CN114805432A - 新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，解决目前氨基酸保护基团及固相树脂在脱保护或剪切步骤易被破坏或分解，不能直接回收再利用等问题。1)采用(R)2POCl或POCl3与苯环上含羟基的香豆素甲基卤、2‑硝基苄基卤或α‑卤代苯乙酮为原料，在碱性溶液中进行反应，经分离纯化得相应的磷酰氧基衍生物；2)以步骤1)得到的磷酰氧基衍生物为原料，对相应的卤素官能团进行水解或转化合成，经分离纯化得到相应的衍生化产物，含磷取代甲醇类化合物；3)以步骤2)得到的含磷取代甲醇类化合物与Fmoc保护的氨基酸(Fmoc‑AA‑OH)或者Boc保护的氨基酸(Boc‑AA‑OH)缩合偶联，经分离纯化得到化合物相应的Fmoc‑氨基酸酯类衍生化产物或者Boc‑氨基酸酯类衍生化产物。
Description
技术领域
本发明属于生物有机化学领域中多肽的合成方法，具体涉及新型可光催 化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法。
背景技术
自从1882年Theodor Curtius与H.Kolbe报道了苯甲酰基甘氨酰甘氨酸 的合成[1]以来(首次N-保护二肽的合成)，多肽合成的研究持续在进行。科 学家们先后开发了苄氧羰基酰基、叔丁氧羰基(Boc保护基)、芴甲氧羰基 (Fmoc保护基)等氨基酸的N-端保护基团。与此同时，形成肽键的多种方 法也先后被研究，例如：酰氯法、叠氮法活化羧基[2]、活化脂法以及混合酸 酐法[3]。
1963年，对于多肽合成来说无疑是值得纪念的年份，Merrifield创造性 的开创出了多肽的固相合成方法(SPPS)[4]。通过将氨基酸的N-或者C-端 固定在树脂上，以此进行非均相反应，大大提高了多肽合成的效率。在通过 逐步偶联，接上一系列氨基酸后，用酸或碱将肽链从树脂上剪切下来，从而 获得目标产物。
通过酸碱剪切的方法释放多肽的条件是相当苛刻的，用到的强酸、强碱 或者强亲核试剂可能会破坏一些比较脆弱的多肽序列，从而影响目标肽的释 放[5]。而光剪切则可以避免这一系列问题，通过照射“载体-目标产物”，可以 实现目标分子的温和释放(参见图1)。1973年，Rich和Gurwara首次报道了一 种邻硝基苯的光敏固相树脂载体，并以62％的收率释放了一条三肽[6]。
虽然光敏载体具有如此巨大的优点，但最近几十年中，其在多肽合成中 的应用和进展不尽如人意，而且用于多肽合成的光敏载体多为固相载体。尽 管有许多科学家一直在研究小分子的光敏保护基的光解机理，但是小分子光 敏保护基在多肽合成上的应用却鲜有报道。因此，研究氨基酸的小分子光敏 保护基及其在多肽合成中的应用无疑是有巨大意义的。
目前化学方法合成多肽主要有两种方法，分别为：固相合成法和液相合 成法，这两种方法的优缺点暂且不谈。不管运用哪种方法进行多肽合成，为 了避免在缩合剂的存在下氨基酸自身进行偶联，通常会对氨基酸的非反应基 团进行保护。即对氨基酸的C-端或N-端进行保护，其中C-端(羧基)保护 较为常见，一般采用酯的形式进行保护。因此，最后得到的都是羧基端(酯 的形式)被保护的多肽，还需再进行一步水解才能得到目标肽[7]。
通常情况下，酯的水解都是在强酸或强碱的条件下进行的，一些特殊的 氨基酸或多肽可能在剪切的过程中遭到破坏，例如白僵菌素及其类似物。像 白僵菌素这样，分子内含有酯键的多肽无疑是不能用传统的剪切方式进行剪 切的，因此研究一种适用于此类分子的剪切方式是十分有必要的[8]。
1973年，Rich和Gurwara首次报道了一种光敏树脂(参见图2)[6]，在 350nm的光照下实现了一条三肽的光剪切。随后，科学家们研究设计出了各 类光敏的固相树脂，并且利用光敏树脂合成的多肽从3个氨基酸残基发展到 10个以上。尽管科学家们利用了一些小分子光敏保护基研究光解反应的历程 和机理，但就目前来看能够应用于肽链的全合成的光敏保护基只限于固相的 光敏树脂载体。因此，为了实现更加温和的剪切、在特定情况下释放多肽， 设计合成出一系列小分子的氨基酸的光敏保护基并验证其在多肽合成中的应 用是有前景的。
光敏保护基(PPG)在生物学上又被称为笼锁化合物，其能够实现底物 的无试剂可控释放[9]。作为一种理想的光敏保护基，应当需要满足以下几个 条件：①吸收波长最好大于300nm[10](这适合于在生物学上的应用)；②对 于暗环境或弱光源稳定[10](便于化合物的合成)；③合适的底物释放速率 (便于研究其光解动力学历程)。光敏保护基已经在生物化学、有机合成以 及高密度探针[11]等方面有了些许应用，接下来将介绍以下几种常见的光敏保 护基及其在肽合成中的应用。
1.香豆素基光敏载体
香豆素及其衍生物是具有苯并吡喃酮结构的化合物[12]，广泛存在于一些 中草药中。由于其高的生物相容性、高量子产率和稳定性[13]，香豆素及其衍 生物受到了科研工作者们的广泛关注。最近几年，已经有许多有关香豆素及 其衍生物用作羧基端保护基的报道。
香豆素衍生物作为光敏载体被研究最早可以追溯到1984年，Givens研 究了7-甲氧基-4-甲基香豆素和二乙基磷酸酯的偶联物的光剪切反应[14]，在 Nu为甲醇/哌啶/半胱氨酸等条件下通过光照可以释放出二乙基磷酸酯。
4-香豆素基甲醇衍生物是香豆素-笼锁化合物的常见前体，其很容易与羧 酸(包括氨基酸)、磷酸和磺酸衍生物形成对应的酯。同时，化合物有的衍 生物也能够作为巯基和氨基等基团的保护基[15]。
作为应用和研究最成功的光敏保护基团，从香豆素光敏保护基上光照释 放羧酸类、磷酸类和磺酸类机理已经被研究的很透彻了。Schade和Hagen等 人对香豆素-磷酸酯进行了研究，利用H2 18O进行光剪切，最终剪切得到香豆 素基甲醇和磷酸，18O参与到香豆素基甲醇的形成中[16]。大致的反应历程可 以归纳为：香豆素-磷酸酯经过合适的波长光照裂解为香豆素基碳正离子和磷 酸根，在亲核试剂Nu-H(Nu可以为RO、RS等)存在下生成磷酸和香豆素- Nu。
总体来说，根据Petr等人总结的数据来看，香豆素基光敏保护基的最大 吸收波长大致分布在320-400nm之间[17]，符合前文所提及的良好的光敏保护 基的性质。到目前为止，科学家们进行了许多香豆素光敏保护基的光解机理 研究，已经取得了巨大突破。但是将香豆素作为羧基化合物(比如氨基酸) 的光敏保护基，并应用于全合成中却鲜有报道，本申请将介绍一种基于香豆 素的氨基酸光敏保护基。
2.邻硝基苄基类载体
尽管邻硝基苄基(ONB)有着些许的缺点，比如说：①激发波长较短， 实验条件苛刻；②光解过程较为复杂，一般分为几步进行；③光解一般产生 苯甲醛类物质，具有毒性[18]。但是这些并不会阻碍邻硝基苄基类保护基成为 最受欢迎的硝基苯类保护基，在各种笼锁化合物的实验中使用到的光敏保护 基团大多都是邻硝基苄基类的。
邻硝基苄基因为其独特的光化学性质，最早被报道是在1966年，Barltrop等人对邻硝基苄酯(羧酸酯)进行了光化学研究[19]。经过光照，底 物释放出羧酸，同时原本的邻硝基苄基转变为邻亚硝基醛/酮化合物。按照作 者等人的解释，他们认为硝基上的氧原子在光照过程中发生了转移，形成了 类似于缩醛的结构，然后C-O键断裂，释放出羧酸负离子，载体则形成碳正 离子，随后重排得到亚硝基醛酮化合物。尽管，此次光剪切产率只有17％，并且机理不甚明了，但是这项工作为后续科研工作者研究此类载体打下了基 础。
自1966年ONB载体被首次报道以来，许多科学家们一直致力于此类载 体的光解机理研究。在2000年，Il”Ichev和他的同事们通过时间分辨光谱等 技术进行了邻硝基苄基醚的光剪切的分析实验，对之前科学家总结的实验结 论做了些许更正[20]。首先，邻硝基苄基醚在经过光照后，苯环上的Π电子发 生迁移，生成编号为51的中间体，随后环合生成中间体50，然后N-O键断 裂生成半缩醛类的中间体52，最后生成亚硝基醛化合物并释放出甲醇[20]。经 过多年研究，ONB类载体的光剪切机理已经被研究的十分透彻了。
如前文提到的，在1973年Rich和Gurwara在固相树脂上先后进行氯甲 基化和硝化反应，制备出了邻硝基苄基类光敏固相树脂载体。并通过此固相 树脂合成出一条三肽，在365nm光照下释放了目标肽链，释放产率为 62％[6]。但是这种直接在固相树脂上进行多步前期反应合成的树脂，并不能 用于长链肽的合成(树脂上直接进行氯甲基化和硝化反应较为困难)，通过 此策略最长只能合成出四肽。这一缺陷限制了ONB光敏固相载体在多肽合成中的应用。
随后，科研工作者们致力于ONB类光敏树脂载体的开发，研究发现： 先制备出具有邻硝基苄基结构的小分子，然后再和固相树脂反应，这样制备 出的ONB固相光敏载体可以克服上述缺陷。Rich等人首先制备出了3-硝基- 4-溴甲基苯甲酸这一小分子，随后将其与带氨基的树脂反应，制备出改良的 ONB类光敏固相树脂载体，并完成了一条十肽的合成[21]。这为ONB类载体 的制备和应用提供了新的思路，之后的ONB类光敏树脂载体的设计和合成 大多都遵循这一方法。
ONB类光敏树脂载体的光剪切机理和小分子ONB载体的机理类似。尽 管在固相合成中的应用十分广阔，但是小分子ONB类载体及其在液相合成 中的应用却寥寥无几，更不用提在多肽合成中的应用了。根据文献来看，邻 硝基苄基类光敏树脂载体在多肽的固相合成中起了巨大的作用，因此可以推 测小分子的ONB也可以作为氨基酸的光敏保护基，并应用于多肽的液相合 成中。
3.苯甲酰甲基类载体
除上述两种光敏载体之外，另一种基于苯甲酰甲基[PhC(O)CH2-]的载体 也是值得深入研究的。芳香酮类的化合物一般来说是热稳定的，且容易制 备，这为其作为光敏载体提供了优势[22]。
一般来说，芳香酮化合物的羰基是光化学反应活性的核心，而苯甲酰甲 基的α-取代的酯类化合物是释放羧酸的主要框架[23]。1973年，Sheehan等人 通过研究对甲氧基苯甲酰甲基酯的光化学反应，给出了一种苯甲酰甲基类载 体的光解机理猜想。以乙醇、1-4二氧六环和异丙苯作反应溶剂，他们通过 紫外光照射对甲氧基苯甲酰甲基酯，最终得到了对甲氧基苯乙酮和游离的羧 酸，并且在作为反应溶剂的乙醇和异丙苯中检测到有乙醛和2,3-二甲基-2,3- 二苯基丁烷(两个异丙苯自由基可形成此化合物)[23]。
根据此实验结果，Sheehan等人认为苯甲酰甲基酯化合物在经过紫外光 照后C-O键发生均裂，生成苯甲酰甲基自由基和羧基自由基，然后这两种自 由基从体系中夺取H原子，分别生成了苯乙酮化合物和游离的羧酸。这一结 论只是一种基于实验结果的猜测，目前来看并没有实验数据来证明该类载体 的光化学反应过程是按照均裂为两种自由基进行的。随着表征技术的发展， 苯甲酰甲基类载体的光化学机理逐渐被展现在人们面前。
在1998年，Banerjee等人通过激光闪光光解技术(LFP)对苯甲酰甲基 酯进行了光化学研究。根据LFP实验，Banerjee等人发现，340nm的紫外光 照射下，苯甲酰甲基酯直接被激发为三重态，三重态中间体从供H体系中 (如异丙醇)夺取H原子形成半嚬哪醇自由基，异丙醇也形成对应的自由 基。随后，半嚬哪醇自由基发生重排，释放出羧酸负离子，载体部分则形成1-苯基乙烯醇中间体，最后经烯醇重排生成苯乙酮，而作为供H物质的异丙 醇变成丙酮[24](这一实验结果可以解释前文中乙醛和2,3-二甲基-2,3-二苯基 丁烷的形成)。
上述实验是在供H体系中进行的，如果换成在供电子体系中进行，最终 的产物和供H体系是一致的。当然，两种体系的中间体有细微的差别，供电 子体系中仍然先形成激发的三重态，然后生成O负离子自由基，最终完成光 反应[25]。如果甲酰基的对位有裸露的羟基，产物和反应中间体就又不相同 了。对羟基苯甲酰甲基酯经过光照首先生成“Favorskii中间体”，随后在ROH (R可为烷基或H)参与下生成对应的酯或者羧酸[26]。如果是作为氨基酸的 光敏保护基并用于多肽合成中，裸露的羟基一般是不允许存在的(羟基参与 偶联)，因此有裸露羟基的保护基在这里就不过多解释了。
苯甲酰甲基类的载体在多肽的固相合成中同样具有较为广泛的应用。在 1976年，Su等人在树脂上直接进行傅-克酰基化反应，在普通的聚苯乙烯树 脂上引入了溴乙酰基团，随后经固相合成偶联上了四个氨基酸残基。最终以 DMF为溶剂，在350nm的紫外光照射下以70％的收率释放出了一条四肽 [27]。
如前文提及的，直接在树脂上改性制备光敏保护基是有缺陷的(无法进 行较长肽链的合成)。Tjoeng和Heavner则以苯基乙酸为起始原料，在羧基甲 基的对位引入了溴代乙酰基，再将此单体和氨基树脂反应(羧基和氨基形成 酰胺键)制备出改良的苯甲酰甲基类光敏树脂，并通过固相合成方法偶联了 5个氨基酸残基(侧链基团较多)，最终以78％的收率释放出一条胸腺五肽的 片段[28]。
之后关于各类型苯甲酰甲基类光敏树脂制备及其在肽合成中的应用陆续 被报道，极大的丰富了氨基酸光敏载体的研究内容，而且该类载体在寡核苷 酸类化合物或者DNA链的可控释放中也能够起作用[29]。根据部分已发表的 文献，苯甲酰甲基类光敏树脂载体的适合波长分布在300-350nm区间，而且 相较于之前所讲述的载体，其拥有更加活泼的光学性质(极易被光激发)。 对于该类载体的实验研究表明，其在光化学和生物学研究中有巨大的应用前 景，同时苯甲酰甲基小分子保护基在于多肽合成中是否能起作用也值得深入 研究。
4.其他类型光敏载体
除了上述的三种常见的光敏载体，还有其他一小部分对光敏感的载体， 比如说：苄基类[30]、安息香类载体[31]、邻硝基苄基氨类载体[32]和三甲基乙酰 基乙二醇类载体[33](参见图3，从左往右分别为四种载体结构，红色部分为 离去基团，黑色部分为载体的母体)。
其中，苄基类载体和前文提及的邻硝基苄基相比，结构上少了硝基，其 光反应机理也相对简单，苄基类载体在光照下形成苄基自由基和羧基自由 基，然后根据体系形成不同产物[30]。安息香类载体则是苯甲酰甲基载体的1 号C上的H被芳香基团取代，其机理和苯甲酰甲基载体类似，但由于其多了 一个苯环(具有更大的共轭体系)，形成的自由基中间体从理论上更加稳 定，因此其较之未被取代的苯甲酰甲基载体具有更高的光学活性[31]。邻硝基 苄氨类的载体应用相对较少，其光化学过程和机理暂时不甚明了，但经过光 照其可以释放出胺类目标产物[32]。三甲基乙酰基乙二醇类载体由于其没有较 好的共轭结构，因此其光学活性较其他载体较差，一般需要较短的光照波长 (300nm以下)，因此虽然其可以在光照下释放出羧酸，但是其载体的母体 产物比较复杂，一般形成有丙酮、异丁烯和CO气体[34]。
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发明内容
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种新型可光催化剪切的羧 酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，主要涉及磷(或膦)酰氧基香豆素 甲醇及其衍生物、2-硝基-磷(或膦)酰氧基苄醇及其衍生物，以及α-卤代磷 (或膦)酰氧基苯乙酮类；解决目前多肽化学合成方法中氨基酸保护基团及 固相树脂在脱保护或剪切步骤易被破坏或分解，不能直接回收再利用，造成 液相合成的反应副产物比较复杂，分离步骤多、耗时周期长、纯化规模小、 生产成本高，而固相合成的生产规模小，原料价格贵、浪费大，树脂类废弃 物多和环境污染严重的问题。
为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：
新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物，其特殊之处在于：
可光催化剪切的羧酸保护基是2-硝基-磷酰氧基苄基类化合物1，其氨基 酸衍生物2的分子结构通式为：
或者，磷酰氧基-4-香豆素基甲基类化合物3，其氨基酸衍生物4的分子 结构通式为：
或者，磷酰氧基苯甲酰甲基类化合物5，其氨基酸衍生物6的分子结构 通式为：
其中，R代表各种氨基酸的侧链残基。
上述化合物1中的硝基有助于实现光剪切，而化合物3和5可直接进行 光剪切。
同时，本发明还提供了上述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸 衍生物的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
1)采用(R)2POCl或POCl3与苯环上含羟基的香豆素甲基卤、2-硝基苄基 卤或α-卤代苯乙酮为原料，在碱性溶液中进行反应，经分离纯化得相应的磷 酰氧基衍生物；
2)以步骤1)得到的磷酰氧基衍生物为原料，对相应的卤素官能团进行 水解或转化合成，经分离纯化得到相应的衍生化产物，含磷取代甲醇类化合 物；
3)以步骤2)得到的含磷取代甲醇类化合物与Fmoc保护的氨基酸 (Fmoc-AA-OH)或者Boc保护的氨基酸(Boc-AA-OH)缩合偶联，经分离纯化得 到化合物相应的Fmoc-氨基酸酯类衍生化产物或者Boc-氨基酸酯类衍生化产 物。
进一步地，所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物是2- 硝基-磷酰氧基苄基类化合物1及其氨基酸衍生物2，包括以下步骤：
步骤1：以香兰醛或香兰酮为原料分别与(R)2POCl或POCl3反应，在A 溶剂中加碱催化进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙 酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次；分离纯化得到磷 酰氧基香兰醛类化合物或磷酰氧基香兰酮类化合物；
然后再用硝酸硝化所得到的磷酰氧基香兰醛类化合物或磷酰氧基香兰酮 类化合物，分离纯化得到2-硝基-磷酰氧基香兰醛类化合物或2-硝基-磷酰氧 基香兰醛酮类化合物；
步骤2：以步骤1得到的2-硝基-磷酰氧基香兰醛类化合物或2-硝基-磷 酰氧基香兰醛酮类化合物为原料，以硼氢化钠为还原剂在B溶剂中进行还原 处理反应，反应完毕后，加浓盐酸调节pH值为2-3时终止反应，旋蒸回收 溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗 涤多次；然后分离纯化得到2-硝基-磷酰氧基香兰醛类化合物或2-硝基-磷酰 氧基香兰酮类化合物相应的衍生化产物2-硝基-磷酰氧基苄醇类化合物；
以2-硝基-磷酰氧基苄醇类化合物为原料，在无水卤化锌的催化下与浓 氢卤酸进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并 与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次；然后分离纯化得到2-硝基 -磷酰氧基苄基类化合物相应的衍生化产物即2-硝基-磷酰氧基苄基卤素类化 合物；
将2-硝基-磷酰氧基苄基卤素类化合物与氨基钠或硫氢化钠反应，转化 为相应的2-硝基-磷酰氧基苄基胺类化合物或2-硝基-磷酰氧基苄基硫醇类化 合物，结构通式见化合物1，统称为2-硝基-磷酰氧基苄基类化合物；
步骤3：将步骤2得到的2-硝基-磷酰氧基苄醇类化合物、2-硝基-磷酰氧 基苄基卤素类化合物、2-硝基-磷酰氧基苄基胺类化合物或2-硝基-磷酰氧基 苄基硫醇类化合物分别与Boc或Fmoc保护的氨基酸(PG-AA-OH)进行偶联反 应，经分离纯化即得到它们各自相应的氨基酸衍生物2。
或者，进一步地，所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生 物是磷酰氧基-4-香豆素基甲基类化合物3及其氨基酸衍生物4，包括以下步 骤：
1)以羟基香豆素-4-甲基卤素为原料分别与(R)2POCl或POCl3反应，在 A溶剂中加碱催化进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸 乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次，分离纯化得到 磷酰氧基香豆素-4-甲基卤素类化合物；
以磷酰氧基香豆素-4-甲基卤素类化合物为原料，分别与氢氧化钠、氨基 钠或硫氢化钠反应，即转化为相应的磷酰氧基香豆素-4-甲醇类化合物，磷酰 氧基香豆素-4-甲基胺类化合物或磷酰氧基香豆素-4-甲基硫醇类化合物，其化 学结构见通式3，统称为磷酰氧基-4-香豆素基甲基类化合物；
2)以步骤1)得到的磷酰氧基香豆素-4-甲基卤素类化合物、磷酰氧基 香豆素-4-甲醇类化合物，磷酰氧基香豆素-4-甲基胺类化合物或磷酰氧基香豆 素-4-甲基硫醇类化合物分别与Boc或Fmoc保护的氨基酸(PG-AA-OH)进行 偶联反应，经分离纯化得到它们各自相应的氨基酸衍生物4。
或者，进一步地，所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生 物是磷酰氧基苯甲酰甲基类化合物5及其氨基酸衍生物6，包括以下步骤：
S1.以丹皮酚或其取代衍生物为原料分别与(R)2POCl或POCl3反应，在A 溶剂中加碱催化进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙 酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次，分离纯化得到2- 磷酰氧基苯乙酮类化合物；
S2.采用S1所得磷酰氧基苯乙酮类化合物或其取代产物为原料，在C溶 剂中加入溴化铜搅拌反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙 酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次，分离纯化得到磷 酰氧基苯甲酰甲基溴；
采用氢氧化钠水溶液、氨基钠的醇溶液或硫氢化钠醇溶液分别处理所述 磷酰氧基苯甲酰甲基溴，分离纯化得到磷酰氧基苯甲酰甲醇类化合物、磷酰 氧基苯甲酰甲基胺类化合物或磷酰氧基苯甲酰甲基硫醇类化合物，其化学结 构见通式5，统称为磷酰氧基苯甲酰甲基类化合物；
S3.以S2得到的磷酰氧基苯甲酰甲基溴、磷酰氧基苯甲酰甲醇类化合 物、磷酰氧基苯甲酰甲基胺类化合物、磷酰氧基苯甲酰甲基硫醇类化合物分 别与Boc或Fmoc保护的氨基酸(PG-AA-OH)进行偶联反应，经分离纯化得到 它们各自相应的氨基酸衍生物6。
进一步地，所述(R)2POCl或POCl3与香兰醛或香兰酮的投料比例为1～4:1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时；
所述硝酸与磷酰氧基香兰醛类化合物或磷酰氧基香兰酮类化合物的投料 比例为1:1～3，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时。
进一步地，所述(R)2POCl或POCl3与羟基香豆素-4-甲基卤素的投料比例 为1～4:1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时。
进一步地，所述(R)2POCl或POCl3与丹皮酚或其取代衍生物的投料比例 为1～4:1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时；
所述磷酰氧基苯乙酮类化合物与溴化铜的投料比例为1:1～4，反应温度 为-5～50℃，反应时间为5～12小时；
所述氢氧化钠、氨基钠或硫氢化钠与磷酰氧基苯甲酰甲基溴的投料比例 为1:1～3，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时。
进一步地，所述分离纯化是：采用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有 机相并用去离子水洗涤2～3次；向乙酸乙酯溶液中滴加极性小的烷烃或醚类 溶剂，直至有结晶或沉淀析出，经过滤和洗涤或重结晶完成分离纯化；
所述A溶剂为四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；
所述碱为叔胺TEA、DIEA、NMM、吡啶及DMAP中的一种或几种。
进一步地，所述加碱催化反应、所述硼氢化钠还原反应的反应条件为： 在室温下搅拌2～3小时；
所述用去离子水洗涤多次的次数为2～3次；
所述B溶剂为醇类、乙腈、或四氢呋喃中的一种或几种；
所述C溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、或DMF 中的一种或几种；
所述烷烃或醚类溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、***、或正丁醚中的 一种或几种。
本发明的优点是：
1.本发明用于保护基团合成的原料易得，合成步骤简洁，有机磷基团具 有辅助沉淀的特性，利于中间体和目标产物的分离纯化。
2.保护基团在光催化下进行剪切，条件温和，而且剪切下来的保护基团 易于回收再利用，既避免酸碱的过量使用，又减少三废排放，绿色环保，节 约成本。
附图说明
图1为光剪切反应；
图2为光敏树脂的首次应用[6]；
图3为其他四种光敏载体结构；
图4为标准品和反应液的HPLC图谱；
图5为反应液的高分辨质谱图；
图6为乙腈中光剪切反应各时间段的HPLC图；
图7为光剪切反应动力学曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述：
一种新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其 特征在于：羧酸保护基类化合物的分子结构通式为：
合成方案1
香草醛膦酰化
通过香草醛和二苯基次膦酰氯反应，制备5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧 基)苯甲醛(1)。精确称取香草醛5.07g(33mmol)置于250mL的圆底烧 瓶中，加入80mL二氯甲烷溶解，于通风橱中加入三乙胺3.45g(34 mmol，约4.7mL)，密封并放置于冰水浴下搅拌10min，使整个体系充分降 温；在烧瓶中分4次缓慢滴加二苯基次膦酰氯8.04g(34mmol，约6.5 mL)，冰水浴下搅拌使之混合均匀，在滴加二苯基次膦酰氯过程中体系逐渐 变浑浊，瓶口有大量白烟生成(反应生成氯化氢和三乙胺反应形成白烟)；TLC点板监测反应(展开剂EA:PE＝1:1，V:V)，在二苯基次膦酰氯滴加完成 10min后，香草醛消耗完全，加入5mL饱和氯化铵水溶液继续搅拌淬灭反 应，停止反应后有机相用分别用80mL饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗 涤两次，无水MgSO4干燥后过滤，旋蒸除去二氯甲烷后，用15mL冷的甲 醇打浆(除去少量残留的三乙胺盐酸盐)，过滤干燥后获得白色粉末状10.1 g，收率为87％。产品结构表征5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧基)苯甲醛 (C20H17O4P)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.90(ddd,J＝ 12.5,8.2,1.5Hz,4H),7.63–7.47(m,9H),3.89(s,3H)；13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ192.17,151.39,144.93,134.00,133.40,131.87,131.77,131.62, 130.26,129.46,129.33,124.36,121.90,112.46,56.54；31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ31.06；HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H17O4PNa+(M+Na)+375.07567, found 375.07599.
香草醛膦酯的硝化
5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧基)苯甲醛分子中有甲氧基，属于邻对位定 位基团，可以在目标位置上引入硝基，尝试了四种硝化体系：醋酸酐-硝酸 钾、醋酸酐-硝酸铜、醋酸酐-硝酸和三氟乙酸-硝酸。其中醋酸酐-硝酸钾和醋 酸酐-硝酸的硝化速率过慢，尤其是醋酸酐-硝酸钾体系，在反应12h后仍然 有大部分未反应(TLC点板看斑点浓度)，而三氟乙酸-硝酸体系的副反应太 多，最终发现醋酸酐-硝酸铜体系的硝化效果较为令人满意，四个体系的 TLC板(展开剂为DCM:MeOH＝15:1)。精确称取5-甲氧基-4-(二苯基膦酰 氧基)苯甲醛(化合物1)7.04g(20mmol)，置于250mL的圆底烧瓶中， 加入50mL醋酸酐充分溶解，将烧瓶置于40℃的油浴锅中预热10min，然 后加入硝酸铜的三水合物7.25g(30mmol)，在40℃下继续加热20min， 可以观察到溶液中有淡黄色出现，随后将烧瓶移至冰水浴下继续反应；TLC 点板监测反应(展开剂DCM:MeOH＝15:1,V:V)，移至冰水浴2h后5-甲氧基 -4-(二苯基膦酰氧基)苯甲醛消耗完全，将反应液倾倒入300mL冷水中， 继续搅拌1h，搅拌过程中有大量淡黄色油状液滴生成，静置后液滴聚集， 附着在烧杯底部，并向固体转变，撇去上层清液后，以50mL去离子水洗涤 两次，然后用30mL甲醇重结晶，洗涤干燥后得到米黄色大块颗粒状晶体5.1g，收率为64％。产品结构表征5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧基)-2-硝基 苯甲醛(2，C20H16NO6P)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.10 (s,1H),7.94–7.88(m,4H),7.68(td,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.60(dt,J＝7.4,3.7Hz, 4H),7.35(s,1H),4.00(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.91,155.72, 139.98,139.18,133.70,131.89,131.78,131.09,129.74,129.60,129.46,129.39, 119.07,111.70,85.16,57.51；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ33.12；HRMS (ESI)m/z calcd for C20H16NO6PNa+(M+Na)+420.06074,found 420.06085.
5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧基)-2-硝基苯甲醛的还原
利用NaBH4对5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧基)-2-硝基苯甲醛进行还 原。硼氢化钠是一个温和且具化学选择性的还原试剂，在含有羟基的溶剂 (如水、醇)中，室温下能快速地将醛和酮还原为伯醇和仲醇。精确称取5-甲 氧基-4-(二苯基膦酰氧基)-2-硝基苯甲醛3.97g(10mmol)，放置于250 mL的圆底烧瓶中，分别加入40mL甲醇和60mL二氯甲烷充分溶解(硼氢 化钠在含有羟基的溶剂中还原性较好，单纯的甲醇溶解性差，二氯甲烷起助 溶作用)，然后将圆底烧瓶放置于冰水浴中搅拌10min，使得整个体系充分 降温，随后分8次分批加入硼氢化钠0.756g(20mmol)，在冰水浴下继续搅 拌，随着NaBH4固体逐渐溶解，溶液逐渐变成橙黄色，且有大量绵密的气泡 出现(烧瓶需要一个带气球的瓶塞，既保持密封，又保证安全)，气泡为 NaBH4与醇反应生成的氢气，在没有金属催化剂存在下单质氢气对羰基是没有还原性的，因此NaBH4需要过量且分批加入；最后一批硼氢化钠加入后 30min，体系中气泡消失，NaBH4消耗完全，TLC点板监测反应(展开剂 DCM:MeOH＝15:1,V:V)，5-甲氧基-4-(二苯基膦酰氧基)-2-硝基苯甲醛反 应完全，继续保持冰水浴下搅拌，缓慢滴加1mol/L的稀盐酸溶液(中和产 生的碱)，调节pH值至7-8，随着盐酸的加入，有大量淡黄色固体析出，且 溶液的橙色慢慢变淡，调好pH值后将烧瓶移至旋蒸，除去体系中的甲醇和 二氯甲烷，然后水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤 两次，经无水MgSO4干燥后旋蒸除去二氯甲烷，最后经过无水乙醇重结晶得 到米黄色针状晶体(ONBG)3.1g，收率为77％。产品结构表征5-甲氧基-4- (二苯基膦酰氧基)-2-硝基苄醇(3，ONBG,C20H18NO6P):1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.95–7.84(m,4H),7.71–7.63(m,2H),7.58(td,J ＝7.5,3.6Hz,4H),7.48(s,1H),5.66(t,J＝5.4Hz,1H),4.82(d,J＝5.4Hz,2H), 3.94(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.55,139.45,138.11,133.57, 133.54,131.91,131.80,131.26,129.91,129.51,129.38,118.34,118.30, 111.42,60.56,57.06；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ32.23；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H18NO6PNa+(M+Na)+422.07639,found422.07645.
与Boc-或Fmoc-氨基酸的偶联反应
Boc-His(Trt)-ONBG(4a)的合成：称取Boc-His(Trt)-OH(0.6g，1.2 mmol,1.2eq)、EDC·HCl(0.3g，1.5mmol,1.5eq)和DMAP(0.012g，0.1 mmol,0.1eq)，放置于50mL的圆底烧瓶中，随后加入20mL二氯甲烷充分 溶解，在冰水浴下搅拌活化30min(形成活性酯)，随后准确称取ONBG (0.4g，1mmol，1eq)加入圆底烧瓶中，继续保持冰水浴搅拌，可以观察 到体系逐渐变成橙色；TLC点板监测反应(展开剂DCM:MeOH＝15:1,Vol)， 30min后ONBG保护基反应完全，停止反应，直接通过旋蒸除去溶剂，旋干 二氯甲烷后加入5mL乙腈，通过加热和超声使得固体全部溶解后，放置于 冰箱静置10min后有大量米白色固体析出，过滤，滤饼用2mL冰的乙腈洗 涤，干燥后得到粉末状米黄色固体0.76g，收率为87％。产品结构表征Boc- His(Trt)-ONBG(C50H47N4O9P):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H), 7.92–7.83(m,4H),7.66(td,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.57(td,J＝7.4,3.4Hz,4H), 7.36(dd,J＝5.2,1.9Hz,9H),7.30–7.26(m,2H),7.06–7.02(m,6H),6.71(s,1H), 5.47–5.24(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.93–2.79(m,2H),1.32 (s,9H)；31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ33.20；HRMS(ESI)m/z calcd for C50H48N4O9P+(M+H)+879.31534,found 879.31641.
Fmoc-His(Trt)-ONBG(4b)的合成：ONBG与Fmoc-组氨酸Boc-His (Trt)-OH偶联的试剂用量、投料顺序、反应现象和时间以及后处理过程都与 Boc-组氨酸一样，最终经过乙腈重结晶后得到米黄色固体0.9g，收率为90％。产品结构表征Fmoc-His(Trt)-ONBG(C60H49N4O9P)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.4Hz,1H),7.91–7.85(m,7H),7.68–7.61(m, 4H),7.57(ddd,J＝7.4,5.7,3.6Hz,4H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(dd,J＝5.1,1.9Hz,10H),7.29–7.22(m,4H),7.05–7.01(m,7H),6.73(d,J＝1.4Hz,1H), 5.55–5.26(m,2H),4.45(td,J＝7.9,5.9Hz,1H),4.27(dt,J＝6.7,3.9Hz,2H), 4.16(t,J＝6.9Hz,1H),3.86(s,3H),2.98–2.80(m,2H)；31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ32.50；HRMS(ESI)m/z calcdfor C60H49N4O9PNa+(M+Na)+ 1023.31294,found 1023.31329.
合成方案2
7-羟基-4-氯甲基香豆素(8)的合成
量取100mL浓硫酸置于250mL圆底烧瓶中，密封并放置于冰水浴下搅 拌10min，使整个体系充分降温；称取间苯二酚11.01g(100mmol)和4- 氯乙酰乙酸乙酯19.75g(120mmol，约16.2mL)放入50mL的离心管中， 轻微加热使间苯二酚尽可能溶解于4-氯乙酰乙酸乙酯(不能超声，加热不可 太过，间苯二酚无法完全溶解，不影响后续反应)；用滴管将间苯二酚和4- 氯乙酰乙酸乙酯混合物(溶液混杂着少量固体)缓慢滴加至冷却的浓硫酸中，维持冰水浴，滴加过程中体系逐渐变成棕红色，滴加结束后撤去冰水 浴；TLC点板监测反应(展开剂EA:PE＝1:1,Vol)，12h后间苯二酚反应完 全，将反应溶液缓慢倾倒入500mL冰水混合中(大量淡黄色胶状物质析 出)，倾倒结束后室温下搅拌30min，经过滤、洗涤、干燥后将粗产物用50 mL 75％的酒精重结晶，最终得到米白色针状晶体15.1g，收率为72％。产品 结构表征7-羟基-4-氯甲基香豆素(化合物8，C10H7ClO3)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.6,2.4 Hz,1H),6.76(s,1H),6.42(s,1H),4.96(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 161.92,160.60,155.76,151.45,127.02,113.54,111.53,109.81,102.98,41.83.
7-羟基-4-羟甲基香豆素(9)的合成
准确称取化合物8(10.5g,50mmol)，置于250mL的圆底烧瓶中，加 入约30mL DMF和45mL去离子水(室温下固体无法完全溶解，体系为乳 白色悬浮液)，在110℃下加热搅拌，冷凝回流，过夜反应；TLC点板监测 反应(展开剂DCM:MeOH＝10:1,Vol)，反应过夜后化合物5消耗完全，将反 应溶液倾倒入200mL饱和食盐水中，用200mL乙酸乙酯萃取水相三次，合 并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤旋蒸除去 乙酸乙酯，得到橙黄色粗产物，将粗产物用30mL甲醇重结晶，干燥后得到 白色粉末状固体7.392g，收率为77％。产品结构表征7-羟基-4-羟甲基香豆 素(化合物9，C10H8O4)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.52 (d,J＝8.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),6.24(d, J＝1.5Hz,1H),5.59(t,J＝5.6Hz,1H),4.70(d,J＝3.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.44,161.09,157.27,155.31,125.93,113.28,110.00,106.98, 102.75,59.53；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8O4Na+(M+Na)+215.03148,found 215.03163.
7-二苯基膦酰氧基-4-氯甲基香豆素(10)的合成
称取化合物9(3.5g,16.67mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加入30 mL四氢呋喃溶解，密封并放置于冰水浴下搅拌10min，使整个体系充分降 温；烧瓶中加入二苯基次膦酰氯4.02g(17mmol，约3.24mL)，搅拌使之 混合均匀后，缓慢滴加三乙胺1.72g(17mmol，约2.36mL)，在滴加三乙 胺过程中体系逐渐变浑浊，瓶口有大量白烟生成(按照反应原理应该是先加 三乙胺使得化合物5中的酚羟基变为氧负离子，便于和酰氯反应，但由于分 子中存在苄氯基团，极易与三乙胺反应生成季铵盐，无法得到目标产物)；TLC点板监测反应(展开剂DCM:MeOH＝10:1,Vol)，半小时后化合物5消耗 完全，加入5mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使用旋蒸除去四氢呋喃，加 入50mL二氯甲烷溶解固体，有机相用50mL饱和食盐水洗涤三次，干燥过 滤，旋蒸除去二氯甲烷后，通过柱层析(洗脱剂DCM:MeOH＝30:1,Vol)获 得米黄色固体4.75g，收率为69％，虽然控制三乙胺最后滴加，但最终此步 骤收率仍然不太高。产品结构表征7-二苯基膦酰氧基-4-氯甲基香豆素(化合 物10，CPPG，Couamrin-BsaedPhotolabile Protecting Group， C22H16ClO4P)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.94(m,4H),7.82(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝23.8,7.5,2.7Hz,6H),7.45–7.33(m,2H),6.61(s,1H), 4.98(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.80,154.56,153.86,150.65,133.58,133.55,132.07,131.97,131.24,129.88,129.61,129.48,127.34,117.58,114.87,114.53,109.28,109.22,41.65；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.95； HRMS(ESI)m/zcalcd for C22H17ClO4P+(M+H)+411.05475,found 411.05490. 香豆素基保护基与氨基酸偶联衍生物(11)的合成
通过实验探究这几种香豆素基光敏保护基与氨基酸的偶联效果，验证其 是否可以作为氨基酸的羧基端保护基，然后研究香豆素基光敏保护基与单个 氨基酸偶联的化合物的光剪切性质。同时为了验证保护基与氨基酸偶联后能 否进行多肽合成，需要对偶联氨基酸的Boc/Fmoc基团进行脱除。将所设计 合成的4种香豆素基光敏保护基按照活性位点，可分为两类：苄氯类和苄醇 类。其中，苄醇类的保护基与Fmoc-或Boc-氨基酸的酯化偶联反应可以使用 传统的偶联试剂EDC·HCl/DMAP或者DCC/DMAP，反应易于进行且收率较 高。而苄氯类不能直接发生酯化反应，需在碱性条件下(氟化钾)，使得氨 基酸的羧基转变为羧基负离子，然后发生亲核取代反应生成酯。
称取Boc-Val-OH或Boc-Phe-OH(1.1mmol，1.1eq)、EDC·HCl(0.288 g，1.5mmol，1.5eq)、DMAP(12.5mg，0.1mmol，0.1eq)置于100mL的 圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷，在冰水浴下搅拌30min，使体系充分活 化(生成活性酯)，随后称取化合物10(0.392g，1mmol，1eq)加入反应 溶液中，室温下继续搅拌。TLC点板监测反应(展开剂DCM:MeOH＝10:1,Vol)，一小时后化合物10反应完全，反应液先后用饱和NH4Cl水溶液30 mL、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤两次，用无水MgSO4干燥后旋 蒸除去二氯甲烷，加入2mL乙酸乙酯是样品再次溶解，缓慢将15mL石油 醚滴入溶液中，保持振荡/超声，体系出现胶状沉淀，并附着在瓶壁上，静置 后倒出清液，再用10mL乙酸乙酯与石油醚混合溶剂(体积比1:8)洗涤沉淀，撇去清液后通过旋蒸和真空干燥除去残留溶剂分别得到白色泡沫状固体 0.605g(Boc-Phe-CPPG，CPPG与Boc-Phe-OH的偶联产物)，收率为95％， 得到淡黄色泡沫状固体(Boc-Val-CPPG，CPPG与Boc-Val-OH的偶联产物) 0.51g，收率为86％，(在下文中为了便于表达将化合物10简写为CPPG， Couamrin-Bsaed Photolabile Protecting Group)。
Boc-Phe-CPPG(11a,C36H34NO8P)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98–7.95(m,4H),7.67–7.38(m,10H),7.26–7.16(m,5H),6.38(s,1H),5.34(d, J＝6.7Hz,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,1H),3.03(dd,J＝13.7,5.6Hz,1H),2.99–2.90 (m,1H),1.32(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.06,159.67,155.98, 154.27,149.91,137.76,133.55,133.52,132.07,131.97,131.26,129.90,129.59, 129.55,129.45,128.65,126.95,126.80,117.51,114.19,111.66,109.14,78.99, 61.96,55.88,36.70,28.53；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.87；HRMS(ESI) m/z calcd for C36H34NO8PNa+(M+Na)+662.19142,found662.19147.
Boc-Val-CPPG(11b,C32H34NO8P)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00–7.93(m,4H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.58(dt,J＝8.9, 3.6Hz,4H),7.48–7.40(m,2H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),5.51–5.30(m,2H),3.94 (t,J＝7.3Hz,1H),2.07–1.98(m,1H),1.38(s,9H),0.89(dd,J＝6.8,4.2Hz,7H)； 13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.02,159.71,156.40,154.26,150.19,133.56, 133.53,132.07,131.97,131.23,129.87,129.59,129.46,126.80,117.50,114.20, 111.57,109.16,109.11,78.92,61.79,60.22,29.86,28.61,28.30,19.46,18.93； HRMS(ESI)m/z calcd for C32H35NO8P+(M+H)+592.20948,found 592.20990.
苄醇类的香豆素基保护基可以通过使用传统的偶联试剂 EDC·HCl/DMAP与氨基酸进行酯化反应，且在偶联完成之后可以通过类似于 固相沉淀的方法对产物进行提纯(可避免使用色谱)，且和氨基酸偶联的收 率也令人满意。因此，苄醇类的香豆素基保护基可以直接用作氨基酸的羧基 端保护。
三(4-氯甲基-7-香豆素基)磷酸酯(12)的合成
称取化合物8(3.5g,16.67mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加入30 mL四氢呋喃溶解，密封并放置于冰水浴下搅拌10min，使整个体系充分降 温；烧瓶中加入三乙胺1.72g(17mmol，约2.36mL)，在烧瓶中分3批缓 慢滴加三氯氧磷0.85g(5.56mmol，约0.52mL)，冰水浴下搅拌，在滴加三 氯氧磷过程中体系逐渐变浑浊，瓶口有大量白烟生成；TLC点板监测反应 (展开剂DCM:MeOH＝10:1,Vol)，半小时后化合物5消耗完全，缓慢滴加5 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使用旋蒸除去四氢呋喃，加入10mL甲 醇，大量白色固体未溶解(化合物11在甲醇中溶解性差)，超声使得杂质充 分溶解，过滤洗涤后，得到白色粉末状固体1.34g，收率为35％(大部分原 料与三乙胺形成季铵盐)。产品结构表征三(4-氯甲基-7-香豆素基)磷酸酯 (化合物12，TCCP,C30H18Cl3O10P)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d, J＝8.8Hz,3H),7.55(d,J＝2.5Hz,3H),7.47(dd,J＝8.8,2.5Hz,3H),6.71(s, 3H),5.04(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.68,154.75,152.07, 150.45,127.85,116.92,115.85,115.72,109.28,41.66；31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ-18.99；HRMS(ESI)m/z calcd forC30H19Cl3O10P+(M+H)+ 674.97759,found 674.97742.
三(4-氯甲基-7-香豆素基)磷酸酯(化合物12，TCCP)不能直接发生 酯化反应，需在碱性条件下(氟化钾)，使得氨基酸的羧基转变为羧基负离 子，然后发生亲核取代反应生成氨基酸酯类(见化合物13的通式)。
光剪切反应试验
香豆素的光剪切机理已经被研究较为透彻了，Schade等人利用H2 18O对 香豆素-磷酸酯进行了光剪切，最终释放出游离的磷酸和香豆素基甲醇，18O 参与到香豆素基甲醇的形成中。
通过合成的Boc-Phe-CPPG化合物对CPPG保护基进行了较为***的光 剪切研究，并通过高效液相色谱(HPLC)，对反应结果和进程进行了研究。 Boc-Phe-CPPG化合物在光照下水解需在水和非质子溶剂中进行(极性非质 子溶剂可保证溶剂提供H，不会参与到反应)，常见的极性质子溶剂主要有 DMF、DMSO、THF和乙腈。
根据之前科研工作者的研究结果和理论，可以猜测Boc-Phe-CPPG化合 物光剪切反应的主要产物为CPPG保护基和游离的Boc-Phe-OH，如图2-2所 示。因此，为了便于比较，在光剪切之前将Boc-Phe-CPPG、CPPG和Boc- Phe-OH分别走了HPLC，通过各组分在高效液相色谱中的保留时间对比，分 析光剪切后的产物究竟是哪种。
然后配置了浓度为10-2mol/L的Boc-Phe-CPPG的溶液(溶剂为 THF:H2O＝4:1),取3mL，放入10mL的石英试管中(玻璃吸收紫外光，不 利于反应)。置于光化学反应仪中，室温搅拌，同时用高压紫外汞灯(1000 W)照射，每小时取一次样走HPLC，反应9h后，原料峰才消失。
随后，通过之前标准品的HPLC保留时间对比(图4)，可以初步判断光 剪切产物确实是CPPG保护基和游离的Boc-Phe-OH，而TLC点板结果和反 应溶液的高分辨质谱数据也证实了这一结果(图5)。Boc-Phe-OH:HRMS (ESI)m/z calcd for C14H19NO4Na+(M+Na)+288.12063,found 288.12057。CPPG: HRMS(ESI)m/z calcd for C22H17O5PNa+(M+Na)+415.07058,found 415.07034。
由于在THF溶剂中的反应速率不太令人满意，因此本申请做了4种混合 溶剂(DMF/DMSO/THF/乙腈：H2O＝4:1)的对比实验，分别配制Boc-Phe- CPPG溶液，起始浓度为5×10- 3mol/L(浓度过小反应过快且HPLC监测较 难，过大则反应过久)，各自取3mL，放入10mL的石英试管中。于室温下 置于光化学反应仪中搅拌，同时用高压紫外汞灯(800W)照射，最终发现 乙腈的混合溶液的光剪切效果较好。因此在上述条件下(起始浓度5×10-3 mol/L、800W、室温)以乙腈为混合溶剂进行了光剪切反应动力学的研究， 如图7所示，从上往下分别为光照0、0.5、1.5、2.5、3.5、4.5小时的HPLC 图(每次精确取样50μL)。随着反应进行原料Boc-Phe-CPPG峰高度逐渐下 降，可能由于浓度较低和产物的信号响应较差，产物的峰出的并不明显。
根据上述的各时间段HPLC图谱中原料CPPG-Phe-Boc的峰高，可大致 推算出各时间段的原料剩余浓度(各时间段峰高除以起始峰高，再乘以起始 浓度)，如表1所示，并根据此数据可以绘制出光剪切反应的动力学曲线， 图7所示。
表1各时间段原料的峰高与浓度
Table 2-3 Peak Height and Concentration of Raw Material in EachPeriod
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限 于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易 想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围 之内。
Claims (10)
1.新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物，其特征在于：
可光催化剪切的羧酸保护基是2-硝基-磷酰氧基苄基类化合物1，其氨基酸衍生物2的分子结构通式为：
或者，
磷酰氧基-4-香豆素基甲基类化合物3，其氨基酸衍生物4的分子结构通式为：
或者，
磷酰氧基苯甲酰甲基类化合物5，其氨基酸衍生物6的分子结构通式为：
2.权利要求1所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)采用(R)2POCl或POCl3与苯环上含羟基的香豆素甲基卤、2-硝基苄基卤或α-卤代苯乙酮为原料，在碱性溶液中进行反应，经分离纯化得相应的磷酰氧基衍生物；
2)以步骤1)得到的磷酰氧基衍生物为原料，对相应的卤素官能团进行水解或转化合成，经分离纯化得到相应的衍生化产物，含磷取代甲醇类化合物；
3)以步骤2)得到的含磷取代甲醇类化合物与Fmoc保护的氨基酸(Fmoc-AA-OH)或者Boc保护的氨基酸(Boc-AA-OH)缩合偶联，经分离纯化得到化合物相应的Fmoc-氨基酸酯类衍生化产物或者Boc-氨基酸酯类衍生化产物。
3.根据权利要求2所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物是2-硝基-磷酰氧基苄基类化合物1及其氨基酸衍生物2，包括以下步骤：
步骤1：以香兰醛或香兰酮为原料分别与(R)2POCl或POCl3反应，在A溶剂中加碱催化进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次；分离纯化得到磷酰氧基香兰醛类化合物或磷酰氧基香兰酮类化合物；
用硝酸硝化所得到的磷酰氧基香兰醛类化合物或磷酰氧基香兰酮类化合物，分离纯化得到2-硝基-磷酰氧基香兰醛类化合物或2-硝基-磷酰氧基香兰醛酮类化合物；
步骤2：以步骤1得到的2-硝基-磷酰氧基香兰醛类化合物或2-硝基-磷酰氧基香兰醛酮类化合物为原料，以硼氢化钠为还原剂在B溶剂中进行还原反应，反应完毕后，加浓盐酸调节pH值为2-3时终止反应，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次；然后分离纯化得到2-硝基-磷酰氧基香兰醛类化合物或2-硝基-磷酰氧基香兰酮类化合物相应的衍生化产物2-硝基-磷酰氧基苄醇类化合物；
以2-硝基-磷酰氧基苄醇类化合物为原料，在无水卤化锌的催化下与浓氢卤酸进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次；然后分离纯化得到2-硝基-磷酰氧基苄基卤素类化合物；
将2-硝基-磷酰氧基苄基卤素类化合物与氨基钠或硫氢化钠反应，转化为相应的2-硝基-磷酰氧基苄基胺类化合物或2-硝基-磷酰氧基苄基硫醇类化合物；
步骤3：将步骤2得到的2-硝基-磷酰氧基苄醇类化合物、2-硝基-磷酰氧基苄基卤素类化合物、2-硝基-磷酰氧基苄基胺类化合物或2-硝基-磷酰氧基苄基硫醇类化合物分别与Boc或Fmoc保护的氨基酸(PG-AA-OH)进行偶联反应，经分离纯化即得到它们各自相应的氨基酸衍生物2。
4.根据权利要求2所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物是磷酰氧基-4-香豆素基甲基类化合物3及其氨基酸衍生物4，包括以下步骤：
1)以羟基香豆素-4-甲基卤素为原料分别与(R)2POCl或POCl3反应，在A溶剂中加碱催化进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次，分离纯化得到磷酰氧基香豆素-4-甲基卤素类化合物；
以磷酰氧基香豆素-4-甲基卤素类化合物为原料，分别与氢氧化钠、氨基钠或硫氢化钠反应，转化为相应的磷酰氧基香豆素-4-甲醇类化合物，磷酰氧基香豆素-4-甲基胺类化合物或磷酰氧基香豆素-4-甲基硫醇类化合物；
2)以步骤1)得到的磷酰氧基香豆素-4-甲基卤素类化合物、磷酰氧基香豆素-4-甲醇类化合物、磷酰氧基香豆素-4-甲基胺类化合物或磷酰氧基香豆素-4-甲基硫醇类化合物分别与Boc或Fmoc保护的氨基酸(PG-AA-OH)进行偶联反应，经分离纯化得到它们各自相应的氨基酸衍生物4。
5.根据权利要求2所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物是磷酰氧基苯甲酰甲基类化合物5及其氨基酸衍生物6，包括以下步骤：
S1.以丹皮酚或其取代衍生物为原料分别与(R)2POCl或POCl3反应，在A溶剂中加碱催化进行反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次，分离纯化得到2-磷酰氧基苯乙酮类化合物；
S2.采用S1所得磷酰氧基苯乙酮类化合物为原料，在C溶剂中加入溴化铜搅拌反应，反应完毕后，旋蒸回收溶剂，残留溶液用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤多次，分离纯化得到磷酰氧基苯甲酰甲基溴；
采用氢氧化钠水溶液、氨基钠的醇溶液或硫氢化钠醇溶液分别处理所述磷酰氧基苯甲酰甲基溴，分离纯化得到磷酰氧基苯甲酰甲醇类化合物、磷酰氧基苯甲酰甲基胺类化合物或磷酰氧基苯甲酰甲基硫醇类化合物；
S3.以S2得到的磷酰氧基苯甲酰甲基溴、磷酰氧基苯甲酰甲醇类化合物、磷酰氧基苯甲酰甲基胺类化合物、磷酰氧基苯甲酰甲基硫醇类化合物分别与Boc或Fmoc保护的氨基酸(PG-AA-OH)进行偶联反应，经分离纯化得到它们各自相应的氨基酸衍生物6。
6.根据权利要求3所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述(R)2POCl或POCl3与香兰醛或香兰酮的投料比例为1～4:1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时；
所述硝酸与磷酰氧基香兰醛类化合物或磷酰氧基香兰酮类化合物的投料比例为1:1～3，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时。
7.根据权利要求4所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述(R)2POCl或POCl3与羟基香豆素-4-甲基卤素的投料比例为1～4:1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时。
8.根据权利要求5所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述(R)2POCl或POCl3与丹皮酚或其取代衍生物的投料比例为1～4:1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时；
所述磷酰氧基苯乙酮类化合物与溴化铜的投料比例为1:1～4，反应温度为-5～50℃，反应时间为5～12小时；
所述氢氧化钠、氨基钠或硫氢化钠与磷酰氧基苯甲酰甲基溴的投料比例为1:1～3，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～5小时。
9.根据权利要求3-8任一所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
所述分离纯化是：采用乙酸乙酯萃取并与水相分离，合并有机相并用去离子水洗涤2～3次；向乙酸乙酯溶液中滴加极性小的烷烃或醚类溶剂，直至有结晶或沉淀析出，经过滤和洗涤或重结晶完成分离纯化；
所述A溶剂为四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；
所述碱为叔胺TEA、DIEA、NMM、吡啶及DMAP中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述新型可光催化剪切的羧酸保护基及其氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述加碱催化反应、所述硼氢化钠还原反应的反应条件为：在室温下搅拌2～3小时；
所述用去离子水洗涤多次的次数为2～3次；
所述B溶剂为醇类、乙腈、或四氢呋喃中的一种或几种；
所述C溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、或DMF中的一种或几种；
所述烷烃或醚类溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、***、或正丁醚中的一种或几种。
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