JP2009501711A - 新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が１つの水素を表し、及び残りが水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表し；Ｒ５は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ１は、水素、シクロアルキル、アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの全てが、場合によって置換される。）を表し；Ａは、単結合又は−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−（Ｒ６は、Ｒ１の値の中から選択される。）を表し；４から８員を有する、Ｙを含有する環（又は（Ｙ）環）（Ｙは、炭素架橋を含有することが可能であるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−Ｒ７（（Ｙ）環）、Ｃ＝Ｏ又はこれに対するジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８、ＣＨ−ＮＲ８Ｒ９、及びＲ７は、水素、シクロアルキル、アルキル、ＣＨ２−アルケニル又はＣＨ２−アルキニル（これらの全てが、場合によって置換されている。）を表し；Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（これらの全てが、場合によって置換されている。）を表す、式（Ｉ）の生成物に関し、これらの生成物は全て、異性体形態及び塩で存在する。本発明は、医薬としての、特に、ＩＫＫ阻害剤としての上記誘導体の使用にも関する。

Description

本発明は、新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、それらの調製方法、得られた新規中間体、医薬としてのそれらの適用、それらを含有する医薬組成物及びこのような２，４−ジアニリノピリミジン誘導体の新規使用に関する。
特許ＷＯ２００１／６４６５４Ａ１は、５位が置換されており、キナーゼＣＤＫ２及びＦＡＫの阻害剤である２，４−ジ（ヘテロ）アリールピリミジンを挙げており、同様に、セリン−スレオニンキナーゼの、及びＣＤＫの阻害剤である他のアミノピリミジンが、ＷＯ２００３／０３０９０９Ａ１に挙げられている。特許ＷＯ２００４／０４６１１８Ａ２は、細胞増殖阻害剤としての、２，４−ジフェニルアミノピリミジン誘導体を記載している。
一連の５−シアノ−２−アミノピリミジンが、キナーゼＫＤＲ及びＦＧＦＲの阻害剤として、ＷＯ２０００／７８７３１Ａ１に挙げられており、細胞抑制剤として、ＦＡＫ及びＩＧＦＲの阻害剤としての他のピリミジンがＷＯ２００４／０８０９８０Ａ１に、並びにＺＡＰ−７０、ＦＡＫ及び／又はＳｙｋチロシンキナーゼの阻害剤として、ＷＯ２００３／０７８４０４Ａ１に、並びにポロキナーゼＰＬＫの阻害剤として、ＷＯ２００４／０７４２４４Ａ２に挙げられている。
同様に他の特許は、ＨＩＶ関連感染症の治療のために、逆転写酵素を阻害するピリミジンを記載している（ＷＯ２００１／８５７００−Ａ２；ＷＯ２００１／８５６９９−Ａ２；ＷＯ２０００／２７８２５Ａ１及びＷＯ２００３／０９４９２０Ａ１）。
本発明の目的は、従って、タンパク質キナーゼに対して阻害剤効果を有する新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体である。
本発明の生成物は、従って、タンパク質キナーゼの活性の阻害によって調節可能な症状の予防又は治療のために特に使用され得る。
これらのタンパク質キナーゼとして、より具体的には、タンパク質キナーゼＩＫＫ−α（ＩＫＫα）及びＩＫＫ−β（ＩＫＫβ）を挙げることができる。
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、特に、ＩＫＫ−α及びＩＫＫ−β阻害剤であり、従って、ＮＦ−κＢ（核内因子κＢ）活性を阻害する。これらは、従って、炎症性疾患、癌及び糖尿病において、予防の治療において使用され得る。
ＮＦ−κＢ（核内因子κＢ）は、ポリペプチドＲｅｌ／ＮＦ−κＢの様々な組み合わせからなる転写因子の複合体のファミリーに属する。ＮＦ−κＢに連結されたポリペプチドの本ファミリーのメンバーは、免疫及び炎症性応答に関与する遺伝子の発現を制御する（Ｂａｍｅｓ ＰＪ， Ｋａｒｉｎ Ｍ（１９９７） Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３６，１０６６−１０７１）及び（Ｂａｅｕｅｒｌｅ ＰＡ， Ｂａｉｃｈｗａｌ ＶＲ （１９９７） Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６５， １１１−１３７））。基底状態下において、ＮＦ−κＢ二量体は、ＩＫＢファミリーのメンバーである阻害的タンパク質によって、細胞質中で、不活性な形態で保持されている（Ｂｅｇ ｅｔ．ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．， ７：２０６４−２０７０， １９９３；ｇｉｌｍｏｒｅ ａｎｄ Ｍｏｒｉｎ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．９：４２７−４３）３），１９９’）；Ｈａｓｋｉｌ ｅｔ．ａｌ．， ＣｅＩｌ ６５：１２８１−１２８９，１９９１）。ＩＫＢファミリーのタンパク質は、ＮＦ−κＢの核移行に対するシグナルを遮蔽する。サイトカイン、抗ＣＤ４０リガンド、リポ多糖（ＬＰＳ）、酸化剤、ホルボールエステルなどの***促進因子、ウイルス及びその他の刺激物質などのリガンドの様々な種類による細胞の刺激は、ＩＫＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化を引き起こし、次いで、これは、セリン３２及び３４残基のレベルでＩＫＢをリン酸化する。一旦リン酸化されると、ＩＫＢは、ユビキチン化に供せられて、プロテアソーム（２６Ｓ）によるその分解を引き起こして、核内へのＮＦ−κＢの放出及び核移行を可能とし、核内において、ＮＦ−κＢは、標的遺伝子のレベルで特異的な配列であるプロモーターに結合し、これにより、それらの転写を誘導する。
ＩＫＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体において、主要なキナーゼは、ＩＫＢの様々なクラスを直接的にリン酸化することが可能なＩＫＫ１（ＩＫＫα）及びＩＫＫ２（ＩＫＫβ）である。このＩＫＫ複合体中では、ＩＫＫ２が、主要なキナーゼである（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ ｅｔ．ａｌ．， Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １９：１５２６， １９９９， Ｚａｎｄｉ ｅｔ．ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ；２８ １：１ ３） ６０， １９９８；Ｌｅｅ ｅｔ．ａｌ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：９３）１９，１９９８）。
ＮＦ−κＢによって制御される遺伝子のうち、多くは、炎症促進性媒介物質、サイトカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質をコードし、次いで、これらは、自己分泌又は傍分泌機序によって、ＮＦ−κＢの活性化を誘導する。
ＮＦ−κＢの活性化の阻害は、炎症性疾患の治療において極めて重要であると思われる。
さらに、ＮＦ−κＢは、正常な細胞のみならず、悪性の細胞の増殖においても役割を果たしている。
ＮＦ−κＢによって制御される遺伝子の発現によって産生されるタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、細胞増殖の媒介物質及び血管新生の媒介物質を含む。さらに、ＮＦ−κＢが新生物形質転換において不可欠な役割を果たしていることが、様々な研究によって示されている。例えば、ＮＦ−κＢは、過剰発現、増殖、再編成又は移行現象後に、インビトロ及びインビボで、細胞の形質転換を伴い得る（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ， Ｒ， ａｎｄ Ｍａｎｎｉｎｇ， Ａ．Ｍ．（１９９９） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １８：６１６３−６１７１）。幾つかのヒトリンパ球系腫瘍細胞において、様々なＮＦ−κＢのメンバーをコードする遺伝子が、再編成又は増幅される。ＮＦ−κＢは、サイクリンＤの転写を誘導することによって細胞増殖を促進し得、サイクリンＤは、Ｒｂの過剰リン酸化を伴う場合に、ｇ１からＳ期への遷移及びアポトーシスの阻害を引き起こすことが示されている。
腫瘍細胞株の多数において、恒常的なＮＦ−κＢ活性が、ＩＫＫ２の活性化後に存在することが示されている。ＮＦ−κＢは、ホジキン病において恒常的に活性化され、ＮＦ−κＢの阻害は、これらのリンパ腫の増殖を遮断する。さらに、ＩＫＢａ抑制因子の発現によるＮＦ−κＢの阻害は、発癌性対立遺伝子Ｈ−Ｒａｓを発現する細胞のアポトーシスを誘導する（Ｂａｌｄｗｉｎ， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， １０７：２４１（２００１）， Ｂａｒｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， １００：２９６１（１９９７）， Ｍａｙｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １７８：１８１２（１９９７）。
ＮＦ−κＢの恒常的活性は、Ａｌ／Ｂｆｉ−１、ＩＥＸ−１、ＭＡＰなどの幾つかの抗アポトーシス遺伝子の活性化を通じて、発癌に寄与しているようであり、これにより、細胞死経路の抑制を引き起こす。サイクリンＤの活性化を通じて、ＮＦ−κＢは、腫瘍細胞の増殖を促進し得る。接着分子の、及び表面プロテアーゼの制御は、転移におけるＮＦ−κＢシグナル伝達に対する役割を示唆する。
ＮＦ−κＢは、化学耐性の誘導に関与している。ＮＦ−κＢは、化学療法処置の一定数に応じて活性化される。化学療法処置と平行して、ＩＫＢａの超抑制因子形態を使用することによる、ＮＦ−ｋＢの阻害は、異種移植モデルにおいて、化学療法の有効性を増加させることが示されている。
本発明の主題は、式Ｉの生成物である。
Figure 2009501711
（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子又はアルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表し、全て、ハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される１つ又はそれ以上の基（同一又は別異である。）で、場合によって置換されており、Ｒ１が表すアルキル基は、炭素原子によって結合され、並びにハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された５員の飽和又は不飽和複素環基で、場合によってさらに置換されており；
Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６（Ｒ１と同一又は別異である。）は、Ｒ１の値から選択され；
Ｙを含有する環（又は環（Ｙ））は、４から８員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙは、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ若しくは、カルボニル官能基に対する保護基としてのそのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｙを含有する環（又は環（Ｙ））は、ＹがＮＲ７を表す場合には、１から３個の炭素からなる炭素架橋を含有し得ることが理解され、
Ｒ７は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、ＣＨ２−アルケニル若しくはＣＨ２−アルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又はハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、フェニル及びヘテロアリール基から選択される１つ若しくはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され、Ｒ７が表すアルキル基は、ホスホナート基で、場合によってスルホンまで酸化されたアルキルチオ基で、又は場合によって置換されたヘテロシクロアルキル基で、場合によってさらに置換されており、
Ｒ８は、水素原子又はハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基から選択される１つ又はそれ以上の基で、それ自体、場合によって置換された、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を表し、Ｒ８が表すアルキル基は、アルキルチオ基で、場合によって置換されたフェニル基で、又は場合によって置換された飽和又は不飽和複素環基で、場合によってさらに置換されており、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択されるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他の複素原子を場合によって含有し得る環状アミン（このようにして形成された環状アミンは、それ自体、１つ又はそれ以上のアルキル基で場合によって置換されている。）を形成し；
全ての上記複素環、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、（別段の記載がなければ）４員から１０員からなり、並びに、適宜、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
全ての上記ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それ自体、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換され；
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表し、
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である。）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記意味を有する、上記式（Ｉ）の生成物のうち、環（Ｙ）が以下の定義から選択されるものを、特に挙げることができる。
−ＹがＣ−ＯＨ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８又はＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表す環（Ｙ）の場合、形成される環は、特に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特に、シクロヘキシルであり得、これらの基は、従って、特に、ｐ位において、それぞれＯＨ、２Ｆ、基ＯＲ８又は基ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、上記定義の意味から選択される。）で置換されている；
−ＹがＮＲ７を表す環（Ｙ）の場合、形成される環は、特に、ｐ又はｍ位に窒素原子Ｎを有し、従って、上記定義の置換基Ｒ７を有するアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン基であり得る。ＹがＮＲ７を表す環（Ｙ）が、１から３個の炭素からなる、炭素を基礎とする架橋を含有する場合には、形成される環は、特に、環８−（アザビシクロ（３．２．１）オクタ−３−イル）、あるいは、以下のもの：Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル、あるいは、Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルから選択される環であり得る；
−ＹがＳを表す環（Ｙ）の場合、形成される環は、特に、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオフランであり得る；ＹがＳＯ２を表す環（Ｙ）である場合、形成される環は、特に、ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニルであり得る；
−ＹがＯを表す環（Ｙ）の場合、形成される環は、特に、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランであり得る。ＹがＣ＝Ｏのジオキソランを表す環（Ｙ）の場合、形成される環は、特に、ジオキサスピロ（４，５）デク−８−イルであり得る。
本発明は、特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及び環（Ｙ）が上記意味を有し、並びにＲ１が、水素原子であり、又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基であり、あるいは、Ｒ１が、それ自体、上記のように場合によって置換された、飽和又は不飽和の、好ましくは単環式の５員の複素環で置換された前記アルキル基を表す、上記式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記意味を有し、Ｒ１が、水素原子を表し、又は１から４個の炭素原子を含有する、場合によって置換された、直鎖若しくは分岐のアルキル基、特にＣＨ３であり、ＹがＮＲ７を表す環（Ｙ）であり、Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホナート、スルホン、フェニル及び飽和又は不飽和の単環式又は二環式複素環基から選択される基で置換された、１から６個の直鎖又は分岐の炭素原子を含有するアルキル基を表し、これらのフェニル及び複素環基が、それ自体、上記のように、場合によって置換されている、上記式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、最も具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記意味を有し、Ｒ１が、１から４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基、特にＣＨ３を表し、及び環（Ｙ）は、ＹがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８が水素原子又はＣＨ３を表し、並びにＲ９がヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホナート、スルホン、フェニル及び飽和又は不飽和の単環式若しくは二環式複素環基から選択される基で置換された、１から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキル基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、それ自体、上記のように、場合によって置換されており：特に、Ｒ９が、１から４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキル基、特に、それ自体、上記のように、場合によって置換された、飽和又は不飽和の、好ましくは単環式の５員の複素環で置換されたＣＨ３又はＣ２Ｈ５を表す上記式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、従って、特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記意味から選択され、並びに、他の置換基が、以下のように定義された好ましい値から選択される、上記式（Ｉ）の生成物に関する。
−Ｒ１は、水素原子、ＣＨ３基を表し、又は、基ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ、Ｎ（ＡｌＫ）２で、若しくは、飽和若しくは不飽和複素環、好ましくは、ピロリジンなどの５員の単環で場合によって置換された、１から４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖アルキルを表し、及び環（Ｙ）は、その窒素原子上で、ホスホナートを有するアルキル基を表すＲ７で置換されたピペリジンを表し；
−Ｒ１は、上記定義の値から選択され、及び環（Ｙ）は、上記定義の基ＮＲ８Ｒ９で置換されたシクロヘキシル基を表し；
−Ｒ１は、上記定義の飽和又は不飽和複素環で場合によって置換されたＣＨ３基を表し、及びＲ７はＣＨ３基を表し；
−Ｒ１は、水素原子又はＣＨ３基を表し、及び、環（Ｙ）は、窒素原子上においてＲ７（Ｒ７は上記定義のとおり）で置換された、ピペリジン又は環８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−３−イルを表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記意味を有する、上記式（Ｉ）の生成物のうち、例えば、環（Ｙ）は以下の定義から選択されるものを、挙げることができる。
−Ｙが−Ｎ−Ｒ７（Ｒ７はＨを表す。）を表す環（Ｙ）；
−Ｙが−Ｎ−Ｒ７（Ｒ７はＣＨ３を表す。）を表す環（Ｙ）；
−Ｙが−Ｎ−Ｒ７（Ｒ７は、特に、シクロプロピルなどのシクロアルキルを表す。）を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、−Ｎ−Ｒ７（Ｒ７は、アルキル基、特に、ホスホナートで置換された、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣ３Ｈ７を表す。）を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、Ｓ−ＣＨ３又はＳ−Ｃ２Ｈ５などのアルキルチオ（Ｓは、場合によって、スルホンまで酸化されて、例えば、ＳＯ２−ＣＨ３又はＳＯ２−Ｃ２Ｈ５を形成する。）で置換された−Ｎ−Ｒ７（Ｒ７は、アルキル基、特に、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣ３Ｈ７を表す。）を表す環（Ｙ）；
Ｙが−Ｎ−Ｒ７（Ｒ７は、特に、Ｆなどのハロゲン原子から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された、特にＣＨ３又はＣ２Ｈ５などのアルキル、並びに、基フェニル及び単環式又は二環式の複素環、それ自体、ハロゲン原子及び基アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ及びＮ（ＡｌＫ）２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された、フェニル及び複素環を表す。）を表す環（Ｙ）：Ｒ７が担持するこれらの複素環のうち、特に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個の複素原子を含有する不飽和５員複素環を挙げることができる：従って、Ｒ７は、特に、基−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−チアゾール（Ｎ，Ｓ）、−ＣＨ２−チアジアゾール（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、ＣＨ２−フラン（Ｏ）、−ＣＨ２−ピラゾール（Ｎ，Ｎ）、−ＣＨ２−イソオキサゾール（Ｎ，Ｏ）、−ＣＨ２−ピロール（ＮＨ，ＮＣＨ３）を表し得、これらの基、特に、ピラゾール、イソオキサゾール又はピロールは、それ自体、特に、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５などの１から３個の炭素原子を含有するアルキルで場合によって置換される。Ｒ７は、基ピリジン（ピリジンのＮは、３つの異なる位置に存在する。）；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；キノリン；イソキノリン；ピリミジン；２，３−ジヒドロベンゾフラン；（［１，８］ナフチリジン−；ピリジンＮ−オキシド；４−［（ベンゾ−［１．２．５］オキサジアゾール；（２，３−ジヒドロベンゾフランなどの上記定義の複素環も担持し得る。
−ＹがＣＨ−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８は、水素原子、又は特にＣＨ３などのアルキル基を表し、及びＲ９は、場合によって置換された、飽和又は不飽和の単環式又は二環式複素環で、場合によって置換されたフェニル基で置換された、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又は−ＣＨ２−又はーＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−などの直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。）を表す環（Ｙ）。Ｒ９が担持する複素環としては、特に、以下の基：ピリジン（ピリジンのＮは、３つの異なる位置に存在する。）；２，３−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；キノリン；イソキノリン；ピリミジン；２，３−ジヒドロベンゾフラン；（［１，８］ナフチリジン；４−［（ベンゾ［１．２．５］オキサジアゾール；（２，３−ジヒドロベンゾフランを挙げることができる。
このような複素環は、上に定義されており、及び、特に、基ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換される。フェニル基は、特にＯＨ及びＣＦ３から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されている。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及び環（Ｙ）が上記意味を有する、上記式（Ｉ）の生成物のうち、例えば、Ｒ１が以下の定義から選択されるものを挙げることができる。
−Ｒ１がＨを表す
−Ｒ１がＣＨ３を表す
−Ｒ１が、アリルなどのアルケニル（３Ｃ）基又はプロパルギルなどのアルキニル（３Ｃ）基を表す
−Ｒ１が、アルキルを表し、特に、ＮＨ２、ＮＨ（ＡｌＫ）、Ｎ（ＡｌＫ）２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ７−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＦ３）、アルコキシ、ＯＨ、又は例えば、ピロリジン、テトラヒドロフランなどの飽和複素環、若しくは、特にＲ７に対して上で定義されているものなどの不飽和複素環から選択される基で置換された、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７を表す。従って、Ｒ１は、特に、基−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−チアゾール（Ｎ，Ｓ）、−ＣＨ２−チアジアゾール（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、ＣＨ２−フラン（Ｏ）、−ＣＨ２−ピラゾール（Ｎ，Ｎ）、−ＣＨ２−イソオキサゾール（Ｎ，Ｏ）、−ＣＨ２−ピロール（ＮＨ，ＮＣＨ３）を表すことができ、これらの基、特に、ピラゾール、イソオキサゾール又はピロールは、それ自体、特にＣＨ３又はＣ２Ｈ５などの、１から３個の炭素原子を含有するアルキルで場合によって置換されて、例えば、−ＣＨ２−ピラゾール−ＣＨ３、−ＣＨ２−イソオキサゾール−ＣＨ３、−ＣＨ２−ピロール−ＣＨ３を与える。
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の生成物である。
Figure 2009501711
（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子又はアルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表し、全て、ハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており、
Ａは、単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６（Ｒ１と同一又は別異である。）は、Ｒ１の値から選択され；
Ｙを含有する環は、４から８員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙは、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子又はアルキル、ＣＨ２−アルケニル若しくはＣＨ２−アルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又はハロゲン原子及びヒドロキシル、フェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換され、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基の全てが、それ自体、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
ヘテロアリール基は、５員から１０員からなり、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
Ｒ８は、水素原子を表し、又は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、Ｎアルキル又はＮ（アルキル）２基から選択される、１つ又はそれ以上の基で、場合によってそれ自体置換されている、アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基を表し；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択され、又はこれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他の複素原子を場合によって含有し得る環状アミンを形成し；
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である。）
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の生成物である。
Figure 2009501711
 （式中、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表し、全て、ハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
Ａは、単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６（Ｒ１と同一又は別異である。）は、Ｒ１の値から選択され；
Ｙを含有する環は、４から８員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙは、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子又はアルキル、ＣＨ２−アルケニル若しくはＣＨ２−アルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又はハロゲン原子並びにフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換され、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基の全てが、それ自体、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
ヘテロアリール基は、５員から１０員からなり、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
Ｒ８は、水素原子を表し、又は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、Ｎアルキル又はＮ（アルキル）２基から選択される、１つ又はそれ以上の基で、場合によってそれ自体置換されている、アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基を表し；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択されるか、又はこれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他の複素原子を場合によって含有し得る環状アミンを形成し；
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である。
式（Ｉ）の生成物において、及び以下の本文において、記載されている用語は、以下の意味を有する。
−ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素原子を表す。
−アルキル基という用語は、最大６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル基並びにそれらの直鎖又は分岐した位置異性体を表す。
−ヒドロキシアルキル基という用語は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換された上記アルキル基を表す。
−アルケニル基という用語は、例えば、以下の値：エテニル又はビニル、プロペニル又はアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル並びに直鎖又は分岐されたこれらの位置異性体から選択される、最大６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐された基を表す。アルケニル値のうち、アリル又はブテニル値を、特に挙げることができる。
−アルキニル基という用語は、例えば、以下の値：エチニル、プロピニル又はプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、ペンチニル又はヘキシニル並びに直鎖又は分岐されたこれらの位置異性体から選択される、最大６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐された基を表す。アルキニル値のうち、より具体的には、プロパルギル値を挙げることができる。
−アルキレン基という用語は、上記アルキル基から誘導され、従って、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレンｓｅｃ−ブチレン及びペンチレン基から選択される最大１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した二価の基を表す。
−アルコキシ基という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第２級又は第３級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシ基並びにこれらの直鎖又は分岐した位置異性体から選択される最大１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
−シクロアルキル基という用語は、３から７の環を含有する単環又は二環式炭素環基を表し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基を表す。
−Ｏ−シクロアルキル基という用語は、シクロアルキル基が上記意味を有する基を表す。
−アリール基という用語は、単環式であるか、又は縮合した炭素環からなる不飽和基を表す。このようなアリール基の例として、フェニル又はナフチル基を挙げることができる。
−複素環基という用語は、酸素、窒素又は硫黄原子から選択される同一又は別異の１つ又は３個の複素原子によって分断された４から１０員からなる、飽和炭素環（ヘテロシクロアルキル）又は部分的に若しくは完全に不飽和の炭素環（ヘテロアリール）基を表す。
５員のヘテロアリール基として、フリル、２−フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサオジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、２−チエニル又は３−チエニル基又はトリアゾリル基を挙げることができる。
６員のヘテロアリール基として、特に、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどのピリジル基、並びにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニル基を挙げることができる。
硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも１つの複素原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、例えば、３−ベンゾチエニルなどのベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、アザインドリル及びナフチリジニルを挙げることができる。
縮合されたヘテロアリール基として、より具体的には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、４−キノリル、５−キノリルなどのキノリル、イソキノリル、４−アザインドリル、３−アザインドリルなどのアザインドリル、イミダゾ（４，５）ピリジン、インドリジニル及びキナゾリニル基を挙げることができる。
−アミノＮＨ２基は、特に、上記定義のアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基から選択される、同一又は別異の１つ又は２つの基で置換されて、特に、アルキルアミノ、ＮＨＡｌＫ、ジアルキルアミノ、Ｎ（ＡｌＫ）２、シクロアルキルアミノ、アルキルシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、あるいは、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、特に、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、Ｎアルキル、Ｎ（アルキル）２から選択される、同一又は異なる１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキルアミノ基を与え得る。
−アルキルアミノ又はＮＨ（ＡｌＫ）基及びジアルキルアミノ又はＮ（ＡｌＫ）２基という用語は、従って、上記定義のアルキル基から選択される、１つ又は２つの直鎖又は分岐のアルキル基（ジアルキルアミノの場合、同一又は別異である。）で、それぞれ置換されたアミノ基を表す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。
−従って、シクロアルキルアミノ基という用語は、特に、上記定義の基から選択されるシクロアルキル基で置換されたアミノ基を表す。従って、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、あるいはシクロヘキシルアミノ基を挙げることができる。
−環状アミンという用語は、少なくとも１つの炭素原子が窒素原子で置換された、３から１０員を含有する単環式又は二環式基を表し、この環状基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ又はＮＲ１０（Ｒ１０は、上記定義のとおりである。）から選択される１つ又はそれ以上の他の複素原子も含有することが可能であり、このような環状アミンの例として、例えば、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル基を挙げることができる。より具体的には、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はアゼチジニル基を挙げることができる。
患者という用語は、ヒトを表すが、他の哺乳動物も表す。
「プロドラッグ」という用語は、代謝的な機構（加水分解など）によって、インビボで、式（Ｉ）の生成物へと転化されることが可能な生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと転化することが可能である。
例として、アセタート、シトラート、ラクタート、タートラート、マロナート、オキサラート、サリチラート、プロピオナート、スクシナート、フマラート、マレアート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトアート、ゲンチサート、イセチオナート、ジ−ｐ−トルオイルタートラート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、シクロヘキシル−サルファマート及びキナートなど、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルは、「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ぺージ２５０３−２５０７」によって記載されているものなど酸残基から出発して調製することが可能である。これらのエステルには、特に、置換された、（アミノメチル）−ベンゾアート、２つのアルキル基が互いに結合することができ、又は酸素原子によって、若しくは場合によって置換された窒素原子、すなわちアルキル化された窒素原子によって分断されることができるジアルキルアミノメチルベンゾアート、あるいは、（モルホリノ−メチル）ベンゾアート（例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）ベンゾアート及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアート、例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアートが含まれる。
式（Ｉ）の生成物が酸とともに塩を形成可能なアミノ基を含有する場合、これらの酸塩も、本発明の一部を構成することが、明確に理解される。例えば、塩酸又はメタンスルホン酸を用いて得られた塩を挙げることができる。
式（Ｉ）の生成物の、無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸及びアスコルビン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸などのアルキルモノスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸、α、β−エタンジスルホン酸などのアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸などのアリールモノスルホン酸とともに形成される塩であり得る。
立体異性は、特に置換基がアキシアル又はエカトリアル位置で存在することができる１置換されたシクロヘキサンなど、同一の構造式を有するが、様々な基が空間的に異なって配置された化合物の異性として広義に定義され得ることを想起し得る。しかしながら、二重結合又は環に付着された置換基の異なる空間配置に起因する立体異性の別の種類が存在し、これは、しばしば、Ｅ／Ｚ幾何異性又はシス−トランス異性またはジアステレオ異性体と称される。立体異性体という用語は、本願において、その最も広い意味で使用され、従って、上記化合物の全てに関する。
本発明の目的は、特に、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）の１つがフッ素又は塩素原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はフッ素若しくは塩素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子又はフッ素若しくは塩素原子を表し；
Ｒ１が、水素原子を表し、フッ素原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された、シクロアルキル基又はアルキル基を表し；
Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６が、水素原子又は最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基を表し；
Ｙを含有する環が、４から７員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙが、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子を表し、又はハロゲン原子及びフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されたアルキル基を表し、フェニル及びヘテロアリール基自体が、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
ヘテロアリール基が、５員から７員からなり、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
Ｒ８が、水素原子を表し、最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基又は３員から６員を含有するシクロアルキル基を表し、アルキル及びシクロアルキル基は、それ自体、ヒドロキシル基で場合によって置換されており；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択されるか、又はＲ８及びＲ９が結合している窒素原子とともに、その第二の原子上においてアルキル基で場合によって置換された、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニル基から選択される環状アミンを形成し；
前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機又は有機酸との付加塩である、：
上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の目的は、特に、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）の１つがフッ素原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はフッ素若しくは塩素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子又は塩素原子を表し；
Ｒ１が、水素原子を表し、フッ素原子及びヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル又はピペラジニル基から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された、シクロアルキル基又はアルキル基を表し；
Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６が、水素原子又は最大１若しくは２個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
Ｙを含有する環が、４から７員からなり、飽和であり、Ｙが、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＮＨＡｌＫ若しくはＣＨ−Ｎ（ＡｌＫ）２から選択される基を表し；
Ｒ７が、水素原子を表し、又はハロゲン原子及びヒドロキシル、メトキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノ基から選択される１つ若しくはそれ以上の基で、それ自体場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、フリル又はイミダゾリル基で場合によって置換されたアルキル基を表し：
前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、
上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の目的は、特に、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）の１つがフッ素原子を表し、並びに他の２つの一方が水素原子を表し、及び他方がフッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表し；
Ｒ５が、水素原子又は塩素原子を表し；
Ｒ１が、水素原子；シクロプロピル基；メチル基；又はフッ素原子若しくはヒドロキシル基若しくはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはピロリジニル基で場合によって置換された、エチル、プロピル若しくはブチル基を表し；
Ａが、単結合、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ又はーＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ３−を表し、並びにＹを含有する環が、それ自体アミノで場合によって置換されたシクロヘキシル基；テトラヒドロピラン；ジオキシドチエニル；ハロゲン原子及びヒドロキシル基、それ自体１つ又はそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されたフェニル基、キノリル基、その窒素原子上で場合によって酸化されたピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、フリル基及びそれ自体アルキル基で場合によって置換されたイミダゾリル基から選択される１つ又はそれ以上の基で、場合によってそれ自体置換された、メチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル又はエチル基で、それらの窒素原子上において、場合によって置換された、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼピニル基を表し；
前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、
上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の目的は、特に、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）の１つがフッ素原子を表し、並びに他の２つの一方が水素原子を表し、及び他方がフッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表し；
Ｒ５が、水素原子を表し；
Ｒ１が、メチル基；又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはピロリジニル基で場合によって置換されたエチル基を表し；
Ａが、単結合を表し、及びＹを含有する環がシクロヘキシル基を表し、前記シクロヘキシル基が、１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で、又はヒドロキシル；それ自体、ハロゲンで場合によって置換されたフェニル；キノリル；その窒素原子上で場合によって置換されたピリジル；フリル；及びそれ自体、アルキルで場合によって置換されたイミダゾリルから選択される１つ又はそれ以上の基で、それ自体場合によって置換された、メチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル若しくはエチル基で、その窒素原子上において、場合によって置換された、アミノ又はピペリジニル基で、それ自体、場合によって置換されており；
前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸とのそれらの付加塩である、
上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の目的は、特に、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）の１つがフッ素原子を表し、並びに他の２つの一方が水素原子を表し、及び他方がフッ素又は塩素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子又は塩素原子を表し；
Ｒ１が、水素原子；シクロプロピル基；メチル基；又はフッ素原子若しくはヒドロキシル基若しくはジアルキルアミノ基で場合によって置換された、エチル、プロピル若しくはブチル基を表し；
Ａが、単結合、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−を表し、並びにＹを含有する環が、テトラヒドロピラン及びジオキシドチエニル基、並びに、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、フリル又はイミダゾリル基で、それ自体、場合によって置換された、メチル又はエチル基で、それらの窒素原子上において、場合によって置換された、ピロリジニル、ピペリジル及びアゼピニル基から選択され；
前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、
上式（Ｉ）の生成物である。
本発明の式（Ｉ）の生成物において、Ｒ１が水素を表す場合には、Ａは、好ましくは、上記定義の基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６を表す。
Ａが単結合を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び環（Ｙ）が、上記値から選択される、式（Ｉ）の生成物を特に挙げることができる。
従って、Ｒ５が水素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及び環（Ｙ）が、上記値から選択される、式（Ｉ）の生成物を特に挙げることができる。
ＮＲ８Ｒ９が環状アミンを形成しない場合、ＮＲ８Ｒ９のＲ８が水素原子を表し、及びＲ９がＲ８に対して定義されている全ての値から選択される、上記式（Ｉ）の生成物が好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の１つがアルコキシを表す場合、メトキシが好ましい。
本発明の目的は、特に、以下の名称に対応する式（Ｉ）の生成物である。
−２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２イル−アミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である。
本発明の主題は、より具体的には、以下の名称に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
−２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である。
本発明の主題は、上記式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
本発明の主題は、特に、上記式（Ｉ）の生成物を調製するための方法であり、
式（ＩＩ）の生成物：
（Ｒ５は、上記の意味を有する。）
Figure 2009501711
 を、式（ＩＩＩ）の生成物：
Figure 2009501711
 （Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の意味を有する。）
と反応させて、式（ＩＶ）の生成物
Figure 2009501711
 （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
を取得し、
前記式（ＩＶ）の生成物を、式（Ｖ）のアニリン：
Figure 2009501711
 と反応させて、
式（ＶＩ）の生成物：
Figure 2009501711
 （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
を取得し、
式（ＶＩ）の前記生成物を、クロロスルホン酸ＳＯ２（ＯＨ）Ｃｌと反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する生成物：
Figure 2009501711
 （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
を取得し、式（ＶＩＩ）の前記生成物を、式（ＶＩＩＩ）のアミン：
Figure 2009501711
 （Ｒ１’は、Ｒ１に対して、上記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基は、場合によって、保護基で保護される。）
と反応させて、式（Ｉ１）の生成物：
Figure 2009501711
 （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
を取得し、
式（ＩＩ）の前記生成物は式（Ｉ）の生成物であり得、式（ＩＩ）の前記生成物が、式（Ｉ）の生成物又はその他の生成物を取得するために、所望であれば、及び必要であれば、任意の順序で、以下の転化反応：
ａ）対応するスルホキシド又はスルホンへの、アルキルチオ基の酸化のための反応、
ｂ）ヒドロキシル官能基への、アルコキシ官能基の転化のための反応、あるいは、アルコキシ官能基への、ヒドロキシル官能基の転化のための反応、
ｃ）アルコール官能基の、アルデヒド又はケトン官能基への酸化のための反応、
ｄ）保護された反応性官能基を担持し得る保護基の除去のための反応、
ｅ）対応する塩を取得するために、無機又は有機酸で塩を形成するための反応、
ｆ）分割された生成物へ、ラセミ形態を分割するための反応
の１つ又はそれ以上に供され得ることを特徴とする、前記方法である。
（このようにして取得された前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態である。）
本発明の主題は、Ｙが上記定義の基ＮＲ７を表し、Ｒ７がＣＨ２−ＲＺを表し、及びＲＺが、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又は、ハロゲン原子及びフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で、場合によって置換されており、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基が全て、ハロゲン原子及びフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で、それ自体、場合によって置換されており、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基が全て、ハロゲン原子及びヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で、それ自体、場合によって置換されている、上記式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
このような方法は、式（Ａ）の化合物：
Figure 2009501711
 （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記意味を有する。）
を、カルバマート官能基の脱保護のための反応に供して、式（ＩＸ）の生成物：
Figure 2009501711
 （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記意味を有する。）
を取得し、
式（Ｘ）のアルデヒド：
ＲＺ’−ＣＨＯ（Ｘ）
（ＲＺ’は、ＲＺに対して上記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基は、場合によって、保護基で保護される。）
の存在下で、前記式（ＩＸ）の生成物を還元的アミノ化条件に供して、式（Ｉ２）の生成物：
Figure 2009501711
 （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲＺ’は、上記意味を有する。）
（前記式（Ｉ２）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得、及び、式（Ｉ）の生成物又はその他の生成物を取得するために、所望であれば、及び必要であれば、上に定義されている１つ又はそれ以上の転化反応に、任意の順序で供されることができ、
このようにして得られた式（Ｉ２）の前記生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態である。）
を取得することを特徴とする。
本発明を実施するための好ましい条件下で、上記方法は、以下のように実施され得る。
式（ＩＩ）の生成物は、特に、例えば、ブタノール、プロパノール、エタノールなどのアルコール又はジメチルホルムアミド中、８０と１４０℃の間で、上記式（ＩＩＩ）の生成物の作用に供せられて、上記式（ＩＶ）の生成物を与える。
このようにして得られた式（ＩＶ）の生成物は、特に、例えば、ブタノールなどのアルコール又はジメチルホルムアミド中、触媒量の強酸（ＨＣｌ）の存在下又は不存在下で、還流条件下において、上記定義の式（Ｖ）のアニリンの作用に供せられて、上記定義の式（ＶＩ）の生成物を与える。
このようにして得られた式（ＶＩ）の生成物は、特に、まず０℃で、次いで、室温で、クロロスルホン酸の作用に供せられて、上記式（ＶＩ）の生成物を与える。
このようにして得られた式（ＶＩＩ）の生成物は、特に、ジクロロメタン又はジクロロメタン／ＴＨＦ混合物又はジメチルホルムアミド中、室温で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、上記式（ＶＩＩＩ）のアミンの作用に供せられて、上記定義の式（Ｉ’）の生成物を与える。
式（ＩＸ）の生成物を取得するために、式（Ａ）の化合物のカルバマート官能基を脱保護するための反応は、例えば、０℃に近い温度で、純粋なトリフルオロ酢酸などの酸性物質を用いて、又は、約０℃の塩化メチレンなどの適切な溶媒とのこの酸の混合物を用いて、あるいは、０℃と室温の間の温度で、エーテル又はジオキサン中の溶液中の塩酸を用いて実施され得る。
式（ＩＸ）の生成物は、式（Ｘ）のアルデヒド又はケトンの存在下で、還元的アミノ条件へ供せられて、４と７の間のｐＨ媒体中、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はこれらの混合物などの溶媒中の、例えばシアン化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド中に、上記定義の式（Ｉ２）の生成物を与える。
Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲＺ’の値に応じて、上記定義の式（Ｉ１）及び（Ｉ２）の生成物は、従って、当業者に公知の慣用法によって、及び、例えば、上記反応ａ）からｆ）の１つ又はそれ以上に供することによって、上記式（Ｉ）の生成物を構成し得、又は式（Ｉ）の生成物へと転化され得る。
さらに、置換基の、他の置換基へのこのような転化反応ａ）からｆ）は、上記方法に記された反応に従う合成を継続する前に、出発生成物に対して及び上記定義の中間体に対して実施し得ることに注目し得る。
上記定義の反応のある種の化合物が担持し得る様々な反応性官能基は、必要であれば、保護することが可能である。これは、例えば、ヒドロキシル、アシル、あるいは、適切な保護基によって保護され得るアミノ及びモノアルキルアミノ基である。
反応性官能基の保護の例の以下の非包括的リストを挙げることができる。
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルなどのアルキル基で保護されることができ、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフタルイミド基又はペプチド化学において公知の他の基で保護され得る。アミン官能基は、特に、Ｂｏｃ又はＣＨ２−フェニルなどの基で保護され得、次いで、当業者に公知の慣用条件下で、放出され得る。
上記定義の式（Ｉ’）の生成物が、所望であれば、又は必要であれば、供され得る反応は、例えば、以下に記載されているように実施され得る。
鹸化反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、例えば、メタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンなどの溶媒中などで、当業者に公知の慣用法に従って実施され得る。
還元又は酸化反応は、過マンガン酸カリウム又はクロロクロム酸ピリジニウムの存在下で、例えば、アセトン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムの存在下で、例えば、エチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中などで、当業者に公知の慣用法に従って実施され得る。
ａ）上記生成物の場合によって存在するアルキルチオ基は、所望であれば、室温で、例えば、塩化メチレン又はジオキサンなどの溶媒中で、例えば、例えば過酢酸若しくはメタクロロ過安息香酸、あるいは、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過酸を用いるなど、当業者に公知の慣用条件下で、対応するスルホキシド又はスルホン官能基へ転化され得る。
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の等モル混合物によって促進され得る。
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの過剰な試薬との混合物によって促進され得る。
ｂ）上記生成物の、場合によって存在するアルコキシ官能基（特に、メトキシなど）は、所望であれば、当業者に公知の慣用条件下で、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中の三臭化ホウ素を用いて、ピリジン臭化水素酸塩又は塩酸塩を用いて、あるいは、還流下、水又はトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸又は塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基へ転化される。
ｃ）上記生成物の、場合によって存在するアルコール官能基は、所望であれば、例えば、アルデヒドを取得するための酸化マンガンの作用によって、又は、ケトンを取得するための過マンガン酸カリウム又はクロロクロム酸ピリジニウムの作用によって、当業者に公知の慣用条件下での酸化によって、アルデヒド又はケトン官能基へと転化され得る。
ｄ）保護基（例えば、上記の保護基など）の除去は、例えば、当業者に公知の慣用条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸若しくはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解によって、あるいは、触媒的水素添加によって、実施され得る。
フタルイミド基は、特に、ヒドラジンによって除去され得る。
使用可能な様々な保護基の一覧は、例えば、特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５号に記載されている。
ｅ）上記生成物は、所望であれば、当業者に公知の慣用方法に従って、例えば、無機若しくは有機酸による塩形成の反応に供され得る。
ｆ）場合によって存在する、上記生成物の光学的に活性な形態は、当業者に公知の慣用方法に従って、ラセミ体の分割によって調製され得る。
上記のこのような反応の例示は、以下に記載されている実施例の調製中に示されている。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の出発材料は、公知であり得、商業的に入手可能であり得、又は、特に、市販の生成物から、例えば、ａ）からｆ）中の上記反応など、当業者に公知の１つ又はそれ以上の反応にそれらを供することによって、当業者に公知の慣用法に従って調製され得る。
従って、ピリミジン誘導体である式（ＩＩ）の生成物及びアニリン誘導体である式（ＩＩＩ）の生成物は、例えば、ジクロロピリミジン、トリクロロピリミジン、４−フルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリン又はアニリンなどの市販の生成物であり得る。
式（ＩＩＩ）のアニリンは、特に、例えば、三ハロゲン化された以下のアニリンなどの市販のアニリンであり得る。
−３，４，５−トリフルオロアニリン
−２，３，４−トリフルオロアニリン
−２−クロロ−４，６−ジフルオロアニリン
−２，４，５−トリフルオロアニリン
−３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン
−２，４−ジクロロ−５−フルオロアニリン。
式（Ｖ）のアニリンは、市販されている。
式（ＶＩＩＩ）のアミンも、例えば、メチル−（１−メチルーピペリジン−４−イル）アミンなど、市販されている場合があり得る。
実施例１、４から８、１１、１２、１４及び１８から２０の段階４で使用される式（ＶＩＩＩ）のアミンは、市販されている。
式（ＶＩＩＩ）の市販されていないアミンの調製は、当業者に公知の方法に従って、特に、実験の部において、以下に記されている３つの手順１、２及び３によって実施され得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが上記意味を有し、ＹがＮＲ７を表し、１から３個の炭素からなる炭素架橋を含有する環（Ｙ）である、上記式（Ｉ）の生成物を取得するために、以下の参考文献に従って、トロピノン、偽ペレトリビン（ｐｓｕｅｄｏ−ｐｅｌｌｅｔｒｉｖｉｎｅ）などの市販の化合物から取得され得る二環式アミンを、出発材料として使用することが可能である。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２， ５８， ５６６９−５６７４
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ３８４９−３８６２
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ３７０３−３７２０
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓｉ １９９１， １３７５−１３８１
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ２８３１−２８４０
例としては、以下の化合物を挙げ得る。
Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−アミン
Figure 2009501711
Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
Figure 2009501711
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
Figure 2009501711
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
Figure 2009501711
式（Ｘ）のアルデヒド又はケトンの例は、非限定的な例として、実施例の部に記載されている。
本発明は、上記式（Ｉ）の生成物を調製するために、以下のスキーム１に従う方法にも関する。
Figure 2009501711
このようなスキーム１において、基ＮＲ８−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）は、上記定義のＮＲ８Ｒ９（Ｒ８は、上記定義のとおりであり、及び、Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）を表し、すなわち、Ｒ９に対して定義されているように、ハロゲン原子並びに基ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、アルキルチオ、フェニル及び飽和又は不飽和複素環、それ自体、上記のように場合によって置換された、フェニル及び複素環から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された、直鎖又は分岐アルキル基を表す。）のある種の値を表す。
特に、ＲＡは、水素原子又はＣＨ３を表し得、及びＲＢは、（ＣＨ２）ｎ−Ａ（Ａは、上記定義のように、場合によって置換された複素環又はフェニル基を表し、ｎは０から５までの整数を表す。）を表し得る。
上記スキーム１の合成方法の工程は、当業者に公知の慣用方法に従って、特に、実施例６６から８５の調製に対して以下に記載されているように実施され得る。
本発明は、上記式（Ｉ）の生成物を調製するために、以下のスキーム２に従う方法にも関する。
Figure 2009501711
このようなスキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及び環（Ｙ）は、式（Ｉ）の生成物に対して上述されている意味を有する。
上記スキーム２の合成方法の工程は、当業者に公知の慣用方法に従って、特に、実施例１５２から１５６の調製に対して以下に記載されているように実施され得る。
以下の実験の部は、本発明に係る式（Ｉ）の生成物の調製の非限定的な例を示し、及びこれらの調製において使用される非限定的な出発材料の例も示す。
本発明の主題は、最後に、新規産業用生成物、式（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）のある種の化合物である。
上記式（Ｉ）の生成物及び、それらの酸との付加塩は、有利な薬理学的特性を有する。
本発明の化合物は、従って、１０μＭ未満のＩＣ５０で、キナーゼ、特にＩＫＫ１及びＩＫＫ２の活性を阻害し得る。本発明の化合物は、従って、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＮＦ−κＢの活性化及びサイトカインの産生を阻害し得る。本発明の化合物は、従って、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、腫瘍細胞の多数の増殖を阻害し得る。
式（Ｉ）の化合物は、従って、特に、ＩＫＫ１及びＩＫＫ２阻害剤として、医薬活性を有し得、ＩＫＫ１又はＩＫＫ２の阻害が有益である疾病の予防又は治療において使用され得る。例えば、炎症性疾患などの疾患、又は、例えば、炎症性関節炎（関節リウマチ、脊椎炎性骨関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、骨吸収疾患など）；多発性硬化症、クローン病などの炎症性腸疾患；喘息、慢性肺閉塞、肺気腫、鼻炎、後天性筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫系疾患、悪液質、重症急性呼吸器症候群、敗血症ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、ＡＩＤＳ、癌及び糖尿病、高血糖症、高インシュリン血症、異脂肪血症、肥満などインシュリン抵抗性によって特徴付けられる疾患、多嚢胞性卵巣症、高血圧、心血管疾患、シンドロームＸ、特に、全身性狼瘡、紅斑性狼瘡、免疫系の不全によって誘発される糸球体腎炎、インシュリン依存性自己免疫性糖尿病、網膜色素変性症、アスピリン感受性副鼻腔炎などの自己免疫疾患など、炎症性成分を伴う疾病の予防又は治療。
アポトーシスの調節物質としての本発明の式（Ｉ）の生成物は、特に、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を有する癌腫、ホルモン依存性乳癌、前立腺及び卵巣腫瘍、並びに、家族性大腸ポリポーシスなどの前癌性病変、ウイルス感染症（特に、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスによって引き起こされるものなど（但し、これらに限定されない。））、骨髄異形成症候群、心筋梗塞を伴う虚血性疾患、脳うっ血、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素又はアルコールによって誘発された肝疾患、特に、慢性貧血及び可塑性貧血（ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）などの（但し、これらに限定されない。）血液疾患、特に、骨粗鬆症、嚢胞性繊維症などの（但し、これらに限定されない。）筋骨格系の変性疾患、腎臓病及び癌など（但し、これらに限定されない。）、癌などのアポトーシスにおける異常を含む、様々なヒト疾病の治療において有用であり得る。
従って、本発明の化合物は、抗癌活性、並びに、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳなどの他の増殖性疾患の治療における、並びに、血管平滑筋細胞の増殖によって引き起こされる疾病、血管新生における、並びに、関節リウマチ、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺繊維症、血管形成術又は血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、血管新生及び内毒素ショックにおける活性を有することが明らかである。
これらの医薬は、治療に、特に、細胞、特に、腫瘍細胞の増殖によって引き起こされ、又は悪化される疾病の治療又は予防に用途を見出す。
腫瘍細胞増殖の阻害剤として、これらの化合物は、白血病、原発性及び転移性固形腫瘍の両方、癌腫及び癌、特に、乳癌、肺癌、小腸の癌、結腸及び直腸の癌、気道、中咽頭及び下咽頭の癌、食道の癌、肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆汁小胞癌（ｃａｎｃｅｒ ｂｉｌｅ ｖｅｓｉｃｌｅ）、膵臓癌、腎臓、尿路上皮及び膀胱などの尿管の癌、子宮、子宮頸部及び卵巣癌、絨毛癌及び栄養芽細胞腫など、雌性生殖器の癌；前立腺、精嚢及び精巣の癌、生殖細胞の癌など、雄性生殖器の癌；甲状腺、下垂体及び副腎の癌など、内分泌腺の癌；血管腫、悪性黒色腫、肉腫（カポジ肉腫を含む。）などの皮膚癌；脳、神経、眼及び髄膜の腫瘍（星細胞腫、神経膠腫、神経芽膠腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、髄膜腫）；造血系の悪性腫瘍；急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ又はＢ細胞白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、様々な悪性血液疾患などの白血病の予防及び治療において有用である。
本発明の目的は、特に、以下に定義されている組み合わせである。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の抗癌活性成分、特に、アルキルスルホナート（ブサルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード（クロロメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミド、イフォスファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの抗新生物性アルカロイド；パクリタキセル又はタキソテールなどのタキサン；アクチノマイシンなどの抗新生物性抗生物質；インターカレート剤、抗新生物性代謝抑制剤、フォラートのアンタゴニスト、メトトレキサート；プリンの合成の阻害剤；メルカプトプリン、６−チオグアニンなどのプリン類縁体；ピリミジンの合成の阻害剤、アロマターゼ阻害剤、キャペシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン及びシトシンアラビノシドなどのピリミジン類縁体；ブレキナール；キャンプトテシン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼの阻害剤；抗癌性ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト（タモキシフェンなど）；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ペントサンポリサルファート、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾンなどの抗炎症剤；エトポシド、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びメトラマイシンなど）などの抗トポイソメラーゼ；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；インターフェロン−α、トリフェニルチオホスホルアミド、アルトレタミン；血管新生抑制剤；サリドマイド；免疫療法アジュバント；ワクチンなどの、抗腫瘍化合物と組み合わせて投与され得る。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、上記病変の１つにおいて有用な１つ又はそれ以上の他の活性成分、例えば、制吐剤、鎮痛、抗炎症及び抗悪液質剤と組み合わせて投与することもできる。
本発明の目的は、従って、医薬としての、上記式（Ｉ）の生成物並びに前記式（Ｉ）の生成物の、医薬として許容される無機及び有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、特に、医薬としての、その名称が以下のとおりである、先行する請求項の何れか一項に記載されている式（Ｉ）の生成物である。
−２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
並びに、前記式（Ｉ）の生成物の医薬として許容される無機及び有機酸との付加塩。
本発明の主題は、特に、医薬としての、その名称が以下のとおりである上記式（Ｉ）の生成物である。
−２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルニルアミノ｝−Ｎ（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
並びに、前記式（Ｉ）の生成物の医薬として許容される無機及び有機酸との付加塩。
本発明の主題は、上記式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つ又は本生成物の医薬として許容される塩若しくは本生成物のプロドラッグを活性成分として含有し、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物でもある。
本発明の主題は、具体的には、タンパク質キナーゼＩＫＫの活性を阻害することによって、疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の、又はこれらの生成物の医薬として許容される塩の使用である。
本発明の主題は、従って、上記のように、タンパク質キナーゼが哺乳動物中にある使用である。
従って、本発明の主題は、上記疾病から選択される疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
特に、本発明の主題は、以下の群：炎症性疾患、糖尿病及び癌から選択される疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、炎症性疾患を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、糖尿病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、癌を治療することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、固形又は液状腫瘍を治療することを意図された、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、細胞毒性剤に対して抵抗性の癌を治療することを意図された、上記式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、癌化学療法を意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、単独で、又は組み合わせで、上記組み合わせの形態での癌化学療法を意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、特に、ＩＫＫ阻害剤としての、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明は、最も具体的には、本発明の実施例１から１６９を構成する上記式（Ｉ）の生成物に関する。
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
下表Ｉ、ＩＩ、ＩＩ及びＩＶの生成物も本発明の一部を形成し、本発明に記載されている方法に従って調製され得、適宜、当業者に公知の方法によっても調製される。
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
実験の部：
下記の手順１、２及び３に従い、本発明の実施例調製の段階４において使用する非市販のアミンを調製し得る。
手順１：
実施例３の段階４で使用するアミンの調製：（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド：
１−ベンジルピペリジン−４−オン５ｇを、ＴＨＦ６０ｍｌ中に溶解する。ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液１３．３ｍｌを添加し、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム５．６ｇを添加する。反応媒体を室温で一晩放置する。メタノール１０ｍｌを反応媒体に添加し、次いで媒体を７０℃で１時間３０分加熱する。濃縮乾固し、水酸化ナトリウム溶液中に取り出した後、媒体をジクロロメタンで抽出し、塩素化相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。生成物６ｇを取得し、この生成物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解する。このジクロロメタン溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ３．５ｇを添加し、ＣＯ２の放出を生じる。濃縮乾固後、未精製の反応生成物をシリカカラム上でクロマトグラフにかけ、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．９ｇを得る。（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２２ｇを２Ｎ塩酸エーテル４０ｍｌ中で攪拌する。一晩経った後、反応媒体をろ過し、目的生成物０．９ｇを塩酸塩形態で取得する。
実施例１５の段階４で使用するアミンの調製：（１−ベンジルアゼパン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド：
手順１にあるように本手順を実行し、ＴＨＦ中のベンジルアゼパン−４−オン２ｇ及びメチルアミンの２Ｍ溶液１２．９ｍｌで開始する。このようにして、目的生成物１．９ｇを取得する。
実施例２１の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−メチルアゼパン−４−イル）アミンヒドロクロリド（ラセミ化合物）：
手順１にあるように本手順を実行し、ＴＨＦ中の１−メチルアゼパン−４−オン２ｇ及びメチルアミンの２Ｍ溶液１．８ｍｌで開始する。このようにして、目的生成物１．１５ｇを取得する。
手順２：
実施例９の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−アミンヒドロクロリド：
ピリジン−２−カルバルデヒド５００ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解する。メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ビチルエステル１ｇを添加し、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１ｇを添加する。反応媒体を室温で一晩攪拌する。メタノール１０ｍｌを反応媒体に添加し、次いで媒体を７０℃で１時間３０分加熱する。濃縮乾固し、水酸化ナトリウム溶液中に取り出した後、媒体をジクロロメタンで抽出し、塩素化相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。メチル（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ビチルエステル１ｇを取得し、塩酸エーテルの溶液４０ｍｌ中で一晩溶解する。反応媒体をろ過し、目的生成物９００ｍｇを塩酸塩形態で取得する。
実施例１０の段階４で使用するアミンの調製：１−（エチルピペリジンー４−イル）メチルアミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びアセトアルデヒド２１０ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物６８０ｍｇを取得する。
実施例２２の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びピリジン−３−カルバルデヒド５００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物８８０ｍｇを取得する。
実施例２４の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−ピリジン−４−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びピリジン−４−カルバルデヒド５００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物８５０ｍｇを取得する。
実施例２３の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びチアゾール−２−カルバルデヒド５３２ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物９４０ｍｇを取得する。
実施例１６の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びチオフェン−３−カルバルデヒド５２７ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物８２０ｍｇを取得する。
実施例１３の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びチオフェン−２−カルバルデヒド５２７ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物７６０ｍｇを取得する。
実施例２６の段階４で使用するアミンの調製：メチル（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びピラジン−２−カルバルデヒド５０８ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物７９５ｍｇを取得する。
実施例２７の段階４で使用するアミンの調製：（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及びフラン−２−カルバルデヒド４５２ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物７６０ｍｇを取得する。
実施例２８の段階４で使用するアミンの調製：［１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ及び３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド４５２ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物７８０ｍｇを取得する。
手順３：
実施例２５の段階４で使用するアミンの調製：２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドヒドロクロリド：
反応温度を−５℃及び０℃間で維持しながら、ジクロロメタン２０ｍｌ中のクロロ−３，５−ジメトキシトリアジン３．５４ｇ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸３．５８ｇを含有する溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン２．２５ｍｌを滴下する。４時間攪拌し、クロロ−３，５−ジメトキシトリアジンの完全消費を観察する。反応温度を−５℃及び０℃間で維持しながら、ジクロロメタン１０ｍｌ中のメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン２．９ｍｌ及びＮ−メチル−モルホリン２．２５ｍｌを含有する混合物を添加する。反応媒体を０℃で２時間攪拌し、室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチル７０ｍｌ中に取り出す。懸濁液をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）、１０％クエン酸溶液３０ｍｌ、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌ及びＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で連続して洗浄する。ＭｇＳＯ２上で乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフにかけた後（溶出剤 ジクロロメタン中の１０％メタノール）、生成物４ｇを取得し、エーテル／ＨＣｌ１００ｍｌ中で攪拌する。一晩経った後、反応媒体をろ過し、目的生成物２．５ｇを得る。
実施例２の段階４で使用するアミンの調製：２−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミドヒドロクロリド：
実施例１の手順２にあるように本手順を実行し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸１ｇ及びテトラヒドロピラン−４−イルアミン５７８ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物７００ｍｇを取得する。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）アミン
ｎ−ブタノール２００ｍｌ中のジクロロピリミンジン１５ｇを含有する攪拌した混合物へ、４−フルオロアニリン１０ｍｌを添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン１８ｍｌを添加する。反応混合物を還流下において２時間攪拌しながら加熱する。反応媒体を冷却し、濃縮乾固する。Ｋ２ＣＯ３溶液を残留物に添加し、媒体を酢酸エチルで３回抽出して、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、未精製の反応生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の３％酢酸エチル）。濃縮中、目的化合物１１ｇが結晶化する。（ＭＨ＋＝２２４）、ＰＦ＝１７２〜１７４℃
段階２：Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
アニリン４．３ｍｌの存在下において、ｎ−ブタノール３００ｍｌ中における（２−クロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）アミン１０．５ｇの溶液を１４０℃で一晩加熱還流する。反応媒体を冷却する。取得した懸濁液をろ過する。結晶を酢酸エチル中に取り出し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機相を真空濃縮する。未精製の反応生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する（１０％ＴＨＦ、５％ＭｅＯＨ、８５％ＣＨ２Ｃｌ２）。目的のＮ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンが濃縮中に結晶化し、生成物１０．５ｇをろ過により取得する。ＭＨ＋＝２８１、融点＝１６１℃
段階３：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド
窒素流下で０℃にて、クロロスルホン酸を含有した３首フラスコへ、温度を約０℃に維持しながらＮ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン７．５ｇを少量ずつ添加する。反応媒体を室温で１８時間放置する。混合物を慎重に氷上へ滴下しながら注ぎ入れる。取得した沈殿物をろ過し、蒸留水で洗浄する。酢酸エチル１Ｌ中で固体を溶解した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、白っぽい油状物を得る。この油状物をエーテル２００ｍｌ中で分散後沈殿する。エーテル性懸濁液をろ過することにより、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド１０．５ｇを取得する。ＭＨ＋＝３６０、融点：不明瞭
１）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、１３、２９６１−２９６６
段階４：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン３０ｍｌ中の４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリドの溶液へ、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（市販製品）０．１６ｍｌ、続いてジイソプロピルエチルアミン０．７ｍｌを添加する。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応媒体を濃縮乾固し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り出す。酢酸エチルで抽出後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。未精製の反応生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）、目的化合物２１０ｍｇを得る。ＭＨ＋＝４７１．２、融点 ２０５〜２１０℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｄ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，２Ｈ）；７．５６〜７．８４（未分離複合，４Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６７（広幅のｓ，１Ｈ）。
実施例１と同様の過程に従い、段階４において市販のアミン又は下記の実験過程における例証として示す合成アミンから選択した式（ＶＩＩＩ）の適切なアミンを使用し、下記の実施例２〜２８の生成物調製を実行する。更に、目的生成物のＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の値に従って、式（ＩＩ）の適切な出発物質及び（ＩＩ）を段階１で使用する。従って：
実施例１〜１９及び２１〜２８に対し、Ｒ５は水素を表しており、式（ＩＩ）の同様の出発物質を実施例１にあるとおり使用する。
実施例２０の生成物に対し、Ｒ５は塩素原子を表しており、式（ＩＩ）の他の出発物質を使用し、６位において適切な置換基、ここでは塩化元素を有す。
実施例１〜１０及び１３〜２８の生成物に対し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｈ、Ｆを表しており、式（ＩＩＩ）の同様の出発物質を実施例１にあるとおり使用する。
実施例１１及び１２の生成物に対し、式（ＩＩＩ）の出発物質を使用し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は適切な有意性を持っており、ここではＲ２、Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌを表す。
次に、段階１の後、実施例２〜２８の全実施例に対し、実施例１の段階２及び３にあるように本手順を実行し、最終的には、段階３で取得した生成物を式（ＶＩＩＩ）の適切なアミンと反応させることにより実施例１の段階４にあるように本手順を実行して、目的生成物を取得する。
２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミドヒドロクロリド２０４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２６０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５０１、融点＝２５３〜２５４℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｄ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，２Ｈ）；３．４７〜３．８３（未分離複合，３Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，２Ｈ）；７．５２〜７．８２（未分離複合，６Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；９．４９（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６３（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド２５２ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２５９ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４７、融点＝１８６〜１９０℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｔ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｄ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．０７〜７．３８（未分離複合，７Ｈ）；７．５６〜７．８５（未分離複合，７Ｈ）；７．５６〜７．８５（未分離複合，４Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６７（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−ベンジルピエオリジン−３−Ｓ−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（１−ベンジル−ピロリジン−３−Ｓ−イル）メチルアミン（市販の製品）２００ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２９８ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５３３、融点＝１５４〜１５５℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）、αＤ＝−２１．４（Ｃ＝０．１１６、ＭｅＯＨ）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．９３〜２．３５（未分離複合，６Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ）；７．５５〜７．８０（未分離複合，４Ｈ）；７．９７（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．４９（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６９（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ラセミ化合物のメチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミン（市販製品）１２０ｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２１５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４５７、融点＝１７７−１８１℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．９３〜２．３５（未分離複合，６Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，２Ｈ）；７．５５〜７．８０（未分離複合，４Ｈ）；７．９７（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．４９（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６９（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１□６−チオフェン−３−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４とにあるように本手順を実行し、ラセミ化合物の１，１−ジオキソテトラヒドロ−１□６−チオフェン−３−イル）メチルアミン（市販製品）１５８ｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２００ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４９２、融点＝２３６〜２４０℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：２．０６（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７８〜３．２５（未分離複合，４Ｈ）；４．７８（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，２Ｈ）；７．６０〜７．８０（未分離複合，４Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．５１（広幅のｓ，１Ｈ）；９．７４（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−Ｒ−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（１−ベンジルピロリジン−３−Ｒ−イル）−Ｎ−メチルアミン（市販製品）２００ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物３１８ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５３３、融点＝１５４〜１５５℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）、αＤ＝＋２４（Ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｑ，１Ｈ）；２．１８〜２．３４（未分離複合，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ＡＢ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１０〜７．３３（未分離複合，７Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．６５〜７．７８（未分離複合，２Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．４９（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６７（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
段階１：中間体の４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
中間体の４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製をまず行う。
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４８５ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物３９０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５５７、融点＝１７４〜１７６℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．１４〜１．６１（未分離複合，１３Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．７０〜４．０７（未分離複合，３Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，２Ｈ）；７．５７〜７．７９（未分離複合，４Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；９．４６（ｂｓ，１Ｈ）；９．６６（ｂｓ，１Ｈ）。
段階２：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジンー２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇを２Ｎ塩酸エーテル４０ｍｌ中で攪拌する。一晩経った後、反応媒体をろ過し、目的生成物２２０ｍｇを得る（最終生成物 実施例８）。
ＭＨ＋＝４５７、融点＝２０５〜２１０℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）ｄ６，ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｄ，２Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，４Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．５３〜９．０８（未分離複合，２Ｈ）；１１．０５（広幅のｓ，１Ｈ）；１１．１１（広幅のｓ，１Ｈ）。
段階２と同様の手順を使用する還元アミノ化反応により、実施例３、９、１０、１３、１５、１６、２２、２３、２４、２６、２７、２８の全終了生成物に対する中間体として、実施例８の生成物を利用できる。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２５４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２０５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４８、融点＝２０２〜２０４℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｄ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．０６〜７．２９（未分離複合，３Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．６３〜７．８０（未分離複合，５Ｈ）；７．９３（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）；９．４７（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド１７４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２０５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４８５、融点＝１６２〜１６３℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｑ，２Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．８１（ｄ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，２Ｈ）；７．５３〜７．７８（未分離複合，４Ｈ）；７．９３（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
この化合物の調製を、実施例１と同様の過程に従って実行し、ジクロロピリミジン９．２１ｇを３，４−ジフルオロアニリン８ｇと反応させて開始し、このようにして、目的生成物１０．３ｇを取得する。
段階２：Ｎ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記の段階１で取得した（２−クロロピリミジン−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミン７ｇをアニリン２．７２ｇと反応させて開始し、このようにして、目的生成物８ｇを取得する。
段階３：４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記の段階で取得したＮ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンとクロロスルホン酸と反応させて開始する。このようにして、目的生成物９ｇを取得する。
段階４：４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（市販製品）０．１７ｍｌと反応させる４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１１０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４８９、融点＝１８１〜１８３℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２２（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｄ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１７〜７．４９（未分離複合，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；８．０１〜８．２４（未分離複合，２Ｈ）；９．７０（広幅のｓ，１Ｈ）；９．７７（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、ジクロロピリミジン１０ｇと３−クロロ−４−フルオロアニリン９．７５ｇを反応させて開始する。このようにして、目的生成物１１．３ｇを取得する。
段階２：Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記の段階で取得した（２−クロロピリミジン−４−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン１０ｇとアニリン３．６１ｇを反応させて開始する。このようにして、目的生成物１３ｇを取得する。
段階３：４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記の段階で取得したＮ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン６ｇとクロロスルホン酸を反応させて開始する。このようにして、目的生成物７ｇを取得する。
段階４：４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（市販製品）１７ｍｌと反応させる４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２５０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５０６、融点＝１８３〜１８６℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｔ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．５７〜２．８２（未分離複合，５Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）；９．７８（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２６１ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）］ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２６１ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５５３、融点＝１７５〜１７６℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．８１（ｄ，２Ｈ）；３．４８〜３．７７（未分離複合，３Ｈ）；６．２３（ｄ，１Ｈ）；６．８４〜６．９９（未分離複合，２Ｈ）；７．１６（ｔ，２Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５４〜７．７８（未分離複合，４Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、シクロプロピル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（市販製品）１６２ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）］ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１８１ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４９７、融点＝２１８℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：０．６２〜０．９２（未分離複合，４Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．６２〜２．０１（未分離複合，５Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｄ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，２Ｈ）；７．５７〜７．７８（未分離複合，４Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，２Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６９（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ラセミ化合物の（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エチルアミン（市販製品）２０５ｍｇと反応させる［４−（４−フルオロフェニルアミノ）］ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１５２ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４７、融点＝１２５〜１２７℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．１３（ｔ，３Ｈ）；１．３７（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｄ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｑ，２Ｈ）；３．３３（ＡＢ，２Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．０３〜７．３０（未分離複合，７Ｈ）；７．５１〜７．７４（未分離複合，４Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２６１ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）］ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２２５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５５３、融点＝１７３〜１７４℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，２Ｈ）；１．５６（ｑ，２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｄ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．０６〜７．３１（未分離複合，３Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．５４〜７．８０（未分離複合，４Ｈ）；７．９３（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ラセミ化合物の（１−ベンジルアゼパン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド２６８ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）］ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１５０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５６１、融点＝１４７〜１４８℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２５〜１．７５（未分離複合，９Ｈ）；２．３２〜２．５９（未分離複合，４Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．０９〜７．３８（未分離複合，７Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，２Ｈ）；９．４９（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンヒドロクロリド（市販製品）２５５ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１５５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５２８、融点＝１３５〜１３７℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｔ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；２．７１（ｄ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，２Ｈ）；４．４８（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，２Ｈ）；７．５５〜７．７８（未分離複合，４Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エタノールヒドロクロリド（市販製品）２３０ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）］ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物４０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５０１、融点＝１２５〜１３５℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｄ，２Ｈ）；３．０９（ｔ．２Ｈ）；３．４７（ｄ，３Ｈ）；４．７３（ｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．５６〜７．７８（未分離複合，４Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
段階１：（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）アミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、トリクロロピリミジン１２ｇと４−フルオロアニリン７．３８ｇを反応させて開始し、このようにして、目的生成物８．７ｇを取得する。
段階２：６−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記の段階で取得した（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）アミン４ｇとアニリン１．４４ｇを反応させて開始する。このようにして、目的の生成物２．５ｇを取得する。
段階３：４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記の段階で取得した６−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン２ｇとクロロスルホン酸を反応させて開始する。このようにして、目的生成物２ｇを取得する。
段階４：４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（市販製品）０．１７ｍｌと反応させる４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物３００ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５０６、融点＝１４０〜１４２℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．１９（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｔ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．５７〜２．８３（未分離複合，５Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，２Ｈ）；７．４８〜７．７０（未分離複合，４Ｈ）；７．８４（ｄ，２Ｈ）；９．７１（広幅のｓ，１Ｈ）；１０．０５（広幅のｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−メチルアゼパン−４−イル）アミン（市販製品）１８５ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｑ，２Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．８１（ｄ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，２Ｈ）；７．５３〜７．７８（未分離複合，４Ｈ）；７．９３（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅のｓ，１Ｈ）；９．６６（広幅のｓ，１Ｈ）。
このようにして、目的生成物２１４ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４８５、融点＝１２２〜１２４℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２５４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１５５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４８、融点＝２１５．８℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．１１〜２．３６（未分離複合，４Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．８２〜４．６０（未分離複合，７Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，２Ｈ）；７．２８〜７．８３（未分離複合，５Ｈ）；７．９６（ｄ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；８．３６〜９．２４（未分離複合，２Ｈ）；９．５９（ｓ，１Ｈ）；９．７１（ｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２６０ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１６５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５５４、融点＝２２０℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２（ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｑ，２Ｈ）；２．１４（ｔ，２Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｄ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，２Ｈ）；７．１５〜７．７７（未分離複合，６Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；９．４８（広幅なｓ，１Ｈ）；９．６７（広幅なｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−４−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−ピリジル−４−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２５４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２０５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４８、融点＝２０５．３℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｄ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，２Ｈ）；７．７５〜７．８７（未分離複合，６Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，２Ｈ）；９．０６（ｄ，２Ｈ）；１１．００（ｓ，１Ｈ）；１１．２６（ｓ，１Ｈ）。
２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド２７３ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２６０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５２８、融点＝２３３〜２３４．４℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．４４〜２．０８（未分離複合，４Ｈ）；２．５４〜３．５３（未分離複合，１０Ｈ）；３．６０〜４．９０（未分離複合，３Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，２Ｈ）；７．４５〜７．７３（未分離複合，４Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；１０．９７（ｓ，１Ｈ）；１１．１６（ｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド２９４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物８０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４８、融点＝１８０℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｄ，２Ｈ）；３．４８〜３．７４（未分離複合，３Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，２Ｈ）；７．５０〜７．７７（未分離複合，４Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；８．４２〜８．６６（未分離複合，３Ｈ）；９．４６（ｓ，１Ｈ）；９．９７〜１０．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）メチルアミンヒドロクロリド２７７ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２２０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５３７、融点＝１５６〜１５６℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ（２００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，２Ｈ）；１．５３（ｑ，３．５６（ｍ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンヒドロクロリド２７７ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２４６ｍｇを取得する。
参考実施例Ａ
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇをＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１．５ｇを添加する。反応媒体を室温で一晩攪拌する。メタノール２０ｍｌを反応媒体に添加し、次いで媒体を７０℃で１時間３０分間加熱する。濃縮乾固し、水酸化ナトリウム溶液中に取り出した後、媒体をジクロロメタンで抽出し、塩素化相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。濃縮乾固後、目的生成物１．７ｇを得る。
Figure 2009501711
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ａにあるように本手順を実行し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン９２０ｍｇで開始する。目的生成物１．３ｇを得る。
Figure 2009501711
４−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ａにあるように本手順を実行し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ及びＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン１．２２ｇで開始する。目的の生成物１．３５ｇを得る。
Figure 2009501711
４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ａにあるように本手順を実行し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン１．２ｇで開始する。目的生成物１．１７ｇを得る。
Figure 2009501711
メチル［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ａにあるように本手順を実行し、１−メチルピペリジン−４−オン２ｇ及び（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０５ｇで開始する。目的生成物５５０ｍｇを得る。
Figure 2009501711
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ａにあるように本手順を実行し、１−メチルピペリジン−４−オン２ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８８ｇで開始する。このようにして、目的生成物９５０ｍｇを得る。
Figure 2009501711
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（１−Ｎ−オキシドピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、１−Ｎ−オキシドピリジン−４−カルバルデヒド６７ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２２５ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）２６０ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１３５ｍｇ）及び１−Ｎ−オキシドピリジン−４−カルバルデヒド（８０ｍｇ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物１３５ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５６４、融点＝１５５〜１５６℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，２）；１．５６（ｑ，２）；１．９７（ｔ，２）；２．６４（ｓ，３）；２．７２（ｄ，２）：３．３７（ｓ，２）；３．６２（ｔ，１）；６．２６（ｄ，１）：７．１６（ｔ，２）；７．２５（ｄ，２）：７．６１（ｄ，２）；７．６８（ｍ，２）；７．９２（ｄ，２）：８．０３−８．１５（ｍｌ，３）；９．４５（ｓ，１）；９．６５（ｓ，１）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド６０ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１９０ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（塩基）４１０ｍｇをＴＨＦ（２５ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ）及び２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１２０ｍｇ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。次いで、追加のＮａＨＢ（ＯＡｃ）３２００ｍｇを添加し、媒体を７０℃で２時間加熱する。処理後、目的生成物３２４ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５５１、融点＝１５５℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｍ，２）；１．５３（ｍ，２）：１．８９（ｔ，２）；２．１８（ｓ，３）：２．６４（ｓ，３）；２．７９（ｍ，２）；３．２２（ｓ，２）；３．６０（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；６．４３〜６．８０（ｂｓ，１）：７．１８（ｔ，２）；７．５５〜７．７８（未分離複合，４）；７．９５（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）；１１．３４〜１１．６１（ｓ，１）。
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、２−フルオロベンズアルデヒド６６ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物２１０ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）４１０ｍｇをＴＨＦ（１５ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ）及び２−フルオロベンズアルデヒド（０．１ｍｌ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物３８６ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５６５、融点＝１８２〜１８３℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，２）；１．５７（ｍ，２）：１．９９（ｔ，２）；２．６５（ｓ，３）；２．７８（ｄ，２）；３．４７（ｓ，２）；３．６２（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．０６〜７．４２（未分離複合，６）；７．５５〜７．７８（未分離複合，４）；７．９５（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、３−フルオロベンズアルデヒド６６ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１９５ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）４１０ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ）及び３−フルオロベンズアルデヒド（０．１ｍｌ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物３５１ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５６５、融点＝２０７℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，２）；１．５９（ｍ，２）；１．９６（ｔ，２）；２．６６（ｓ，３）；２．７６（ｄ，２）；３．４３（ｓ，２）；３．６４（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；６．９５〜７．４３（未分離複合，６）；７．５５〜７．７８（未分離複合，４）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、４−フルオロベンズアルデヒド６６ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物２００ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５６５、融点＝１２９〜１３１℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１（ｄ，２）；１．５５（ｍ，２）：１．９２（ｔ，２）；２．６３（ｓ，３）；２．７２（ｄ，２）；３．３７（ｓ，２）；３．６０（ｍ，１）；６．２６（ｄ，１）；７．００〜７．２０（ｍ，４）；７．２６（ｄｄ，２）；７．６１（ｄ，２）；７．６７（ｄｄ，２）；７．９２（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９．４６（ｓ，１）；９．６２（ｓ，１）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド６０ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１８７ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）３００ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（９０ｍｇ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物１３０ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５５１、融点＝２７４〜２７５℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２０（ｍ，２）；１．５０（ｑ，２）；１．８９（ｔ，２）；２．６２（ｓ，３）；２．７４（ｄ，２）；３．３３（ｓ．２）；３．５３（ｓ，３）；３．５８（ｍ，１）；６．２６（ｄ，１）；６．７９（ｓ，１）；７．１６（ｔ，２）；７．４８（ｓ，１）；７．６１（ｄ，２）；７．６８（ｄｄ，２）；７．９２（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．６５（ｓ，１）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−キノリン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、キノリン−３−カルバルデヒド８４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物２５４ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４７、融点＝１２５〜１２７℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２７（ｄ，２）；１．６２（ｑ，２）；２．０５（ｔ，２）；２．６７（ｓ，３）；２．８４（ｄ，２）；３．６５（ｂｓ，３）；６．２８（ｄ，１）；７．１８（ｔ，２）；７．５４〜７．７９（ｍ，６）；７．８８〜７．９６（ｍ，４）；８．０７（ｄ，１）；８．１（ｓ，１）；８．８０（ｓ，１）；９．４（ｓ，１）；９．６（ｓ，１）。
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、４−フルオロベンズアルデヒド６６ｍｇと反応させる４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルヒドロクロリド（実施例１２の段階３で取得した生成物）６００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物３５０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５５３、融点＝１７５〜１７６℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２０（ｄ，２）；１．５４（ｑ，２）；１．９０（ｔ，２）；２．６３（ｓ，３）；２．７２（ｄ，２）；３．３６（ｓ，２）；３．５６（ｔ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．０９（ｔ，２）；７．２６（ｍ，２）；７．３６（ｔ，１）；７．５０（ｍ，１）；７．６３（ｄ，２）；７．９０（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；８．１０（ｄ，１）；９．６４（ｓ，１）；９．７５（ｓ，１）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、プロパン−２−オン３８ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１８０ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）３００ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２００ｍｇ）及びプロパン−２−オン（０．１５ｍｌ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物１１６ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝４９９、融点＝２０２〜２０３℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９０（ｄ，６）；１．２４（ｄ，２）；１．５１（ｍ，２）；２．０８（ｔ，２）；２．５６〜２．６８（未分離複合，４）；２．７３（ｄ，２）；３．５８（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６３（ｄ，２）；７．６９（ｍ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４６（ｓ，２）；９．６４（ｓ，２）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、２−メチル−プロピオンアルデヒド４８ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物２１０ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）２３０ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２００ｍｇ）及び２−メチルプロピオンアルデヒド（５０ｍｇ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物２００ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５１３、融点＝１９４〜１９５℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．７９（ｄ，６）；１．２２（ｄ，２）；１．５５（ｍ，２）；１．６６（ｂｓ，１）；１．８３（ｔ，２）；１．９５（ｄ，２）；２．６５（ｓ，３）；２．７６（ｄ，２）；３．６０（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６３（ｄ，２）；７．６９（ｍ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、３−メチル−ブチルアルデヒド５６ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物２１８ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）３２０ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ）及び３−メチルブチルアルデヒド（０．１ｍｌ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的生成物２５８ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５２７、融点＝１８４〜１８５℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．７７（ｄ，６）；１．０８−１．２７（未分離複合，４）；１．３６〜１．６１（未分離複合，３）；１．７８（ｔ，２）；２．１５（ｔ，２）；２．６０（ｓ，３）；２．７５（ｄ，２）；３．５５（多重線，１）；６．０４（ｄ，１）；７．５２〜７．７４（未分離複合，４）；７．９０（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４４（ｓ，２）；９．６２（ｓ，２）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
還元アミノ化反応により本手順を実行し、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド８２ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドヒドロクロリド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１９５ｍｇを取得する。
或いは、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（塩基）３８０ｍｇをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ）及び４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（１４０ｍｇ）の存在下において、媒体を室温で一晩攪拌する。処理後、目的の生成物３３０ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝５６７、融点＝１６６〜１６７℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，２）；１．４２〜１．６９（未分離複合，４）；１．８９（ｔ，２）；２．０４〜２．３５（未分離複合，４）；２．６５（ｓ，３）；２．７９（ｄ，２）；３．６２（多重線，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１８（ｔ，２）；７．５６〜７．８２（未分離複合，４）；７．９５（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．４９（ｓ，２）；９．６７（ｓ，２）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３０ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物１６８ｍｇをこうして取得する。
同様に、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレータ中において、溶媒を室温で蒸発した後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した先のカルバミン酸（４１０ｍｇ）を２Ｍ塩酸エーテル（３０ｍｌ）と室温で一晩処理することにより、固体をエーテル（３６７ｍｇ）での粉砕後に取得する。
ＭＨ＋＝５００、融点＝２２５℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６３（ｄ，２）；２．００（ｍ，２）；２．６５（ｄ，３）；２．８０〜３．９０（未分離複合，８）；４．０２（ｔ，１）；６．５６（ｄ，１）；７．２８（ｔ，２）；７．５８〜７．７５（未分離複合，２）；７．８５（ＡＡ’ＢＢ’システム，４）；８．０５〜８．４０（未分離複合，４）；１０．６３〜１１．３３（ｍ，３）。
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４１ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
このようにして、実施例８の手順２に従い脱炭酸化を行った後、目的生成物１３２ｍｇを取得する。
同様に、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレータ中において、溶媒を室温で蒸発した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した先のカルバミン酸（４５０ｍｇ）を２Ｍ塩酸エーテル（３０ｍｌ）と室温にて一晩処理することにより、エーテル（３６７ｍｇ）で粉砕後、固体を取得する。
ＭＨ＋＝５１４、融点＝２２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５０（ｍ，２）；２．００（ｍ，２）；２．８２（ｓ，６）；２．８５−３．９０（未分離複合，８）；４．０３（ｔ，１）；６．５１（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６４（ｄｄ，２）；７．８４（ｄｄ，４）；８．０９（ｄ，１）；８．７１−９．１９（ｍ１，２）；１０．６１−１１．１９（ｂｓ，３）。
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１の段階４と同様の方法を実行し、４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６５ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物１２０ｍｇをこうして取得する。
同様に、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレータ中において、溶媒を室温で蒸発した後、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解した先のカルバミン酸（２１０ｍｇ）を２Ｍ塩酸エーテル（２０ｍｌ）と室温にて一晩処理することにより、固体をエーテル（１５０ｍｇ）で粉砕後に取得する。
ＭＨ＋＝５１４、融点＝２１０℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ，６）；１．５１（ｄ，２）；１．９８（ｑ，２）；２．９２（ｑ，２）；３．０５〜３．９３（未分離複合，１０）；４．０２（ｔ，１）；６．５１（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６４（ｄｄ，２）；７．８４（ｄｄ，４）；８．０９（ｄ，１）；８．７１〜９．１９（ｍｌ，２）；１０．６１〜１１．１９（ｂｓ，３）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物２００ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝４８６、融点＝２７０℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５７（ｍ，２）；１．８５（ｍ，２）；２．９５（ｍ，４）；３．０１−３．９３（未分離複合，４）；４．０３（ｔ，１）；６．５５（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６４（ｄｄ，２）；７．８０（ｓ，４）；８．１０（ｄ，１）；８．１８（ｂｓ，３）；８．９７（ｓ，２）；１１．０３（ｂｓ，２）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６４ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
数的のＭｅＯＨの存在下において、実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物１１５ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５４０、融点＝２００℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５４（ｍ，２）；１．９５（ｍ，６）；２．６６〜３．９（未分離複合，１２）；４．０４（ｔ，１）；６．５３（ｄ，１）；７．２８（ｔ，２）；７．６３（ｍ，２）；７．８４（ｄｄ，４）；８．１０（ｄ，１）；８．７３〜９．２０（ｍｌ，２）；１０．７５〜１１．２９（ｂｓ，３）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４２０ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物２１９ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５１４、融点＝２２０℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５４（ｍ，２）；１．９５（ｍ，６）；２．６６〜３．９（未分離複合，１２）；４．０４（ｔ，１）；６．５３（ｄ，１）；７．２８（ｔ，２）；７．６３（ｍ，２）；７．８４（ｄｄ，４）；８．１０（ｄ，１）；８．７３〜９．２０（ｍｌ，２）；１０．７５〜１１．２９（ｂｓ，３）。
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（４−メチルアミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０２ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物２２４ｍｇをこうして２つの鏡像異性体形態で取得する。
この化合物４７は、シス及びトランスの二つの異性体の６０／４０混合物形態で、実施例６５〜８５並びに実施例１５７及び１５８の化合物合成に対する還元アミノ化反応の出発物質として使用する。
ＭＨ＋＝５７１、融点＝２３２〜２３３℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０〜２．０５（未分離複合，８）；２．５７〜２．７７（ｂｓ，３）；２．７９〜３．３（ｍｌ，１）；３．６６（ｍ，１）；６．５４（ｄ，１）；７．２４（ｔ，２）；７．６２（ｍ，２）；７．７４（ｓ，４）；８．０８（ｂｄ，４）；１１．１１（ｓ，２）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始する。
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、４−フルオロ−３−メチルフェニルアミン５．３ｇと２，４−ジクロロピリミジン６．３ｇを反応させて開始し、目的の生成物３．８ｇを取得する（融点＝１３０〜１３１℃）（イソプロピルエーテル中で粉砕）。
Figure 2009501711
段階２：Ｎ４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記で取得した（２−クロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミン２．８ｇとアニリン１．２ｍｌを反応させて開始する。目的生成物２．２ｇを取得する（融点＝１３４〜１３５℃）（イソプロピルエーテル中で粉砕）。
Figure 2009501711
段階３：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド
この化合物の調製を実施例１と同様の過程に従って実行し、上記で取得したＮ４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン２ｇとクロロスルホン酸を反応させて開始し、目的生成物１．５ｇを取得する。
Figure 2009501711
段階４：４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０４ｍｇと反応させる上記で取得した４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４００ｍｇで開始し、中間体１２０ｍｇをこうして取得し、実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、この中間体で目的生成物を得る。
Figure 2009501711
ＭＨ＋＝５００、融点＝２４２〜２４４℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５６（ｍ，２）；１．８２（ｍ，２）；２．１４（ｓ，３）；２．６８〜４．２１（未分離複合，９）；６．５０（ｄ，１）；７．１６（ｔ，１）；７．４０（ｍ，１）；７．５５（ｍ，１）；７．９０（ｓ，４）；８．０３〜８．２（ｂｄ，４）；８．９（ｂｓ，２）；１０．６０〜１１．２５（ｂｓ，２）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
求核置換反応により本手順を実行し、マイクロウェーブ反応器（電力：２００Ｗ、温度：１４０℃）中において、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン８１ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例８）３００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１５０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５２９、融点＝２１６〜２１７℃（イソプロピルエーテル中で粉砕）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９８（ｓ，６）；１．１４（ｍ，２）；１．５３（ｍａ，２）；１．９２−２．２２（ｍ，４）；２．６１（ｓ，３）；２．８５（ｍ，２）；３．５５（ｍ，１）；３．９２（ｓ，１）；６．２３（ｄ，１）；７．１２（ｔ，２）；７．５８（ｄ，２）；７．６４（ｍ，２）；７．９９（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．４４（ｓ，１）；９．６２（ｓ，１）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６４ｍｇと反応させる４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１２の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物１１５ｍｇをこうして得る。
ＭＨ＋＝５２０
保持時間（ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＥＳＩ、２２０ｎｍ）：４．６６分
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（３，４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇと反応させる４−［４−（３，４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド（実施例１１の段階３で取得した生成物）４００ｍｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物２１９ｍｇをこうして得る。
ＭＨ＋＝５０４
保持時間（ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＥＳＩ、２２０ｎｍ）：４．４６分
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（２，４，５−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２８ｍｇと反応させる４−［４−（２，４，５−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルヒドロクロリド１ｇで開始する。
実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行った後、目的生成物４５ｍｇをこうして得る。
ＭＨ＋＝５２２
保持時間（ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＥＳＩ、２２０ｎｍ）：４．５６分
ジエチル｛２−［４−（｛［４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝｝−アミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：ジエチル［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート：エタノール５０ｍｌ中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ｇ、ジエチル２−ブロモエチルホスホナート５．３８ｇ、炭酸ナトリウム３．２ｇを含有する混合物を還流下で１８時間加熱する。反応媒体を冷却後、固体をろ過し、ろ液を真空濃縮する。シリカカラム上で精製した後（ジクロロメタン−メタノール：９０−１０）、収率９１％のジエチル［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート６．６ｇを得る。
段階２：ジエチル［（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート：実施例８の手順２に従って、段階１で合成したジエチル［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート６．６ｇで開始し、脱カルボキシル化反応で目的生成物３．７ｇを得ることができる。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド５００ｍｇ及びジエチル［（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート４００ｍｇで開始し、収率６２％の目的生成物４８０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６２５、融点：１３３℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０９〜１．６０（未分離複合，１０）；１．７１〜１．９４（未分離複合，４）；２．３８（ｍ，２）；２．６６（ｄ，２）；３．２２（ｍ，１）；３．９４（ｑ，４）；６．３０（ｄ，１）；７．２１〜７．５２（未分離複合，３）；７．６７（ｄ，２）；７．９１（ｄ，２）；８．０２〜８．１７（未分離複合，２）；９．６６（ｂｓ，１）；９．７２（ｂｓ，１）。
ジエチル（｛４−［｛［４（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１−ジエチル［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノピペリジン−１−イル）メチル］ホスホナート：ジオキサン５ｍｌ中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ｇを含有した溶液へ、３７％ホルムアルデヒド水溶液５．３ｍｌ、次いでジエチルホスファート８．７５ｍｌを順次添加する。反応媒体を還流下で３０分間加熱する。真空濃縮し、シリカカラム上で精製した後（ジクロロメタン−メタノール：９０−１０）、収率６５％のジエチル［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノピペリジン−１−イル）メチル］ホスホナート４．５ｇを得る。
段階２−ジエチル［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］ホスホナートジヒドロクロリド：
実施例８の手順２に従って、段階１で取得した化合物４．５ｇで開始し、脱カルボキシル化反応で収率９６％の目的生成物４ｇを得ることができる。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ジエチル［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］ホスホナートヒドロクロリド４１２ｍｇと反応させる４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド５００ｍｇで開始する。このようにして、収率２３％の目的生成物１５０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６１１、融点：１３７．８℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０９〜１．６１（未分離複合，１０）；２．０６（ｔ，２）；２．６７（ｄ，２）；２．７６〜２．９７（未分離複合，３）；３．９７（ｑ，４）；６．３０（ｄ，１）；７．２０〜７．５２（未分離複合，３）；７．６８（ｄ，２）；７．９１（ｄ，２）；８．０１〜８．１８（未分離複合，２）；９．６７（ｂｓ，１）；９．７２（ｂｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［｛［４（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：４−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジクロロメタン２５ｍｌ中の４−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ及びトリエチルアミン３．９ｍｌの溶液へ、０℃にて、ベンジルクロロホルマート４ｍｌを滴下する。室温で９０分間の攪拌後、水１００ｍｌを添加し、次いで媒体をジクロロメタン１００ｍｌで二回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。シリカ上のクロマトグラフィーによる精製で（ジクロロメタン−酢酸エチル ９５−５）、収率７３％の目的生成物６ｇを得ることができる。
段階２：４−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）−１−Ｈ−ピペリジンヒドロクロリド：
実施例８の段階２に従って、段階１で取得した化合物６．６ｇで開始し、脱カルボキシル化反応で目的生成物４．９ｇを得る。
段階３：ジエチル（｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル｝エチル］ホスホナート：
実施例５３の段階１に記載の過程に従い、ジエチル２−ブロモエチルホスホナート４．６ｇ及び炭酸ナトリウム４．５ｇの存在下において、段階１で合成した化合物４．９ｇで開始し、目的生成物６．４ｇを得る。
段階４：ジエチル｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］｝ホスホナート：エタノール６０ｍｌ中のジエチル（｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝エチル］ホスホナート６．４ｇ、シクロヘキセン１．５ｍｌ及び水酸化パラジウム２１０ｍｇを含有する混合物を還流温度に加熱する。４時間の反応後、反応媒体をセライト上でろ過し、真空濃縮する。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン−メタノール：９５−５）、所望の生成物８００ｍｇを得る。
段階５：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ジエチル｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル］｝ホスホナート４２０ｍｇと反応させる４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド５００ｍｇで開始する。このようにして、収率５６％の目的生成物４５０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６３９、融点：９３〜９６℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１１〜１．３１（未分離複合，８）；１，５３（ｑ，２）；１．７３〜２．００（未分離複合，４）；２．４２（ｍ，２）；２．６４（ｓ，３）；２．８０（ｄ，２）；３．６０（ｍ，１）；３．９５（ｑ，４）；６．３１（ｄ，１）；７．２０〜７．４７（未分離複合，２）；７．６６（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０３〜８．２０（未分離複合，２）；９．６８（ｂｓ，１）；９．７７（ｂｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［（２−アミノエチル）｛［４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：ジエチル［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート：実施例５３の段階１に記載の過程に従い、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物１０ｇ及びジエチル２−ブロモエチルホスホナート１５．７ｇで開始し、目的のホスホン酸塩１０ｇを得る。
段階２：ジエチル（２−｛４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート：実施例５５の段階１に記載の手順に従い、ジエチル［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート２ｇ及び（２−アミノエチル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリド２．１ｇで開始し、目的化合物３．３ｇを得る。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ジエチル（２−｛４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート９００ｍｇと反応させる４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇで開始し、化合物６００ｍｇを取得して、実施例５５の段階４に記載の過程に従って水素化分解反応収を行う。このようにして、目的のジエチル（２−｛４−［（２−アミノエチル）｛［４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナートを得る。
ＭＨ＋＝６６８、融点：８８〜９０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８〜１．４０（未分離複合，１０）；１．５５（ｑ，２）；１．７１〜−２．００（未分離複合，６）；２．４２（ｍ，２）；２．６４（ｓ，２）；２．８０（ｄ，２）；３．０２（ｔ，２）；３．４９（ｍ，１）；３．９５（ｑ，４）；６．３１（ｄ，１）；７．２２〜７．４７（未分離複合，２）；７．６８（ｄ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０３〜８．２０（未分離複合，２）；９．６８（ｂｓ，１）；９．７６（ｂｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［（３−アミノプロピル）｛［４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：ジエチル（２−｛４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート：実施例５５の段階１にあるように本手順を実行し、ジエチル［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナート２ｇ及び（３−アミノプロピル）カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリド２．２ｇで開始する。目的生成物３．４ｇを得る。
段階２：実施例１の段階４におあるように本手順を実行し、ジエチル（２−｛４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート９３０ｍｇと反応させる４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇで開始し、化合物３３０ｍｇを取得して、実施例５５の段階４に記載の過程に従って水素化分解反応を行い、目的のジエチル（２−｛４−［（３−アミノプロピル）｛［４−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート３００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６８２、融点：９４〜９６℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０７〜１．４３（未分離複合，８）；１．４４〜２．００（未分離複合，８）；２．４１（ｔ，２）；２．５６（ｔ，２）；２．８１（ｄ，２）；３．１３（ｔ，２）；３．５０（ｍ，１）；３．９５（ｑ，４）；６．３２（ｄ，１）；７．２３〜７．４７（未分離複合，２）；７．６８（ｄ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０８〜８．２０（未分離複合，２）；９．６９（ｂｓ，１）；９．７５（ｂｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ジエチル｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル］｝ホスホナート４００ｍｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４５０ｍｇで開始する。このようにして、収率５４％の目的生成物４００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６２１、融点：９５〜１００℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０７〜１．３２（未分離複合，８）；１．５２（ｑ，２）；１．７１〜２．０２（未分離複合，４）；２．４１（ｍ，２）；２．６４（ｓ，２）；２．８０（ｄ，２）；３．６０（ｍ，１）；３．９５（ｑ，４）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（三重線，２）；７．５５〜７．７９（未分離複合，４）；７．９５（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｂｓ，１）；９．６７（ｂｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［（２−アミノエチル）｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、ジエチル（２−｛４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート（実施例５６ 段階２）１．３９ｇと反応させる４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド１ｇで開始する。このようにして、化合物６８８ｍｇを取得して、実施例５５の段階４に記載の過程に従って水素化分解反応を行い、収率２６％の目的生成物１５０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６５０、融点：９０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０９〜１．４０（未分離複合，８）；１．５５（ｑ，２）；１．７２〜２．１０（未分離複合，４）；２．４１（ｍ，２）；２．６４（ｔ，２）；２．８１（ｄ，２）；３．０２（ｔ，２）；３．５０（ｍ，１）；３．９５（五重線，４）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（三重線，２）；７．５８〜７．７８（未分離複合，４）；７．９３（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；８．１３〜８．２０（未分離複合，２）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６６（ｂｓ，１）。
ジエチル｛２−［４−（｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝｝アミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブチル］ホスホン酸ジエチルエステル：実施例５３の段階１に記載の手順に従い、（４−ブロモブチル）ホスホン酸ジエチルジヒドロクロリド７．４ｇの存在下において、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇで開始し、化合物を取得して、実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応を行って、目的生成物６．９ｇを得る。
段階２：実施例１の段階４に記載の過程に従い、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇ及び（４−ブロモブチル）ホスホン酸ジエチルエステルジヒドロクロリド６７０ｍｇで開始し、［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブチル］ホスホン酸ジエチルエステル６．９ｇを得る。シリカ上でクロマトグラフィーにかけた後（ジクロロメタン メタノール ８８／１２）、目的生成物４００ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝６２１．１、融点：１１０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１４（ｔ，６）；１．１９〜１．８７（未分離複合，１０）；２．１６（ｍ，２）；２．５９（ｍ，２）；２．８２（ｍ，１）；３．８９（ｍ，４）；６．２３（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．４０（ｄ，１）；７．５６〜７．７１（未分離複合，４）；７．８６（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．４３（ｓ，１）；９．５８（ｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［｛［４−（｛４−［（３−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：［２−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル：実施例５６の段階２に記載の手順に従い、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液２．３ｍｌの存在下において、実施例５６の段階１で取得したジエチル［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナートの化合物１ｇで開始し、８００ｍｇを取得する。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び［２−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル５１０ｍｇで開始し、目的生成物６４０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６３５．２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３１（ｍ，８）；１．５５（ｍ，２）；１．９９（ｍ，４）；２．３５（ｓ，３）；２．５２（ｍ，２）；２．７６（ｓ，３）；２．９２（ｍ，２）；３．７３（ｍ，１）；４．９８（ｑ，４）；６．４０（ｄ，１）；７．２２（ｔ，１）；７．５７（ｍ，１）；７．６９（ｍ，１）；７．７４（ｄ，２）；８．０７（ｄ，２）；８．２０（ｄ，１）；９．５３（ｓ，１）；９．７９（ｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［（ピロリジン−２−Ｒ−イルメチル）｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：（２−｛４−［（ピロリジン−２−Ｒ−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝エチル）ホスホン酸ジエチルエステル：実施例Ａにあるとおり、ピロリジン−２−Ｒ−イルメチルアミン１．８ｇの存在下において、実施例５６の段階１で取得したジエチル［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナートの化合物２ｇで開始し、目的化合物２．８ｇを得る（２０，５８９）＝＋３９℃（Ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇ及び（２−｛４−［（ピロリジン−２−Ｒ−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝エチル）ホスホン酸ジエチルエステル１．１３ｇで開始し、化合物７００ｍｇを取得して、実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応により処理し、目的生成物５５０を塩酸塩形態で得る。
ＭＨ＋＝６９０．２、融点：１８５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３８（ｔ，６）；１．５０〜２．６（未分離複合，１０）；２．９６〜４．１３（未分離複合，１６）；６．５５（ｄ，１）；７．３９（ｔ，２）；７．８１（ｍ，２）；８．０（ｍ，４）；８．２６（ｄ，１）；９．０（ｂｓ，１）；９．５７（ｂｓ，１）；１０．６７（ｍｌ，２）；１１．１９（ｍ１，１）。
ジエチル（２−｛４−［（ピロリジン−２−Ｓ−イルメチル）｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：（２−｛４−［（ピロリジン−２−Ｓ−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝エチル）ホスホン酸ジエチルエステル：実施例Ａにあるとおり、ジエチル［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナートの化合物２ｇ及びピロリジン−２−Ｓ−イルメチルアミン１．８ｇで開始し、目的化合物２．８ｇを得る。（２０，５８９）＝−３３℃（Ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。
段階２：実施例１の段階４にあるとおり手順を実行し、４−［４−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇ及び（２−｛４−［（ピロリジン−２−Ｒ−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝エチル）ホスホン酸ジエチルエステル１．１３ｇで開始し、化合物６６０ｍｇを取得して、実施例８の手順２に従い脱カルボキシル化反応により処理し、目的生成物４９０ｇを塩酸塩形態で得る。
ＭＨ＋＝６９０．２、融点：１８５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３８（ｔ，６）；１．５０〜２．６（未分離複合，１０）；２．９６〜４．１３（未分離複合，１６）；６．５５（ｄ，１）；７．３９（ｔ，２）；７．８１（ｍ，２）；８（ｍ，４）；８．２６（ｄ，１）；８．６８（ｂｓ，１）；９．２９（ｂｓ，１）；１０．１２（ｍｌ，２）；１１．８５（ｍｌ，１）。
ジエチル（２−｛４−［（３−アミノプロピル）｛［４（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
実施例１の段階４に記載の過程に従って、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及びジエチル（２−｛４−［３−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート５１０ｍｇで開始し、実施例５５の段階４に記載の水素化分解反応後、目的生成物７０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝６６４．２、融点：１２５〜１３０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１４（ｔ，６）；１．２１〜２．０４（未分離複合，１０）；２．３６（ｍ，４）；２．７４（ｍ，２）；３．０６（ｍ，２）；３．４６（ｍ，１）；３．８８（ｍ，４）；６．２２（ｄ，１）；７．１１（ｔ，２）；７．９４（ｄ，２）；７．６３（ｍ，２）；７．８８（ｄ，２）；８．０５（ｄ，１）；９．９４（ｂｓ，１）；９．５７（ｂｓ，１）。
ジエチル（２−｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）ホスホナート
Figure 2009501711
段階１：｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝ホスホン酸ジエチルエステル：実施例Ａにあるとおり、実施例５６の段階１で取得したジエチル［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ホスホナートの化合物２ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン１ｇで開始し、目的化合物２．７ｇを得る。
段階２：実施例１の段階４に記載の過程に従って、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝ホスホン酸ジエチルエステル６８０ｍｇで開始し、目的生成物３４０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝７０４．３、融点：８５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１（ｔ，６）；１．３７（ｄ，２）；１．５５（ｄ，２）；１．６９（ｂｓ，４）；１．７９〜１．９７（未分離複合，４）；２．３８〜２．７０（未分離複合，８）；２．８３（ｄ，２）；３．１８（ｔ，２）；３．５２（ｍ，１）；３．９６（ｍ，４）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６３〜７．７４（未分離複合，４）；７．９３（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４７（ｂｓ，１）；９．６５（ｂｓ，１）。
特に、下記の反応条件に準じて上記の合成スキーム１に従い、実施例６６〜８５の生成物を調製し得る。
こうして取得した生成物は、シス及びトランスの二つのジアステレオ異性体を含み、更に二つの鏡像異性体を含み得るということに注意する。
Figure 2009501711
メタノール７ｍｌ中のアミンＩ（実施例４７）０．１４４ｍｍｏｌ（１．０当量）及びＥｔＮｉＰｒ２０．５２ｍｍｏｌ（３．７当量）の溶液へ、アルデヒドＩＩ０．１４８ｍｍｏｌ（１．０３当量）、次いでＴＨＦ中のＮａＣＮＢＨ３の１Ｍ溶液０．２７６ｍｍｏｌ（２．０当量）を添加する。反応媒体を室温で一晩攪拌する。アルデヒド０．１４８ｍｍｏｌ、ＮａＣＮＢＨ３０．２ｍｍｏｌ（ＴＨＦ中１Ｍ）及び酢酸０．５２５ｍｍｏｌを添加し、反応媒体を週末にかけて攪拌する。ろ過後、メタノール５ｍｌで残留物を洗浄し、ろ液を真空濃縮する。未精製の反応生成物を酢酸エチル２０ｍｌと一緒にし、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液２０ｍｌで洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した後、粗生成物を分取ｒｐ−ＨＰＬＣカラム上で精製し（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ勾配）、取得した生成物を凍結乾燥させる。
Ｒｐ−ＨＰＬＣ：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ、バイナリー勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：０．０分、５．０％ＣＨ３ＣＮ〜２．５分、９５％ＣＨ３ＣＮ、流動：１．３ｍｌ／分、３０℃、２×３３ｍｍ ＹＭＣ Ｊ‘ｓｐｈｅｒｅ、４μ）。
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピリジン−４−イルエチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、１−ピリジン−４−イルエタノンを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物６．６ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０８分
ＭＨ＋＝５７６．２５
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物２４．３ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２０分
ＭＨ＋＝６０２．２４
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、１−（ピリジン−４−イル）アセトンを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物３６．７ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０９分
ＭＨ＋＝５９０．２５
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物３７．８ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２６分
ＭＨ＋＝６４５．２３
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（キノリン−５−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、キノリン−５−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物４０．４ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０５分
ＭＨ＋＝６１２．２１
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、ピリミジン−５−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物３５．７ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０６分
ＭＨ＋＝５６３．２１
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、ピリミジン−２−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物３１．６ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．１３分
ＭＨ＋＝５６２．２１
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物３３．１ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．１７分
ＭＨ＋＝５６４．２１
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（２−メチルアミノピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、２−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物２８．３ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０８分
ＭＨ＋＝５９１．２５
Ｎ−｛４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、５−ホルミル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物３２．２ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２４分
ＭＨ＋＝６０３．２３
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、イソニコチンアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物１９．２ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０８分
ＭＨ＋＝５６２．２１
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピリジン−２−イルエチルアミノ）シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、１−ピリジン−２−イルエタノンを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物１６．１ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２０分
ＭＨ＋＝５７６．２２
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物２６．８ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２３分
ＭＨ＋＝６０３．２２
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、ニコチンアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物４０．２ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０８分
ＭＨ＋＝５６２．２２
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（キノリン−６−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、キノリン−６−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物４５．５ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０６分
ＭＨ＋＝６１２．２４
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、２−アミノニコチンアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物４３．６ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．０７分
ＭＨ＋＝５７７．２３
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（イソキノリン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、イソキノリン−４−カルバルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物４２．２ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．１５分
ＭＨ＋＝６１２．２２
４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、１，８−ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物１７．４ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．１２分
ＭＨ＋＝６１３．２６
Ｎ−｛４−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物２２．８ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２７分
ＭＨ＋＝６０３．２１
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
化合物ＩＩ、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシアルデヒドを使用して上記のように本手順を実行し、目的化合物２３．１ｍｇを得る。
Figure 2009501711
 保持時間＝１．２８分
ＭＨ＋＝６０３．２１
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン１７０ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４５０ｍｇで開始する。目的生成物１８１ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４８５．０、融点：１１０〜１２０℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン３ｍｌ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン３．３５ｍｌで開始し、目的生成物４．４ｇを得る。
段階２：（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：段階１で取得した化合物４．４ｇを含有する混合物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解する。Ｂｏｃ２Ｏ４．７ｇを反応媒体に添加し、媒体を５０℃で１時間３０分加熱する。濃縮乾固後、粗生成物をアルミナカラム上で精製する（勾配２％までのメタノール中ジクロロメタン）。全体で、目的化合物２．３５ｇを得る。
段階３：（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンヒドロクロリド：段階２で取得した生成物１．８５ｇで開始し、実施例８の手順に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１．６５ｇを取得する。
段階４：４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド３９０ｍｇ及び（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンヒドロクロリド３００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１４５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６８．２、融点：９３〜１０３℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３３（ｄ，２）；１．５８（ｑｄ，２）；１．６２〜１．７０（未分離複合，４）；１．８４（ｔ，２）；２．０９（ｓ，３）；２．２５（ｓ，３）；２．４０〜２．４９（未分離複合，４）；２．５７（ｔ，２）；２．７２（ｄ，２）；３．１６（ｔ，２）；３．４８（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５８（ｄｄ，１）；７．６６（ｄ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４１（ｂｓ，１）；９．６７（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（２−ピロリジン−１−イルエチル）（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミン：実施例Ａにあるとおり、テトラヒドロチオピラン−４−オン５ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン５．９０ｇで開始し、（２−ピロリジン−１−イルエチル）（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミン３．９ｇを得る。
段階２：４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（２−ピロリジン−１−イルエチル）（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミンヒドロクロリド３４２ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１８０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５７．２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４２〜１．８６（未分離複合，８）；２．１９〜２．７９（未分離複合，１０）；３．０９（ｍ，２）；３．５５（ｍ，１）；６．２４（ｄ，１）；７．１４（ｔ，２）；７．５４〜７．７５（未分離複合，４）；７．８９（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４４（ｓ，１）；９．６２（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン２ｇで開始し、４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５を得る。
段階２：４−［｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７０ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド７２０ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２３０ｍｇを得る。
段階３：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：段階１で取得した化合物２３０ｍｇで開始し、実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１６０ｍｇを取得する。
段階４：４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：実施例Ａのとおり、段階３で取得した生成物１６０ｍｇ及びホルムアルデヒド０．０５ｍｌで開始し、目的生成物１４６ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５４．７、融点：２５０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５８（ｄ，２）；１．７７〜２．２６（ｍ，６）；２．６６（ｄ，３）；２．９４〜３．１９（未分離複合，４）；３．２５〜３．７１（未分離複合，８）；４．０２（ｍ，１）；６．５４（ｄ，１）；７．３０（ｔ，２）；７．６７（ｄｄ，２）；７．８６（未分離複合，４）；８．１２（ｄ，１）；１０．８２（ｂｓ，２）；１０．９３〜１１．１７（未分離複合，２）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａのとおり、４−ベンジルピペリドン４ｇ及び（２−アミノエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４ｇで開始し、［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．２ｇを得る。
段階２：［２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、トリエチルアミンの存在下において、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド２．７ｇ及び［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇで開始する。このようにして、目的生成物１ｇを得る。
段階３：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：段階２で取得した生成物６４０ｍｇで開始し、実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物６３０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５７６．３、融点：２３０〜２３２℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３４〜１，７６（未分離複合，２）；２〜２．４（未分離複合，２）；３．０３（ｍ，４）；３．３１（ｍ，４１）；３．６５〜４．１６（未分離複合，１）；４．１０〜４．８８（ｓ，２）；６．６０（ｄ，１）；７．２７（ｔ，２）；７．４３（ｍ，３）；７．５６〜７．７０（ｄｄ，３）；７．８２（ｍ，４）；８．１８（ｄ，１）；８．２０〜８．５０（未分離複合，３）；１１．００（ｂｓ，３）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇで開始し、３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇを得る。
段階２：３−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド５００ｍｇ及び３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４２０ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物３００ｍｇを得る。
段階３：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：段階２で取得した生成物３００ｍｇで開始し、実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物２５５ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４５８．１、融点＞２２０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．０７（ｍ，２）；３．３９（ｍ，２）；３．９２−４．１９（未分離複合，４）；４．５４（五重線，１）；６．５５（ｄ，１）；７．３０（ｔ，２）；７．６７（ｍ，２）；７．７８（ｄ，２）；７．９２（ｄ，２）；８．１２（ｄ，１）；８．２０（ｂｓ，３）；９．２７（ｂｓ，２），１０．８７（ｂｓ，１）；１１．０４（ｂｓ，１）。
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ及び（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６２ｇで開始し、４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ｇを得る。
段階２：Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６００ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１６３ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５００、融点＝２４５〜２４７℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５３（ｄ，２）；１．９１（五重線，２）；２．０２（ｑｄ，２）；２．８３（六重線，２）；２．９５（ｑ，２）；３．１７〜３．２８（未分離複合，４）；４．００（ｍ，１）；６．５２（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６６（ｄｄ，２）；７．７８〜７．８５（未分離複合，４）；７．９９（ｂｓ，３）；８．１０（ｄ，１）；８．８４〜８．９９（未分離複合，２）；１０．６１〜１１．０９（未分離複合，２）。
Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：エチル−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｂｏｃ２Ｏ１５．２ｇ及びジクロロメタン３０ｍｌから溶液を調製する。この溶液を２−エチル−アミノエタノール７．３６ｇ及びジクエロロメタン３０ｍｌを含有した混合物へ低温状態で滴下する。反応媒体を室温で２４時間放置する。濃縮乾固後、反応媒体をＮａＣｌ溶液中に取り出す。媒体を酢酸エチルで三回抽出し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでベーンポンプを使用して濃縮乾固し、目的生成物１２ｇを得る。
段階２：［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ４０ｍｌ中のエチル−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．９２ｇ、イソインドール−１，３−ジオン１５．２ｇ及びトリフェニルホスフィン８．６ｇを含有する混合物へ、ＴＨＦ６０ｍｌ中のジエチルアゾジカルボキシラート１０．２ｇの溶液を滴下する。媒体を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固する。媒体をエチルエーテル１００ｍｌ中に取り出し、形成した沈殿物をろ過により除去する。ろ液を濃縮し、シリカカラム上でクロマトグラフにかける（勾配３％までの酢酸エチル中ヘプタン）。目的生成物１４ｇを得る。
段階３：（２−アミノエチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：エタノール７０ｍｌ中のヒドラジン３．２ｇ、［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．６ｇを室温で一晩攪拌する。形成した沈殿物を除去する。ろ液を濃縮乾固し、炭酸カリウム溶液中に取り出して、ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した後、目的生成物３．１ｇを得る。
段階４：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３ｇ及び（２−アミノエチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１ｇで開始し、目的生成物２．４５ｇを得る。
段階５：Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６５０ｍｇ及び４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６５０ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物２５４ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５１４．１、融点＝２５０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｔ，３）；１．５８（ｄ，２）；１．９３（ｍ，２）；２．８９〜３．０６（未分離複合，４）；３．０７〜３．１７（未分離複合，２）；３．２５（ｄ，２）；３．４２（ｔ，３）；４．０６（ｍ，１）；６．５５（ｄ，１）；７．２８（ｔ，２）；７．６６（ｄｄ，２）；７．７９〜７．９０（未分離複合，４）；８．１１（ｄ，１）；８．８８〜９．０６（未分離複合，２）；９．１６（ｂｓ，２）；１０．７８〜１１．３３（ｂｄ，２）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：［２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、テトラヒドロピラン−４−オン２．７ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇで開始し、目的生成物２ｇを得る。
段階２：Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４６０ｍｇ及び［２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物２５４ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝４８７．０、融点＝２００℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３２（ｄ，２）；１．５９（ｑｄ，２）；２．９６（ｍ，２）；３．２５〜３．３９（未分離複合，４）；３．８２（ｄｄ，２）；３．９３（ｍ，１）；６．４７（ｄ，１）；７．２５（ｔ，２）；７．６６（ｄｄ，２）；７．８０（ｄ，２）；７．８６（ｄ，２）；７．９４（ｂｓ，３）；８．１０（ｄ，１）；１０．５５（ｂｓ，１）；１０．６５（ｂｓ，１）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクリロド
Figure 2009501711
段階１：［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン２．７ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇで開始し、目的生成物２．２ｇを得る。
段階２：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド３８０ｍｇ及び［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１６８ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５１４．２、融点＝２２０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４４（ｄ，０．３）；１．６３（ｄ，１．７）；１．９９（ｑ，２）；２．２３（ｄ，３）；２．６６（ｄ．３）；２．９２〜３．１８（未分離複合，４）；３．２３〜３．４２（未分離複合，４）；４．００（ｍ，１）；６．５２（ｄ，１）；７．２０（ｔ，１）；７．４４（ｍ，１）；７．６０（ｄｄ，１）；７．８１（ｄ，２）；７．８８（ｄ，２）；８．１１（ｄ，１）；８．０７〜８．２８（未分離複合，３）；１０．７４（ｂｓ，２）；１０．９５（ｂｓ，１）。
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：３−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３２ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン２．５ｍｌで開始し、目的生成物１．１５ｇを得る。
段階２：Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンエンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド７８０ｍｇ及び３−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６０ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物２３０ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５１２．１、融点＝２１５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７８〜２．１２（未分離複合，４）；３．１０（ｍ、２）；３．３９〜３．６７（未分離複合，６）；３．９８〜４．１６（未分離複合，４）；４．６４（五重線，１）；６．５４（ｄ，１）；７．３２（ｔ，２）；７．６８（ｄｄ，２）；７．８４（ｄ，２）；７．９１（ｄ，２）；８．１２（ｄ，１）；９．２２（ｂｓ，１）；９．３９（ｂｓ，１）；１０．８４（ｂｓ，１）；１１．００（ｂｓ，１）；１１．１７（ｂｓ，１）。
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：３−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３２ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン２．５ｍｌで開始し、目的生成物１．１５ｇを得る。
段階２：Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンンスルホニルクロリドヒドロクロリド６６０ｍｇ及び３−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４４０ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物２６４ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５２６．２、融点＝２３１〜２３５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７６〜２．１１（未分離複合，４）；２．２３（ｄ，３）；３．１０（ｍ，２）；３．３８〜３．６８（未分離複合，６）；４．０６（ｑ，４）；４．６４（五重線，１）；６．５５（ｄ，１）；７．２５（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５７（ｄｄ，１）；７．８３（ｄ，２）；７．９１（ｄ，２）；８．１１（ｄ，１）；９．２３（ｂｓ，１）；９．４０（ｂｓ，１）；１０．８５（ｂｓ，１）；１０．９９〜１１．２７（未分離複合，２）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇで開始し、目的生成物２ｇを得る。
段階２：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇ及び３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６３５ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物３５０ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝４７２．１、融点＝２０５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２３（ｄ，３）；３．０７（ｍ，２）；３．３４（ｔ，２）；３．９５〜４．１９（未分離複合，４）；４．５３（五重線，１）；６．５１（ｄ，１）；７．２１（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５８（ｄｄ，１）；７．７６（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．１１（ｄ，１）；８．０９〜９．２３（ｂｓ，３）；９．１９（ｂｓ，２）；１０．５９（ｓ，１）；１０．８６（ｂｓ，１）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン：エタノール１５ｍｌ中のピペリジン−４−オンヒドロクロリド１．６ｇ及び炭酸水素ナトリウム２．６ｇを含有する混合物を１０分間攪拌する。窒素を２分間発泡し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル２．３ｇを添加する。反応媒体を８０℃で６時間攪拌する。３分の１まで濃縮した後、炭酸カリウム溶液を添加し、次いで媒体をジクロロメタンで三回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム上でクロマトグラフにかける（ジクロロメタン中１％メタノール）。目的生成物１．３ｇを得る。
段階２：｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン１．３ｇ及び（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇで開始し、目的生成物２．２ｇを得る。
段階３：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド７００ｍｇ及び｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１３５ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５８２．１、融点＝２２５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０（ｄ，２）；１．７６（ｍ，２）；２．２２（ｓ，３）；２．５９（ｍ，２）；２．８８〜３．０９（未分離複合，４）；３．２８〜３．５２（未分離複合，４）；３．７８（ｍ，１）；６．６１（ｄ，１）；７．２２（ｔ，１）；７．４１（ｍ，１）；７．５８（ｂｄ，１）；７．７３〜７．８８（未分離複合，４）；７．９８〜８．１５（未分離複合，４）；１１．２５（ｂｓ，１）；１１．３８（ｂｓ，１）。
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５１５ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１９３ｍｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝５６８、融点＝２４０〜２４５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０（ｄ，２）；１．７５（ｑ，２）；２．４８〜２．７１（未分離複合，２）；２．８７〜３．０９（未分離複合，４）；３．２０〜３．５５（未分離複合，４）；３．７７（ｍ，１）；６．６０（ｄ，１）；７．２９（ｔ，２）；７．６４（ｍ，２）；７．７８（ｄ，２）；７．８５（ｄ，２）；８．０７（ｂｓ，２）；８．１２（ｄ，２）；１１．２７（ｂｓ，１）；１１．３５（ｂｓ，１）。
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
２，２−ジメチルオキシラン０．０５ｍｌの存在下において、塩基として再生成した実施例９０の生成物２２０ｍｇをマイクロウェーブ内で（１５０℃、２００Ｗ）１５分間反応させる。反応媒体を炭酸カリウム溶液中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させるが真空濃縮した後、粗生成物をシリカカラム上でクロマトグラフにかける（勾配８％までのメタノール中ジクロロメタン）。このようにして、生成物を取得し、２Ｎ塩酸エーテル中で粉砕し、目的の塩酸塩１２８ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６４８．２、融点＝２００℃（エチルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｓ，５）；１．２７（ｓ，１）；１．４４（ｄ，０．４）；１．６２（ｄ，１．６）；２．２１（ｑ，２）；２．９２〜３．１０（未分離複合，４）；３．１６（ｍ，２）；３．２９（ｄ，２）；３．４９（ｔ，２）；４．０５（ｍ，１）；４．２２（ｄ，２）；６．５１（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．３９〜７．４８（未分離複合，３）；７．６１（ｄｄ，２）；７．６７（ｄｄ，２）；７．７５〜７．９０（未分離複合，４）；８．１１（ｄ，１）；８．７４（ｂｓ，１．６）；９．１５（ｂｓ，０．４）；１０．５８−１１．０１（未分離複合，２）；１１．２０（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
水素雰囲気下において、エタノール２０ｍｌ中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例１０１）２３０ｍｇ、パラジウム担持炭素（１０％）５０ｍｇを含有する混合物を３５℃で２４時間放置する。ろ過後、ろ液を濃縮し、イソプロピルエーテル中で粉砕して、目的生成物１３２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５８．２、融点＝１２０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０９（ｓ，６）；１．３６（ｄ，２）；１．４６〜１．５９（ｍ，２）；２．４３（ｂｓ，２）；２．４６〜２．５５（未分離複合，２）；２．７３（ｔ，２）；２．９６（ｄ，２）；３．１５（ｔ，２）；７．６３〜７．７４（未分離複合，４）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６４（ｂｓ，１）。
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例９９の段階１に記載の過程に従い、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例９０）４２０ｍｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル１７０ｍｇを使用して反応させる。再結晶化後、目的生成物１４０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝６５８．１、融点＝１３７〜１３８℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３１（ｄ，２）；１．５９（ｑ，２）；１．９１（ｔ，２）；２．４７（ｍ，１）；２．６９〜２．８６（未分離複合，４）；３．１２（ｔ，２）；３．２６（ｄｄ，２）；３．４０（ｂｓ，２）；３．５２（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１１〜７．３６（未分離複合，７）；７．６２〜７．７６（未分離複合，４）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６６（ｂｓ，１）。
Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成したＮ−アゼチジン−３−イル−４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例９６）１６０ｍｇ及びアセトアルデヒド０．０２ｍｌで開始し、目的生成物７５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５４．２、融点＝１９５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，３）；１．８１〜２．１０（未分離複合，４）；２．２４（ｓ，３）；２．９２〜３．３１（未分離複合，５）；３．３３〜３．９９（未分離複合，５）；４．０８〜４．２８（未分離複合，４）；４．４５（ｍ，０．７）；４．９０（ｍ，０．３）；６．５５（ｄ，１）；７．２４（ｔ，１）；７．４６（ｂｓ，１）；７．５６（ｄ，１）；７．８３（ｄ，２）；７．９０（ｄ，２）；８．１１（ｄ，１）；１０．８６（ｂｓ，１）；１１．０７（ｂｓ，２）；１１．２５（ｂｓ，０．４）；１１．５０（ｂｓ，０．６）。
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド１．９５ｇ及び４−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１ｇで開始する。このようにして、実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１．２５ｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝４７５．０、融点：２７５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４５（ｄ，２）；１．８４（ｑｄ，２）；２．６８（ｓ，３）；２．９７（ｑ，２）；３．２４（ｄ，２）；４．０８（ｍ，１）；６．５１（ｄ，１）；７．３３（ｍ，１）；７．４４（ｑ，１）；７．７７（ｄ，２）；７．８６（ｄ，２）；８．０１（ｄｄ，１）；８．１３（ｄ，１）；８．５４（ｑｌ，１）；８．７７（ｂｄ，１）；１０．６４（ｂｓ，２）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド３ｇ及び４−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８ｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物１．８６ｇをこうして取得する。
ＭＨ＋＝４７１．１、融点：２１５〜２２０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４２（ｄ，２）；１．８７（ｑｄ，２）；２．２２（ｓ，３）；２．６７（ｓ，３）；２．９５（ｑ，２）；３．２３（ｄ，２）；４．０９（ｍ，１）；６．５８（ｄ，１）；７．２１（ｔ，１）；７．４２（ｍ，１）；７．５９（ｄｄ，２）；７．７３〜７．８６（未分離複合，４）；８．１１（ｄ，１）；８．７９（ｂｄ，１）；８．９３（ｂｄ，１）；１１．０９（ｂｓ，１）；１１．２３（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，３，３―トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−｛（４−フルオロフェニル）アミノ｝ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例８）４６０ｍｇ及び３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド１６０ｍｇで開始し、目的生成物１１３ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５５３、融点：１９５〜１９６℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，２）；１．５４（ｍ，２）；１．９６（ｔ，２）；２．３０〜２．４８（未分離複合，４）；２．６５（ｓ，３）；２．８４（ｄ，２）；３．６３（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１８（ｔ，２）；７．６４（ｄ，２）；７．７１（ｄｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６８（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド３６０ｍｇ（実施例１０５）及び４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド９０ｍｇで開始し、目的生成物２０５ｍｇを取得する
ＭＨ＋＝５８５、融点：１９２℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２４（ｄ，２）；１．５０〜１．６４（未分離複合，４）；１．９０（ｔ，２）；２．１５〜２．２５（未分離複合，２）；２．２８（ｔ，２）；２．６７（ｓ，３）；２．７９（ｄ，２）；３．６２（ｍ，１）；６．３２（ｄ，１）；７．２９（ｍ，１）；７．３８（ｑ，１）；７．６６（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０１（ｍ，１）；８．１２（ｄ，１）；９．６６（ｂｓ，１）；９．７５（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，３，３−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０５）３６０ｍｇ及び３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド８０ｍｇで開始し、目的生成物１００ｍｇを取得する
ＭＨ＋＝５７１、融点：２０２〜２０３℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，２）；１．５５（ｑｄ，２）；１．９５（ｔ，２）；２．２６〜２．５３（未分離複合，４）；２．６６（ｓ，３）；２．８３（ｄ，２）；３．６２（ｍ，１）；６．３３（ｄ，１）；７．２４〜７．４６（未分離複合，２）；７．６７（ｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．０６〜８．２０（未分離複合，２）；９．７０（ｓ，１）；９．７８（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）４００ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド９０ｍｇで開始し、目的生成物２０８ｍｇを取得する
ＭＨ＋＝５６４．１、融点：１５９〜１６０℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，２）；１．５２（ｑｄ，２）；１．８７（ｔ，２）；２．２５（ｓ，３）；２．６４（ｓ，３）；２．７８（ｄ，２）；３．３１（ｓ，２）；３．５３（ｓ，３）；３．６１（ｍ，１）；５．７９〜５．８６（未分離複合，２）；６．２８（ｄ，１）；６．６２（ｔ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５８（ｄｄ，１）；７．６２（ｄ，２）；７．９５（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）５００ｍｇ及び１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド１２０ｍｇで開始し、目的生成物１４４ｍｇを取得する
ＭＨ＋＝５５０．１、融点：１３４〜１３９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１８（ｄ，２）；１．５２（ｍ，２）；１．８０（ｔ，２）；２．２３（ｄ，３）；２．６３（ｓ，３）；２．７９（ｄ，２）；３．２２（ｓ，２）；３．５４（ｍ，１）；５．８８（ｍ，１）；６．２７（ｄ，１）；６．５６（ｍ，１）；６．６２（ｍ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４５（ｍ，１）；７．５２〜７．６７（未分離複合，３）；７．９３（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）；１０．５４（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例９９の段階１に記載の手順に従い、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド４５６ｍｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル２４０ｍｇを使用して反応させる。再結晶化後、目的生成物４０４ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５３９、融点＝２０１〜２０２℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１（ｄ，２）；１．５９（ｑｄ，２）；２．３４（ｔ，２）；２．６６（ｓ，３）；２．８７（ｄ，２）；３．１１（ｑ，２）；３．６５（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１８（ｔ，２）；７．６５（ｄ，２）；７．７０（ｄｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６７（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：メチル−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミン：実施例Ａにあるとおり、テトラヒドロチオピラン−４−オン５ｇ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液としてメチルアミン４３ｍｌで開始し、目的生成物６００ｍｇを得る。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及びメチル−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミン６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物３４０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４７４．１、融点＝１８１．５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７０（ｍ，４）；２．６０〜２．８８（未分離複合，４）；２．７４（ｓ，３）；３．７７（ｍ，１）；６．３７（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．７４（ｄ，２）；７．７９（ｍ，２）；８．０４（ｄ，２）；８．１７（ｄ，１）；９．５８（ｂｓ，１）；９．７７（ｂｓ，１）。
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ｝ピリミジン−２−イル｝
アミノ）ベンゼンスルホニルアミド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）４５０ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物９０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４９．０、融点＝１６２〜１６５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．０９（ｍ，２）；２．３１（ｂｓ，６）；２．５３〜３．３８（未分離複合，８）；４．６６（ｑ，１）；６．３０（ｄ，１）；７．１８（ｔ，２）；７．６２〜７．７９（未分離複合，４）；８．００（ｄ，２）；８．１０（ｄ，１）；９．５３（ｓ，１）；９．７５（ｓ，１）。
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ｝ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：ベンジル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチルアミン：実施例Ａにあるとおり、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン１０ｇ及びＴＨＦ中の２Ｍ溶液としてＮ−ベンジルメチルアミン８．５ｇで開始し、目的生成物１０ｇを取得する。
段階２：Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン：アルゴン雰囲気下において、酢酸６．６ｍｌを含有したエタノール２８０ｍｌ中のベンジル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチルアミン１０ｇの溶液へ、パラジウム担持炭素１０ｇ及び１，４−シクロヘキサンジエン１８ｍｌを添加する。媒体を室温で１８時間攪拌する。セライト上でろ過し、真空濃縮した後、媒体を飽和炭酸ナトリウム溶液中に取り出し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮乾固後、４．７ｇを得る。
段階３：Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−アミン４．５ｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリドで開始する。このようにして、目的生成物７ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２０（ｍ，２）；１．５２（ｍ，６）；２．５７（ｓ，３）；３．７１（ｍ，１）；３．５７（ｓ，４）；６．２４（ｄ，１）；７．１０（ｔ，２）；７．６１（ｄ，２）；７．６４（ｄ，１）；７．６７（ｄ，１）；７．８９（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６６（ｂｓ，１）。
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（２−ピロリジン−１−イルエチル）（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アミン：実施例Ａにあるとおり、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン１０ｇ及び２−ピロリジン−１−イルエチルアミン８ｇで開始し、目的生成物１２ｇを得る。
段階２：Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド２ｇ及び（２−ピロリジン−１−イル−エチル）（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アミン７４０ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１．３ｇを得る。
ＭＨ＋＝５７２．２、融点＝１５５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２９〜１．７７（未分離複合，１２）；２．４５（ｍ，４）；２．５７（ｔ，２）；３．１３（ｔ，２）；３．６７（ｍ，１）；３．８１（ｓ，４）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６０〜７．７７（未分離複合，４）；７．９３（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル｝アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
ＴＨＦ１０ｍｌ中のＮ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１６）を含有した溶液へ、３Ｎ塩酸溶液１５ｍｌを添加する。反応媒体を室温で１８時間放置する。媒体を希水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。アルミナカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（溶出剤：ジクロロメタン中２％メタノール）、目的化合物６３０ｍｇを取得できる。
融点：１２５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０〜１．６８（未分離複合，６）；１．８０（ｍ，２）；２．０７（ｍ，２）；２．３３〜２．５（未分離複合，６）；２．５３（ｔ，２）；３．１３（ｔ，２）；４．１３（ｔ，１）；６．２３（ｄ，１）；７．１５（ｔ，２）；７．５５〜７．７５（未分離複合，４）；７．９１（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．６５（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１１７に記載の手順に従って、Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド６．４ｇで開始し、目的生成物５．２ｇを得る。
ＭＨ＋＝４７０、融点＝２０３℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４８（ｍ，２）；１．７６（ｑｄ，２）；２．０６（ｂｄ，２）；２．５０（ｍ，２）；２．６０（ｓ，３）；４．２１（ｔｔ，１）；６．２４（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．６５（ｄ，２）；７．６７（ｍ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４５（ｂｓ，１）；９．６５（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
メタノール１０ｍｌ中の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１７）３００ｍｇの溶液へ、ホウ化水素ナトリウム４０ｍｇを添加し、反応物を室温で３時間攪拌する。媒体をジクロロメタン中に取り出し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥させ、濃縮乾固した後、未精製の反応生成物をアルミナカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（溶出剤：ジクロロメタン中２０％メタノール）、目的化合物２００ｍｇを取得できる。
ＭＨ＋＝５５５．１、融点＝１３５．２℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１〜１．８（未分離複合，１２）；２．４〜２．６（未分離複合，６）；３．１（ｍ，２）；３．３（ｍ，１）；３．５（ｍ，１）；４．５（ｄ，１）；６．２５（ｄ，１）；７．１（ｔ，２）；７．６（未分離複合，４）；７．９（ｄ，２）；８．１（ｄ，１）；９．６（ｓ，１）；９．６５（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１１９に記載の手順に従って、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１８）５００ｇで開始し、目的生成物３３８ｇを得る。
ＭＨ＋＝４７２．１、融点＝２０３℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７０（未分離複合，４）；２．６０〜２．８８（未分離複合，４）；２．７４（ｓ，３）；３．７７（ｍ，１）；６．３７（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．７４（ｄ，２）；７．７９（ｍ，２）；８．０４（ｄ，２）；８．１７（ｄ，１）；９．５８（ｂｓ，１）；９．７７（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（メチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
ジクロロメタン／ＴＨＦ（５０／５０）の混合物１０ｍｌ中の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド６００ｍｇ、酢酸０．１ｍｌを含有した溶液へ、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液１．３ｍｌを添加し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム３８０ｍｇを添加する。反応媒体を室温で３時間攪拌する。媒体をジクロロメタン中に取り出し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮乾固後、二つの異性体（シス及びトランス）を含有した未精製の反応生成物をシリカカラム上でクロマトグラフにかける（溶出剤：クロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液：８９−１０−１）。イソプロピルエーテルから結晶化する目的のシス異性体（最小の極性化合物）２８３ｍｇを含む二つの画分を取得する。
ＭＨ＋＝４８５．１、融点＝１９２℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．７７〜１．８４（未分離複合，８）；２．５７（ｓ，３）；３．２（ｍ，１）；３．５５（ｍ，１）；４．４９（ｄ，１）；６．２５（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．５９（ｄ，２）；７．６５（ｍ，２）；７．９１（ｄ，２）；８．０５（ｄ，１）；９．４６（ｓ，１）；９．６４（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−トランス（メチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例８８におけるクロマトグラフィーの段階中、イソプロピルエーテルから結晶化する目的のトランス異性体（最大の極性化合物）２１３ｍｇを含んだ両画分を取得する。
ＭＨ＋＝４８５．１、融点＝１９５℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９４（ｍ，２）；１．１４〜１．６５（未分離複合，４）；１．７６（ｍ，２）；２．０４（ｍ，１）；２．１７（ｓ，３）；２．５８（ｓ，３）；３．５７（ｍ，１）；６．２４（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．５９（ｄ，２）；７．６５（ｍ，２）；７．９１（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４６（ｓ，１）；９．６４（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：２−［（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン１ｇ及び２−Ｓ−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２ｇで開始し、目的生成物２ｇを得る（２０，５８９）＝＋４８°（Ｃ＝０．１８、ＭｅＯＨ）
段階２：実施例１の段階にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び２−［（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７４ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物の塩酸塩３００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５４０．１、融点：２００℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４〜２．４（未分離複合，８）；２．６５〜２．９（２ｄ，３）；３〜４．２（未分離複合，１０）；６．５（ｄ，１）；７．３（ｔ，２）；７．６５（ｍ，２）；７．８５（ｄ，２）；７．９（ｄ，２）；８．１（ｄ，１）；９（ｂｓ，１）；９．４５（ｂｓ，１）；１０．８（ｂｓ，１）；１０．９−１１．４（未分離複合，２）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：２−［（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン１ｇ及び２−Ｒ−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９ｇで開始し、目的生成物１．９ｇを得る。（２０，５８９）＝＋４８°（Ｃ＝０．１８、ＭｅＯＨ）
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び２−［（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７４ｍｇで開始する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応後、目的生成物の塩酸塩２５０ｍｇを得る。（２０，５８９）＝−３６°（Ｃ＝０．３１、ＭｅＯＨ）
ＭＨ＋＝５４０．１、融点：２００℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１２〜２．２６（未分離複合，８）；２．５３〜２．８４（２ｄ，３）；２．８５〜３．５９（未分離複合，８）；３．７１（ｍ，１）；３．９５（ｍ，１）；６．５０（ｄ，１）；７．２４（ｔ，２）；７．５４〜７．６９（未分離複合，２）；７．７２〜７．９２（未分離複合，４）；８．０７（ｄ，１）；８．９０（ｂｓ，１）；９．４０（ｂｓ，１）；１０．７０（ｂｓ，１）；１０．９８（ｂｄ，２）。
Ｎ−｛１−［２−（エチルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：［１−（２−エチルスルファニルエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｇ、１−ブロモ−２−エチルスルファニルエタン４．３ｇ及び炭酸カリウム６．２ｇの混合物をエタノール５０ｍｌ中で４８時間加熱還流した。固体をろ過し、真空濃縮した後、媒体を水中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮乾固後に取得した未精製の反応生成物をシリカカラム上でクロマトグラフにかける（ジクロロメタン中の５％メタノール）。このようにして、目的生成物５ｇを得る。
段階２：１−（２−エチルスルファニルエチル）ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド：［１−（２−エチルスルファニルエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇで開始し、実施例８の段階２に従った脱カルボキシル化反応により、目的生成物４．４ｇを取得できる。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び１−（２−エチルスルファニルエチル）ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド３２０ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１９０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５３１．１、融点：１９４℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，３）；１．２９（ｍ，２）；１．４６（ｍ，２）；１．８１（ｍ，２）；２．２４〜２．５４（未分離複合，６）；２．６５（ｍ，２）；２．８２（ｍ，１）；６．２３（ｄｍ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．４２０（ｄ，１）；７．２５６〜７．７３（未分離複合，４）；７．８７（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．５８（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：［１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：エタノール５０ｍｌ中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．３ｇ、トリエチルアミン１０．３ｇの溶液へ、メタンスルホニルエタン５．４ｇを滴下し、媒体を室温で４時間攪拌する。媒体を真空濃縮し、シリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する（ジクロロメタン中の６％メタノール）。このようにして、目的生成物５ｇを得る。
段階２：１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド：ジオキサン１０ｍｌ中の［１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇの溶液をジオキサン中の塩化水素の２Ｍ溶液１５ｍｌで処理する。反応媒体を１８時間攪拌する。媒体を真空濃縮し、イソプロピルエーテル中に取り出した後、ろ過段階において目的化合物４．３ｇを取得できる。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、段階２で取得した１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド７４０ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド１ｇで開始する。このようにして、目的生成物１８０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５４９、融点：１８３℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２８（ｍ，２）；１．４６（ｍ，２）；１．８６（ｍ，２）；２．５５（ｔ，２）；２．６６（ｍ，２）；２．８３（ｍ，１）；２．９１（ｓ，３）；３．１４（ｔ，２）；６．２３（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．４２（ｄ，１）；７．５４〜７．７２（未分離複合，４）；７．８７（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４３（ｓ，１）；９．５９（ｓ，１）。
４−［［４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−ピリミジン−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（テトラヒドロ−１、１−ジオキシド−３−チエニル）（２−メトキシエチル）アミン４００ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニル６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物３０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５３６．１、融点：１５０℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．０９（ｍ，２）；２．８７（ｄｄ，１）；２．９８〜３．１１（未分離複合，２）；３．２０（ｍ，１）；３．２４（ｍ，２）；３．２６（ｓ，３）；３．５１（ｔ，２）；４．６７（五重線，１）；６．３１（ｄ，１）；７．２０（ｔ，２）；７．６６〜７．７８（未分離複合，４）；８．００（ｄ，２）；８．１０（ｄ，１）；９．５３（ｂｓ，１）；９．７６（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、アリル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン２４５ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物２６０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４９７．１、融点：１６７℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３２（ｍ，２）；１．６５（ｍ，２）；１．８３（ｍ，２）；２．０９（ｓ，３）；２．７１（ｍ，２）；３．５５（ｍ，１）；３．８１（ｄ，２）；５．０９（ｄ，１）；５．２２（ｄ，１）；５．７９（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６６（ｍ，２）；７．６９（ｍ，２）；７．９２（ｍ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１０６で取得した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド５００ｍｇをメタノール−ジクロロメタン（４−１）溶液１０ｍｌと混合する。トリエチルアミン４００ｍｇを添加し、続いてメチルビニルスルホン１６０ｍｇを添加する。反応媒体を室温で３時間攪拌する。濃縮乾固し、ジクロロメタン中に取り出して、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、有機相を乾燥させ、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製で（溶出剤：ジクロロメタン−メタノール ９５−５）、イソプロピルエーテル−ジクロロメタンの混合物から結晶化する所望の化合物２４０ｍｇを取得できる。
ＭＨ＋＝５７７．１、融点：１１４．５℃（イソプロピルエーテル−ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，２）；１．５４（ｑ，２）；１．９６（ｔ，２）；２．２５（ｓ，３）；２．５７〜２．７２（未分離複合，５）；２．８６（ｄ，２）；２．９７（ｓ，３）；３．２１（ｔ，２）；３．６２（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５４〜７．７０（未分離複合，３）；７．９６（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４３（ｂｓ，１）；９．６９（ｂｓ，１）。
Ｎ−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピルアミン：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン２ｇ及び２−プロピルアミン１．２ｇで開始し、目的生成物１．３８ｇを得る。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピルアミン２５０ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１３０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４９９．１、融点：２３２℃（イソプロピルエーテル）
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１−チアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）３６０ｍｇ及びチアゾール−４−カルバルデヒド９０ｍｇで開始し、目的生成物２６０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６８．１、融点：１７６〜１７７℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２０（ｄ，２）；１．５７（ｍ，２）；１．９９（ｔ，２）；２．２３（ｄ，３）；２．６４（ｓ，３）；２．８２（ｄ，２）；３．４７〜３．７１（未分離複合，３）；６．２７（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．３９〜７．５１（未分離複合，２）；７．５２〜７．６７（未分離複合，３）；７．９３（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９．０１（ｄ，１）；９．４１（ｂｓ，１）；９．６７（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、実施例１０６で取得し、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド３６０ｍｇ及びチアゾール−５−カルバルデヒド９０ｍｇで開始し、目的生成物１８２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６８．１、融点：１９６〜１９７℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，２）；１．５５（ｍ，２）；１．９７（ｔ，２）；２．２３（ｄ，３）；２．６４（ｓ，３）；２．７８（ｄ，２）；３．６１（ｍ，１）；３．６８（ｓ，２）；６．２７（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４５（ｍ，１）；７．５２〜７．６７（未分離複合，３）；７．７２（ｓ，１）；７．９３（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９（ｓ，１）；９．４１（ｂｓ，１）；９．６７（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛［１−（１，２，３）チアジアゾール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、実施例１０６で取得し、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド４５０ｍｇ及び１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒド１１０ｍｇで開始し、目的生成物２９６ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６８．１、融点：１６８℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１８（ｍ，２）；１．５３（ｍ，２）；２．００（ｍ，２）；２．１９（ｓ，３）；２．２９（ｓ，３）；２．７９（ｍ，２）；３．５６（ｍ，１）；３．９４（ｓ，２）；６．２４７（ｄ，１）；７．０５（ｔ，１）；７．４１（ｍ，１）；７．４８〜７．６３（未分離複合，３）；７．８８（ｄ，２）；８．０２６（ｄ，１）；８．９６（ｓ，１）；９．３７（ｓ，１）；９．６１（ｓ，１）；１２．６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、実施例１０６で取得し、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド４５０ｍｇ及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１００ｍｇで開始し、目的生成物２２８ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５１．２、融点：２２４℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２５（ｍ，２）；１．５４（ｍ，２）；１．８５（ｔ，２）；２．２４（ｓ，３）；２．６５（ｓ，３）；２．７７（ｍ，２）；３．３０（ｓ，２）；３．５７（ｍ，１）；６．２７（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．２１〜７．６７（未分離複合，６）；７．９３（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）；１２．６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、実施例１０６で取得し、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド４５０ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド１１０ｍｇで開始し、目的生成物１５４ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６５．２、融点：１２５〜１５０℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１（ｄ，２）；１．５４（ｑｄ，２）；１．８６（ｔ，２）；２．２４（ｓ，３）；２．６４（ｓ，３）；２．７７（ｄ，２）；３．２７（ｓ，２）；３．５９（ｍ，１）；３．７６（ｓ，３）；６．２８（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．２４（ｓ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５１（ｓ，１）；７．５８（ｄｄ，１）；７．６２（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、実施例１０６で取得し、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド４５０ｍｇ及び５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１１０ｍｇで開始し、目的生成物１３６ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６４．２、融点：１３０℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１（ｄ，２）；１．５５（ｑ，２）；１．９０（ｔ，２）；２．１４（ｓ，３）；２．２４（ｓ，３）；２．６５（ｓ，３）；２．７６（ｄ，２）；３．３１（ｂｓ，２）；３．５５（ｍ，１）；５．８３（ｓ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５８（ｄｄ，１）；７．６２（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６７（ｂｓ，１）；１２．１７（ｓ，１）。
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）メタノール：ジクロロメタン５０ｍｌ中の（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ３．２ｇ及びトリエチルアミン２．５ｍｌの存在下における４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンヒドロクロリド２．５ｇ。室温で一晩経過した後、反応媒体を５０℃で５時間放置する。媒体を蒸発乾固し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカ上のクロマトグラフィーにかけた後（勾配１％までのメタノール時のジクロロメタン）、目的生成物３．３ｇを得る。
段階２：ｔｅｒｔ−ブトキシ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ］メタノール：０℃に維持し、テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の水素化ナトリウム（６０％）１９０ｍｇを含有した溶液へ、段階２で取得したｔｅｒｔ−ブトキシ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）メタノール１ｇを添加する。反応媒体をこの温度で３０分間攪拌する。ヨウ化メチル０．３ｍｌを添加し、次いで媒体を室温で一晩攪拌する。通常の処理後、目的生成物４００ｍｇを得る。
段階３：（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミンヒドロクロリド：実施例８の手順２に記載の脱カルボキシル化反応に従い、目的生成物３００ｍｇを段階３で取得したｔｅｒｔ−ブトキシ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ］メタノール４００ｍｇから取得する。
段階４：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミン３００ｍｇで開始する。目的生成物３６７ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０５．１、融点：１６４〜１６５℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３８（ｍ，２）；１．７８〜２．１２（未分離複合，４）；２．２５（ｓ，３）；２．６５（ｓ，３）；３．９２（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５５（ｍ，１）；７．６６（ｄ，２）；７．９５（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、実施例１０６で取得し、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド２００ｍｇ及び５−メチル−３−イソキサゾールカルバルデヒド５０ｍｇで開始し、目的生成物１４８ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６６．３、融点：１７２〜１７３℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２４（ｄ，２）；１．５７（ｑｄ，２）；２．０１（ｔ，２）；２．２４（ｓ，３）；２．３６（ｓ，３）；２．６５（ｓ，３）；２．７６（ｄ，２）；３．４４（ｓ，２）；３．６１（ｍ，１）；６．１２（ｓ，１）；６．２７（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４５（ｍ，１）；７．５７（ｄ，１）；７．６２（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４０（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−Ｈ−ピペリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、３−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４８５ｍｇと反応させる４−［４−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド８００ｍｇで開始する。実施例８の段階２に従った脱カルボキシル化反応を用いる追加段階後、目的生成物３２０ｍｇをこうして取得する。
段階２：実施例Ａにあるとおり、段階１で得た４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−Ｈ−ピペリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド３２０ｍｇ及びホルムアルデヒド０．０６ｍｌで開始し、目的生成物１４２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４８５．２、融点：１８８℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１５〜１．７２（未分離複合，５）；１．８４８（ｔ，１）；２．０８（ｓ，３）；２．２５（ｓ，３）；２．４６（ｍ，１）；２．６０（ｂｄ，１）；２．６８（ｓ，３）；３．７２（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５８（ｍ，１）；７．６３（ｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４４（ｓ，１）；９．７０（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１２１に記載の手順に従って、ＴＨＦ中の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１８）６００ｍｇ及びジメチルアミン１．２８ｍｌの溶液で開始し、目的のシス異性体（最小の極性化合物）の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド２８３ｍｇを含む二つの画分を取得する。
ＭＨ＋＝４９９．１、融点＝２２２℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０２（ｍ，２）；１．３２（ｍ，２）；１．６４（ｍ，２）；１．８０〜１．９４（未分離複合，３）；２．０７（ｓ，６）；２．６４（ｓ，３）；３．７２（ｍ，１）；６．３０（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６３（ｄ，２）；７．７０（ｍ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０１（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−トランス（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１４０におけるクロマトグラフィーの段階中、イソプロピルエーテルから結晶化する目的のトランス異性体（最大の極性化合物）２９０ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝４９９．１、融点＝２１８℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８〜１．５（未分離複合，６）；１．７２（ｍ，２）；２．０３（ｍ，１）；２．１０（ｓ，６）；２．６３（ｓ，３）；３．６（ｍ，１０；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；６３（ｄ，２）；７．７１（ｍ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．５７（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（エチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１２１に記載の手順に従って、ＴＨＦ中の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１８）６００ｍｇ及びエチルアミン１．２８ｍｌの溶液で開始し、目的のシス異性体（最小の極性化合物）の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（エチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド３１０ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝４９９．１、融点＝１８８℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８２〜１．０８（未分離複合，５）；１．２８（ｌＳ，１）；１．３７（ｍ，２）；１．６７（ｍ，４）；２．４１（ｑ，２）；２．６３（ｍ，１）；２．６６（ｓ，３）；３．６２（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６２（ｄ，２）；７．７０（ｍ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−トランス（エチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１４２におけるクロマトグラフィーの段階中、イソプロピルエーテルから結晶化する目的のトランス異性体（最大の極性化合物）１７１ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝４９９．１、融点＝１７８℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８５〜１．１５（未分離複合，５）；１．１９〜１．５１（未分離複合，４）；１．８２（ｍ，２）；２．２（ｍ，１）；２．４８（ｑ，２）；２．６４（ｓ，３）；３．６（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６２（ｄ，２）；７．７０（ｍ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（２−メチルスルファニルエチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１２１に記載の手順に従って、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１８）６００ｍｇ及び２−メチルスルファニルエチルアミン２５０ｍｇで開始し、目的のシス異性体（最小の極性化合物）の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−シス（２−メチルスルファニルエチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド２８０ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝５４５．３、融点＝１４６℃（イソプロピルエーテル）
１．０１（ｑ，２）；１．２８（ｍ，２）；１．４０（ｑ，２）；１．５３（ｂｓ，１）；１．８１（ｄ，２）；２．０２（ｓ，３）；２．２４（ｍ，１）；２．４９（ｔ，２）；２．６３（ｓ，３）；２．６５（ｔ，２）；３．６２（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６３（ｄ，２）；７．７０（ｄｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−トランス（２−メチルスルファニルエチルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１４４におけるクロマトグラフィーの段階中、イソプロピルエーテルから結晶化する目的のトランス異性体（最大の極性化合物）２３０ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝５４５．３、融点＝１７１℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．００（ｄ，２）；１．４０（ｔ，２）；１．５２（ｓ，１）；１．６６（ｍ，４）；２．０３（ｓ，３）；２．５１（ｔ，２）；２．５９（ｍ，２）；２．６６（ｓ，３）；２．６７（ｍ，１）；３．６３（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６３（ｄ，２）；７．７０（ｍ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−シス（メチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１２１に記載の手順に従い、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル｝アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１７）６００ｍｇ及びメチルアミンの２Ｎ溶液１ｍｌで開始し、目的のシス異性体（最小の極性化合物）の４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−シス（メチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド２６０ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝５６８．３、融点＝１８９℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１（ｄ，２）；１．３５（ｔ，２）；１．４９（ｂｓ，１）；１．６０〜１．７４（ｍ，８）；２．１７（ｓ，３）；２．４５（ｍ，４）；２．５０（ｍ，１）；２．５８（ｍ，２）；３．１７（ｍ，２）；３．５３（ｔｄ，１）；６．２８（ｄ，１）．７．７１（ｔ，２）；７．６７（ｄ，２）；７．７０（ｄｄ，２）；７．９２（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（４−トランス（メチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１４６におけるクロマトグラフィーの段階中、イソプロピルエーテルから結晶化する目的のトランス異性体（最大の極性化合物）８９ｍｇを含む両画分を取得する。
ＭＨ＋＝５６８．３、融点＝１２８℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９７（ｍ，２）；１．４１（ｍ，４）；１．６６（ｍ，４）；１．８４（ｄ，２）；２．１３（ｍ，１）；２．２１（ｓ，３）；２．４５（ｔ，３）；２．５７８（ｍ，２）；３．１５（ｍ，２）；３．５２（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６６（ｄ，２）；７．７０（ｄｄ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４９（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロパルギル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパルギルアミン：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン２ｇ及び２−プロパルギルアミン１．１５ｇで開始し、目的生成物２．３ｇを得る。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパルギルアミン２５０ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物８０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４９５．２、融点＝１８７℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３５（ｄ，２）；１．６５〜１．９５（ｍ，４）；２．０８（ｓ，３）；２．７２（ｄ，２）；３．１１（ｓ，１）；３．４９（ｍ，１）；４．０２（ｄ，２）；６．２４（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．６０〜７．７０（ｍ，４）；７．８９（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４５（ｂｓ，１）；９．６３（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：ベンジルエチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン：実施例Ａにあるとおり、１−メチルピペリジン−４−オン２ｇ及びＮ−ベンジルエチルアミン２．８ｇで開始し、目的生成物１．３ｇを得る。
段階２：実施例３０の段階２に記載の過程に従って、エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン７００ｍｇをベンジルエチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン１．７ｇから取得する。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン２２５ｍｇと反応させる４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４８５．１、融点＝１５４℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１４（ｔ，３）；１．３５（ｄ，２）；１．６２（ｑｄ，２）；１．８６（ｔ，２）；２．１１（ｓ，３）；２．７３（ｄ，２）；３．１６（ｑ，２）；３．５１（ｍ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．６５（ｄ，２）；７．７０（ｄｄ，２）；７．９２（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６５（ｓ，１）。
Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
メタノール２０ｍｌ中のシアノホウ水素化ナトリウム５３０ｍｇの存在下において、４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例８）５００ｍｇを（１−エトキシシクロプロポキシ）トリエチルシラン１．４ｇと反応させる。反応媒体を６０℃で３８時間放置する。濃縮乾固し、１０％炭酸ナトリウム溶液中に取り出した後、媒体をジクロロメタンで三回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた後、目的生成物２８０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝４９７．１、融点＝１２５〜１２８℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１８（ｄ，２）；１．５４（ｍ，２）；１．９６（ｔ，２）；２．３０〜２．４８（未分離複合，４）；２．６５（ｓ，３）；２．８４（ｄ，２）；３．６３（ｍ，１）；６．２７（ｄ，１）；７．１９（ｔ，２）；７．６６（ｄ，２）；７．７２（ｄｄ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．５１（ｂｓ，１）；６．９６（ｂｓ，１）。
Ｎ−（５−アミノペンチル）−４−（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2009501711
段階１：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおりに、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ及び（３−アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９７ｇで開始し、目的生成物４ｇを得る。
段階２：Ｎ−（３−アミノペンチル）−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６００ｍｇで開始する。実施例８の段階２に従った脱カルボキシル化反応を用いる追加段階後、目的生成物１６３ｍｇをこうして得る。
ＭＨ＋＝５４２、融点＝２６４〜２６７℃（イソプロピルエーテル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５３（ｄ，２）；１．９１（五重線，４）；２．０２（ｑｄ，２）；２．８３（六重線，２）；２．９５（ｑ，２）；３．１７〜３．２８（未分離複合，４）；４．００（ｍ，１）；６．５２（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６６（ｄｄ，２）；７．７８〜７．８５（未分離複合，４）；７．９９（ｂｓ，３）；８．１０（ｄ，１）；８．８４〜８．９９（未分離複合，２）；１０．６１〜１１．０９（未分離複合，２）。
４−（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
この生成物を下記のスキームに従って調製し、従って、これは上記合成スキーム２の例示である。
Figure 2009501711
段階１：２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール：水８００ｍｌ中における市販の２−チオピリミジン−４−オール１００ｇ、水酸化ナトリウム６０ｍｇを含有した混合物へ、ヨウ化メチル３８ｍｌを滴下する。反応媒体を室温で２４時間攪拌する。溶液を酢酸１３５ｍｌで酸性化し、冷蔵庫内に２４時間入れておく。白い沈殿物をろ過し、冷水で数回洗浄する。乾燥後、目的化合物６０ｇを得る。
段階２：２−アニリノピリミジン−４−オール：２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール３９ｇを、アニリン３０ｍｌを含有するＤＭＦ５００ｍｌ中に溶解する。反応媒体を還流下で２４時間攪拌する。通常の処理後、目的化合物３５．８１ｇを得る。
段階３：４−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン：ＰＯＣｌ３７５ｍｌ中の２−アニリノピリミジン−４−オール１５ｇを含有した溶液を１１０℃で２時間加熱する。ＰＯＣｌ３の蒸発後、未精製の反応生成物を氷冷のＮａ２ＣＯ３溶液中に注ぐ。沈殿物をろ過することにより、目的生成物１６．３ｇを得る。
段階４：２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリド：実施例１の段階３に記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン１６．２ｇで開始し、目的生成物７．６ｇを得る。
段階５：４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリド２ｇ及びメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン０．９６ｍｌで開始する。このようにして、目的生成物１．８８ｇを得る。
段階６：段階２に記載の手順に従って、４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド１ｇ及び４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミン０．４２８ｇで開始し、目的生成物４００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０１．２
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例Ａにあるとおり、２−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇの存在下において、１−メチルピペリジン−４−オン１ｇで開始し、目的生成物１．３ｇをこうして得る。（２０，５８９）＝−１５．７°（Ｃ＝０．１８、ＭｅＯＨ）
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９７ｍｇで開始し、中間体４９０ｍｇを単離する。実施例８の手順２に従った脱カルボキシル化反応を用いる追加段階後、目的生成物１６３ｍｇを得る。（２０，５８９）＝−１３．９°（Ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）
ＭＨ＋＝５５４．２、融点＝８５℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１−メチルピペリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミン：実施例Ａにあるとおり、Ｃ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミン１．０８ｍｌの存在下において１−メチルピペリジン−４−オン１ｇで開始し、目的生成物１．７ｇをこうして得る。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び（１−メチルピペリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミン３１７ｍｇで開始し、目的化合物３００ｍｇをラセミ混合物形態で取得する。
ＭＨ＋＝５４１．２、融点＝１８９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルアミン：実施例Ａにあるとおり、ホルムアルデヒドの３７％溶液１．３ｍｌの存在下においてベンジル（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）アミン２ｇで開始し、目的生成物２．１ｇをこうして取得する。
段階２：（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ―チオピラン−４−イル）メチルアミン：実施例５５の段階４で説明する過程に従い、段階１に記載の化合物２．１ｇを水素化分解反応させ、目的生成物１．５ｇを得る。
段階３：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド１．２ｇ及び（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルアミン７７４ｍｇで開始し、目的化合物１４０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０６．１、融点＝２５１．７℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−｛［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、実施例１５２の段階４における４−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリド４ｇ及び実施例８９の段階１で取得した４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９２ｇで開始し、目的化合物６．６７ｇを単離する。
段階２：４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１５２の段階２に記載の手順に従い、段階１で取得したｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート１ｇ及び４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミン３００ｍｇで開始し、中間体８２２ｍｇを単離する。実施例８の段階２に従った脱カルボキシル化反応を用いる追加段階後、目的生成物７２０ｍｇを得る。
段階３：段階２で取得した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド１ｇ及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン９２０ｍｇで開始して本手順を実行する。このようにして、目的生成物２１ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６１０．１、融点＝１３９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．２３（ｂｓ，２）；０．３８（ｍ，２）；１．３４（ｄ，２）；１．４３〜１．６２（未分離複合，４）；１．７８（ｂｓ，４）；２．１５（ｔ，２）；２．９０（ｄ，２）；２．６２〜３．４５（未分離複合，６）；３．５５（ｔ，１）；３．８１（ｓ，３）；６．３１（ｄ，１）；７．１６（ｄｄ，１）；７．２０（ｔ，１）；７．２６（ｍ，１）；７．３６（ｄｄ，１）；７．６８（ｄ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．４９（ｂｓ，１）；９．６８（ｂｓ，１）。
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−シス｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例６５に記載の手順に従って、実施例４７の化合物２ｇ（６０／４０のトランス及びシス混合物）及びメチルピロール−３−カルボキシアルデヒド４１０ｍｇで開始し、二つの化合物の混合物を有することができる。クロマトグラフィー中、目的のシス異性体（最小の極性化合物）３１０ｍｇを含む両画分を得る。
ＭＨ＋＝５６４．１
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トランス｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１５７におけるクロマトグラフィーの段階中、トランス異性体２９０を含む両画分を得る。
ＭＨ＋＝５６４．１
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−メチル−８アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：１−メチル−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミン：実施例Ａにあるとおり、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液２１．５５ｍｌの存在下において８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−オン３ｇで開始し、目的生成物１．２ｇをこうして取得する。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び１−メチル−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミン２７０ｍｇで開始する。このようにして、目的化合物７０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４９７．２、融点＝１８４．５℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛２−［（３−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおりに、再生成した４−（｛４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）２７０ｍｇ及びメチルピロール−３−カルボキシアルデヒド７０ｍｇで開始し、目的生成物１１１ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６４．２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１４（ｍ，２）；１．７６（ｍ，２）；２．１８（ｓ，３）；２．５９（ｓ，３）；２．７３（ｍ，２）；３．１３（ｓ，２）；３．４７（ｓ，３）；３．５３（ｍ，１）；５．７８（ｍ，１）；６．２２（ｄ，１）；６．４６（ｍ，１）；６．５１（ｔ，１）；７．０６（ｔ，１）；７．０（ｍ，１）；７．４７〜７．６３（未分離複合，３）；７．８８（ｄ，２）；８．０２（ｄ，１）；９．３７（ｓ，１）；９．６３（ｓ，１）。
４−（｛４−［（フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１−メチルピペリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミン：実施例Ａにあるとおり、Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミン２１．１６ｇの存在下において１−メチルピペリジン−４−オン３ｇで開始し、目的生成物２ｇをこうして取得する。
段階２：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド６００ｍｇ及び（１−メチルピペリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミン３３０ｍｇで開始する。このようにして、目的化合物８０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５０．２；融点１２９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１５２の段階６に記載の手順に従って、４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２ｇ及び３，４，５−トリフルオロフェニルアミン０．９５０ｇで開始し、目的生成物８００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０７．２、融点＝２２６．９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例１２９に記載の手順に従って、実施例１０６で取得した４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド８００ｍｇ及びメチルビニルスルホン２３０ｍｇで開始し、イソプロピルエーテル−ジクロロメタン混合物から結晶化する所望の化合物５４０ｍｇを取得する。
ＭＨ＋＝５８１．２、融点＝２０４℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）３４０ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド９０ｍｇで開始し、目的生成物２１６ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６８．２、融点＝１４９〜１５２℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛［１−（１，２，３）］チアジアゾール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）３５０ｍｇ及び１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒド１００ｍｇで開始し、目的生成物２７１ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７３．１、融点＝１７２〜１７３℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例Ａにあるとおり、再生成した４−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）３５０ｍｇ及び５−メチル−３−イソキサゾールカルバルデヒド９０ｍｇで開始し、目的生成物２４４ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７０．０、融点＝２０４〜２０６℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
実施例４９にあるように本手順を実行し、マイクロウェーブ反応器中（２００Ｗ、温度：１４０℃）で１，２−エポキシ−２−メチルプロパン０．０５ｍｌと反応させる４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）２００ｍｇで開始する。
このようにして、目的生成物１４０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５４７．１、融点＝２３４〜２３５℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（３−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（フラン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フラン−２−イルメチルアミン：実施例Ａにあるとおり、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン３ｇ及びフラン−２−メチルアミン２．２３ｇで開始し、目的生成物４．３ｇを得る。
段階２：Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（３−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド４ｇ及び（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フラン−２−イルメチルアミン２．８５ｇで開始する。このようにして、目的生成物５００ｍｇを得る。
段階３：実施例１１７に記載の手順に従って、Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド７５０ｍｇで開始し、目的生成物６７０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５０．２、融点＝１８４℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
４−（｛４−［（３−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009501711
段階１：（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミン：実施例Ａにあるとおり、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン３ｇ及びテトラヒドロフラン−２−メチルアミン２．３３ｇで開始し、目的生成物４．２ｇを得る。
段階２：Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル−メチル）ベンゼンスルホンアミド：実施例１の段階４にあるように本手順を実行し、４−（｛４−［（３−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルクロリドヒドロクロリド３ｇ及び（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミン２．２１ｍｇで開始する。このようにして、目的生成物１．８ｇを得る。
段階３：実施例１１７に記載の手順に従って、Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド１．５ｇで開始し、目的生成物１．１ｇを得る。
ＭＨ＋＝５５４．０、融点＝１８９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
医薬組成物
次の製法を有する錠剤を調製した：
実施例３の生成物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤における賦形剤．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
医薬組成物
次の製法を有する錠剤を調製した：
実施例１２の生成物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤における賦形剤．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
医薬組成物
次の製法を有する錠剤を調製した：
実施例２５の生成物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤における賦形剤．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
上記の実施例２９から３１を構成する医薬品調製の実施例として、実施例３、１２及び２５を挙げており、この医薬品調製は、上記とは別に生成することが可能であり、必要に応じて、本願の実施例における他の生成物を用いて作製することができる。
薬理学的過程：
ＩＫＫにおける生化学的アッセイのプロトコル
Ｉ）ＩＫＫ１及びＩＫＫ２における化合物の評価：
フラッシュプレートのサポートでキナーゼテストを用い、ＩＫＫ１及びＩＫＫ２の活性に対して、化合物の検査を行う。ＤＭＳＯ中に、テスト化合物を１０ｍＭで溶解し、次いでキナーゼバッファーで希釈する（５０ｍＭトリス、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム及び０．１％ｐ−メルカプトエタノールを含有し、ｐＨ７．４）。
この溶液から、三倍階段希釈液を生成する。２つの９６ウェルプレートのウェルへ、各希釈液１０μｌを添加する。０％の阻害をもたらす対照ウェルへ、キナーゼバッファー１０μｌを添加し、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ１０μｌを対照ウェル（１００％阻害性）へ添加する。基質ペプチド２５から５５のＩＫＢビオチン化されたＩＫＫ１又はＩＫＫ２（０．１μｇ／ウェル）及びＢＳＡ（５μｇ）の混合物１０μｌを各ウェルへ添加する。キナーゼ反応を開始するために、各ウェルへ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１μＭ非放射性ＡＴＰ及び０．１μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰの混合物１０μｌを、最終量３０μｌに対し添加する。３０℃で９０分間、反応物を温置し、次いで、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ４０μｌを添加することにより停止する。攪拌した後、ストレプトアビジンで被覆したフラッシュプレートへ、５０μｌを移す。
３０分後、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス−ＥＤＴＡの溶液で、ウェルを二回洗浄し、マイクロベータカウンターで、放射能を測定する。
このアッセイで検査される本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、治療活性のために使用できることを示している。
ＩＩ）腫瘍細胞の生存能力及び増殖における化合物の評価：
本発明の化合物は、薬理学試験の対象であり、それら化合物の抗癌活性を測定することができる。
以下から取得したヒト由来の腫瘍株のパネルにおいて、本発明による式（Ｉ）の化合物をインビトロでテストした：
乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１又はＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ株と称され、Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂらによって、Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒｙ、１２（１）：１５−２５、１９９１中に記載されている。）及びＭＤＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）及びＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
結腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）及びＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２５５）、
肺癌：Ｈ４６０（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４７ （４）：９３６−９４２、１９８７中に記載されており、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡにより提供）、
膠芽細胞腫（ＳＦ２６８、Ｗｅｓｔｐｈａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １３２（１）：２８４−２８９、１９８５中に記載されており、及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡにより提供）、
白血病（ＣＭＬＴ１、Ｋｕｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ、７４：１９８９、１３８１−１３８７中に記載、Ｓｏｄａ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、５９：１９８５、６７１−６７９中に記載、及びＤｒｅｘｌｅｒ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８：１９９４、９１９−９２７中に記載、並びにＤＳＭＺ会社、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ Ｗｅｇ １ｂ、３８１２４、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙにより提供）。
Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，６４（４）、３９９−４０６に従い、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いたテスト中で、細胞の増殖及び生存能力を決定する。このテストでは、本発明の式（Ｉ）における化合物を７２時間温置した後、ＭＴＳを着色化合物に変換する生体細胞のミトコンドリアの能力を測定する。５０％の細胞増殖及び生存能力の損失（ＩＣ５０）をもたらす本発明の化合物濃度は１０μＭ未満であり、これは細胞株及びテスト化合物による。
従って、本発明によると、式（Ｉ）の化合物が、１０μＭ未満のＩＣ５０を伴う細胞株の増殖及び生存能力の喪失を生じることは明らかである。
Figure 2009501711
Figure 2009501711
Figure 2009501711
Figure 2009501711

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の生成物
    Figure 2009501711
     （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子又はアルキル基又はアルコキシ基を表し、
    Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
    Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表し、全て、ハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される１つ又はそれ以上の基（同一又は別異である。）で、場合によって置換されており、Ｒ１が表すアルキル基は、炭素原子によって結合され、並びにハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された５員の飽和又は不飽和複素環基で、場合によってさらに置換されており；
    Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６（Ｒ１と同一又は別異である。）は、Ｒ１の値から選択され；
    Ｙを含有する環（又は環（Ｙ））は、４から８員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙは、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ若しくは、カルボニル官能基に対する保護基としてのそのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
    Ｙを含有する環（又は環（Ｙ））は、ＹがＮＲ７を表す場合には、１から３個の炭素からなる炭素架橋を含有し得ることが理解され、
    Ｒ７は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、ＣＨ２−アルケニル若しくはＣＨ２−アルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又はハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、フェニル及びヘテロアリール基から選択される１つ若しくはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され、Ｒ７が表すアルキル基は、ホスホナート基で、場合によってスルホンまで酸化されたアルキルチオ基で、又は場合によって置換されたヘテロシクロアルキル基で、場合によってさらに置換されており、
    Ｒ８は、水素原子又はハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基から選択される１つ又はそれ以上の基で、それ自体、場合によって置換された、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を表し、Ｒ８が表すアルキル基は、アルキルチオ基で、場合によって置換されたフェニル基で、又は場合によって置換された飽和又は不飽和複素環基で、場合によってさらに置換されており、
    ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択されるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他の複素原子を場合によって含有し得る環状アミン（このようにして形成された環状アミンは、それ自体、１つ又はそれ以上のアルキル基で場合によって置換されている。）を形成し；
    全ての上記複素環、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、（別段の記載がなければ）４員から１０員からなり、並びに、適切な場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
    全ての上記ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それ自体、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換され；
    Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す。）
    であり、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、前記式（Ｉ）の生成物。
  2. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及び環（Ｙ）が請求項１に記されている意味を有し、並びにＲ１が、水素原子を表し、又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１が、それ自体、請求項１に記されているように場合によって置換された、５員の飽和又は不飽和の、好ましくは単環式の複素環で置換されたこのアルキル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機又は有機酸との付加塩である、生成物。
  3. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが請求項１に記されている意味を有し、Ｒ１が、水素原子を表し、又は１から４個の炭素原子を含有する、場合によって置換された、直鎖若しくは分岐のアルキル基、特にＣＨ３を表し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ７を表し、Ｒ７が、ヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホナート、スルホン、フェニル及び飽和又は不飽和の単環式又は二環式複素環基から選択される基で置換された、１から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキル基を表すものであり、これらのフェニル及び複素環基は、それ自体、請求項１に記されているように、場合によって置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  4. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡが請求項１に記されている意味を有し、
    Ｒ１が、１から４個の炭素原子を含有する、直鎖若しくは分岐のアルキル基、及び特にＣＨ３を表し、並びに環（Ｙ）は、ＹがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８が、水素原子又はＣＨ３を表し、及びＲ９が、ヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホナート、スルホン、フェニル及び飽和又は不飽和の単環式又は二環式複素環基から選択される基で置換された、１から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキル基を表すものであり、これらのフェニル及び複素環基は、それ自体、請求項１に記されているように、場合によって置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機又は有機酸との付加塩である、生成物。
  5. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子又はアルキル基を表すものであり、
    Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
    Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表し、全て、ハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
    Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６（Ｒ１と同一又は別異である。）は、Ｒ１の値から選択され；
    Ｙを含有する環が、４から８員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙが、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
    Ｒ７は、水素原子又はアルキル、ＣＨ２−アルケニル若しくはＣＨ２−アルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又はハロゲン原子及びヒドロキシル、フェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換され、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基の全てが、それ自体、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
    ヘテロアリール基は、５員から１０員からなり、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
    Ｒ８は、水素原子を表し、又は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、Ｎアルキル又はＮ（アルキル）２基から選択される、１つ又はそれ以上の基で、場合によってそれ自体置換されているアルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基を表し；
    ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択され、又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他の複素原子を場合によって含有し得る環状アミンを形成し；
    Ｒ１０が、水素原子又はアルキル基を表す、請求項１に記載の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  6. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子を表すものであり；
    Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子を表し；
    Ｒ１が、水素原子、シクロアルキル基又はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表し、全て、ハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
    Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６（Ｒ１と同一又は別異である。）は、Ｒ１の値から選択され；
    Ｙを含有する環が、４から８員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙが、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
    Ｒ７は、水素原子又はアルキル、ＣＨ２−アルケニル若しくはＣＨ２−アルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又はハロゲン原子及びフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換され、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基の全てが、それ自体、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
    ヘテロアリール基は、５員から１０員からなり、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
    Ｒ８は、水素原子を表し、又は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、Ｎアルキル又はＮ（アルキル）２基から選択される、１つ又はそれ以上の基で、場合によってそれ自体置換されているアルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基を表し；
    ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択され、又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他の複素原子を場合によって含有し得る環状アミンを形成し；
    Ｒ１０が、水素原子又はアルキル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  7. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがフッ素又は塩素原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はフッ素若しくは塩素原子を表すものであり；
    Ｒ５が、水素原子又はフッ素若しくは塩素原子を表し；
    Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された、シクロアルキル基又はアルキル基を表し；
    Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６が、水素原子又は最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基を表し；
    Ｙを含有する環が、４から７員からなり、及び飽和又は部分的に飽和であり、Ｙが、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８若しくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
    Ｒ７は、水素原子、又はハロゲン原子及びフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されたアルキル基を表し、フェニル及びヘテロアリール基自体が、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で場合によって置換されており；
    ヘテロアリール基が、５員から７員からなり、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個の複素原子を含有し；
    Ｒ８が、水素原子、最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基又は３員から６員を含有するシクロアルキル基を表し、アルキル及びシクロアルキル基は、それ自体、ヒドロキシル基で場合によって置換されており；
    ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異である。）がＲ８の値から選択され、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、その第二の原子上においてアルキル基で場合によって置換された、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニル基から選択される環状アミンを形成する、請求項１から６の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機又は有機酸との付加塩である、生成物。
  8. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがフッ素原子を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はフッ素若しくは塩素原子を表すものであり；
    Ｒ５が、水素原子又は塩素原子を表し；
    Ｒ１が、水素原子、フッ素原子及びヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル又はピペラジニル基から選択される１つ又はそれ以上の基で場合によって置換された、シクロアルキル基又はアルキル基を表し；
    Ａが単結合又は基−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、及びＲ６が、水素原子又は最大１又は２個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
    Ｙを含有する環が、４から７員からなり、飽和であり、Ｙが、酸素原子Ｏ、１若しくは２個の酸素原子で場合によって酸化された硫黄原子Ｓ又はＮ−Ｒ７、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＮＨＡｌＫ又はＣＨ−Ｎ（ＡｌＫ）２から選択される基を表し；
    Ｒ７は、水素原子、又はハロゲン原子及びヒドロキシル、メトキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノ基から選択される１つ又はそれ以上の基で、それ自体場合によって置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、フリル又はイミダゾリル基で場合によって置換されたアルキル基を表す、請求項１から７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  9. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがフッ素原子を表し、並びに他の２つの一方が水素原子を表し、及び他方がフッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表すものであり；
    Ｒ５が、水素原子又は塩素原子を表し；
    Ｒ１が、水素原子；シクロプロピル基；メチル基；又はフッ素原子若しくはヒドロキシル基若しくはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはピロリジニル基で場合によって置換された、エチル、プロピル若しくはブチル基を表し；
    Ａが、単結合、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ又は−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−を表し、並びにＹを含有する環が、それ自体アミノで場合によって置換されたシクロヘキシル基；テトラヒドロピラン；ジオキシドチエニル；並びに、ハロゲン原子及びヒドロキシル基、それ自体１つ又はそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されたフェニル基、キノリル基、その窒素原子上で場合によって酸化されたピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、フリル基及びそれ自体アルキル基で場合によって置換されたイミダゾリル基から選択される１つ又はそれ以上の基で、場合によってそれ自体置換された、メチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル又はエチル基で、それらの窒素原子上において、場合によって置換された、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼピニル基から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  10. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがフッ素原子を表し、並びに他の２つは、一方が水素原子を表し、及び他方がフッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表すものであり；
    Ｒ５が、水素原子を表し；
    Ｒ１が、メチル基；又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはピロリジニル基で場合によって置換されたエチル基を表し；
    Ａが、単結合を表し、及びＹを含有する環がシクロヘキシル基を表し、前記シクロヘキシル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、又は、ヒドロキシル；それ自体、ハロゲンで場合によって置換されたフェニル；キノリル；その窒素原子上で場合によって置換されたピリジル；フリル及びそれ自体、アルキルで場合によって置換されたイミダゾリルから選択される基で、それ自体、場合によって置換された、メチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル若しくはエチル基で、その窒素原子上において、場合によって置換された、アミノ又はピペリジニル基で、それ自体、場合によって置換されている、請求項１又は５に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸とのそれらの付加塩である、生成物。
  11. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は１つがフッ素原子を表し、並びに他の２つはの一方が水素原子を表し、及び他方がフッ素又は塩素原子を表すものであり；
    Ｒ５が、水素原子又は塩素原子を表し；
    Ｒ１が、水素原子；シクロプロピル基；メチル基；又はフッ素原子若しくはヒドロキシル基若しくはジアルキルアミノ基で場合によって置換された、エチル、プロピル若しくはブチル基を表し；
    Ａが、単結合、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−を表し、並びにＹを含有する環が、テトラヒドロピラン及びジオキシドチエニル基、並びに、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、フリル又はイミダゾリル基で、それ自体、場合によって置換された、メチル又はエチル基で、それらの窒素原子上において、場合によって置換された、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼピニル基から選択される、請求項１から１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  12. 以下の名称：
    −２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
    −Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
    を有する、請求項１から１１の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である生成物。
  13. 以下の名称：
    −２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
    を有する、請求項１から１２の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
    前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態並びに前記式（Ｉ）の生成物の、無機及び有機酸との付加塩である、生成物。
  14. 他の請求項の何れか一項に記載の、式（Ｉ）の生成物を調製するための方法であり、
    式（ＩＩ）の生成物：
    （Ｒ５は、上記請求項の何れか一項に記載されている意味を有する。）
    Figure 2009501711
     を、式（ＩＩＩ）の生成物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記請求項の何れか一項に記載されている意味を有する。）
    と反応させて、式（ＩＶ）の生成物
    Figure 2009501711
     （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
    を取得し、
    前記式（ＩＶ）の生成物を、式（Ｖ）のアニリン：
    Figure 2009501711
     と反応させて、
    式（ＶＩ）の生成物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
    を取得し、
    式（ＶＩ）の生成物を、クロロスルホン酸ＳＯ２（ＯＨ）Ｃｌと反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する生成物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
    を取得し、式（ＶＩＩ）の前記生成物を、アミン又は式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009501711
     （Ｒ１’は、Ｒ１に対して、上記請求項の何れか一項で記された意味を有し、存在し得る反応性官能基は、場合によって、保護基で保護される。）
    と反応させて、式（ＩＩ）の生成物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。）
    を取得し、
    式（ＩＩ）の生成物は式（Ｉ）の生成物であり得、式（Ｉ）の生成物又はその他の生成物を取得するために、所望であれば、及び必要であれば、任意の順序で、以下の転化反応：
    ａ）対応するスルホキシド又はスルホンへの、アルキルチオ基の酸化のための反応、
    ｂ）ヒドロキシル官能基への、アルコキシ官能基の転化のための反応、あるいは、アルコキシ官能基への、ヒドロキシル官能基の転化のための反応、
    ｃ）アルコール官能基の、アルデヒド又はケトン官能基への酸化のための反応、
    ｄ）保護された反応性官能基が担持し得る保護基の除去のための反応、
    ｅ）対応する塩を取得するために、無機又は有機酸で塩を形成するための反応、
    ｆ）分割された生成物へ、ラセミ形態を分割するための反応
    の１つ又はそれ以上に供され得ることを特徴とし、
    このようにして取得された前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態である、前記方法。
  15. Ｙが、上記請求項の何れか一項に定義されている基ＮＲ７を表し、Ｒ７がＣＨ２−ＲＺを表し、及びＲＺが、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、全て、ナフチル基で、又は、ハロゲン原子及びフェニル及びヘテロアリール基から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で、場合によって置換されており、これらのナフチル、フェニル及びヘテロアリール基が全て、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡｌＫ又はＮ（ＡｌＫ）２基から選択される、同一又は別異である１つ又はそれ以上の基で、それら自体置換されている、上記に定義される式（Ｉ）の生成物を調製する方法であり、
    式（Ａ）の化合物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記請求項の何れか一項に記されている意味を有し、並びにＲ１’は、Ｒ１に対して上記請求項の何れか一項に記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基は、場合によって、保護基で保護されている。）を、カルバマート官能基の脱保護のための反応に供して、式（ＩＸ）の生成物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記意味を有する。）を取得し、
    式（Ｘ）のアルデヒド：
    ＲＺ’−ＣＨＯ（Ｘ）
    （ＲＺ’は、ＲＺに対して上記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基は、場合によって、保護基で保護される。）の存在下で、前記式（ＩＸ）の生成物を還元的アミノ化条件に供して、式（Ｉ２）の生成物：
    Figure 2009501711
     （Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲＺ’は、上記意味を有する。）
    （前記式（Ｉ２）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得、及び、式（Ｉ）の生成物又はその他の生成物を取得するために、所望であれば、及び必要であれば、上に定義されている１つ又はそれ以上の転化反応ａ）からｆ）に、任意の順序で供され得る。）
    を取得することを特徴とし、このようにして得られた前記式（Ｉ２）の生成物は、全ての可能なラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性の異性体形態である、方法。
  16. 医薬としての、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物並びに前記式（Ｉ）の生成物の、医薬として許容される無機及び有機酸との付加塩。
  17. 医薬としての、名称が以下のとおり：
    −２−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
    −Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピリジル−３−イルメチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
    −４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
    −Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
    である請求項１から１６の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物及び、前記式（Ｉ）の生成物の、医薬として許容される無機及び有機酸との付加塩。
  18. 請求項１６及び１７に記載の式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つ又はこの生成物の医薬として許容される塩若しくはこの生成物のプロドラッグを活性成分として含有し、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
  19. タンパク質キナーゼＩＫＫの活性の阻害によって、疾病を治療又は予防することが意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの生成物の医薬として許容される塩の使用。
  20. タンパク質キナーゼが哺乳動物中にある、請求項１から１９の何れか一項に記載の使用。
  21. 以下の群：炎症性疾患、糖尿病及び癌から選択される疾病を治療又は予防することが意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  22. 炎症性疾患の治療又は予防が意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  23. 糖尿病の治療又は予防が意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  24. 癌の治療が意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  25. 固形又は液状腫瘍の治療が意図された、請求項２０に記載の使用。
  26. 細胞毒製剤に対して耐性のある癌の治療が意図された、請求項２４又は２５に記載の使用。
  27. 癌の化学療法が意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  28. 単独で、又は組み合わせとして、癌の化学療法が意図された医薬の調製のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  29. ＩＫＫ阻害剤としての、請求項１ないし１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
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