KR20060054392A - 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용 - Google Patents

피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용 Download PDF

Info

Publication number
KR20060054392A
KR20060054392A KR1020067002114A KR20067002114A KR20060054392A KR 20060054392 A KR20060054392 A KR 20060054392A KR 1020067002114 A KR1020067002114 A KR 1020067002114A KR 20067002114 A KR20067002114 A KR 20067002114A KR 20060054392 A KR20060054392 A KR 20060054392A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
treatment
preparation
pharmaceutical composition
compound
compounds
Prior art date
Application number
KR1020067002114A
Other languages
English (en)
Inventor
롤프 홀웨그
Original Assignee
노보 노르디스크 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34105630&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20060054392(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노보 노르디스크 에이/에스 filed Critical 노보 노르디스크 에이/에스
Publication of KR20060054392A publication Critical patent/KR20060054392A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 화학식 I의 피페라진에 관련한다. 화합물은 히스타민 H3 수용체 안타고니스트, 역 아고니스트 또는 아고니스트 활성을 나타내는 히스타민 H3 수용체에 대한 높고 선택적인 결합 친화성을 보인다. 결과로서, 화합물은 히스타민 H3 수용체에 관련한 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
Figure 112006007199736-PCT00014
역 아고니스트, 안타고니스트, 히스타민 H3 수용체.

Description

피리다지닐-피페라진 및 히스타민 Ｈ３ 수용체 리간드로서 그들의 사용{PYRIDAZINYL-PIPERAZINES AND THEIR USE AS HISTAMINE H3 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 신규한 피페라진, 약학적 조성물에서 이들 화합물의 사용, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들 화합물 또는 조성물을 이용하는 치료의 방법에 관련한다. 본 화합물들은 히스타민 H3 수용체 안타고니스트, 역 아고니스트 또는 아고니스트 활성을 나타내는 히스타민 H3 수용체에 대한 높고 선택적인 결합 친화성을 보여준다. 결과로서, 히스타민 H3 수용체에 관련한 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
히스타민 H3 수용체의 존재는 몇년 동안 알려져 왔고 수용체는 새로운 약제의 개발에 대하여 현재 흥미롭다. 최근, 사람 히스타민 H3 수용체가 클로닝되었다. 히스타민 H3 수용체는 중추 및 말초 신경계 내, 피부 및 폐, 장과 같은 조직 내, 대개는 골수 빛 위장관 모두에 위치하는 시냅스 앞부분의 자가수용체이다. 최근의 증거는 H3 수용체가 시험관 내 및 생체 내 고유의, 구조적인 활성을 보여줌을 제안한다(즉 그것은 아고니스트의 부재하에 활성임). 역 아고니스트로서 작용하는 화합물은 이 활성을 억제할 수 있다. 히스타민 H3 수용체는 히스타민 및 또한 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 것으로 증명되었다. 따라서, 히스타민 H3 수용체 안타고니스트 또는 역 아고니스트는 뇌에서 이들 신경 전달 물질의 방출을 증가시키는 것으로 예상될 것이다. 반대로, 히스타민 H3 수용체 아고니스트는 히스타민의 생합성의 억제 및 히스타민 및 또한 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출의 억제를 유도한다. 이들 발견은 히스타민 H3 수용체 아고니스트, 역 아고니스트 및 안타고니스트가 뉴런 활성의 중요한 매개자일 수 있음을 암시한다. 따라서, 히스타민 H3 수용체는 새로운 요법을 위해 중요한 표적이다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물이 이미 개시되었다[참고, J. Med. Chem. 1999,42,336, J. Med. Chem. 1992,35, 2369, DE 2804096, J. Org. Chem. 1996,61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969,319, WO 00/66578, WO 99/21845, 및 J. Med. Chem. 1968, 11 (6), 1144-1150]. 그러나, 이들 참고문헌 또는 개시물들 어느 것도 이들 화합물이 히스타민 H3 수용체 안타고니스트 또는 아고니스트 활성을 가질 수도 있음을 암시하지는 않는다.
몇가지 문헌들이 히스타민 H3 아고니스트 및 안타고니스트의 제조 및 사용을 개시한다. 이들 대부분은 이미다졸 유도체이다. 그러나, 최근 히스타민 H3 수용체의 일부 이미다졸-유리 리간드들이 설명되었다(예를 들어, Linney etal., J. Med. Chem. 2000,43, 2362-2370; US 6,316, 475, WO 01/66534 및 WO 01/74810 참조). 그러나, 이들 화합물들은 본 화합물과 구조적으로 다르다.
히스타민 H3 수용체 아고니스트, 역 아고니시트 및 안타고니스트의 기술의 흥미로운 견지에서, 히스타민 H3 수용체와 상호작용하는 신규한 화합물들은 기술에 고도로 바람직한 기여를 할 것이다. 본 발명은 신규한 분류의 피페라진은 히스타민 H3 수용체에 대한 높고 특이적인 친화성을 가진다는 발견에 기초로 하는 기술에 대하여 이러한 기여를 제공한다.
히스타민 H3 수용체와 그들의 상호작용으로 인하여, 본 화합물들은 히스타민 H3 수용체와의 상호작용이 이로운 광범위한 상태 및 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 화합물들은 예를 들어, 중추 신경계, 말초 신경계, 심혈관계, 폐조직, 위장조직 및 내분비계의 질병의 치료에 있어서 이용을 발견할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 프로드러그에 관련하는데
Figure 112006007199736-PCT00001
식 중 R1은 플루오로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 트리플루오로메톡시, C2-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C2-6-알킬설판일(-SH-C2-6-알킬), C2-6-알킬설핀일(-SO-C2-6-알킬), C2-6-알킬설폰일(-S(=O)2-C2-6-알킬), C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료법에서 상기 화합물의 사용, 특히 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관련한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료의 방법에 관련하는데, 상기 방법은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
더 추가적인 구체예에서, 본 발명은 약제의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 화합물의 사용에 관련한다.
정의
본원에서 및 본 명세서를 통하여 주어진 구조적 법칙에서, 하기 용어는 지시된 의미를 가진다:
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 포화, 분지형 또는 직선형 탄화수소 기를 나타낸다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-3-알킬","C1-6-알킬" 및 "C2-6-알킬"은 각각 1 내지 3 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자 및 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 포화, 분지형 또는 직선형 탄화 수소 기를 나타낸다. 전형적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 한정하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "C2-6-알콕시"는 라디칼 -O-C2-6-알킬을 나타내는데, 여기서 C2-6-알킬은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 예는 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥스옥시, 이소헥스옥시 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "C1-6-알킬아미노"는 라디칼-NH-C1-6-알킬을 나타내는데, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "디-C1-6-알킬아미노"는 라디칼 -N(C1-6-알킬)2를 나타내는데, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의한 바와 같다. C1-6-알킬 기는 동일하거나 상이할 수도 있음이 이해되어야 한다. 대표적인 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "C3-8-시클로알킬"은 단일환식, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 탄소환 기를 나타낸다. 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "C2-6-알킬설폰일"은 라디칼-S(=O)2-C2-6-알킬을 나타내는데, 여기서 C2-6-알킬은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 예는 에틸설폰일,이소프로필설폰일, n-프로필설폰일, 부틸설폰일, 펜틸설폰일 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"은 예를 들어, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 안트라세틸, 펜안트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐 등과 같은 탄소환 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴은 또한 상기 열거된 탄소환 시스템의 부분적으로 수소화 된 유도체를 포함하도록 의도된다. 이러한 부분적으로 수소화 된 유도체의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다진일, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아베피닐, 아크리디닐 등과 같이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로환 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 헤테로아릴은 또한 상기 열거된 헤테로환 시스템의 부분적으로 수소화 된 유도체를 포함하도록 의도된다. 이러한 부분적으로 수소화 된 유도체의 비제한적인 예는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인다닐, 인돌리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사제피닐 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료"는 질병, 질환 또는 상태와 싸우기 위한 목적으로 환자를 관리 및 보호함을 의미한다. 상기 용어는 질병, 질환 또는 상태의 진행의 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 및/또는 질병, 질환 또는 상태의 치료 또는 제거를 포함하도록 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "유효량"은 투여되는 환자가 치료적으로 적절한 반응을 일으키는 때 화합물(이 경우 화학식 I에 따른 화합물)의 양을 나타내도록 의도된다. 상기 양은 예를 들어, 성별, 연령, 환자의 체중 및 상태에 따라서 변할 수도 있다. 당업계 통상의 숙련된 의상의 기술 내에서 어떤 특정한 질병의 유효량이 결정된다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, R1은 브로모 또는 시아노를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체와 상호작용하며 따라서 히스타민 H3 상호작용이 이로운 각종 질병 또는 상태의 치료에 특히 유용한 것으로 여겨진다.
한 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물에서 화학식 (I)에 따른 화합물의 사용을 제공한다. 약학적 조성물은 약학적 조성물은 본 발명의 다른 양태에서, 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 화학식(I)에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함할 수도 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물을 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 0.5 mg 내지 약 200와 같이 약 0.1 mg 내지 약 500 mg을 포함하는 단위 투약 형태의 이 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 H3 히스타민 수용체의 억제가 이로운 효과를 갖는 질병 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 상기 정의한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 히스타민 H3 길항 작용 또는 히스타민 H3 역 아고니스트 작용을 갖는 역학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 체중의 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 식욕의 억제 또는 포만감 유도를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 이상지질혈증, 관상 동맥성 심장 질환, 담낭 질환, 골관절염과 같은 과체중 또는 비만 및 예를 들어, 자궁내막, 가슴, 전립선 및 결장 암과 같은 각종 유형의 암과 관련한 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 폭식증 또는 대식과 같은 섭식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IGT(손상된 글루코스 내성)의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IGT 로부터 2형 당뇨병에 이르는 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 비인슐린 요구 2형 당뇨병 내지 인슐린 요구 2형 당뇨병에 이르는 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 H3 히스타민 수용체의 자극이 이로운 효과를 갖는 질병 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 히스타민 H3 아고니스트 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 알레르기성 비염, 궤양 또는 거식증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, 기면발작, 주의 결여 장애 또는 감소된 불면증의 치료, 또는 수면의 조절을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 천식과 같은 기도 질환의 치료, 위산 분비의 조절, 또는 설사의 치료를 위한 약학적 제조물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관련한다.
다른 양태에서, 본 발명은 H3 히스타민 수용체에 관련한 질병 또는 질환의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명한 바와 같은 방식을 제공하는데, 상기 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 유효량은 1일 당 약 0.05 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 및 더 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 범위이다.
한 양태에서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 안타고니스트 활성 또는 역 아고니스트 활성을 나타내며 따라서 히스타민 H3 수용체 폐색이 이로운 광범위한 상태 및 질환의 치료에 유용할 수도 있는 화합물에 관련한다.
다른 양태에서, 본 발명은 체중의 감소를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물이 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 과체중 또는 비만의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 식욕의 억제 또는 포만감의 유도를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 이상지질혈증, 관상 동맥성 심장 질환, 담낭 질환, 골관절염과 같은 과체중 또는 비만 및 예를 들어, 자궁내막, 가슴, 전립선 및 결장 암과 같은 각종 유형의 암과 관련한 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 폭식증 및 대식과 같은 섭식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IGT(손상된 글루코스 내성)의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IGT로부터 2형 당뇨병에 이르는 진행의 지연 또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 비인슐린 요구 2형 당뇨병으로부터 인슐린 요구 2형 당뇨병에 이르는 진행의 지연 또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 아고니스트 활성을 보이며 따라서 히스타민 H3 수용체 활성이 이로운 광범위한 상태 및 질환의 치료에 유용할 수도 있는 화합물에 관련한다.
본 발명의 화합물은 또한 기도 질환(천식과 같은 것), 항-설사(anti-diarrhoeals)의 치료, 및 위산 분비의 조절을 위해 사용될 수도 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 수면 및 불면증의 조절과 관련한 질병의 치료, 및 기면발작 및 주의 결여 장애의 치료에 유용할 수도 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 CNS 흥분제 또는 진정제로서 사용될 수도 있다. 본 화합물들은 또한 간질과 관련된 상태의 치료를 위해 사용될 수도 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물들은 멀미 및 현기증의 치료를 위해 사용될 수도 있다. 더욱이, 그들은 시상하부 뇌하수체 분비의 조절자로서, 항우울제로서, 대뇌 순환의 조절물로서, 및 과민성 장 증후군의 치료에서 유용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치매 및 알츠하이머병의 치료에 유용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 알레르기성 비염, 궤양 또는 거식증의 치료에 유용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 편두통의 치료를 위해[예를 들어, McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50 참조] 및 심근경색의 치료를 위해[Mackins et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542 참조] 유용할 수도 있다.
본 발명의 추가적 양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 환자의 치료는 식이요법 및/또는 운동과 조합된다.
본 발명의 추가적 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물들은 어떤 적당한 비율(들)로 하나 이상의 추가적 활성 물질과 조합되어 투여된다. 이러한 추가적 활성제들은 예를 들어, 항비만제, 항당뇨제, 항이상지질혈증제, 항고혈압제, 당뇨로부터 기인하거나 당뇨와 관련한 합병증의 치료를 위한 제제, 및 비만으로부터 기인하거나 비만과 관련된 합병증 및 질환의 치료를 위한 제제로부터 선택될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 추가적 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물들이 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수도 있다. 이러한 제제들은 예를 들어, CART (코카인 암페타민 조절 전사) 아고니스트, NPY (신경 펩티드 Y) 안타고니스트, MC4(멜라노코르틴 4) 아고니스트, MC3(멜라노코르틴 3) 아고니스트, 오렉신 안타고니스트, TNF (종양 괴사 인자) 아고니스트, CRF (부신피질 자극 호르몬 방출 인자) 아고니스트, CRF BP (부신피질 자극 호르몬 방출 인자 결합 단백질) 안타고니스트, 유로코르틴 아고니스트, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140과 같은 β3 아드레날린 작용성 아고니스트, MSH (멜라노사이트-자극 호르몬) 아고니스트, MCH (멜라노사이트-농축 호르몬) 안타고니스트, CCK (콜레시스토키닌) 아고니스트, 예를 들어 플루오세틴, 세로사트 또는 시탈로프램과 같은 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제, 혼합된 세로토닌 및노르아드레날린 화합물, 5HT (세로토닌) 아고니스트, 봄베신 아고니스트, 갈라닌 안타고니스트, 성장 호르몬, 예를 들어 프로락틴 또는 태반 락토젠과 같은 성장 인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 방출 호르몬) 아고니스트, UCP 2 또는 3 (커플링하지 않은 단백질 2 또는 3)조절물, 렙틴 아고니스트, DA 아고니스트 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 저해제, PPAR (퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 조절물, RXR (레티노이드 X 수용체)조절물, TR β 아고니스트, AGRP (아구티 관련 단백질)억제제, 오피오이드 안타고니스트 (날트렉손과 같은 것), 엑세딘-4, GLP-1 및 섬모 향신경 인자로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여되는 항비만제는 렙틴이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 시부트라민이다.
추가적 구체예에서, 이러한 항비만제는 올리스태트이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 마진돌 또는 펜테르민이다.
또 다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루오렉신, 부프로피온, 토피라메이트 또는 에코피팜이다.
본 발명의 더욱 추가적인 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물들이 하나 이상의 항당뇨제와 조합되어 투여될 수도 있다. 관련 항당뇨제는 예를 들어, EP 0 792 290(노보 노르디스크 에이/에스)에서 개시된 바와 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 예를 들어, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, EP 0 214 826 및 EP 0 705 275 (노보 노르디스크 에이/에스), 예를 들어, AspB28 사람 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly), 예를 들어, LysB28 ProB29 사람 인슐린, EP 0 368 187 (Aventis), 예를 들어, Lantus®, 이때 이들 모두는 본원에 참고로 인용되며, GLP-1 유도체, 예를 들어, 본원에서 참고로서 인용되는 WO 98/08871 (노보 노르디스크 에이/에스)에서 개시된 바와 같으며, 및 경구 활성 저혈당 제제를 포함한다.
경구 활성 저혈당제는 바람직하게는 이미다졸린, 설폰일우레아, 비구아나이드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 저해제, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상에서 작용하는 제제, 예를 들어, 본원에서 참고로서 인용되는 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (노보 노르디스크 에이/에스)에서 개시된 바와 같은 칼륨 채널 오프너, 또는 미티글리니드, 또는 예를 들어, BTS-67582와 같은 칼륨 채널 블로커, 네이트글리니드, 이들 모두가 본원에서 참고로서 인용되는 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (노보 노르디스크 에이/에스 및 아고우론 파마슈티칼스사)에서 개시된 바와 같은 GLP-1 아고니스트, 본원에서 참고로서 인용되는 WO 00/42026 (노보 노르디스크 에이/에스 및 아고우론 파마슈티칼스사)에서 개시되는 바와 같은 GLP-1 아고니스트, DPP-IV (디펩티딜 펩티다제-IV)저해제, PTPase (단백질 티로신 포스파타제) 저해제, 글루코네오제네시스 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관련된 간 효소의 저해제, 글루코스 재흡수 조절물, GSK-3 (글리코겐 신타아제 키나제-3) 저해제, 항지질제와 같은 지질 대사를 조절하는 화합물, 음식 섭취를 낮추는 화합물, PPAR (퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 및 RXR (레티노이드 X 수용체) 아고니스트로서, 예를 들어 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069과 같은 것을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 인슐린 또는 NεB29-테트라데카노일 데스 (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB28 인간 인슐린, Lantus® 같은 인슐린 유사체나 유도체와 조합하거나 또는 이들의 하나 이상을 포함하는 혼합제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 더 나아간 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 설폰일우레아, 예를 들어, 톨부트아미드, 클로로프로프아미드, 톨라즈아미드 글리벤클아미드, 글리프아지드, 글리메피라이드, 글리카자이드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여도리 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 비구아나이드, 예를 들어, 메트포민과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들어 레파글리티나이드 또는 네이트글리티나이드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 감광제, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이자글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174, 또는 여기에 모두 참고문헌으로서 수록된 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)에서 개시하는 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 예를 들어 Gi 262570, YM- 440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929,MBX-102, CLX-0940, GW-501516, 또는 여기에 모두 참고문헌으로서 수록된 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192에 또는 WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) 또는 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 또는 WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 화합물 같은 인슐린 감광제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 α-글루코시다제, 예를 들어, 보글리보스, 에미글리테이드, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 β-세포의 APT-의존 포타슘 채널에 작용하는 작용제, 예를 들어, 톨부트아미드, 글리벤클아미드, 글리프아지드, 글리크아지드, BTS-67582 또는 리파글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 네이트글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 항고지질혈증제 또는 항지질혈증제, 예를 들어, 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴바, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 항지질혈증제, 예를 들어, 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴바, 프로부콜 또는 덱스트로티록신 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 상기 언급된 화합물 하나 이상과 조합하여, 예를 들어, 글리부라이드 ; 설폰우레아와 아카르보스 ; 네이트글리니드와 메트포르민; 아카르보스와 메트포르민; 설폰우레아, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린과 설폰우레아; 인슐린과 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 설폰우레아; 인슐린과 트로글리타존 ; 인슐린과 로바스타틴; 등과 같이 메포르민 및 설폰우레아와 조합하여 투여될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예는 알프레놀올, 아테놀올, 티몰올, 핀돌올, 프로판올올 및 메토프롤올 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캡토프릴, 데날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴 같은 ACE (안지오텐신 전환 효소) 저해제, 티페니핀, 펠로디파인, 니카르디파인, 이스라디파인, 니모디파인, 딜티아젬 및 베라파밀 같은 칼슘 채널 차단제, 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신 같은 α-차단제이다. 더 나아가 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1995를 참고할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물과 식사 및/또는 운동, 상기 언급된 화합물 하나 이상 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질의 어떤 적당한 조합도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
더욱이, 본 발명의 몇몇 화합물은 상이한 호변이성 형태로 존재할 수 있고 화합물이 형성할 수 있는 어떤 호변이성 형태도 본 발명의 범위 안에 포함되도록 의도된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또한 포괄한다. 이 같은 염은 약제학적으로 허용되는 산부가염, 약제학적으로 허용되는 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다. 산부가염은 무기산과 유기산을 포함한다. 적당한 무기염의 대표적 예는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 인산, 황산 및 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸말산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크린산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메테인-술폰산, 에테인술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에테인디설폰산, 글루콘산, 시트라코니산, 아스팔산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산부가염의 더 나아간 예는 여기에 참고문헌으로 수록된 J. Pharm. Sci. 1977,66, 2에 열거된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
금속염의 예는 리툼, 소듐, 포타슘, 마그네슘염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산부가염은 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수산화물 또한 포함하는 것으로 의도된다.
산부가염은 화합물 합성의 직접산물로서 얻어질 수 있다.
또는, 자유 염기가 적당한 산을 함유하는 적당한 용매에 용해되고 산이 그 용매를 증발시키거나 다른 방법으로 염과 용매를 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계 주지의 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매를 사용하여 용질을 형성할 수 있다. 이 같은 용질은 또한 본 발명의 범위 안에 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명은, 투여 후에 활성의 약학적 물질이 되기 전 대사 작용에 의하여 화학적 전환을 겪는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포괄한다. 일반적으로, 이 같은 프로드러그는 생체 내에서 필수적 화학식 (I)의 화합물로 전환되기 용이한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체가 될 수 있다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택과 제조에 대한 전환 방법은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 활성 대사 산물 또한 포괄한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여, 1회 투여 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 화합물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,19t Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1995에 기재된 것과 같은 종래 기술에 따르는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 어떤 다른 공지의 애주번트 및 부형제와 함께 조제될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 코, 허파, (구강 및 혀밑을 포함하는) 경구, 경피, 수조 내, 복강 내, 질, (피하, 근육내, 막내, 정맥 내 및 내피를 포함하는) 주사적 경로 같은 어떤 적당한 경로에 의한 투여용으로 구체적으로 조제될 수 있고 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 환자의 일반 상태 및 나이, 치료되어야 할 질병의 상태 및 선택된 활성 성분에 의존될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 마름모꼴 드롭스, 분말 및 과립 같은 고형 투여형태를 포함한다. 적당한 경우, 그것은 당업계 주지의 방법에 따라 장용코팅 같은 코팅과 함께 조제될 수 있거나, 활성 성분의 지속 또는 연장 방출 제어방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다.
주사 투여용 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 가능 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀션 및 사용 전에 멸균 주사 가능 용액 또는 분산물에서 복원될 멸균 분말을 포함한다. 디폿 주사가능 제제 또한 본 발명의 범위 안에 있는 것이 이해될 것이다.
다른 적당한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 이식편 등을 포함한다.
전형적인 경구 투여량은 일일 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 일일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 및 더 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중 범위로, 1회 내지 3회 같이 1회 이상으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도와 방식, 치료될 환자의 성별, 나이, 체중 및 일반 상태, 치료될 질병의 양상 및 중한 정도 및 치료되어야할 어떤 부수 질병 및 당업자에게 명백한 다른 요인들에 따라 다를 것이다.
제제는 당업계에 알려진 방법에 의하여 전통적으로 단위투여 형태로 제공될 수 있다. 일일 1 내지 3회 같은 1회 이상의 경구 투여용 전형적 단위투여 형태는 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 및 더 바람직하게는 0.5 mg 내지 약 200 mg의 본원발명에 따르는 화합물 (또는 상기된 것과 같은 그것의 염 또는 다른 유도체).
정맥 내, 막 내, 근육 내 및 유사한 투여 같은 비경구적 경로용으로는, 전형적 투여량은 경구용 투여로 사용되는 양의 약 절반 수준이다.
본 발명의 화합물은 자유 물질로서 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서 일반적을 사용된다. 한 예는 자유 염기 작용기를 갖는 화합물의 산부가염이다. 화학식 (I)의 화합물이 자유 염기 작용기를 가질 때, 이 같은 염은 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 형태의 용액이나 현탁액을 약학적으로 허용되는 산의 화학적 균등물 (산-염기 균등물)로 처리함으로써 전통적 방식으로 제조된다. 적당한 무기 및 유기산의 대표적 예는 상기 언급되었다. 히드록시기를 갖는 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은, 소듐 도는 암모늄 이온 같은 적당한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 비경구적 투여용으로, 화학식 (I)의 신규 화합물은 멸균 수성용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름 또는 땅콩 기름 사용될 수 있다. 이 같은 수성 용액은 필요한 경우에는 적당하게 완충될 수 있고, 액상 희석제는 적당한 식염수 또는 글루코스로 등장성을 먼저 부여한다. 수성 용액은 정맥내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 특히 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매체는 모두 당업자에게 알려진 표준 기술에 의하여 즉시 이용 가능하다.
적당한 약제학적 담체는 비활성 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수성액 및 다양한 유기용매를 포함한다. 고형 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈릭, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 이써이다. 액상 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 도는 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는, 단독 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 같은 당업계 공지의 어떤 지속 방출 물질을 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 신규 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성되는 약제학적 조성물은 그 후 투여의 개시 경로에 적당한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 제제는 약제 분야에서 알려진 방법에 의하여 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제제는 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐 또는 정제 같은 구별되는 단위로서 제공되고 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제제는 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서 분말 또는 과립 형태, 또는 유중수형 또는 수중유형 에멀젼으로서의 형태를 갖는다.
만약 고형 담체가 경구 투여용에 사용되면, 제제는 정제화되어 분말이나 펠릿 형태로 단단한 젤라틴 캡슐 안에 위치되거나 구내정이나 마름모형 드롭스의 형태일 수 있다.
고형 담체의 양은 폭넓게 다양할 수 있지만, 통상 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액상 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연한 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 현탁액 또는 용액 같은 멸균 주사 가능 액체일 수 있다.
종래 정제화 기술에 의하여 제조될 수 있는 전형적 정제는:
코어:
본원발명의 화합물, 예를 들어, (자유 화합물 또는
그것의 염으로서) 실시예 1-8 중 어느 화합물 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
셀룰로스, 마이크로크리스트. (Avicel) 31.4 mg
Amberlite® IRP88* 1.0 mg
Magnesii Stearas Ph.Eur. q.s.
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스 약 9 mg
Mywacett 9-40 T** 약 0.9 mg
* 폴라크릴린 포타슘 NF, 정제 분해물질, Rohm 및 Haas.
** 필름 코팅용 가소화제로서 사용되는 아크릴레이트 모노글리세라이드
를 함유할 수 있다.
바람직하다면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적 약리학적 활성 물질, 예를 들어, 이하에 기재된 것들 중에서 선택되는 물질과 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
실시예에서 다음 용어는 다음의 일반적 의미를 가지도록 의도된다:
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸설폭시드
NMR
NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz 및 400 MHz 기기에 의해서 기록되었다.
LC-MS
HPLC-MS는 PerkinElmer 기기 (API 100) 상에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 X-Terra C18, 5 ㎛, 50 X 3 mm, 용출은 1.5 ml/분으로 실온에서 0.01% 트리플루오로아세트산을 함유하는 5-90% 아세토니트릴 수용액 기울기로 7.5분 동안 이루어졌다.
HPLC
RP-분석은 Waters 2487 듀얼-밴드 검출기로 조절된 Alliance Waters 2695 시스템을 사용하여 수행하였다. UV 검출은 Symmetry C18, 3.5 ㎛, 3.0 mm x 100 mm 컬럼을 사용하여 수집되었다. 용출은 5-90% 아세토니트릴, 90-0% 물 및 5%의 1% 트리플루오로아세트산 수용액으로 구성된 선형 기울기로 8분 동안 유속 1.0 ml/분에서 행한다.
일반 방법 (A)
일반 방법 (A)에 의하여 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물:
Figure 112006007199736-PCT00002
(Hal = 할로겐, 특히 Cl 또는 Br)
이소프로필피페라진 (2.00 mmol), DMSO (1.0 ml), 적당한 할로피리다진 (2.00mmol), DMSO (1.0ml), DIPEA 같은 염기 (0.20 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 그 다음에는 18 시간 동안 120 ℃에서 젓는다. 물과 포타슘 카르보네이트를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 같은 용매에서 추출한다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 감압하에서 농축한다. 잔유물을 1 몰 염산, 에탄올 및 톨루엔 수용액 같은 산과 함께 증발시켜 염산염 같은 적당한 염으로 전환시킬 수 있고, 그 후 잔유물은 재결정에 의하여 정제한다.
일반 방법 (B)
일반식 (I)의 화합물은 일반 방법 (B)에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112006007199736-PCT00003
일반식 (I)의 화합물은 예를 들어, 트리스 (디벤질이덴아세톤) 디팔라듐 같은 적당한 촉매의 존재 하에서 0 ℃ 및 150 ℃ 사이의 적당한 온도에서 톨루엔 같은 적당한 용매에서 적당한 1-치환된 피페라진 및 적당한 브로모피리다진으로부터 제조될 수 있다.
일반 방법 (C)
일반식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 클로로피리다진은 일반 방법(C)에 의하여 제조될 수 있다:
Figure 112006007199736-PCT00004
실시예 1
4-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-피리다진-3-일] 벤조니트릴
Figure 112006007199736-PCT00005
DMSO (4 ml) 중에 4-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (1 g, 4.64 mmol; 미국 특허 제 4,112,095 호에 기재된 것과 같이 제조됨), 이소프로필피페라진 (0.654 g, 5.1mmol), DIPEA (1.199 g, 9.27mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘 (0.057g, 0.464mmol)을 저은 후 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메테인 (25 ml) 및 물 (35 ml)로 희석한 후 5분 동안 저었다. 유기상을 분리하고 물 (50 ml) 및 염수 (50ml)로 세척하고, 1N 염산을 첨 가함으로써 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 물(30ml)로 추출하였고, 수성상을 디클로로메테인 (10 ml)으로 세척하고 진공에서 농축하여 고체를 생성하였는데, 이것을 수집하여 에탄올로 스트립하여 표제 화합물을 결정화 염산염으로서 산출하였다 (1.33 g, 76%).
1H NMR(D2O) δ1.30 (d, 6H), 3.26 (broad t, 2H), 3.45-3.68 (m, 5H), 4.52 (broad d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.12 (d, 1H);
HPLC-MS: m/z 308.2(MH+) ; Rt : 1.76 분.
실시예 2
3-(4-브로모페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리다진
Figure 112006007199736-PCT00006
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고, 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-브로모페닐)피리다진을 출발물질로 하여, 미국 특허 제 4,112,095호에 기재된 것과 같이 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR(D2O) δ1.30 (d, 6H), 3.23 (broad t, 2H), 3.47 (broad t, 2H), 3.52-3.67 (m, 3H), 4.52 (broad d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.82 (d,1H), 8.15 (d, 1H) ; HPLC: Rt = 3.49 분.
실시예 3
3-(4-에테인설폰일페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일) 피리다진
Figure 112006007199736-PCT00007
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-에테인설폰일페닐) 피리다진을 출발물질로 하여, 일반 방법 (C)에 따라 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR (d6-DMSO):δ 1.15 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.45-3. 60 (m, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.66 (d, 2H), 7.71 (d,1 H), 8.00 (d, 2H), 8.29 (d,1 H), 8.33 (d, 2H); HPLC: Rt = 4.73 분.
실시예 4
3-(4-에테인설핀일페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일) 피리다진
Figure 112006007199736-PCT00008
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-에테인설핀일페닐)피리다진을 출발물질로 하여, 일반 방법 (C)에 따라 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR (d6-DMSO) :δ 1.06 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 2.83 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 3H), 3.46-3. 59 (m, 3H), 3.68 (broad t, 2H), 4.64 (broad d, 2H), 7.75-7. 83 (m, 3H), 8.26 (d, 2H), 8.32 (d, 1 H), 11.47 (broad s, 1 H); HPLC:Rt = 4.10 분
실시예 5
3-[4-(부테인-1-설폰일)페닐]-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리다진
Figure 112006007199736-PCT00009
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고 1- 이소프로필피페라진 및 3-[4-(부테인-1-설폰일)페닐]-6-클로로피리다진을 출발물질로 하여, 일반 방법 (C)에 따라 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR (d6-DMSO) :δ 0.84 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.3-1. 4 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.67 (broad t, 2H), 4.66 (broad d, 2H), 7.73 (d,1 H), 8.03 (d, 2H), 8.30 (d,1 H), 8.34 (d, 2H), 11.41 (broad s,1 H) ; HPLC: Rt =6.46 분.
실시예 6
3-[4-(부테인-1-설핀일)페닐]-6-(4-이소프로필피페라진-1-일) 피리다진
Figure 112006007199736-PCT00010
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고 1-이소프로필피페라진 및 3-[4-(부테인-1-설핀일)페닐]-6-클로로피리다진을 출발물질로 하여, 일반 방법 (C)에 따라 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR (d6-DMSO) :δ 0.87 (t, 3H), 1.26-1.50 (m, 9H), 1.65 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.45-3. 60 (m, 3H), 3.68 (broad t, 2H), 4.64 (broad d, 2H), 7.74-7. 86 (m, 3H), 8.26 (d, 2H), 8.32 (d, 1 H), 11.41 (broad s, 1 H) ; HPLC: Rt = 5.52 분.
실시예 7
3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-[4-(프로페인-1-설폰일)페닐]피리다진
Figure 112006007199736-PCT00011
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-[4-(프로페인-1-설폰일)페닐]피리다진을 출발물질로 하여, 일반 방법 (C)에 따라 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR (d6-DMSO) :δ 0.94 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.59 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.68 (broad t, 2H), 4.67 (broad d, 2H), 7.74 (d,1 H), 8.02 (d, 2H), 8.81 (d,1 H), 8.84 (d, 2H), 11.44 (broad s,1 H); HPLC: Rt = 5.60 분.
실시예 8
3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-[4-(프로페인-1-설핀일)페닐]피리다진
Figure 112006007199736-PCT00012
이 화합물은 일반 방법 (A)에 따라 제조되었고 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-[4-(프로페인-1-설핀일)페닐] 피리다진을 출발물질로 하여, 일반 방법 (C)에 따라 제조하였다. 화합물을 그것의 염산염으로서 분리하였다.
1H NMR (d6-DMSO) :δ 0.98 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.50 (m,1H), 1.70 (m,1H), 2.82 (m,1H), 2.99 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.69 (broad t, 2H), 4.65 (broad d, 2H), 7.75- 7.85 (m,3H), 8.26 (d, 2H), 8.32 (d,1 H), 11.47 (broad s,1 H) ; HPLC: Rt = 4.76 분.
약학적 방법
화합물이 히스타민 H3 리셉터와 상호작용하는 능력은 다음 시험관내 결합 분석법에 의하여 측정될 수 있다.
결합 분석법 I
래트 대뇌피질을 빙냉 K-Hepes, 5 mMMgCl2 pH 7.1 완충액에서 호모지나이징한다. 두 차례의 미분 원심분리 후에 마지막 펠릿을 1mg/ml 배시트라신을 함유하는 신선한 Hepes 완충액에 재현탁한다. 막 현탁의 알리쿼트 (400㎍/ml)를 60 분 동안 25 에서 30pM[125I]-아이오도프록시팬 (공지의 히스타민 H3 리셉터 아고니스트) 및 시험 화합물로 다양한 농도에서 인큐베이션한다. 인큐베이션은 빙냉 배지로 희석함으로써 종결시키고 1 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 사전 처리된 Whatman GF/B 필터를 통한 속성 여과를 실시한다. 필터 상에 유지된 방사능은 CobraII 자동 감마 카운터를 사용하여 측정한다. 필터의 방사능은 시험되는 화합물의 결합 친화도에 간접적으로 비례한다. 결과를 비선형 회귀 분석에 의하여 분석한다.
결합 분석법 II
H3-리셉터 아고니스트 리간드 R-α-메틸[3H] 히스타민 (RAMHA)을 분리된 래트 피질 세포막과 함께 25 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, Whatman GF/B 필터를 통하여 인큐베이션 한다. 필터에 보유된 방사능을 베타 카운터를 사용하여 측정한다. Male Wistar 래트 (150-200 g)를 참수하여 대뇌피질을 신속하게 절단하여 즉시 드라이아이스에서 동결시킨다. 세포막 제조 전까지 조직을 -80 ℃에서 유지시킨다.
세포막 제조 동안 조직을 얼음 위에 계속 둔다. 래트 대뇌피질을 10 부피(w/w) 빙냉 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2 pH 7.1 (KOH) + 1 mg/ml 백시트랙신)에서 Ultra-Turrax 호모지나이저를 사용하여 30분 동안 호모지나이징한다. 호모지네이트를 140 g 에서 10 분 동안 원심분리한다. 상청액을 세로운 시험관으로 옮기고 30 분 동안 23000 g에서 원심분리한다. 펠릿을 5-10 ml Hepes 완충액에 재현탁사고 호모지나이징하고 10 분 동안 23000 g에서 원심분리한다. 이 짧은 원심분리 단계를 두 차례 반복한다. 마지막 원심분리 후, 펠릿을 2-4 ml Hepes 완충액에 재현탁하고 단백질 농도를 잰다. 세포막을 단백질 농도 5 mg/ml 가 되도록 Hepes 완충액을 사용하여 희석하고 사용하기 전까지 -80 ℃에서 저장한다.
50 ㎕ 시험 화합물, 100 ㎕ 세포막 (200, ㎍/ml), 300 ㎕ Hepes 완충액 및 50 ㎕ R-α-메틸[3H] 히스타민 (1 nM)을 시험관 안에서 혼합한다. 시험할 화합물을 DMSO에 용해시켜 소망의 농도까지 H20로 더 희석한다. 방사성리간드 및 세포막을 Hepes 완충액 + 1mg/ml 백시트랙신에 희석한다. 혼합물을 60 분 동안 25 ℃에서 인큐베이션 한다. 5 ml 빙냉 0.9% NaCl을 첨가하여 인큐베이션을 종결시킨 후, 1 시간동안 0.5% 폴리에틸렌-이민으로 사전처리된 Whatman GF/B 필터를 통하여 속성 여과한다. 필터를 2 x 5 ml 빙냉 NaCl로 세척한다. 각 필터에 3 ml의 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 유지된 방사능을 Packard Tri-Carb 베타 카운터로 측정한다.
GraphPad Prism, GraphPad software, USA 윈도우 프로그램을 사용하여 IC50 값을 결합커브(최소 6 포인트)의 비선형 회귀분석에 의하여 측정한다.
결합 분석법 III
인간 H3리셉터를 PCR에 의하여 클로닝하고 pcDNA3 발현벡터 내로 서브클로닝한다. HEK 293 세포 내로 H3-발현 벡터를 트랜스펙션 시키고 G418를 사용하여 H3 클론을 선택함으로써 H3 리셉터를 안정하게 발현하는 세포를 제조한다. 인간 H3-HEK 293 클론을 글루타맥스, 10% 소 태아혈청, 1% 페니실린/스트랩트아비딘 및 1mg/ml G 418가 보충된 DMEM(GIBCO-BRL)에서 37 ℃ 5% CO2에서 배양한다. 회수 전에, 컨플루언트 세포를 PBS로 헹군 후 Versene (단백질분해효소, GIBCO-BRL)로 약 5 분 동안 인큐베이션 한다. 세포를 PBS와 DMEM를 흠뻑 부어 세척한후 세포 현탁물을 시험관에 수집하여 5-10분 동안 1500 rpm에서 Heraeus Sepatech Megafuge 1.0로 원심분리한다. 펠릿을 10-20 부피의 Hepes 완충액 [20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7.1 (KOH)]에 재현탁하고 10-20 초 동안 Ultra-Turrax 호모지나이저를 사용하여 호모지나이징 한다. 호모지네이트를 30 분 동안 23 000 g에서 원심분리한다. 펠릿을 5-10 ml Hepes 완충액에 재현탁하고 5-10 동안 Ultra-Turrax로 호모지나이징하고 10 분 동안 23 000 g에서 원심분리한다. 원심분리 단계 후, 세포막 펠릿을 2-4 ml Hepes 완충액에 재현탁하고 주사기나 테플론 호모지나이저로 호모지나이징하고 단백질 농도를 잰다. 세포막을 단백질 농도 1-5 mg/ml까지 Hepes 완충액으로 희석시킨 후, 정량 분배하여 사용하기 전까지 -80 ℃에서 보관한다.
세포막 현택액의 알리쿼트를 60 분 동안 25 ℃에서 30 pM[125I]-아이오도프록시판 (H3 리셉터에 높은 친화도를 갖는 공지 화합물) 및 다양한 농도의 시험 화합 물과 인큐베이션 시킨다. 빙냉 배지로 희석함으로써 인큐베이션을 종결시킨 후, 1 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 사전 처리된 Whatman GF/B 필터로 속성 여과한다. 필터에 보유된 방사능을 Cobra II 자동 감마 카운터를 사용하여 계측한다. 필터의 방사능은 시험 화합물의 결합 친화도에 간접적으로 비례한다. 결과를 비선형 회귀 분석에 의하여 분석한다. 시험될 때, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 히스타민 H3 리셉터에 대하여 높은 결합 친화도를 보였다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 화합물은 하나 이상의 분석법에 의하여 측정될 때 10 μM, 더 바람직하게는 1 μM, 더욱더 바람직하게는 100 nM 같은 500 nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
기능 분석법 I
화합물이 히스타민H3 리셉터와 안타고니스트, 역아고니스트 및/또는 안타고니스트로서 상호작용하는 능력은 인간 H3 리셉터를 발현하는 HEK 293 세포로부터의 세포막을 사용하는 시험관 내 기능 분석법에 의하여 측정된다.
H3 리셉터는 PCR에 의하여 클로닝하고 pcDNA3 발현 벡터 내로 서브클로닝한다. HEK 293 세포 내로 H3-발현 벡터를 트랜스펙션 시키고 G418를 사용하여 H3 클론을 선택함으로써 H3 리셉터를 안정하게 발현하는 세포를 제조한다. 인간 H3-HEK 293 클론을 글루타맥스, 10% 소 태아혈청, 1% 페니실린/스트랩트아비딘 및 1mg/ml G 418가 보충된 DMEM(GIBCO-BRL)에서 37 ℃ 5% CO2에서 배양한다.
H3 리셉터 발현 세포를 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)로 한 차례 세척한 후 Versene (단백질분해효소, GIBCO-BRL)를 사용하여 회수한다. PBS를 첨가하고 세포를 5 분 동안 188 g에서 원심분리한다. 세포 펠릿을 자극 완충액에서 재현탁하여 1 x 106 세포/ml 농도로 만든다. cAMP 축적을 Flash Plate® cAMP 분석법 (NEN Life Science Products)을 사용하여 측정한다. 분석은 제조자에 의하여 기재된 바와 같이 일반적으로 실시한다.
요약하면, 50 ㎕ 세포 현탁액을 cAMP 형성을 자극하기 위한 25 ㎕ 40 μM 이소프레날린 및 25 ㎕ 시험 화합물 (안타고니스트 또는 역아고니스트 단독 또는 안타고니스트와 역아고니스트의 조합)을 더 함유하는 Flashplate의 각 웰에 첨가한다. 분석법은, 시험 화합물이 농도를 증가시키면서 세포에 첨가되고 cAMP 양을 측정하는 "안타고니스트-모드"로 수행될 수 있다. 만약 cAMP 가 증가하면, 의문의 화합물은 역아고니스트이고; cAMP가 변화하지 않으면, 중립적 안타고니스트이고, 만약 cAMP가 감소하면, 안타고니스트이다. 분석법은, 시험 화합물이 농도를 증가하면서 첨가되면서 함께 공지의 H3 안타고니스트 (예를 들어 RAMHA) 농도도 함께 증가시키는 "안타고니스트-모드"로도 수행될 수 있다. 시험 화합물이 안타고니스트이면, 그것의 농도가 증가하면 H3-안타고니스트의 투여량-반응 곡선이 오른쪽으로 이동하게 된다. 각 웰의 최종 부피는 100 ㎕이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 H2O로 희석시킨다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 25 분 동안 실온에 세워둔다. 100 ㎕ "검출 믹스"를 각 웰에 첨가함으로써 반응을 종결시킨다. 그 후, 플레이트를 플라스틱으로 밀봉하고 30분 동안 교반하여 하룻밤 동안 방치하고 최종적으로 방사능 을 Cobra II 자동 감마 탑카운터에서 계수한다. EC50 값을 GraphPad Prism를 사용하여 비선형 회귀분석(최소 6 포인트)에 의하여 계산한다. Kb 값을 Schild 플롯 분석에 의하여 계산한다.
기능 분석법 II
화합물이 히스타민 H3 리셉터와 안타고니스트, 역아고니스트 및/또는 안타고니스트로서 결합하고 상호작용하는 능력은 [35S]GTPγS 분석법이라는 기능 분석법에 의하여 측정한다. 이 분석법은 α-서브유닛에서 5'-트리포스페이트 (GTP)에 의하여 구아노신 5'-디포스페이트 (GDP)의 교환을 촉매함으로써 G 단백질이 활성화되는 것을 측정한다. GTP-결합된 G 단백질은 두 개의 서브유닛인 GαGTP 및 Gβγ로 분해되는데 이들 각각은 차례로 세포 내 효소 및 이노 채널을 조절한다. GTP는 Gα-서브유닛 (GTPase)에 의하여 신속하게 가수분해되고 G 단백질은 불활성화되어 새로운 GTP 교환 순환을 준비한다. G 단백질에서의 구아닌 누클레오티드 교환의 증가에 의한 리간드-유도된 G 단백질 결합 리셉터 (GPCR) 활성화의 기능을 연구하기 위하여, GTP의 가수분해되지 않는 유사체인 [35S]-구아노신-5'-O-(3-티오)트리포스페이트[35S] GTPγS의 결합을 측정한다. 이 방법은 G-단백질 결합된 리셉터 H3를 함유하는 세포막을 GDP 및 [35S] GTPγS와 함께 인큐베이션 함으로써 시험관 내에서 모니터될 수 있다. 세포막은 인간 H3 리셉터를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 얻어진다. 세포를 PBS로 두 차례 세척하고 PBS+1 mM EDTA, pH 7.4에서 회수하여 1000 rpm으로 5 분 동안 원심분리한다. 세포 펠릿을 10ml 빙냉 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 10 mM EDTA pH 7.4(NaOH)) 에서 Ultra-Turrax 호모지나이저를 사용하여 30초 동안 호모지나이징 하고 15 분 동안 20.000 rpm에서 원심분리한다. 이 원심분리 단계 후, 세포막 펠릿을 10 ml 빙냉 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 0.1 mM EDTA pH 7.4 (NaOH))에서 재현탁하고 상기한 바와 같이 호모지나이징한다. 이 과정을 두 차례 반복하되, 마지막 호모지나이징 단계는 하지 않고 단백질 농도를 측정하고 세포막을 단백질 농도 2mg/ml까지 희석시킨 후, 알리쿼트로 만들어 사용하기 전까지 -80 ℃에서 보관한다.
역아고니스트/안타고니스트의 존재 및 효능을 연구하기 위하여, H3-리셉터 아고니스트 리간드 R-α-메틸 히스타민(RAMHA)을 첨가한다. 시험 화합물이 RAMHA의 효과에 대하여 역작용하는 능력이 측정된다. 시험 화합물은 분석 완충액 (20 mM HEPES, 120 mM NaCl, 10 mMMgCl2 pH 7.4 (NaOH))으로 다양한 농도로 희석시켜 10-8 nM RAMHA (역아고니스트/안타고니스트가 시험되는 경우에만), 3 μM GDP, 2.5 pg 세포막, 0.5 mg SPA 비드 및 0.1 nM[35S] GTPγS를 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 약한 교반을 실시한다. 플레이트를 1500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고 탑 카운터를 사용하여 방사능을 측정한다. 결과를 비선형 회귀분석으로 분석하고 IC50 값을 측정한다.
RAMHA 및 다른 H3 안타고니스트는 [35S] GTPγS가 H3 리셉터를 발현하는 세 포막에 결합하는 것을 자극한다. 안타고니스트/역아고니스트 시험에서, 10-8 M RAMHA에 의한 [35S] GTPγS 결합의 증가를 저해하는 증가된 양의 시험 화합물의 능력은 방사능 신호의 감소로서 측정된다. 안타고니스트에 대하여 결정되는 IC50 값은 이 화합물이 10-8 M RAMHA의 효과를 50% 저해하는 능력이다. 안타고니스트 시험에서, 시험 화합물의 증력 증가는 방사능 신호의 증가로서 측정된다. 안타고니스트에 대하여 결정되는 EC50 값은 이 화합물이, 10-5 M RAMHA에 의하여 얻어지는 최대 신호의 50% 만큼 신호를 증가시키는 능력이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 안타고니스트와 안타고니스트는 (하나 이상의 상기된 분석법에 의하여 측정될 때) 10 μM 미만, 더 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱더 바람직하게는 100 nM 같이 500 nM 미만의 IC50/EC50 값을 갖는다.
개방 우리 스케줄-사육 래트 모델
본 발명의 화합물이 체중을 감소시키는 능력은 생체 내 개방 우리 스케줄-사육 래트 모델을 사용하여 측정한다.
1½ 내지 2 개월 나이의 약 200-250g 체중의 Sprague-Dawley (SD) 수컷 래트를 Møllegard Breeding and Research Centre A/S (덴마크)로부터 구입한다. 도착한 후 동물들은 약 수일 동안 순응되고 개별 개방 우리에 넣는다. 동물들을 사료 (Altromin pelleted rat chow)를 단지 7 시간만 (07:30 내지 14:30, 일주일에 7회) 두는 것에 길들인다. 물은 마음껏 마시게 계속 둔다. 7 내지 9일 후 사료 소비가 일단 안정되면 동물은 사용할 준비가 된 것이다.
각 동물을 단지 한 차례만 사용하여 처리 사이의 캐리오버 효과를 피한다. 시험 세션 동안, 시험 화합물을 세션 시작 30분 전에 복강 내 또는 구강으로 투여한다. 한 그룹의 동물은 상이한 투여량으로 시험 화합물을 투여하고 대조군의 동물은 담체를 받는다. 사료 및 물의 섭취는 투여 1, 2 및 3 시간 후에 모니터한다.
연속 모니터링이 가능하도록 동물은 투명 플라스틱 우리에 있으므로 (barrel-rolling, 덥수룩한 털 등으로 나타나는) 어떤 부작용도 신속하게 감지될 수 있다.

Claims (30)

  1. 화학식 I
    Figure 112006007199736-PCT00013
    (식 중, R1 은 플루오로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 트리프로오로메틸옥시, C2-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C2-6-알킬설판일, C2-6-알킬설핀일, C2-6-알킬설폰일, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다)의 화합물; 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 및 프로드러그.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 브로모 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료 용도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 활성 성분으로서 적어도 하나의 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 화합물을 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 포함하는 것을 특징으로 하는, 단위 투여 형태의 약제학적 조성물.
  6. 히스타민 H3 리셉터 관련 이상 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2항에 따르는 화합물의 사용.
  7. 제 6 항에 있어서, 체중의 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  8. 제 6 항에 있어서, 과체중 또는 비만의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  9. 제 6 항에 있어서, 식욕 또는 포만 유도의 억제를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  10. 제 6 항에 있어서, 과체중 또는 비만 관련 이상 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  11. 제 6 항에 있어서, 폭식 또는 과식 같은 식습관 이상의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 6 항에 있어서, IGT의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  13. 제 6 항에 있어서, 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  14. 제 6 항에 있어서, IGT에서 제 2 형 당뇨병의 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 제 6 항에 있어서, 비인슐린 요구성 제 2 형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2 형 당뇨병으로의 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 제 6 항에 있어서, 알레르기성 비염, 궤양 또는 식욕부진의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 제 6 항에 있어서, 알츠하이머병, 발작수면 또는 주의력결핍증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  18. 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, H3 히스타민 리셉터 관련 이상 또는 질환의 치료방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 화합물의 유효량은 일일 약 0.05 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg 범위인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 체중의 감소를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 과체중 또는 비만의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  22. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 식용 또는 포만 유도의 억제를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  23. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 과체중 또는 비만 관련 이상 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  24. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 폭식 또는 과식 같은 식습관 이상의 예방 및/또는 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  25. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, IGT의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  26. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  27. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, IGT에서 제 2 형 당뇨병의 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  28. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 비인슐린 요구성 제 2 형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2 형 당뇨병으로의 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  29. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 알레르기성 비염, 궤양 또는 식욕부진의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  30. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 알츠하이머병, 발작수면 또는 주의력결핍증의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
KR1020067002114A 2003-07-29 2004-07-06 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용 KR20060054392A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301107 2003-07-29
DKPA200301107 2003-07-29
US49269303P 2003-08-05 2003-08-05
US60/492,693 2003-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060054392A true KR20060054392A (ko) 2006-05-22

Family

ID=34105630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067002114A KR20060054392A (ko) 2003-07-29 2004-07-06 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7294626B2 (ko)
EP (1) EP1651615B1 (ko)
JP (1) JP4680903B2 (ko)
KR (1) KR20060054392A (ko)
CN (1) CN100584831C (ko)
AT (1) ATE461178T1 (ko)
AU (1) AU2004259263B2 (ko)
BR (1) BRPI0413048A (ko)
CA (1) CA2532236C (ko)
DE (1) DE602004026068D1 (ko)
DK (1) DK1651615T3 (ko)
ES (1) ES2342605T3 (ko)
IL (1) IL173161A0 (ko)
MX (1) MXPA06001053A (ko)
NO (1) NO20061003L (ko)
PL (1) PL1651615T3 (ko)
PT (1) PT1651615E (ko)
RU (1) RU2006101452A (ko)
WO (1) WO2005009976A1 (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
WO2006050359A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
BRPI0517947A (pt) 2004-11-02 2008-10-21 Univ Northwestern composto de piridazina, composições e métodos
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
AU2006264966B2 (en) * 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
AU2007243280A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2038256A1 (en) 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament
CA2659570C (en) 2006-05-29 2015-10-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
WO2007143422A2 (en) 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007260836B2 (en) 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CA2687931C (en) * 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
AU2008258548B2 (en) * 2007-06-08 2014-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Long-acting transient polymer conjugates of exendin
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) * 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
FR2999427B1 (fr) * 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
YU22400A (sh) 1997-10-27 2003-08-29 Agouron Pharmaceuticals Inc. Supstituisana 4-amino-tiazol-2-i jedinjenja kao cdks inhibitori
AU2935200A (en) 1999-04-30 2000-11-17 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
US6436939B2 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
IL162859A0 (en) * 2002-02-05 2005-11-20 Novo Nordisk As Novel aryl-and heteroarylpiperazines

Also Published As

Publication number Publication date
IL173161A0 (en) 2006-06-11
MXPA06001053A (es) 2006-04-11
AU2004259263B2 (en) 2010-12-16
ES2342605T3 (es) 2010-07-09
EP1651615A1 (en) 2006-05-03
RU2006101452A (ru) 2006-06-27
AU2004259263A1 (en) 2005-02-03
CN1829699A (zh) 2006-09-06
WO2005009976A1 (en) 2005-02-03
US20060173012A1 (en) 2006-08-03
PT1651615E (pt) 2010-04-29
BRPI0413048A (pt) 2006-10-17
JP2007500135A (ja) 2007-01-11
ATE461178T1 (de) 2010-04-15
US7294626B2 (en) 2007-11-13
DK1651615T3 (da) 2010-05-25
DE602004026068D1 (de) 2010-04-29
CA2532236C (en) 2011-08-23
CA2532236A1 (en) 2005-02-03
JP4680903B2 (ja) 2011-05-11
EP1651615B1 (en) 2010-03-17
CN100584831C (zh) 2010-01-27
NO20061003L (no) 2006-04-26
PL1651615T3 (pl) 2010-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060054392A (ko) 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용
US6673829B2 (en) Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1430027B1 (en) Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP2233470B1 (en) Histamine H3 receptor antagonists
JP4607458B2 (ja) 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン
ES2349118T3 (es) Nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina.
JP5694661B2 (ja) ３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ピリダジンと、その塩と、その溶媒和物と、そのヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしての利用法
US8318927B2 (en) 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
US20090264435A1 (en) Novel Aryl- and Heteroarylpiperazines
JP4563675B2 (ja) 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
US7186721B2 (en) Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines, octahydropyrido[1,2-a]-pyrazines and decahydropyrazino[1,2-a]azepines
EP1513842B1 (en) Substituted hexahydropyrrolo (1,2-a)pyrazines, octahydropyrido(1,2-a)pyrazines and decahydropyrazino(1,2-a)azepines
US20070015757A1 (en) Novel Glucagon Antagonists/Inverse Agonists
WO2024073426A1 (en) 1,4-dihydroquinazolinone compounds and uses thereof
KR20040081177A (ko) 신규 아릴- 및 헤테로아릴피페라진

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application