，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(144.5mg，98.3％)。LRMS(APCI pos)：>95％纯度，254nm，m/e 444(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 8.41(d，1H)，7.27(m，1H)，7.02(t，1H)，6.54(dd，1H)，6.46(m，2H)，4.24(m，2H)，3.84(br s，2H)，3.07(m，1H)，2.88(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)，1.49(s，9H)。
[00596]步骤B：制备4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将圆底烧瓶中装入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(144.5mg，0.326mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(228.9mg，0.977mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(312.3mg，1.63mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(220.1mg，1.63mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(421.1mg，3.26mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(87.3mg，40.62％)。LRMS(APCI pos)：>95％纯度，254nm，m/e 660(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 11.83(s，1H)，8.45(d，1H)，8.42(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.37-7.68(m，5H)，7.21-7.28(m，2H)，6.48(d，1H)，4.24(m，2H)，3.08(m，1H)，2.89(m，2H)，2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，1.49(s，9H)。
[00597]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(87.3mg，0.132mmol)和CF3COOH(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(1小时)。然后除去溶剂，再将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(38.5mg，52％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 560(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，8.44(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，4H)，6.46(d，1H)，3.23(m，2H)，3.06(m，1H)，2.79(m，2H)，2.11(m，2H)，1.77(m，2H)，
实施例155
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4- 氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02271
[00598]将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(实施例154步骤C，20.0mg，0.0357mmol)、甲醛(8.68mg，0.107mmol，37％)、NaBH(OAc)3(37.9mg，0.179mmol)和THF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(19.1mg，93.2％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e573(M)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，8.44(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，4H)，6.46(d，1H)，2.99(m，2H)，2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.06-2.17(m，4H)，1.94(m，2H)。
实施例156
(R)-N-(3-氟-4-(2-(4-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-23-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02281
[00599]步骤A：制备2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羰基氟化物：根据实施例112步骤A的操作制备，用2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(2.00g，8.54mmol)代替1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷甲酸。获得的产物(1.76g，70％)为黄色固体。19F NMR(CDCl3，376MHz)δ31.5(s)，-111.8(m)。
[00600]步骤B：制备4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸：将圆底烧瓶中装入4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(4.95g，27.5mmol)，3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，7.08g，18.3mmol)、碳酸铯(8.96g，27.5mmol)和2-甲氧基乙醇(1.40g，18.3mmol)(100mL)。将该混合物吹氮气10分钟，然后以固体加入Pd(PPh3)4(1.27g，1.10mmol)。将该混合物在氮气下加热至90℃达48小时，然后冷却至室温。加入NaOH(10mL，5N)，再将该混合物搅拌2小时。将该混合物用EtOAc(2 X 300mL)萃取。水相用HCl(2N)酸化至pH7。通过过滤收集形成的沉淀物，再用水洗涤，得到产物(7.6g，109％，含有残余的水)在米黄色固体。LRMS(esi+)381m/z(M+1)检测值。
[00601]步骤C：制备4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸：根据实施例112步骤B的操作制备，用4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸(1.25g，3.29mmol)代替4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺，并用2-(4-氟苯基)-3-oxo-2，3-二氢哒嗪-4-羰基氟化物(1.70g，5.75mmol)代替1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氟化物。当反应完毕时，加入水(20mL)，通过过滤收集产物(1.59g，80％)，得到棕色固体。LRMS(esi+)597m/z(M+1)检测值。
[00602]步骤D：制备(R)-N-(3-氟-4-(2-(4-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将带帽的瓶中装入4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸(0.100g，0.168mmol)、HOBT-H2O(0.103g，0.671mmol)、EDCI(0.129g，0.671mmol)和DMF(2mL)。搅拌45分钟之后，加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.0584g，0.671mmol)和Hunig′s碱(0.175mL，1.01mmol)。搅拌18小时之后，加入水(20mL)。通过过滤分离形成的沉淀物。干燥之后，分离产物(62mg，55％)为橙色固体。LRMS(esi+)666 m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.39(d，J＝4Hz，1H)，8.22(d，J＝4Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.76(m，3H)，7.62(m，4H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.26(m，3H)，6.52(d，J-6Hz，1H)，4.50(br s，1H)，3.72(m，5H)，2.07(m，2H)。
实施例157
N-(4-(2-(4-(1，3-二羟基丙烷-2-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02301
[00603]根据实施例156步骤D的操作制备，用2-氨基丙烷-1，3-二醇(0.0611g，0.671mmol)代替(R)-吡咯烷-3-醇。将该反应搅拌18小时，再在反应终点时加入水(20mL)，导致形成沉淀。过滤沉淀，接着在高真空下干燥，得到产物(16mg，13％)为橙色固体。LRMS(esi+)670 m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.71(s，1H)，8.55(d，J＝6Hz，1H)，8.38(d，J＝4Hz，1H)，8.27(d，J＝4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.09(m，1H)，8.01(m，3H)，7.69(m，2H)，7.58(m，2H)，7.42(t，J＝9Hz，2H)，6.71(d，J＝5Hz，1H)，4.68(br s，1H)，4.01(m，1H)，3.54(m，6H)。
实施例158
N-(3-氟-4-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02302
[00604]根据实施例156步骤D的操作制备，用1-甲基哌啶-4-胺(0.076g，0.671mmol)代替(R)-吡咯烷-3-醇。通过过滤分离产物(156mg，48％)为橙色固体。LRMS(esi+)693m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.85(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，8.41(d，J＝4Hz，1H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.82(m，4H)，7.61(m，2H)，7.41(d，J＝IO Hz，1H)，7.27(m，3H)，6.53(d，J＝6Hz，1H)，6.11(d，J＝7Hz，1H)，4.03(m，1H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20(m，2H)，2.09(m，2H)，1.66(m，2H)。
实施例159
4-苄基-N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02311
[00605]从4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例95步骤A)和4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸(实施例149步骤B)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到7.3mg(32％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 606.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.91(m，6H)，7.79(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，6H)，6.64(d，1H)，5.33(s，2H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.3。
实施例160
N-(3-氟-4-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02312
[00606]将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(实施例154步骤C，35.0mg，0.0625mmol)、丙烷-2-酮(36.3mg，0.625mmol)、NaBH(OAc)3(66.3mg，0.313mmol)和THF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型反应HPLC进一步纯化，得到产物(5.8mg，15.4％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e602(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6)δ 11.71(s，1H)，8.52(d，1H)，8.39(d，1H)，8.26(d，1H)，8.05(m，1H)，7.69(m，2H)，7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.34-7.46(m，3H)，6.70(d，1H)，3.12-3.41(m，6H)，2.33(m，2H)，1.97(m，2H)，1.28(d，6H)。
实施例161
N-(3-氟-4-(2-(4-氧代环己-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02321
[00607]步骤A：制备4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，0.461g，1.19mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸(0.659g，3.58mmol)、四(三苯膦)钯(0.276g，0.239mmol)、Na2CO3(2.98mL，5.97mmol)和二噁烷(50mL)。将反应混合物在100℃下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应混合物冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(0.418g，87.9％)。LRMS(APCI pos)：>97％纯度，254nm，m/e399(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(d，1H)，7.34(s，1H)，7.01(t，1H)，6.42-6.56(m，3H)，6.28(s，1H)，4.04(s，4H)，3.82(br s，2H)，2.80(m，2H)，2.52(m，2H)，1.98(m，2H)。
[00608]步骤B：制备N-(4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(100.0mg，0.256mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C，70.53mg，0.301mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(144.3mg，0.753mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(101.7mg，0.753mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(162.2mg，1.255mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌直到LC-MS显示起始物质已被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(103mg，66.8％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 615(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.41(m，2H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.60(m，2H)，7.39(m，2H)，7.24(m，3H)，6.46(d，1H)，6.28(m，1H)，4.04(s，4H)，2.78(m，2H)，2.52(m，2H)，1.98(m，2H)。
[00609]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(4-氧代环己-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入N-(4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(153mg，0.249mmol)和CF3COOH(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后除去溶剂，再将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(40.8mg，28.7％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 571(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.84(s，1H)，8.45(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.96(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.40(m，1H)，7.20-7.28(m，4H)，6.51(d，1H)，6.42(m，1H)，3.14(m，2H)，3.02(m，2H)，2.71(m，2H)。
实施例162
N-(3-氟-4-(2-(4-氧代环己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟 苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02341
[00610]步骤A：制备4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺：将圆底烧瓶中装入4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(实施例161步骤A，50.0mg，0.125mmol)、钯披碳(44.6mg，0.0376mmol，10％)和MeOH(10mL)。将空气用氮气交换三次，然后用氢气交换另外的三次。然后将反应混合物在氢气和室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。过滤该混合物，除去钯披碳，然后在减压下除去溶剂，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(12.8mg，25.5％)。LRMS(APCI pos)：m/e 401(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(m，1H)，7.25(s，1H)，7.02(t，1H)，6.42-6.60(m，3H)，4.00(s，4H)，3.81(br s，2H)，2.89(m，1H)，2.14(m，2H)，1.90(m，4H)，1.72(m，2H)。
[00611]步骤B：制备N-(4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将100mL的单颈圆底烧瓶中装入4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(12.8mg，0.032mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C，22.5mg，0.096mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(30.6mg，0.160mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(21.6mg，0.160mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(41.3mg，0.320mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到LC-MS显示起始物质已被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(13.3mg，67.5％)。LRMS(APCI pos)：m/e 617(M+1)。
[00612]步骤C：制备N-(3-氟-4-(2-(4-氧代环己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入N-(4-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(13.3mg，0.0216mmol)和CF3COOH(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌，起始物质已被消耗(1小时)。然后除去溶剂，再将残余物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(5.3mg，42.9％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 573(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 11.84(s，1H)，8.46(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.39(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，6.49(d，1H)，3.45(m，1H)，2.34-2.61(m，6H)，2.09(m，2H)。
实施例163
N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)环己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02351
[00613]将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-(4-氧代环己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(实施例162步骤C，3.2mg，0.0056mmol)、二甲胺(1.3mg，0.028mmol)、NaBH(OAc)3(3.6mg，0.017mmol)和CH2Cl2(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(30mL)和H2O(30mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 30mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(2.1mg，62％)。LRMS(APCI pos)：m/e 602(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.43(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21-7.32(m，4H)，6.45(d，1H)，3.22(m，1H)，2.30(s，6H)，2.22(m，1H)，1.55-1.94(m，8H)。
实施例164
5-(2，5-二氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200780002609D02361
[00614]步骤A：制备5-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例143步骤C，0.100g，0.357mmol)、2，5-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.081g，0.428mmol)、Pd(PPh3)4(0.021g，0.018mmol)和氯化锂(0.076g，1.78mmol)在二噁烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液(2mL)中的混悬液在100℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了5:1CH2Cl2/EtOAc。获得产物(77mg；63％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-de)δ 8.95(br s，1H)，7.74(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，7.18-7.13(m，2H)，3.86(s，3H)，3.54(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 344(M+1)。
[00615]步骤B：制备5-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.066g，0.192mmol)溶解于AcOH(2mL)，再加入HBr(1.087mL，9.612mmol；48wt％，在H2O中)。将该混合物在125℃下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，然后用H2O稀释。用6M的NaOH水溶液将反应混合物的pH调节至pH约为5，其导致形成类白色沉淀物，过滤该沉淀物，再用H2O洗涤。在真空下将该固体直接在垂熔漏斗中干燥过夜，然后通过用MeOH/THF溶解，浓缩。获得产物(58mg；92％)为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(br s，1H)，8.91(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.36(t，2H)，7.23(m，1H)，7.14(m，1H)，6.77(m，1H)，3.53(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 330(M+1)。
[00616]步骤C：制备5-(2，5-二氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.031g，0.093mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.025g，0.085mmol；其制备依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7,676的操作)和DMAP(0.010g，0.085mmol)在溴苯(1.5mL)中的混合物在氮气和150℃下搅拌6天。在真空中浓缩反应，除去尽可能多的溴苯，然后通过快速柱色谱法直接纯化，洗脱使用了20:1CH2Cl2/MeOH。获得产物(10.5mg；21％)为黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 589(M+1)。
[00617]步骤D：制备5-(2，5-二氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将5-(2，5-二氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.0105g，0.0178mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.005g，0.021mmol)、Pd(PPh3)4(0.001g，0.001mmol)和氯化锂(0.003g，0.071mmol)在二噁烷(0.5mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.5mL)中的混合物在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。获得产物(4.5mg；39％)为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.54(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.84-7.77(m，3H)，7.57-7.46(m，5H)，7.42(t，2H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.71-6.62(m，2H)，3.99-3.40(m，8H)，3.68(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 652(M+1)。
实施例165
2-(苄基氨基)-5-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200780002609D02381
[00618]步骤A：制备2-(苄基氨基)-5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：将5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例143步骤B，0.100g，0.448mmol)、苯基甲胺(0.064mL，0.582mmol)和NaHCO3(0.150g，1.79mmol)在n-BuOH(3mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。EtOAc层用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到需要的产物(0.130g，99％)为淡黄色固体，其未经进一步纯化即被使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.96(t，1H)，7.90(s，1H)，7.32(s，2H)，7.31(m，2H)，7.23(m，1H)，4.57(d，2H)，3.39(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e294，296(M+，Br模式)。
[00619]步骤B：制备2-(苄基氨基)-5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：将2-(苄基氨基)-5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.130g，0.442mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.130g，0.530mmol)、Pd(PPh3)4(0.026g，0.022mmol)和氯化锂(0.075g，1.77mmol)在二噁烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液(2mL)中的混悬液在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了10:1 CH2Cl2/EtOAc。获得产物(146mg；80％)为类白色泡沫状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.43-7.29(m，8H)，7.26-7.15(m，2H)，5.18(s，2H)，4.62(d，2H)，3.42(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 416(M+1)。
[00620]步骤C：制备2-(苄基氨基)-5-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：将2-(苄基氨基)-5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.145g，0.349mmol)在TFA(4mL)中的溶液在40℃下搅拌5小时。将反应浓缩至干燥，然后在真空下干燥，得到粗制残余物，将其通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1 CH2Cl2MeOH。获得产物(105mg；93％)为白色泡沫状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.74(br s，1H)，7.93(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.45(m，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.27-7.20(m，2H)，6.89(t，1H)，4.62(d，2H)，3.41(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 326(M+1)。
[00621]步骤D：制备2-(苄基氨基)-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：在氮气下将2-(苄基氨基)-5-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.036g，0.112mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.030g，0.102mmol；其制备依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7,676中的操作)和DMAP(0.025g，0.20mmol)在溴苯(1.5mL)中的混合物在150℃下搅拌3天。将反应在真空中浓缩，除去尽可能多的溴苯。将MeOH加至残余物中，再过滤棕色固体沉淀物。将滤液浓缩，然后通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。获得产物(15.7mg；27％)为黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 585(M+1)。
[00622]步骤E：制备2-(苄基氨基)-5-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：将2-(苄基氨基)-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.0157g，0.0269mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.008g，0.032mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和氯化锂(0.005g，0.107mmol)在二噁烷(0.5mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.5mL)中的混悬液在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1CH2Cl2/MeOH。获得产物(11.4mg；66％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.66(dd，1H)，7.55-7.45(m 3H)，7.43-7.32(m，5H)，7.32-7.24(m，2H)，658(d，1H)，4.72(d，2H)，3.96-3.60(m，8H)，3.50(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 648(M+1)。
实施例166
6-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1- 苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
Figure A200780002609D02401
[00623]步骤A：制备4-甲氧基-N-苯基嘧啶-2-胺：将密封的管中装入在2-丙醇(5mL)中的2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.00g，6.92mmol)。加入苯胺(0.757mL，8.30mmol)和DIEA(1.45mL，8.30mmol)，再将反应混合物在100℃下加热，直到经HPLC测定反应完全。将反应混合物冷却至室温。过滤所得粘稠的混悬液，用乙醇洗涤，收集，在真空下干燥，得到需要的产物(0.164g)为白色固体。浓缩滤液，然后在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配。相分离，水相用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到黄色固体。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了25:1二氯甲烷/EtOAc。获得需要的产物(0.548g)为白色固体，将其与过滤的产物合并，得到0.712g(51％)全部需要的产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(s，1H)，8.20(d，1H)，7.77(d，2H)，7.27(t，2H)，6.94(t，1H)，6.28(d，1H)，3.91(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e202(M+1)。
[00624]步骤B：制备2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：向4-甲氧基-N-苯基嘧啶-2-胺(0.632g，3.14mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入HBr(2.132mL，18.84mmol；48wt％，在H2O中)。将反应混合物在约90℃至约95℃的温度范围内加热达3小时。将反应混合物冷却至室温，再用H2O稀释。将反应混合物的pH用6M的NaOH水溶液调节至约5至约6，其导致固体沉淀物的形成。过滤该固体，用H2O洗涤，收集，在真空下干燥，得到需要的产物(0.553g，94％)为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.74(br s，1H)，8.81(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，2H)，7.31(t，2H)，7.02(t，1H)，5.81(s，1H)。LRMS(ESI pos)m/e 188(M+1)。
[00625]步骤C：制备5-溴-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：在0℃下向2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.200g，1.07mmol)在CHCl3(5mL)和少量的MeOH中的混悬液中加入溴(0.0547mL，1.07mmol)。将该反应搅拌40分钟，用H2O稀释，然后用10％亚硫酸氢钠溶液猝灭。将反应混合物用EtOAc稀释，层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。获得产物(0.284g；100％)为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-de)δ11.32(br s，1H)，8.89(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.55(d，2H)，7.33(m，2H)，7.06(t，1H)。LRMS(ESI pos)m/e 266，268(M+，Br模式)。
[00626]步骤D：制备6-溴-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮：向5-溴-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.082g，0.308mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入K2CO3(0.043g，0.308mmol)和1，2-二溴乙烷(0.029mL，0.339mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜，冷却室温，然后在EtOAc和饱和的NaCl之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过用Et2O/CH2Cl2研磨纯化。所得固体用Et2O洗涤，丢弃滤液。然后将固体用CH2Cl2/MeOH溶解，浓缩，在真空下干燥。获得产物(75mg；83％)为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.05(s，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，1H)，4.18(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e 292，294(M+，Br模式)。
[00627]步骤E：制备6-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮：将6-溴-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.075g，0.257mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.076g，0.308mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.013mmol)和氯化锂(0.044g，1.03mmol)在二噁烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液中的混悬液在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了10:1 CH2Cl2/EtOAc。获得产物(84mg；79％)为淡褐色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.04(s，1H)，7.82(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.50-7.31(m，8H)，7.25(t，1H)，7.14(t，1H)，5.21(s，2H)，4.20(m，4H)。LRMS(APCI pos)m/e 414(M+1)。
[00628]步骤F：制备6-(3-氟-4-羟基苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮：将6-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.084g，0.20mmol)在TFA(2mL)中的溶液在40℃下搅拌3小时。将反应浓缩至干燥，然后在真空下干燥，得到粗制残余物，将其通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了25:1 CH2Cl2/MeOH。获得产物(80mg；94％)为白色固体，其为TFA盐。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.82(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.14(m，1H)，6.95(m，1H)，4.19(m，4H)。LRMS(APCI pos)m/e324(M+1)。
[00629]步骤G：制备6-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮：在氮气下将6-(3-氟-4-羟基苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.078g，0.186mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.050g，0.169mmol；其制备依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676中的操作)和DMAP(0.021g，0.169mmol)在溴苯(1.5mL)中的混合物在150℃下搅拌2天。将反应在真空下浓缩，除去尽可能多的溴苯，然后通过快速柱色谱法直接纯化，洗脱使用了30:1 CH2Cl2/MeOH。获得产物(35mg；36％)为黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 583(M+1)。
[00630]步骤H：制备6-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮：将6-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氢咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.035g，0.060mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.017g，0.0721mmol)、Pd(PPh3)4(0.003g，0.003mmol)和氯化锂(0.010g，0.240mmol)在二噁烷(1mL)和2M的Na2CO3水溶液(1mL)中的混悬液在100℃下搅拌50分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间分配。层分离，水层用EtOAc(1x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。获得产物(23mg；59％)为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.01(s，1H)，7.85-7.79(m，3H)，7.73-7.65(m，3H)，7.55-7.49(m，3H)，7.46(m，2H)，7.30(m，1H)，7.22，(m，1H)，6.59(dd，1H)，4.33(m，4H)，3.95-3.36(m，8H)。LRMS(APCI pos)m/e646(M+1)。
实施例167
2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺
[00631]从(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(实施例129步骤A)和2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸根据实施例89的操作制备。将粗制品通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物(1.9mg，6％)。LRMS(ESI pos)m/e 607.9(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.53(d，1H)，7.94(m，4H)，7.81(m，2H)，7.61(m，4H)，7.47(m，2H)，6.74(d，1H)，3.73(m，8H)，3.50(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-129.6。
实施例168
N-(3-氟-4-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3.2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02432
[00632]步骤A：制备4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将圆底烧瓶中装入4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.0366g，0.0971mmol，根据WO 2006/021886制备)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，0.025g，0.0647mmol)、碳酸钾(0.0134g，0.0971mmol)、DMF(2mL)和水(0.5mL)。通过将氮气鼓吹入该混合物将该反应脱气，然后以固体加入Pd(PPh3)4(0.00374g，0.00324mmol)。使用CEM微波将该混合物加热至100℃达30分钟。将该混合物冷却至室温，再用EtOAc萃取。浓缩，再通过制备型TLC(0.5mm厚)纯化，洗脱使用了3:1 EtOAc/己烷，在Rf0.2处得到产物(14mg，42％)为澄清油状物。LRMS(esi+)510 m/z(M+1)检测值。
[00633]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C，12.9mg，0.0549mmol)、EDCI(10.5mg，0.0549mmol)、HOBT-H2O(8.41mg，0.0549mmol)、4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.0mg，0.0275mmol)、Hunig′s碱(7.10mg，0.0549mmol)和DMF(4mL)。搅拌18小时之后，将反应用水稀释，用EtOAc萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型TLC(0.5mm厚)以9:1 EtOAc/MeOH纯化，得到Rf0.7的带，将其分离，用9:1 EtOAc/MeOH从硅胶上洗涤，浓缩，得到油状物。加入HCl(4mL，4N二噁烷)，再搅拌18小时。将该混合物浓缩，得到橙色油状物。加入MeOH(4mL)，再将形成的沉淀物过滤，得到(4.2mg，23％)为类白色固体。LRMS(esi+)626 m/z(M+1)检测值。
实施例169
N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02441
[006341步骤A：制备5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮：将溶解于无水甲醇(100mL)中的3，5-二氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(13.0g，50.2mmol；其依照M.Tutonda，et al.，Tetrahedron，1990，46，5715描述的一般方法制备)用NaOMe(6.78g，125mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用2N HCl(Et2O溶液)中和，再减压蒸发溶剂。将残余物用EtOAc处理，用0.5N HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩，得到需要的产物(12.8g，100％)。LRMS(ESI pos)m/e 254.9，256.9(M+1，Cl模式)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(m，2H)，7.20(t，2H)，6.95(s，1H)，4.05(s，3H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.5。
[00635]步骤B：制备1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮：在室温下将K2CO3(1.09g，7.85mmol)和10％Pd/C(0.42g，0.39mmol)加至在MeOH(100mL)中的5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(2.0g，7.85mmol)中。用气瓶将氢气处理到反应混合物中。搅拌6小时之后，将反应混合物用MeOH过滤，再减压浓缩。将该粗制品用CH2Cl2处理，用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到需要的产物(1.55g，90％)。LRMS(ESI pos)m/e 221.0(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49(m，2H)，7.27(t，2H)，7.10(d，1H)，6.98(d，1H)，3.98(s，3H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-114.7。
[00636]步骤C：制备3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮：在0℃和搅拌下将POCl3(5.6mL，61.3mmol)滴加至1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮在DMF(30mL)中的溶液中，接着在90℃下加热1.5小时。将该残余物冷却至0℃，通过添加饱和乙酸钠溶液猝灭，用CH2Cl2处理，用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(0.7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3.52g(64％)的需要的产物。LRMS(ESIpos)m/e 224.9，227.0(M+1，Cl模式)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(m，2H)，7.21(m，4H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-110.9。
[00637]步骤D：制备4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈：在密封的瓶中将3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(1.0g，4.5mmol)、dppf(0.25g，0.45mmol)、Pd2(dba3)(0.20g，0.22mmol)和Zn(CN)2(0.31g，2.7mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的混合物在120℃下加热15小时。将该残余物冷却至室温，用EtOAc(300mL)处理，用饱和NH4Cl水溶液、浓NH4OH、水的溶液(72mL，4:1:4的比例)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(100％CH2Cl2)纯化，得到0.77g(80％)的需要的产物。LRMS(ESI pos)m/e 216.0(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(d，1H)，7.46(d，1H)，7.42(m，2H)，7.26(m，2H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-109.6。
[00638]步骤E：制备4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸：将4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈(0.42g，1.95mmol)和H2SO4(4.16mL，78.1mmol)在室温下搅拌17小时。然后将反应混合物(酰胺中间体)加至MeOH(50mL)中，然后将反应加热至70℃达2.5小时。反应混合物(甲酯化合物)用冰水猝灭，再在0℃下用2N NaOH水溶液处理(用于水解)。将该混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到0.315g(69％，为一锅反应中的3步操作)的需要的产物，将其用Et2O冲洗。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.90(d，1H)，7.60(m，2H)，7.52(d，1H)，7.42(t，2H)。
[00639]步骤F：制备N-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：从(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮(实施例129步骤A)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3至5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到47mg(72％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e666.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.90(d，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.59(m，4H)，7.52(d，1H)，7.40(t，1H)，7.34(m，3H)，6.67(d，1H)，3.69-3.79(m，8H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.7，-128.7。
实施例170
N-(3-氟-4-(2-(4-甲基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02461
[00640]从4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(如实施例95步骤A制备)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸(如实施例169步骤E制备)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到12mg(26％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e610.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.46(d，1H)，8.05(d，1H)，7.85-7.95(m，7H)，7.57(m，2H)，7.49(m，1H)，7.35(m，3H)，6.64(d，1H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-111.4，-127.7。
实施例171
N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯 基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02471
[00641]步骤A：制备4-(7-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例154步骤B的操作制备，用4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸(49.7mg，0.212mmol)代替2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸。通过Si柱色谱法(Biotage 12M)纯化，洗脱使用了3％MeOH/DCM，得到需要的产物为黄色固体。产率：15.6mg，22.3％。LRMS(APCI pos)m/e 660.1(M+H)。
[00642]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：根据实施例154步骤C的操作制备，用4-(7-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.0227mmol)代替4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。产率：11.4mg，90％。LRMS(APCI pos)m/e 560.2(M+H)。
实施例172
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4- 氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02481
[00643]根据实施例155的操作制备，用N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺(9.4mg，0.0168mmol)代替N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺。用2NHCl/醚制备HCl盐，得到需要的产物为黄色固体。产率：5.6mg，57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.38(s，1H)，10.39(s，1H)，8.63(d，1H)，8.01(m，2H)，7.65(m，3H)，7.53(t，2H)，7.45(t，2H)，6.88(d，1H)，3.53(d，2H)，3.35(m，1H)，3.12(m，2H)，2.79(s，3H)，2.30(d，2H)，2.07(m，2H)。LRMS(APCI pos)m/e574.3(M+H)。
实施例173
N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02482
[00644]步骤A：制备7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈：在DMF(5mL)中将3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A；0.50g，1.3mmol)和CuCN(0.14g，1.6mmol)的混合物回流90分钟。将该残余物倾入到25％NaCN水溶液(30mL)中，用CHCl3萃取，经MgSO4干燥，浓缩。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(0.5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.179g(49％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e286.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(d，1H)，8.08(s，1H)，7.05(t，1H)，6.67(d，1H)，6.53(m，2H)，3.87(s，2H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-128.4。
[00645]步骤B：制备N-(4-(2-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：从7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(实施例104步骤C)根据实施例89的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到73mg(83％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 502.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.89(s，1H)，8.64(d，1H)，8.42(d，1H)，8.25(d，1H)，8.11(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.43(d，1H)，7.27(m，3H)，7.67(d，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-111.3，-126.0。
[00646]步骤C：制备7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸：从N-(4-(2-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺根据实施例169步骤E的操作制备。将该粗制品用Et2O冲洗，得到12mg(23％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 521.2(M+1)。
[00647]步骤D：制备N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(12mg，0.023mmol)、EDCI(13.3mg，0.069mmol)和HOBt(9.4mg，0.069mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-甲基哌嗪(6.9mg，0.069mmol)，接着加入Et3N(7mg，0.069mmol)。搅拌2小时之后，将反应混合物用EtOAc稀释再用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，得到粗制物质，将其通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到11mg(79％)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 603.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.87(d，1H)，8.37(d，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，8.03(s，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，2H)，7.24-7.32(m，3H)，3.61(m，4H)，2.98(s，3H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.7，-129.3。
实施例174
7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
[00648]将N-(4-(2-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(实施例173步骤B，10mg，0.02mmol)和H2SO4(0.53mL，9.97mmol)的混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用冰猝灭。将该混合物用2N NaOH处理，用CH2Cl2(500mL)和DMF(40mL)萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到需要的产物，将其用Et2O冲洗。LRMS(APCI pos)m/e 520.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.72(s，1H)，8.59(d，1H)，8.38(d，1H)，8.27(m，2H)，8.06(d，1H)，7.69(m，2H)，7.57(m，2H)，7.42(t，2H)，6.79(d，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.9，-128.3。
实施例175
N-(4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4- 氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02502
[00649]将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(实施例154步骤C，43.4mg，0.0776mmol)、乙醛(17.1mg，0.388mmol)、NaBH(OAc)3(82mg，0.388mmol)和THF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到粗产物。将该粗产物用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(1.3mg，2.14％)。LRMS(APCI neg)：>97％纯度，254nm，m/e 587(M)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(d，1H)，8.36(d，1H)，8.31(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.49(m，1H)，7.39(t，1H)，7.29(m，3H)，6.62(d，1H)，2.60(q，2H)，2.32(m，2H)，2.19(m，2H)，1.94(m，1H)，1.18(t，3H)，0.90(m，4H)。
实施例176
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02511
[00650]步骤A：制备N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(实施例6步骤A，1.00g，2.59mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(0.728g，3.11mmol，实施例104步骤C)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.596g，3.11mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(0.420g，3.11mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.669g，5.178mmol)和DMF(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质被消耗(过夜)。然后将反应在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3 x 200mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从100/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(1.34g，85.8％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e603(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.85(s，1H)，8.43(m，2H)，8.24(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.60(m，2H)，7.40(m，1H)，7.21-7.28(m，3H)，6.48(m，1H)。
[00651]步骤B：制备N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将圆底烧瓶中装入N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(230mg，0.382mmol)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(850.3mg，2.29mmol)、四(三苯膦)钯(88.25mg，0.0764mmol)和甲苯(25mL)。将反应混合物在100℃下搅拌，直到LC-MS显示起始物质已被消耗(4小时)。然后将反应冷却至室温，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。相分离，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7M NH3，从50/1至10/1，v/v)纯化，得到产物(159.8mg，75.2％)。LRMS(APCI pos)：>99％纯度，254nm，m/e 557(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.50(m，1H)，8.41(m，1H)，8.22(m，1H)，7.98(m，1H)，7.46-7.42(m，4H)，7.40(m，2H)，7.24(m，2H)，6.98(d，1H)，6.54(m，1H)，3.84(s，3H)。
实施例177
N-(3-氟-4-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
Figure A200780002609D02521
[00652]步骤A：制备2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酸乙酯：将微波瓶中装入2-氯烟酸乙酯(0.209g，1.13mmol)、Cs2CO3(0.331g，1.01mmol)、4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例154步骤A，0.200g，0.451mmol)、乙酸钯(0.0101g，0.0451mmol)、PdCl2(dppf)-dcm(0.0185g，0.0225mmol)、甲苯(2mL)和EtOH(1mL)。将该混合物加热至110℃达3小时。冷却至室温后，将该混合物用水稀释，再用EtOAc萃取。分离有机物，干燥(MgSO4)。过滤和浓缩之后，将粗产物通过制备型TLC纯化(2.0mm厚)，洗脱使用了EtOAc。分离产物(175mg，59％)为黄色固体。LRMS(esi+)593 m/z(M+1)检测值。
[00653]步骤B：制备2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酸：将圆底烧瓶中装入2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酸乙酯(0.100g，0.169mmol)和THF(1mL)。加入NaOH(3.0mL，1N)，再将该混合物搅拌1小时。然后将该混合物用HCl水溶液(1N)酸化至pH6，再用EtOAc萃取。将该有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到产物为黄色固体。LRMS(esi+)565 m/z(M+1)检测值。
[00654]步骤C：制备4-(7-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨甲酰基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例168步骤B的操作制备，用2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酸(90mg，0.16mmol)代替2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸，并用4-氟苯胺(89mg，0.80mmol)代替4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该粗产物通过硅胶色谱法(EtOAc)纯化，得到产物(55mg，55％)为亮橙色固体。LRMS(esi+)658 m/z(M+1)检测值。
[00655]步骤D：制备2-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：将圆底烧瓶中装入4-(7-(4-(3-((4-氟苯基)氨基甲酰)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.091mmol)和TFA(3mL)。在室温下搅拌4小时之后，在高真空下将该混合物浓缩，搅拌下加入1M Na2CO3水溶液(5mL)。然后将该混合物用EtOAc(10mL)萃取，分离有机物，再经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物(49mg，96％)为黄色固体。LRMS(esi+)558 m/z(M+1)检测值。
实施例178
2-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺
Figure A200780002609D02541
[00656]将圆底烧瓶中装入2-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(实施例177步骤D，47mg，0.084mmol)、甲醛(7.7mg，0.084mmol，33％，在水中)和THF(5mL)。将该混合物搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(18mg，0.084mmol)。将该混合物搅拌另外的30分钟，然后加入HCl(1N，1mL)。将该酸用Na2CO3中和，再将该混合物用EtOAc萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物为游离碱。将该粗产物稀释于MeOH(2mL)中，加入HCl(0.1mL，4N二噁烷)。在高真空下浓缩该混合物，得到产物(34mg，67％)为黄色固体。LRMS(esi+)572m/z(M+1)检测值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.65(s，1H)，10.55(br s，2H)。9.14(s，1H)，8.39(d，J＝6Hz，2H)，8.34(m，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.03(d，J＝13Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.12(m，4H)，6.78(m，1H)，6.50(d，J＝5.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.13(m，1H)，2.81(m，2H)，2.26(m，4H)，2.05(s，3H)。
实施例179
N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
Figure A200780002609D02551
[00657]步骤A：制备7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸：从7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈(实施例173步骤A)根据实施例169步骤E的操作制备。将该粗制品用Et2O冲洗，得到需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e 305.2(M+1)。
[00658]步骤B：制备N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：从7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸根据实施例173步骤D的操作制备。将该粗制物通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到35mg(35％，在两叔操作中)的需要的产物。LRMS(APCI pos)m/e617.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.54(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.73(s，1H)，7.61(m，2H)，7.53(m，1H)，7.42(t，1H)，7.34(t，2H)，6.75(d，1H)，3.82(br s，4H)，2.57(br s，4H)，2.50(q，2H)，1.13(t，3H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.5，-129.5。
[00659]以上描述被认为仅仅是说明本发明原理。此外，由于许多修饰和改变对于本领域技术人员而言是容易明白的，因此不希望将本发明限制于上文所述的确切的组成和过程。因此，所有适宜的修饰和同等物可被认为落入如以下权利要求所定义的本发明范围内。
[00660]当用于本说明书和下面的权利要求书时，词语＂包含＂和＂包括＂(＂comprise＂、＂comprising＂、＂include＂、＂including＂和＂includes＂)欲意说明存在规定的特征、整体、组成或步骤，但它们并不排除存在或添加一种或多种其它的特征、整体、组成、步骤或其组合。

Claims (76)

1.选自式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200780002609C00021
其中：
X是O、S或NR10；
Z2和Z3独立地选自CR4和N，其中Z2和Z3中仅一个是N；
R1是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11或NR12SO2NR10R11，或者
R1是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(ORU)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基、-(CR14R15)n-NR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11和-C(＝O)(CR14R15)nNR10R11；
R2和R4独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R＂、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR10和NR10R11；
R3是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
R10、R11和R12独立地是H、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C20碳环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
或者R10和R11与它们所连接的氮一起任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的C3-C20杂环的环，其任选含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子，其中所述的杂环的环任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：氧代、ORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(＝O)Ra、NR10C(＝Y)R11、C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R13是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-环烷基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立地是H、C1-C12烷基或(CR14R15)t-芳基，
或者R14和R15与它们所连接的所述原子一起形成饱和的或部分不饱和的C3-C12碳环的环；
或者R10和R15与它们所连接的所述原子一起形成饱和的或部分不饱和的C1-C20杂环的环，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基和芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br和I，
或者R14是空值，并且R10和R15与它们所连接的所述原子一起形成具有一个或多个杂原子的C1-C20杂芳基环；
Ra和Rb独立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个烷基或卤素基团取代；
Rc是C1-C12烷基或C6-C20芳基，其中所述的烷基和芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb；
Y、Y1和Y2独立地是O或S；
T是1、2、3、4、5或6；以及
n和m独立地是0、1、2、3、4、5或6；
条件是所述式I化合物不是选自以下的化合物：
Figure A200780002609C00051
和
Figure A200780002609C00052
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R3是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
R10、R11和R12独立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；以及
Ra和Rb独立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个烷基基团取代。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中式I选自式Ib的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200780002609C00061
其中：
R1是H、C1-C12烷基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11，或者
R1是单环或二环的C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、C1-C12烷基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基；以及
R3是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的炔基。
5.权利要求4所述的化合物，其中R1是-C≡C(CR14R15)nNR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11、-C≡C(CR14R15)n-NR10R11或任选被C5-C8取代的炔基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure A200780002609C00071
Figure A200780002609C00081
其中所述的波浪线表示与噻吩环的2-碳连接。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的芳基或杂芳基。
8.权利要求7所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure A200780002609C00091
Figure A200780002609C00101
其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
9.权利要求7所述的化合物，其中R1是(a)任选被以下基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、SO2NH(C1-C6烷基)、杂芳基或CH2-杂芳基(其中所述杂芳基是具有2或3个环氮原子的5或6元环，并且任选被C1-C6烷基取代)，CH2-hetCyc(其中hetCyc是具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的5或6元环，并且任选被C1-C6烷基取代)，NRhC(＝O)Ri、C(＝O)Rh、C(＝O)NRhRi或NRhRi，其中Rh和Ri独立地是H、OH、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6碳环基、或5至8元杂环基，其中所述的O(C1-C6烷基)、烷基、碳环基或杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：OH、OCH3、C1-C6烷基和5或6元杂环基；(b)与6、7或8元氮杂环的稠合的苯基，其任选被氧代取代；或(c)5或6元杂芳基，其具有一个或两个选自N和O的环杂原子，并且任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C(＝O)NRhRi(其中Rh和Ri独立地是H、C1-C6烷基或C3-C6碳环基)、hetCyc或CH2-hetCyc，其中hetCyc是任选被C1-C6烷基取代的5或6元氮杂环。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11。
11.权利要求10所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure A200780002609C00102
其中所述的波浪线表示连接到噻吩环的2-碳的点。
12.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的碳环基或杂环基。
13.权利要求12所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure A200780002609C00111
14.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3具有以下结构：
Figure A200780002609C00112
其中：所述的波浪线表示连接到O的点；
Z4、Z5、Z6和Z7独立地是CR4或N，并且Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2个是N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7是CR4时，则Z4和Z5或者Z6和Z7任选形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环的环；以及
R5是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝0)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述的烷基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y)NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R3具有以下结构：
Figure A200780002609C00121
所述的波浪线表示与X的连接，并且各个R4相互独立。
16.权利要求15所述的化合物，其中R选自以下结构：
Figure A200780002609C00122
17.权利要求14所述的化合物，其中R3选自以下结构：
Figure A200780002609C00131
其中所述的波浪线表示连接到X的点。
18.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3选自以下结构：
Figure A200780002609C00132
19.权利要求14所述的化合物，其中当Z4、Z5、Z6和Z7各自是CR4；并且R1是H、烷基或-C(O)NR10R11时；则R5不是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝O)R13、C1-C12烷基或C1-C20杂芳基，该杂芳基不同于选自以下结构的杂芳基：
Figure A200780002609C00141
其中R20是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I和烷基。
20.权利要求16所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00142
21.权利要求20所述的化合物，其中R11是任选被卤素取代的芳基基团。
22.权利要求21所述的化合物，其中R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选取代的碳环的环。
23.权利要求21所述的化合物，其中R15和R10与它们所连接的原子一起形成氧代-取代的5、6或7元单环或二环的杂环。
24.权利要求20所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00143
25.权利要求21所述的化合物，其中R14是空值，并且R10和R15与它们所连接的所述原子一起形成任选取代的杂芳基环，其具有环氮原子并且任选具有一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子。
26.权利要求15所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00152
27.权利要求26所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00161
其中所述苯基基团任选被一个或多个选自以下的Rd基团取代：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基。
28.权利要求16所述的化合物，其中R5具有以下结构：
Figure A200780002609C00162
29.权利要求28所述的化合物，其中R10是任选取代的芳基或CH2-芳基。
30.权利要求29所述的化合物，其中R14和R15形成任选取代的碳环的环。
31.权利要求28所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00163
32.权利要求16所述的化合物，其中R5具有以下结构：
33.权利要求32所述的化合物，其中R11是任选取代的芳基。
34.权利要求32所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00172
35.权利要求16所述的化合物，其中R5具有以下结构：
Figure A200780002609C00173
36.权利要求35所述的化合物，其中R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)-NR10(SO2Me)R11或(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11，其中所述的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被取代。
37.权利要求35所述的化合物，其中R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)-芳基、(CR14R15)-杂芳基、(CR14R15)-杂环基、(CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11或(CR14R15)NR10C(＝O)-芳基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被取代。
38.权利要求35所述的化合物，其中R选自以下结构：
Figure A200780002609C00181
Figure A200780002609C00191
39.权利要求16所述的化合物，其中R5具有以下结构：
Figure A200780002609C00201
40.权利要求39所述的化合物，其中R11是任选取代的芳基或杂芳基。
41.权利要求39所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00202
42.权利要求16所述的化合物，其中R5是NR12SO2R10。
43.权利要求42所述的化合物，其中R10是任选取代的芳基。
44.权利要求42所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00203
45.权利要求16所述的化合物，其中R5是NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11。
46.权利要求45所述的化合物，其中R5选自以下结构：
47.权利要求16所述的化合物，其中R5是NR12C(＝O)C(＝O)ORa。
48.权利要求47所述的化合物，其中R5选自以下结构：
49.权利要求16所述的化合物，其中R5是任选取代的杂芳基。
50.权利要求49所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00213
其中R20是烷基、环烷基、芳基、杂芳基，并且R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I和烷基。
51.权利要求50所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00221
52.权利要求16所述的化合物，其中R5是-NR10R11。
53.权利要求52所述的化合物，其中R11是hetAr，其中hetAr是取代的或未取代的5-6元杂芳基基团，其具有至少一个环氮原子并且任选具有选自N和O的第二个环杂原子。
54.权利要求52所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00222
55.权利要求54所述的化合物，其中R5是以下结构：
56.权利要求17所述的化合物，其中R是：
Figure A200780002609C00231
57.权利要求56所述的化合物，其中R5是Cl。
58.权利要求56所述的化合物，其中R5是任选取代的芳基。
59.权利要求56所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00232
60.权利要求56所述的化合物，其中R5选自以下结构：
61.权利要求60所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure A200780002609C00234
62.如权利要求1所定义并命名于实施例1-179的式I化合物。
63.一种药物组合物，其包含权利要求1-62任一项的化合物和药学上可接受的载体。
64.权利要求63所述的组合物，进一步包含选自以下的另外的治疗剂：抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂或免疫缺陷性障碍治疗剂。
65.一种组合物，其包含可观测到抑制Met激酶活性的量的权利要求1-62任一项的化合物和药学上可接受的载体、辅剂或媒介物。
66.在患者中治疗或减轻选自以下的疾病或病况的严重度的方法：癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿耳茨海默氏病、囊性纤维化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性障碍、炎症、神经障碍、激素相关疾病、器官移植相关病况、免疫缺陷性障碍、毁坏性骨障碍、增殖性障碍、感染性疾病、细胞死亡相关病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝脏疾病、与T细胞活化有关的病态免疫病况、和CNS障碍，包括给所述患者施用权利要求63的组合物的步骤。
67.权利要求66所述的方法，其中所述的疾病是癌症。
68.权利要求1-62任一项的化合物在制备用于在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
69.用于治疗的利要求1-62任一项的化合物。
70.抑制或调节受体酪氨酸激酶活性的方法，其包括将所述激酶与有效抑制量的权利要求1-66任一项的化合物接触。
71.权利要求70所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶是c-Met。
72.用于治疗cMet-介导的病况的药盒，其包括
a)包含权利要求1-66任一项化合物的第一药物组合物；和
b)使用的技术说明书。
73.权利要求72所述的药盒，进一步包括(c)第二药物组合物，其中所述第二药物组合物包括具有抗过度增殖活性的第二化合物。
74.权利要求73所述的药盒，进一步包括用于同时、相继或分别给需要的患者施用所述第一和第二药物组合物的技术说明书。
75.权利要求73所述的药盒，其中所述的第一和第二药物组合物包含于分离的容器中。
76.权利要求73所述的药盒，其中所述的第一和第二药物组合物包含于相同的容器中。
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