KR20010082501A - 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6와 같은 싸이클린-의존성 키나아제(CDKs)를 억제하는 다음 화학식 1로 표시되는 아미노티아졸 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물과 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질에 관한 것이다.
[화학식 1]
여기서, R1은 C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; C1-6-알콕실; C1-6-알콜; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 또는 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 카르보닐; 에테르; (C1-6-알킬)-카르보닐; (C1-6-알킬)-아릴; (C1-6-알킬)-싸이클로알킬; (C1-6-알킬)-(C1-6-알콕실); 아릴-(C1-6-알콕실); 티오에테르; 티올; 및 설포닐;로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 또는 비치환기이고,
R1이 치환된 경우에 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴이며;
R2는 결합점에 인접한 부위에 치환기가 있는 고리 구조로서 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 고리 구조이고 상기 고리 구조는 임의로 추가 치환되는데, 이때 R2의 각 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴이다.
또한, 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 치료 또는 예방 용도로 이용하는 방법과, 그러한 화합물들은 유료량 투여함으로써 악성 질병 및 기타 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성 키나아제의 억제제로서의 이용방법{4-Aminothiazole Derivatives, Their Preparation and Their Use as Inhibitors of Cyclin-dependent Kinases}
발명이 속하는 기술분야
본 발명은 CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6와 같은 싸이클린-의존성 키나아제 (CDKs)를 억제하는 아미노티아졸 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 아미노티아졸 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 치료학적 및 예방학적 이용방법과, 그러한 아미노티아졸 화합물 유효량을 투여함으로써 악성 질병 및 기타 질병들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경기술
조절되지 않은 세포 증식은 암의 발병 징후이다. 각종 자극에 대한 세포 증식은 세포가 증식하고 분열하는 세포 분열 싸이클의 조절장애(Deregulation)에 의해 명백하게 드러난다. 통상, 종양 세포는 세포 분열 싸이클을 통해 세포 증식 및/또는 분열 과정을 직간접적으로 조절하는 유전자를 손상시킨다.
CDKs는, G1중의 정지단계(새로운 라운드의 세포 분열에 대하여 유사분열과 DNA 복제 개시 사이의 갭)에서 S(활성 DNA 합성 기간)까지의 진행 과정이나 활성 유사 분열과 세포 분열이 일어나는 G2에서 M기까지의 진행 과정과 같은, 세포 싸이클의 서로 다른 기(Phase)들 간의 전이 과정을 조절함에 있어서 중요한 역할을 수행하는 효소군을 구성한다. [Science, 제274권(1996), 1643-1677쪽; 및Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 제13권, 261-291쪽에 수록된 논물들을 참고할 것]. CDK 복합체들은 조절 기능을 갖는 싸이클린 서브유니트(예컨대, 싸이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E) 및 촉매 기능을 갖는 키나아제 서브유니트 (예컨대, cdc2(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6)의 결합을 통해 형성된다. 그 명칭이 의미하는 바처럼, CDKs는 싸이클린 서브유니트 상에서 무조건적 의존성을 나타냄으로써, 그의 타겟 기질과, 세포 싸이클의 특정 부분을 통한 진행을 조절하도록 작용하는 서로 다른 키나아제/싸이클린 쌍들을 포스포릴화하게 된다.
D 싸이클린은 세포외 성장 신호에 대하여 민감하며, 세포 싸이클의 G1기 동안 미토겐에 응답하여 활성화된다. CDK4/싸이클린 D는 레티노블라스토마 단백질 (Rb)을 포스포릴화시켜 불활성화시킴으로써 세포 싸이클 진행에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 하이포포스포릴화된 Rb(Hypophosphorylated Rb)는 일단의 전사 조절자들과 결합하지만, CDK4/싸이클린 D에 의해 Rb가하이퍼포스포릴화(Hyperphosphorylation)함에 따라 이들 전사 인자들은 해리되어, 그 산물들이 S기 진행을 책임지는 유전자들을 활성화시키게 된다. CDK4/싸이클린 D에 의해 Rb가 포스포릴화 및 불활성화되면 세포가 G1기 제한 위치를 넘어서 활동하는 것이 가능해지며, 이에 따라 세포외 성장에 대한 민감성 내지 억제 신호가 상실되어 세포는 세포 분열을 일으키게 된다. 후기 G1동안에도 Rb는 CDK2/싸이클린 E에 의해 포스포릴화 및 불활성화되는데, 최근에 제시된 증거에 따르면, CDK2/싸이클린 E가 Rb 포스포릴화와는 무관한 별도의 경로를 통해서 S기로의 진행과정을 제어할 수도 있는 것으로 알려지고 있다[Lukas et al., "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway",Genes and Dev., 제11권(1997), 1479-1792쪽을 참고할 것].
CDK4/싸이클린 D와 CDK2/싸이클린 E의 작용에 의하여 이루어지는 G1으로부터 S기의 진행은 부정적일 수도 있고 긍정적일 수도 있는 다양한 성장조절기제의 영향을 받게 된다. 미토겐과 같은 성장자극제는 싸이클린 D1의 합성을 증가시키고, 이에 따라 CDK4의 기능성을 증가시키게 된다. 이에 반해서, DNA 손상 또는 부성장자극제가 존재하면, 내인성 억제 단백질의 생성으로 인하여 세포 성장은 억제된다. 이러한 자연발생적 단백질 억제제에는 p21WAF1/CIP1 ,p27KIP1 ,및 p16INK4계통이 포함되는데, 이중 후자는 CDK4만을 억제하게 된다[Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors",Cancer Surv., 제29권(1997), 91-107쪽을 참고할 것]. 조절계에서의변이, 특히 CDK4와 CDK2의 기능에 영향을 미치는 변이들은 세포들이 유전성 흑색종, 식도암 및 췌장암과 같은 불치병의 고증식 상태 특성으로 진전되는 것과 관련이 있다[예컨대, Hall and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer,"Adv. Cancer Res., 제68권(1996), 67-108쪽; 및 Kamb et al., "A Cell Cycle Regulator Petentially Involved in Genesis of Many Tumor Types,"Science, 제264권(1994), 436-440쪽;을 참고할 것]. 싸이클린 D1의 과도한 발현은 식도암, 유방암 및 비늘모양 세포암(Squamous Cell Carcinomas)과 관련이 있다 [예컨대, Delsal et al., "Cell Cycle and Cancer: Critical Event at the G1Restriction Point,"Critical Rev. Oncogenesis,제71권(1996), 127-142쪽을 참고할 것]. CDK4에 특유하게 작용하는 p16계열의 억제제를 코딩하는 유전자는 유전적인 흑색종, 신경교종, 백혈병, 육종 및 췌장암, 비-소형 세포 폐암(Non-small Cell Lung), 그리고 머리와 목의 암종에서 손상과 돌연변이를 갖는 일이 빈번하다[Nobori et al., "Deletions of the Cyclin-dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers,"Nature, 제358권(1994), 753-756쪽을 참고할 것]. 싸이클린 E의 증식 및/또는 과도 발현 역시 다양한 종류의 솔리드 종양(Solid Tumor)에서 관찰되어 왔는데, 싸이클린 E 농도가 상승하게 되면 질병의 예후를 관찰하기 어려워질 수도 있다. 더욱이, 유방암, 결장암 및 전립선암에 있어서는 CDK2/싸이클린 E의 기질과 억제제로서 모두 작용하는 CDK 억제제 p27의 세포내 농도가 비정상적으로 낮으며, p27의 발현 정도는 질병의 단계와 반비례한다[Loda et al., "Increased Proteasome-dependentDegradation of the Cyclin-dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas," Nature Medincine, 제3권(1997), 231-234쪽을 참고할 것]. 또한, p21 단백질은 p53 종양-억제 신호를 CDKs로 전달하는 것으로 보이며, 따라서 인간의 모든 암중 약 50%에서 p53의 돌연변이는 간접적으로는 CDK 활성의 조절장애를 일으킬 수 있다.
최근 보고되는 데이터들은 CDKs 특히 CDK4와 CDK2를 억제하는 화합물을 항증식 치료제로서 이용하는 것에 대한 유효성을 강하게 보여하고 있다. 이러한 목적으로 몇가지 생체 분자들이 제안되어 왔다. 예를 들어, 자이온(Xion) 등에게 부여된 미합중국 특허 제5,621,108호에는 CDK6를 코딩하는 핵산이 공개되어 있고, 유럽 특허공보 제0 666 270 A2호에는 CDK1과 CDK2의 억제제로서 작용하는 펩티드 및 펩티드 유사물(Mimetics)가 기재되어 있다. 여러 종류의 소분자들이 CDK 억제제로서 확인되었다 [최신 자료로서, Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle,"Exp. Opin. Invest. Drugs, 제7권(1998), 865-887쪽을 참고할 것]. 플라본 플라보피리돌(Flavone flavopiridol)은 다른 키나아제들에 비해 CDKs의 억제에 대하여 보통 수준의 선택성을 나타내지만, 0.1-0.3μM 범위의 IC50값들로 CDK4, CDK2 및 CDK1을 골고루 억제한다. 플라보피리돌은 종양의 화학적 치료요법제로서 2단계 임상 시험 중에 있다 [Sedlacek et al., "Flavopiridol(L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy,"Int.J.Oncol., 제9권(1996), 1143-1168쪽]. 플라보피리돌의 유사화합물들이 다른 문헌들의 주제가 되고 있는데, 이러한 문헌들로는 예컨대 만수리(Mansuri) 등에게 부여된 미합중국 특허 제5,733,920호(국제공개 팜플렛 제WO98/17662호)와 국제공개 팜플렛 제WO97/42949호 및 제WO98/17662호 등을 들 수 있다. 퓨린계 유도체를 이용한 결과는 Schow et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 제7권(1997), 2697-2702쪽; Grant et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 제39권(1998), Abst.1207; Legravend et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 제8권(1998), 793-798쪽; Gray et al.,Science, 제281권(1998), 533-538쪽; 및 Furet et al.,216th ACS Natl. Mts.(1998. 8월 23-27, boston), abst MEDI-218에 기재되어 있다. 더욱이, 다음 문헌들은 사이클린-의존성 키나아제와 성장인자 매개 키나아제를 억제하는 특정의 피리미딘들을 제시하고 있다: 국제공개 팜플렛 제WO98/33798호; Ruetz et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 제39권(1998), Abst.3796; 및 Meyer et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer. Res., 제39권(1998), Abst.3796].
그렇지만, 합성이 용이하며 하나 또는 그 이상의 CDKs 또는 CDK/싸이클린 복합체에 대해 효능이 좋은 억제제로 작용하는 소분자 화합물에 대한 욕구는 여전히 남아있는 상태이다. CDK4가 대부분의 세포에 있어서 세포 분열에 대한 일반적 활성제로서 작용하고 CDK4/싸이클린 D와 CDK2/싸이클린 E가 세포 싸이클의 초기 G1기를 주도하기 때문에, 하나 또는 그 이상의 종류의 종양을 치료할 수 있도록 효과적이면서 특효가 있는 CDK4 및/또는 CDK2 억제제가 필요하다.
관련 출원들과의 상호 참조관계
본 정규 출원은 1997년 10월 27일에 제출된 미합중국 가출원 제60/063,634호와 1997년 10월 28일에 제출된 미합중국 가출원 제60/063,666호를 기초로 우선권을 주장한다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6과 같은 하나 또는 그 이상의 CDKs 및 이들의 싸이클린 복합체의 활성을 억제하는 화합물 및 약물 조성물을 구하기 위한 것이다. 본 발명의 다른 목적은 CDK 억제, 바람직하게는 CDK4 또는 CDK4/D-형 싸이클린 복합체 및/또는 CDK2 또는 CDK2/E-형 싸이클린 복합체의 억제를 통해 암 증상을 치료하는 효과적인 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 암 세포가 증식 단계로 전이되는 것을 효과적으로 차단하는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 획득하는 것이다. 이하의 상세한 설명을 통해 보다 분명해질 본 발명의 이러한 목적들 및 잇점들과 다른 목적들 및 잇점들은 후술하는 본 발명의 세포-싸이클 조절제를 통해 달성된다.
일반적인 측면에 있어서, 본 발명은
(a) (i) 다음 화학식 1의 화합물:
(여기서, R1은 C1-6-알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸); C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; C1-6-알콕실; C1-6-알콜; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬(예컨대, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 사이클로헥실) 또는 모노싸이클이거나 또는 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 헤테로싸이클로알킬(예컨대, 피롤리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐); 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐); 카르보닐(예컨대, 카르복실, 에스테르, 알데하이드 또는 케톤); 에테르; (C1-6-알킬)-카르보닐; (C1-6-알킬)-아릴; (C1-6-알킬)-싸이클로알킬; (C1-6-알킬)-(C1-6-알콕실); 아릴-(C1-6-알콕실); 티오에테르(예컨대, 아릴-S-아릴, 싸이클로알킬-S-아릴, 싸이클로알킬-S-싸이클로알킬, 또는 디알킬 설파이드); 티올; 및 설포닐;
에서 선택되는 치환기 또는 비치환기이고,
R2는 모노싸이클 고리이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클 고리로서 치환 또는 비치환된 카르보싸이클 또는 헤테로싸이클 고리를 가지며,
여기서, R1및 R2에 대한 각 선택적 치환기는, 독립적으로, 할로겐(예컨대, 클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로), 산소(=O); 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸); C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 싸이클로알킬(예컨대, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실) 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 헤테로싸이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); (1급, 2급 또는 3급) 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 또는 에스테르;임)
(ⅱ) 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 및
(ⅲ) 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 및 약학적으로 활성인 대사물질;
로부터 선택되는 세포-싸이클 조절제; 및
(b) 약학적으로 허용되는 캐리어
를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 일반적인 측면에서, 본 발명은,
(a) (i) 다음 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
(여기서, R1은,,,및에서 선택되고,
R2는 모노싸이클 고리이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클 고리로서 치환 또는 비치환된 카르보싸이클 또는 헤테로싸이클 고리이며,
여기서, R2에 대한 각 선택적 치환기는, 독립적으로, 할로겐(예컨대, 클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로), 산소(=O); 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸); C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 싸이클로알킬(예컨대, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실) 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 헤테로싸이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); (1급, 2급 또는 3급) 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 또는 에스테르;임)
(ⅱ) 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 및
(ⅲ) 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 및 약학적으로 활성인 대사물질;
로부터 선택되는 세포-싸이클 조절제; 및
(b) 약학적으로 허용되는 캐리어;
를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물들은 포유류 CDK/싸이클린 복합체, 곤충류 CDK, 또는 균류 CDK의 억제제로서 유용하다. 또한, 이러한 조성물들은 증식, 세포분화 및/또는 소멸을 제어하는데도 유용하다. 따라서, 일반적인 한 측면에 있어서, 본 발명은 약학적 유효량 만큼의 세포-싸이클 조절제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 1에서 R2가 오르토-치환된 아릴 고리 구조(예컨대,o-치환 페닐)인 효능이 좋은 세포-싸이클 조절제에 관한 것이다. 이러한 조절제로서 특히 바람직한 것은 R2가o-치환 페닐인 것들이다.
또한, 본 발명은 CDK 억제에 의해 치유될 수 있는 질병 또는 질환들 특히 CDK4 및/또는 CDK2 억제에 의해 치유될 수 있는 질병 또는 질환들을 이 조절제를 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포-싸이클 조절제를 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 악성 질환 또는 암 형태의 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세포-싸이클 조절제를 이용하여 진균성 감염을 예방 또는 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면들, 잇점들 및 바람직한 특성들은 이하의 상세한 설명으로부터 분명하게 드러날 것이다.
발명의 바람직한 구현예에 대한 상세한 설명
일반적인 구현예에 있어서, 본 발명은,
(a) (i) 다음 화학식 1의 화합물;
[화학식 1]
(여기서, R1은 C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; C1-6-알콕실; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 카르보닐; 에테르; (C1-6-알킬)-카르보닐; (C1-6-알킬)-아릴; (C1-6-알킬)-싸이클로알킬; (C1-6-알킬)-(C1-6-알콕실); 아릴-(C1-6-알콕실); 티오에테르; 티올; 및 설포닐;이고,
R2는 모노싸이클 고리이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클 고리로서 치환 또는 비치환된 카르보싸이클 또는 헤테로싸이클 고리이며,
여기서, R1및 R2에 대한 각 선택적 치환기는, 독립적으로, 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 또는 에스테르;임)
(ⅱ) 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 또는
(ⅲ) 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 및 약학적으로 활성인 대사물질;
로부터 선택되는, CDK를 억제하는데 효과를 발휘할 수 있는 양의 세포-싸이클 조절제; 및
(b) 약학적으로 허용되는 캐리어;
를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에 있어서, R1및 R2에 대한 각 선택적 치환기는, 전술한 기들 이외에도, 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 및 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클일 수 있는 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이와 같은 치환기들은 선택적으로 그러한 그룹으로부터 선택되는 치환기로 더 치환될 수 있다.
R1의 예로는 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸, 벤질 및 C1-6-알킬과 같은 치환 또는 비치환 아릴 및 알킬을 들 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 이들 기들은 할로겐, 산소; 할로알킬; C1-6-알킬; 싸이클로알킬; 헤테로싸이클로알킬; 아릴; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티오에테르; 시아노; 아미도; 카르복실; 설폰아미도; 케톤; 알데하이드; 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는다.
R1의 다른 바람작한 예로는 전술한 패라그래프에서 R1에 대하여 언급한 바와 같은 기들로부터 선택되는 임의의 치환기를 갖는 알킬아민 또는 피리딘기로 치환된 페닐기이다. 알킬아민 치환기는 질소 고리 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로싸이클로알킬일 수 있다.
그러한 R1의 바람직한 예로는, 파라 위치에 헤테로싸이클로알킬이 치환된 페닐, 예를 들면 피페리디닐, 피페라지닐, 티아지닐 또는 모르폴리닐기이거나 피리딜기를 들 수 있다. 바람직한 R1기들의 예를 들면, 다음과 같다:
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.
특히 바람직한 다른 R1기로는 카르보닐 탄소와 설폰아미드 질소가 추가로 임의 치환된 카르보닐기 또는 설폰아미드기로 치환된 페닐기를 예로 들 수 있다. 바람직한 R1기들의 예를 들면, 다음과 같다:
,,,,,.
여기서, R3는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 아민으로부터 선택된다.
R1의 다른 바람직한 예로는 치환 또는 비치환된 페닐, 알킬벤질, 알킬, 벤질 카르복실 에스테르, 벤질옥시페닐, 디메틸아미노페닐, 피리디닐, 펜에틸, 알킬카르복실, 알킬피페리디닐, 페닐아미노, 싸이클로헥실, 벤질카르복실알킬, 벤질니트로, 페닐-알콕실, 에틸 벤조에이트, 벤질 카르복실, 알킬벤조이미다졸, 벤조이미다졸, 벤질디메틸아미노, 피리디닐-설파닐, 시아노벤질 및 페닐설파밀이 있다.
바람직한 구현예들에 있어서, 화학식 1중 R2는 치환 또는 비치환된 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 모노싸이클이거나, 치환되었거나 비치환된 융합 또는 비융합 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 폴리싸이클과 같은 벌크한 기들이다. 보다 바람직하기로는, R2는 치환된 (카르보 또는 폴리)-(모노싸이클 또는 폴리싸이클)이고; 보다 더 바람직하기로는, R2는 (코어 구조에 대한) 결합점 인접부위 또는 결합점 부근에 치환기가 포함된 싸이클 고리 구조이다.
예를 들면, 바람직한 R2로는o-치환 페닐 또는 티에닐과 같은 오르토-치환 방향족 고리 구조, 또는 2-치환 싸이클로펜트-1-에닐과 같은 1,2-치환 싸이클로알킬 또는 싸이클로알케닐 고리 구조를 예로 들 수 있다. R2에 대한 보다 바람직한 예로는o-할로페닐(예컨대,o-플루오로페닐,o-클로로페닐,o-요오도페닐 또는o-브로모페닐),o-니트로페닐,o-아미노페닐,o-C1-6-알킬페닐,o-C1-6-알콕시페닐(예컨대,o-메톡시페닐 또는o-에톡시페닐),o-C1-6-알콕시벤조티오페닐,o-메틸티오페닐, 벤조니트릴 및 카르복시벤질이 있으며, 이들은 치환 또는 비치환될 수 있다. R2에 대한 특히 바람직한 예로는 오르토-치환 아릴, 예를 들어 2,6-디할로페닐(예컨대, 2,6-디플루오로페닐) 및 2-할로-6-트리플루오로메틸페닐(예컨대, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)이 있다. R2가 하나 이상의 추가 치환기를 임의로 갖는 1,2-치환 싸이클 고리 구조, 예를 들어 파라 위치에 다른 치환기를 갖는 오르토-치환 아릴인 경우에 상기 화학식 1의 화합물은 강력한 DK 억제제라는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
상기 화학식 1의 화합물들의 특히 바람직한 예들은,,,,,및를 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물의 다른 바람직한 예는이다.
상기 화학식 1의 화합물들의 특히 바람직한 다른 예들은,,,및를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물을 대체하여 또는 그 화합물에 더하여 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 그러한 화합물 또는 그 염의 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질을 활성 성분으로서 포함한다. 본 명세서에서는 그러한 화합물, 염, 프로드러그 및 대사물질들을 집합적으로 "세포-싸이클 조절제"라고 칭하기도 한다.
본 발명에 따른 조성물은 세포 싸이클의 G0또는 G1단계에서 활성인 CDK/싸이클린 복합체, 예를 들면, CDK2, CDK4, 및/또는 CDK6 복합체의 키나아제 활성을 억제한다. 바람직한 본 발명의 조성물은 CDK4 또는 CDK4/D-타잎 싸이클린 복합체에 대한 억제 상수가 약 1μM 이하, 더 바람직하기로는 약 500nM 이하, 보다 더 바람직하기로는 약 200nM 이하, 가장 바람직하기로는 100nM 이하인 세포-싸이클 조절제를 포함한다. 특히 바람직한 본 발명의 조성물은 CDK4/싸이클린 D3 억제 상수(KiCDK4/D3)이 약 100nM 이하인 세포-싸이클 조절제를 포함한다. 다른 바람직한 본 발명의 조성물은 CDK2 또는 CDK2/E-타잎 사이클린 복합체에 대한 억제 상수가 약 1μM 이하, 더 바람직하기로는 약 500nM 이하, 보다 더 바람직하기로는 약 200nM 이하, 가장 바람직하기로는 100nM 이하인 세포-싸이클 조절제를 포함한다.
화학식 1의 화합물중 특정 화합물은 다양한 입체 이성체 또는 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 순수한 거울상 이성체, 라세미체 혼합물 및 토토머의 형태인 활성 화합물을 포함하는 모든 CDK 억제 화합물을 포함한다.
"약학적으로 허용되는"이라는 용어는 약리학적으로 허용가능하며 세포-싸이클 조절제를 투여할 대상체에 대하여 거의 무독성인 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 적당한 무독성 유기 또는 무기산 또는 무기 염기로부터 형성된 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 포함한다. 산-부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것들, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 이세티오닌산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타우타르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 글루탐산, 살리실산, 설파닐산 및 푸마르산과 같은 유기산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 염기-부가염의 예로는 수산화암모늄(예컨대, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 4급 수산화암모늄)으로부터 유도되는 것들, 알칼리 또는 알칼리 토금속(예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물과 같은 무기 염기로부터 유도되는 것들, 및 탄산염, 중탄산염, 아민, 벤질아민, 피페리딘 및 피롤리딘과 같은 유기 염기로부터 유도되는 것들이 포함된다.
"프로드러그"라는 용어는 화합물 I의 화합물 (또는 그의 염)의 약학적으로 허용되는 대사 전구체를 의미한다. 프로드러그는 투여대상에 투여시에는 불활성이지만 생체내에서는 화학식 1의 활성 화합물로 전환된다. "활성 대사물질"이라는 용어는 약학적으로 허용가능하며 효과적인 화합식 I의 화합물의 대사 산물을 의미한다. 화학식 1의 화합물의 프로드러그와 활성 대사물질은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 세포-싸이클 조절제는 내생 조직의 원치않는 증식으로 나타나는 포유동물, 특히 인간의 증식성 질환을 치료하는 약물로서 유용하다. 화학식 1의 화합물은 과도한 세포 증식과 관련된 질병, 예를 들면 암, 건선, 원치않는 백혈구의 증식과 관련된 면역학적 질환, 및 협착증 및 기타 평활근 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 그러한 화합물은 유사분열후(Post-mitotic)의 조직 및/또는 세포의 분화장애를 예방하는데도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 제제는 약학적으로 허용되는 캐리어와 유효량의 세포-싸이클 조절제 1종 이상을 포함한다. "유효량"이라는 용어는 진핵세포, 예를 들면 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 진균 세포의 증식을 현저하게 억제하고/하거나 이들 세포의 분화장애를 예방하며, 표시된 용도, 예를 들면 구체적인 치료 목적에 효과적인 정도의 용량을 의미한다.
치료 또는 억제 효과를 얻기 위해 투여되는 세포-싸이클 조절제의 구체적인 복용량은, 예를 들면 구체적인 투여 약제, 투여 경로, 치료되어야 할 질병의 병세 및 치료 대상체 또는 환자와 같이 각각의 경우에 해당하는 특정의 조건들을 고려하여 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 결정되어야 하는 것이 당연하다. 하루에 한번 또는 여러번에 나누어서 복용할 수 있는 세포-싸이클 조절제의 예시적인 1일 총 복용량은 체중 1㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎ 수준이다.
본 발명의 세포-싸이클 조절제는 적당한 각종 투여 경로, 예를 들어 경구 투여, 직장내 투여, 피부내 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 비강내 투여중에서 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 세포-싸이클 조절제를 투여하기 전에 소망하는 투여 경로에 적합한 조성물로서 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 약학적 제제는 유효량의 세포-싸이클 조절제와, 약제용 희석제 또는 부형제와 같은 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함한다. 캐리어가 희석제로서 작용하는 경우에, 캐리어는 비히클, 부형제 또는 활성 성분(들)용 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분을 캐리어와 함께 혼합하거나, 캐리어로 희석하거나, 또는 캐리어 내에 집어넣거나 캡슐화시켜서 캡슐, 새셰이(Sachet), 종이 용기 등과 같은 형태로 만들 수 있다. 1종 이상의 세포-싸이클 조절제 및 기타 다른 활성 성분 이외의 첨가 성분의 예로는 아비셀(Avicell; 미세결정형 셀룰로오즈), 스타치, 락토오즈, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 테라 알바(Terra alba), 슈크로오즈, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 땅콩유,올리브유, 글리세릴 모노스테아레이트, 트윈 80(폴리소르베이트 80), 1,3-부탄디올, 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 2-옥틸도데칸올, 벤질알콜, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 디소듐하이드로겐포스페이트, 염화나트륨 및 물이 포함된다.
조성물을 소망하는 투여 방식에 적합한 여러 가지 형태중 어느 형태로든 제조할 수 있다. 예를 들면, 약학적 조성물은 정제, 환약, 분말, 당의정, 섀세이, 카세제, 엘릭시르, 서스펜션, 에멜션, 용액, 시럽, (고체형 또는 액체 매질 상태의) 에어로졸, (예를 들면, 10중량% 이하의 세포-싸이클 조절제를 포함하는) 연고, 연질-겔 및 경질-겔 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 멸균 포장된 분말 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 세포-싸이클 조절제를 포함하며, 세포-싸이클 조절제와 혼화성이 있고 치료할 증상에 적합한 공지의 항증식제와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분을 선택에 따라 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 1의 세포-싸이클 조절제를 유효량 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 아래에서 기술하는 방식들과 유사한 방식으로 제조될 수 있는데, 아래의 방식들에는 일반적인 합성 기법을 나타내는 문자에 의한 실시예 접두어들(즉, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M 및 N)이 부여되어 있다.
실시예 A(1):(4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-(3-니트로페닐)메타논
참고문헌인 [Gewald et al.,J.Prakt.Chem., 제35권(1967), 97-104쪽]에 기재된 방법에 따라서, 나트륨(188㎎, 8.20mmol)을 0℃에서 메탄올(9㎖)에 조심스럽게 용해시킨 다음 실온 내지는 주변 온도로 승온시켰다. 생성된 용액을 시안아미드(345㎎, 8.20mmol)와 페닐 이소티오시아네이트(0.98㎖, 8.2mmol)의 혼합물에 부분적으로 가하였는데, 이에 따라 열이 발생하였다. 2-브로모-3'-니트로아세토페논(2.00g, 8.2mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)로 희석하였다. 황갈색의 고체상 물질을 여과해낸 다음, 물과 소량의 에테르로 세척하고 진공 건조하고 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 2.17g을 진갈색 결정체의 형태로 수득하였다 (수율: 52%). 융점(mp): 186-187℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95(1H,s), 8.44(1H,t,J=1.9㎐), 8.54-8.22(2H,bs), 8.34(1H, ddd,J=8.2, 1.9, 0.9㎐), 8.12(1H,ddd,J=8.2, 1.9, 0.9㎐), 7.78(1H,t, J=8.2㎐), 7.62(2H,d,J=7.8㎐), 7.36(2H,t,J=7.8㎐), 7.09(1H,t,J=7.8㎐).
ESIMS(MH+): 341.
C16H12N4O3S·EtOH에 대한 분석계산값: C,55.94; H,4.70; N,14.50; S,8.30. 측정값: C,55.96; H,4.73; N,14.40; S,8.29.
실시예 A(2):(4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-(4-니트로페닐)메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-4'-니트로-아세토페논를 사용하며 에탄올로 재결정하여 적갈색 결정체 3.06g을 수득하였다 (수율: 55%). mp: 162-164℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.91(1H,s), 8.38(1H,bs)m 8.30(2H,d,J=8.7㎐), 7.90(2H,d,J=8.7㎐), 7.59(2H,d,J=7.5㎐), 7.36(2H,t,J=7.5㎐), 7.10(1H,d,J=7.5㎐).
FABMS(MH+): 341.
C16H12N4O3S에 대한 분석계산값: C,56.46; H,3.55; N,16.46; S,9.42. 측정값: C,56.54; H,3.54; N,16.52; S,9.42.
실시예 A(3):[4-아미노-(2-피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일]-페닐-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 피리딘-3-일 이소티오시아네이트 및 펜아크릴 클로라이드를 사용하며 에탄올로 재결정하여 황색 결정체 4.1g을 수득하였다 (수율: 75%). mp: 227-229℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95(1H,s), 8.82(1H,t,J=2.5㎐), 8.28(1H, dd,J=4.7, 1.2㎐), 8.23(2H,bs), 8.12(1H,ddd,J=8.4, 2.8, 1.6㎐), 7.68(1H,d,J=6.9㎐), 7.66(1H,d,J=7.8㎐), 7.54-7.44(3H,m), 7.39(1H,dd,J=8.4, 4.7㎐).
HRFABMS: C15H13N4OS (MH+)에 대한 계산값: 297.0810. 측정값: 297.0815
C15H12N4OS·EtOH에 대한 분석계산값: C,59.63; H,5.30; N,16.36; S,9.36. 측정값: C,59.62; H,5.32; N,16.43; S,9.41.
실시예 A(4):(4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5일)-피리딘-2-일-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 페닐 이소티오시아네이트와 2-(2-브로모아세틸)피리딘(Menasse et al.,Helv.Chim.Acta,제38권(1955), 1289-1291쪽; Imuta et al.,J.Org.Chem., 제45권(1980), 3352-3355쪽)을 사용하며 에탄올로 재결정하여 갈색 침상형 물질 510㎎을 수득하였다 (수율: 71%). mp: 181.5-183.0℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75(1H,s), 8.92(1H,bs), 8.66(1H, ddd,J=5.1, 1.8, 1.2㎐), 8.22(1H,bs), 8.13(1H,dt,J=7.5, 1.2㎐), 8.01(1H,dt,J=7.5, 1.8㎐),7.69(2H,dd,J=7.5, 1.2㎐), 7.54(1H,ddd,J=7.5, 1.2㎐), 7.36(2H,t,J=7.5㎐), 7.07(1H,dt,J=7.5, 1.2㎐).
HRFABMS: C15H13N4OS (MH+)에 대한 계산값: 297.0810. 측정값: 297.0818
C15H12N4OS·H2O에 대한 분석계산값: C,57.31; H,4.49; N,17.82; S,10.20. 측정값: C,57.31; H,4.46; N,17.80; S,10.41.
실시예 A(5):에틸 4-[4-아미노-5-(2-니트로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조에이트
실시예 A(1)에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-카르보에톡시-페닐 이소티오시아네이트 및 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하며 에탄올로 재결정하여 황색 결정성 분말 1.2g을 수득하였다 (수율: 59%). mp: 262-265℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.08(1H,s), 8.12(1H,bs), 8.08(1H,d,J=8.7㎐), 7.93(2H,d,J=8.7㎐), 7.82(1H,dt,J=7.2, 1.2㎐), 7.77-7.66(3H,m), 7.73(1H,d, J=8.7㎐), 4.28(2H,q,J=7.2㎐), 1.30(3H,t,J=7.2㎐).
ESIMS(MH+): 413.
C19H18N4O3S에 대한 분석계산값: C,55.33; H,3.91; N,13.58; S,7.77. 측정값:C,55.22; H,3.86; N,13.48; S,7.67.
실시예 A(6):[4-아미노-2-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아 졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 A(1)에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-2-메틸-1H-벤조이미다졸(Galley et al., German Patent Publication DE 2259220(1973); C.A.No. 478781 (1973))과 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하며 에탄올로 재결정하여 갈색 결정체 1.2g을 수득하였다 (수율: 62%). mp: 190.0-192.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.20(1H,bs), 10.76(1H,s), 8.10-8.76(3H,m), 7.76(1H,t,J=7.0㎐), 7.70-7.58(3H,m), 7.40(1H,d,J=8.4㎐), 7.13(1H,dd,J=8.4, 1.6㎐), 2.44(3H,s).
FABMS(MH+): 395.
C18H14N6O3S·H2O에 대한 분석계산값: C,52.42; H,3.91; N,20.38; S,7.77. 측정값: C,52.29; H,3.89; N,20.31; S,7.86.
실시예 A(7):[4-아미노-2-(4-요오도-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 A(1)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-요오도페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 오렌지-적색 분말 7.9g을 수득하였다 (수율: 88%). mp: 182-184℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.89(1H,s), 8.20(1H,s), 8.50(1H,d,J=8.7㎐), 7.80(1H,dd,J=8.7, 6.2㎐), 7.72-7.62(4H,m), 7.41(2H,d,J=8.7㎐).
FABMS(MH+): 467.
C16H11N4O3SI에 대한 분석계산값: C,41.21; H,2.38; N,12.02; S,6.88; I,27.22. 측정값: C,41.34; H,2.46; N,12.07; S,7.02; I,27.35.
실시예 A(8):[4-아미노-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸--5-일]-페닐-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-니트로페닐 이소티오시아네이트 및 펜아크릴 클로라이드를 사용하여 고체상 물질 2.5g을 수득하였다 (수율: 60%). mp: 280.0-281.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.38(1H,s), 8.30-8.18(2H,bs), 8.23(2H,d,J=9.3㎐),7.87(1H,d,J=9.3㎐), 7.69(2H,dd,J=7.8, 1.6㎐), 7.56-7.44(3H,m).
FABMS(MH+): 341.
C16H12N4O3S에 대한 분석계산값: C,56.46; H,3.55; N,16.46; S,9.42. 측정값: C,56.40; H,3.49; N,16.40; S,9.41.
실시예 A(9):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일-아미노)-티아졸-5-일] -(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하며 에탄올/메탄올로 재결정하여 적갈색의 비정질 분말 1.5g을 수득하였다 (수율: 83%). mp: 249-255℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50(1H,bs), 10.84(1H,s), 8.20(1H,s), 8.60(2H,bs), 8.03(1H,d,J=8.1㎐), 7.88-7.78(1H,m), 7.76(1H,d,J=7.5㎐), 7.66(1H,t,J=7.5㎐), 7.65(1H,s), 7.55(1H,d,J=8.7㎐), 7.21(1H,d,J=8.7㎐).
FABMS(MH+): 381.
C17H12N6O3S에 대한 분석계산값: C,53.68; H,3.18; N,22.09; S,8.43. 측정값:C,53.69; H,3.14; N,21.99; S,8.39.
실시예 A(10):[4-아미노-2-(4-메톡시-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-메톡시-페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하며 수성 에탄올로 재결정하여 갈색-적색 결정체 562㎎을 수득하였다 (수율: 43%). mp: 185-188℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.65(1H,s), 8.25(2H,bs), 8.20(1H,d,J=7.5㎐), 7.77(1H,t,J=7.5㎐), 7.66(1H,t,J=7.5㎐), 7.62(1H,d,J=7.5㎐), 7.41(2H,d,J=8.7㎐), 6.92(2H,d,J=8.7㎐), 3.72(3H,s).
FABMS(M+Na+): 393.
C17H14N4O4S에 대한 분석계산값: C,55.13; H,3.81; N,15.13; S,8.66. 측정값: C,55.08; H,3.83; N,15.11; S,8.56.
실시예 A(11):[4-아미노-2-(피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 바와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 피리딘-3-일 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하며 5% MeOH/CH2Cl2로 칼럼 크로마토그래피하여 황색의 고체상 물질 750㎎을 수득하였다 (수율: 42%). mp: 143.5-146.0℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95(1H,bs), 8.62(1H,s), 8.19(1H,dd,J=4.7, 1.3㎐), 8.08-7.86(4H,m), 7.76(1H,td,J=8.3, 0.9㎐), 7.66(1H,dd,J=8.4, 1.3㎐), 7.62(1H,d,J=7.5㎐). 7.31(1H,dd,J=8.4. 4.7㎐).
FABMS(MH+): 342.
C15H11N5O3S·0.5H2O·0.4EtOH에 대한 분석계산값: C,51.46; H,3.94; N,18.99; S,8.69. 측정값: C,51.86; H,3.88; N,19.24; S,8.88.
실시예 A(12):4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-카르복실산 메틸에스테르
실시예 A(1)에 대해 기재한 바와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 63%). mp: 266-267℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.37(1H,bs), 10.52(1H,s), 8.15(1H,s), 7.92(1H,s), 7.52(1H,d,J=8.7㎐), 7.23(1H,dd,J=8.7, 1.9㎐), 6.89(2H,bs), 3.62(3H,s).
FABMS(MH+): 250.
C11H11N3O2S·0.15EtOH에 대한 분석계산값: C,49.87; H,4.05; N,23.64; S,10.82. 측정값: C,49.94; H,3.94; N,23.41; S,10.79.
실시예 A(13):[4-아미노-2-(p-톨릴아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디메톡시페닐)-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. p-톨릴 이소티오시아네이트와 2-브로모-2',4'-디메톡시아세토페논을 사용하고 MeOH/CHCl3로 재결정하여 황색의 고체상 물질 78㎎을 수득하였다 (수율: 24%). mp: 215-216℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.51(1H,s), 7.88(2H,bs), 7.41(2H,d,J=8.4㎐), 7.16(2H,d,J=8.4㎐), 7.12(2H,d,J=8.4㎐), 6.58(1H,d,J=2.2㎐), 6.52(1H,dd,J=8.4, 2.2㎐), 3.78(3H,s), 3.74(3H,s), 2.24(3H,s).
IR(KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124,1032㎝-1.
C19H19N3O3S에 대한 분석계산값: C,61.77; H,5.18; N,11.37; S,8.68. 측정값: C,61.69; H,5.16; N,11.33; S,8.79.
실시예 A(14):[4-아미노-2-(p-톨릴아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디메틸페닐)-메타논
실시예 A(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. p-톨릴 이소티오시아네이트와 2-브로모-2',4'-디메틸아세토페논을 사용하며 MeOH/CHCl3로 재결정하여 황색 결정체 65㎎을 수득하였다 (수율: 33%). mp: 220-221℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.58(1H,s), 7.99(2H,bs), 7.39(2H,d,J=8.1㎐), 7.17(2H,d,J=7.8㎐), 7.13(2H,d,J=8.1㎐), 7.04(1H,s), 7.00(1H,d,J=7.8㎐), 2.73(3H,s), 2.24(3H,s), 2.22(3H,s).
IR(KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431㎝-1.
C19H19N3OS에 대한 분석계산값: C,67.63; H,5.68; N,12.45; S,9.05. 측정값: C,67.70; H,5.73; N,12.47; S,9.62.
실시예 B:[4-아미노-(2-p-톨릴아미노)-티아졸-5-카르보닐]-페닐 벤조에이트
먼저, 참고문헌 [Gewald et al.,J.Prakt.Chem., 제35권(1967), 97-104쪽]에 기재된 절차에 따라서 중간산물인 S-(4-벤조일옥시페닐아세틸)-N'-시아노-N"-p-톨릴-이소티오우레아를 제조하였다. 나트륨(6.7㎎, 0.29mmol)을 메탄올(0.5㎖)에 조심스럽게 용해시킨 다음, 주변 온도로 냉각시켰다. 생성되는 용액에 p-톨리 이소티오시아네이트(43㎎, 0.29mmol)와 시안아미드(12㎎, 0.29mmol)를 가하였다. 1시간 후에 4-브로모아세틸페닐 벤조에이트(92㎎, 0.29mmol)를 가하고, 생성되는 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석하였다. 생성되는 황갈색의 고체상 물질을 여과한 다음, 물과 소량의 에테르로 세척하고 진공 건조하고 에탄올/CHCl3로 재결정하여 다음 구조식을 갖는 S-(4-벤조일옥시페닐아세틸)-N'-시아노-N"-p-톨릴-이소티오우레아(백색 침상) 63㎎을 수득하였다 (수율: 51%):
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10-8.04(2H,m), 7.72(1H,ddd,J=7.5, 1.8, 1.8㎐), 7.67-7.54(4H,m), 7.20(2H,d,J=8.7㎐), 7.03(4H,dd,J=11.2, 8.7㎐), 4.10(1H,d,J=12.1㎐), 3.77(1H,d,J=12.1㎐), 2.19(3H,s).
다음 방법에 따라서 중간 산물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트(1㎖)에 조생성물인 S-(4-벤조일옥시페닐아세틸)-N'-시아노-N"-p-톨릴-이소티오우레아(0.29mmol)과 트리에틸아민(101㎕, 0.73mmol)을 용해시키고 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 주변 온도로 냉각시키고 진공 농축하여 고체상 조생성물을 얻었다. 이 고체상 조생성물을 MeOH/CHCl3로 결정화하여 황색 침상 물질 67㎎을 수득하였다 (수율: 54%). mp: 245-247℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.71(1H,s), 8.34-8.11(4H,m), 7.80-7.72(3H,m), 7.66-7.57(2H,m), 7.46(2H,d,J=8.1㎐), 7.38(2H,d,J=8.4㎐), 7.16(2H,d,J=8.4㎐), 2.26(3H,s).
IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708㎝-1.
HRFABMS: C24H19N3O3SCs (M+Cs+)의 계산값: 562.0201. 측정값: 562.0184
C24H19N3O3S에 대한 분석계산값: C,67.12; H,4.46; N,9.78; S,7.47. 측정값: C,66.90; H,4.43; N,9.70; S,7.50.
실시예 C(1):4-[4-아미노-5-(4-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
아세토니트릴(5㎖) 중의 시안아미드(23㎎, 0.55mmol)와 4-메톡시카르보닐페닐 이소티오시아네이트(82㎎, 0.5mmol)의 혼합물에 tert-부탄올(5㎖)에 용해시킨 포타슘 tert-부톡사이드(61㎎, 0.55mmol)의 용액을 가하였다. 주변 온도에서 30분 경과한 후에 2-브로모-4'-메톡시-아세토페논(115㎎, 0.5mmol)을 가하였다. 주변 온도에서 2시간 경과한 후에, 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하였다. 여과하여 생성물을 수거하고, 물과 에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 건조하여 황색의 고체상 물질 172㎎을 수득하였다 (수율: 90%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.00(2H,d,J=8.2㎐), 7.84(2H,d,J=8.2㎐), 7.72(2H,d, J=8.2㎐), 7.10(2H,d,J=8.2㎐), 3.90(6H,s).
FABMS(MH+): 384.
C19H17N3O4S·0.5H2O에 대한 분석계산값: C,57.36; H,4.71; N,10.56; S,8.06. 측정값: C,56.97; H,4.74; N,10.51; S,8.07.
실시예 C(2):[4-아미노-2-(4-벤질옥시-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-벤질옥시-페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-4'-메톡시-아세토페논을 사용하여 황갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 85%), mp: 222-224℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.70(2H,d,J=8.2㎐), 7.58-7.34(7H,m), 7.06(4H,dd, J=7.5, 1.2㎐), 5.18(2H,s), 3.94(3H,s).
FABMS(MH+): 432.
C24H21N3O3S에 대한 분석계산값: C,66.80; H,4.91; N,9.74; S,7.43. 측정값: C,66.86; H,4.91; N,9.76; S,7.53.
실시예 C(3):[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 4-디메틸아미노-페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-4'-메톡시-아세토페논으로부터 생성물인 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 85%). mp:178-180℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.70(2H,d,J=8.2㎐), 7.34(2H,d,J=8.2㎐), 7.00(2H,d, J=8.6㎐), 7.80(2H,d,J=8.6㎐), 3.94(3H,s), 2.94(6H,s).
C19H20N4O2S에 대한 분석계산값: C,61.94; H,5.47; N,15.21; S,8.70. 측정값: C,62.22, H,5.48; N,15.03; S,8.58.
실시예 C(4):[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-디메틸아미노-페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 90%). mp: >195℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06(2H,bs), 7.76(2H,m), 7.27(2H,bs), 6.74(2H, d,J=9.0㎐), 3.38(6H,s).
FABMS(MH+): 384.
C18H17N5O3S·0.5CH3CN에 대한 분석계산값: C,56.49; H,4.62; N,19.07; S,7.94. 측정값: C,56.71, H,4.64; N,19.09; S,7.88.
실시예 C(5):[4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 펜에틸 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율:90%). mp: 75.0-81.5℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.67(1H,bs), 8.00(1H,d,J=8.1㎐), 7.80(2H,bs), 7.75(1H,t,J=7.5㎐), 7.65(1H,t,J=7.5㎐), 7.58(1H,d,J=6.5㎐), 7.04-7.32(5H,m), 3.50(2H,bs), 2.82(2H,t,J=7.2㎐).
FABMS(MH+): 369.
C18H16N4O3S·0.1H2O·0.1C6H14에 대한 분석계산값: C,58.97; H,4.68; N,14.79; S,8.46. 측정값: C,58.97, H,4.78; N,14.54; S,8.37.
실시예 C(6):메틸 2(S)-[4-아미노-5-(4-니트로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부티레이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 메틸 2(S)-이소티오시아네이토-부티레이트와 2-브로모-4'-니트로-아세토페논을 사용하여 적갈색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 89%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.28(2H,d,J=8.2㎐), 7.86(2H,d,J=8.2㎐), 3.94(3H,s), 4.32(1H,bs), 2.12(1H,m), 1.88(1H,m), 0.96(3H,t,j=6.4㎐).
FABMS(MH+): 365.
실시예 C(7):[4-아미노-2-((4-디메틸아미노페닐)아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-디메틸아미노페닐 이소티오시아네이트와 2-(2-브로모아세틸)-3-메틸-벤조[b]티오펜을 사용하고 에탄올로 재결정하여 황색 분말 210㎎을 수득하였다 (수율: 92%). mp: 123-126℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50(1H,s), 8.20(2H,bs), 7.96(1H,ddd,J=5.0, 5.0, 1.9㎐), 7.82(1H,ddd,J=4.1, 4.1, 1.7㎐), 7.44(2H,ddd,J=9.0, 4.5, 4.5㎐), 7.26 (2H,d,J=8.5㎐), 6.69(2H,d,J=9.0㎐), 2.84(6H,s).
FABMS(MH+): 409.
C21H20N4OS2·0.5H2O·0.5MeOH에 대한 분석계산값: C,59.56; H,5.35; N,12.92; S,14.79. 측정값: C,59.87, H,5.39; N,12.86; S,14.69.
실시예 C(8):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-(2-브로모아세틸)-3-메틸-벤조[b]티오펜을 사용하여 황색 분말 160㎎을 수득하였다 (수율: 53%). mp: 235-240℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.50(1H,s), 10.9(1H,s), 8.28(2H,bs), 8.19(1H,s), 8.20-7.93(1H,m), 7.93-8.00(2H,m), 7.56(1H,d,J=8.7㎐), 7.50-7.40(2H,m), 7.25 (1H,d,J=8.7㎐), 2.49(3H,s).
FABMS(MH+): 406.
C20H15N5OS2·0.5H2O에 대한 분석계산값: C,57.95; H,3.89 N,16.90; S,15.47. 측정값: C,57.98, H,3.88; N,17.06; S,15.55.
실시예 C(9):[4-아미노-2-(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일아미노) -티아졸-5-일]-(4-디메틸아미노-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-디메틸아미노페닐 이소티오시아네이트 및 2-(2-브로모아세틸)-5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 54%). mp: 265-268℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60(1H,s), 8.04(2H,bs), 8.00(1H,d,J=8.7㎐), 7.88(1H,d,J=1.8㎐), 7.46(1H,dd,J=8.7, 1.8), 7.34-7.20(2H,m), 6.68(2H,d,J=9.0㎐), 2.85(6H,s), 2.43(3H,s)..
FABMS(MH+): 443/445.
C21H19N4OS2Cl에 대한 분석계산값: C,56.94; H,4.32; N,12.65; S,14.48; Cl,8.00. 측정값: C,56.82; H,4.39; N,12.42; S,14.42; Cl,8.17.
실시예 C(10):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일-아미노)-티아졸-5-일]-(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-(2-브로모아세틸)-5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜을 사용하여 황색 분말로서 수득하였다 (수율: 59%). mp: 275-280℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.44(1H,s), 10.86(1H,s), 8.30(2H,bs), 8.18(1H,s), 8.02(1H,d,J=8.4㎐), 7.90(1H,d,J=2.0㎐), 7.86(1H,bs), 7.55(1H,d,J=8.4㎐), 7.45(1H,dd,J=8.7, 2.0㎐), 7.25(1H,d,J=8.7㎐), 2.46(3H,s).
ESIMS(MH+): 440/442.
C20H14N5OS2Cl·1.0H2O에 대한 분석계산값: C,52.42; H,3.52; N,15.29; S,14.00; Cl,7.74. 측정값: C,52.61; H,3.60; N,15.15; S,14.12; Cl,7.81.
실시예 C(11):[4-아미노-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에서와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 3,4-메틸렌디옥시페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 73%). mp: 200.0-202.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.69(1H,s), 8.04(2H,bs), 8.03(1H,d,J=7.8㎐), 7.78(1H,dd,J=7.8, 6.5㎐), 7.67(1H,dd,J=7.2, 6.5㎐), 7.63(1H,d,J=7.2㎐), 7.28 (1H,s), 6.89(1H,d,J=8.9㎐), 6.85(1H,d,J=8.9㎐), 6.00(2H,s).
FABMS(MH+): 385.
C17H12N4O5S에 대한 분석계산값: C,53.12; H,3.15; N,14.58; S,8.34. 측정값: C,53.02; H,3.20; N,14.39; S,8.27.
실시예 C(12):[4-아미노-2-(4-메톡시-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-요오도-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 2-브로모-2'-요오도아세토페논을 다음과 같이 제조하였다. 참고문헌 [King et al.,J.Org.Chem., 제29권(1964), 3459-3461쪽]에 따라서, EtOAc에 용해시킨 2'-요오도아세토페논(3.54g, 14.4mmol)의 용액에 브롬화구리(Ⅱ)(6.34g, 28.8mmol)를 가하고 생성되는 혼합물을 환류하에서 90분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 고체상 물질을 여과하여 EtOAc로 린스하였다. 여과물을 농축하여 4.60g의 2-브로모-2'-요오도아세토페논을 황색 오일로서 수득하였는데 (수율: 98%), 이 물질은 이미 보고된 바 있는 공지의 물질(Lutz et al.,J.Org.Chem., 제12권(1947), 167쪽)이다.
다음에는, 실시예 C(1)에 대해 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-요오도아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 71%). mp: 187-190℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.56(1H,s), 8.03(2H,bs), 7.85(1H,d,J=7.5㎐), 7.32-7.48(3H,m), 7.29(1H,dd,J=7.5, 1.6㎐), 7.12(1H,td,J=7.5, 1.6㎐), 6.90 (2H,d,J=9.0㎐), 3.51(3H,s).
FABMS(MH+): 452.
C17H14N3O2SI·0.05C6H6·0.2EtOH에 대한 분석계산값: C,45.78; H,3.36; N,9.05; S,6.90; I,27.33. 측정값: C,46.06; H,3.54; N,9.09; S,7.04; I,27.62.
실시예 C(13):[4-아미노-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-니트로페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 45%). mp: 266.0-268.2℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80(1H,s), 8.23(2H,d,J=9.4㎐), 8.15(2H,bs), 8.08(1H,d,J=8.1㎐), 7.84(2H,d,J=9.4㎐), 7.83(1H,t,J=7.5㎐), 7.75-7.66(2H,m).
FABMS(MH+): 386.
C16H11N5O5S에 대한 분석계산값: C,49.87; H,2.88; N,18.17; S,8.32. 측정값:C,49.83; H,2.90; N,18.10; S,8.27.
실시예 C(14):[4-아미노-2-싸이클로헥실아미노-티아졸-5-일)-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에서와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 싸이클로헥실 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 45%). mp: 116-118℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.62(1H,bs), 8.00(1H,d,J=8.1㎐), 7.97(2H,bs), 7.75(1H,dd,J=8.1, 7.5㎐), 7.64(1H,dd,J=8.1, 7.5㎐), 7.59(1H,d,J=7.5㎐), 3.62 (1H,bs), 1.94-1.78(2H,m), 1.73-1.60(2H,m), 1.58-1.46(1H,m), 1.32-1.02(5H,m).
FABMS(MH+): 347.
C16H18N4O3S·0.7H2O에 대한 분석계산값: C,53.53; H,5.45; N,15.61; S,8.93. 측정값: C,53.79; H,5.24; N,15.44; S,8.93.
실시예 C(15):[4-아미노-2-(4-이소프로필-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.이소프로필 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 58%). mp: 202.5-205.0℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.74(1H,s), 8.05(2H,bs), 8.03(1H,d,J=7.5㎐), 7.78(1H,dt,J=7.5, 1.3㎐), 7.71-7.60(2H,m), 7.41(2H,d,J=8.3㎐), 7.20(2H,d, J=8.3㎐), 2.83(1H,heptet,J=6.9㎐), 1.16(6H,d,J=6.9㎐).
FABMS(MH+): 383.
C19H18N4O3S에 대한 분석계산값: C,59.67; H,4.74 N,14.65; S,8.38. 측정값: C,59.62, H,4.77; N,14.56; S,8.43.
실시예 C(16):{4-아미노-2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-5-일}-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-클로로펜에틸 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 61%). mp: 117-120℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.74(1H,bs), 8.00(1H,d,J=8.1㎐), 7.95(2H,bs), 7.75(1H,td,J=7.5, 1.2㎐), 7.64(2H,td,J=8.1. 1.6㎐), 7.57(1H,dd,J=7.5, 1.2㎐), 7.33(2H,d,J=8.4㎐), 7.23(2H,d,J=8.4㎐), 3.60-3.35(2H,m), 2.81(2H,t,J=6.8㎐).
FABMS(MH+): 403.
C18H15N4O3SCl·0.5EtOH에 대한 분석계산값: C,53.58; H,4.26; N,13.16; S,7.53; Cl,8.32. 측정값: C,53.63; H,4.33; N,13.22; S,7.47; Cl,8.45.
실시예 C(17):[4-아미노-2-(4-디에틸아미노-페닐아미노)-티아졸-5-일] -(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-디에틸아미노페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 63%). mp: 202.5-205.0℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.45(1H,s), 8.01(1H,d,J=8.1㎐), 7.97(2H,bs), 7.75(1H,dd,J=8.1, 7.8㎐), 7.64(1H,dd,J=8.1, 7.8㎐), 7.59(1H,d,J=7.8㎐), 7.18(2H,d,J=9.0㎐), 6.61(2H,d,J=9.0㎐), 3.28(4H,q,J=7.2㎐), 1.05(6H,t,J=7.2㎐).
FABMS(MH+): 412.
C20H21N5O3S에 대한 분석계산값: C,53.38; H,5.14; N,17.02; S,7.79. 측정값: C,58.28; H,5.20; N,16.77; S,7.94.
실시예 C(18):[4-아미노-2-(4-디에틸아미노-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-디에틸아미노페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-4'-니트로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 63%). mp: 220-221℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.51(1H,s), 8.42(2H,bs), 8.26(2H,d,J=12.0㎐), 7.84(2H,d,J=12.0㎐), 7.22(2H,d,J=9.0㎐), 6.63(2H,d,J=9.0㎐), 3.26((4H,q,J=6.8㎐), 1.05(6H,t,J=6.8㎐).
FABMS(MH+): 412.
C20H21N5O3S에 대한 분석계산값: C,58.38; H,5.14; N,17.02; S,7.79. 측정값: C,58.23, H,5.16; N,16.94; S,7.86.
실시예 C(19):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-(2-브로모아세틸)-3-메틸-티오펜(미합중국 특허 제5,189,049호; King et al.,J.Org.Chem., 제29권(1964), 3459-3461쪽에 기재된 방법에 따라서 브롬화구리(Ⅱ)로 브롬화된 아세틸; 실시예 C(19)에서 대표적인 방법임)을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 67%). mp: 285-287℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.60(1H,bs), 10.78(1H,s), 8.23(1H,s), 8.17(2H,bs), 7.93(1H,s), 7.56(1H,d,J=8.7㎐), 7.55(1H,d,J=5.0㎐), 7.27(1H,dd, J=8.7, 1.9㎐), 6.60(1H,d,J=5.0㎐), 2.36(3H,s).
FABMS(MH+): 356.
C16H13N5OS2·0.6H2O에 대한 분석계산값: C,52.47; H,3.91; N,19.12; S,17.51. 측정값: C,52.50; H,3.90; N,19.10; S,17.71.
실시예 C(20):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디메틸페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-4'-디메틸아세토페논을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 77%). mp: 290-292℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43(1H,bs), 10.65(1H,s), 8.18(1H,s), 8.00(2H,bs), 7.80(1H,s), 7.54(1H,d,J=8.7㎐), 7.20(1H,d,J=8.7㎐), 7.16(1H,d, J=7.5㎐), 7.03(1H,s), 6.99(1H,d,J=7.5㎐), 2.26(3H,s), 2.22(3H,s).
FABMS(MH+): 364.
C19H17N5OS에 대한 분석계산값: C,62.79; H,4.71; N,19.27; S,8.82. 측정값: C,62.50; H,4.78; N,19.22; S,8.72.
실시예 C(21):[4-아미노-2-(피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-피리딜-이소티오시아네이트와 2-브로모-2',4'-디메틸아세토페논을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 63%). mp: 200-202℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80(1H,s), 8.76(1H,d,J=2.5㎐), 8.25(1H,d,J=4.1㎐), 8.06(1H,d,J=8.4㎐), 8.04(2H,bs), 7.36(1H,dd,J=8.4, 4.1㎐), 7.21(1H,d, J=7.5㎐), 7.06(1H,s), 7.02(1H,d,J=7.5㎐), 2.28(3H,s), 2.23(3H,s).
FABMS(MH+): 325.
C17H16N4OS에 대한 분석계산값: C,62.94; H,4.97; N,17.27; S,9.88. 측정값: C,62.86; H,5.03; N,17.17; S,9.95.
실시예 C(22):3-[4-아미노-5-(2-시아노-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조니트릴
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-시아노페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 오렌지색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 94%). mp: 235-236℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.26(1H,bs), 8.06(1H,d,J=8.0㎐). 7.8(1H,t, J=7.0㎐), 7.74-7.64(3H,m), 7.58-7.48(2H,m).
IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525㎝-1.
C17H11N5O3S에 대한 분석계산값: C,55.80; H,3.03; N,19.17; S,8.78. 측정값: C,55.70; H,3.05; N,19.01; S,8.73.
실시예 C(23):[4-아미노-2-(3-메톡시-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 3-메톡시프로필 이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 90%). mp: 170-172℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.92(2H,m), 7.4(1H,t,J=7.0㎐), 7.68-7.56 (2H,m), 3.38-3.22(7H,m), 1.78-1.66(2H,m).
C14H16N4O4S에 대한 분석계산값: C,49.99; H,4.79; N,16.66; S,9.53. 측정값: C,50.04; H,4.81; N,16.69; S,9.61.
실시예 C(24):1-{4-[4-아미노-5-(2-니트로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-에타논
실시예 C(1)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-아세틸페닐이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 87%). mp: 264-265℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06(1H,d,J=8.0㎐), 7.92(2H,d,J=9.0㎐), 7.84-7.78(1H,m), 7.73-7.64(4H,m), 2.42(3H,s).
IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1237㎝-1.
C18H14N4O4S에 대한 분석계산값: C,56.54; H,3.69; N,14.65; S,8.39. 측정값: C,56.39; H,3.73; N,14.44; S,8.31.
실시예 C(25):{4-아미노-2-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일 설파닐)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 2-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일-설파닐)-페닐]이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-니트로-아세토페논을 사용하여 오렌지색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 52%). mp: 150-152℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65(1H,bs), 8.38(1H,bs), 8.06(2H,d,J=8.0㎐), 7.80 (1H,t,J=7.0㎐), 7.74-7.64(4H,m), 7.54(2H,d,J=8.0㎐).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320㎝-1.
C22H13CIF3N5O3S2에 대한 분석계산값: C,47.87; H,2.37; N,12.69; S,11.62; Cl,6.42. 측정값: C,47.79; H,2.44; N,12.54; S,11.70; Cl,6.52.
실시예 C(26):메틸 3-[4-아미노-5-(2-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조에이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-메톡시카르보닐페닐 이소티오시아네이트 및 2-브로모-2'-메톡시-아세토페논을사용하여 아이보리색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 59%). mp: 214-215℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.81(1H,s), 8.12-7.90(4H,m), 7.62(1H,ddd,J=7.8, 1.2, 1.2㎐), 7.49(1H,t,J=7.9㎐), 7.39(1H,ddd,J=8.7, 8.7, 1.7㎐), 7.25 (1H,dd,J=7.5, 1.9㎐), 7.09(1H,d,J=8.4㎐), 6.98(1H,ddd,J=7.5, 7.5, 0.6㎐), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s).
FABMS(MH+): 327.
IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294㎝-1.
C19H17N3O4S에 대한 분석계산값: C,59.52; H,4.47; N,10.96; S,8.36. 측정값: C,59.41; H,4.46; N,10.93; S,8.38.
실시예 C(27):{4-아미노-2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-5-일}-(2-메톡시-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-클로로펜에틸 이소티오시아네이트 및 2-브로모-2'-메톡시-아세토페논으로부터 얻은 생성물을 10% i-PrOH/CHCl3로 추출하였다. 생성되는 고체상 물질을 Et2O를 세척하여 아이보리색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 49%). mp: 150-151℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53(2H,bs), 7.87(1H,bs), 7.39-7.28(3H,m), 7.23(2H,d,J=8.4㎐), 7.17(1H,dd,J=7.5, 1.6㎐), 7.03(1H,d,J=8.4㎐), 6.93(1H,t, J=7.5㎐), 3.88(3H,s), 3.40(2H,bs), 2.81(2H,t,J=7.0㎐).
FABMS(MH+): 388.
IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363㎝-1.
C19H18ClN3O2S에 대한 분석계산값: C,58.83; H,4.68; N,10.83; S,8.27. 측정값: C,58.70; H,4.62; N,10.75; S,8.25.
실시예 C(28):[4-아미노-2-(피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-피리딜-이소티오시아네이트 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 39%). mp: 209-210℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95(1H,s), 8.77(1H,d,J=2.5㎐), 8.28(1H,dd,J=4.7, 1.6㎐), 8.16(2H,bs), 8.06(1H,bd,J=9.6㎐), 7.70(1H,d,J=1.6㎐), 7.48(2H,dd,J=11.5, 8.1㎐), 7.37(1H,dd,J=8.4, 4.7㎐).
FABMS(MH+): 365.
IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424㎝-1.
C15H10Cl2N4OS·0.9H2O에 대한 분석계산값: C,47.23; H,3.12; N,14.69; S,8.41. 측정값: C,47.03; H,3.09; N,14.52; S,8.42.
실시예 C(29):[4-아미노-2-(피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-피리딜-이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-메톡시-아세토페논을 사용하여 회백색/아이보리색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 67%). mp: 245-246℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80(1H,s), 8.77(1H,d,J=2.8㎐), 8.25(1H,dd,J=4.7, 1.2㎐), 8.07(1H,ddd,J=8.4, 2.8, 1.6㎐), 8.00(2H,bs), 7.44-7.33(2H,m), 7.24 (1H,dd,J=7.5, 1.6㎐), 7.09(1H,d,J=8.1㎐), 6.98(1H,t,J=7.5㎐), 3.76(3H,s).
FABMS(MH+): 327.
IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405㎝-1.
C16H14N4O2S에 대한 분석계산값: C,58.88; H,4.32; N,17.77; S,9.82. 측정값: C,58.84; H,4.33; N,17.07; S,9.90.
실시예 C(30):[4-아미노-2-(피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일]-나프탈렌-2-일-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-피리딜-이소티오시아네이트와 2-브로모-2'-아세토나프톤을 사용하고 EtOH로 재결정하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 12%). mp: 242-243℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97(1H,s), 8.82(1H,d,J=2.5㎐), 8.36-8.18(3H,m), 8.13(1H,ddd,J=8.4, 4.0, 1.6㎐), 8.08-7.93(2H,m), 7.77(1H,dd,J=8.4, 1.6㎐), 7.60(2H, dddd,J=14.3, 10.6, 7.9, 2.2㎐), 7.39(1H,dd,J=8.4, 5.0㎐).
FABMS(MH+): 347.
IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421㎝-1.
C19H14N4OS에 대한 분석계산값: C,65.88; H,4.07; N,16.17; S,9.26. 측정값: C,65.80; H,4.09; N,16.09; S,9.34.
실시예 C(31): [4-아미노-2-(2-메톡시-벤질아미노)-티아졸-5-일]-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 2-메톡시벤질 이소티오시아네이트와 2-브로모아세틸-5-클로로벤조푸란을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 62%). mp: 241-242℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.17(1H,bs), 8.78(1H,bs), 8.21(1H,bs), 7.83(1H,d,J=2.2㎐), 7.66(1H,d,J=9.0㎐), 7.44(1H,dd,J=9.0, 2.2㎐), 7.39(1H,s), 7.28(1H,d,J=8.1㎐), 7.25(1H,dd,J=7.5, 7.2㎐), 7.01(1H,d,J=8.1㎐), 6.92(1H,dd, J=7.5, 7.2㎐), 4.51(2H,bs), 3.82(3H,s).
FABMS(MH+): 414/416.
C20H16N3O3ClS에 대한 분석계산값: C,58.04; H,3.90; N,10.15; S,7.75; Cl,8.57. 측정값: C,57.97; H,3.85; N,10.11; S,7.85; Cl,8.63.
실시예 C(32):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2'-메톡시아세토페논을 사용하여 황색의 비정질 분말을 수득하였다 (수율: 72%). mp: 180-185℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.40(1H,bs), 10.61(1H,bs), 8.16(1H,s), 7.94(2H,bs), 7.83(1H,bs), 7.53(1H,d,J=8.4㎐), 7.36(1H,ddd,J=8.4, 7.6, 1.6㎐), 7.24-7.16(2H,m), 7.05(1H,d,J=8.1㎐), 6.95(1H,dd,J=7.6, 7.2㎐), 3.74(3H,s).
FABMS(MH+): 366.
C18H15N5O2S·0.5H2O에 대한 분석계산값: C,57.74; H,4.31; N,18.71; S,8.56. 측정값: C,57.78; H,4.29; N,18.64; S,8.53.
실시예 C(33):4-[4-아미노-5-(2,4-디메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',4'-디메톡시아세토페논을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 75%). mp: 249-250℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.93(1H,bs), 7.93(2H,bs), 7.75(4H,bs), 7.25(2H,bs), 7.21(1H,d,J=8.1㎐), 6.61(1H,d,J=1.9㎐), 6.55(1H,dd,J=8.1, 1.9㎐), 3.79(3H,s), 3.76(3H,s).
FABMS(MH+): 435.
C18H18N4O5S2에 대한 분석계산값: C,49.76; H,4.18; N,12.89; S,14.76. 측정값: C,49.66; H,4.15; N,12.77; S,14.86.
실시예 C(34):에틸 4-[4-아미노-2-(4-설파모일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조에이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 실질적으로 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 에틸 4-브로모아세틸-벤조에이트를 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 95%). mp: 225-227℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.16(1H,bs), 8.32(2H,bs), 8.04(2H,d,J=8.4㎐), 7.80(2H,d,J=8.4㎐), 7.78(4H,bs), 7.26(2H,bs), 4.33(2H,q,J=7.2㎐), 1.33 (3H,t,J=7.2㎐).
FABMS(MH+): 447.
C19H18N4O5S2·0.4H2O에 대한 분석계산값: C,50.30; H,4.18; N,12.38; S,14.13. 측정값: C,50.11; H,3.97; N,12.26; S,14.14.
실시예 C(35):4-[4-아미노-5-(2,4-디메틸-벤조일)-티아-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',4'-디메틸아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 75%). mp: 242-244℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97(1H,bs), 8.00(2H,bs), 7.76(2H,d,j=9.7㎐), 7.72(2H,d,J=9.7㎐), 7.24(2H,bs), 7.22(1H,d,J=7.5㎐), 7.07(1H,s), 7.03 (1H,d,J=7.5㎐), 2.29(3H,s), 2.23(3H,s).
FABMS(MH+): 403.
C18H18N4O3S2에 대한 분석계산값: C,53.71; H,4.51; N,13.92; S,15.93. 측정값: C,53.47; H,4.54; N,13.69; S,15.83.
실시예 C(36):{4-아미노-2-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일 설파닐]-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.2-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일-설파닐)-페닐]이소티오시아네이트와 2-브로모-2',6'-디클로로-4'-트리플루오로메틸-아세토페논을 사용하여 오렌지색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 52%). mp: 130-132℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65(1H,bs), 8.38(1H,bs), 8.06(2H,d,J=8.0㎐), 7.80(1H,t,J=7.0㎐), 7.74-7.64(4H,m), 7.54(2H,d,J=8.0㎐).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320㎝-1.
C22H13ClF3N5O3S2에 대한 분석계산값: C,47.87; H,2.37; N,12.69; S,11.62; Cl,6.42. 측정값: C,47.79; H,2.44; N,12.54; S,11.70; Cl,6.52.
실시예 C(37):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2',6'-디클로로-4'-트리플루오로메틸-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 56%). 180℃ 이상의 온도에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.45(1H,bd,J=16.0㎐), 11.10-10.80(1H,m), 8.20(1H,s), 8.00(2H,s), 7.70-7.45(2H,m), 7.20(1H,d,J=8.0㎐).
IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309㎝-1.
FABMS (MH-1): 472.
C18H10Cl2F3N5OS·0.6HOAc·0.1CH2Cl2·H2O에 대한 분석계산값: C,45.58; H,2.95; N,12.18; S,5.69; Cl,13.92. 측정값: C,45.70; H,3.05; N,12.45; Cl,13.87.
실시예 C(38):4-[4-아미노-5-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',6'-디클로로-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 사용하고 EtOH/H2O로 재결정한 다음 벤젠 공비혼합물을 통해 건조시켜서 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 46%). mp: 294-296℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10(1H,bs), 8.05 (2H,s), 7.77 (4H,dd,J=9.0, 14.0㎐).
HRFABMS: C17H12Cl2F3N4O3S2(MH+)에 대한 계산값: 510.9680. 측정값:510.9697.
C17H11Cl2F3N4O3S2·0.1H2O·C6H6에 대한 분석계산값: C,40.28; H,2.51; N,10.30; S,11.97; Cl,13.51. 측정값: C,40.58; H,2.28; N,10.75; S,12.31; Cl,13.61.
실시예 C(39):페닐 4-[4-아미노-2-(4-설파모일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조에이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 4-(브로모아세틸)-페닐 벤조에이트를 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 77%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.13(1H,s), 8.26 (2H,bs), 8.15 (2H,dd,J=7.2, 1.6㎐), 7.83-7.73(7H,m), 7.66-7.59(2H,m), 7.41(2H,d,J=6.9㎐), 7.27(2H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 495.0797. 측정값: 495.0812.
C23H18N4O5S2·0.2H2O에 대한 분석계산값: C,55.45; H,3.72; N,11.25; S,12.87. 측정값: C,55.34; H,3.592; N,11.01; S,12.88.
실시예 C(40):[4-아미노-2-(4-메톡시-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 5-브로모아세틸-4-메틸-1H-이미다졸을 제조하였다. HOAc(20㎖) 중에 5-아세틸-4-메틸-1H-이미다졸(964㎎, 7.77mmol; LaMattina et al.,J.Org.Chem., 제48권(1983), 897-898쪽)을 용해시켜 얻은 용액에 브롬(0.40㎖, 7.77mmol)을 적가하였다. 2일 경과후에, HOAc를 진공하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 용매를 증발시켜서 담갈색의 고체상 물질 625㎎을 수득하였다 (수율: 40%). 얻어진 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.65 (1H,bs), 7.67 (1H,s), 4.62 (2H,s), 2.44 (3H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-메톡시-페닐 이소티오시아네이트와 5-브로모아세틸-4-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 57%). mp: 248-250℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.28 (1H,bs), 10.21 (1H,s), 8.00 (2H,bs), 7.56 (1H,s), 7.49 (2H,d,J=9.0㎐), 6.94(2H,d,J=9.0㎐), 3.75(3H,s), 2.50(3H,s).
HRFABMS(M+Na+): 계산값: 352.0844. 측정값: 352.0840.
C15H15N5O2S·0.5H2O에 대한 분석계산값: C,53.24; H,4.77; N,20.70; S,9.48. 측정값: C,53.43; H,4.78; N,20.54; S,9.38.
실시예 C(41):[4-아미노-2-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디메틸-페닐)-메타논
먼저, 다음과 같은 방법으로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸을 제조하였다. 0℃에서 아세톤(10㎖)에 1-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(1.00g, 6.30mmol; Venuti et al.,J.Med.Chem., 제31권(1988), 2136-2145쪽)을 용해시켜 얻은 용액에, 아세톤(15㎖) 중의 티오포스겐(580㎕, 7.6mmol) 용액과 25% Na2CO3수용액(15㎖)을 동시에 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 1.5시간에 걸쳐서 따뜻한 온도 내지는 실온으로 상승시켰다. 아세톤을 감압하에 제거하고 잔류물을 H2O로 희석하였다. 크림색의 침전물을 여과하고, H2O로 세척한 다음 고압의 진공하에 건조하여 1.20g의 담황갈색의 고체상 물질을 수득하였는데 (조생성물 수율(crude yield): 95%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33(1H,s), 7.81(1H,s), 7.76(2H,d,J=8.8㎐), 7.61(2H,d,J=8.8㎐), 7.12(1H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸과 2-브로모-2',4'-디메틸-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 14%). mp: 180.0-180.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80(1H,s), 8.10(1H,s), 8.02(1H,bs), 7.68(2H,d,J=7.5㎐), 7.58(2H,d,J=9.0㎐), 7.20(1H,d,J=7.8㎐), 7.10-7.00(2H,m), 2.28(3H,s), 2.24(3H,s).
IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425㎝-1.
FABMS (MH-1): 390
C21H19N5OS·0.2H2O에 대한 분석계산값: C,64.17; H,4.97; N,17.82; S,8.16. 측정값: C,64.14; H,4.98; N,17.68; S,8.21.
실시예 C(42):[4-아미노-2-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸 (실시예 C(41)로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸티오펜 (실시예 C(19)로부터 얻음)을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 83%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.98(1H,s), 8.25(1H,s), 8.18(1H,bs), 7.77(1H,s), 7.72(2H,d,J=6.5㎐), 7.65(1H,s), 7.62(2H,J=4.7㎐), 7.10(1H,s), 6.98(1H,d,J=5.0㎐), 2.28(3H,s).
IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306㎝-1.
C17H16N5OS2에 대한 분석계산값: C,56.67; H,3.96; N,18.36; S,16.21. 측정값: C,56.38; H,4.06; N,18.13; S,16.17.
실시예 C(43):[4-아미노-2-(1H-벤즈이미다졸-5-일아미노)-티아졸)-5-일]-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-클로로아세틸-N-메틸-피롤(Croce et al.,Synthesis(1990), 212-213쪽)을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 42%). mp: 284-285℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43(1H,bs), 10.65(1H,bs), 8.18(1H,s), 7.94(1H,bs), 7.55(1H,d,J=8.7㎐), 7.27(1H,dd,J=8.7, 1.9㎐), 6.92(1H,m), 6.62(1H,dd,J=3.7, 2.1㎐), 6.04(1H,dd,J=4.1, 2.1㎐), 3.80(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 339.1028. 측정값: 339.1024.
C16H14N6OS·0.3H2O에 대한 분석계산값: C,55.90; H,4.28; N,24.45; S,9.33. 측정값: C,56.08; H,4.28; N,24.26; S,9.33.
실시예 C(44):1-{4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-에타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-아세틸페닐 이소티오시아네이트와 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 89%). mp: 171-172℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.14(1H,s), 8.22(2H,bs), 7.95(2H,d,J=9.0㎐), 7.76(2H,d,J=9.0㎐), 7.62(1H,d,J=5.0㎐), 7.00(1H,d,J=5.0㎐), 2.53(3H,s), 2.39(3H,s).
IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355,1318, 1275, 1170㎝-1.
FABMS (MH-1): 357.
C17H15N3O2S2·0.5H2O에 대한 분석계산값: C,55.72; H,4.40; N,11.47; S,17.50. 측정값: C,55.92; H,4.44; N,11.51; S,17.44.
실시예 C(45):트란스-3RS-아미노-4RS-{4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤조일}-디하이드로-푸란-2-온
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤조일-DL-호모세린 락톤과 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)으로부터 얻은 생성물을 10% i-PrOH/CH3Cl3로 추출하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용리제: 2-3-4-5-6% MeOH/CH2Cl2를 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 43%). mp: 162-163℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.05(1H,s), 8.88(2H,d,J=8.1㎐), 8.32((2H,bs), 7.85(2H,d,J=9.0㎐), 7.74(2H,d,J=9.0㎐), 7.61(1H,d,J=5.0㎐), 6.99(1H,d,J=5.0㎐), 4.73(1H,q,J=9.3㎐), 4.40(1H,ddd,J=10.8, 8.7, 2.0㎐), 4.26(1H,ddd,J=10.2, 8.7, 6.7㎐).
IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181㎝-1.
FABMS (MH-1): 443.
C20H18N4O4S2·0.4H2O에 대한 분석계산값: C,53.41; H,4.21; N,12.46; S,14.26. 측정값: C,53.56; H,4.28; N,12.30; S,14.43.
실시예 C(46):에틸 3RS-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-부티레이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 3-이소티오시아네이토-부티레이트와 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)으로부터 얻은 생성물을 10% i-PrOH/CHCl3로 추출하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용리제: 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 45%). mp: 129-130℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61(1H,d,J=7.8㎐), 8.08(2H,bs), 7.53(1H,d,J=5.0㎐), 6.94(1H,d,J=5.0㎐), 4.05(2H,q,J=7.2㎐), 2.33(3H,s), 1.22-1.12(6H,s).
IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091㎝-1.
FABMS (MH-1): 353.
C15H19N3O3S2에 대한 분석계산값: C,50.97; H,5.42; N,11.89; S,18.14. 측정값: C,50.81; H,5.39; N,11.72; S,17.97.
실시예 C(47):4-[4-아미노-5-(4-메틸-티아졸-5-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
참고문헌 [Sych et al.,J.Gen.Chem. USSR, 제32권(1962), 970-975쪽]에 기재된 방법에 따라서 구조식이인 5-브로모아세틸-4-메틸-티아졸을 제조하였다. HOAc(3㎖)에 1-(4-메틸-티아졸-5일)-에타논(2.05㎎, 14.5mmol; Ganapathi et al.,Proc.-Indian Acad.Sci.Sect.A, 제22권(1945), 362-378쪽)을 용해시켜 얻은 용액에 브롬(0.75㎖, 7.77mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하여 황색의 케이크가 되도록 하였다. HOAc(3㎖)를 가하고 1.5시간 후에 냉각시켰다. HOAc를 진공하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3포화 수용액 사이에 구배하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 검은색의 고체상 물질 1.3g을 수득하였다 (수율: 41%). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.85(1H,s), 4.28(2H,s), 2.81(3H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 5-브로모아세틸-4-메틸-티아졸을 사용하여 갈색의 고체상 물질을 수득하였다(수율: 31%). mp: 265-266℃.
1H NMR(DMSO-d6): δ 11.18(1H,s), 9.08(1H,s), 8.30(2H,bs), 7.78(4H,bs), 7.72(2H,bs), 2.55(3H,s).
C16H13N5O3S3에 대한 분석계산값: C,45.52; H,3.31; N,17.11; S,24.32. 측정값: C,42.28; H,3.33; N,17.15; S,24.52.
실시예 C(48):4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 69%). mp: 284.5-286.0℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.11(1H,s), 8.20(1H,s), 7.80(2H,d,J=10.7㎐), 7.76(2H,d,J=10.7㎐), 7.61(1H,d,J=5.0㎐), 7.26(2H,s), 6.90(1H,d,J=5.0㎐), 2.38(3H,s).
C15H14N4O3S3에 대한 분석계산값: C45.67; H,3.58; N,14.20; S,24.39. 측정값: C,45.52; H,3.58; N,14.04; S,24.36.
실시예 C(49):4-[4-아미노-5-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-(2-브로모아세틸)-3-메틸-벤조[b]티오펜을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 73%). mp: 274.0-275.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.17(1H,bs), 8.33(1H,bs), 8.04-7.97(1H,m), 7.90-7.84(1H,m), 7.78(4H,bs), 7.51-7.44(2H,m), 7.27(2H,s), 2.52(3H,s).
C19H16N4O3S3에 대한 분석계산값: C,51.33; H,3.63; N,12.60; S,21.64. 측정값: C,51.19; H,3.67; N,12.31; S,21.37.
실시예 C(50):4-[4-아미노-5-(2,5-디메틸-티오펜-3-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도아세토페논의 제조방법과 유사한 방법에 따라서, 구조식이인 3-브로모아세틸-2,5-디메틸-티오펜을 제조하였다. 3-아세틸-2,5-디메틸티오펜(6.83g, 44.3mmol)을 사용하여 황색 오일 10.1g을 수득하였다 (수율: 98%). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.22(1H,s), 4.64(2H,s), 2.58 (3H,s), 2.36(3H, s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 3-브로모아세틸-2,5-디메틸-티오펜을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 69%). mp: 263-265℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.02(1H,s), 8.05(2H,bs), 7.76(4H,s), 7.25(2H,s), 6.87(1H,s), 2.43(3H,s), 2.38(3H,s).
C16H16N4O3S3에 대한 분석계산값: C,47.04; H,3.95; N,13.71; S,23.55. 측정값: C,47.01; H,3.92; N,13.62; S,23.47.
실시예 C(51):4-[4-아미노-5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 6-(브로모아세틸)-2-옥소-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 회색-황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 48%). mp: 300-305℃(d).
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.08(1H,s), 10.32(1H,s), 8.17(2H,bs), 7.82-7.70(4H,m), 7.58-7.45(3H,m), 7.27(1H,s), 6.90(1H,d,J=8.1㎐), 2.93(4H,t,J=7.7㎐).
IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153㎝-1.
HRFABMS: C19H18N5O4S2(MH+)에 대한 계산값: 444.0800. 측정값: 444.0816.
C19H17N5O4S2·0.6MeOH에 대한 분석계산값: C,50.88; H,4.23; N,15.13; S,13.86. 측정값: C,51.02; H,4.00; N,15.00; S,13.60.
실시예 C(52):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디클로로-페닐)-메타논
하기와 같은 방법으로 구조식이인 2-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논을 제조하였다. HOAc (5㎖)중에 용해시킨 2',6'-디클로로-아세토페논(1.0g, 5.30mmol)에 브롬(272㎕, 5.30mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 빙수로 희석하고 에테르와 NaHCO3포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축한 다음 헵탄으로 2회 공비혼합하여 담황색 오일 1.41g을 수득하였다 (수율: 100%). 이 물질의1H NMR 및 IR은 전술한 바와 일치하였다(Mlotkowska et al.,Pol.J.Chem., 제55권(1981), 631-642쪽). 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.39-7.33(3H,m), 4.23(2H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논(실시예 C(52)로부터 얻음)을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 47%). mp: 203-208℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.47(1H,d,J=17.7㎐), 10.83(1H,d,J=16.5㎐), 8.22-7.80(3H,m), 8.18(1H,s), 7.76-7.36(5H,m), 7.19(1H,d,J=8.4㎐).
C17H12N5OSCl2에 대한 분석계산값: C,50.01; H,2.74; N,17.32; S,7.93; Cl,17.54. 측정값: C,50.32; H,2.78; N,17.11; S,7.91; Cl,17.75.
실시예 C(53):{4-아미노-2-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐일아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논
먼저, 다음과 같은 방법으로 구조식이인 2-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸을 제조하였다. 0℃에서 진한 H2SO4(20㎖)에 용해시킨 2-페닐이미다졸(5.00g, 34.7mmol)의 용액에, 진한 H2SO4(5㎖)에 용해시킨 진한 HNO3(2.2㎖, 35mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 분쇄한 얼음으로 퀸칭하였다. 엷은 백색(pale white)의 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 여과하였다. 2N NaOH를 이용하여 여과물의 pH가 9가 되도록 하였다. 황색 침전물이 형성되면 이 침전물을 여과하였다. 침전물을 H2O로 세척하고 끓는 MeOH로 재결정하여 황색의 고체상 물질 3.0g을 수득하였다 (수율: 46%). 얻어진 조생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (MeOH-d4): δ8.34(3H,d,J=9.0㎐), 8.08(2H,d,J=9.0㎐), 7.26(2H,s).
하기와 같은 방법에 따라서 구조식이인 4-(1H-이미다졸-2-일)-아닐린을 제조하였다. 무수 에탄올(30㎖)중의 2-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(1.5g, 7.93mmol)의 현탁액에 10% Pd-C(250㎎)을 가하였다. 생성된 혼합물을 H2분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패트에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 1.20g의 적색 검을 수득하였는데 (조생성물 수율: 95%), 이 생성물을 추가로 여과하지 않고 사용하였다.
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법에 따라서 구조식이인 2-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸을 제조하였다. 4-(1H-이미다졸-2-일)-아닐린으로부터 담갈색의 고체상 물질을 얻은 다음, 이것을 CHCl3로 재결정하였다 (수율: 85%). 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7.88(4H,bd,J=7.8㎐), 7.58(2H,s).
실시예 C(1)에서와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 2-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸과 2-브로모-2',6'-디클로로-4'-트리플루오로메틸-아세토페논을 사용하고 분취 박막 크로마토그래피(용리제: MeOH:CHCl3(8:92))로 정제하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 21%). mp: 195-197℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0(1H,s), 8.18(1H,s), 8.02(2H,s), 7.88(2H,d,J=8.7㎐), 7.62(2H,d,J=8.1㎐), 7.12(2H,bs).
IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310㎝-1.
HRFABMS: C20H13Cl2F3N5OS(MH+)에 대한 계산값: 498.0170. 측정값: 498.0183.
C20H12Cl2F3N5OS·H2O에 대한 분석계산값: C,46.52; H,2.73; N,13.56; Cl, 13.73; S,6.21. 측정값: C,46.45; H,2.78; N,13.40; Cl,13.73; S,6.11.
실시예 C(54):[4-아미노-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,4-디메틸-페닐)-메타논
하기와 같은 방법에 따라서 구조식이인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린을 제조하였다. 0℃에서 THF (200㎖) 중의 트리에틸아민(5.01㎖, 35.9mmol)과 4-모르폴리노아닐린(2.0g, 11.2mmol)에 티오포스겐 (1.03㎖, 13.5mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 에테르와 물 사이에 분배하였다. 에테르층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 암갈색의 고체상 물질 2.46g을 수득하였다 (수율: 99%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.15(2H,d,J=9.3㎐), 6.87(2H,d,J=9.3㎐), 3.80(4H,t,J=5.0㎐), 3.19(4H,t,J=5.0㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린과 2-브로모-2',4'-디메틸아세토페논을 사용하여 황색의고체상 물질을 수득하였다 (수율: 28%). mp: 253-254.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.44(1H,s), 7.98(2H,bs), 7.31(2H,d,J=9.0㎐), 7.14(1H,d,J=7.8㎐), 7.02(1H,s), 6.99(1H,d,J=7.8㎐), 6.90(2H,d,J=9.0㎐), 3.70(4H,t,J=4.7㎐), 3.04(4H,t,J=4.7㎐), 2.26(3H,s), 2.20(3H,s).
C22H24N4O2S에 대한 분석계산값: C,64.68; H,5.92; N,13.71; S,7.85. 측정값: C,64.49; H,5.97; N,13.64; S,7.93.
실시예 C(55):[4-아미노-5-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디클로로페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린(실시예 C(54)로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디클로로아세톤페논(실시예 C(52)로부터 얻음)을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 9%). mp: 245-247℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.58(1H,s), 8.02(2H,bs), 7.52(2H,d,J=7.3㎐), 7.41(1H,m), 7.30(2H,d,J=9.0㎐), 6.92(2H,d,J=9.0㎐), 3.72(4H,dd,J=5.0, 4.2㎐), 3.06(4H,dd,J=5.0, 4.2㎐).
1H NMR (DMSO-d6): δ1H NMR (DMSO-d6): δ1H NMR (DMSO-d6): δ
C20H18N4O2SCl에 대한 분석계산값: C,53.46; H,4.04; N,14.27; S,7.14; Cl,15.78. 측정값: C, 53.39; H,4.04; N,12.47; S,7.21; Cl,15.71.
실시예 C(56):에틸 4-[4-아미노-5-(2,6-디클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조에이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-에톡시카르보닐페닐 이소티오시아네이토와 2-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논 (실시예 C(52)로부터 얻음)을 사용하여 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 48%).
1H NMR (DMSO-d6): δ11.13(1H,s), 8.15(2H,bs), 7.92(2H,d,J=8.7㎐),7.70(2H,d,J=8.7㎐), 7.58-7.40(3H,m), 4.27(2H,q,J=7.0㎐), 1.29(3H,t,J=7.0㎐).
C19H15N3O3SCl2에 대한 분석계산값: C,52.30; H,3.47; N,9.63; S,7.35; Cl,16.25. 측정값: C,52.20; H,3.42; N,9.63; S,7.44; Cl,16.26.
실시예 C(57):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,4,6-트리메틸페닐)-메타논
2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법(실시예 C(12))과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모-2',4',6'-트리메틸-아세토페논을 제조하였다. 2,4,6-트리메틸아세토페논(1.50g, 9.25mmol)은 2.26g의 투명한 오일을 제공하였는데 (수율: 100%), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 6.87 (2H,s), 4.27 (2H,s), 2.22 (9H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2',4',6'-트리메틸-아세토페논을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 26%). 185℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.42(1H,bs), 10.66(1H,bs), 8.17(1H,s),7.96(2H,bs), 7.75(1H,bs), 7.44(1H,bs), 7.16(1H,d,J=8.7㎐), 6.82(2H,s), 2.21(3H,s), 2.11(6H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 378.1389. 측정값: 378.1381.
C20H19N5OS·0.3H2O에 대한 분석계산값: C,62.74; H,5.16; N,18.29; S,8.37. 측정값: C,62.96; H,5.14; N,18.14; S,8.35.
실시예 C(58):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,3,6-트리메틸페닐)-메타논
실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모-2',3',6'-트리메틸-아세토페논을 제조하였다. 2',3',6'-트리메틸아세토페논(1.50g, 9.25mmol)으로부터 2.10g의 투명한 오일을 수득하였는데 (수율: 93%), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2',3',6'-트리메틸-아세토페논을 사용하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 70%). 196℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.41(1H,bs), 10.65(1H,bs), 8.17(1H,s), 7.96(2H,bs), 7.70(1H,bs), 7.52(1H,bs), 7.17(1H,dd,J=8.4, 1.9㎐), 6.82(2H,s), 2.11(9H,s).
C20H19N5OS에 대한 분석계산값: C,63.64; H,5.07; N,18.55; S,8.50. 측정값: C,63.40; H,5.17; N,18.37; S,8.36.
실시예 C(59):[4-아미노-2-(4-설파모일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디메틸-피리딘-4-일)-메타논
다음 방법에 따라서 구조식이인 4-(브로모아세틸)-3,5-디메틸피리딘 하이드로브로마이드를 제조하였다. 4-아세틸-3,5-디메틸피리딘(500㎎, 3.36mmol; Kutney et al.,Can.J.Chem., 제41권(1963), 695-702쪽)를 아세트산(1㎖) 중의 30% HBr에 용해시키고 70℃로 가열한 다음, 아세트산(0.5㎖)중의 30% HBr에 용해시킨 브롬의 혼합물(0.17㎖, 3.36mmol)로 처리하였다. 2시간 후에, 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 에테르(8㎖)를 가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 2회 린스한 다음 건조시켜 보라색의 고체상 물질 1.03g을 수득하였는데 (수율: 100%, mp: 222-225℃), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 4-(브로모아세틸)-3,5-디메틸피리딘 하이드로브로마이드로부터 황갈색의 고체상 물질을 수득한 다음, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 10% MeOH/CHCl3)로 정제하고 MeOH로 결정화시켜 35㎎의 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 51%).
1H NMR (DMSO-d6): δ11.09(1H,s), 8.32(2H,s), 8.18(2H,bs), 7.74(4H,dd,J=11.5, 9.3㎐), 7.27(2H,s), 2.15(6H,s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160㎝-1.
HRFABMS: C17H18N5O3S2(MH+)에 대한 계산값: 404.0851. 측정값: 404.0840.
C17H17N5O3S2·0.4H2O·0.3MeOH에 대한 분석계산값: C,49.44; H,4.56; N,16.66; S,15.26. 측정값: C,49.13; H,4.31; N,16.61; S,15.10.
실시예 C(60):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디메틸페닐)-메타논
o-니트로-아세토페논의 제조방법(Reynolds et al.,Org.Syn,Coll., 제IV권(1963), 708-710쪽)과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 2',6'-디메틸아세토페논을 제조하였다. 2,6-디메틸벤조산(3.00g, 20.0mmol)으로부터 2.56g의 황색 오일을 수득하였는데 (수율: 86%), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 7.16(1H,t,J=7.2㎐), 7.02(1H,t,J=7.2㎐), 2.48(3H,s), 2.25 (6H,s).
2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법(실시예 C(12))과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모-2',6'-디메틸-아세토페논을 제조하였다. 2',6'-디메틸아세토페논(1.50g, 10.1mmol)으로부터 2.04g의 투명한 오일을 제공하였는데 (수율: 89%), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 7.21(1H,t,J=7.2㎐), 7.05(1H,t,J=7.2㎐), 4.29(2H,s), 2.26(6H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2',6'-디메틸-아세토페논을 사용하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 71%). 185℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.41(1H,bs), 10.67(1H,bs), 8.17(1H,s), 7.99(2H,s),7.60(1H,s), 7.52(1H,s), 7.17(1H,dd,J=8.7, 1.9㎐), 7.12(1H,d,J=7.1㎐), 7.02(1H,d,J=7.5㎐), 2.15(6H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 364.1232. 측정값: 364.1227.
C19H17N5OS·0.3CH3OH에 대한 분석계산값: C,62.14; H,4.92; N,18.77; S,8.60. 측정값: C,62.43; H,5.15; N,18.91; S,8.60.
실시예 C(61):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2-메틸-6-니트로-페닐)-메타논
o-니트로-아세토페논의 제조방법(Reynolds et al.,Org.Syn,Coll., 제IV권(1963), 708-710쪽)과 유사한 방법으로 구조식이인 2'-메틸-6'-니트로-아세토페논을 제조하였다. 2-메틸-6-니트로벤조산(15.0g, 82.8mmol)으로부터 14.7g의 황색 오일을 수득하였는데 (수율: 99%), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 8.04(1H,d,J=8.4㎐), 7.55(1H,d,J=7.5㎐), 7.44(1H,dd, J=8.4, 7.5㎐), 2.56(3H,s), 2.35(3H,s).
실시예 C(40)에 기재된 5-브로모아세틸-4-메틸-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모-2'-메틸-6'-니트로-아세토페논을 제조하였다. 조생성물인 2'-메틸-6'-니트로-아세토페논(1.56g, 8.72㎖)으로부터 백색의 고체상 물질 2.17g을 제공하였는데 (수율: 97%), 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 8.11(1H,d,J=7.8㎐), 7.62(1H,d,J=7.8㎐), 7.52(1H,d, t=7.8㎐), 4.33(2H,s), 2.40(3H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2'-메틸-6'-니트로-아세토페논을 사용하여 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 32%). mp: 198-201℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.40(1H,bs), 10.78(1H,bs), 8.17(1H,d,J=10.6㎐), 8.00(2H,bs), 7.92(2H,d,J=8.4㎐), 7.68(1H,d,J=7.5㎐), 7.62-7.44(2H,m), 7.19(1H,d,J=7.5㎐), 2.30(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 395.0926. 측정값: 395.0920.
C18H14N6O3S·0.5H2O에 대한 분석계산값: C,53.59; H,3.75; N,20.83; S,7.95. 측정값: C,53.43; H,3.67; N,20.68; S,7.81.
실시예 C(62):[4-아미노-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린(실시예 C(54)로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디메틸-아세토페논(실시예 C(60)로부터 얻음)을 사용하여 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 23%). mp: 221-223℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.42(1H,s), 7.95(2H,bs), 7.30(2H,d,J=9.0㎐), 7.18-7.10(1H,m), 7.02(2H,d,J=7.5㎐), 6.91(2H,d,J=9.0㎐), 3.72(4H,t,J=4.8㎐), 3.05(4H,t,J=4.8㎐), 2.16(6H,s).
HRFABMS(M+): 계산값: 408.1620. 측정값: 408.1607.
C22H24N4O2S·0.75H2O에 대한 분석계산값: C,62.61; H,6.09; N,13.28; S,7.60. 측정값: C,62.64; H,6.10; N,13.05; S,7.55.
실시예 C(63):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-5-일-아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-메타논
다음 방법에 따라서 구조식이인 4-브로모아세틸-3,5-디클로로피리딘을 제조하였다. 3,5-디클로로피리딘-4-카르복실산(4.00g, 20.9mmol; Cale et al.,J.Med.Chem., 제32권(1989), 2178-2199쪽), 벤젠(20㎖), DMF(0.4㎖) 및 티오닐 클로라이드(3.80㎖, 52.0mmol)의 혼합물을 환류하에 60분 동안 가열한 다음, 주변 온도로 냉각시키고 진공하에 농축하고 에테르(20㎖)에 현탁시켰다. 이어서, 이 혼합물을 트리메틸실릴디아조메탄의 용액(25㎖, 헥산 중에서 2.0M)로 조심스럽게 처리하였다. 72시간 후에, 48% HBr(19㎖)을 20분에 걸쳐서 조심스럽게 적가하는데 초기에는 가스 발생이 격렬하게 일어났다. 30분 후에 NaHCO3를 이용하여 이 혼합물을 조심스럽게 알칼리화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜서 오렌지색 오일을 수득하였는데, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 50% CH2Cl2/hex)로 정제하여 2.50g의 3,5-디클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드를 황색 오일로서 분리하였는데, 이로부터 소망하는 생성물 2.00g을 엷은 황색(pale yellow)의 결정체로서 수득하였는데 (수율: 36%), 주변 온도에서는 이 결정체의 색깔 점점 진해진다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다
MNR (CDCl3): δ 8.58(2H,s), 4.37(2H,s).
C7H4BrCl2NO·0.02C6H14에 대한 분석계산값: C,31.60; H,1.59; N,5.18. 측정값: C,31.92; H,1.59; N,5.24.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl. Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 4-(브로모아세틸)-3,5-디클로로피리딘으로부터 생성물을 얻은 다음, 이 생성물을 10% MeOH/CHCl3로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 198㎎의 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 55%). 분석 샘플을 EtOH로 침전시켰다. mp: 235-240℃ (d).
1H NMR (CD3OD6): δ 8.60(2H,s), 8.18(1H,s), 7.98(1H,bs), 7.58(1H,d,J=9.0㎐), 7.30(1H,dd,J=1.2, 8.7㎐).
IR(KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355㎝-1.
HRFABMS: C16H11Cl2N6OS(MH+)에 대한 계산값: 405.0092. 측정값: 405.0079
C16H10Cl2N6OS·1.1H2O에 대한 분석계산값: C,45.21; H,2.89; N,19.77; Cl,16.68; S,7.54. 측정값: C,45.49; H,2.59; N,19.64; Cl,16.62; S,7.43.
실시예 C(64):2S-[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-5-일-아미노)-티아졸-5-카르보닐]-N-카르보벤질옥시-피롤리딘
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 2S-브로모아세틸-N-카르보벤질옥시-피롤리딘을 제조하였다. 참고문헌 [Aoyama et al.,Chem. Pharm.Bull., 제29권(1981), 3249-3255쪽]에 따라서. 옥살릴 클로라이드와 촉매량의 DMF를 이용하여 N-카르보벤질옥시-S-프롤린(1.20g, 4.80mmol)의 산 클로라이드를 제조하였다. 0℃에서 조생성물인 산 클로라이드를 THF(5㎖)과 MeCN(10㎖)에 용해시켜 제조한 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 용액(5.0㎖, hex중에서 2.0M)을 조심스럽게 적가하였는데, 초기에는 가스가 심하게 발생하였다. 생성된 적색 현탁액을 따뜻한 온도로 승온시킨 다음, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 갈색 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 47% HBr(4.1㎖)과 에테르(10㎖)의 혼합물로 조심스럽게 처리하였는데, 초기에는 가스가 심하게 발생하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 따뜻한 온도 내지는 주변 온도로 승온시킨 다음, NaHCO3(20㎖) 포화 수용액을 이용하여 알칼리화시키고 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 갈색 오일 1.57g을 수득하였다 (수율: 100%). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MNR (CDCl3): δ 7.44-7.24(5H,m), 4.34(1H,d,J=15.6㎐), 4.27(1H,d, J=15.6㎐).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2S-브로모아세틸-N-카르보벤질옥시-피롤리딘으로부터 생성물을 얻은 다음, 이 생성물을 iPrOH/hex로 2회 침전시켜서 황색의 비정질 고체상 물질 154㎎을 수득하였다 (수율: 54%). mp: 150-165℃ (d).
1H NMR (DMSO-d6): δ12.40(1H,d,J=7.8㎐), 10.68(1H,d,J=19.3㎐), 8.20(1H,d,J=10.6㎐), 8.10-7.70(2H,m), 7.52(1H,dd,J=8.7, 34.8㎐), 7.45-7.05(5H,m), 5.17-4.80(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.9㎐), 4.30-4.18(1H,bm), 2.33-1.70(2H,bm).
IR(KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1536, 1121㎝-1.
HRFABMS: C23H23N6O3S(MH+)에 대한 계산값: 463.1552. 측정값: 463.1538.
C23H22N6O3S·0.1H2O·0.7iPrOH에 대한 분석계산값: C,59.53; H,5.53; N,16.60; S,6.33. 측정값: C,59.53; H,5.53; N,16.60; S,6.22.
실시예 C(65):2S-[4-아미노-2-(4-설파모일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-N-카르보벤질옥시-피롤리딘
실시예 C(1)에 기재된 것과 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2S-브로모-아세틸-N-카르보벤질옥시-피롤리딘(실시예 C(64))으로부터 고체상 생성물을 얻은 다음, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: MeOH/CHCl3)로 정제하여 황색의 비정질 고체상 물질 140㎎을 수득하였다 (수율: 46%). mp: 150-160℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.05(1H,d,J=10.0㎐), 7.98(2H,bd,J=17.1㎐), 7.79(4H,dd,J=12.1, 9.7㎐), 7.41-7.11(5H,m), 5.15-4.89(2H,m), 4.32-4.21(1H,bm), 3.51-3.40(2H,bm), 2.35-2.13(1H,bm), 1.93-1.75(3H,bm).
IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157㎝-1.
HRFABMS: C22H23N5O5S2Cs(M+Cs+)에 대한 계산값: 634.0195. 측정값: 634.0215.
C22H23N5O5S2·0.3H2O·0.1CHCl3에 대한 분석계산값: C,51.15; H,4.60; N,13.50; S,12.36. 측정값: C,51.36; H,4.63; N,13.31; S,12.47.
실시예 C(66):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2-브로모-6-메틸-페닐)-메타논
o-니트로-아세토페논의 제조방법(Reynolds et al.,Org.Syn,Coll., 제IV권(1963), 708-710쪽)과 유사한 방법으로 구조식이인 2'-브로모-6'-메틸-아세토페논을 제조하였다. 2-메틸-6-브로모벤조산(3.10g, 14.4mmol)로부터2.45g의 황색 오일을 얻었는데 (수율: 80%),1H NMR에 의해 이 생성물이 위에서 기재한 물질임을 확인하였으며(Swenton et al.,J.Org.Chem., 제58권(1993), 3308-3316쪽), 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법(실시예 C(12))과 유사한 방법으로 구조식이인 2,2'-디브로모-6'-요오도-아세토페논을 제조하였다. 조 생성물인 2'-브로모-6'-메틸-아세토페논(1.00g, 4.69mmol)로부터 1.48g의 투명한 오일을 얻었는데, 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 7.44-7.37(1H,m), 7.21-7.17(2H,m), 4.42(2H,s), 2.31(3H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2,2'-디브로모-6'-메틸-아세토페논으로부터 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 32%). mp: 208-210℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.43(1H,bs), 10.74(1H,bs), 8.18(1H,s), 8.02(2H,s), 7.75(1H,bs), 7.44(1H,bs), 7.44(1H,d,J=7.5㎐), 7.28-7.14(3H,m), 2.22(3H,s).
ESIMS(MH+): 428/430.
C18H14N5OSBr·1.0H2O에 대한 분석계산값: C,48.44; H,3.61; N,15.69; S,7.18; Br,17.90. 측정값: C,48.54; H,3.69; N,15.57; S,7.11; Br,17.88.
실시예 C(67):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-비페닐-2-일)-메타논
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-(3-메틸-비페닐-2-일)-에타논을 제조하였다. Aro하에 0℃에서 DMF(38㎖)에 용해된 Pd(OAc)2(114㎎)와 2'-브로모-6'-메틸-아세토페논(실시예 C(66)으로부터 얻음; 760㎎, 3.58mmol)에 페닐보론산(495㎎)과 2M Na2CO3수용액(1.6㎖)을 연속적으로 가하였다.
이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음 물(50㎖)로 희석하고 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 에테르 추출액을 농축시켜서 조생성물을 얻은 다음, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 2-5% 에테르/헥산을 단계적으로 구배하면서 사용함)로 정제하여 황색 오일 670㎎을 수득하였다 (수율: 89%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ7.44-7.31(5H,m), 7.25-7.19(2H,m), 7.16-7.09 (1H,m),2.23 (3H,s), 1.93(3H,s)
2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법(실시예 C(12))과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모아세틸-3-메틸-비페닐을 제조하였다. 조생성물인 1-(3-메틸-비페닐-2-일)-에타논(295㎎, 1.40mmol)으로부터 413㎎의 황색 오일을 얻었는데, 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1HMNR (CDCl3): δ 7.48-7.18(8H,m), 4.42(2H,m), 2.38(2H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl. Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모아세틸-3-메틸-비페닐로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 49%). mp: 184-190℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13(1H,s), 7.87(1H,s), 7.53(1H,d,J=8.7㎐), 7.46-7.37(2H,m), 7.38-7.15(7H,m), 2.35(3H,s).
HRFABMS(M+): 계산값: 426.1389. 측정값: 426.1374.
C24H19N5OS·1.0H2O·0.3CH3CN에 대한 분석계산값: C,64.82; H,4.84; N,16.29; S,7.03. 측정값: C,64.88; H,4.69; N,16.40; S,7.28.
실시예 C(68):[4-아미노-2-(4-메톡시-벤질아미노)-티아졸-5-일]-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3-브로모-2,5-디메틸-티오펜(실시예 C(52)로부터 얻음)과 1-(2-이소티오시아네이토-에틸)-4-메톡시-벤젠으로부터 백색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 72%). mp: 175℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ6.88(2H,d,J=8.7㎐), 6.74(2H,d,J=8.7㎐), 6.41(1H,s), 6.24(1H,s), 4.88(2H,s), 3.78(3H,s), 2.40(3H,s), 1.98(3H,s).
IR(KBr): 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244㎝-1.
FABMS(MH+) : 380.
C18H19N3O2S2에 대한 분석계산값: C,57.88; H,5.13; N,11.25; S,17.17. 측정값: C,57.97; H,5.11; N,11.33; S,17.28.
실시예 C(69):{4-아미노-2-[4-모르폴린-4-일-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-메타논
실시예 C(1)에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린(실시예 C(4)로부터 얻음)과 4-브로모아세틸-3,5-디클로로-피리딘(실시예 C(63)으로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 58%). mp: 291.5-292.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75(1H,s), 8.71(2H,s), 8.32(1H,bs), 8.01(1H,bs), 7.30(2H,bs), 6.92(2H,d,J=9.0㎐), 3.70(4H,t,J=4.5㎐), 3.05(4H,t,J=4.5㎐).
FABMS(MH+): 450/452.
C19H17N5O2SCl2의 분석계산값: C,50.67; H,3.80; N,15.55; S,7.12; Cl,15.74. 측정값: C,50.55; H,3.83; N,15.29; S,6.95; Cl,15.47.
실시예 C(70):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노-티아졸-5-일}-(3,5-디클로로피리딘-피리딘-4-일)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라 구조식이인 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. 1-메틸-피페라진(4.00g, 39.9mmol)과 1-클로로-4-니트로-벤젠(3.14g, 20.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 H2O로 희석하였다. 수성층을 MeOH:CH2Cl2(20:80, 4x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하고 에탄올로 재결정하여 3.2g의 황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 75%), 이 생성물은 이미 보고된 물질과1H NMR이 일치하였다(de Silva et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans., 2, 제9권(1993), 1611-1616쪽). 이 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
이어서, 다음 방법에 따라서 구조식이인 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-알라닌을 제조하였다. 무수 에탄올(30㎖) 중의 1-메틸-4-(4-니트로페닐)-피페라진(2g, 9.02mmol)의 현탁액에 10% Pd-C(250㎎)를 가하였다.생성된 혼합물을 H2분위기 하에서 5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트(Celite) 패트에 통과시켰다. 이 여과물을 감압하에 농축시켜서 갈색의 고체상 물질 1.7g을 수득하였는데 (수율: 99%), 이 생성물을 더 이상 여과하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.81(2H,d,J=8.8㎐), 6.62(2H,d,J=8.8㎐), 3.42(2H,bs), 3.15(4H,t,J=5.0㎐), 2.68(4H,t,J=5.0㎐), 2.40(3H,s).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오-시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법대로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진을 제조하였다. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-알라닌으로부터 크림색dml 고체상 물질(mp: 118-120℃; lit. 120-122℃,Galstuckova et al., J.Org.Chem.USSR (Engl. transl.), 제5권(1969), 1121-1124쪽)을 1.7g 수득하였는데 (수율: 83%), 이 생성물을 더 이상 여과하지 않고 사용하였다. 이 생성물의 IR스펙트럼 데이터는 참고문헌 [Martvon et al.,Chem.Zvesti, 제27권(1973), 808-810쪽]에 의해 보고된 것과 일치하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.20(2h,d,J=9.0㎐), 6.82(2H,d,J=9.0㎐), 3.20(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 2.52(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 2.24(3H,s).
C12H15N3S의 분석계산값: C,61.77; H,6.48; N,18.01; S,13.69. 측정값: C,61.51; H,6.56; N,17.86; S,13.69.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진과 4-브로모아세틸-3,5-디클로로-피리딘(실시예 C(63)으로부터 얻음)으로부터 고체상의 조생성물을 얻었는데, 이를 EtOH/H2O로 재결정하여 담갈색의 고체상 물질 40㎎을 수득하였다 (수율: 23%). mp; 150-151℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.78(1H,s), 8.70(1H,s), 8.00-8.41(2H,m), 7.24(2H,bs), 6.88(2H,d,J=9.0㎐), 3.08(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 2.40(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 2.20(3H,s).
IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1514, 1426, 1240㎝-1.
HRFABMS: C20H21Cl2N6OS(MH+)의 계산값: 463.0875. 측정값: 563.0861.
C20H20N6OSCl2·0.6H2O·0.1EtOH·0.05CHCl3의 분석계산값: C,50.20; H,5.06;N,16.22; S,6.19; Cl,14.71. 측정값: C,50.34; H,5.11; N,16.53; S,6.43; Cl,14.74.
실시예 C(71):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디클로로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논(실시예 C(52)로부터 얻음)을 사용하고 H2O/EtOH/ CH2Cl2로 재결정하여 황색의 고체상 물질 2.2g을 수득하였다 (수율: 64%). mp: 160-162℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.60(1H,s), 8.00(2H,bs), 7.20-7.41(4H,m), 6.88(2H,d,J=9.0㎐), 3.08(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 2.40(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 2.18(3H,s).
IR(KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242㎝-1.
HRFABMS: C21H21Cl2N5OS(MH+)의 계산값: 462.0922. 측정값: 462.0906.
C21H21Cl2N5OSCl2·0.5H2O·0.1EtOH·0.1CH2Cl2의 분석계산값: C,52.75;H,5.40; N,13.32; S,6.10; Cl,14.83. 측정값: C,53.06; H,5.37; N,13.51; S,6.26; Cl,14.63.
실시예 C(72):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디브로모-티오펜-2-일)-메타논
다음 방법에 따라 구조식이인 2-아세틸-3,5-디브로모-티오펜을 제조하였다. 에테르(3㎖)에 용해된 2,4-디브로포티오펜(2.0g 8.27mmol)과 아세틸클로라이드(0.82㎖, 11.6mmol)의 용액에 AlCl3(1.5g, 11.2mmol)을 한꺼번에 가하였다. 4시간후 소정량의 아세틸클로라이드와 AlCl3를 가하고 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 냉각하였다. 이 반응물을 얼음으로 조심스럽게 퀸칭하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 활성탄으로 탈색하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 실리카겔 패드에 통과시키고 농축하여 1.8g의 담갈색 오일을 수득하였는데 (수율: 77%), 이 생성물은 위에서 기재한 것과 일치하는1H NMR 스펙트럼을 나타내었다(del Agua et al.,J.Heterocycl.Chem., 제18권(1981), 1345-1347쪽). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
이어서, 실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모아세틸-3,5-디브로모-티오펜을 제조하였다. 2-아세틸-3,5-디브로모-티오펜(220㎎, 0.77mmol)으로부터 암갈색의 고체상 물질 295㎎을 수득하였는데, 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.13(1H,s), 4.54(2H,s).
마지막으로, 실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모아세틸-3,5-디브로모-티오펜으로부터 암갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율:50%). mp: 261-264℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.50(1H,bs), 10.94(1H,s), 8.27(2H,bs), 8.21(1H,s), 7.87(1H,bs), 7.57(1H,d,J=8.7㎐), 7.36(1H,s), 7.24(1H,d,J=8.7㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 499.8673. 측정값: 499.8686.
C15H9N5OS2Br2·0.5H2O의 분석계산값: C,35.45; H,1.98; N,13.78; S,12.65; Br,31.45. 측정값: C,35.37; H,1.73; N,13.52; S,12.75; Br,31.25.
실시예 C(73):4-[4-아미노-5-(3,5-디브로모-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-브로모아세틸-3,5-디브로모-티오펜(실시예 C(72)로부터 얻음)로부터 황색 분말을 수득하였다 (수율: 41%). mp: 254-255℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 11.24(1H,s), 8.31(2H,bs), 7.77(4H,s), 7.40(1H,s), 7.28(2H,s).
FABMS(MH+): 536/538/540.
C14H10N4O3S3Br2의 분석계산값: C,31.24; H,1.87; N,10.41; S,17.87; Br,29.69. 측정값: C,31.08; H,1.90; N,10.61; S,17.69; Br,29.96.
실시예 C(74):4-[아미노-2-(1H-이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산을 제조하였다. 물(20㎖)에 NaOH(3.86, 96.5mmol)을 용해시켜 제조한용액을 EtOH(20㎖)에 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(5.39g, 32.0mmol; Ohno et al.,Chem.Pharm.Bull., 제42권(1994), 1463-1473쪽)을 용해시켜 제조한 용액에 가하였다. 5시간 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 38%의 HCl을 이용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 생성된 백색의 고체상 물질을 여과하고 차가운 소량의 EtOH:H2O(1:1)로 세척한 다음, 고압의 진공하에 건조시켜서 백색의 고체상 물질 3.51g을 수득하였는데 (수율: 78%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (D2O):δ 8.49(1H,s), 3.73(3H,s), 2.46(3H,s).
C6H8N2O2의 분석계산값: C,51.42; H,5.75; N,19.99. 측정값: C,51.52; H,5.78; N,19.98.
이어서, 다음 방법에 따라서 구조식이인 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 N-메톡시-N-메틸-아미드를 제조하였다. DMF(20㎖)에 용해시킨 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산(2.01g, 14.4mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU; 6.00g, 15.8mmol)와 디이소프로필에틸아민(7.5㎖, 43mmol)을 가하였다. 5분후, 생성되는 맑은 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.54g, 15.79mmol)을 가하였다. 1시간 후, 생생된 황색 용액을 CHCl3와 물 사이에 분배하였다. 분리된유기층을 물과 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시킨 다음 농축하고 고압의 진공하에서 건조시켜서 담갈색의 고체상 물질 1.88g을 수득하였는데 (수율: 72%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.36(1H,s), 3.81(3H,s), 3.56(3H,s), 3.47(3H,s), 2.45(3H,s).
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-에타논을 제조하였다. -78℃에서 THF(55㎖) 중에 조생성물인 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 N-메톡시-N-메틸-아미드(1.69g, 9.21mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 에테르(8.55㎖, 12.0mmol) 중의 1.4M CH3MgBr을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온 내지는 주변 온도로 승온시킨 다음, 1N HCl로 퀸칭하고 1N NaOH를 이용하여 pH 9로 알칼리화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하고 EtOAc(200㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리한후 K2CO3상에서 건조하고 용매를 증발시켜서 황색의 고체상 물질 1.2g을 수득하였는데 (수율: 94%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.35(1H,s), 3.57(3H,s), 2.55(3H,s), 2.53(3H,s).
다음 구조식이인 2-브로모-1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-에타논을 제조하였다. 0℃에서 HOAc(8.5㎖)에 1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-에타논(464㎎, 3.36mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 브롬(173㎕, 3.36mmol)을 적가하였다. 주변 온도에서 36시간 경과후, 조 생성물인 2-브로모-1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-에타논 하이드로브로마이드 염을 여과하여 갈색의 고체상 물질을 얻고, 이 물질을 소량의 물과 에테르로 연속하여 세척한 다음, CHCl3에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후에 NaHCO3로 처리하였다. 이어서, 40℃ 이하의 온도에서 감압하에 농축하여 719㎎의 황색 오일을 수득하였는데 (수율: 99%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMDO-d6):δ 8.40(1H,s), 4.68(2H,s), 3.66(3H,s), 2.67(3H,s).
마지막으로, 실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-에타논으로부터 암갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 15%). mp: 275.5-277℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.42(1H,s), 10.42(1H,s), 8.16(1H,s), 7.94(1H,bs), 7.61-7.30(2H,m), 7.26(1H,dd,J=8.4, 1.9㎐), 3.54(3H,s), 2.51(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 354.1137. 측정값: 354.1132.
C16H15N7OS·0.5H2O·0.8CH3OH의 분석계산값: C,52.00; H,4.99; N,25.27; S,8.26. 측정값: C,52.27; H,4.81; N,25.06; S,8.12.
실시예 C(75):[4-아미노2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일] -(2,6-디클로로-3-니트로-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 2-브로모-2',6'-디클로로-3'-니트로-아세토페논을 제조하였다. 주변 온도에서 빙초산(5㎖)에 2',6'-디클로로-3'-니트로-아세토페논(1.3g, 5.6mmol; Breslin,et al.,J.Med.Chem., 제38권(1995), 771-793쪽)을 용해시켜 얻은 용액에 브롬(352㎕, 6.83mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고 냉각시킨 다음 에테르로 희석하였다. 유기층을 얼음-냉수(25㎖), 포화 NaHCO3(3x25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조하고 감압 하에 농축시켜서 1.7g의 황색 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율:97%), 이 생성물을 더 이상 여과하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.98(1H,d,J=8.7㎐), 7.38(1H,d,J=8.7㎐), 4.40(2H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 2-브로모-2',6'-디클로로-3'-니트로-아세토페논과 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린(실시예 C(54)로부터 얻음)으로부터 고체상의 조생성물을 수득하였는데, 이것을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc(70:30))로 정제하여 암갈색의 포말상 물질을 수득하였다 (수율: 52%). mp: 170-172℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.70(1H,s), 8.30(1H,s), 8.10(1H,d,J=9.0㎐), 7.90(1H,d,J=8.7㎐), 7.20-7.30(2H,m), 6.90(2H,d,J=9.0㎐), 3.70(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐), 3.06(4H,dd,J=5.0, 4.7㎐).
IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1524, 1425, 1343,. 1225, 1108㎝-1.
HRFABMS: C20H17Cl2N5O4SNa(M+Na+)의 계산값: 516.0276. 측정값: 516.0258.
C20H17Cl2N5O4S·0.35CHCl3의 분석계산값: C,45.59; H,3.26; N,13.06; S,5.98; Cl,20.07. 측정값: C,45.33; H,3.37; N,12.96; S,5.93; Cl,20.27.
실시예 C(76):4-[4-아미노-5-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 5-브로모아세틸-1,5-디메틸-1H-이미다졸(실시예 C(74)로부터 얻음)로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 8%). mp: 293-294℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.80(1H,s), 7.81(2H,d,J=9.0㎐), 7.75(2H,d,J=9.0㎐), 7.62(1H,s), 7.24(2H,s), 3.56(3H,s), 2.52(3H,s).
HRFABMS(M+Na+): 계산값: 415.0623. 측정값: 415.0609.
C15H16N6O3S2·1.0CH3OH·1.0CHCl3의 분석계산값: C,42.53; H,4.45; N,18.26; S,13.93. 측정값: C,42.57; H,4.41; N,18.18; S,14.07.
실시예 C(77):[4-아미노-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린(실시예 C(54)로부터 얻음)과 5-브로모아세틸-1,5-디메틸-1H-이미다졸(실시예 C(74)로부터 얻음)로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 12%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.21(1H,s), 7.57(1H,s), 7.42(2H,d,J=8.8㎐), 6.94(2H,d,J=8.8㎐), 3.72(4H,t,J=4.7㎐), 3.54(3H,s), 3.06(4H,t,J=4.7㎐), 2.50(3H,s).
HRFABMS(M+): 계산값: 398.1525. 측정값: 398.1516.
C19H22N6O2S·0.2CH3OH·0.2CHCl3의 분석계산값: C,54.34; H,5.41; N,19.60; S,7.48. 측정값: C,54.63; H,5.27; N,19.56; S,7.47.
실시예 C(78):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-5-니트로-티오펜-2)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 2-아세틸-3-메틸-5-니트로-티오펜을 제조하였다. 톨루엔(10.5㎖)중의 2-브로모-3-메틸-5-니트로-티오펜(5.17g, 23.3mmol; Spinelli et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.2, (1975), 620-622)쪽, 트리부틸(1-에톡시비닐)틴(IV) (8.65㎖, 25.6mmol) 및 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(163㎎, 0.23mmol)을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 5% HCl 수용액(78㎖)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반한 다음, 에테르와 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조한 다음 농축하여 잔류물을 얻고 이 잔류물을 에테르(130㎖)에 용해시켰다. 1,8-디아자비싸이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU; 2.2eq.)과 에테르 중의 0.1M 요오드 용액을 색상이 유지될 때까지 수초 동안 적가하였다. 생성된 용액을 짧은 실리카겔 칼럼(Short column of silica gel)에 통과시키고 진공하에 농축시켜서 황색의 고체상 물질3.74g을 수득하였다 (수율: 87%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.72(1H,s), 2.58(3H,s), 2.57(3H,s).
실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모아세틸-3-메틸-5-니트로-티오펜을 제조하였다. 2-아세틸-3-메틸-5-니트로-티오펜(230㎎, 1.24mmol)으로부터 330㎎의 불투명한 황색(cloudy yellow) 오일을 수득하였는데, NMR 결과 디브롬화된 부산물이 소량 포함되어 있음을 알 수 있었다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.75(1H,s), 4.28(2H,s), 2.60(2H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모아세틸-3-메틸-5-니트로-티오펜으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율:23%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.50(1H,d,J=14.3㎐), 11.01(1H,bs), 8.40(2H,bs), 8.21(1H,s), 8.02(1H,s), 7.63(1H,bs), 7.52(1H,bs), 7.36(1H,d,J=11.0㎐), 2.33(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 401.0491. 측정값: 401.0474.
C16H12N6O3S2·0.7H2O·0.8CH3OH의 분석계산값: C,46.00; H,3.81; N,19.16; S,14.62. 측정값: C,45.92; H,3.50; N,19.096; S,14.59.
실시예 C(79):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논을 제조하였다. 2',6'-디플루오로-아세토페논(703㎎, 4.5mmol)로부터 1.01g의 담황색 오일을 수득하였는데 (수율:96%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.56-7.42(1H,m), 7.07-6.98(2H,m), 4.38(2H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논으로부터 황색의 결정체를 수득하였다 (수율:78%). mp: 194-200℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.45(1H,s), 10.86(1H,s), 8.19(1H,s), 8.16(2H,bs), 7.80(1H,bs), 7.59-7.44(2H,m), 7.22-7.11(3H,m).
HRFABMS(MH+): 계산값: 372.0731. 측정값: 382.0725.
C17H11N5OSF2·0.5H2O의 분석계산값: C,53.68; H,3.18; N,18.41; S,8.43. 측정값: C,53.73; H,3.14; N,18.23; S,8.53.
실시예 C(80):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디플루오로아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 71%). mp: 168-170℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.62(1H,s), 8.11(2H,bs), 7.54-7.43(1H,m), 7.28(2H,d,J=7.5㎐), 7.20-7.10(2H,m), 6.90(2H,d,J=9.0㎐). 3.08(4H,t,J=4.8㎐), 2.41(4H,t,J=4.8㎐), 2.19(3H,s).
IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002㎝-1.
HRFABMS(MH+): 계산값: 430.1513. 측정값: 430.1502.
C21H21N5OSF2·0.3H2O의 분석계산값: C,58.00; H,5.01; N,16.10; S,7.37. 측정값: C,57.98; H,4.92; N,16.08; S,7.42.
실시예 C(81):({4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디클로로메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디클로로-4'-트리플루오로메틸-아세토페논을 사용하고 EtOAc/헥산으로 재결정하여 황색의 침상형 물질을 수득하였다 (수율: 68%). mp: 239-240℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ8.00(2H,s), 7.28(2H,bs), 6.92(2H,d,J=8.7㎐), 3.10(4H,dd,J=5.1, 4.7㎐), 2.42(4H,dd,J=5.1, 4.8㎐), 2.20(3H,s).
IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425㎝-1.
FABMS(M+Na+): 552
C22H20Cl2F3N5OS·0.8H2O·0.7C6H14의 분석계산값: C,52.00; H,5.23; N,11.57; S,5.30; Cl,11.72. 측정값: C,51.94; H,4.98; N,11.18; S,5.20; Cl, 11.48.
실시예 C(82):N-{3-[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-카르보닐]-2,4-디클로로-페닐}-아세트아미드
다음 방법에 따라서 구조식이인 3'-아미노-2',6'-디클로로-아세토페논을 제조하였다. 6N HCl 수용액(20㎖) 중에 용해시킨 SnCl2·2H2O(7.70g, 34.2mmol)의 용액에 2',6'-디클로로-3'-니트로-아세토페논(4.00g, 17.1mmol; Breslin, et al.,J.Med.Chem., 제38권(1995), 771-793쪽)을 가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 무수 Na2CO3로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 여과물을 CHCl3로 세척하였다. 유기층은 그대로 두고 수성층을 CHCl3(3x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공 농축시켜서 흑색 오일을 수득하였는데, 이 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: EtOAc:헥산(20:80))으로 정제하였다. 이러한 방법으로 2.6g의 엷은 갈색(pale brown)의 오일을 수득하였는데 (수율: 75%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.08(1H,d,J=8.7㎐), 6.70(1H,d,J=8.7㎐), 4.12(2H,s), 2.56(3H,s).
이어서, 다음 방법에 따라서 구조식이인 N-(3-아세틸-2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드를 제조하였다. 빙초산(25㎖)에 3'-아미노-2',6'-디클로로-아세토페논(2.40g, 11.8mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 아세트산 무수물을 가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 에테르(100㎖)로 희석하였다. 유기층을 H2O(2x50㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 이어서, n-헵탄으로 공비혼합하여 엷은 백색의 고체상 물질 2.3g을 수득하였는데, 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 8.38(1H,d,J=9.1㎐), 7.62(1H,bs), 7.34(1H,d,J=9.0㎐), 2.60(3H,s), 2.22(3H,s).
실시예 C(75)에 기재된 2-브로모-2',6'-디클로로-3'-니트로-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 N-(3-브로모아세틸-2,.4-디클로로-페닐)-아세트아미드를 제조하였다. N-(3-아세틸-2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드로부터 엷은 갈색의 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 100%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 8.48(1H,d,J=8.7㎐), 7.60(1H,bs), 7.38(1H,d,J=9.0㎐),4.40(2H,s), 2.2(3H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 N-(3-브로모아세틸-2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드로부터 생성물을 얻은 다음, 이 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: MeOH:CH2Cl2(10:90) 내지 HOAc:MeOH:CH2Cl2(1:10:90)를 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하여 황색의 포말형 생성물을 수득하였다 (수율:56%). 200℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ9.90(1H,s), 8.20(1H,s), 7.84-7.96(1H,m), 7.68(1H,d,J=7.4㎐), 7.58(1H,d,J=8.8㎐), 7.24(1H,d,J=8.4㎐), 2.20(3H,s).
IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425㎝-1.
HRFABMS(MH+): 계산값: 461.0354. 측정값: 461.0344.
C19H15Cl2N6O2S·H2O·3HOAc의 분석계산값: C,45.53; H,4.28; N,12.74; S,4.86; Cl,10.75. 측정값: C,45.93; H,4.08; N,12.49; S,4.83; Cl,10.45.
실시예 C(83):[4-아미노-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-비페닐-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린(실시예 C(54)로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-비페닐(실시예 C(67)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 29%). mp: 125-135℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 10.40(1H,s), 7.86(2H,s), 7.42-7.24(9H,m), 7.19(1H,d,J=7.5㎐), 6.93(2H,d,J=8.7㎐), 3.73(4H,t,J=4.4㎐), 3.07(4H,t,J=4.4㎐), 2.26 (3H,s).
HRFABMS(M+): 계산값: 471.1855. 측정값: 471.1839.
C27H26N4O2S·1.0CF3CO2H의 분석계산값: C,59.58; H,4.66; N,9.58; S,5.48. 측정값: C,59.41; H,5.01 N,9.26; S,5.18.
실시예 C(84):[4-아미노-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-브로모-6-메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린 (실시예 C(54)로부터 얻음)과 2,2'-디브로모-6'-메틸-아세토페논(실시예 C(66)으로부터 얻음)으로부터 고체상의 조생성물을 얻은 다음, 이것을 MeOH/CHCl3로 분쇄하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다(수율: 22%). mp: 105-125℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.57(1H,s), 8.01(2H,bs), 7.46(1H,d,J=7.5㎐), 7.39-7.18(4H,m), 6.96(2H,d,J=8.7㎐), 3.74(4H,t,J=4.7㎐), 3.09(4H,t,J=4.7㎐), 2.20(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 473.0647/475. 측정값: 473.0675/475.
C21H21N4O2SBr·0.7MeOH·0.6CHCl3의 분석계산값: C,47.60; H,4.37; N,9.98; S,5.71. 측정값: C,47.95; H,4.05; N,9.77; S,5.51.
실시예 C(85):4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 담황색 결정체를 수득하였다 (수율: 69%). mp: 258-260℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.20(1H,s), 8.20(2H,bs), 7.79(2H,d,J=9.0㎐), 7.74(2H,d,J=9.0㎐), 7.61-7.49(1H,m), 7.26(2H,s), 7.22(1H,d,J=7.9㎐), 7.19(1H,d,J=8.0㎐).
IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156㎝-1.
HRFABMS(MH+): 계산값: 411.0397. 측정값: 411.0410.
C16H12N4O3S2F2·0.7CH3OH의 분석계산값: C,46.34; H,3.45; N,12.94; S,14.82. 측정값: C,46.19; H,3.12; N,12.83; S,14.94.
실시예 C(86):N-(3-{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-2,4-디클로로-페닐}-아세트아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 N-(2-브로모아세틸-3-클로로-페닐)아세트아미드(실시예 C(82)로부터 얻음)을 사용하고 EtOH/CHCl3으로 재결정하여 60㎎의 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 13%). mp: 195-197℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ10.62(1H,s), 9.62(1H,s), 7.90(1H,bs), 7.78(1H,dd,J=8.9, 4.4㎐), 7.47(1H,d,J=8.8㎐), 7.30(2H,bs), 6.92(2H,d,J=9.1㎐), 3.08(4H,dd,J=5.1, 4.6㎐), 2.42(4H,dd,J=5.1, 4.6㎐),2.18(3H,s), 2.08(3H,s).
IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299㎝-1.
HRFABMS(M+Na+): 계산값: 541.0956. 측정값: 541.0970.
C23H24Cl2N6O2S·0.5H2O·0.4EtOH의 분석계산값: C,52.27; H,5.05; N,15.37; S,4.86; Cl,12.97. 측정값: C,52.13; H,5.09; N,15.13; S,5.78; Cl,12.96.
실시예 C(87):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-3-메틸-티오펜-2-일-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)을 사용하고 EtOH/CHCl3으로 재결정하여 암황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 75%). mp: 237.0-237.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.50(1H,s), 8.10(1H,bs), 7.56(1H,d,J=5.0㎐), 7.38(2H,d,J=8.8㎐), 6.96(3H,m), 3.10(4H,dd,J=5.1, 4.7㎐), 2.45(4H,dd,J=4.9, 4.7㎐), 2.38(3H,s), 2.24(3H,s).
IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414㎝-1.
HRFABMS(MH+): 계산값: 414.1422. 측정값: 414.1408.
C20H23N5OS2·3H2O의 분석계산값: C,57.34; H,5.68; N,16.72; S,15.31. 측정값: C,57.01; H,5.72; N,16.41; S,15.34.
실시예 C(88):트란스-3RS-아미노-4RS-{4-[4-아미노-5-(3,5-디클로로피리딘-4-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤조일}-디하이드로-푸란-2-온
실시예 C(1)에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤조일-DL-호모세린 락톤과 4-브로모아세틸-3,5-디클로로피리딘(실시예 C(63)으로부터 얻음)으로부터 생성물을 얻고, 이 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황색의 비정질 고체상 물질 203㎎을 수득하였다 (수율:79%). 150℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.17(1H,s), 8.89(1H,d,J=8.0㎐), 8.76(2H,s), 7.86(2H,d,J=8.7㎐), 7.69(2H,d,J=8.7㎐), 4.73(1H,q,J=9.3㎐), 4.42(1H,ddd,J=8.9, 8.7, 1.8㎐), 4.27(1H,ddd,J=10.0, 8.7, 6.7㎐).
IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180㎝-1.
HRFABMS: C20H15Cl2N5O4SNa(M+Na+)에 대한 계산값: 514.0120. 측정값: 514.0133.
IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180㎝-1.
C20H15Cl2N5O4S·0.25H2O·0.6CHCl3의 분석계산값: C,43.52; H,2.85; N,12.32; Cl,23.70; S,5.64. 측정값: C,43.31; H,2.78; N,12.46; Cl,24.07; S,5.63.
실시예 C(89):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디클로로-3-니트로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 브로모-2',6'-디클로로-3'-니트로-아세토페논(실시예 C(75)로부터 얻음)과 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)로부터 생성물을 얻은 다음, 이것을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 1% HOAc/10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 분말을 수득하였다 (수율:26%). mp: 250-252℃ 이상.
1H NMR (DMSO-d6): δ8.18(1H,s), 8.00(2H,d,J=8.7㎐), 7.80(1H,d,J=8.7㎐), 7.52(1H,bd,J=8.1㎐), 7.24-7.10(2H,m).
IR (KBr): 3385, 1607, 1500㎝-1.
HRFABMS: C17H9Cl2N6O3S(M-H+)에 대한 계산값: 447.9930. 측정값: 447.9930.
C17H10Cl2N6O3S·0.1H2O·1MeOH·0.7HOAc·0.1CH2Cl2의 분석계산값: C,43.30; H,3.35; N,15.54; S,5.93; Cl,14.42. 측정값: C,43.26; H,3.01; N,14.74; S,7.14; Cl,14.74.
실시예 C(90):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-브로모아세틸-2,5-디메틸-티오펜(실시예 C(50)으로부터 얻음)과 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)으로부터 생성물을 얻은 다음, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 5-10% MeOH/CH2Cl2을 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율:70%). 분해온도: 205-206℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50(1H,s), 8.00(2H,bs), 7.48(2H,d,J=8.7㎐), 6.95(2H,d,J=8.7㎐), 6.80(1H,s), 3.10(4H,dd,J=5.0, 4.4㎐), 2.46(4H,t,J=4.7㎐),2.42(3H,s), 3.38(3H,s), 2.24(3H,s).
IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296㎝-1.
HRFABMS: C21H26N5OS2(MH+)에 대한 계산값: 428.1579. 측정값: 428.1566.
C21H25N5OS2·0.7H2O의 분석계산값: C,57.30; H,6.04; N,15.91; S,14.57. 측정값: C,57.19; H,6.04; N,15.77; S,14.55.
실시예 C(91):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3-아미노-4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 3'-아미노-4'-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논을 제조하였다. 아르곤을 이용하여 HOAc(8.7㎖) 중의 3'-아미노-2',6'-디클로로-아세토페논(실시예 C(82)로부터 얻음; 2.15g, 11.3mmol)을 조심스럽게 탈기하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 브롬을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온 내지 주변 온도로 승온시켰다. 0.5시간 후, 이 혼합물을 얼음/물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 합해진 에테르층을 NaHCO3포화 수용액과 염수로 세척하고 K2CO3상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 갈색의 고체상 물질 2.87g을 수득하였는데 (수율: 90%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
실시예 C(40)에 기재된 5-브로모아세틸-4-메틸-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 3'-아미노-2',4'-디브로모-2',6'-디클로로-아세토페논을 제조하였다. 3'-아미노-4'-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논으로부터 생성물을 얻고 이것을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 2.5-5% CH2Cl2/hex를 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하여 백색의 고체상 물질 725㎎을 수득하였는데 (수율: 22%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용하였다. 후반부 분획은 출발물질 회수율이 33%였다.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24권(1990), 818-822쪽)과 3'-아미노-2',4'-디브로모-2',6'-디클로로-아세토페논으로부터 담황색의 결정체를 수득하였다 (수율: 34%). mp: 227-230℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.48(1H,bs), 10.85(1H,s), 8.22(1H,s), 8.06(2H,bs), 7.80(1H,bs), 7.34(1H,s), 7.58(1H,d,J=8.5㎐), 7.22(1H,d,J=8.5㎐), 5.72(2H,s).
FABMS(MH+): 계산값: 498.9333. 측정값: 498.9312.
C17H11N6OSCl2Br·0.8H2O의 분석계산값: C,39.83; H,2.48; N,16.39; S,6.26.측정값: C,39.92; H,2.43; N,16.26; S,6.14.
실시예 C(92):4-[4-아미노-5-(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 제조방법으로 구조식이인 3-브로모아세틸-2,5-디클로로-티오펜을 제조하였다. 3-아세틸-2,5-디클로로티오펜(2.0g, 10.2mmol)로부터 2.9g의 황색 오일을 수득하였으며 (수율: 100%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.25(1H,s), 4.40(2H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 3-브로모아세틸-2,5-디클로로-티오펜으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 65%). mp: 274-276℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 11.20(1H,s), 8.24(2H,bs), 7.80(4H,s), 7.33(1H,s), 7.31(2H,s).
FABMS(MH+): 449/451
C14H10N4O3S3Cl2의 분석계산값: C,37.42; H,2.44; N,12.47; S,21.41; Cl,15.78.측정값: C,37.56; H,2.19; N,12.39; S,21.29; Cl,15.71.
실시예 C(93):[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 6-이소티오시아네이토-1H-벤조이미다졸(Boev et al.,Pharm.Chem.J. (Engl.Transl.), 제24쪽(1990), 818-822쪽)과 3-브로모아세틸-2,5-디클로로-티오펜(실시예 C(92)로부터 얻음)을 사용하고 THF로 침전시켜서 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 52%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.52(1H,bs), 10.89(1H,s), 8.26(1H,s), 8.21(2H,bs), 7.90(1H,bs), 7.60(1H,d,J=8.4㎐), 7.28(1H,s), 7.27(1H,d,J=8.4㎐).
ESIMS(MH+): 410/412
C15H9N5OS2Cl2·0.1HCl·0.6THF의 분석계산값: C,45.71; H,3.06; N,15.32; S,14.03; Cl,16.28. 측정값: C,45.84; H,2.83; N,15.01; S,14.27; Cl,16.00.
실시예 C(94):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메틸-5-니트로-티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-5-니트로-티오펜(실시예 C(78)로부터 얻음)을 사용하고 수성 EtOH로 침전시켜서 암갈색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 64%).
1H NMR (DMSO-d6): δ10.88(1H,s), 8.38(2H,bs), 8.04(1H,s), 7.38(2H,d,J=9.0㎐), 6.98(2H,d,J=9.0㎐), 3.35(4H,bs), 3.15(4H,bs), 2.34(3H,s), 2.28(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 459.1273. 측정값: 459.1259.
C20H22N6O3S2·0.8H2O·0.2EtOH의 분석계산값: C,50.81; H,5.18; N,17.43; S,13.30. 측정값: C,50.94; H,4.98; N,17.13; S,13.55.
실시예 C(95):4-[4-아미노-5-(3-메틸-5-니트로-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-브로모아세틸-3-메틸-5-니트로-티오펜(실시예 C(78)로부터 얻음)으로부터 암갈색 물질을 수득하였다 (수율: 38%). mp: 268-269℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 11.31(1H,s), 8.46(2H,bs), 8.08(1H,s), 7.81(4H,s), 7.32(2H,s), 2.38(3H,s).
C15H13N5O5S3의 분석계산값: C,40.99; H,2.98; N,15.94; S,21.89. 측정값: C,41.11; H,2.95; N,15.66; S,21.70.
실시예 C(96):(3-아미노-4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 3'-아미노-2',4'-디브로모-2',6'-디클로로-아세토페논(실시예 C(91)로부터 얻음)을 사용하고 EtOH로 재결정하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 43%). mp: 180-182℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.61(1H,s), 8.01(2H,bs), 7.59(1H,s), 7.28(2H,d,J=8.7㎐), 6.94(2H,d,J=8.7㎐), 5.74(2H,s), 3.11(4H,bs), 2.45(4H,bs), 2.23(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 555.0136/557/559. 측정값: 555.0122/557/559
C21H21N6OSCl2Br·0.7H2O·0.6EtOH의 분석계산값: C,44.70; H,4.39; N,14.09; S,5.38. 측정값: C,44.84; H,4.18; N,13.95; S,5.27.
실시예 C(97):2-[4-(1-아세틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-4-아미노-티아졸-5-일-(2,6-디클로로페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(82)의 N-(3-아세틸-2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-아세틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 수득하였다. 1-(4-니트로-페닐)-피페라진으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 83%), 이 생성물은 이미 보고된 물질과1H NMR이 일치하였다(Katz et al.,J.Amer.Chem.Soc., 제111권(1989), 7554-7557쪽).
실시예 C(82)의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-아세틸-4-(4-아미노-페닐)-피페라진을 수득하였다. 1-아세틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진으로부터 엷은 백색의 분말을 수득하였으며 (조생성물 수율: 100%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.85(2H,d,J=8.7㎐), 6.98(2H,d,J=8.7㎐),3.78(2H,dd,J=5.3, 5.0㎐), 3.62(2H,t,J=5.3, 5.0㎐), 3.62(2H,dd,J=5.3, 5.0㎐), 2.98-3.10(4H,m), 2.18(3H,s).
실시예 C(41)의 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-아세틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진을 제조하였다. 1-아세틸-4-(4-아미노-페닐)-피페라진으로부터 크림색의 분말을 수득하였다 (수율: 88%).
1H NMR (CDCl3): δ7.18(2H,d,J=9.0㎐), 6.82(2H,d,J=9.0㎐), 3.78(2H,dd,J=5.1, 5.3㎐), 3.64(2H,dd,J=4.9, 5.3㎐), 3.16-3.27(4H,m), 2.10(3H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 2-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논(실시예 C(52)로부터 얻음)과 1-아세틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진으로부터 조생성물을 얻은 다음, 이 조생성물을 헥산으로 침전시켜서 크림색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 37%). mp: 265-267℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60(1H,bs), 8.02(2H,bs), 7.50(2H,d,J=1.9㎐), 7.42(1H,m), 7.38(2H,bs), 6.98(2H,d,J=9.0㎐), 3.60(4H,s), 3.20-3.10(4H,m), 2.00(3H,s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425㎝-1.
HRFABMS: C22H22Cl2N5O2S(MH+)의 계산값: 490.0871. 측정값: 490.0858.
C22H21Cl2N5O2S·0.16H2O·0.1C6H14의 분석계산값: C,54.08; H,4.56; Cl,14.13, N,13.95; S,6.39. 측정값: C,53.88; H,4.32; Cl,14.46; N,14.28; S,6.54.
실시예 C(98):2-[4-(1-아세틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-4-아미노-티아졸-5-일-(3-메틸-티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 1-아세틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(97)로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 37%). mp: 290-292℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60(1H,bs), 8.10(2H,bs), 7.48(1H,d,J=5.0㎐), 7.40(2H,d,J=8.7㎐), 6.96-7.04(2H,m), 3.60(4H,s), 3.18(2H,bs), 3.12(2H,bs), 2.40(3H,s), 2.02(3H,s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 ㎝
C21H23N5O2S·1H2O의 분석계산값: C,56.89; H,5.27; N,15.80; S,14.46. 측정값: C,56.98; H,5.27; N,15.72; S,14.35.
실시예 C(99):4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤조일) -티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 2-브로모-2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-아세토페논을 제조하였다. 2'-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-아세토페논(745㎎, 3.61mmol)으로부터 1.05g의 황색 오일을 제조하였으며, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ7.69-7.52(2H,m), 7.44-7.35(1H,m), 4.42(3H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 조생성물인 2-브로모-2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-아제토페논으로부터 담황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 20%). mp: 290-292℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 11.15(1H,s), 8.20(2H,bs), 7.83-7.68(7H,m), 7.31(2H,s).
C17H12N4O3S2F4의 분석계산값: C,44.35; H,2.63; N,12.17; S,13.93. 측정값: C,44.42; H,2.64; N,12.13; S,13.94.
실시예 C(100):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진(실시예 C(70)으로부터 얻음)과 2-브로모-2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-아세토페논(실시예 C(99)로부터 얻음)으로부터 조생성물을 얻은 다음, 이 조생성물을 EtOH로 재결정하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 74%). mp: 155-158℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.62(1H,s), 8.06(2H,bs), 7.72-7.62(3H,m), 7.10(2H,d,J=8.7㎐), 6.93(2H,d,J=8.7㎐), 3.11(4H,bs), 2.45(H,bs), 2.22(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 480.1481. 측정값: 480.1468.
C22H21N5OSF4·1.0EtOH의 분석계산값: C,54.84; H,5.18; N,13.33; S,6.10. 측정값: C,55.11; H,5.11; N,13.31; S,6.00.
실시예 C(101):4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-피페라진-4-일) -페닐아미노]-티아졸-5-일-(2,6-디플루오로페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. 디옥산(30㎖) 중에 현탁시킨 1-(4-니트로-페닐)-피페라진(2.00g, 9.65mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(1.48㎖, 10.6mmol)과 디-t-부틸 디카르보네이트(2.10g, 9.65mmol)을 가하였다. 12시간 후에, 혼합물을 H2O(100㎖)에 붓고 EtOAc(2x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축하여 황색의 고체상 물질을 얻었는데, 이것을 EtOAc/헥산으로 재결정하여 2.2g의 황색 침상 생성물을 수득하였다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 8.20(2H,d,J=9.3㎐), 6.82(2H,d,J=9.3㎐), 3.58-3.64 (4H,m), 3.28-3.44(4H,m), 1.54(9H,s).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-아미노-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐-피페라진을 제조하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로-페닐)-피페라진으로부터 엷은 갈색의 겔상 물질을 수득하였는데 (조생성물 수율:100%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 6.84(2H,d,J=8.7㎐), 6.67(2H,d,J=8.8㎐), 3.58(4H,dd,J= 5.1, 5.0㎐), 2.97 (4H,dd,J=5.2, 4..8㎐), 1.52(9H,s).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로인 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진을 제조하였다. 1-(4-아미노-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐-피페라진으로부터 크림색의 침상형 물질을 수득하였는데 (수율: 87%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 7.18(2H,d,J=9.0㎐), 6.82(2H,d,J=9.0㎐), 3.64(4H,t,J=5.3㎐), 3.24 (4H,t,J=5.3㎐), 1.54(9H,s).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진과 2-브로모-2'.6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 조생성물을 얻은 다음, 이것을 EtOH로 재결정하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 67%). mp: 140-143℃.
1H NMR (CDCl3): δ 10.67(1H,s), 8.13(2H,bs), 7.59-7.45(1H,m), 7.35(2H,d, J=9.0㎐), 7.23-7.13(2H,m), 6.96(2H,d,J=9.0㎐), 3.46(4H,bs), 3.07(4H,bs), 1.43(9H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 516.1881. 측정값: 516.1900.
C25H27N5O3SF2·0.8H2O·0.8EtOH의 분석계산값: C,56.56; H,5.57; N,12.99; S,5.95. 측정값: C,56.34; H,5.54; N,12.89; S,5.83.
실시예 C(102):4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤즈아미드
먼저, 참고문헌 [McKee et al.,J.Am.Chem.Soc., 제48권(1946), 2506-2507쪽]에 기재된 방법에 따라서 구조식이인 1-이소티오시아네이토-벤즈아미드를 제조하였다. 물(60㎖)에 용해된 4-아미노벤즈아미드(5.00g, 36.7mmol)의 용액과 38% HCl 수용액(15㎖)에 티오포스겐(3.08㎖, 40.4mmol)을 가하였다. 약 30분 후, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 고압의 진공하에서 건조하여 4.66g의 백색 분말을 수득하였는데 (수율: 78%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08(1H,bs), 7.94(2H,d,J=8.7㎐), 7.53(2H,d,J=8.7㎐), 7.51(1H,bs).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤즈아미드와 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 26%). mp: 297-298℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 11.07(1H,s), 8.22(2H,bs), 7.91(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.7㎐), 7.66(2H,d,J=8.7㎐), 7.62-7.50(1H,m), 7.31 (1H,s), 7.27-7.18(2H,m).
C17H12N4O2SF2의 분석계산값: C,54.54; H,3.23; N,14.97; S,8.57. 측정값: C,54.27; H,3.27; N,14.68; S,8.35.
실시예 C(103):tert-부틸({4-[4-아미노-5-2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-메틸-아미노)-아세테이트
먼저, 다음과 같은 방법으로 구조식이인 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트를 제조하였다. DMSO(6㎖) 중의 사르코신 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0g, 11mmol) 용액에 4-플루오로-니트로벤젠(1.6g, 11mmol)과 트리에틸아민(3.4㎖, 24mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 현탁액을 냉각시키고 H2O(100㎖)로 희석한 다음 에테르(2X100㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축하여 황색의 침상형 물질을 얻었다. 이어서, 이 물질을 에테르/헥산으로 재결정하여 2.0g의 황색 침상형 물질을 얻었는데, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18(2H,d,J=9.3㎐), 6.62(2H,d,J=9.7㎐), 4.08(2H,s), 3.20(3H,s), 1.42(9H,s).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 tert-부틸[(4-아미노-페닐)-메틸-아미노]-아세테이트를 제조하였다. tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트로부터 적색 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 95%), 이것을 더 이상 여과하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.60-6.80(4H,m), 4.08(2H,s), 3.20(2H,bs), 3.80(2H,s), 2.82(3H,s), 1.42(9H,s).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 tert-부틸[(4-이소티오시아네이토-페닐)-메틸-아미노]-아세테이트를 제조하였다. tert-부틸[(4-아미노-페닐)-메틸-아미노]-아세테이트로부터 엷은 갈색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 98%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.10(2H,d,J=9.1㎐), 6.52(2H,d,J=9.1㎐), 3.90(2H,s), 2.92(3H,s), 1.30(9H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. tert-부틸[(4-이소티오시아네이토-페닐)-메틸-아미노]-아세테이트와 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 크림색 분말을 수득하였다 (수율: 34%). mp: 200.0-200.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.44-7.56(1H,m), 7.10-7.30(4H,m), 6.62(2H,d,J=9.0㎐), 4.08(2H,s), 2.95(3H,s), 1.32(9H,s).
IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231㎝-1.
C23H24F2N4O3S의 분석계산값: C,58.22; H,5.10; N,11.81; S,6.76. 측정값: C,58.27; H,5.11; Cl,N,11.53; S,6.63.
실시예 C(104):4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-피페라진-4-일) -페닐아미노]-티아졸-5-일-(3-메틸-티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(101)로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)을 사용하고 EtOAc/헥산으로 재결정하여 황색의 고체상 물질 387㎎을 수득하였다 (수율: 52%). mp: 175-176℃.
1H NMR (CDCl3): δ 7.00-6.85(4H,m), 3.62(4H,dd,J=5.3, 5.0㎐), 3.18(4H,dd,J=5.3, 5.0㎐), 2.48(3H,s), 1.49(9H,s).
IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231㎝-1.
C24H29N5O3S2의 분석계산값: C,57.68; H,5.85; N,14.02; S,12.83. 측정값: C,57.74; H,5.82; N,13.95; S,12.95.
실시예 C(105):4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-피페라진-4-일) -페닐아미노]-티아졸-5-일-(2,6-디클로로페닐)-메타논
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(101)로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디클로로-아세토페논(실시예 C(52)로부터 얻음)으로부터 조 생성물을 얻은 다음, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: MeOH:CH2Cl2(2.5:97.5))로 정제하고 헥산으로 공비혼합하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 90%). mp: 165-167℃.
1H NMR (CDCl3): δ 7.22(2H,d,J=9.0㎐), 6.92(2H,d,J=9.0㎐), 3.60(4H,m), 3.18(4H,m), 1.42(9H,s).
IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1698, 1607, 1542, 1460,. 1225㎝-1.
HRFABMS: C25H28N5O3ClS(MH+)의 측정값: 548.1290. 측정값:548.1270.
C25H28N5O3Cl2S·0.1C6H14의 분석계산값: C,55.23; H,5.07; N,12.85; Cl,12.47; S,5.76. 측정값: C,55.34; H,5.28; N,12.29; Cl, 12.48; S,5.58.
실시예 C(106):(3-아세트아미도-2,6-디클로로-페닐)-[4-아미노-2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-아미노-티아졸-5-일]-메타논
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(101)로부터 얻음)과 N-(3-브로모아세틸-2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(실시예 C(82)로부터 얻음)로부터 엷은 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 57%). mp: 248-250℃.
1H NMR (CDCl3): δ 7.20(2H,d,J=9.0㎐), 6.92(2H,d,J=9.0㎐), 3.54-3.66(4H,m), 3.12-3.22(4H,m), 2.28(3H,s), 1.42(9H,s).
IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231㎝-1.
HRFABMS: C27H31Cl2N6O4S(MH+)의 측정값: 605.1505. 측정값:605.1528.
C27H30Cl2N6O4S·0.3H2O의 분석계산값: C,51.56; H,5.22; N,13.36; Cl,11.27; S,5.10. 측정값: C,51.50; H,5.18; N,11.15; Cl,13.19; S,4.99.
실시예 C(107):4-[4-아미노-5-(2,4,6-트리클로로-벤조일)-티아졸-2-일-아미노]-벤젠설폰아미드
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 2,4,6-트리클로로아세토페논을 제조하였다. 참고문헌 [Reynolds et al.,Org.Syn,Coll., 제IV권(1963), 708-710쪽]의 방법을 적용하였다. Mg 터닝스(Turnings)(283㎎, 11.3mmol)과 EtOH(0.25㎖)에 CCl4(11㎕)를 가하였다. 후속의 반응을 종료한 다음, EtOH(0.91㎖) 중의 디에틸 말로네이트(1.71㎖, 11.33mmol)의 용액을 반응이 유지되는 속도로 가하였다. 30분 후에 이 혼합물을 1시간 동안 환류하여 Mg를 소모시킨 다음 냉각하였다. 고체상 매스를 에테르(25㎖)에 현탁시키고 에테르(5㎖) 중의 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(2.50g, 10.3㎖)의 용액을 조심스럽게 가하였다. 3일 후에 물(10㎖) 중의 H2SO4(0.6㎖)의 용액을 조심스럽게 가하여 모든 고체상 물질을 용해시키고 에테르(2x10㎖)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 불투명한 오일을 수득한 다음, 이 오일을 HOAc(3㎖), H2O(2㎖)과 H2SO4(0.33㎖)에 넣고 환류하에 가열하였다. 7.5시간 후에 이 혼합물을 밤새 냉각하였다. 1N NaOH(35㎖)를 이용하여 상기 혼합물을 알칼리화시키고 에테르(3x10㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 백색의 고체상 물질 1.80g을 수득하였는데 (수율: 78%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다(Baker et al.,J.Chem.Soc.(1941), 796-802쪽에 이미 공개되어 있음).
실시예 C(12)에 기재된 2-브로모-2'-요오도-아세토페논의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 2-브로모-2',4',6'-트리클로로아세토페논을 제조하였다. 조생성물인 2',4',6'-트리클로로아세토페논으로부터 금색의 결정체 1.27g을 수득하였는데 (수율: 94%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다(Baker et al.,J.Chem.Soc.(1941), 796-802쪽에 이미 공개되어 있음).
1H NMR: δ 7.42(2H,s), 4.42(2H,s).
과량의 포타슘 t-부톡사이드(2.2당량)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 C(1)에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',4',6'-트리클로로아세토페논으로부터 암갈색의 검을수득한 다음, 컬럼 크로마토그래피(용리제: 10% MeOH/CHCl3)로 정제하고 MeOH/CHCl3로 침전시켜서 담황색의 비정질 고체상 물질 96㎎를 수득하였다 (수율: 21%).
1H NMR (CD3OD): δ 7.87(4H,dd,J=14.6,9.0㎐), 7.60(2H,s).
IR(KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161㎝-1.
ESIME(MH+): 477/479/481. (M--): 475/477/479.
C16H11Cl3N4O3S2의 분석계산값: C,40.22; H,2.32; N,11.73; Cl,22.26; S,13.42. 측정값: C,40.12; H,2.34; N,11.56; Cl,22.41; S,13.43.
실시예 C(108):4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 4-아미노-N-메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. N-메틸-4-니트로-벤젠설포아미드(2.58g, 11.9mmol; Khanna et al.,J.Med.Chem., 제40권(1997), 1619-1633쪽)와 MeOH(60㎖) 중의 10% Pd/C(250㎎)을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 이 여과물을 진공 농축시켜서 21.7g의 무색 결정성 플레이크를 수득하였는데 (수율: 98%), 이 생성물의1H NMR은 문헌 [Khanna et al.,J.Med.Chem., 제40권(1997), 1619-1633쪽]에 보고된 바와 일치하였다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(102)에 기재된 4-이소티오시아네이토-벤즈아미드의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 4-이소티오시아네이토-N-메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. 4-아미노-N-메틸-벤젠설폰아미드(2.17g, 11.7mmol)으로부터 보풀거리는 백색 분말 2.10g을 수득하였다 (수율: 79%). 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.83(2H,d,J=8.4㎐), 7.65(2H,d,J=8.4㎐), 7.61(1H,q, J=4.9㎐), 2.43(3H,d,J=4.9㎐).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-N-메틸-벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 조 생성물을 수득한 다음, 이것을 10% i-PrOH/CHCl3로 추출하고 컬럼 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 41%). 200℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.23(1H,s), 8.33(2H,bs), 7.81(2H,d,J=8.5㎐), 7.54(2H,d,J=8.5㎐), 7.63-7.41(1H,m), 7.39(1H,q,J=5.0㎐), 7.23(2H,t,J=7.1㎐), 2.41(3H,d,J=5.0㎐).
HRFABMS(MH+): 계산치: 425.0554. 측정값: 425.0566.
C17H14N4O3S2F2·0.5CH3OH의 분석계산값: C,47.72; H,3.66; N,12.72; S,14.56. 측정값: C,47.56; H,3.52; N,12.72; S,14.77.
실시예 C(109):4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 4-아미노-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. 조생성물인 N,N-디메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드(3.89g, 16.9mmol; Khanna et al.,J.Med.Chem., 제40권(1997), 1619-1633쪽), 10% Pd/C(800㎎), MeOH(80㎖) 및 THF(200㎖)을 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반하고 여과하였다. 이 여과물을 진공 농축시켜서 황색 고체상 물질 3.68g을 수득하였는데, 이 생성물의1H NMR은 문헌 [Khanna et al.,J.Med.Chem., 제40권(1997), 1619-1633쪽]에 보고된 바와 일치하였다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
이어서, 다음 방법에 따라서 구조식이인 4-이소티오시아네이토-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. 5-10℃에서 아세톤(50㎖)에 4-아미노-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드(2.0g, 10mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 아세톤(20㎖) 중의 티오포스겐 용액(0.91㎖, 12mmol)과 25% NaCO3수용액(10㎖)을 동시에 가하였다. 5-8℃에서 5분 후에, 이 혼합물을 따뜻한 온도로 승온시키고 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 물(70㎖)을 가하였다. 생성된 담황색 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 진공 건조하여 백색 분말 2.35g을 수득하였다 (수율: 97%). 이 물질을 더 이상 여과하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.82(2H,d,J=8.4㎐), 7.69(2H,d,J=8.4㎐), 2.63(6H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드와 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 갈색의 고체상 조생성물을 얻은 다음 이것을 EtOH로 재결정하여 담갈색의 결정체를 수득하였다 (수율: 52%). mp: 240-242℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.24(1H,s), 8.14(2H,bs), 7.84(2H,d,J=8.8㎐), 7.72(2H,d,J=8.8㎐), 7.62-7.49(1H,m), 7.23(1H,q,J=7.9㎐), 7.20(1H,d,J=8.0㎐), 2.59(6H, s).
C18H16N4O3S2F2의 분석계산값: C,49.31; H,3.68; N,12.78; S,14.63. 측정값: C,49.29; H,3.71; N,12.68; S,14.50.
실시예 C(110):(4-아미노-2-[4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 N-(4-니트로페닐)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 제조하였다. 4-플루오로니트로벤젠과 N,N,N'-트리메틸-에틸렌디아민으로부터 갈색의 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 87%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.14(2H,d,J=9.6㎐), 6.64(2H,d,J=9.3㎐), 3.58(2H,t,J= 7.5㎐), 3.12(3H,s), 2.52(2H,t,J=7.5㎐), 2.32(6H,s).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 N-(4-아미노페닐)-N,N',N'-에탄-1,2-디아민을 제조하였다. N-(4-니트로페닐)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민으로부터 적갈색의 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 92%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.62(4H,s), 3.30(2H,dd,J=7.6, 7.4㎐), 2.85(3H,s),2.47(2H,dd,J=7.7, 7.2㎐), 2.32(6H,s).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 N-(4-이소티오시아네이토-페닐)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 제조하였다. N-(4-아미노페닐)-N,N',N'-에탄-1,2-디아민으로부터 갈색 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 75%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.13(2H,d,J=8.8㎐), 7.01(2H,d,J=8.2㎐), 3.99(2H,dd, J=7.6, 7.1㎐), 3.15(1H,bs), 3.02(3H,s), 2.80(6H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. N-(4-이소티오시아네이토-페닐)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 조 생성물을 수득한 다음, 이것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제:MeOH:CH2Cl2(2.5:97.5-10:90)을 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 55%). mp: 96-98℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.42-7.55(1H,m), 7.10-7.24(4H,m), 6.64(2H,d,J=9.0㎐), 2.90(3H,m), 2.38(2H,dd,J=7.2,6.5㎐), 2.18(6H,s).
IR(KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466㎝-1.
HRFABMS: C21H24F2N5OS(MH+): 계산값: 432.1670. 측정값: 432.1658.
C21H23F2N5OS·0.4H2O의 분석계산값: C,57.49; H,5.47; N,15.96; S,7.31. 측정값: C,57.36; H,5.45; N,15.77; S,7.27.
실시예 C(111):2-[4-(1-아세틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-4-아미노-티아졸-5-일-(2,6-디플루오로페닐)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1-아세틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(97)로부터 얻음)과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 크림색의 고체상 물질 320㎎을 수득하였다 (수율: 66%). mp: 298℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.44-7.58(1H,m), 7.36(2H,bd,J=7.2㎐), 7.18(2H,dd,J=8.1, 7.5㎐), 6.95(2H,d,J=9.0㎐),3.58(4H,bs), 3.00-3.20(4H, m), 2.05(3H,s).
IR(KBr): 3389, 3154, 1607, 1542, 1419, 1231㎝-1.
HRFABMS: C22H21F2N5OSNa(MH+): 계산값: 480.1282. 측정값: 480.1266.
C22H21N5O2F2S·0.3H2O의 분석계산값: C,57.08; H,4.70; N,15.13; S,6.93. 측정값: C,56.95; H,4.74; N,15.16; S,6.82.
실시예 C(112):2-[4-(1-아세틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-아미노-티아졸-5-일-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-메타논
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1-아세틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(97)로부터 얻음)과 3-브로모아세틸-2,5-디메틸-티오펜(실시예 C(50)로부터 얻음)으로부터 엷은 크림색의 고체상 물질 200㎎을 수득하였다 (수율: 53%). mp: 282-283℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.42(2H,d,J=9.0㎐), 6.98(2H,d,J=9.0㎐), 6.82(1H,s), 3.60(4H,bs), 3.02-3.20(4H, m), 2.46(3H,s), 2.38(3H,s), 2.05(3H,s).
IR(KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231㎝-1.
HRFABMS: C22H26N5O2S2(MH+): 계산값: 456.1528. 측정값: 456.1510.
C22H25N5O2S2의 분석계산값: C,57.87; H,5.74; N,15.34; S,14.05. 측정값: C,57.85; H,5.53; N,15.23; S,14.20.
실시예 C(113):4-[4-아미노-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤조일)-티아졸-일아미노]-벤즈아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤즈아미드(실시예 C(102)로부터 얻음)과 2-브로모-2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-아세토페논(실시예 C(99)로부터 얻음)으로부터 조생성물을 얻은 다음, 컬럼 크로마토그래피(용리제: 8-10% EtOH/CHCl3를 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하여 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 14%). 145℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30(1H,bs), 7.94-7.82(3H,m), 7.74-7.62(5H,m), 7.30(1H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 425.0695. 측정값: 425.0709.
C18H12N4O2SF4·0.9EtOH의 분석계산값: C,51.05; H,3.76; N,12.03; S,6.88. 측정값: C,51.14 H,3.78; N,12.36; S,6.79.
실시예 C(114):4-[4-아미노-5-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-N-메틸-벤젠설폰아미드(실시예 C(108)로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 57%). mp: 197.0-199.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.19(1H,s), 8.24(2H,bs), 7.8(2H,d,J=8.7㎐), 7.75(2H,d,J=8.7㎐), 7.65(1H,d,J=5.0㎐), 7.36(2H,q,J=6.1㎐), 7.03(1H,d,J=5.0㎐), 2.42(3H,s), 2.41(3H,d,J=6.1㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 409.0463. 측정값: 409.0474.
C16H16N4O3S3·0.4H2O의 분석계산값: C,46.23; H,4.07; N,13.48; S,23.14. 측정값: C,46.28; H,3.98; N,13.38; S,23.08.
실시예 C(115):4-[4-아미노-5-(2,4,6-트리플루오로-벤조일)-티아졸-2-일-아미노]-벤젠설폰아미드
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 2-클로로-2',4',6'-트리플루오로아세토페논을 제조하였다. 디클로로에탄(12.5㎖)에 1,3,5-트리플루오로벤젠(5.17㎖, 50.0mmol)을 기계적으로 교반하여 용해시킨 용액에 AlCl3(13.4g,115mmol)를 15분에 걸쳐서 점진적으로 조심스럽게 가하였다. 격렬한 반응과 함께 HCl 가스가 발생하였다. 이 혼합물을 환류하에 조심스럽게 가열하고 클로로아세틸 클로라이드(6.20g, 4.37㎖, 55.0mmol)를 45분에 걸쳐서 적가하였다. 환류하에 6시간 동안 둔 다음, 이 혼합물을 12시간에 걸쳐서 냉각시키고 얼음/물 슬러쉬(∼200㎖) 상에 조심스럽게 쏟아부은후 에테르(3x50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르층을 10% HCl 수용액(2x30㎖), 1N NaOH 수용액(3x30㎖) 및 염수(25㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜서 5.28g의 황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 51%), 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다 (분석 샘플을 에테르/헥산으로 결정화하여 황색의 미세 결정체를 얻었다, mp: 43-45℃).
1H NMR (CDCl3): δ 6.81(2H,t,J=8.4㎐), 4.45(2H,s).
IR(KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045㎝-1.
C8H4ClF3O에 대한 분석계산값: C,46.07; H,1.93; Cl,17.00. 측정값: C,45.92; H,1.95; Cl,16.97.
과량의 포타슘 t-부톡사이드(2.2당량)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 C(1)에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-이소티오시아네이토-벤젠설폰아미드와 2-클로로-2',4',6'-트리플루오로아세토페논으로부터 적갈색의 고체상 무질을 얻은 다음, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. MeOH/CH2Cl2중에 용해시킨 미량의 헥산으로 침전시켜서 황색의 비정질 분말 70㎎을 수득하였다 (수율: 33%). 148℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (CD3OD): δ 7.91(1H,s), 7.86(4H,dd,J=14.9, 6.9㎐), 6.99(2H,dd, J=9.0, 7.5㎐).
IR(KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155㎝-1.
HRFABMS: C16H12F3N4O3S2(MH+)의 계산값: 429.0303. 측정값: 429.0315.
C16H11F3N4O3S2·1.1H2O의 분석계산값: C,42.87; H,2.97; N,12.50; S,14.31. 측정값: C,42.98; H,2.73; N,12.12; S,14.48.
실시예 C(116):{4-아미노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
실시예 C(108)에 기재된 N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드의 제조방법과 유사한 방법(Khanna et al.,J.Med.Chem., 제40권(1997), 1619-1633쪽)에 따라서 구조식이인 1-메틸-4-(4-니트로-벤젠설포닐)-피페라진을 제조하였다. 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 1-메틸피페라진으로부터 5.1g의 황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 88%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(108)에 기재된 N-메틸-4-아미노-벤젠설폰아미드의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-아닐린을 제조하였다. 1-메틸-4-(4-니트로-벤젠설포닐)-피페라진으로부터 회색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 99%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37(2H,d,J=8.8㎐), 6.67(2H,d,J=8.8㎐), 6.16(2H,bs), 3.30(4H,bs), 3.03(4H,bs), 2.58(3H,s).
실시예 C(102)에 기재된 4-이소티오시아네이토-벤즈아미드의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진을 제조하였다. 4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-아닐린으로부터 1.1g의 백색 결정체를 수득하였는데 (수율: 94%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.74(2H,d,J=8.6㎐), 7.35(2H,d,J=8.6㎐),3.27(4H,bs), 2.77(4H,bs), 2.47(3H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 69%). mp: 172-174℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.23(1H,bs), 8.21(2H,bs), 7.84(2H,d,J=8.8㎐), 7.69(2H,d,J=8.8㎐), 7.62-7.49(1H,m), 7.22(1H,d,J=7.8㎐), 7.19(1H,d,J=8.1㎐), 2.87(4H,t,J=4.5㎐), 2.35(4H,t,J=4.5㎐), 2.13(3H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 494.1132. 측정값: 494.1120.
C21H21N5O3S2F2·0.1H2O·0.5CH3OH의 분석계산값: C,50.50; H,4.57; N,13.70; S,12.54. 측정값: C,50.34; H,4.39; N,13.51; S,12.63.
실시예 C(117):(4-아미노-2-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(3-메틸-티오펜-2-일)-메타논
실시예 C(1)에서와 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. N-(4-이소티오시아네이토-페닐)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(실시예 C(110)으로부터 얻음)과 2-브로모아세틸-3-메틸-티오펜(실시예 C(19)로부터 얻음)을 사용하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제: MEOH:CH2Cl2(5:95))로 정제하여 황색의 포말상 생성물을 수득하였다 (수율: 70%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.22(1H,d,J=5.0㎐), 7.16(2H,d,J=9.0㎐), 6.72(1H,m), 6.58(2H,d,J=9.0㎐), 3.44(2H,dd,J=7.7, 7.4㎐),3.00(3H,s),2,42(3H,s),2.3(6H,s).
IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423㎝-1.
HRFABMS: C20H26Cl2N5OS2(MH+)의 계산값: 416.1579. 측정값: 416.1549.
C20H25Cl2N5OS2·1H2O의 분석계산값: C,55.40; H,6.28; N,16.15; S,14.71. 측정값: C,55.43; H,5.94; N,16.37; S,14.57.
실시예 C(118):4-{4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-1-메틸-피페라진-2-온
먼저, 실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-2-온을 제조하였다. 피페라진-2-온(Aspinall et al.,J.Amer.Chem. Soc., 제62권(1940), 1202-1204쪽) 및 4-플루오로니트로벤젠으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 63%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10(2H,d,J=8.8㎐), 6.80(2H,d,J=9.2㎐), 6.38(1H,bs), 4.10(2H,s), 3.74-2.52(4H,m).
이어서, 다음 방법에 따라서 구조식이인 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진-2-온을 제조하였다. THF(5㎖) 중의 4-(4-니트로페닐)-피페라진-2-온(500㎎, 2.26mmol)의 현탁액에 NaH(60㎎, 2.5mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 요오도메탄(162㎕, 2.59mmol)을 가한 다음, 이 혼합물을 따뜻한 온도 내지는 주변 온도로 승온시켰다. 12시간 후에 용매를 진공 제거하여 황색 검을 수득하고, 이 검을 H2O로 처리하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고 H2O로 세척한 다음, 고압의 진공하에서 수 시간 동안 건조하여 420㎎의 생성물을 수득하였다 (수율:79%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.18(2H,d,J=9.4㎐), 6.78(2H,d,J=9.4㎐), 4.08(2H,s), 3.68(2H,dd,J=4.7, 3.6㎐), 3.54(2H,dd,J=4.9, 3.7㎐), 3.02(3H,s).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-아미노-페닐)-1-메틸-피페라진-2-온을 제조하였다. 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진-2-온으로부터 갈색 검을 수득하였는데, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.78(2H,d,J=9.0㎐), 6.60(2H,d,J=9.0㎐), 3.76(2H,s), 3.44(2H,dd,J=5.8, 4.9㎐), 3.20(2H,dd,J=4.9, 4.0㎐) 3.02(3H,s).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1-메틸-피페라진-2-온을 제조하였다. 4-(4-아미노-페닐)-1-메틸-피페라진-2-온으로부터 크림색의 분말을 수득하였는데 (수율: 85%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.18(2H,d,J=9.0㎐), 6.80(2H,d,J=9.0㎐), 3.90(2H,s), 3.50(4H,bs), 3.70(3H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)과 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1-메틸-피페라진-2-온으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 77%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 7.60-7.70(1H,m), 7.48(2H,bd,J=8.3㎐), 7.31(2H,t,J=7.9㎐), 7.09(2H,d,J=9.0㎐), 3.88(2H,s), 3.58(4H,bd,J=4.4㎐), 3.02(3H,s).
C21H19F2N5O2S의 분석계산값: C,56.88; H,4.32; N,15.79; S,7.23. 측정값: C,56.81; H,4.42; N,15.83; S,7.31.
실시예 C(119):[4-아미노-2-(4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 4-티오모르폴린-4-일-아닐린을 제조하였다. 4-(4-니트로-페닐)-티오모르폴린(1.50g, 6.70mmol; Beach et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans. 2(1984), 217-221쪽)과 10% Pd/C(200㎎의 wet DeGussa type, 50중량%)을 에틸아세테이트(20㎖)와 MeOH(20㎖)에 넣고 수소하에 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축시켜서 백색 결정성 플레이크 1.28g을 수득하였는데 (수율: 98%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(109)에 기재된 4-이소티오시아네이토-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-티오모르폴린을 제조하였다. 4-티오모르폴린-4-일-아닐린으로부터 황색 분말을 수득하였다 (수율: 83%).
1H NMR (CDCl3):δ 7.13(2H,d,J=9.1㎐), 6.79(2H,d,J=9.1㎐), 3.59(4H,ddd,J=5.2, 5.0, 2.6㎐), 2.72(4H,ddd,J=5.2, 5.0, 2.6㎐).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-티오모르폴린과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색 분말을 수득하였다 (수율: 51%). mp: 128-130℃.
1H NMR (DMSO-d6):δ 10.64(1H,s), 8.12(2H,bs), 7.56-7.44(1H,m), 7.30(2H,d,J=9.0㎐), 7.18(1H,d,J=7.7㎐), 7.15(2H,d,J=8.1㎐), 6.91(2H,d,J=9.0㎐), 3.47(2H,dd,J=5.1, 5.0㎐), 2.65(2H,dd,J=5.1, 5.0㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 433.0968. 측정값: 433.0980.
C20H18F2N4OS2F2·0.2H2O의 분석계산값: C,55.08; H,4.25; N,12.85; S,14.71. 측정값: C,55.02; H,4.14; N,12.72; S,14.53.
실시예 C(120):4-{4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-피페라진-2-온
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-2-온을 제조하였다. 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-2-온(실시예 C(115)로부터 얻음)으로부터 엷은 갈색의 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 100%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.02(2H,d,J=8.7㎐), 6.91(2H,d,J=8.8㎐), 3.81(2H,s), 3.59(2H,dd, J=5.9, 4.8㎐), 3.46(2H,dd,J=5.9, 4.8㎐).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진-2-온을 제조하였다. 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-2-온으로부터 크림색의 고체상 물질을 수득하였는데, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.00(1H,bs), 8.20(2H,d,J=9.0㎐), 7.80(2H,d,J=9.0㎐), 4.50(2H,s), 4.00-4.30(4H,m).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)과 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진-2-온으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 56%). mp: 280-282℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.12(3H,bs), 9.32-8.44(1H,m), 8.18(2H,bd,J=6.9㎐), 8.05(2H,t,J=8.2㎐), 7.78(2H,d,J=9.0㎐), 4.52(2H,s).
HRFABMS: C20H18F2N5O2S(MH+): 계산값: 430.1149. 측정값: 430.1138.
C20H17F2N5O2S·0.3H2O의 분석계산값: C,55.24; H,4.08; N,16.11; S,7.37. 측정값: C,55.24; H,4.10; N,15.87; S,7.34.
실시예 C(121):{4-아미노-2-[4-(4-싸이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라 구조식이인 1-싸이클로프로필메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. DMF(10㎖) 중의 1-(4-니트로-페닐)-피페라진(2.50g, 12.1mmol)의 현탁액에 무수 Na2CO3(639㎎, 6.03mmol)과 브로모메틸싸이클로프로판(585㎕, 6.03mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고 H2O(30㎖)로 희석하였다. 분리된 수성층을 CHCl3(3x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 오렌지색-갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 2.5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 2.65g의 황색 오일 2.65g을 수득하였다 (수율: 84%). 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10(2H,d,J=10.7㎐), 7.11(2H,d,J=9.5㎐). 3.45(4H,dd,J= 5.3, 5.1㎐), 2.65(4H,dd,J=5.3, 5.1㎐), 2.29(2H,d,J=6.6㎐), 0.84-0.98(1H,m), 0.50-0.58 (2H,m), 0.10-0.15(2H,m).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-싸이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-아닐린을 제조하였다. 1-싸이클로메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진으로부터 적색의 고체상 물질을 수득하였는데 (조생성물 수율: 100%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.85(2H,d,J=9.9㎐), 6.62(2H,d,J=8.8㎐). 3.42(2H,bs), 3.10(4H,dd,J=5.1, 4.8㎐), 2.69(4H,dd,J=5.1, 4.9㎐), 2.30(2H,d,J=6.5㎐), 0.90-0.98 (1H,m), 0.50-0.56(2H,m),0.10-0.15(2H,m).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-싸이클로프로필메틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진을 제조하였다. 4-(4-싸이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-아닐린으로부터 암갈색 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 95%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.80(2H,d,J=9.0㎐), 6.68(2H,d,J=9.1㎐). 3.08(4H,bs), 2.55(4H,bs), 2.10(2H,d,J=6.2㎐), 0.65-0.80(1H,m), 0.42(2H,d,J=8.0㎐), 0.00(2H,d,J=4.6㎐).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-싸이클로프로필메틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)을 사용하고, EtOH로 결정하여 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 17%). mp: 215-218℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60(1H,s), 8.04(2H,bs), 7.46-7.56(1H,m), 7.18-7.20(2H,m), 7.08(2H,dd,J=8.0, 8.7㎐), 6.82(2H,d,J=9.1㎐), 2.93-3.03(4H, m), 2.47 (4H,bs), 2.12(2H,d,J=6.6㎐), 0.72-0.78(1H,m), 0.34-0.42(2H,m), 0.00-0.12(2H,m).
IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428㎝-1.
HRFABMS: C24H25F2N5OSCs(M+Cs+): 계산값: 602.0802. 측정값: 602.0818.
C24H25F2N5OS·0.5H2O·0.1EtOH의 분석계산값: C,60.16; H,5.55; N,14.49; S,6.64. 측정값: C,59.94.; H,5.24; N,14.19; S,6.92.
실시예 C(122):[4-아미노-2-(4-피리딘-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 4-피리딘-4-일-아닐린을 제조하였다. EtOH(20㎖) 중의 10% Pd/C(100㎎)와 4-(4-니트로-페닐)-피리딘(600㎎, 3.0mmol; Wang et al.,J.Phys.Chem., 제99권(1995), 6876-6888쪽)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공 농축하여 백색의 고체상 물질 510㎎을 수득하였다 (수율: 100%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.59(2H,dd,J=6.2, 1.6㎐), 7.51(2H,d,J=8.6㎐). 7.46(2H,dd,J=6.2, 1.6㎐), 6.79(2H,d,J=8.6㎐).
다음 방법에 따라서 구조식이인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피리딘을 제조하였다. 0℃에서 THF(35㎖)에 4-피리딘-4-일-아닐린(200㎎, 1.18mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 Et3N(0.33㎖, 2.4mmol)과 티오포스겐(99㎕, 1.29mmol)을 적가하였다. 0℃에서 20분, 이어서 주변 온도에서 10분 경과후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시킨 다음 여과하고 미네랄 워터로 세척하고 진공 건조하여 갈색의 고체상 물질 240㎎을 수득하였는데 (수율: 96%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.62(2H,dd,J=6.3㎐), 7.57(2H,d,J=8.6㎐). 7.45(2H,d,J=6.3㎐), 7.27(2H,d,J=8.6㎐).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피리딘과 2-브로모-2'.6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)을 사용하고 EtOH로 재결정하여 갈색 분말을 수득하였다 (수율: 64%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.08(1H,s), 8.61(2H,d,J=6.0㎐), 8.25(2H,bs),7.85(2H,d,J=8.8㎐), 7.73(2H,d,J=8.8㎐), 7.71(2H,d,J=6.0㎐), 7.61-7.49(1H, m), 7.23(1H,d,J=7.7㎐), 7.20(1H,d,J=8.1㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 409.0935. 측정값: 409.0921.
C21H14N4OSF2·0.4H2O·0.3EtOH의 분석계산값: C,60.41; H,3.90; N,13.05; S,7.47. 측정값: C,60.51.; H,3.65; N,12.69; S,7.86.
실시예 C(123):{4-아미노-2-[4-(4-카르바모일-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 참고문헌 [Cain et al.,J.Med.Chem., 제20권(1977), 987-996쪽]에 기재된 방법에 따라서 구조식이인 1-카르바모일-4-(니트로-페닐)-피페라진을 수득하였는데, 이때 1-(4-니트로페닐)-피페라진을 시안화칼륨으로 처리하여 백색의 고체상 물질 705㎎을 수득하였다 (수율: 99%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.71(2H,d,J=8.6㎐), 6.50(2H,d,J=8.6㎐), 5.97(2H,bs), 4.58(2H,bs), 3.39(4H,dd,J=5.1, 4.9㎐), 2.82(4H,d,J=5.1, 4.9㎐).
이어서, 다음 방법에 따라서 구조식이인 1-(4-아미노-페닐)-4-카르바모일-피페라진을 제조하였다. 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 아미드(760㎎, 3.22mmol), 10% Pd/C(120㎖), MeOH(20㎖)와 THF(20㎖)를 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공 농축하여 백색의 고체상 물질 705㎎을 수득하였다 (수율: 99%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.71(2H,d,J=8.6㎐), 6.50(2H,d,J=8.6㎐), 5.97(2H,bs), 4.58(2H,bs), 3.39(4H,dd,J=5.1, 4.9㎐), 2.82(4H,dd,J=5.0, 4.9㎐).
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-카르바모일-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진을 제조하였다. -35℃에서 THF(30㎖)에 1-(4-아미노-페닐)-4-카르바모일-피페라진(300㎎, 1.36mmol)을 현탁시켜 얻은 현탁액에 트리에틸아민(0.38㎖, 2.73mmol)과 티오포스겐(104㎕, 1.36mmol)을 연속적으로 가하였다. 용매를 증발시키고 타르질(Tarry residue)의 잔류물을 물로 희석하였다. 생성된 담갈색의 고체상 물질을 여과한 다음 소량의 물로 세척하고 진공 건조하여 갈색의 분말 337㎎을 수득하였는데 (수율: 94%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.08(2H,d,J=9.0㎐), 6.76(2H,d,J=9.0㎐), 4.45(2H,bs), 3.50(4H,dd,J=5.4, 5.0㎐), 3.15(4H,dd,J=5.4, 5.0㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-카르바모일-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 담회색 분말을 수득하였다 (수율: 45%). mp: 278.5-279℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.69(1H,s), 8.16(2H,bs), 7.63-7.51(1H,m), 7.38(2H,d,J=9.0㎐), 7.25(1H,d,J=7.8㎐), 7.21(1H,d,J=7.9㎐), 7.02(2H,d,J=9.0㎐), 6.09(2H,bs), 3.48(2H,t,J=4.7㎐), 3.11(2H,t,J=4.7㎐).
HRFABMS(M+Na+): 계산값: 481.1234. 측정값: 481.1246.
C21H20N6O2SF2·0.5H2O의 분석계산값: C,53.59; H,4.53; N,17.98; S,6.86. 측정값: C,53.92.; H,4.35; N,17.64; S,6.64.
실시예 C(124):{4-아미노-2-[4-(3R,4-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 다음 방법에 따라서 구조식이인 3R-메틸-1-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. (R)-(-)-2-메틸피페라진(186㎎, 1.86mmol), 1-플루오로-4-니트로벤젠(131㎎, 0.93mmol), Et3N(0.26㎖, 1.86mmol) 및 아세토니트릴(2㎖)을 밤새 환류한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 생성된 고체를 여과한 다음 미네랄 워터로 세척하고 진공 건조하여 담황색의 고체상 물질을 128㎎을 수득하였다 (수율: 62%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12(2H,d,J=9.5㎐), 6.82(2H,d,J=9.5㎐). 3.80-3.71(2H,m), 3.18-3.08(1H,m), 3.04-2.88(3H,m), 2.58(1H,dd,J=12.3, 12.3㎐), 1.16(3H,d,J=6.3㎐).
다음 방법에 따라서 구조식이인 1,2R-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. 3R-메틸-1-(4-니트로-페닐)-피페라진(124㎎, 0.56mmol), 소듐 포르메이트(93㎎, 1.37mmol), 포름산(1.5㎖)과 포르말린(1.5㎖)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음 냉각하고 얼음/물에 쏟아부었다. 이어서, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축하여 황색의 결정체 116㎎을 수득하였다 (수율: 71%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12(2H,d,J=9.4㎐), 6.82(2H,d,J=9.4㎐). 3.76(1H,d,J=12.4㎐), 3.67(1H,d,J=12.4㎐), 3.14(1H,ddd,J=12.4, 11.7, 1.5㎐), 2.90(1H,d,J=11.7㎐), 2.74(1H,dd,J=11.7, 10.9㎐), 2.40(1H,m), 2.34(3H,s), 2.22(1H,m), 1.16(3H,dd,J=6.3㎐).
다음 방법에 따라서 구조식이인 4-(3R,4-디메틸-피페라진-1-일)-아닐린을 제조하였다. 1,2R-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진(168㎎, 0.71mmol), 10% Pd/C(30㎎) 및 MeOH(10㎖)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 결정체를 여과하고 여과물을 진공 농축하여 불투명한 황색 오일을 수득하였는데, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.91(2H,d,J=8.8㎐), 6.75(2H,d,J=8.8㎐). 3.66-3.32(4H,m), 3.05-2.89(2H,m), 2.63-2.48(2H,m), 2.44-2.36(1H,m), 2.44(3H,s), 1.22(3H,d,J=6.1㎐).
다음 방법에 따라서 구조식인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2R-디메틸-피페라진을 제조하였다. -35℃에서 THF(15㎖)에 4-(3R,4-디메틸-피페라진-1-일)-아닐린(0.71mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 Et3H(0.20㎖, 1.43mmol)과 티오포스겐(58㎕, 0.75mmol)을 연속적으로 적가하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CHCl3와 물로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 갈색 분말 184㎎을 수득하였는데, 여기에는 미량의 Et3N이 포함되어 있음을 NMR로부터 알 수 있었지만 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있을 정도였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.12(2H,d,J=9.1㎐), 6.82(2H,d,J=9.1㎐), 3.58-3.46(2H,m), 3.13-3.03(2H,m), 2.89-2.75(1H,m), 2.65-2.41(2H,m), 2.49(3H,s), 1.27(3H,d,J=6.3㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2R-디메틸-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색 분말을 수득하였다 (수율: 57%). mp: 115-118℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.65(1H,bs), 8.15(,2H,bs), 7.65-7.50(1H,m), 7.35(2H,d,J=9.0㎐), 7.23(1H,d,J=7.7㎐), 7.20(1H,d,J=8.0㎐), 6.97(2H,d,J=9.0㎐), 3.59-3.49(2H,m), 3.34(3H,s), 2.90-2.72(2H,m), 2.40(1H,t,J=10.9㎐), 2.28-2.05(2H,m), 1.09(3H,d,J=6.2㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 444.1670. 측정값: 444.1656.
C22H23N5OSF2·0.8H2O·0.6t-BuOH의 분석계산값: C,58.33; H,6.14; N,13.94; S,6.38. 측정값: C,58.38.; H,5.92; N,13.89; S,6.33.
실시예 C(125):{4-아미노-2-[4-(3S,4-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
실시예 C(124)에 기재된 거울상 이성체, 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2R-디메틸-피페라진의 제조방법에 따라서 구조식이인 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2S-디메틸-피페라진을 제조하였다. 생성된 황색 분말은 비교가능한 NMR을 나타내었으며 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2S-디메틸-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색 분말을 수득하였다 (수율: 77%). mp: 110-116℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.65(1H,bs), 8.15(2H,bs), 7.62-7.50(1H,m), 7.35(2H,d,J=9.0㎐), 7.23(1H,d,J=7.7㎐), 7.20(1H,d,J=8.0㎐), 6.97(2H,d,J=9.0㎐), 3.59-3.49(2H,m), 3.34(3H,s), 2.90-2.72(2H,m), 2.40(1H,t,J=10.9㎐), 2.28-2.05(2H,m), 1.09(3H,d,J=6.2㎐).
IR(KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001㎝-1.
HRFABMS(MH+): 계산값: 444.1670. 측정값: 444.1659.
C22H23N5OSF2·0.7H2O·0.2t-BuOH의 분석계산값: C,58.15; H,5.65; N,14.87; S,6.81. 측정값: C,58.06.; H,5.61; N,14.58; S,6.90.
실시예 C(126):(4-아미노-2{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노}-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 N-(4-니트로페닐)-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민을 제조하였다. 4-플루오로니트로벤젠과 N,N,N'-트리메틸-프로판디아민로부터 황색 오일을 수득한 다음, 이것을 1torr에서 280℃ 까지 가열하여 출발 물질을 제거하고 오렌지색 오일 4.26g을 수득하였다 (조생성물 수율: 85%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10(2H,ddd,J=9.5, 8.2, 5.3㎐), 6.64(2H,ddd,J=9.5, 8.2, 5.3㎐). 3.50(2H,t,J=7.2㎐), 3.08(3H,s), 2.07(3H,t,J=6.8㎐), 2.23(6H,m), 1.72-1.82(2H,s).
다음 방법에 따라서 구조식이인 N-(4-아미노페닐)-N,N',N'-프로판-1,3-디아민을 제조하였다. N-(4-니트로페닐)-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민(1.72g, 7.25mmol), 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트(8.05g, 36.2mmol), 디옥산(25㎖) 및 에탄올(5㎖)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 가스 발생이 멈출때까지, 생성된 혼합물에 포화 Na2CO3수용액을 가하였다. 후속의 여과 공정이 용이해지도록 셀라이트를 가하였다. 이 고체상 물질을 MeOH로 린스하고 여과물을 감압하에 농축한 다음 10% MeOH/CHCl3(4x)로 추출하였다. 합해진 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조한 다음, 증발시켜서 흑색 오일을 수득하였다. 이 오일을 알루미나(중성, 활성 I)로 충진된 칼럼 크로마토그래피(용리제: 1% MeOH/CH2Cl2)하여 암갈색 오일 0.39g을 수득하였다 (수율: 26%). 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.67(2H,dd,J=9.0, 8.6㎐), 3.22(2H,t,J=7.2㎐). 2.82(3H,s), 2.31(2H,t,J=7.5㎐), 2.23(6H,s), 1.70(2H,p,J=7.4㎐).
실시예 C(124)에 기재된 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2R-디메틸-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 N-(4-이소티오시아네이토-페닐)-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민을 제조하였다. N-(4-아미노페닐)-N,N',N'-프로판-1,3-디아민으로부터 흑색 오일을 수득하였는데 (조생성물 수율: 86%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.09(2H,d,J=9.0㎐), 6.59(2H,d,J=9.0㎐). 3.38(2H,J=7.2㎐), 2.94(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.2㎐), 2.29(6H,s), 1.78(2H,p,J=7.2㎐).
IR(KBr): 2127, 1605, 1514, 1379㎝-1.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. N-(4-이소티오시아네이토-페닐)-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민과 2-브로모-2',6'-디플루오로아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 갈색 오일을 수득한 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제: 7-14%의 MeOH/CHCl3를 단계적으로 구배하여 사용함)로 정제하고, CH2Cl2/hex로 침전시켜서 황색의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 51%). mp; 115-120℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50(1H,bs), 8.05(2H,bs), 7.50(1H,ddd,J=15.3, 8.4, 6.7㎐), 7.10-7.35(4H,m), 6.68 (2H,d,J=9.1㎐), 2.84(3H,s), 2.27(2H,t,J=7.2㎐), 2.16(6H,s), 1.61(2H,p,J=7.3㎐).
IR(KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436㎝-1.
HRFABMS: C22H26F2N5OS(MH+)의 계산값: 446.1826. 측정값: 446.1810.
C21H23F2N5OS·0.8H2O·0.4C6H14의 분석계산값: C,59.28; H,6.56; N,14.16; S,6.49. 측정값: C,59.37.; H,6.31; N,13.76; S,6.26.
실시예 C(127):(2,6-디플루오로-페닐)-{2-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-메타논
실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-니트로-페닐)-4-피리딘-4-일-피페라진을 제조하였다. 4-플루오로니트로벤젠과 1-(4-피리딜)피페라진(Ratous et. al.,J.Med.Chem., 제8권(1965), 104-104쪽)로부터 갈색의 분말을 얻었다 (수율: 27%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.20(2H,d,J=5.0㎐), 8.08(2H,d,J=9.4㎐), 7.04(2H,d, J=9.5㎐), 3.62-3.68(4H,m), 3.50-3.56(4H,m).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-아닐린을 제조하였다. 1-(4-니트로-페닐)-4-피리딘-4-일-피페라진으로부터 갈색의 분말을 수득하였다 (조생성물 수율: 100%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.16(2H,d,J=6.7㎐), 6.90(4H,bd,J=8.9㎐), 6.74(2H,d, J=6.6㎐), 3.56(4H,dd,J=5.3㎐), 3.14(4H,dd,J=5.0. 4.2㎐).
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-피리딘-4-일-피페라진을 제조하였다. 10% HCl 수용액(10㎖) 중에 용해된 4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-아닐린(2.00g, 7.86mmol)을 용해시켜 얻은용액에 티오포스겐(720㎕, 9.43mmol)을 가하였다. 0.5시간 후에, 생성된 황색 침전물을 여과한 다음 NaHCO3포화 수용액과 H2O로 세척하고 고압의 진공하에서 건조하여 황색 분말 1.9g을 수득하였다 (수율: 82%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.73(4H,d,J=8.8㎐), 6.51(4H,d,J=8.8㎐), 3.32(4H,bs), 3.29(4H,bs).
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-피리딘-4-일-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)을 사용하고 MeOH/CHCl3중의 미량의 DMSO로 재결정하여 엷은 황갈색 분말을 수득하였다 (수율: 30%). mp: 155-157℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16(2H,d,J=6.0㎐), 8.04(1H,bs), 7.40-7.52(1H,m), 7.32(2H,d,J=8.7㎐), 7.15(2H,t,J=7.7㎐), 6.96(2H,d,J=9.0㎐), 6.85(2H,d,J=5.5㎐), 3.60(4H,bs).
HRFABMS: C25H23F2N6OS(MH+)의 계산값: 493.1622. 측정값: 493.1606.
C25H22F2N6OS·0.7MeOH·0.1CHCl3·0.1DMSO의 분석계산값: C,58.40; H,4.81; N,15.72; S,6.60. 측정값: C,58.38.; H,4.50; N,15.37; S,7.00.
실시예 C(128):{4-아미노-2-[4-(1-메틸-[1,4]-디아제판-4-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-[1,4]-디아제판을 제조하였다. 1-메틸-호모피페라진으로부터 황색 분말을 수득하였는데 (수율: 93%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12(2H,d,J=9.5㎐), 6.64(2H,d,J=9.5㎐). 3.56-3.70(4H,m), 2.74(2H,dd,J=4.9, 3.3㎐), 2.58(2H,dd,J=5.6, 5.4㎐), 2.40(3H,s), 2.00-2.08(2H,m).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아닐린을 제조하였다. 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판으로부터 보라색의 오일을 수득하였다 (조생성물 수율: 100%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.68(2H,d,J=12.2㎐), 6.60(2H,d,J=6.8㎐). 3.52(2H,dd,J=4.8, 4.7㎐), 3.43(2H,t,J=6.3㎐), 2.71(2H,dd,J=4.9, 4.7㎐),2.58(2H,dd,J=5.5, 5.4㎐), 2.38(3H,s), 1.95-2.04(1H,m).
실시예 C(41)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-이미다졸의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-[1,4]디아제판을 제조하였다. 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아닐린으로부터 조 생성물을 얻은 다음, 이것을 CHCl3로 추출하여 최종적으로 흑색 오일을 수득하였다 (조생성물 수율: 85%). 이 물질을 더 이상 여과하지 않고 즉시 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.02(2H,d,J=9.0㎐), 6.56(2H,d,J=9.0㎐). 3.54(2H,dd, J=4.8, 4.8㎐), 3.45(2H,t,J=6.3㎐), 2.67(2H,dd,J=4.9, 4.8㎐), 2.53(2H,dd,J=5.6, 5.4㎐), 2.36(3H,s), 1.97(2H,p,J=5.7㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-[1,4]디아제판과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)을 사용하고 끓는 EtOH로 결정하여 담황갈색의 분말을 수득하였다 (수율: 26%). mp: 138-140℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05(1H,s), 7.42-7.52(1H,m), 7.10-7.22(4H,m), 6.64(2H,d,J=9.1㎐), 3.36-3.52(4H,m), 2.58(2H,dd,J=4.8, 4.7㎐), 2.42(2H,dd,J=5.6, 5.4㎐), 2.25(3H,s), 1.82-1.92(2H,m).
HRFABMS: C22H23F2N5OS(MH+)의 계산값: 444.1670. 측정값: 444.1656.
C22H23F2N5OS·0.5H2O·0.8EtOH의 분석계산값: C,57.92; H,5.93; N,14.31; S,6.55. 측정값: C,58.05.; H,5.69; N,14.15; S,6.55.
실시예 C(129):3-({4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-티아졸-2-일 -아미노]-페닐}-메틸아미노)-프로피오니트릴
다음 방법에 따라서 구조식이인 3-[메틸-(4-니트로페닐)-아미노]-프로피오니트릴을 제조하였다. 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(MeOH중의 40% 용액, 7.23㎖)을 디옥산(80㎖) 중의 N-메틸-4-니트로아닐린(5.00g, 32.9mmol)과 아크릴로니트릴(7.23㎖)의 현탁액에 가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 물에 쏟아붓고 클로로포름 중의 20% 이소프로판올로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고 K2CO3상에서 건조한 다음 농축하여 황색의 고체상 물질의 현탁액을 수득하였다. 이것을 에테르로 희석하였다. 고체상 물질을 여과하고 진공 건조하여 6.15g의 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 91%). 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.17(2H,d,J=9.4㎐), 6.66(2H,d,J=9.4㎐). 3.82(2H,t,J=6.7㎐), 3.19(3H,s), 2.66(2H,t,J=6.7㎐).
실시예 C(134)에 기재된 4-(3S,4-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아민의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 3-[(4-아미노-페닐)-메틸-아미노]-프로피오니트릴을 제조하였다. 3-[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-프로피오니트릴로부터 갈색의 오일을 수득하였는데 (수율: 100%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.68(4H,s), 3.57(2H,t,J=7.0㎐), 2.90(3H,s), 2.51(2H,t,J=7.0㎐).
실시예 C(134)에 기재된 4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-1,2S-디메틸-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 3-[(4-이소티오시아네이토-페닐)-메틸-아미노]-프로피오니트릴을 제조하였다. 3-[(4-아미노-페닐)-메틸-아미노]-프로피오니트릴로부터 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 95%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15(2H,d,J=9.1㎐), 6.62(2H,d,J=9.1㎐). 3.72(2H,t, J=6.8㎐), 3.05(3H,s), 2.58(2H,t,J=6.8㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 3-[4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-메틸아미노]-프로리오니트릴과 2-브로모-2'-6'-디플루오로아세토페논 (실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색의 비정질 분말을 수득하였다 (수율: 66%). mp: 120-130℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.52(1H,bs), 8.10(2H,bs), 7.49(1H,ddd,J=15.3, 8.2, 6.7㎐), 7.26 (2H,bd,J=8.2㎐), 7.15(2H,dd,J=8.1, 7.7㎐), 6.76 (2H,d,J=9.1㎐), 3.63(2H,t,J=6.7㎐), 2.91(3H,s), 2.69(2H,t,J=6.7㎐).
IR(KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001㎝-1.
HRFABMS: C20H17N5OSF2Na(M+Na+)의 계산값: 436.1020. 측정값: 436.1030.
C20H17N5OSF2·0.2H2O·0.45t-BuOH의 분석계산값: C,58.13; H,4.90; N,15.55; S,7.12. 측정값: C,57.88.; H,4.79; N,15.16; S,6.95.
실시예 C(130):2-[4-아미노-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐)-페닐 벤조에이트
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 서로 다른 두개의 반응 생성물을 분리한후 확인하였다: (Z)- 및 (E)-4-(2-하이드록시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-3H-티아졸-2-일리덴-시아나마이드의 특성을 다음에 나타내었다. 4-니트로-페닐-이소티오시아네이트와 2'-벤조일옥시-2-브로모아세토페논으로부터 황색의 고체상 물질인 표제 화합물을 수득하였다. mp: 258-260℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.35(1H,s), 8.23(1H,d,J=9.3㎐), 7.89-8.04(4H,m), 7.85(2H,d,J=9.2㎐), 7.35-7.67 (1H,m), 7.52-7.63(4H,m), 7.39-7.45(2H,m).
13C NMR (MeOH-d4): δ 181.5, 166.4, 164.4, 147.2, 145.8, 142.0, 135.2, 134.3, 131.2, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 126.5, 125.6, 123.9, 118.3.
C23H16N4O5S의 분석계산값: C,59.99; H,3.50; N,12.17; S,6.96. 측정값: C58.25.; H,3.54; N,11.77; S,6.94.
초기에 용출되는 성분인 다음 구조식:의 (Z)-4-(2-하이드록시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-3H-티아졸-2-일리덴-시아나마이드를 황색의 비정질 고체상 물질로서 분리하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79(1H,s), 8.18(2H,d,J=9.0㎐), 7.55(2H,d,J=9.0㎐), 7.26(1H,dd,J=7.5, 1.5㎐), 7.17(1H,ddd, J=7.5, 7.4., 1.5㎐), 7.05(1H,s), 6.79(1H,dd,J=7.6, 7.4㎐), 6.65(1H,d,8.2㎐).
13C NMR (MeOH-d4): δ 176.8, 157.9, 150.3, 143.6, 141.7, 134.4, 134.2,132.0, 126.0, 122.1, 119.5, 119.3, 117.9, 107.3.
HRFABMS: C16H10N4O3S(MH+)의 계산값: 339.0552. 측정값: 339.0550.
후기에 용출되는 성분인 다음 구조식:의 (E)-4-(2-하이드록시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-3H-티아졸-2-일리덴-시아나마이드를 황색의 비정질 고체상 물질로서 분리하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.2(1H,s), 8.25(2H,d,J=9.2㎐), 7.75(2H,dd,J=7.8, 1.5㎐), 7.55(1H,ddd, J=8.6, 7.5., 1.1㎐), 7.41(1H,ddd,J=8.6, 7.5, 1.1㎐), 7.25(1H,dd,J=8.1, 1.0㎐), 7.13(1H,d,9.2㎐), 7.01(1H,s).
13C NMR (MeOH-d4): δ 174.8, 162.1, 152.2, 143.6, 134.0, 131.4, 129.9, 126.4, 126.2, 122.0, 121.5, 117.8, 105.6.
HRFABMS: C16H10N4O3S(MH+)의 계산값: 339. 측정값: 339.
실시예 C(131):(4-아미노-2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진 -1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-니트로-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진을 제조하였다. 1-(4-니트로-페닐)-피페라진과 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄으로부터 황색-오렌지색의 고체상 물질을 수득하였다 (조생성물 수율: 33%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.13(2H,d,J=9.2㎐), 6.82(2H,d,J=9.2㎐). 3.51-3.38(4H,m), 3.10-2.99(2H,m), 2.87-2.77(4H,m).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아닐린을 제조하였다. 1-(4-니트로-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진으로부터 엷은 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (조생성물 수율: 100%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.83(2H,d,J=8.8㎐), 6.68(2H,d,J=8.8㎐). 3.40(2H,bs), 3.11-3.06(6H,m), 2.86(4H,dd, J=5.1, 4.7㎐).
실시예 C(70)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진을 제조하였다. 4-{4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아닐린으로부터 갈색의 분말을 수득하였다 (수율: 89%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.15(2H,d,J=9.1㎐), 6.85(2H,d,J=9.0㎐), 3.25(4H,dd,J=4.9, 5.2㎐), 3.05(2H,q,J=9.5㎐), 2.86(4H,dd,J=5.1, 4.8㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로아세토페논 (실시예 C(79)로부터 얻음)을 사용하고 컬럼 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황색의 분말을 수득하였다 (수율:63%). mp: 99-102℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12(1H,bs), 7.58-7.46(1H,m), 7.30(2H,bd,J=7.4㎐), 7.18(2H,dd,J=7.8, 7.7㎐), 6.92(2H,d,J=8.9㎐), 3.24(2H,q,J=10.3㎐), 3.12(4H,dd,J=4.1, 5.0㎐), 2.76(4H,bd,J=4.6㎐).
IR(KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231㎝-1.
C22H20F2N5OS·0.15CHCl3의 분석계산값: C,51.62; H,3.94; N,13.59; S,6.22. 측정값: C,51.68.; H,3.93; N,13.39; S,6.03.
실시예 C(131):(4-아미노-2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-티아졸-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-니트로-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진을 제조하였다. 1-(4-니트로-페닐)-피페라진과 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄으로부터 황색-오렌지색의 고체상 물질을 수득하였다 (조생성물 수율: 33%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.13(2H,d,J=9.2㎐), 6.82(2H,d,J=9.2㎐). 3.51-3.38(4H,m), 3.10-2.99(2H,m), 2.87-2.77(4H,m).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아닐린을 제조하였다. 1-(4-니트로-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진으로부터 엷은 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (조생성물 수율: 100%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.83(2H,d,J=8.8㎐), 6.68(2H,d,J=8.8㎐). 3.40(2H,bs), 3.11-3.06(6H,m), 2.86(4H,dd, J=5.1, 4.7㎐).
실시예 C(70)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진을 제조하였다. 4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아닐린으로부터 갈색 분말을 수득하였다 (수율: 89%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.15(2H,d,J=9.1㎐), 6.85(2H,d,J=9.0㎐), 3.25(4H,dd,J=4.9, 5.2㎐), 3.05(2H,q,J=9.5㎐), 2.86(4H,dd,J=5.1, 4.8㎐).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)을 사용하고 컬럼 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황색 분말을 수득하였다 (수율: 63%). mp: 99-102℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12(1H,bs), 7.58-7.46(1H,m), 7.30(2H,bd,J=7.4㎐), 7.18(2H,dd,J=7.8, 7.7㎐), 6.92(2H,d,J=8.9㎐), 3.24(2H,q,J=10.3㎐), 3.12(4H,dd,J=4.1, 5.0㎐), 2.76(4H,bd,J=4.6㎐).
IR(KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231㎝-1.
C22H20F2N5OS·0.15CHCl3의 분석계산값: C,51.62; H,3.94; N,13.59; S,6.22. 측정값: C,51.68.; H,3.93; N,13.39; S,6.03.
실시예 D(1):(3-아미노-페닐)-(4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-메타논
실시예 A(1)의 표제 화합물((4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-(3-니트로페닐)-메타논, 520㎎, 1.53mmol)과 THF(10㎖)중의 10% 탄소상 팔라듐(80㎎)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공 농축시켜서 고체상의 조생성물 470㎎을 수득한 다음, 이것을 에틸아세테이트/벤젠으로 재결정하여 100㎎의 담황색 분말을 수득하였다 (수율: 19%). mp: 162-164℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75(1H,s), 8.42(2H,bs), 8.15(2H,bs), 7.60(2H,d,J=7.8㎐), 7.34(2H,d,J=7.8㎐), 7.23(1H,t,J=7.87㎐), 7.14(1H,s), 7.07(1H,d,J=7.8㎐), 7.05(1H,t,J=7.8㎐), 6.91(1H,d,J=7.8㎐).
FABMS(MH+): 311.
C16H14N4OS·H2O·C6H6의 분석계산값: C,59.30; H,4.98 N,16.66; S,9.54. 측정값: C,59.02.; H,4.61; N,16.34; S,9.25.
실시예 D(2):(4-아미노-페닐)-(4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-메타논
실시예 D(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 A(2)의 표제 화합물((4-니트로-페닐)-(4-아미노-2-페닐아미노-티아졸-5-일)-메타논)을 촉매 환원시킨 다음 에탄올로 재결정하여 410㎎의 적색의 비정질 분말을 수득하였다 (수율:90%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.85(1H,bs), 8.44-8.20(2H,bs), 8.36(1H,d,J=8.7㎐), 8.17(1H,d,J=8.7㎐), 7.89(1H,d,J=15.9㎐), 7.86(1H,d,J=15.9㎐), 7.62(2H,d,J=7.8㎐), 7.37(2H,t,J=7.8㎐), 7.09(1H,t,J=7.8㎐).
FABMS(MH+): 311.
C16H14N4OS·0.5H2O의 분석계산값: C,60.17; H,4.73 N,17.54; S,10.04. 측정값: C,60.09.; H,4.73; N,17.58; S,9.93.
실시예 D(3):[4-아미노-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-아미노-페닐)-메타논
실시예 D(1)에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실시예C(4)의 표제 화합물을 촉매 환원시켜서 26㎎의 비정질 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 30%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.38(1H,s), 8.06(2H,bs), 7.31(2H,d,J=9.0㎐), 7.30(1H,d,J=7.5㎐), 7.08(1H,d,J=7.5㎐), 6.72(1H,d,J=9.0㎐), 6.68(1H,d,J=7.5㎐), 6.51(1H,t,J=7.5㎐), 5.75(2H,s) 2.88(6H,s).
FABMS(MH+): 354.
C18H19N5OS·0.5H2O·0.3MeOH의 분석계산값: C,59.07; H,5.74 N,18.82; S,8.62. 측정값: C,59.24.; H,5.56; N,18.51; S,8.36.
실시예 D(4):[4-아미노-2-(4-아미노-페닐아미노)-티아졸-5-일]-페닐-메타논
실시예 D(1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 A(8)의 표제 화합물(즉, [4-아미노-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸-5-일]-페닐-메타논, 450㎎, 1.32mmol)을 촉매 환원시킨 다음 에탄올로 재결정하여 120㎎의 오렌지색 분말을 수득하였다 (수율: 29%). mp: 167-169℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.38(1H,bs), 8.15(2H,bs), 7.64-7.55(2H,m), 7.47-7.38(3H,m), 7.10(2H,d,J=8.6㎐), 6.55(2H,d,J=8.6㎐), 5.20(2H,bs).
FABMS(MH+): 311.
C16H14N4OS·H2O의 분석계산값: C,56.96; H,5.08 N,16.61; S,9.50. 측정값: C,56.94.; H,5.07; N,16.60; S,9.64.
실시예 D(5):4-[4-아미노-5-(3-아미노-5-아미노-티오펜-2-카르보닐)-티아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 D(1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 C(95)의 표제 화합물을 수소화시킨 다음 EtOH로 재결정하여 갈색 분말을 수득하였다 (수율: 96%). mp: 268-271℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97(1H,bs), 7.91(2H,s), 7.82(2H,d,J=9.1㎐), 7.78(2H,d,J=9.1㎐), 7.28(2H,s), 6.43(2H,s), 5.81(1H,s), 2.34(2H,s).
FABMS(MH+): 410.
C15H15N5O3S3·0.1H2O·0.3EtOH의 분석계산값: C,44.07; H,4.03 N,16.47; S,22.63. 측정값: C,44.23.; H,3.93; N,16.07; S,23.01.
실시예 E(1):4-[4-아미노-5-(2-니트로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조산
메탄올(15㎖) 중의 실시예 A(5)의 표제 화합물(즉, 에틸 4-[4-아미노-5-(2-니트로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-벤조에이트, 950㎎, 2.3mmol)의 현탁액에 3N NaOH(10㎖)을 가하였다. 30분 후, 1N HCl을 이용하여 상기 혼합물을 pH 4로 산성화시키면 황색의 침전물이 형성된다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석하였다. 이 고체상 물질을 여과하고 물로 린스하였다. 에탄올로 재결정하여 672㎎의 황색 결정체를 수득하였다 (수율: 76%). mp: 289-292℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.75(1H,s), 11.13(1H,s), 8.12(2H,bs), 8.08(1H,d,J=7.8㎐), 7.91(2H,d,J=8.7㎐), 7.82(1H,td,J=8.4, 0.9㎐), 7.78-7.68(4H,m).
FABMS(MH+): 385.
C19H18N4O3S의 분석계산값: C,53.12; H,3.15 N,14.58; S,8.34. 측정값: C,53.29.; H,3.25; N,14.31; S,8.11.
실시예 E(2):4-[4-아미노-2-(4-설파모일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조산
MeOH(10㎖) 중의 에틸 4-[4-아미노-2-(4-설파모일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조에이트(500㎎, 1.12mmol; 실시예 C(34))의 현탁액에 1N NaOH 수용액(3.4㎖, 3.4mmol)을 가하였다. 4시간 후, 1N HCl 수용액을 이용하여 상기 혼합물을 pH 3로 산성화시키고 여과하였다. 분리된 갈색의 고체상 물질을 EtOH로 결정화하여 330㎎의 담갈색 결정체를 수득하였다 (수율: 70%). mp: 298.5-300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.15(1H,s), 11.14(1H,s), 8.31(2H,bs), 8.02(2H,d,J=8.1㎐), 7.78(4H,s), 7.77(2H,d,J=8.1㎐), 7.26(2H,s).
HRFABMS(MH+): 계산값: 441.0303. 측정값: 441.0320.
C17H14N4O5S2·0.4H2O의 분석계산값: C,47.97; H,3.50 N,13.16; S,15.07. 측정값: C,48.04.; H,3.48; N,12.98; S,15.81.
실시예 F:2-[4-아미노-2-(4-메톡시-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조니트릴
피리딘(5㎖)에 실시예 C(12)의 표제 화합물(2.00g, 4.43mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 시안화구리(I)(709㎎, 8.86mmol)을 가하고, 이 혼합물을 환류하에 가열하였다. 2시간 후에, 생성된 혼합물을 냉각시키고 1N HCl 수용액을 이용하여 산성화시킨 다음, 20% MeOH/CHCl3로 추출하였다. CHCl3추출액을 합하고 H2O 및 염수로세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 암갈색의 점성질 오일을 수득하였다. 이 오일을 분취 박막 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하고 EtOH로 침전시켜서 255㎎의 황색의 비정질 분말을 수득하였다. 110-116℃에서 분해됨.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.70(1H,s), 8.24(2H,bs), 7.91(1H,d,J=7.8㎐), 7.80-7.66(2H,m), 7.61(1H,td,J=7.8, 1.2㎐), 7.42(2H,d,J=9.0㎐), 6.92(2H,d,J=9.0㎐), 3.72(3H,s).
FABMS(MH+): 351.
C18H14N4O2S·0.25H2O·0.2EtOH의 분석계산값: C,60.69; H,4.35; N,15.39; S,8.81. 측정값: C,60.84.; H,4.24; N,15.07; S,9.02.
실시예 G:[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-일]-(3-아미노-2,6-디클로로-페닐)-메타논
실시예 C(82)의 표제 화합물인 N-{3-[4-아미노-2-(1H-벤조이미다졸-6-일아미노)-티아졸-5-카르보닐]-2,4-디클로로-페닐}-아세트아미드(100㎎, 0.220mmol)을 6N HCl 수용액(4㎖)에 넣고 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 2N NaOH 수용액을 이용하여 상기 혼합물의 pH를 7로 조절하고 생성된 엷은 황색의 침전물을 여과한 다음, H2O로 세척하였다. 이어서, MeOH/H2O로 재결정한 다음, 고 진공하에서 건조하였다. 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 36%). mp: 235-237℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16(1H,bs), 7.86(2H,bs), 7.38-7.62(1H,m), 7.18(1H,d,J=8.5㎐), 7.02(1H,d,J=8.8㎐), 6.68(1H,d,J=8.7㎐), 5.50(1H,bs).
IR(KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308㎝-1.
FABMS(MH+): 419.
C17H12Cl2N6OS·0.8H2O·1MeOH의 분석계산값: C,46.42; H,3.81 N,18.04; S,6.88. 측정값: C,46.37.; H,3.45; Cl,15.29; N,17.84; S,6.77.
실시예 H(1):[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-티오펜-2-일)-메타논 트리하이드로클로라이드
다음 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. THF(1㎖)와 MeOH(0.5㎖)의 혼합물에 실시예 C(104)의 표제 화합물(100㎎, 0.20mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 디옥산(200㎕, 0.80mmol) 중의 4N HCl 용액을 가하였다. 생성된 현탁액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 냉각시키고 여과하였다. 분리된 고체를 무수 에테르로 세턱하고 건조하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 97%). mp: 198-200℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.80(1H,m), 9.22(1H,bs), 7.60(1H,d,J=5.0㎐), 7.42(1H,d,J=8.7㎐), 6.98-7.08(3H,m), 3.38(4H,d,J=4.4㎐), 3.22(4H,s), 2.18(3H,s).
IR(KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308㎝-1.
FABMS: C19H22N5OS2(MH+): 계산값: 400.1266. 측정값: 400.1254.
C19H21N5OS2·0.6H2O·3HCl의 분석계산값: C,43.91; H,4.89 N,13.47; S,12.34. 측정값: C,43.61.; H,4.97; Cl,13.12; N,12.16.
실시예 H(2):(3-아미노-2,6-디클로로-페닐)-[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
실시예 H(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 C(106)의 표제 화합물로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 48%). mp: 280℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.88(1H,bs), 8.00(1H,bs), 7.40(2H,bs), 7.18(1H,d,J=8.7㎐), 6.98(2H,d,J=8.4㎐), 6.80(1H,d,J=8.7㎐), 3.38(4H,s), 3.12(4H,s).
IR(KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308㎝-1.
HRFABMS: C20H21Cl2N6OS(MH+): 계산값: 463.0875. 측정값: 463.0862.
C20H20Cl2N6OS·0.8HCl·0.1디옥산의 분석계산값: C,42.84; H,4.41 Cl,28.74; N,13.62; S,5.20. 측정값: C,42.96.; H,4.47; Cl,28.58; N,13.53; S,5.15.
실시예 H(3):[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디클로로-페닐)-메타논
실시예 H(1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 C(105)의 표제 화합물로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 44%). mp: 298-300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.60-7.50(5H,m), 7.08(2H,d,J=7.8㎐), 3.44(4H,bs).
IR(KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425㎝-1.
HRFABMS: C20H20Cl2N5OS(MH+): 계산값: 448.0766. 측정값: 448.0749.
C20H19Cl2N5OS·1.2H2O·0.9HCl의 분석계산값: C,47.78; H,4.47; Cl,20.45; N,13.93; S,6.38. 측정값: C,47.99.; H,4.38; Cl,20.57; N,13.56; S,6.24.
실시예 J(1):[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,4,6-트리클로로-페닐)-메타논
실시예 C(1)에서와 같은 방법으로 구조식이인 {4-아미노-2-[4-(4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,4,6-트리클로로-페닐)-메타논을 제조하였다. 1-t-부톡시카르보닐-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(101)로부터 얻음)과 2-브로모-2',4',6'-트리클로로아세토페논(실시예 C(107)로부터 얻음)으로부터 검은색의 타르를 수득한 다음, 이것을 EtOH로 침전시켜서 황색의 비정질 분말을 144㎎을 수득하였다 (수율: 50%). mp: 192-193℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78(2H,s), 7.33(2H,bm), 6.98(2H,d,J=9.0㎐), 3.15-3.05(4H,m), 1.45(s,9H).
IR(KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164㎝-1.
HRFABMS: C25H26Cl3N5O3SCs(M+Cs+)의 계산값: 715.9847. 측정값: 715.9822.
C25H26Cl3N5O3S·0.75H2O·0.4EtOH의 분석계산값: C,50.40; H,4.90; N,11.39; Cl,17.30; S,5.22. 측정값: C,50.69.; H,5.16; Cl,10.98; N,17.70; S,4.90.
다음 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. {4-아미노-2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-}-(2,4,6-트리클로로-페닐)-메타논(50㎎, 0.086mmol)을 트리플루오로아세트산(TFA; 0.5㎖)에 넣고 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 20분 경과후, 미량의 물을 가하고 NaHCO3포화 수용액을 사용하여 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 황색의 페이스트를 얻은 다음, 이로부터 MeOH/CHCl3와의 현탁액을 수득하고 분리하여 22㎎의 황색의 비정질 분말을 수득하였다 (수율: 42%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.80(2H,s), 7.38(2H,d,J=9.0㎐), 7.01(2H,d,J=9.0㎐).
IR(KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137㎝-1.
HRFABMS: C20H18Cl3N5OS(MH+)의 계산값: 484.0346. 측정값: 484.0333.
C20H18Cl3N5OS·0.8MeOH·0.8CHCl3의 분석계산값: C,42.96; H,3.67; N,11.60. 측정값: C,42.87.; H,3.45; N,11.27.
실시예 J(2):[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
실시예 J(1)에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 0℃에서 CH2Cl2에 실시예 C(101)의 표제 화합물(250㎎, 0.48mmol)을 용해시킨 용액에 TFA(5㎖)을 가하였다. 0℃에서 20분 경과후, 생성된 맑은 용액을 진공 농축하고, 얻어진 잔류물을 소량의 물에 현탁시킨 다음 0℃로 냉각하고 Na2CO3포화 용액을 이용하여 pH 9로 알칼리화시켰다. 고체상 물질을 수거하고 EtOH로 재결정하여 116㎎의 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 58%). mp: 190-193℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13(2H,bs), 7.52(1H,p,J=7.3㎐), 7.36(2H,d,J=8.7㎐), 7.19(2H,t,J=8.7㎐), 6.99(2H,t,d=8.7㎐), 3.24(4H,bs), 3.13(4H,bs).
HRFABMS(MH+): 계산값: 416.1357. 측정값: 416.1370.
C20H19N5OSF2·0.7H2O·0.7CF3COOH의 분석계산값: C,49.96; H,4.11; N,13.49; S,6.17. 측정값: C,50.16.; H,4.33; N,13.14; S,6.06.
실시예 J(3):[4-아미노-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,4,6-트리플루오로페닐)-메타논
실시예 C(1)에 기재된 방법에 따라서 구조식이인 {4-아미노-2-[4-(4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메타논을 제조하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진(실시예 C(101)로부터 얻음)과 2'-브로모-2,4,6-트리플루오로아세토페논(실시예 C(115)로부터 얻음)으로부터 황색 고체를 수득한 다음, 이것을 EtOH로 결정화하여 200㎎의 황색의 비정질 분말을 수득하였는데 (수율: 80%), 125-130℃에서는 상기 분말의 색깔이 진해졌다. mp: 132-135℃(분해).
1H NMR (CD3CN): δ 8.69(1H,bs), 7.46(2H,d,J=9.0㎐), 7.20-7.10(4H,m), 3.74-3.62(4H,m), 3.28-3.20(4H,m), 1.60(s,9H).
IR(KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999㎝-1.
HRFABMS: C25H27F3N5O3S(MH+)의 계산값: 534.1787. 측정값: 534.1772.
C25H26F3N5O3S·1H2O·0.5EtOH의 분석계산값: C,54.35; H,5.44; N,12.19. S,5.58. 측정값: C,54.26; H,5.07; N,11.92; S,5.50.
실시예 J(1)에 대해 기재한 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하여 갈색의 고체상 물질을 얻은 다음, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 10%MeOH/CHCL3)로 정제하여 황색-오렌지색의 비정질 고체상 물질 57㎎을 수득하였다 (수율: 60%). 205℃ 이상에서 분해됨.
1H NMR (CD3CN): δ 7.78(2H,s), 7.42(2H,d,J=9.0㎐), 7.01(2H,d,J=9.0㎐), 3.30-3.18(4H,m), 3.14-3.02(4H,m).
IR(KBr): 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034㎝-1.
HRFABMS: C20H18F3N5OS(MH+)의 계산값: 434.1262. 측정값: 434.1274.
C20H18F3N5OS·0.7MeOH·0.7CHCl3의 분석계산값: C,47.65; H,4.02; N,12.98. S,5.94. 측정값: C,47.84; H,3.64; N,12.59; S,5.69.
실시예 J(4):4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일메틸-벤젠설폰아미드
다음 방법에 따라서 구조식이인 N-tert-부톡시카르보닐-4-카르바모일-피페리딘을 제조하였다. 디옥산(100㎖)중의 이소니페코트아미드(5.00g, 39.0mmol)에 di-tert-부틸 디카르보네이트(8.51g, 39.0mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(6.0㎖, 42.9mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 CHCl3와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 8.3g의 백색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 93%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.53(2H,bs), 4.03(2H,d,J=13.7㎐), 2.33(2H,tt,J=11.8, 3.7㎐), 2.08(2H,bs), 1.89(2H,dd,J=13.7, 3.7㎐), 1.69(1H,dd,J=11.8, 4.4㎐), 1.65-1.57(1H,m), 1.44(9H,s).
다음 방법에 따라서 구조식이인 4-아미노메틸-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘을 제조하였다. Ar 분위기 하에 -78℃에서 THF(40㎖)에 용해시킨 N-tert-부톡시카르보닐-4-카르바모일-피페리딘(15.6mmol)의 용액에 LiAlH4(592㎎, 15.6mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 따뜻한 온도 내지는 주변 온도로 서서히 승온시키고 30분 후에 -78℃로 다시 냉각시키고 에틸아세테이트로 퀸칭하였다. 이어서, EtOAc와 NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 K2CO3상에서 건조시킨 다음, 농축하여 1.98g의 황색 슬러리를 수득하였다 (수율: 59%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
다음 방법에 따라서 구조식이인 N-tert-부톡시카르보닐-4-[(4-니트로-벤젠설포닐아미노)-메틸]-피페리딘을 제조하였다. 주변 온도에서 THF(20㎖)에 4-아미노메틸-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘(1.98g, 9.24mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(2.05g, 9.24mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 진공 농축한 다음, CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 실리카겔 패드에 통과시키고 농축하여 1.71g의 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 46%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
다음 방법에 따라서 구조식이인 4-[(4-아미노-벤젠설포닐아미노)-메틸]-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘을 제조하였다. N-tert-부톡시카르보닐-4-[(4-니트로-벤젠설포닐아미노)-메틸]-피페리딘(1.70g, 4.26mmol), 10% Pd/C(250㎎), MeOH(10㎖) 및 THF(10㎖)을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CHCl3)로 정제하여 1.39g의 백색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 88%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 C(54)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 N-tert-부톡시카르보닐-4-[(4-이소티오시아네이토-벤젠설포닐아미노)-메틸]-피페리딘을 제조하였다. 4-[(4-아미노-벤젠설포닐아미노)-메틸]-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 39%), 이 생성물을 더 이상 정제하지않고 사용하였다.
실시예 C(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 4-{[4-(5-아세틸-4-아미노-티아졸-2-일아미노)-벤젠설포닐아미노]-메틸}- N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘을 제조하였다. N-tert-부톡시카르보닐-4-[(4-이소티오시아네이토-벤젠설포닐아미노)-메틸]-피페리딘과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 50%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.22(1H,s), 8.20(2H,bs), 7.84-7.73(3H,m), 7.62-7.54(2H,m), 7.24(2H,dd,J=7.8, 7.7㎐), 3.89(2H,d,J=12.8㎐), 3.35(2H,s), 2.52(2H,d,J=1.2㎐), 1.60(2H,d,J=10.1㎐), 1.56-1.42(1H,m), 1.39(9H,s), 0.91(2H,d,d=12.8㎐).
실시예 J(1)에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 4-{[4-(5-아세틸-4-아미노-티아졸-2-일아미노)-벤젠설포닐아미노]-메틸}-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 갈색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 28%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11(2H,s), 7.70(4H,bs), 7.58-7.42(1H,m), 7.20(1H,d,J=7.8㎐), 7.15(1H,d,J=7.8㎐), 3.80(2H,bs), 3.05(2H,d,J=10.0㎐),2.60(2H,d,J=6.8㎐), 1.65(2H,d,J=12.2㎐), 1.52(1H,bs), 1.07(2H,d,J=10.0㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 507.1210. 측정값: 507.1206.
C22H23N5O3S2F2·0.1CH3aOH·0.2CF3COOH의 분석계산값: C,50.65; H,4.73; N,13.12. S,12.02. 측정값: C,50.92; H,4.46; N,12.87; S,12.18.
실시예 J(5):{4-아미노-2-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로)-메타논
먼저, 실시예 C(124)에 기재된 3R-메틸-1-(4-니트로-페닐)-피페라진의 제조방법에 따라서 구조식이인 2,6-시스-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. 시스-2,6-디메틸피페라진으로부터 황색의 분말 2.19을 수득하였다 (수율: 100%). mp: 130-131.5℃. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.03(2H,d,J=9.5㎐), 7.02(2H,d,J=9.5㎐). 3.88(2H,dd,J= 12.4, 2.0㎐), 2.82-2.68(2H,m), 2.44-2.33(3H,m), 1.03(6H,d,J=6.3㎐).
IR(KBr)" 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101㎝-1.
C12H17N3O2의 분석계산값: C,61.26; H,7.28; N,17.86. 측정값: C,61.25; H,7.42; N,17.84.
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-tert-부톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. 디옥산(20㎖) 중의 2,6-시스-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진(1.00g, 4.25mmol)에 di-tert-부틸-디카르보네이트(1.12g, 5.12mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.37㎖, 9.76mmol)을 가하였다. 80℃에서 3시간 경과후, 이 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켜 건조시켰다. 고체상 물질을 물에 현탁시키고 여과한 다음, 물로 세척하고 진공 건조하여 1.40g의 황색 분말을 수득하였다 (수율: 98%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12(2H,ddd,J=7.3, 2.1, 2.1㎐), 6.80(2H,ddd,J=7.3, 2.1, 2.1㎐). 4.30(3H,ddd,J=13.2, 6.8, 4.5㎐), 3.71(d,2H,J=13.2㎐), 3.22(dd,2H,J=12.8, 4.5㎐), 1.49(9H,s), 1.29(6H,d,J=6.8㎐).
IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057㎝-1.
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-(4-아미노-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐-3,5-디메틸-피페라진을 제조하였다. THF(20㎖)과 MeOH(20㎖) 중에 용해된 조생성물 1-tert-부톡시카르보닐-2,6-디메틸-4(4-니트로-페닐)-피페라진(1.48g, 4.41mmol)을 촉매인 10% Pd/C의 존재하에서 수소화시켜서 1.12g의 투명하고 끈적한 오일을 수득하였는데 (수율: 83%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13(2H,d,J=9.4㎐), 6.81(2H,d,J=9.4㎐). 4.30(2H,ddd, J=13.2, 6.8, 4.5㎐), 3.71(2H,d,J=13.2㎐), 3.21(2H,dd,J=13.2, 4.5㎐), 1.49(9H,s), 1.29(6H,d,J=6.8㎐).
실시예 C(54)에 기재된 4-(4-이소티오시아네이토페닐)-모르폴린의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 1-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-시스-디메틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진을 제조하였다. 1-(4-아미노-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐-3,5-디메틸-피페라진으로부터 맑고 끈적거리는 포말상의 물질을 얻은 다음, 이것을 차가운 에테르/헥산으로 재결정화하여 담황갈색의 결정체를 수득하였다 (수율: 68%). mp: 97-98℃.
1H NMR (CDCl3): δ 6.74(2H,d,J=8.7㎐), 6.67(2H,d,J=8.7㎐). 4.20-4.08(2H,m), 3.08(2H,d,J=11.6㎐), 2.71(2H,dd,J=11.6, 3.9㎐), 1.41(9H,s), 1.28(6H,d,J=6.8㎐).
IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098㎝-1.
C18H25N3O2S의 분석계산값: C,62.21; H,7.25; N,12.09; S,9.23. 측정값:C,62.31; H,7.23; N,11.96; S,9.39.
실시예 C(1)에서 사용한 방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-시스-디메틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일-(2,6-디플루오로페닐)-메타논을 제조하였다. 1-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-시스-디메틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였으며 (수율: 51%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.66(1H,s), 8.12(2H,bs), 7.56-7.44(1H,m), 7.38(2H,d,J=9.0㎐), 7.18(1H,d,J=7.7㎐), 7.15(1H,d,J=8.1㎐), 6.95(2H,d,J=9.0㎐), 4.14-4.03(2H,m), 3.49-3.41(2H,m), 2.75(2H,dd,J=12.2, 4.4㎐), 1.42(9H,s), 1.24(6H,d,J=6.7㎐).
FABMS(MH+): 566.
실시예 J(1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-디메틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일-(2,6-디플루오로페닐)-메타논으로부터 갈색 분말을 수득하였다 (수율: 52%). mp: 293-294.5℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11(2H,bs), 7.56-7.44(1H,m), 7.26(2H,d,J=9.0㎐), 7.18(1H,d,J=7.7㎐), 7.14(1H,d,J=8.1㎐), 6.89(2H,d,J=9.0㎐), 3.48(2H,dd,J=10.9, 2.2㎐), 2.88-2.76(2H,m), 2.07(4H,t,J=10.9㎐), 1.00(6H,d,J=6.3㎐).
HRFABMS(MH+): 계산값: 444.1670. 측정값: 444.1658.
C22H23N5OSF2·0.4H2O의 분석계산값: C,58.63; H,5.32; N,15.54; S,7.11. 측정값: C,58.64.; H,5.40; N,15.23; S,6.96.
실시예 J(6):{4-아미노2-[4-(3,3-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
다음 방법에 따라서 구조식이인 2,2-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. DMSO(10㎖)에 비정제 2,2-디메틸피페라진(10.0mmol; Chu et al,Can.J.Chem., 제70권(1992), 1328-1337쪽), 4-플루오로-니트로벤젠(5.0mmol, 706㎎) 및 K2CO3(8.3g, 60.0mmol)을 용해시킨후 100℃에서 4시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 물(100㎖)로 희석하였다. 이어서, 에테르:에틸아세테이트(200:50㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(3x)과 염수로세척하고 농축시켜서 황색의 고체상 물질 1.17g을 수득하였는데 (수율: 100%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13(2H,d,J=9.5㎐), 6.80(2H,d,J=9.5㎐). 3.38(2H,dd, J=5.5, 5.0㎐), 3.20(2H,s), 3.07(2H,dd,J=5.5, 5.0㎐), 1.21(6H,s).
실시예 J(5)에 기재된 1-(4-아미노-페닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디메틸-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-tert-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진을 제조하였다. 2,2-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진으로부터 담황색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 99%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.15(2H,d,J=9.4㎐), 6.64(2H,d,J=9.4㎐). 3.90(2H,dd,J=6.0, 5.5㎐), 3.54(2H,dd,J=6.0, 5.5㎐), 3.53(2H,s), 1.51(9H,s), 1.44(6H,s).
다음 방법에 따라서 구조식이인 1-(4-아미노-페닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디메틸피페라진을 제조하였다. THF(15㎖)와 MeOH(15㎖)에 1-tert-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진(700㎎, 2.09mmol)과 10% Pd/C(100㎎)를 용해시키고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 이 여과물을 진공 농축하여 담갈색의 슬러리를 수득하였는데,이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.69-5.65(4H,m), 3.67(2H,dd,J=5.8, 5.4㎐), 3.21-3.14(2H,m), 3.01(2H,s), 1.49(9H,s), 1.43(6H,s).
실시예 C(102)에 기재된 4-이소티오시아네이토-벤즈아미드의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진을 수득하였다. 1-(4-아미노-페닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디메틸-피페라진으로부터 백색의 고체상 물질을 수득하였는데 (수율: 80%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15(2H,d,J=9.0㎐), 6.63(2H,d,J=9.0㎐), 3.85(2H,dd,J=5.9, 5.5㎐), 3.42(2H,dd,J=5.9, 5.5㎐), 3.37(2H,s), 1.57(9H,s), 1.44(6H,s).
실시예 C(1)에서와 유사한 방법으로 구조식이인 4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페라진-4-일)-페닐아미노] -티아졸-5-일-(2,6-디플루오로페닐)-메타논을 제조하였다. 1-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페라진과 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 황색 분말을 수득하였는데 (수율: 69%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.58(1H,s), 8.13(2H,bs), 7.61-7.48(1H,m), 7.40-7.15(5H,m), 6.79(2H,d,J=9.1㎐), 3.74(2H,dd,J=5.8, 5.3㎐). 3.41-3.30(4H,m), 1.48(9H,s), 1.39(6H,s).
실시예 J(1)에서 사용한 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 4-아미노-2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페라진-4-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일-(2,6-디플루오로페닐)-메타논으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 51%). mp: 205-210℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15(2H,bs), 7.63-7.54(1H,m), 7.35(2H,d,J=9.0㎐), 7.25(1H,d,J=7.7㎐), 7.22(1H,d,J=8.1㎐), 6.98(2H,d,J=9.0㎐), 3.10-3.04(2H,m), 3.02-2.95 (2H,m), 2.92(2H,s), 1.21(6H,s).
IR(KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516,. 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002㎝-1.
HRFABMS(MH+): 계산값: 444.1670. 측정값: 444.1657.
C22H23N5OSF2·0.7CH3OH의 분석계산값: C,58.51; H,5.58; N,15.03; S,6.88. 측정값: C,58.601; H,5.68; N,14.87; S,6.76.
실시예 K:{4-아미노-2-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
먼저, 실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-니트로-페닐)-4-피리딘-2-일-피페라진을 제조하였다. 1-피리딘-2-일-피페라진과 4-플루오로니트로벤젠으로부터 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 85%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.13-8.28(3H,m), 7.50-7.58(2H,m), 7.52(1H,ddd,J=15.7, 7.3, 2.0㎐), 6.88(2H,d,J=9.4㎐), 6.70(2H,dd,J=7.4, 5.1㎐), 3.78(4H,dd,J=7.4, 5.0㎐), 3.62(4H,dd,J=5.7, 3.3㎐).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-(1-피리딘-2-일-피페라진-4-일)-아닐린을 제조하였다. 1-(4-니트로-페닐)-4-피리딘-2-일-피페라진으로부터 회색의 고체상 물질을 수득하였는데 (조생성물 수율: 94%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.22(1H,bd, J=3.5㎐), 7.52(1H,ddd,J=17.6, 7.2, 1.9㎐), 6.88(2H,d,J=8.7㎐), 6.62-6.78(4H,m), 3.72(4H,dd,J=5.2, 5.0㎐), 3.48(2H,bs), 3.18(4H,t, J=5.2, 5.0㎐).
실시예 C(127)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-피리딘-4-일-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-피리딘-2-일-피페라진을 제조하였다. 4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아닐린으로부터 황색의 고체상 물질 2.2g을 수득하였는데 (수율; 95%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.26(1H,bd,J=6.3㎐), 7.91(1H,ddd,J=18.1, 7.1, 1.8㎐), 7.18(2H,d,J=9.0㎐), 6.82-7.00(4H,m), 4.10(4H,dd,J=5.3, 5.1㎐), 3.48(2H,dd,J=5.3, 5.2㎐).
다음 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 무수 MeOH(4㎖)에 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-피리딘-2-일-피페라진(250㎎, 0.84mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 시안아미드(35㎎, 0.84mmol)과 무수 MeOH(4㎖) 중의 NaOH(67㎎, 1.67mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음; 178㎎, 0.76mmol)을 가하였다. 다음날, 생성된 황색 현탁액을 여과하였다. 고체를 H2O로 세척하고 고압의 진공하에 건조하여 황색의 고체상 물질을 수득하였다 (수율: 86%). mp: 138-140℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12(2H,dd, J=6.5, 1.7㎐), 7.42-7.60(2H,m), 7.32(2H, bd,J=8.5㎐), 7.08(2H,t,J=9.0㎐), 6.98(2H,d,J=9.0㎐), 6.88(2H,d,J=8.7㎐), 6.64(1H,dd, J=7.0, 5.0㎐), 3.62(4H,t,J=4.7㎐), 3.20(4H,t,J=4.7㎐).
IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232㎝-1.
HRFABMS: C25H23F2N6OS(MH+)의 계산값: 493.1622. 측정값: 493.1608.
C25H22F2N6OS·0.9H2O의 분석계산값: C,58.90; H,4.90; N,16.49; S,6.29. 측정값: C,58.91; H,4.64; N,16.55; S,6.24.
실시예 L:{4-아미노-2-[4-(4-카르복스아미도-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
실시예 C(103)에 기재된 tert-부틸[메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-카르복스아미도-1-(4-니트로-페닐)-피페리딘을 제조하였다. 4-플루오로니트로벤젠과 이소니페코트아미드로부터 황색 분말을 수득하였는데 (수율: 98%), 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.22(1H,d,J=9.5㎐), 7.12(1H,d,J=9.5㎐), 4.20(2H,d, J=12.5㎐), 3.16(2H,ddd,J=25.6, 13.3, 2.7㎐), 2.62-2.70(1H,m), 2.02(2H,bd,J=10.3㎐), 1.85-1.95(2H,m).
실시예 C(70)에 기재된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 1-(4-아미노-페닐)-4-카르복스아미도-피페리딘을 제조하였다. 4-카르복스아미도-1-(4-니트로-페닐)-피페리딘으로부터 담황색의 분말을 수득하였는데 (조생성물 수율: 100%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 6.60(2H,bs), 6.42(2H,bs), 3.22(2H,bs), 2.38(2H,bs), 2.02(1H,bs), 1.72-1.92(4H,m).
실시예 K(1)에 기재된 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-피리딘-2-일-피페라진의 제조방법과 유사한 방법으로 구조식이인 4-카르복스아미도-1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페리딘을 제조하였다. 1-(4-아미노-페닐)-4-카르복스아미도-피페리딘으로부터 크림색의 분말을 수득하였는데 (수율: 93%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.14(2H,d,J=9.0㎐), 6.86(2H,d,J=9.0㎐), 5.50(1H,bs), 5.30(1H,bs), 3.74(2H,d,J=12.8㎐), 2.82(2H,ddd,J=24.3, 12.5, 2.8㎐), 2.30-2.40(1H,m), 1.80-2.08(4H,m).
다음 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MeOH(3㎖)에 4-카르복스아미도-1-(4-이소티오시아네티오-페닐)-피페리딘(198㎎, 0.76mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 시안아미드(32㎎, 0.76mmol)과 무수 MeOH 중의 소듐 메톡사이드(0.5N 용액 1.65㎖, 0.83mmol)를 가하였다. 30분 후,2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(162㎎, 0.69mmol; 실시예 C(79)로부터 얻음)을 가하였다. 2시간 후, H2O를 가하였다. 황색 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, 끓는 MeOH로 재결정하여 황색의 비정질 분말 200㎎을 수득하였다 (수율: 63%). mp: >300℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.46-7.58(1H,m), 7.28(2H,dd,J=8.8, 7.5㎐), 7.16(3H,dd,J=8.0, 7.7㎐), 6.82(2H,d,J=9.1㎐), 3.68(2H,bd,J=12.6㎐), 3.64(2H,ddd,J=23.7, 12.1, 2.8㎐), 2.04-2.18(1H,m), 1.52-1.82(4m).
HRFABMS: C22H21F2N5O2SNa(M+Na+)의 계산값: 480.1282. 측정값: 493.1266.
C22H21F2N5O2S·0.2H2O의 분석계산값: C,57.31; H,4.68; N,15.19; S,6.95. 측정값: C,57.25; H,4.63; N,15.31; S,7.01.
실시예 M:1-{4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산
실시예 C(103)에 기재된 에 기재된 메틸-(4-니트로-페닐)-아미노]-아세테이트의 제조방법에 따라서 구조식이인 1-(4-니트로페닐)-피페리딘-4-카르복실산을 제조하였다. 4-플루오로니트로벤젠과이소니페코트산으로부터 황색 분말을 수득하였는데 (조생성물 수율: 89%), 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.00(2H,d,J=10.8㎐), 6.71(2H,d,J=10.7㎐), 3.80(1H,t,J=3.9㎐), 3.72(1H,t,J=3.8㎐), 2.98(2H,ddd,J=24.3, 11.1, 3.0㎐), 2.48-2.60(1H,m), 1.88-2.02 (2H,m), 1.68-1.82(2H,m).
다음 방법에 따라서 구조식이인 벤질 1-(4-니트로페닐)-피페리딘-4-카르복실레이트를 제조하였다. 아세토니트릴(10㎖)에 1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-카르복실산(500㎎, 2.01mmol)을 현탁시켜 얻은 현탁액에 K2CO3(612㎎, 4.44mmol)과 벤질브로마이드(265㎕, 2.22mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 H2O로 희석하였다. 수성층을 에테르(2x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공 농축하여 황색의 고체상 물질 470㎎을 수득하였다 (조생성물 수율: 64%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13(2H,d,J=9.4㎐), 7.30-7.42(5H,m), 6.83(2H,d,J=9.4㎐), 5.18(2H,s), 3.92(2H,dd,J=3.9, 3.5㎐), 3.10(2H,ddd,J=24.5, 13.7, 2.9㎐), 2.62-2.70(1H,m), 2.08(2H,dd,J=13.5, 3.5㎐), 1.84-1.94(2H,m).
다음 방법에 따라서 구조식이인 벤질 1-(4-아미노페닐)-피페리딘-4-카르복실레이트를 제조하였다. 디옥산(5㎖)과 에탄올(1㎖)의 혼합 용매에 벤질 1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-카르복실레이트(400㎎, 1.18mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트(1.06g, 4.70mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 환류하에 4시간 동안 가열한 다음 냉각하여 고체로 응집하고 소량의 셀라이트를 가하였다. NaHCO3포화 수용액을 이용하여 상기 혼합물의 pH를 8로 조절하였다. 여과물을 H2O(50㎖)로 희석한 다음 CHCl3중의 5% MeOH(2x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축하여 400㎎의 크림색 분말을 수득하였다 (수율: 100%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.30(5H,bs), 6.58(2H,d,J=8.8㎐), 6.42(2H,d,J=8.8㎐), 4.94(2H,s), 3.28(1H,dd,J=3.6, 3.1㎐), 3.18(1H,dd,J=3.6, 3.0㎐), 2.46(2H,ddd,J=23.2, 11.8, 2.8㎐), 2.14-2.28(1H,m), 1.60-1.88(4H,m).
다음 방법에 따라서 구조식이인 벤질 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-피페리딘-4-카르복실레이트를 제조하였다. -35℃에서 THF(5㎖)에 벤질 1-(4-아미노페닐)-피페리딘-4-카르복실레이트(400㎎, 1.29mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 Et3N(435㎕, 3.12mmol)과 티오포스겐(108㎕, 1.42mmol)을 연속적으로 가하였다. 생성된 혼합물을 따뜻한 온도 내지는 실온으로 승온시키고 0.5시간 동안 교반한 다음, H2O(50㎖)로 희석하고 CHCl3(2x50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축하여 400㎎의 황색 분말을 수득하였다 (수율: 92%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.10(2H,d,J=9.5㎐), 7.38(5H,d,J=4.5㎐), 6.92(2H,d,J=9.5㎐), 5,18(2H,s), 4.00(1H,t,J=3.4㎐). 3.96(1H,dd,J=3.5, 3.2㎐), 3.13(2H,ddd,J=24.9, 13.8, 2.9㎐), 2.71-2.77(1H,m), 2.05(2H,dd,J=14.1, 3.4㎐), 1.74-1.83(2H,m).
실시예 C(1)의 표제 화합물의 제조방법과 유사한 방법에 따라서 구조식이인 벤질 1-{4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일) -티아졸-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-4-카르복실레이트를 제조하였다. 벤질 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-피페리딘-4-카르복실레이트와 2-브로모-2',6'-디플루오로-아세토페논(실시예 C(79)로부터 얻음)으로부터 갈색 분말을 수득하였다 (수율: 82%). 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.30(1H,m), 7.18(2H,d,J=8.9㎐), 6.92(6H,d,J=9.0㎐), 4.96(2H,s), 3.62(2H,bd,J=9.2㎐), 2.80(2H,ddd,J=26.4,14.1, 2.6㎐), 2.36-2.58(1H,m), 2.04(2H,bd,J=3.1㎐), 1.80-1.92(2H,m).
다음 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 에탄올(10㎖)에 벤질 1-{4-[4-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-피페라딘-4-카르복실레이트(150㎎, 0.27mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 20% 탄소상 수산화팔라듐(II)(60㎎)을 가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에서 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과한 다음 에탄올로 린스하였다. 여과물을 감압하에 농축하고 미네랄 에틸아세테이트와 CHCl3를 가하여 침전시켰다. 고체상 물질을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 다음 건조시켜서 40㎎의 담청색의 비정질 분말을 수득하였다 (수율: 30%). mp: 275-277℃. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10(1H,bs), 7.46-7.58(1H,m), 7.30(2H,bd,J=7.5㎐), 7.16(2H,dd,J=8.0, 7.9㎐), 6.92(2H,d,J=9.1㎐), 3.58(2H,bd,J=12.6㎐), 2.52(2H,dd,J=11.2, 10.4㎐), 2.32-2.40(1H,m), 1.88(2H,bd,J=16.1㎐), 1.58-1.70(2H,m).
C22H20F2N4O3S·0.9H2O·0.1CHCl3의 분석계산값: C,54.55; H,4.54; N,11.51; S,6.59. 측정값: C,54.55; H,4.30; N,11.13; S,6.40.
실시예 N(1):[4-아미노-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-하이드록시-페닐)-메타논;
및실시예 N(2):N-[5-(2-하이드록시-벤조일)-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드
두개의 표제 화합물 모두를 동일한 실험 방법으로 수득하였다. 실시예 C(103)의 표제 화합물울 테트라하이드로푸란 중의 2.5% 포화 KOH 수용액(5당량)의 혼합물에서 1시간 동안 교반하였다. 조생성물인 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 상기 2종류의 표제 화합물을 황색의 비정질 고체상 물질로서 얻었다 (실시예 N(1)과 N(2)의 수율은 각각 30% 및 50%임).
실시예 N(1)의 [4-아미노-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2-하이드록시-페닐)-메타논의 경우:
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.40(1H,s), 11.00(1H,s), 8.24(4H,d,J=9.3㎐), 7.89(2H,d,J=9.3㎐), 7.47(1H,d,J=6.9㎐), 7.34(1H,dd,J=7.9, 7.7㎐), 6.92(2H,d,J=7.8㎐).
HRFABMS: C16H12N4O4S(MH+)의 계산값: 357.0658. 측정값: 357.0660.
실시예 N(2)의 N-[5-(2-하이드록시-벤조일)-2-(4-니트로-페닐아미노)-티아졸 -4-일]-벤즈아미드의 경우:
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.80(1H,s), 11.60(1H,s), 10.30(1H,s), 8.27(2H,d,J=9.2㎐), 8.00(2H,d,J=9.2㎐), 7.92(2H,d,J=7.1㎐), 7.56-7.68(3H,m), 7.43(1H,dd,J=7.6, 1.6㎐), 7.34(1H,ddd,J=8.5, 7.0, 1.6㎐), 6.94(1H,d,J=8.2㎐), 6.89(1H,dd,J=7.6, 7.5㎐).
ESIMS: C23H16N4O5S(MH+)의 계산값: 461. 측정값: 461.
다른 화합물들은 본 발명에 의거하여 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 예시적인 화합물들을 그의 생화학적 및 생물학적 분석 결과와 함께 다음 표 1, 2 및 3에 나타내었다.
생화학적 및 생물학적 평가
효소 촉매 작용에 의해 방사성 포스페이트가 [32P]ATP 또는 [33P]ATP에서부터 단백질 기질로 경시적(time-dependent)으로 이동하는 것을 정량분석함으로써 싸이클린-의존성 키나아제의 활성을 측정하였다. 다른 언급이 없는 한, 이러한 분석은 매 반응마다 10mM의 HEPES(N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]) (pH 7.4), 10mM MgCl2, 25μM의 아데노신 트리포스페이트(ATP), 1㎎/㎖의 오브알부민, 5㎍/㎖의 류펩틴, 1mM의 디티오트레이톨, 10mM의 □-글리세로포스페이트, 0.1mM의소듐 바나데이트, 1mM의 소듐 플루오라이드, 2.5mM의 에틸렌글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 2%(v/v) 디메틸설폭사이드, 및 0.03-0.4μCi[32-33P]ATP의 존재하에 96-웰 플레이트(총량: 50㎕)에서 실시되었다. 이러한 반응은 30℃에서 항온 처리된 효소에 의해 개시되었으며 20분 후에 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)를 250mM 적가하여 종료하였다. 이어서, 96-웰 필트레이션 매니폴드를 사용하여 포스포릴화된 기질을 니트로셀룰로오스 또는 포스포셀룰로오스 멤브레인 상에 포획하였으며, 0.85%의 인산으로 반복적으로 세척하여 미흡수된 방사능을 제거하였다. 건조된 멤브레인을 포스포이미저(Phosphoimager)에 노출시켜서 방사능을 정량분석하였다.
서로 다른 농도의 억제제 화합물의 존재하에서 효소 활성을 분석하고 효소의 부재하에서 측정된 백그라운드 방사능을 제하여 겉보기 Ki값을 측정하였다. ATP 농도에 대한 초기 속도의 의존도를 측정함으로써 통상의 분석 조건 하에서의 각 효소의 운동 상수(ATP에 대한 kcat, Km)를 측정하였다. 억제율 데이터를 칼레이다그래프(Kaleidagraph; Synergy Software)를 사용하여 길항적 억제 방정식에 적용하거나 소프트웨어 카이네틱(software KineTic; BioKin, Ltd)을 사용하여 길항적 밀착 결합 억제 방정식에 적용하였다.
CDK4/싸이클린 D 망막아세포(Retinoblastoma) 키나아제 활성의 억제:
통상의 생화학적 크로마토그래피 기법을 이용하여 곤충 세포로부터 상응하는 바쿨로바이러스(Baculovirus) 발현 벡터(예를 들면 Meijer and Kim, "ChemicalInhibitors of Cyclin-dependent Kinases",Methods in Enzymol., 제283권(1997), 113-128쪽을 참고할 것)로 동시 감염된 곤충 세포로부터 인간 CDK4와 싸이클린 D3의 복합체, 또는 싸이클린 D1과, 인간 CDK4와 글루아티논-S-트란스페라아제(GST-CDK4)의 융합 단백질과의 복합체, 또는 인간 CDK4와 유전적으로 트런케이트된(1-264) 싸이클린 D3의 복합체를 정제하였다. 0.3-0.5㎍의 정제된 재조합 망막아세포 단백질 절편(Rb)를 기질로서 이용하여 효소 복합체(5 또는 50nM)를 분석하였다. 조작된 Rb 절편(천연 망막아세포 단백질의 잔기 386-928; 62.3kDa)은 천연 106-kDa 단백질에서 발견된 포스포릴화 부위의 대부분과 함께 정제를 용이하게 하는 6개의 히스티딘 잔기를 포함한다. 니트로셀룰로오즈 멤브레인 상에서 마이크로필트레이션을 하여 포스포릴화된 Rb 기질을 포획한 다음, 전술한 바와 같은 포스포이미저를 이용하여 정량분석하였다. 밀착 결합 억제제를 측정하기 위하여 효소 복합체 농도를 5nM으로 낮추고 분석 시간을 60초로 연장하였는데, 이 시간 동안 생성물 형성에 대한 시간 의존도는 직선으로 나타났다.
CDK2/싸이클린 A 망막아세포 키나아제 활성의 억제:
공지된 방법(Rosenblatt et al., "Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2",J.Mol.Biol., 제230권(1993), 1317-1319쪽)에 따라서 바쿨로바이러스 발현 벡터로 감염된 곤충 세포로부터 CDK2를 정제하였다. 전체 길이의 재조합 싸이클린 A를 발현하는E.coli세포로부터 싸이클린 A를 정제하고, 제한된 단백질 가수분해에 의해 트런케이트된 싸이클린 A 구조체를 생성하여 전술한 바와 같이 정제하였다 (Jeffrey et al., "Mechanism of CDK activationrevealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex",Nature, 제376권(1995년 7월 27일), 313-320쪽). 분석시에, 가수분해되어 정제된 싸이클린 A를 3배 내지 5배몰량만큼 CDK2에 포함시켰다. 이와는 다르게, CDK2와 단백질 가수분해된 싸이클린 A의 복합체를 제조하고 겔 여과법으로 정제하였다. 이러한 분석용 기질로는 CDK4 분석시 사용되었던 것과 동일한 Rb 기질 단편을 사용하였으며, CDK2가 150nM 또는 5nM로 존재한다는 점을 제외하고는 CDK2/싸이클린 A 분석 방법 및 CDK4/싸이클린 D3 분석방법과 실질적으로 동일하였다. 전술한 바와 같은 방법으로 Ki값을 측정하였다.
CDK1(cdc2)/싸이클린 B 히스톤 H1 키나아제 활성의 억제:
인간 CDK1(cdc 2)와 싸이클린 B의 복합체를 뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs; Beverly MA)로부터 입수하였다. 이와는 다르게, 상응하는 바쿨로바이러스 발현 벡터로 동시 감염된 곤충 세포로부터 글루타치온 친화 크로마토그래피를 이용하여 CDK1-글루타치온-S-트란스퍼라아제-싸이클린 B1 복합체를 정제하였다. 매 분석마다 30℃에서 2.5유니트의 cdc2/싸이클린 B, 10㎍의 히스톤 H1 단백질, 및 0.1-0.3μCi [32-33P]ATP를 이용하여 전술한 바대로 분석을 실시하였다. 포스포셀룰로오즈 P81 멤브레인 상에서 마이크로필트레이션하여 포스포릴화된 히스톤 기질을 포획한 다음 전술한 바와 같은 포스포이미저를 이용하여 정량분석하였다. 전술한 곡선-맞춤(Curve-fitting) 프로그램을 이용하여 Ki값을 측정하였다.
전술한 구체적인 실시예의 화합물들과, 접두어로 사용된 문자인 "I"로 표시된 추가의 실시예들(예를 들면, 실시예 I(1), I(2) 등)에 포함된 화합물들(이들 화합물중 "*"로 표시된 화합물들은 공지의 구조를 갖는 화합물들, 즉 화합물 자체가 알려진 화합물들이다)상에서 실시된 분석 결과를 다음 표 1, 2 및 3에 나타내었다. 특별한 별도의 언급이 없는 한, 사용된 단위와 분석물은 표의 컬럼에 나타낸 바와 같다. 약어인 "N.I."는 표시된 농도에서 억제가 일어나지 않았음을 의미한다.
[표 1]
세포 성장 억제: 세포 독성의 평가
생존가능한 세포가 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-[2H]-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 포르마잔으로 환원시킬 수 있는 능력을 기본으로 하는 테트라졸륨염 분석법을 이용하여 세포 성장 억제를 측정하였다(Mossman,Journal of Immunological Methods, 제65권(1983), 55-58쪽). 수불용성인 보라색의 포르마잔 생성물을 분광측정법으로 측정하였다. 여러종류의 세포주(HCT-116, Saos-2, SW480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 및 MCF7)를 96-웰 플레이트 상에서 성장시켰다. 세포를 적당한 매질 [예를 들면, McCoy's 5A Medium(세포주가 Saos-2, Us-OS, SW480, 및 HCT-116 세포인 경우), RPMI(세포주가 COLO-205, RXF-393, M14 세포인 경우), 또는 Minimum Essential Medium Eagle(세포주가 MDA-MB-468 및 MCF7 세포인 경우)]에 135㎕/웰의 용량으로 플레이팅하였다. 플레이트를 4시간 동안 인큐베이트한 다음 억제제 화합물을 가하였다. 서로 다른 농도의 억제제 화합물을 0.5%(v/v) 디메틸설폭사이드(15㎕/웰)에 가하고 셀을 37℃ (5% CO2)에서 (세포 타잎에 따라서) 4 내지 6시간 동안 인큐베이트하였다. 인큐베이션 말기에 MTT를 가하여 최종 농도가 0.2㎎/㎖이 되도록 하였으며 세포를 37℃에서 4시간 동안 인큐베이트하였다. 플레이트의 원심분리 및 매질의 제거후에 (디메틸설폭사이드 중에 용해된) 포르마잔의 흡광도를 540nm에서 측정하였다. 50% 성장 억제를 일으키는 억제제 화합물의 농도를 억제제 농도 대 퍼센트 억제율의 세미-로그 플롯의 직선 부분으로부터 측정하였다. 모든 결과를 0.5%(v/v) 디메틸설폭사이드로만 처리된 대조용 세포의 결과와 비교하였다.
[표 2]
pRb 면역 블롯팅:
웨스턴 블롯 분석을 이용하여 화합물에 대한 망막아세포 단백질(pRb)의 포스포릴화 억제 능력을 평가하였다. 항-Rb 항체를 사용하여 하이퍼(hyper)-포스포릴화된 pRb의 하이포(hypo)-포스포릴화된 pRb로의 전환을 측정하였다. 항-포스포-Rb(ser780) 항체를 이용하여 CDK4/싸이클린 D에 의해 포스포릴화될 것으로 나타난 위치인 세린 780에서의 포스포릴화를 측정하였다. 다음 표 3에서는 pRb 포스포릴화의 억제를 "+"로 나타내었으며 pRb 포스포릴화의 억제 실패를 "-"로 나타내었다.
인간의 결장암 세포(HCT-116 세포; 5x106)를 100mM 디쉬에 플레이팅하고 밤새 성장시켰다. 각 화합물 5마이크로몰 (micromolar)을 12시간 동안 가하였다. 이어서 세포를 수거하여 원심분리하였다. 100㎕의 용해 버퍼(50mM HEPES(pH 7.0), 250mM NaCl, 5mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 0.1% 노니뎃트(Nonidet) P-40, 1mM 디티오트레이톨, 2mM 소듐 피로포스페이트, 1mM 소듐 오르토바나데이트, 1㎍/㎖ 아프로토닌, 1㎍/㎖의 류펩틴, 50㎍/㎖ 페닐메틸설포닐 플루오라이드)를 가하여 세포 펠렛을 용해시켰다. 40㎍의 단백질을 6% 겔 상에서 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)하여 분리하였다. 단백질을 니트로셀룰로오즈로 전이하고 트리스-버퍼 식염수 중의 5% 블로킹 버퍼로 밤새 블로킹하였다. 항-Rb 항체(Pharmingen), 항-포스포-Rb(Ser780) 항체(MBL), alc 이차 항체를 실온에서 1시간 동안 인큐베이트한 다음 트리스-버퍼 식염수 중의 0.01% 트윈-20에서 3회 세척하였다. 제조업자(Amersham)에 의거한 화학발광법을 사용하여 Rb 단백질을 검출하였다.
[표 3]
전술한 실시예들은 화학식 1로 표시되는 화합물들과, 각종 CDK/싸이클린 복합체에 대한 이들 화합물의 활성 농도를 측정하는데 용이하게 적용할 수 있는 검정방법을 설명하는 것이다. 이러한 검정법들 및 본 발명의 분야에 공지된 다른 적당한 검정법을 사용하여 선택되는 타겟에 대하여 소망하는 활성 정도를 갖는 억제제를 선택할 수 있다.
본 발명은 구체적이고도 바람직한 구현예로써 설명되었으나, 당업자라면 본 발명에 따른 일련의 실험 및 실시를 통하여 여러 가지 변형예들이 만들어질 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 당업자라면 약학적 조성물에서 그의 약효를 현저하게 저하시키는 것이 아니라면 화학식 1로 표시되는 화합물들의 변형체 및 치환체가다양하게 만들어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 바로서 한정되는 것이 아니며 첨부된 청구범위 및 그의 균등물로서 정의된다.

Claims (17)

  1. 다음 화학식 1의 화합물 또는 다음 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 다음 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질:
    [화학식 1]
    (여기서, R1은 C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; C1-6-알콕실; C1-6-알콜; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 또는 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 카르보닐; 에테르; (C1-6-알킬)-카르보닐; (C1-6-알킬)-아릴; (C1-6-알킬)-싸이클로알킬; (C1-6-알킬)-(C1-6-알콕실); 아릴-(C1-6-알콕실); 티오에테르; 티올; 및 설포닐;로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환기이고,
    R1이 치환된 경우에 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴이며;
    R2는 결합점에 인접한 부위에 치환기로 있는 고리 구조로서 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 고리 구조이고 상기 고리 구조는 임의로 추가 치환되는데, 이때 R2의 각 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 치환된 경우, 각 치환기가 독립적으로 할로겐, 할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, 하이드록실, 산소, C1-6-알콕실, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포네이토, 포스핀, 카르복실, 티오카르보닐, 설포닐, 설폰아미드, 케톤, 알데하이드, 또는 에스테르이며, R2의 각 치환기는 독립적으로 할로겐, 할로알킬,C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, 하이드록실, C1-6-알콕실, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포네이토, 포스핀, 카르복실, 티오카르보닐, 설포닐, 설폰아미드, 케톤, 알데하이드, 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  3. 제1항에 있어서, R1이 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  4. 제1항에 있어서, R1이 알킬아민 또는 피리딘기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  5. 제1항에 있어서, R1이,,,,,,,,,,,,,,,,,,및으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  6. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 카르보닐 또는 설폰아미드로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  7. 제1항에 있어서, R1이,,,,및(여기서, R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 아릴, 아릴옥시 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  8. 제1항에 있어서, R2가 오르토-치환된 페닐 또는 티에닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  9. 제8항에 있어서, R2가o-할로페닐 또는o-디할로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  10. 제9항에 있어서, R2가o-디플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  11. 제1항에 있어서,,,,,,및으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  12. 제1항에 있어서,,,,및으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  13. ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,및으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질.
  14. (a) (i) 다음 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    (여기서, R1은 C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; C1-6-알콕실; C1-6-알콜; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 또는 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 카르보닐; 에테르; (C1-6-알킬)-카르보닐; (C1-6-알킬)-아릴; (C1-6-알킬)-싸이클로알킬; (C1-6-알킬)-(C1-6-알콕실); 아릴-(C1-6-알콕실); 티오에테르; 티올; 및 설포닐;로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환기이고,
    R1이 치환된 경우에 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴이며;
    R2는 결합점에 인접한 부위에 치환기가 있는 고리 구조로서 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 고리 구조이고 상기 고리 구조는 임의로 추가 치환되는데, 이때 R2의 각 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로 알킬; 또는 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴임);
    (ⅱ) 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 및
    (ⅲ) 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 또는 약학적으로 활성인 대사물질;
    로부터 선택되는, CDK4 또는 CDK4/싸이클린 복합체를 억제하기에 유효한 양만큼의 세포-싸이클 조절제; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 캐리어;
    를 포함하는 약학적 조성물.
  15. CDK4 또는 CDK4/싸이클린 복합체의 억제에 의해 치유될 수 있는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질병 또는 질환을 치료해야 하는 환자에게
    다음 화합식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    (여기서, R1은 C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; C1-6-알콕실; C1-6-알콜; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 또는 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 카르보닐; 에테르; (C1-6-알킬)-카르보닐; (C1-6-알킬)-아릴; (C1-6-알킬)-싸이클로알킬; (C1-6-알킬)-(C1-6-알콕실); 아릴-(C1-6-알콕실); 티오에테르; 티올; 및 설포닐;로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환기이고,
    R1이 치환된 경우에 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; 산소; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드 또는 에스테르이며;
    R2는 결합점에 인접한 부위에 치환기가 있는 고리 구조로서 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 고리 구조이고 상기 고리 구조는 임의로 추가 치환되는데, 이때 R2의 각 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드 또는 에스테르임);
    상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 및
    상기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 및 약학적으로 활성인 대사물질;
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포-싸이클린 조절제를 투여하여 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  16. 다음 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    (여기서, R1은,,,및로부터 선택되고,
    R2는 치환 또는 비치환된 고리 구조로서 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 고리구조이며, R2의 임의의 각 치환기가 독립적으로 할로겐; 산소; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 또는 에스테르임)
    또는 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 또는 약학적으로 활성인대사물질.
  17. (a) (i)다음 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    (여기서, R1은,,,및로부터 선택되며;
    R2는 치환 또는 비치환된 고리 구조로서 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 고리구조이며, R2의 임의의 각 치환기가 독립적으로 할로겐; 산소; 할로알킬; C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 하이드록실; C1-6-알콕실; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬; 모노싸이클이거나 융합 또는 비융합된 폴리싸이클인 카르보싸이클릭 또는 헤테로싸이클릭 아릴; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 또는 에스테르임);
    (ii) 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염; 및
    (iii) 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 프로드러그 및 약학적으로 활성인 대사물질;
    로부터 선택되는, CDK 또는 CDK/싸이클린 복합체를 억제하는데 유효한 양만큼의 세포 조절제; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 캐리어;
    를 포함하는 약학적 조성물.
KR1020007004392A 1997-10-27 1998-10-27 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법 KR20010082501A (ko)

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