JP2002532415A - Treatment of arthritis with MEK inhibitors - Google Patents

Treatment of arthritis with MEK inhibitors

Info

Publication number
JP2002532415A
JP2002532415A JP2000587757A JP2000587757A JP2002532415A JP 2002532415 A JP2002532415 A JP 2002532415A JP 2000587757 A JP2000587757 A JP 2000587757A JP 2000587757 A JP2000587757 A JP 2000587757A JP 2002532415 A JP2002532415 A JP 2002532415A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
iodo
phenylamino
benzamide
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000587757A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2002532415A5 (en
Inventor
デイヴィッド・トマス・ダドリー
クレイグ・メイスン・フローリー
アラン・ロバート・サールティール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JP2002532415A publication Critical patent/JP2002532415A/en
Publication of JP2002532415A5 publication Critical patent/JP2002532415A5/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）および式（II）の化合物を含むＭＥＫ阻害剤の抗関節炎有効量を投与する工程を含む、関節炎を患い処置が必要であるかまたは関節炎になるおそれのある哺乳類の関節炎を予防および処置する方法を提供する。 【化１】 (57) The present invention provides a method for treating or requiring treatment for arthritis, comprising the step of administering an anti-arthritic effective amount of a MEK inhibitor comprising a compound of formula (I) and formula (II). Provided are methods of preventing and treating arthritis in a mammal at risk. Embedded image

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の技術分野】TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

本発明は、ＭＥＫ（ＭＡＰ kinase またはＥＲＫ Kinase）として知られるキ
ナーゼ酵素の阻害剤としての特徴を有する化合物の投与によるリウマチ様関節炎
または骨関節炎を予防または処置する方法に関する。ＭＥＫはＭＡＰキナーゼ（
Ｅｒｋとしても知られている）をリン酸化および活性化する。この方法は理想的
にはフェニルアミンＭＥＫ阻害剤の投与により実施される。The present invention relates to a method for preventing or treating rheumatoid arthritis or osteoarthritis by administration of a compound having a characteristic as inhibitors of kinase enzymes known as MEK (M AP kinase or E RK Kinase). MEK is a MAP kinase (
Phosphorylation and activation (also known as Erk). The method is ideally performed by administration of a phenylamine MEK inhibitor.

【０００２】[0002]

【発明の背景技術】BACKGROUND OF THE INVENTION

関節炎は数百万人の人々を苦しめている消耗性の疾患であり、現在はその治療
法がない。関節炎の幾つかの形態が知られている。リウマチ様関節炎は主に関節
の慢性全身性炎症性疾患としての特徴を有し、一般的に、滑膜および関節構造の
炎症性変化、および骨の萎縮および粗化によって注目される。骨関節炎は加齢者
に最も頻繁に生じる非炎症性の変性関節疾患である。関節軟骨の変性、骨の縁部
の肥厚、および滑膜の変化を特徴として、骨関節炎は、特に長時間の肉体運動の
後に疼痛および硬直を伴う。骨関節炎は、変性関節炎、肥厚性関節炎および変形
性関節症とも呼ばれる。現在の療法は疼痛の緩和および症状の軽減を意図してい
る。公知の療法の大部分は抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤおよびシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤である。Arthritis is a debilitating disease that afflicts millions of people and there is currently no cure for it. Several forms of arthritis are known. Rheumatoid arthritis is mainly characterized as a chronic systemic inflammatory disease of the joints and is generally noted by inflammatory changes in the synovium and joint structures, and bone atrophy and coarsening. Osteoarthritis is a non-inflammatory degenerative joint disease that occurs most frequently in the elderly. Osteoarthritis is characterized by pain and stiffness, especially after prolonged physical exercise, characterized by degeneration of articular cartilage, thickening of bone margins, and synovial changes. Osteoarthritis is also called degenerative arthritis, hypertrophic arthritis and osteoarthritis. Current therapies are intended for pain relief and symptom relief. Most of the known therapies are anti-inflammatory agents such as NSAIDs and cyclooxygenase inhibitors.

【０００３】 本発明者らは、選択的ＭＥＫ阻害剤といわれる一連の化合物が関節炎を予防お
よび処置するのに有用であることを見出した。WO 98/37881には、多くの化合物
が敗血症性ショックの処置に有用であると記載されている。[0003] The present inventors have found that a series of compounds referred to as selective MEK inhibitors are useful for preventing and treating arthritis. WO 98/37881 states that many compounds are useful for treating septic shock.

【０００４】 本発明は、関節炎が疑われるかまたは関節炎の処置が必要な哺乳類に、抗関節
炎有効量のＭＥＫ阻害剤、好ましくは選択的ＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む
、関節炎を予防および処置する方法を提供する。選択的ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ
１およびＭＥＫ２酵素を、他の関連する酵素の実質的な阻害なしに、阻害する化
合物である。本発明の一つの観点は、患者にＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む
、リウマチ様関節炎を処置する方法を提供する。別の観点において、本発明は、
患者にＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む、骨関節炎を処置する方法を提供する
。これらの観点のもう一つの実施形態において、本発明は、US 5,525,625（参照
として本明細書に組み入れられる）に記載された選択的ＭＥＫ阻害剤の治療上有
効量を患者に投与することを含む、関節炎を予防および／または処置する方法を
提供する。選択的ＭＥＫ阻害剤の一例は、２−（２−アミノ−３−メトキシフェ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである。The present invention provides for the prevention and treatment of arthritis, comprising the step of administering to a mammal suspected of or in need of treatment for arthritis, an anti-arthritic effective amount of a MEK inhibitor, preferably a selective MEK inhibitor. Provide a way to A selective MEK inhibitor is MEK
Compounds that inhibit the 1 and MEK2 enzymes without substantial inhibition of other related enzymes. One aspect of the present invention provides a method for treating rheumatoid arthritis, comprising administering to a patient a MEK inhibitor. In another aspect, the present invention provides:
Provided is a method of treating osteoarthritis, comprising administering a MEK inhibitor to a patient. In another embodiment of these aspects, the present invention comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a selective MEK inhibitor described in US 5,525,625 (incorporated herein by reference). Methods for preventing and / or treating arthritis are provided. One example of a selective MEK inhibitor is 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- [1] benzopyran.

【０００５】 ＭＥＫ阻害剤は、ＭＡＰキナーゼキナーゼとして知られている哺乳類酵素のフ
ァミリーの１つまたはそれ以上を阻害する化合物であり、これらはＭＡＰキナー
ゼまたはＥＲＫ（細胞外シグナル調節酵素、例えばＥＲＫ１およびＥＲＫ２）と
呼ばれる酵素（マイトジェン関連タンパク質キナーゼ酵素）のＭＡＰキナーゼサ
ブファミリーをリン酸化する。これらの酵素は哺乳類の体内で他の酵素およびタ
ンパク質のリン酸化を調節する。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は全ての細胞型内に存
在し、マイトジェンおよび広範囲の増殖因子およびサイトカインに応答する細胞
の増殖および分化の調節において決定的な役割を演ずる二重特異的キナーゼであ
る。[0005] MEK inhibitors are compounds that inhibit one or more of the family of mammalian enzymes known as MAP kinase kinases, which are MAP kinases or ERKs (extracellular signal-regulating enzymes such as ERK1 and ERK2). ) Phosphorylates the MAP kinase subfamily of enzymes called mitogen-related protein kinase enzymes. These enzymes regulate phosphorylation of other enzymes and proteins in the mammalian body. MEK1 and MEK2 are bispecific kinases that are present in all cell types and play a critical role in regulating cell proliferation and differentiation in response to mitogens and a wide range of growth factors and cytokines.

【０００６】 好ましい実施形態において、投与すべきＭＥＫ阻害剤は、式Ｉ[0006] In a preferred embodiment, the MEK inhibitor to be administered is of the formula I

【化３】 のフェニルアミン誘導体；またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドま
たはプロドラッグである。Embedded image Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.

【０００７】 式（Ｉ）において、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2は水素である。Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ 1 〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよび−(ＯまたはＮＨ)m
−(ＣＨ2)n−Ｒ9から選択される。Ｒ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ 10 Ｒ11であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ10およびＲ11は独
立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから選択されるか、またはそれらが結合し
ている窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8アル
キル）から選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１０
員環を完成することができる。ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ7、
ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7である。Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3
〜Ｃ10（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個ま
たは３個の追加のヘテロ原子を含むシクロアルキル）であるか；またはＲ6およ
びＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨま
たはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む
３〜１０員環を完成する。式（Ｉ）において、上記のアルキル、アルケニル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよ
く、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリー
ルオキシで置換されていてもよい。In the formula (I), R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ C8Alkyl, C1~ C8A
Lucoxy, halo, trifluoromethyl or CN. RTwoIs hydrogen. RThree , RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, hydroxy, halo, trifluoromethyl, C 1 ~ C8Alkyl, C1~ C8Alkoxy, nitro, CN and-(O or NH)m
− (CHTwo)n-R9Is selected from R9Is hydrogen, hydroxy, COOH or NR Ten R11N is 0-4; m is 0 or 1. RTenAnd R11Is German
Standing, hydrogen and C1~ C8Selected from alkyl or they are linked
O, S, NH or N- (C1~ C8Al
3-10, including one, two or three additional heteroatoms selected from
Member ring can be completed. Z is COOR7, Tetrazolyl, CONR6R7,
CONHNRTenR11Or CHTwoOR7It is. R6And R7Is independently hydrogen,
C1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl, CTwo~ C8Alkynyl, (CO) -C1~
C8Alkyl, aryl, heteroaryl, CThree~ CTenCycloalkyl or CThree
~ CTen(Optionally one, two or more selected from O, S, NH or N alkyl
Or cycloalkyl containing three additional heteroatoms);6And
And R7Together with the nitrogen to which they are attached, optionally O, S, NH or
Or one, two or three additional heteroatoms selected from or N-alkyl
Complete a 3-10 member ring. In the formula (I), the above-mentioned alkyl, alkenyl, a
Reel, heteroaryl, heterocyclic and alkynyl groups can be unsubstituted.
Or halo, hydroxy, C1-C6 alkoxy, amino, nitro, C1~
CFourAlkylamino, di (C1~ CFour) Alkylamino, CThree~ C6Cycloalkyl
, Phenyl, phenoxy, CThree~ CFiveHeteroaryl or CThree~ CFiveHeteroally
It may be substituted with ruoxy.

【０００８】 式（Ｉ）の好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フル
オロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4お
よびＲ5が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メト
キシまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11が独立して、水素またはメチル
であり；（ｅ）ＺがＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10
Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7が独立して、水素、Ｃ1-4アルキル
、ヘテロアリール、または場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択される１個また
は２個のヘテロ原子を含むＣ3-5シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7
が、これらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮＨまたはＮ−
アルキルから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含む５〜６員環を
完成し；ここで、上記のアルキルまたはアリール基は非置換であってもよく、ま
たはハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはヘテロアリールオキシで置換
されていてもよく（例えば合成中間体２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル
）；（ｆ）ＺがＣＯＯＲ7であり；（ｇ）Ｒ7がＨ、ペンタフルオロフェニルまた
はテトラゾリルであり、（ｈ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して、Ｈ、フルオロま
たはクロロであり；（ｉ）Ｒ4がフルオロであり；（ｊ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の２
つがフルオロであり；または（ｋ）上記の組み合わせである構造を有する。Preferred embodiments of formula (I) are: (a) R 1 is hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro or bromo; (b) R 2 is hydrogen; (c) R 3 , R (D) R 10 and R 11 are independently hydrogen or methyl; and (e) Z is 4 or R 5 is independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, methoxy or nitro; Is COOR 7 , tetrazolyl, CONR 6 R 7 , CONHNR 10
R 11 or CH 2 OR 7 ; R 6 and R 7 are independently one or two hetero atoms selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, heteroaryl, or optionally O, S or NH C 3-5 cycloalkyl containing an atom; or R 6 and R 7
Is, together with the nitrogen to which they are attached, optionally O, NH or N-
Completes a 5- to 6-membered ring containing one or two additional heteroatoms selected from alkyl; wherein said alkyl or aryl group may be unsubstituted or halo, hydroxy, methoxy , Ethoxy or heteroaryloxy (eg, synthetic intermediate 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl); (f) Z is COOR 7 ; (g) R 7 is H , Pentafluorophenyl or tetrazolyl, (h) R 3 , R 4 and R 5 are independently H, fluoro or chloro; (i) R 4 is fluoro; (j) R 3 , R 2 of 4 and R 5
One is fluoro; or (k) having a structure that is a combination of the above.

【０００９】 好ましい実施形態の例としては、以下の式（Ｉ）の化合物の表から選択される
ＭＥＫ阻害剤を含む方法が挙げられる。An example of a preferred embodiment includes a method comprising a MEK inhibitor selected from the following table of compounds of formula (I).

【００１０】 式（Ｉ）の化合物の表 ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 ３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナ
トリウム ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸 ４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸Table of compounds of formula (I) [4-Chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine (4-iodo-2- Methyl-phenyl)-[2- (1H-tetrazol-5-
Yl) -phenyl] amine [4-nitro-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine 4-fluoro-2- (4-iodo-2) -Methylphenylamino) benzoic acid 3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzoic acid 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -Benzoic acid 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -sodium benzoate 5-bromo- 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid 4-chloro-2- (4-iodo-2) -Methyl-phenylamino) -benzoic acid 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 5-iodo -2 (4-iodo-2-methyl - phenylamino) - trifluoro-4-2,3,5-benzoic acid (4-iodo-2-methyl - phenylamino)
-Benzoic acid

【００１１】 ２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸 ５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸 ２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ−安息香酸 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸 ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸 ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸 ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド2- (4-Iodo-phenylamino) -5-methoxy-benzoic acid 5-Methyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid Methyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -5 Nitro-benzoic acid 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid 5-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -2- (4-iodo-2-methyl -Phenylamino) -benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-meth Le - benzamide N- ethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl - phenylamino) - benzamide 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl - phenylamino) -N, N-
Dimethyl-benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (1
H-tetrazol-5-yl) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N , N-Dimethyl-benzamide [5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoylamino] -acetic acid 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)- N-propyl-benzamide 5-bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

【００１２】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミド Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドN, N-diethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 4-fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine −
1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-
Benzamide N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
Nitro-benzamide N-butyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) ) -Benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2 − (
4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N- (2,3-dihydroxy-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide 3,4-difluoro-N- (2-hydroxy- Ethyl) -2- (4-iodo-
2-Methyl-phenylamino) -benzamide N- (2,3-dihydroxy-propyl) -4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 3,4-difluoro-N- ( 3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide

【００１３】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide 4-fluoro-N- ( 2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2
-(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl -Ethyl) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-benzyl -4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-hydroxy-ethyl) -benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3
-Piperidin-1-yl-propyl) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide

【００１４】 ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシ−プロピル） −ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド[0014] 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide 3, 4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-Pyridin-4-ylmethyl-benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-benzamide 4-fluoro-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(3-hydroxy-propyl) -benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenethyl-benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenyl Amino) -3,4-difluoro-N
-(2-thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-Pyridin-4-ylmethyl-benzamide 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-Phenethyl-benzamide

【００１５】 ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノン ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide 5-chloro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-1
-Yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-
1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-
Benzamide 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide 5-bromo-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine -1
-Yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -methanone 5-chloro- 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide 5-bromo-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-
Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5
Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo -2-methyl-phenylamino) -benzamide

【００１６】 ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)- N- (2-
Pyrrolidin-1-ylethyl) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Piperidin-1-ylethyl) -benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Pyrrolidin-1-ylethyl) -benzamide 5-chloro-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-
Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5- Chloro-N- (3-diethylamino-2-hydroxy-propyl) -2-
(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Piperidin-1-ylethyl) -benzamide 5-bromo-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo- 2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -2-
(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide 5-chloro-N- (3-diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide

【００１７】 ５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ− ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）− Ｎ−（
３−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イルエチル）−ベンズアミド Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン ５−ブロモ−Ｎ−（ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド5-Chloro-N- (2-diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl) Amino) -N- (
3-piperidin-1-ylpropyl) -benzamide 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (2-
Piperidin-1-ylethyl) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Piperazin-1-ylethyl) -benzamide N- (2-diethylamino-ethyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide 5-fluoro-N- (3-hydroxy-propyl ) -2- (4-Iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide N- (3-diethylamino-propyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-
2-methyl-phenylamino) -benzamide N- (3-diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide 5-bromo-2- (4-iodo- 2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Morpholin-4-ylethyl) -benzamide 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (3-
Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide [5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -methanone 5-bromo-N -(Diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -benzamide

【００１８】 ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノン Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド[0018] 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Morpholin-4-ylethyl) -benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3
-Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide [5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-[4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl]. -Methanone N- (3-diethylamino-2-hydroxy-propyl) -5-fluoro-2
-(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N- (2-hydroxy -Ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-Fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide 5-bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N- (2-hydroxy-ethyl) -5-iodo- 2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-ethyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide 2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide

【００１９】 ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド5-chloro-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl -N-phenyl-benzamide N-allyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4
-Sulfamoyl-benzyl) -benzamide N-allyl-5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide 5-bromo-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- Methyl-N-phenyl-benzamide 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N − (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide

【００２０】 ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3
-Methyl-benzyl) -benzamide N-cyclopropyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide N-benzyloxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide N-cyclohexyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-allyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Methyl-benzyl) -benzamide 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -5-nitro-benzamide 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl -Phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide N-cyclohexyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N-cyclohexyl-2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Methyl-benzyl) -benzamide 5-bromo-N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N -(3-
Methyl-benzyl) -benzamide

【００２１】 Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドN-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl Amino) -benzamide 5-chloro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide 5-chloro-2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide N- (2-hydroxy-ethyl) -5-iodo-2- ( 4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-allyl-5-chloro-2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl -Phenylamino) -5-nitro-benzamide 5-fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-N-cyclopropyl-2 -(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

【００２２】 Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール ［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール ［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミドN-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- ( 4
-Sulfamoyl-benzyl) -benzamide N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide N-allyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) ) -Benzamide N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl Amino) -5-nitro-benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzyl alcohol [5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl ] -Methanol [2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -methanol [5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]- Methanol N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide

【００２３】 別の好ましい実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は式IIの化合物である。In another preferred embodiment, the MEK inhibitor is a compound of Formula II.

【化４】 Embedded image

【００２４】 式（II）において、Ｒ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2aは水素である。Ｒ 3a 、Ｒ4aおよびＲ5aはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、および（Ｏ
またはＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9aから選択される。Ｒ9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ 2 ＨまたはＮＲ10aＲ11aであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ1 0a およびＲ11aはそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、ま
たはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたは
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）から選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ
原子を含む３〜１０員環を完成してもよい。Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(
ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、アリール、アラルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロア
ルキルである。Ｒ7aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8 アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10（シクロアルキルまたは場合によりＯ、Ｓ、ＮＲ9aから
選択されるヘテロ原子を含むシクロアルキル）である。式（II）において、アル
キル、アルケニル、アリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であって
もよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリ
ールオキシで置換されていてもよく；またはＲ6aおよびＲ7aはこれらが結合して
いるＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選択される１
個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員環を完成してもよい。
本発明は、開示した各化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプ
ロドラッグをも包含する。In the formula (II), R1aIs hydrogen, hydroxy, C1~ C8Alkyl, C1~ C8A
Lucoxy, halo, trifluoromethyl or CN. R2aIs hydrogen. R 3a , R4aAnd R5aAre each independently hydrogen, hydroxy, halo, trifluoro
Lomethyl, C1~ C8Alkyl, C1~ C8Alkoxy, nitro, CN, and (O
Or NH)m− (CHTwo)n-R9aIs selected from R9aIs hydrogen, hydroxy, CO Two H or NR10aR11aN is 0-4; m is 0 or 1. R1 0a And R11aIs each independently hydrogen or C1~ C8Alkyl or
Or together with the nitrogen to which they are attached, optionally O, S, NH or
N- (C1~ C8Alkyl, 1, 2 or 3 additional hetero
A 3- to 10-membered ring containing atoms may be completed. R6aIs hydrogen, C1~ C8Alkyl, (
CO)-(C1~ C8Alkyl), aryl, aralkyl or CThree~ CTenCycloa
It is Luquil. R7aIs hydrogen, C1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl, CTwo~ C8 Alkynyl, CThree~ CTen(Cycloalkyl or optionally O, S, NR9aFrom
Cycloalkyl containing a selected heteroatom). In the formula (II),
The kill, alkenyl, aryl, heterocyclic and alkynyl groups are unsubstituted
Or halo, hydroxy, C1~ C6Alkoxy, amino, nitro, C1
~ CFourAlkylamino, di (C1~ CFour) Alkylamino, CThree~ C6Cycloalkyl
Phenyl, phenoxy, CThree~ CFiveHeteroaryl or CThree~ CFiveHetero ant
Optionally substituted with oxyloxy; or R6aAnd R7aAre these combined
Together with the N present, optionally O, S or NR10aR11a1 selected from
A 5- to 10-membered ring containing 2, 2 or 3 additional heteroatoms may be completed.
The present invention is directed to a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or peptide of each of the disclosed compounds.
Also includes lodrugs.

【００２５】 式（II）の好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはク
ロロであり；（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aがそれぞれＨ、Ｃｌ
、ニトロまたはＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル
、２−プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチル
であり；（ｅ）４′位がＢｒであるよりもＩであり；（ｆ）Ｒ4aが４位、すなわ
ちＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあ
るＦであり；（ｆ）Ｒ3aまたはＲ4aがＦであり；（ｇ）Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aの
少なくとも１つがＦであり；（ｈ）Ｒ1aがメチルまたはクロロであり；または（
ｉ）上記の組み合わせである構造のものである。Preferred embodiments of formula (II) are: (a) R 1a is H, methyl, fluoro or chloro; (b) R 2a is H; R 3a , R 4a and R 5a are each H , Cl
Nitro or F; (c) R 6a is H; (d) R 7a is methyl, ethyl, 2-propenyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl Or (e) I at position 4 'rather than Br; (f) R 4a is at position 4, ie para to the CO—N—R 6a —OR 7a group and bridged. (F) R 3a or R 4a is F; (g) at least one of R 3a , R 4a and R 5a is F; (h) R 1a is Methyl or chloro; or (
i) The structure is a combination of the above.

【００２６】 より好ましい実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は以下の式（II）の化合物の表
から選択される化合物である。In a more preferred embodiment, the MEK inhibitor is a compound selected from the following table of compounds of formula (II):

【００２７】 式（II）の化合物の表 ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；Table of Compounds of Formula (II) 4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl 4-Phenylamino) -N- (methoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-yloxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Phenoxyethoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Thienylmethoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-enyloxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2) -Methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopentoxy) -benzamide; 3,4- Difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-furylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-Ethoxy-benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-2-enyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopropylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(1-methylprop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-phenylprop-2-ynyloxy) -benzamide;

【００２８】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-methyl-5-phenylpent-2-en-4-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Prop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Propoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclobutoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-thienylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-methyl-prop-2-enyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-phenoxyethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-2-enylloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-3-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopentyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3- (2-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (n-propoxy) -benzamide;

【００２９】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペント−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド5-bromo-3,4-difluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N- (but-2-enyloxy-3,4-difluoro-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N-butoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3, 4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-but-2-enyloxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-pent-2-en-4-ynyloxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl -Benzyl) -N- [5- (3-methoxy-phenyl) -3-methyl-pent-2-ene-
4-Inyloxy] -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide 5-bromo-3,4- Difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- [3- (3-methoxy-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (thiophen-2-ylmethoxy) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N -(Pyridin-3-ylmethoxy) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3- (2- Fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy)
-Benzamide

【００３０】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド ４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (ethoxy) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (isopropoxy) -Benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-3-ynyloxy) -benzamide 5-chloro-N-hydroxy-2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-i Loxy) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide 4-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenyl Methoxy-benzamide 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide 5-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -Benzamide 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro Pyran-2-yloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenyla Roh) -N
-(3-phenylprop-2-ynyloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-furylmethoxy) -benzamide

【００３１】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロプキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）−ベンズアミド3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-thienylmethoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-3-ynyloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-methyl-prop-2-enyloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-2-enyloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Methoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Ethoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclobutoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Isopropoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-phenoxyethoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopropylmethoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(N-propoxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(1-methyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3- (3-Fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) -benzamide 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(4,4-dimethylpent-2-ynyloxy) -benzamide

【００３２】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド ３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド ３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopentoxy) -benzamide 3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-
Phenylamino) -benzamide 5-chloro-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide N-hydroxy-2- (4-iodo-2- Methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide 3,4,5-trifluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide 5-chloro-3,4-difluoro- 2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide 2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-
Nitro-benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide 5-bromo-2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide 2- (2-chloro-4 -Iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-methyl-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide

【００３３】 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -5-chloro-3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N- Hydroxy-4-nitro-benzamide 4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino )-
N-hydroxy-benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro- N
-Hydroxy-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-Hydroxy-benzamide N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-
2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-
Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-
Fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-tri Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-
Fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide

【００３４】 ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エメトキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide N-cyclopropylmethoxy-2- (2-fluoro-4- Iodo-phenylamino) -4-nitro-benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide 5-chloro-2- (2 -Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide 5-bromo-2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-ethoxy-3,4 -Difluoro-benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-emethoxy-4-nitro-benzamide 2- ( -Bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -5-chloro-N-cyclopropyl Methoxy-3,4-difluoro-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-nitro-benzamide N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (2- Fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4
-Iodo-phenylamino) -benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N -Cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenyl Amino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide

【００３５】 本発明の最も好ましい実施形態において、以下のものから選択される化合物を
、リウマチ様関節炎または骨関節炎を予防または処置するのに有効である量で患
者（すなわち哺乳類）に投与する： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352）；２−（２−メチル−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 17061
1）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４
−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 171984）；２−（２−メチル−４
−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−ブロモベンズアミド（PD 177168）；２−（２−メチル−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベ
ンズアミド（PD 180841）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（P
D 184161）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184386）；２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフル
オロベンズアミド（PD 185625）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 185848）；２−（２−
メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（PD 188563）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 19830
6）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 203311）；およびこれらの安息
香酸誘導体。例えば、PD 198306 の安息香酸誘導体は２−（２−メチル−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ安息香酸である。In a most preferred embodiment of the present invention, a compound selected from the following is administered to a patient (ie a mammal) in an amount effective to prevent or treat rheumatoid arthritis or osteoarthritis: -(2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 184352); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-4- Fluorobenzamide (PD 17061
1); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-3,4
-Difluoro-5-bromobenzamide (PD 171984); 2- (2-methyl-4
-Iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-5-bromobenzamide (PD 177168); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-3,4 -Difluoro-5-bromobenzamide (PD 180841); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino)-
N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-5-bromobenzamide (P
D 184161); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-3,4-difluoro-5-bromobenzamide (PD 184386); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 185625); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-4-fluorobenzamide (PD 185848); 2- (2-
Methyl-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-3,4-difluorobenzamide (PD 188563); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino)-
N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorobenzamide (PD 19830
6); and 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluorobenzamide (PD 203311); and their benzoic acid derivatives. For example, the benzoic acid derivative of PD 198306 is 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -3,4,5-trifluorobenzoic acid.

【００３６】 さらなる好ましい化合物としては、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズ
アミド（PD 297189）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 297190）；２−
（４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD
296771）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,
４−ジフルオロ安息香酸（PD 296770）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（PD 296767）；および
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミドが挙げられる。Further preferred compounds include 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 297189); Phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5-chloro-3,4-difluorobenzamide (PD 297190);
(4-Iodophenylamino) -5-chloro-3,4-difluorobenzoic acid (PD
296771); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -5-chloro-3,
4-difluorobenzoic acid (PD 296770); 5-chloro-3,4-difluoro-2-
(4-iodo-2-methylphenylamino) -benzoic acid (PD 296767); and 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methylphenylamino)- Benzamide.

【００３７】 本発明はさらに、合成方法および合成中間体を提供する。 本発明の他の特色および利点は下記の発明の詳述、実施例、および請求の範囲
から明らかである。The present invention further provides synthetic methods and synthetic intermediates. Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description, examples, and claims.

【００３８】[0038]

【発明の詳述】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

本発明は、関節炎を患い処置が必要な患者または関節炎の発生の危険がある患
者に、抗関節炎有効量のＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む、患者の関節炎を予
防または処置する方法を提供する。本発明は、リウマチ様関節炎および骨関節炎
の療法を予防および処置する方法を提供する。本発明は、好ましくは式（Ｉ）ま
たは式（II）のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤を投与することにより実施される。
これらのＭＥＫ-阻害性フェニルアミンの多くは、特異的または選択的なＭＥＫ
１およびＭＥＫ２阻害剤である。The present invention provides a method for preventing or treating arthritis in a patient, comprising the step of administering to a patient suffering from, at risk of developing, or suffering from the development of arthritis, an anti-arthritis effective amount of a MEK inhibitor. . The present invention provides methods for preventing and treating therapies for rheumatoid and osteoarthritis. The present invention is preferably practiced by administering a phenylamine MEK inhibitor of formula (I) or (II).
Many of these MEK-inhibiting phenylamines have specific or selective MEKs.
1 and MEK2 inhibitors.

【００３９】 選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を、他
の酵素、例えばＭＥＫ３、ＥＲＫ、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナー
ゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびＣ−ｓｒｃの実質なに阻害な
しに阻害する化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は
、上記他の酵素の１つに対するＩＣ50の少なくとも五十分の一（１／５０）であ
るＭＥＫ１またはＭＥＫ２に対するＩＣ５０を有する。好ましくは、選択的阻害
剤は上記他の酵素の１つまたはそれ以上に対するＩＣ５０の少なくとも１／１０
０、より好ましくは１／５００、なおさらに好ましくは１／１０００、１／５０
００またはそれ以下であるＩＣ５０を有する。Selective MEK1 or MEK2 inhibitors substantially inhibit the MEK1 or MEK2 enzyme, such as MEK3, ERK, PKC, Cdk2A, phosphorylase kinase, EGF and PDGF receptor kinase, and C-src. A compound that inhibits without. Generally, selective MEK1 or MEK2 inhibitor has an IC50 for at least fifty parts per (1/50) at a MEK1 or MEK2 the IC 50 for one of the other enzymes. Preferably, the selective inhibitor is at least 1/10 of the IC50 for one or more of the other enzymes described above.
0, more preferably 1/500, still more preferably 1/1000, 1/50
It has an IC50 of 00 or less.

【００４０】 本発明により処置すべき哺乳類は、ヒトだけでなく、ウマまたはイヌのような
動物の患者であって、関節炎が発症して関節炎に関連する疼痛およびディスフィ
ギュレーションを患っている患者、またはこの疾患の発症の危険がある患者、例
えば関節炎の家族歴を持つ者達である。医療技術の当業者は、関節炎で苦しんで
いる個々の患者、ならびにこの疾患を発症しやすい者達を容易に同定することが
できる。The mammal to be treated according to the present invention is not only human but also animal patients such as horses or dogs, who develop arthritis and suffer from arthritis-related pain and disfiguration, Or patients at risk of developing the disease, such as those with a family history of arthritis. One of skill in the medical arts can readily identify individual patients suffering from arthritis, as well as those prone to develop the disease.

【００４１】 「患者」という用語は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者の例としては
、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタが挙げられる。The term “patient” refers to all animals, including humans. Examples of patients include humans, cows, dogs, cats, goats, sheep, horses and pigs.

【００４２】 敗血性ショックの処置に使用できる本発明の化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。
ＭＥＫ阻害剤は、米国特許第5,525,625号、第６欄３５行で始まる“Enzyme Assa
ys”と題するアッセイで試験した場合にＭＥＫ阻害を示す化合物である。これに
よって、米国特許第5,525,625号の全開示は参照として本明細書に組み入れられ
る。ＭＥＫ阻害剤の一例は、２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである。具体的には、ある化合物が、米国特
許第5,525,625号の第６欄３６行〜第７欄４行の“Cascade Assay for Inhibitio
n of the MEK Kinase Pathway”と題するアッセイで活性を示し、および／また
は上記参考特許の第７欄４〜２７行の“In Vitro MEK Assay”と題するアッセイ
で活性を示すならば、その化合物はＭＥＫ阻害剤である。The compounds of the present invention that can be used to treat septic shock are MEK inhibitors.
MEK inhibitors are described in US Pat. No. 5,525,625, “Enzyme Assa, beginning at column 6, line 35.
Compounds that show MEK inhibition when tested in an assay entitled "ys". The entire disclosure of U.S. Patent No. 5,525,625 is hereby incorporated by reference. An example of a MEK inhibitor is 2- (2 -Amino-3-methoxyphenyl) -4-
Oxo-4H- [1] benzopyran. Specifically, a compound is described in US Pat. No. 5,525,625 at column 6, line 36 to column 7, line 4 “Cascade Assay for Inhibitio”.
If the compound exhibits activity in the assay entitled "In of the MEK Kinase Pathway" and / or in the assay entitled "In Vitro MEK Assay" at col. 7, lines 4-27 of the referenced patent, the compound is MEK. Is an inhibitor.

【００４３】Ａ．用語 本明細書で用いられる用語の幾つかを、この開示全体でのその用法と一緒に以
下に定義する。 本明細書で用いられるように、「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素
原子を有する環式、二環式または三環式の芳香族の環部分を意味する。典型的な
アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが挙げられる
。アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択さ
れる１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。典型的な置換アリール
基としては、３−フルオロフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−ニトロ
ナフチル、２−メチル−４−クロロ-7-アミノフルオレニルなどが挙げられる。 A. Terminology Some of the terms used herein, together with their usage throughout this disclosure, are defined below. As used herein, the term "aryl" refers to a cyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring moiety having 5 to 12 carbon atoms. Examples of typical aryl groups include phenyl, naphthyl and fluorenyl. Aryl may be substituted with one, two or three groups selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino. Typical substituted aryl groups include 3-fluorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 4-nitronaphthyl, 2-methyl-4-chloro-7-aminofluorenyl, and the like.

【００４４】 「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して結合されたアリール基、
例えばフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび４−メチル−
１−フルオレニルオキシを意味する。The term “aryloxy” refers to an aryl group attached through an oxygen atom,
For example, phenoxy, 3-bromophenoxy, naphthyloxy and 4-methyl-
1-Fluorenyloxy is meant.

【００４５】 「ヘテロアリール」という用語は、４〜１１個の炭素原子、およびＯ、または
Ｎから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環式、二環式また
は三環式の芳香族の環部分を意味する。その例としては、フリル、チエニル、ピ
ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル
、キサンテニル、ピロニル、インドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル
、ベンズイミダゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は非
置換であってもよく、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。置換ヘテ
ロアリール基の例としては、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジ
ル、アミノ-1,4-ベンズイソオキサゾリル、ニトロイソキノリニルおよびヒドロ
キシインドリルが挙げられる。The term “heteroaryl” refers to cyclic, bicyclic or tricyclic having 4 to 11 carbon atoms and 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O or N. Means an aromatic ring moiety of the formula Examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, xanthenyl, pyronyl, indolyl, pyrimidyl, naphthyridyl, pyridyl, benzimidazolyl and triazinyl. The heteroaryl group may be unsubstituted or one, two or three groups selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino May be substituted. Examples of substituted heteroaryl groups include chloropyranyl, methylthienyl, fluoropyridyl, amino-1,4-benzisoxazolyl, nitroisoquinolinyl and hydroxyindolyl.

【００４６】 ヘテロアリール基は、酸素を介して結合されてヘテロアリールオキシ基、例え
ばチエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリジルオ
キシおよび4-メチルイソキノリニルオキシを形成してもよい。A heteroaryl group can also be bonded via oxygen to form a heteroaryloxy group, for example, thienyloxy, isothiazolyloxy, benzofuranyloxy, pyridyloxy and 4-methylisoquinolinyloxy. Good.

【００４７】 「アルキル」という用語は、直鎖状および分岐状の脂肪族基を意味する。典型
的なアルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、2,3-
ジメチルヘキシルおよび1,1-ジメチルペンチルが挙げられる。アルキル基は非置
換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、これらの用語は
本明細書で定義されるとおりである。典型的な置換アルキル基としては、クロロ
メチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノブチルおよび２−（ヒド
ロキシメチルアミノ）エチルが挙げられる。アリールおよびアリールオキシ置換
アルキルの例としては、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−クロロフェ
ニルメチル、１，１−ジメチル−３−（２−ニトロフェノキシ）ブチルおよび３
，４，５−トリフルオロナフチルメチルが挙げられる。ヘテロアリールまたはヘ
テロアリールオキシで置換されたアルキル基としては、チエニルメチル、２−フ
リルエチル、６−フリルオキシオクチル、４−メチルキノリルオキシメチルおよ
び６−イソチアゾリルヘキシルが挙げられる。シクロアルキル置換アルキルとし
ては、シクロプロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−２−メ
チル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホリン−４−イル）
プロピルが挙げられる。The term “alkyl” refers to straight and branched chain aliphatic groups. Typical alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2,3-
Dimethylhexyl and 1,1-dimethylpentyl are mentioned. An alkyl group can be unsubstituted or substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy; Terms are as defined herein. Typical substituted alkyl groups include chloromethyl, 3-hydroxypropyl, 2-dimethylaminobutyl and 2- (hydroxymethylamino) ethyl. Examples of aryl and aryloxy-substituted alkyl include phenylmethyl, 2-phenylethyl, 3-chlorophenylmethyl, 1,1-dimethyl-3- (2-nitrophenoxy) butyl and 3
, 4,5-trifluoronaphthylmethyl. Heteroaryl or alkyl groups substituted with heteroaryloxy include thienylmethyl, 2-furylethyl, 6-furyloxyoctyl, 4-methylquinolyloxymethyl and 6-isothiazolylhexyl. Examples of the cycloalkyl-substituted alkyl include cyclopropylmethyl, 2-cyclohexylethyl, piperidyl-2-methyl, 2- (piperidin-1-yl) -ethyl, and 3- (morpholin-4-yl)
Propyl.

【００４８】 「アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖状または分岐
状の炭素鎖を意味する。その例としては、ブト−２−エニル、２−メチル−プロ
プ−２−エニル、１，１−ジメチル−ヘキソ−４−エニル、３−エチル−４−メ
チル−ペント−２−エニルおよび３−イソプロピル−ペント−４−エニルが挙げ
られる。アルケニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールオキシで置換されていてもよく、例えば２−ブロモエテニル、３−ヒ
ドロキシ−２−ブテニル、１−アミノエテニル、３−フェニル−プロプ−２−エ
ニル、６−チエニル−ヘキソ−２−エニル、２−フリルオキシ−ブト−２−エニ
ルおよび４−ナフチルオキシ−ヘキソ−２−エニルである。“Alkenyl” means a straight or branched carbon chain having one or more double bonds. Examples include but-2-enyl, 2-methyl-prop-2-enyl, 1,1-dimethyl-hex-4-enyl, 3-ethyl-4-methyl-pent-2-enyl and 3-isopropyl -Pent-4-enyl. Alkenyl groups may be substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, such as 2-bromoethenyl, 3-hydroxy-2-butenyl, -Aminoethenyl, 3-phenyl-prop-2-enyl, 6-thienyl-hex-2-enyl, 2-furyloxy-but-2-enyl and 4-naphthyloxy-hex-2-enyl.

【００４９】 「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖状または分岐状の
炭素鎖である。典型的なアルキニル基としては、プロプ−２−イニル、２−メチ
ル−ヘキソ−５−イニル、３，４−ジメチル−ヘキソ−５−イニルおよび２−エ
チル−ブト−３−イニルが挙げられる。アルキニル基は、アルキルおよびアルケ
ニル基のように、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールオキシで置換されていてもよく、例えば４−（２−フルオロフェニル
）−ブト−３−イニル、３−メチル−５−チエニルペント−４−イニル、３−フ
ェノキシ−ヘキソ−４−イニルおよび２−フリルオキシ−３−メチル−ヘキソ−
４−イニルである。“Alkynyl” is a straight or branched carbon chain having at least one triple bond. Typical alkynyl groups include prop-2-ynyl, 2-methyl-hex-5-ynyl, 3,4-dimethyl-hex-5-ynyl and 2-ethyl-but-3-ynyl. Alkynyl groups may be substituted, for example, with aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, such as alkyl and alkenyl groups, for example, 4- (2-fluorophenyl) -but-3-ynyl, 3- Methyl-5-thienylpent-4-ynyl, 3-phenoxy-hex-4-ynyl and 2-furyloxy-3-methyl-hexo-
4-ynyl.

【００５０】 アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ１個またはそれ以上の二重結合ま
たは三重結合を有してもよく、または二重結合と三重結合の組み合わせを有して
もよい。例えば、二重結合と三重結合の両方を有する典型的な基としては、ヘキ
ソ−２−エン−４−イニル、３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−
イニルおよび３−チエニルオキシ−ヘキソ−３−エン−５−イニルが挙げられる
。The alkenyl and alkynyl groups may each have one or more double or triple bonds, or may have a combination of double and triple bonds. For example, typical groups having both double and triple bonds include hex-2-en-4-ynyl, 3-methyl-5-phenylpent-2-en-4-.
Inyl and 3-thienyloxy-hex-3-en-5-ynyl are mentioned.

【００５１】 「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の環または縮合環を意味する。そ
の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチ
ル、ビシクロヘプチル、アダマンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。この
環は、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ
原子を含んでいてもよい。このような基としては、テトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロピロリル、オクタヒドロベンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロインドリルおよびオクタヒドロベン
ゾチオフラニルが挙げられる。シクロアルキル基はアルキルおよびアルケニル基
と同じ置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールオキシ
で置換されていてもよい。その例としては、3-ヒドロキシシクロヘキシル、2-ア
ミノシクロプロピル、2-フェニルピロリジニルおよび3-チエニルモルホリン-1-
イルが挙げられる。The term “cycloalkyl” means a non-aromatic ring or a fused ring. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, bicycloheptyl, adamantyl and cyclohexyl. The ring may optionally include one, two or three heteroatoms selected from O, S and N. Such groups include tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, octahydrobenzofuranyl, morpholinyl, piperazinyl,
Pyrrolidinyl, piperidinyl, octahydroindolyl and octahydrobenzothiofuranyl. Cycloalkyl groups may be substituted with the same substituents as alkyl and alkenyl groups, for example, halo, hydroxy, aryl and heteroaryloxy. Examples include 3-hydroxycyclohexyl, 2-aminocyclopropyl, 2-phenylpyrrolidinyl and 3-thienylmorpholine-1-
Ill.

【００５２】Ｂ．投与および処方 本発明方法のＭＥＫ阻害剤は、製剤上許容される組成物の部分として患者に投
与することができる。これらの組成物はヒトおよび動物に、経口的、直腸内、非
経口的（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（
粉末、軟膏または滴剤）に、またはバッカルまたは鼻スプレーとして投与するこ
とができる。 B. Administration and Formulation The MEK inhibitor of the present methods can be administered to a patient as part of a pharmaceutically acceptable composition. These compositions can be administered to humans and animals orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, intravesically, topically (
Powders, ointments or drops) or as a buccal or nasal spray.

【００５３】 非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される滅菌した水性または非水性
の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌した注射用の溶液また
は分散液に再構築するための滅菌粉末を含むことができる。好適な水性および非
水性の担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオ
ール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、
これらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用の有機エス
テル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチン
のようなコーティングの使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活
性剤の使用により維持することができる。Compositions suitable for parenteral injection are reconstituted into sterile physiologically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile injectable solutions or dispersions. Sterile powders for cleaning. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols (such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol),
Suitable mixtures thereof include vegetable oils (eg, olive oil), and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion, and by the use of surfactants.

【００５４】 これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含
有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、
例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの使用により
確保することができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含ませるこ
とも望ましい。注射用剤形の持続性吸収は、吸収の遅延剤、例えばアルミニウム
モノステアレートおよびゼラチンの使用により達成することができる。These compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms includes various antibacterial and antifungal agents,
For example, it can be ensured by using paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable form can be brought about by the use of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

【００５５】 経口投与のための固体投与量形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末およ
び顆粒が挙げられる。このような固体投与量形態において、活性化合物を、クエ
ン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムのような少なくとも１種の慣用の不活
性賦形剤（または担体）、または（ａ）例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マ
ンニトールおよび珪酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖および
アカシアのような結合剤、（ｃ）例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）例
えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、
ある種の複合珪酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフ
ィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば４級アンモニウム化合物のような吸収促
進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのよ
うな湿潤剤、（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトのような吸収剤、および
（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、またはこ
れらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与量形態は、緩
衝剤を含むこともできる。[0055] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound may be incorporated with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or (a) for example, starch, lactose, sucrose. Fillers or fillers such as glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia, (c) humectants such as glycerol, (D) agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid,
Certain complex silicates and disintegrants such as sodium carbonate, (e) dissolution retardants such as paraffin, (f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds, (g) cetyl alcohol and glycerol Wetting agents such as monostearate, (h) absorbents such as kaolin and bentonite, and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, Or mix with these mixtures. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents.

【００５６】 同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならび
に高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中の充填剤として使用することもできる。Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

【００５７】 錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒のような固体投与量形態は、被膜ま
たは被殻、例えば当技術で周知の腸溶性被膜その他を用いて製造することができ
る。これらは不透明剤を含んでいてもよく、１種またはそれ以上の活性化合物を
腸管の特定部分において遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用
できる埋め込み組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物は
、適切ならば、上記の賦形剤の１種またはそれ以上と共にマイクロカプセル封入
形態にすることもできる。Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings or shells, such as enteric coatings and others well known in the art. They may also contain opacifying agents and may be of such composition that they release one or more active compounds in a specific part of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used are polymeric substances and waxes. The active compounds can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients.

【００５８】 経口投与のための液体投与量形態としては、製薬上許容されるエマルジョン、
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、
液体投与量形態は、当技術で慣用される水または他の溶剤のような不活性希釈剤
、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール
、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油
、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラフ
リルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、
またはこれらの混合物などを含有することもできる。[0058] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions,
Solutions, suspensions, syrups and elixirs are included. In addition to the active compound,
Liquid dosage forms include inert diluents, solubilizing and emulsifying agents, such as water or other solvents, conventional in the art, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and the like.
Ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, tetrafuryl alcohol, polyethylene glycol And sorbitan fatty acid esters,
Alternatively, they may contain a mixture thereof.

【００５９】 このような不活性希釈剤のほかに、組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤お
よび懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含むこともできる。 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結
晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラ
ガント、またはこれらの物質の混合物などを含有していてもよい。In addition to such inert diluents, the compositions can also include adjuvants, such as wetting, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents. Suspensions may contain, in addition to the active compounds, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth, or a mixture of these substances. It may contain a mixture or the like.

【００６０】 直腸内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは本発明の化合
物を非刺激性の賦形剤または担体、例えばヤシ油、ポリエチレングリコール、室
温で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融し、活性化
合物を放出する坐剤用ワックスと混合することにより製造できる。Compositions for rectal administration are preferably suppositories, which are non-irritating excipients or carriers, for example coconut oil, polyethylene glycol, solid at room temperature. It can be prepared by mixing with a suppository wax, which is liquid at body temperature and therefore melts in the rectum or vaginal cavity and releases the active compound.

【００６１】 本発明の化合物を局所投与するのための投与量形態としては、軟膏、粉末およ
び吸入剤が挙げられる。活性化合物を不活性条件下で生理的に許容される担体お
よび任意の保存剤、緩衝剤、または必要に応じて噴射剤と混合する。眼科用処方
物、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図されてい
る。Dosage forms for topical administration of a compound of this invention include ointments, powders and inhalants. The active compound is mixed under inert conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants as may be required. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.

【００６２】 本発明方法の化合物は患者に、１日当たり約０.１〜約１０００mgのレベルの
用量で投与することができる。約７０kgの体重を有する普通のヒト成人の場合、
体重１kgおよび１日当たり約０.０１〜約１００mgの範囲の用量が好ましい。し
かしながら、用いられる特定の用量は変動しうる。例えば、用量は、患者の必要
量、処置される状態の重さおよび用いられる化合物の薬理学的活性を含む多くの
要因に左右されうる。特定患者に対する最適用量の投与は当業者に周知である。The compounds of the methods of the present invention can be administered to a patient at a dosage level of about 0.1 to about 1000 mg per day. For a normal human adult weighing about 70 kg,
A dose in the range of about 0.01 to about 100 mg per kg body weight and day is preferred. However, the particular dose used may vary. For example, the dosage can depend on a number of factors, including the patient's needs, the severity of the condition being treated and the pharmacological activity of the compound used. The administration of the optimal dose to a particular patient is well known to those skilled in the art.

【００６３】 本発明方法の化合物は、製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグとして投与することができる。本明細書で用いられるように、「製薬上許
容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ」という用語は、信頼できる
医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに患
者の組織との接触に適し、合理的な利益／危険比にふさわしく、そしてそれらの
意図される用途に対して有効である、本発明の化合物のカルボキシレート塩、ア
ミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、ならびに可能な場合は本
発明の化合物の両性イオン形態を指す。「塩」という用語は、相対的に無毒性の
無機および有機の、本発明の化合物の酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の
最終的な単離および精製の間にその場で製造することができ、または別に精製化
合物をその遊離塩基形態で、好適な有機または無機の酸と反応させ、こうして形
成された塩を単離することにより製造することができる。代表的な塩としては、
臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレ
リアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート塩、メシレート塩、
グルコペンタン酸塩、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウリルスル
ホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、
例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づ
く陽イオン、ならびに無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンの
陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、エチルアミンなどを含むことができるが、これらに限定されるものではない
。（例えばS.M. Berge ら, “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci., 1977;
66:1-19 参照、これは参照として本明細書に組み入れられる。）The compounds of the present methods can be administered as pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or prodrugs. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or prodrugs" refers to the treatment of a patient without undue toxicity, irritation and allergic reactions within sound medical judgment. Carboxylate salts, amino acid addition salts, esters, amides and prodrugs of the compounds of the present invention, suitable for contact with tissue, worthy of a reasonable benefit / risk ratio, and effective for their intended use And, where possible, zwitterionic forms of the compounds of the invention. The term "salts" refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts of compounds of the present invention. These salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or alternatively, the purified compound may be reacted in its free base form with a suitable organic or inorganic acid, thus forming Can be produced by isolating the resulting salt. As typical salts,
Hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate,
Borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate,
Glucopentanate, lactiobionate, lauryl sulfonate and the like. These are alkali and alkaline earth metals,
Cations based, for example, on sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like, and non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, such as ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine , Ethylamine and the like, but are not limited thereto. (Eg SM Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. , 1977;
66: 1-19, which is incorporated herein by reference. )

【００６４】 本発明の化合物の製薬上許容される無毒性エステルの例としては、アルキル基
が直鎖または分岐鎖であるＣ1〜Ｃ6アルキルエステルが挙げられる。許容される
エステルとしては、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキ
ルエステル、例えばベンゾイルエステルが挙げられるが、これに限定されるもの
ではない。Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは
従来の方法により製造できる。Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the compounds of the present invention include C 1 -C 6 alkyl esters wherein the alkyl group is straight or branched. Acceptable esters, C 5 -C 7 cycloalkyl esters as well arylalkyl esters such as, but benzoyl esters, but is not limited thereto. C 1 -C 4 alkyl esters are preferred. Esters of the compounds of the present invention can be prepared by conventional methods.

【００６５】 本発明の化合物の製薬上許容される無毒性アミドの例としては、アンモニア、
アルキル基が直鎖または分岐鎖である１級Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび２級Ｃ 1 〜Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。２級アミンの場合
、このアミンは１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロ環の形態にあって
もよい。アンモニア、Ｃ1〜Ｃ6１級アルキルアミンおよびＣ1〜Ｃ6２級ジアルキ
ルアミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方
法により製造できる。Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic amides of the compounds of the present invention include ammonia,
Primary C in which the alkyl group is linear or branched1~ C6Alkylamine and secondary C 1 ~ C6Amides derived from dialkylamines are included. In case of secondary amine
The amine is in the form of a 5- or 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom,
Is also good. Ammonia, C1~ C6Primary alkylamine and C1~ C6Second-class dialki
Amides derived from ruamine are preferred. The amide of the compound of the present invention is
It can be manufactured by the method.

【００６６】 「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によりインビボで容
易に変換されて上記式の親化合物を生成する化合物を指す。詳細な議論は、A.C.
S. Symposium Series の T. Higuchi および V. Stella, “Pro-drugs as Novel
Delivery Systems," Vol. 14、および Bioreversible Carriers in Drug Desig n , ed. Edward B. Rpche, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press 1987 に提供されており、これら両方は参照として本明細書に組み入れら
れる。The term “prodrug” refers to compounds that are readily transformed in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. Detailed discussion of AC
T. Higuchi and V. Stella of the S. Symposium Series, “Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, "Vol. 14, and Bioreversible Carriers in Drug Desig n, ed . Edward B. Rpche, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press 1987, both of which are incorporated herein by reference.

【００６７】 加えて、本発明方法の化合物は溶媒和されていない形態、ならびに製薬上許容
される溶剤、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在することがで
きる。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的で非溶媒和形態と同等であると考
えられる。In addition, the compounds of the present methods can exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. Generally, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the purposes of the present invention.

【００６８】 本発明方法の化合物の幾つかは、キラル中心が存在するために、異なる立体異
性体の形態で存在することができる。化合物の全ての立体異性体形態ならびにそ
の混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成することが企図されて
いる。Some of the compounds of the present methods can exist in different stereoisomeric forms due to the presence of a chiral center. All stereoisomeric forms of the compounds as well as mixtures thereof (including racemic mixtures) are intended to form part of the invention.

【００６９】Ｃ．合成 以下に示す例は、本発明の個々の実施形態を説明することを意図しており、請
求の範囲を含む本明細書の範囲を限定することを決して意図するものではない。
この開示の優先日の後で、関連する合成およびＭＥＫ阻害データは、WO 99/0142
1 および WO 99/01426 においても公開された。これらは参照として本明細書に
組み入れられる。 C. Synthesis The examples set forth below are intended to illustrate individual embodiments of the present invention and are in no way intended to limit the scope of the specification, including the claims.
After the priority date of this disclosure, the relevant synthesis and MEK inhibition data are described in WO 99/0142
1 and also published in WO 99/01426. These are incorporated herein by reference.

【００７０】 式（Ｉ）の２−（４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸誘
導体は、市販の出発材料から有機化学の当業者に周知の合成技術を用いて製造す
ることができる。典型的な合成は、４−ブロモまたは４−ヨードアニリンを２−
位に脱離基を有する安息香酸と反応させて、２−（フェニルアミノ）−安息香酸
を得ることにより行うことができる。この方法をスキーム１に示す。The 2- (4-bromo and 4-iodophenylamino) -benzoic acid derivatives of formula (I) can be prepared from commercially available starting materials using synthetic techniques well known to those skilled in organic chemistry. . A typical synthesis involves the conversion of 4-bromo or 4-iodoaniline to 2-
By reacting with benzoic acid having a leaving group at the 2-position to obtain 2- (phenylamino) -benzoic acid. This method is shown in Scheme 1.

【００７１】[0071]

【化５】 上記のスキーム中、Ｌは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。Embedded image In the above scheme, L is a leaving group, for example a halo such as fluoro.

【００７２】 アニリンと安息香酸誘導体との反応は、一般的に、安息香酸を等モル量または
過剰のアニリンと、反応しない有機溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エン中で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、水
素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびヒューニッヒ(Hunig's)塩基の存在下
に混合することにより行われる。この反応は、約−７８℃〜約１００℃の温度で
行われ、通常は約２時間〜約４日以内で終了する。生成物は溶剤の除去、例えば
減圧蒸発により単離することができ、所望によりクロマトグラフィー、結晶化ま
たは蒸留のような標準的な方法によりさらに精製することができる。The reaction of aniline with a benzoic acid derivative generally involves the reaction of benzoic acid with an equimolar amount or excess of aniline in an organic solvent that does not react, such as tetrahydrofuran or toluene, with a base such as lithium diisopropylamide, n- It is carried out by mixing in the presence of butyllithium, sodium hydride, triethylamine and Hunig's base. The reaction is carried out at a temperature from about -78C to about 100C, and is usually completed within about 2 hours to about 4 days. The product can be isolated by removal of the solvent, for example evaporation under reduced pressure, and can be further purified, if desired, by standard methods such as chromatography, crystallization or distillation.

【００７３】 ２−（フェニルアミノ）−安息香酸（例えば、Ｒ7が水素である式Ｉ）を、有
機または無機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは
水酸化ナトリウムと反応させて製薬上許容される塩を製造することができる。遊
離酸を式ＨＯＲ7（式中、Ｒ7は水素以外、例えばメチルである）のアルコールと
反応させて相当するエステルを生成することもできる。安息香酸とアルコールと
の反応は結合剤の存在下に行われる。典型的な結合剤としては、２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾ
リルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢ
ＯＰ）が挙げられる。フェニルアミノ安息香酸とアルコール誘導体とを通常は約
等モル量で、反応しない有機溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、等モル量の結合剤を加える。所望に
より、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を加え
て、酸捕獲剤として作用させることができる。結合反応は一般的に約１０分〜２
時間後に終了し、反応溶剤を例えば減圧蒸発により除去し、生成物を標準的な方
法、例えばクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテルまたはエタ
ノールのような溶剤からの結晶化により精製することによって、生成物を容易に
単離する。A pharmaceutically acceptable 2- (phenylamino) -benzoic acid (eg, Formula I wherein R 7 is hydrogen) is reacted with an organic or inorganic base such as pyridine, triethylamine, calcium carbonate or sodium hydroxide. Salt can be produced. The free acid can also be reacted with an alcohol of the formula HOR 7 where R 7 is other than hydrogen, eg, methyl, to form the corresponding ester. The reaction between benzoic acid and alcohol is performed in the presence of a binder. A typical binder is 2-ethoxy-
1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), bromo-tris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP) and (benzotriazolyloxy) tripyrrolidino Phosphonium hexafluorophosphate (PyB
OP). The phenylaminobenzoic acid and the alcohol derivative are usually mixed in about equimolar amounts in an unreacted organic solvent, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform or xylene, and an equimolar amount of the binder is added. If desired, a base such as triethylamine or diisopropylethylamine can be added to act as an acid scavenger. The coupling reaction is generally about 10 minutes to 2 minutes.
After a period of time, the reaction solvent is removed, for example by evaporation under reduced pressure, and the product is purified by standard methods, for example by chromatography or crystallization from a solvent such as acetone, diethyl ether or ethanol. Is easily isolated.

【００７４】 ＺがＣＯＮＲ6Ｒ7である式（Ｉ）の本発明のベンズアミドは、上記の安息香酸
を式ＮＨＲ6Ｒ7のアミンと反応させることにより容易に製造される。この反応は
、約等モル量の安息香酸とアミンとを、反応しない有機溶剤中で結合剤の存在下
に反応させることにより行われる。典型的な溶剤はクロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンである。典型的な
結合剤としては、ＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰおよびＰｙＢＯＰが挙げられ
る。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度で行う場合、一般的に約１０分〜約２
時間後に終了する。生成物のアミドは、反応溶剤を例えば蒸発により除去するこ
とによって容易に単離され、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、結晶化ま
たは蒸留によりさらに精製を行うことができる。ヒドラジド（Ｚ＝ＣＯＮＨＮＲ 10 Ｒ11）は同様に、安息香酸を式Ｈ2ＨＮＲ10Ｒ11のヒドラジンと結合させるこ
とによって製造される。Z is CONR6R7The benzamide of the present invention of the formula (I) is
With the formula NHR6R7Easily prepared by reacting with an amine. This reaction
, An equimolar amount of benzoic acid and an amine in an organic solvent that does not react in the presence of a binder
The reaction is carried out. Typical solvents are chloroform, dichlorometa
, Tetrahydrofuran, benzene, toluene and xylene. Typical
Binders include DCC, EEDQ, PyBrOP and PyBOP.
You. The reaction is generally carried out at a temperature of from about 0 ° C to about 60 ° C, generally from about 10 minutes to about 2 minutes.
Ends after hours. The product amide removes the reaction solvent, for example by evaporation.
And are readily isolated by conventional methods such as chromatography, crystallization,
Further purification can be performed by distillation. Hydrazide (Z = CONHNR Ten R11) Also converts benzoic acid to a compound of formula HTwoHNRTenR11Can be combined with hydrazine
And manufactured by.

【００７５】 本発明のベンジルアルコール、すなわちＺがＣＨ2ＯＲ6であり、Ｒ6が水素で
ある式（Ｉ）の化合物は、相当する安息香酸を下記のスキーム２により還元する
ことによって容易に製造される。The benzyl alcohols of the present invention, ie, compounds of formula (I) wherein Z is CH 2 OR 6 and R 6 is hydrogen, are readily prepared by reducing the corresponding benzoic acid according to Scheme 2 below. Is done.

【００７６】[0076]

【化６】 Embedded image

【００７７】 慣用される典型的な還元剤としては、テトラヒドロフラン中のボランが挙げら
れる。この還元は、通常はテトラヒドロフランのような反応性でない溶剤中で行
われ、約０℃〜約４０℃の温度で行う場合、一般的に２時間〜２４時間以内に終
了する。 以下の詳細な実施例によって、本発明により提供される特定の化合物を説明す
る。[0077] Typical reducing agents that are commonly used include borane in tetrahydrofuran. The reduction is usually carried out in a non-reactive solvent such as tetrahydrofuran and, when carried out at a temperature of about 0 ° C. to about 40 ° C., is generally completed within 2 to 24 hours. The following detailed examples illustrate certain compounds provided by the present invention.

【００７８】 実施例１ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 テトラヒドロフラン５mL中に２−アミノ-5-ヨードトルエン３.１６ｇ（0.0133
mol）を含む−７８℃の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エテニル
ベンゼン（Aldrich）溶液中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１０mL（0.
020mol）を加えた。得られた緑色懸濁液を１５分間激しく撹拌し、この時間の後
にテトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.００ｇ（0.0063
2mol）の溶液を加えた。反応温度を徐々に室温に高め、この温度で２日間撹拌し
た。反応混合物を濃縮した。この濃縮物にＨＣｌ水溶液（１０％）を加え、この
溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いでスチ
ーム浴上で沸騰させて体積を減少させ、室温に冷却した。オフホワイト色の繊維
状物を真空濾過して集め、ヘキサンですすぎ、真空オーブン乾燥し（７６℃；約
１０mmHg）、所望の材料１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃
； 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52れ 19F NMR (376 MHz; DMSO)毛 δ -104.00〜-104.07(m); IR (KBr) 1670(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1＝372 元素分析 C14H11FINO2: 計算値：C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 実測地：C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64Example 1 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methylphenylamino) benzoic acid In 5 mL of tetrahydrofuran, 3.16 g of 2-amino-5-iodotoluene (0.0133
mol)) in 10 mL of 2.0 M lithium diisopropylamide (0.4 mL) in a solution of tetrahydrofuran / heptane / ethenylbenzene (Aldrich).
020 mol) was added. The resulting green suspension was stirred vigorously for 15 minutes, after which time 1.00 g (0.0063 g) of 2,4-difluorobenzoic acid in 10 mL of tetrahydrofuran was used.
2 mol) was added. The reaction temperature was gradually raised to room temperature and stirred at this temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated. To this concentrate was added aqueous HCl (10%) and the solution was extracted with dichloromethane. The organic phase was dried (MgSO 4 ), then boiled down on a steam bath to reduce volume and cooled to room temperature. The off-white fibrous material was collected by vacuum filtration, rinsed with hexane, and vacuum oven dried (76 ° C .; about 10 mm Hg) to give 1.10 g (47%) of the desired material. Melting point 224-229.5 ° C
1 H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H, J = 7.0, 8.7 Hz), 7.
70 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.
61-6.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); 13 C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52 19 F NMR (376 MHz; DMSO) hair δ -104.00 to -104.07 (m); IR (KBr) 1670 (C = O stretch) cm -1 ; MS (CI) M + 1 = 372 Elemental analysis C 14 H 11 FINO 2 : Calculated value: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 Actual location: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64

【００７９】 実施例２〜３０ 実施例１の一般的手順に従って、下記の式（Ｉ）の安息香酸および塩を製造し
た。Examples 2-30 Following the general procedure of Example 1, the following benzoic acids and salts of formula (I) were prepared.

【００８０】[0080]

【表１】 [Table 1]

【００８１】[0081]

【表２】 [Table 2]

【００８２】 実施例３１ ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド １：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液５mL中の５−クロ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸０.１０２０
ｇ（０.２６３２mmol）、エタノールアミン０.１mL（１.７mmol）およびジイソ
プロピルエチルアミン０.０５mL（０.２９mmol）の撹拌溶液に、固体ＰｙＢＯＰ
粉末０.１５ｇ（０.２９mmol）を直接に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。溶剤を真空除去した。この粗製残留物をエーテル（５０mL）と１０％塩酸水
溶液（５０mL）との間に分配させた。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液（
５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して黄褐色油を得、これを
ヘキサン−エーテルから結晶化させて、緑黄色粉末０.０８３１ｇ（７３％）を
得た。融点１２０〜１２１℃； 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4Hz), 7.46-7.
41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6Hz), 6.55(ブロー
ド t, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23(s, 3H
), 1.56(ブロード s, 1H); IR (KBr) 3297(O-H ストレッチ), 1627(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1＝431 元素分析 C16H16ClIN2O2: 計算値：C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50 実測地：C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30Example 31 5-Chloro-N- (2-hydroxyethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-
Phenylamino) -benzamide 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 0.1020 in 5 mL of 1: 1 (v / v) tetrahydrofuran-dichloromethane solution
g (0.2632 mmol), 0.1 mL (1.7 mmol) of ethanolamine and 0.05 mL (0.29 mmol) of diisopropylethylamine in a stirred solution of solid PyBOP.
0.15 g (0.29 mmol) of powder was added directly. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo. The crude residue was partitioned between ether (50mL) and 10% aqueous hydrochloric acid (50mL). The organic phase was added to a 10% aqueous sodium hydroxide solution (
(50 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a tan oil, which was crystallized from hexane-ether to give 0.0831 g (73%) of a green-yellow powder. 1 H NMR (400 MHz; CDCl 3 ): δ 9.11 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.46-7.
41 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4Hz), 7.00 (t, 2H, J = 9.6Hz), 6.55 (broad t, 1H), 3.86 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.61 (dd, 2H, J = 10.1, 5.5Hz), 2.23 (s, 3H
), 1.56 (broad s, 1H); IR (KBr) 3297 (OH stretch), 1627 (C = O stretch) cm -1 ; MS (CI) M + 1 = 431 Elemental analysis C 16 H 16 ClIN 2 O 2 : Calculated: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50 Measured: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30

【００８３】 実施例３２〜４８ 実施例３１の一般的手順に従って、相当する安息香酸を相当するアミンと反応
させることにより、下記のベンズアミドを製造した。Examples 32-48 Following the general procedure of Example 31, the following benzamides were prepared by reacting the corresponding benzoic acid with the corresponding amine.

【００８４】[0084]

【表３】 [Table 3]

【００８５】[0085]

【表４】 [Table 4]

【００８６】 実施例４９ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルア
ルコール ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
（０.５０ｇ，１.３５mmol）を、テトラヒドロフラン中の冷１.０Ｍボラン−テ
トラヒドロフラン複合体の溶液６mL（６mmol）に溶解した。反応混合物を窒素雰
囲気中で室温において一夜撹拌した。反応をメタノール８０mLで停止させた。真
空濃縮して透明な黄褐色油を生成させ、これをＭＰＬＣで精製した。ジクロロメ
タンで溶離して、白色固体０.４２８５ｇ（８９％）を得た。融点９９〜１００.
５℃； 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, J=1.7Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 1
.9Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67-6.6
0(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5Hz), 4.49(d, 2H, 5.1Hz), 2.14(s, 3H); IR (KBr) 3372(O-H ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1＝358 元素分析 C14H13FINO: 計算値：C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92 実測地：C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72Example 49 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzyl alcohol 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid (0 (.50 g, 1.35 mmol) was dissolved in 6 mL (6 mmol) of a solution of cold 1.0 M borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction was stopped with 80 mL of methanol. Concentrated in vacuo to produce a clear tan oil, which was purified by MPLC. Elution with dichloromethane afforded 0.4285 g (89%) of a white solid. Melting point 99-100.
5 ° C .; 1 H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.4, 1
.9Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.67-6.6
0 (m, 1H), 5.47 (t, 1H, J = 5.5Hz), 4.49 (d, 2H, 5.1Hz), 2.14 (s, 3H); IR (KBr) 3372 (OH stretch) cm -1 ; MS (CI) M + 1 = 358 Elemental analysis C 14 H 13 FINO: Calculated: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92 Actual location: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72

【００８７】 実施例５０〜５２ 実施例４９の一般的手順に従って、下記のベンジルアルコールを製造した。Examples 50-52 Following the general procedure of Example 49, the following benzyl alcohols were prepared.

【表５】 [Table 5]

【００８８】 式（Ｉ）で表される本発明の化合物の幾つかを、組み合わせ合成技術を用いて
製造した。一般的手順は以下のとおりである： 金属ブロック中の０.８mL自動サンプラーバイアルに、ＤＭＦ中の０.５Ｍ酸溶
液４０μＬおよび試薬アミン（ヒューニッヒ塩基中の２Ｍ溶液およびＤＭＦ中の
１Ｍアミン溶液）４０μＬを加えた。ＰｙＢｒｏｐの０.５Ｍ溶液を新たに調製
し、その５０μＬを自動サンプラーバイアルに加えた。反応物を２４時間放置し
た。 反応混合物を２ドラムのバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層
を蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。一緒にした有機
層を開放ヒュームフード中で蒸発乾固させた。Some of the compounds of the invention of formula (I) have been prepared using combinatorial synthesis techniques. The general procedure is as follows: In a 0.8 mL autosampler vial in a metal block, 40 μL of a 0.5 M acid solution in DMF and 40 μL of reagent amine (2 M solution in Hunig's base and 1 M amine solution in DMF) Was added. A 0.5 M solution of PyBrop was prepared fresh and 50 μL was added to an autosampler vial. The reaction was left for 24 hours. The reaction mixture was transferred to a two-dram vial and diluted with 2 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with 3 mL of distilled water, and the aqueous layer was washed again with 2 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were evaporated to dryness in an open fume hood.

【００８９】 残留物を水中の５０％アセトニトリル２mLに吸収させ、セミプレパラティブ逆
送カラム上に注入した（１０mm×２５cm、５μＭ球状シリカ、Ｃ−１８で誘導体
化した孔径１１５Ａ、１００％アセトニトリルまでの線勾配を用いて、サンプル
を４.７mL／分で８.５分間にわたり溶離した。１００％アセトニトリルでの溶離
を８分間続けた）。２１４nMでモニターすることにより画分を集めた。残留物を
クロロホルムに溶解し、予め秤量したバイアルに移し、蒸発させ、再び秤量して
収量を決定した。The residue was taken up in 2 mL of 50% acetonitrile in water and injected onto a semipreparative back-flow column (10 mm × 25 cm, 5 μM spherical silica, C-18 derivatized pore size 115A, up to 100% acetonitrile). Using a linear gradient, the sample was eluted at 4.7 mL / min for 8.5 minutes, elution with 100% acetonitrile was continued for 8 minutes). Fractions were collected by monitoring at 214 nM. The residue was dissolved in chloroform, transferred to a pre-weighed vial, evaporated and weighed again to determine the yield.

【００９０】 実施例５３〜２０６ 組み合わせ方法により、下記の式Ｉの化合物を製造した。Examples 53-206 The following compounds of formula I were prepared by the combination method.

【表６】 [Table 6]

【００９１】[0091]

【表７】 [Table 7]

【００９２】[0092]

【表８】 [Table 8]

【００９３】[0093]

【表９】 [Table 9]

【００９４】[0094]

【表１０】 [Table 10]

【００９５】[0095]

【表１１】 [Table 11]

【００９６】[0096]

【表１２】 [Table 12]

【００９７】[0097]

【表１３】 [Table 13]

【００９８】[0098]

【表１４】 [Table 14]

【００９９】[0099]

【表１５】 [Table 15]

【０１００】[0100]

【表１６】 [Table 16]

【０１０１】 実施例２０７ ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニル）−アミンの製造 工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ-ベンズアルデヒドの製造 ＴＨＦ（１８０mL）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ，
０.１mol）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，５０mL，０.１m
ol）を滴下した。−７８℃で１.５時間撹拌した後、反応混合物にＤＭＦ（８mL
）を加え、室温まで温めて一夜放置した。反応混合物を水とＥｔ2Ｏとの間に分
配させた。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去して、粗製アルデ
ヒドの収量１４.９５ｇ（９４％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ，10.3(s，-C(=O)H)Example 207 Preparation of [4-chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine Step a: 5-Chloro-2-fluoro-benzaldehyde Preparation of 1-chloro-4-fluorobenzene (13.06 g,
0.1 mol) in LDA (2 M solution in THF, 50 mL, 0.1 ml) at -78 ° C.
ol) was added dropwise. After stirring at −78 ° C. for 1.5 hours, DMF (8 mL) was added to the reaction mixture.
), Warmed to room temperature and left overnight. The reaction mixture was partitioned between water and Et 2 O. The Et 2 O layer was dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give a crude aldehyde yield of 14.95 g (94%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ, 10.3 (s, -C (= O) H)

【０１０２】 工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの製造 ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１
０ｇ，０.０６３１mol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.５７ｇ，０.０９４６
mol）およびピリジン（８.３mL，０.１０１０mol）の溶液を７５℃（油浴温度）
で１時間加熱し、溶剤を真空除去して油を得た。この油を水とＣＨ2Ｃｌ2との間
に分配させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去して粗製
アルドキシムを固体として得た。この固体をシリカ上での中圧液体クロマトグラ
フィーで精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、アルドキシム４.８７ｇ（２８％）
を白色固体として得た。融点９５〜９７℃； 元素分析 C7H5NOFCl： 計算値：C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07 実測値：C, 48.55; H, 2.69; N, 7.90Step b: Preparation of 5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde oxime 5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde (1) in EtOH (100 mL)
0g, 0.0631 mol), hydroxylamine hydrochloride (6.57 g, 0.0946).
mol) and pyridine (8.3 mL, 0.1010 mol) at 75 ° C (oil bath temperature).
For 1 hour and the solvent was removed in vacuo to give an oil. The oil was partitioned between water and CH 2 Cl 2. The CH 2 Cl 2 layer was dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give the crude aldoxime as a solid. This solid was purified by medium pressure liquid chromatography on silica. 4.87 g (28%) of aldoxime, eluting with CH 2 Cl 2
Was obtained as a white solid. Mp 95 to 97 ° C.; Elemental Analysis C 7 H 5 NOFCl: Calculated: C, 48.44; H, 2.90 ; N, 8.07 Found: C, 48.55; H, 2.69 ; N, 7.90

【０１０３】 工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの製造 無水酢酸（１５０mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキ
シム（３.１５ｇ，０.０８１２mol）の溶液を、１６時間還流した。反応混合物
を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）中に注いだ。この混合物
をＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、溶剤を除去して、生成
物を油状固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用い
た。Step c: Preparation of 5-chloro-2-fluoro-benzonitrile A solution of 5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde oxime (3.15 g, 0.0812 mol) in acetic anhydride (150 mL) was added for 16 hours. Refluxed. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into saturated aqueous NaHCO 3 (200 mL). The mixture was extracted with Et 2 O. Et 2 O layer was dried (K 2 CO 3), solvent was removed to give the product as an oily solid. This product was used in the next step without further purification.

【０１０４】 工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの
製造 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２.８４ｇ，０.０８１２３mol
）、ブタノール（１５mL）、ナトリウムアジド（１.５４３ｇ，０.０２３７mol
）、酢酸（１.３６mL，０.０２３７mol）の混合物を２４時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、さらにナトリウムアジド１.５４３ｇを加え、反応混合物
をさらに２４時間還流した。室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（２００mL）および１
０％ＮａＯＨ水溶液（２００mL）を順次に加えた。この混合物を激しく撹拌した
。水層を分離し、氷-メタノール浴（−１５℃）で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に
酸性化した。灰色固体が沈殿した。この固体を５０℃で真空乾燥して、５−（５
−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール１.７６ｇ（４９％
）を得た。融点：１１０℃で部分的に融解、１２４℃で完全に融解； 1H (400 Mz, CDCl3); δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H); 13C (100 Mz, CDCl3): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73
, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50； MS (CI) M+1＝199(100), M＝198(6)Step d: Preparation of 5- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -1H-tetrazole 5-chloro-2-fluoro-benzonitrile (2.84 g, 0.012323 mol)
), Butanol (15 mL), sodium azide (1.543 g, 0.0237 mol)
), Acetic acid (1.36 mL, 0.0237 mol) was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, an additional 1.543 g of sodium azide was added, and the reaction mixture was refluxed for another 24 hours. After cooling to room temperature, Et 2 O (200 mL) and 1
A 0% aqueous NaOH solution (200 mL) was added sequentially. The mixture was stirred vigorously. The aqueous layer was separated, cooled in an ice-methanol bath (-15 ° C) and acidified to pH 1 with concentrated HCl. A gray solid precipitated. The solid was dried in vacuo at 50 ° C. to give 5- (5
-Chloro-2-fluoro-phenyl) -1H-tetrazole 1.76 g (49%
) Got. Melting point: partially melted at 110 ° C., completely melted at 124 ° C .; 1 H (400 Mz, CDCl 3 ); δ 8.19-8.08 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.61-7.52 ( m
, 1H); 13 C (100 Mz, CDCl 3 ): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73
, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS (CI) M + 1 = 199 (100), M = 198 (6)

【０１０５】 工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミンの製造 ＴＨＦ（２５mL）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２ｇ，０.０１
５１mol）の溶液に、-７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１１.３３mL，０.
０２２６７mol）を滴下した。０.５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−
（テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ，
０.００７５６mol）を滴下した。反応物を室温まで温めながら１６時間撹拌した
。反応混合物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を除去して、粗生成物を油として得た。この油を
ＣＨ2Ｃｌ2−＞ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）で処理して、所望の生成
物１.５ｇ（４８％）を得た。融点２０５〜２０８℃ 1H (400 Mz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55
-7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); 13C (100 Mz, CDCl3): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65
, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100) 元素分析 C14H11N5ClI・0.5H2O 計算値：C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65 実測値：C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47Step e: Preparation of [4-Chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine 2-Methyl-4- in THF (25 mL) Iodoaniline (3.52 g, 0.01
LDA (2M solution in THF, 11.33 mL, 0.3 mol) at -78 ° C.
02267 mol) was added dropwise. After stirring for 0.5 h, 1- in THF (15 mL).
(Tetrazol-5-yl) -2-fluoro-5-chlorobenzene (1.5 g,
0.00756 mol) was added dropwise. The reaction was stirred for 16 hours while warming to room temperature. The reaction mixture was quenched with concentrated aqueous NH 4 Cl and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed to give the crude product as an oil. The oil CH 2 Cl 2 -> CH 2 Cl 2: MeOH (9.7: 0.3) in treated to afford the desired product 1.5g (48%). Mp 205~208 ℃ 1 H (400 Mz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.00-7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55
-7.52 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 2.24 (s, 3H); 13 C (100 Mz, CDCl 3 ): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65
, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (CI) M + 2 = 413 (44), M + 1 = 412 (85), M = 411 (100) Elemental analysis C 14 H 11 N 5 ClI・ 0.5H 2 O Calculated: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65 Found: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47

【０１０６】 実施例２０７の一般的手順に従って、下記のテトラゾール置換フェニルアミン
を製造した。 実施例２０８ （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン、融点２３１℃（分解） 実施例２０９ ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミン、融点２０５〜２０８℃Following the general procedure of Example 207, the following tetrazole substituted phenylamine was prepared. Example 208 (4-Iodo-2-methyl-phenyl)-[2- (1H-tetrazole-5-
Example 209 [4-Nitro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-).
Methyl-phenyl) -amine, mp 205-208 ° C.

【０１０７】 式IIの４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサミン酸誘
導体は、市販の出発材料から有機化学の当業者に周知の合成方法を用いて製造す
ることができる。典型的な合成は、４−ブロモまたは4-ヨードアニリンを２−位
に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安息香酸を得、次いでこ
の安息香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン誘導体と反応させること
によって行うことができる（スキーム３）。The 4-bromo and 4-iodophenylaminobenzhydroxamic acid derivatives of Formula II can be prepared from commercially available starting materials using synthetic methods well known to those skilled in organic chemistry. A typical synthesis involves reacting 4-bromo or 4-iodoaniline with a benzoic acid having a leaving group at the 2-position to obtain a phenylaminobenzoic acid, which is then reacted with a hydroxylamine derivative. (Scheme 3).

【０１０８】[0108]

【化７】 Embedded image

【０１０９】 上記スキームにおいて、Ｌは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードのようなハロであるか、またはジエチルホスフェート、トリメチルシリル
オキシ、ｐ−ニトロフェノキシまたはフェニルスルホノキシのような活性化ヒド
ロキシ基である。In the above scheme, L is a leaving group, for example a halo such as fluoro, chloro, bromo or iodo, or an activation such as diethyl phosphate, trimethylsilyloxy, p-nitrophenoxy or phenylsulfonoxy. It is a hydroxy group.

【０１１０】 アニリンと安息香酸誘導体との反応は、一般的に、安息香酸と等モル量または
過剰のアニリンとを、テトラヒドロフランまたはトルエンのような反応しない有
機溶剤中で、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナト
リウムおよびナトリウムアミドのような塩基の存在下に混合することによって行
われる。この反応は一般的に、約 −７８℃〜約２５℃の温度で行われ、通常は
約２時間〜約４日間以内に終了する。生成物は、溶剤を例えば減圧蒸発させて除
去し、所望によりクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような標準的方法で
さらに精製することができる。The reaction of aniline with a benzoic acid derivative generally involves the reaction of benzoic acid with an equimolar amount or excess of aniline in a non-reactive organic solvent such as tetrahydrofuran or toluene with lithium diisopropylamide, n-butyl. It is carried out by mixing in the presence of a base such as lithium, sodium hydride and sodium amide. The reaction is generally carried out at a temperature from about -78C to about 25C, and is usually completed within about 2 hours to about 4 days. The product can be removed by removing the solvent, for example by evaporation under reduced pressure, and, if desired, further purified by standard methods such as chromatography, crystallization or distillation.

【０１１１】 次いでフェニルアミノ安息香酸を、ペプチド結合試薬の存在下にヒドロキシル
アミン誘導体ＨＮＲ６ａＯＲ７aと反応させる。使用できるヒドロキシルアミン
誘導体としては、メトキシルアミン、N-エチル-イソプロポキシアミンおよびテ
トラヒドロ-オキサジンが挙げられる。典型的な結合試薬としては、２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリ
アゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐ
ｙＢＯＰ）が挙げられる。フェニルアミノ安息香酸とヒドロキシルアミン誘導体
とを通常は約等モル量で、反応しない有機溶剤、例えばジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、等モル量の結合剤を加
える。所望により、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのよう
な塩基を加えて、酸捕獲剤として作用させることができる。結合反応は一般的に
約１０分〜２時間後に終了し、反応溶剤を例えば減圧蒸発により除去し、生成物
を標準的な方法、例えばクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテ
ルまたはエタノールのような溶剤からの結晶化により精製することによって、生
成物を容易に単離する。The phenylaminobenzoic acid is then reacted with the hydroxylamine derivative HNR6aOR7a in the presence of a peptide binding reagent. Hydroxylamine derivatives that can be used include methoxylamine, N-ethyl-isopropoxyamine and tetrahydro-oxazine. Typical coupling reagents include 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), 1,3-
Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), bromo-tris (pyrrolidino)-
Phosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP) and (benzotriazolyloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (P
yBOP). The phenylaminobenzoic acid and the hydroxylamine derivative are usually mixed in about equimolar amounts in a non-reactive organic solvent, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform or xylene, and an equimolar amount of binder is added. If desired, a base such as triethylamine or diisopropylethylamine can be added to act as an acid scavenger. The conjugation reaction is generally complete after about 10 minutes to 2 hours, the reaction solvent is removed, for example by evaporation under reduced pressure, and the product is subjected to standard methods, for example, chromatography or a solvent such as acetone, diethyl ether or ethanol. The product is easily isolated by purification by crystallization of

【０１１２】 本発明の化合物を製造するための代わりの方法は、最初に安息香酸をヒドロキ
サム酸誘導体に変換し、次いでこのヒドロキサム酸誘導体をアニリンと反応させ
ることを伴う。この合成過程をスキーム４に示す。An alternative method for preparing compounds of the present invention involves first converting benzoic acid to a hydroxamic acid derivative and then reacting the hydroxamic acid derivative with aniline. This synthesis process is shown in Scheme 4.

【０１１３】[0113]

【化８】 上記スキームにおいて、Ｌは脱離基である。スキーム４の両方の工程のための
一般的な反応条件は、スキーム３について上記したのと同じである。Embedded image In the above scheme, L is a leaving group. General reaction conditions for both steps of Scheme 4 are the same as described above for Scheme 3.

【０１１５】 本発明の化合物を製造するためのさらに別の方法は、スキーム５に示すように
、フェニルアミノベンズヒドロキサム酸をエステル形成基と反応させることを含
む。Yet another method for making the compounds of the present invention involves reacting phenylaminobenzhydroxamic acid with an ester-forming group, as shown in Scheme 5.

【０１１６】[0116]

【化９】 上記スキームにおいて、Ｌはハロのような脱離基であり、塩基はトリエチルア
ミンまたはジイソプロピルアミンである。Embedded image In the above scheme, L is a leaving group such as halo, and the base is triethylamine or diisopropylamine.

【０１１７】 式（II）の化合物の合成を、以下の詳細な実施例によりさらに説明する。 実施例１ａ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド (ａ) ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸の製造 テトラヒドロフラン５ｍＬ中に２−アミノ−５−ヨードトルエン３.１６ｇ（
０.０１３３mol）を含む−７８℃の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン
／エチルベンゼン（Aldrich）溶液中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１
０mL（０.０２０mol）を加えた。得られた緑色懸濁液を１５分間激しく撹拌し、
この時間の後にテトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.０
０ｇ（０.００６３２mol）の溶液を加えた。反応温度を徐々に室温に高め、反応
混合物をこの温度で２日間撹拌した。反応混合物を溶剤の減圧蒸発により濃縮し
た。この濃縮物にＨＣｌ水溶液（１０％）を加え、この溶液をジクロロメタンで
抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いでスチーム浴上で低体積（１０m
L）に濃縮し、室温に冷却した。生成したオフホワイト色の繊維状物を真空濾過
して集め、ヘキサンですすぎ、真空オーブン中で乾燥し（７６℃；約１０mmHg）
、所望の材料１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, JC-F=249.4Hz), 150.11(d,
JC-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, JC-F=11.5Hz), 135.07, 1
25.60, 109.32, 104.98(d, JC-F=21.1Hz), 99.54(d, JC-F=26.0Hz), 89.43, 17
.52; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −104.00〜−104.07(m); IR (KBr) 1670(C=O)ストレッチ cm-1; MS (CI) M+1=372 元素分析 C14H11FINO2: 計算値：C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 実測値：C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64The synthesis of compounds of formula (II) is further illustrated by the following detailed examples. Example 1a 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide (a) 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid Production of acid In 5 mL of tetrahydrofuran, 3.16 g of 2-amino-5-iodotoluene (
0.0133 mol) in a stirred solution at −78 ° C. in a solution of 2.0 M lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran / heptane / ethylbenzene (Aldrich) solution.
0 mL (0.020 mol) was added. The resulting green suspension was stirred vigorously for 15 minutes,
After this time, 2,4-difluorobenzoic acid 1.0 in 10 mL of tetrahydrofuran.
A solution of 0 g (0.00632 mol) was added. The reaction temperature was gradually raised to room temperature and the reaction mixture was stirred at this temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated by evaporation of the solvent under reduced pressure. To this concentrate was added aqueous HCl (10%) and the solution was extracted with dichloromethane. The organic phase is dried (MgSO 4 ) and then reduced to a low volume (10 m) on a steam bath.
L) and cooled to room temperature. The resulting off-white fibrous material was collected by vacuum filtration, rinsed with hexane and dried in a vacuum oven (76 ° C; about 10 mmHg).
This gave 1.10 g (47%) of the desired material. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H, J = 7.0, 8.7 Hz), 7.
70 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.
61-6.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36 (d, J CF = 249.4 Hz), 150.11 (d,
J CF = 11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26 (d, J CF = 11.5Hz), 135.07, 1
25.60, 109.32, 104.98 (d, J CF = 21.1Hz), 99.54 (d, J CF = 26.0Hz), 89.43, 17
.52; 19 F NMR (376 MHz, DMSO): δ −104.00 to −104.07 (m); IR (KBr) 1670 (C = O) stretch cm −1 ; MS (CI) M + 1 = 372 Elemental analysis C 14 H 11 FINO 2 : Calculated: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 Found: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64

【０１１８】 (ｂ) ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドの製造 等体積のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液３１mL中の４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０.６４９５ｇ
，０.００１７５０mol）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒ
ドロキシルアミン（０.２５９０ｇ，０.００２２１１mol）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（０.４０mL，０.００２３mol）の撹拌溶液に、固体ＰｙＢＯＰ
（［ベンゾトリアゾリルオキシ］トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート、Advanced ChemTech）１.１８ｇ（０.００２２７mol）を直接加えた
。反応混合物を３０分間撹拌し、この時間の後に真空濃縮した。この褐色油を１
０％塩酸水溶液で処理した。この懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽出液を１
０％水酸化ナトリウムで洗浄した後、さらに１０％塩酸で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、真空濃縮して、淡褐色泡状物１.０ｇを得た。この中間体をエタノール
性塩化水素２５ｍＬに溶解し、この溶液を室温で１５分間放置した。反応混合物
を真空濃縮して褐色油となし、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精
製した。勾配（１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中０.６％メタノール
）により溶離して、淡褐色の粘調油０.２２８４ｇを得た。ペンタン−ヘキサン
を用いて掻き集め、高真空乾燥して、オフホワイト色の泡状物０.１５４１ｇ（
２３％）を得た。融点６１〜７５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.6
5(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz
), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.
4, 8.4, 2.7Hz), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36(d, JC-F=247.1Hz), 146.78, 1
39.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, JC-F=11.5Hz), 122.23, 112.52, 1
04.72(d, J=22.1Hz), 100.45(d, JC-F=25.2Hz), 86.77, 17.03; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −107.20〜−107.27(m); IR (KBr) 3307(ブロード, O-H ストレッチ), 1636(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=387; 元素分析 C14H12FIN2O2: 計算値：C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25 実測値：C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98(B) Preparation of 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide 4-fluoro- in an equal volume of 31 mL of tetrahydrofuran-dichloromethane solution
2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid (0.6495 g)
Solid PyBOP in a stirred solution of O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.2590 g, 0.0022111 mol) and diisopropylethylamine (0.40 mL, 0.0023 mol).
1.18 g (0.00227 mol) of ([benzotriazolyloxy] tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, Advanced ChemTech) were added directly. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, after which time it was concentrated in vacuo. This brown oil
Treated with 0% aqueous hydrochloric acid. This suspension was extracted with ether. 1 organic extract
After washing with 0% sodium hydroxide, further washing with 10% hydrochloric acid, drying (Mg
SO 4 ) and concentrated in vacuo to give 1.0 g of a light brown foam. This intermediate was dissolved in ethanolic hydrogen chloride (25 mL) and the solution was left at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a brown oil, which was purified by flash silica chromatography. Elution with a gradient (100% dichloromethane to 0.6% methanol in dichloromethane) gave 0.2284 g of a light brown viscous oil. Scraped with pentane-hexane, dried under high vacuum and 0.1541 g of off-white foam (
23%). Mp 61~75 ℃; 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.6
5 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7, 6.8Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9Hz
), 7.15 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 11.8, 2.4Hz), 6.62 (ddd, 1H, J = 8.
4, 8.4, 2.7Hz), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36 (d, J CF = 247.1Hz), 146.78, 1
39.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60 (d, J CF = 11.5Hz), 122.23, 112.52, 1
04.72 (d, J = 22.1 Hz), 100.45 (d, J CF = 25.2 Hz), 86.77, 17.03; 19 F NMR (376 MHz, DMSO): δ -107.20 to -107.27 (m); IR (KBr) 3307 (Broad, OH stretch), 1636 (C = O stretch) cm -1 ; MS (CI) M + 1 = 387; Elemental analysis C 14 H 12 FIN 2 O 2 : Calculated: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25 found: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98.

【０１１９】 実施例２ａ ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド （ａ）５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の製造 無水テトラヒドロフラン９５mL中に１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロベン
ゼン（Ardrich，９９％；５.３０ｇ，０.０２４９mol）を含む−７８℃に冷却し
た撹拌溶液に、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（Aldrich
）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１２.５mLを徐々に加えた。この混
合物を１時間撹拌し、−７８℃に冷却して撹拌した二酸化炭素の飽和エーテル溶
液７００mLにカニューレで移した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１
８時間撹拌した。希薄（１０％）塩酸水溶液（約５００mL）を反応混合物に注ぎ
、次いでこの混合物を回転蒸発器で濃縮して粗製固体にした。この固体生成物を
ジエチルエーテル（１５０mL）とＨＣｌ水溶液（３３０mL，pH０）との間に分配
させた。水相をジエチルエーテルの第二部分（１００mL）で抽出し、一緒にした
エーテル性抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液（２００mL）および水（１００
mL，pH１２）で洗浄した。これらの一緒にしたアルカリ性水性抽出液を濃塩酸水
溶液でpH０に酸性化した。得られた懸濁液をエーテル（２×２００mL）で抽出し
た。一緒にした有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、一定質量に達
するまで高真空にさらして、オフホワイト色の粉末５.６０ｇ（収率８８％）を
得た。融点１３９〜１４２.５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97(ブロード s, 1H, 8.00-7.96(m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, JC-F=22.
9Hz); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −120.20〜−120.31(m), −131.75〜−131.86(
m), −154.95〜−155.07(m); IR (KBr) 1696(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=255; 元素分析 C74H21BrF3O2: 計算値：C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35 実測値：C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75Example 2a 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide (a) 5-bromo-2,3,4-tri Preparation of Fluorobenzoic Acid Heptane was added to a stirred solution of 1-bromo-2,3,4-trifluorobenzene (Ardrich, 99%; 5.30 g, 0.0249 mol) in 95 mL of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -78 ° C. / Tetrahydrofuran / ethylbenzene solution (Aldrich
)) Was slowly added. The mixture was stirred for 1 hour, cooled to -78 C and cannulated into 700 mL of a stirred solution of carbon dioxide in saturated ether. The cooling bath was removed and the reaction mixture was allowed to stand at ambient temperature for 1 hour.
Stir for 8 hours. Dilute (10%) aqueous hydrochloric acid (500 mL) was poured into the reaction mixture, and the mixture was then concentrated on a rotary evaporator to a crude solid. The solid product was partitioned between diethyl ether (150 mL) and aqueous HCl (330 mL, pH 0). The aqueous phase was extracted with a second portion of diethyl ether (100 mL) and the combined ethereal extracts were combined with 5% aqueous sodium hydroxide (200 mL) and water (100 mL).
mL, pH 12). These combined alkaline aqueous extracts were acidified to pH 0 with concentrated aqueous hydrochloric acid. The resulting suspension was extracted with ether (2 × 200 mL). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), concentrated in vacuo and subjected to high vacuum until a constant mass was obtained, yielding 5.60 g (88% yield) of an off-white powder. 139-142.5 ° C .; 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97 (broad s, 1 H, 8.00-7.96 (m, 1 H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d, J CF = 22.
9 F); 19 F NMR (376 MHz, DMSO): δ −120.20 to −120.31 (m), −131.75 to −131.86 (
m), −154.95 to −155.07 (m); IR (KBr) 1696 (C = O stretch) cm −1 ; MS (CI) M + 1 = 255; Elemental analysis C 74 H 21 BrF 3 O 2 : Calculated value : C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35 Found: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75

【０１２０】 （ｂ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸の製造 テトラヒドロフラン１０mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン１.８８ｇ（
０.００７９１mol）の−７８℃の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／
エチルベンゼン（Aldrich）溶液中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド６mL
（０.０１２mol）を加えた。得られた緑色懸濁液を１０分間激しく撹拌し、この
時間の後にテトラヒドロフラン１５mL中の５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ
安息香酸１.００ｇ（０.００３９２mol）の溶液を加えた。次いで冷却浴を除去
し、反応混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、この濃縮物を希薄（
１０％）塩酸水溶液１００mLで処理した。得られた懸濁液をエーテル（２×１５
０mL）で抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して
橙色固体を得た。この固体を沸騰ジクロロメタンで磨砕し、周囲温度に冷却し、
濾過して集めた。この固体をジクロロメタンですすぎ、真空オーブン（８０℃）
中で乾燥して、黄緑色粉末１.３９ｇ（７６％）を得た。融点２５９.５〜２６２
℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.
57(dd, 1H, J=1.5Hz, 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0H
z), 2.24(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −123.40〜−123.47(m), −139.00〜−139.14(
m), IR (KBr) 1667(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=469; 元素分析 C14H9BrF2INO2: 計算値：C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11 実測値：C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05(B) Preparation of 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid 1.88 g of 2-amino-5-iodotoluene in 10 mL of tetrahydrofuran (
0.0000791 mol) at −78 ° C. in tetrahydrofuran / heptane /
6 mL of 2.0 M lithium diisopropylamide in ethylbenzene (Aldrich) solution
(0.012 mol) was added. The resulting green suspension was stirred vigorously for 10 minutes, after which time a solution of 1.00 g (0.00392 mol) of 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid in 15 mL of tetrahydrofuran was added. The cooling bath was then removed and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The mixture is concentrated and the concentrate is diluted (
(10%) Treatment with 100 mL of aqueous hydrochloric acid. The resulting suspension was diluted with ether (2 × 15
0 mL), the combined organic extracts were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give an orange solid. Triturate this solid with boiling dichloromethane, cool to ambient temperature,
Collected by filtration. Rinse this solid with dichloromethane and vacuum oven (80 ° C)
Drying in water gave 1.39 g (76%) of a yellow-green powder. Melting point 259.5-262
° C; 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.
57 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.42 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0H
z), 2.24 (s, 3H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO): δ −123.40 to −123.47 (m), −139.00 to −139.14 (
m), IR (KBr) 1667 (C = O stretch) cm -1 ; MS (CI) M + 1 = 469; Elemental analysis C 14 H 9 BrF 2 INO 2 : Calculated: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11 Found: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05

【０１２１】 （ｃ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造 等体積のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液２０mL中に５−ブロモ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸（０.５１ｇ，０.００１１mol）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ，０.００１３mol）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０.２５mL，０.００１４mol）を含む撹拌溶液に、固体Ｐｙ
ＢＯＰ（Advanced ChemTech）０.６７９４ｇ（０.００１３０６mol）を直接加え
た。反応混合物を２４℃で１０分間撹拌し、次いで真空濃縮して乾固させた。こ
の濃縮物を１０％塩酸水溶液１００mL中に懸濁させた。この懸濁液をジエチルエ
ーテル１２５mLで抽出した。エーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液７５mL、次いで希薄酸１００mLで洗浄した。このエーテル溶液を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、真空濃縮してオフホワイト色泡状物０.６２ｇ（１００％）を得た。こ
の泡状物をメタノール性塩化水素約１５mLに溶解した。５分後にこの溶液を真空
濃縮して油となし、この油をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。
ジクロロメタン：ジクロロメタン−メタノール（９９：１）で溶離して黄色粉末
０.２２３３ｇ（４２％）を得た。この粉末をジエチルエーテルに溶解し、希塩
酸で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して泡状物０.２００ｇ
を得た。この生成物をペンタンで磨砕して粉末０.１５２５ｇを得、これをフラ
ッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンで溶離して、分析
上純粋な表題の化合物０.０７８３ｇ（１５％）を得た。融点８０〜９０℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.7
0(dd, 1H, J=7.0, 1.9Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.55(d
d, 1H, J=8.2, 6.5Hz), 2.22(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −126.24〜−126.29(m), −137.71〜−137.77(
m), IR (KBr) 3346(ブロード, O-H ストレッチ), 1651(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=484; 元素分析 C14H10BrF2IN2O2: 計算値：C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80; 実測値：C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52;(C) 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-
Preparation of 2-methyl-phenylamino) -benzamide 5-bromo-3 in 20 mL of an equal volume of tetrahydrofuran-dichloromethane solution
, 4-Difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid (0.51 g, 0.0011 mol), O- (tetrahydro-2H-pyran-2-
Yl) -hydroxylamine (0.15 g, 0.0013 mol) and diisopropylethylamine (0.25 mL, 0.0014 mol) in a stirred solution containing solid Py.
0.6794 g (0.0000136 mol) of BOP (Advanced ChemTech) was added directly. The reaction mixture was stirred at 24 ° C. for 10 minutes, then concentrated in vacuo to dryness. This concentrate was suspended in 100 mL of a 10% aqueous hydrochloric acid solution. This suspension was extracted with 125 mL of diethyl ether. The ether layer was separated and washed with 75 mL of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and then with 100 mL of dilute acid. The ether solution is dried (Mg
SO 4 ) and concentrated in vacuo to give 0.62 g (100%) of an off-white foam. This foam was dissolved in about 15 mL of methanolic hydrogen chloride. After 5 minutes the solution was concentrated in vacuo to an oil and the oil was purified by flash silica chromatography.
Elution with dichloromethane: dichloromethane-methanol (99: 1) gave 0.2233 g (42%) of a yellow powder. This powder was dissolved in diethyl ether and washed with dilute hydrochloric acid. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to 0.200 g of a foam
I got The product was triturated with pentane to give 0.1525 g of a powder, which was purified by flash silica chromatography. Elution with dichloromethane afforded 0.0783 g (15%) of the analytically pure title compound. Mp 80~90 ℃; 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.7
0 (dd, 1H, J = 7.0, 1.9Hz), 7.53 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9Hz), 6.55 (d
d, 1H, J = 8.2, 6.5Hz), 2.22 (s, 3H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO): δ −126.24 to −126.29 (m), −137.71 to −137.77 (
m), IR (KBr) 3346 (broad, OH stretch), 1651 (C = O stretch) cm -1 ; MS (CI) M + 1 = 484; Elemental analysis C 14 H 10 BrF 2 IN 2 O 2 : Calculated Values: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80; Found: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52;

【０１２２】 実施例１ａおよび２ａの一般的手順により、下記表中の実施例３ａ〜１２ａを
製造した。 実施例１３ａ〜７７ａ 組み合わせ合成方法を用い、適切に置換されたフェニルアミノ安息香酸（例え
ばスキーム１に示すとおり）とヒドロキシルアミン（例えば、(ＮＨＲ6a)-Ｏ-Ｒ 7a ）とを反応させることにより、実施例１３ａ〜７７ａを製造した。一般的方法
を下記に示す： 金属ブロック中の０.８mL自動サンプラーバイアルに、ＤＭＦ中の０.５Ｍ酸溶
液４０μＬおよびヒドロキシルアミン（ヒューニッヒ塩基中の２Ｍ溶液およびＤ
ＭＦ中の１Ｍアミン溶液）４０μＬを加えた。ＰｙＢｒＯＰの０.５Ｍ溶液を新
たに調製し、その５０μＬを自動サンプラーバイアルに加えた。反応物を２４時
間放置した。By the general procedure of Examples 1a and 2a, Examples 3a to 12a in the table below are obtained.
Manufactured. Examples 13a-77a Appropriately substituted phenylaminobenzoic acid (eg,
For example, as shown in Scheme 1) and hydroxylamine (eg, (NHR6a) -OR 7a ) To produce Examples 13a to 77a. General method
Is shown below: In a 0.8 mL autosampler vial in a metal block, add 0.5 M acid solution in DMF.
Solution and hydroxylamine (2M solution in Hunig's base and D
40 μL of a 1 M amine solution in MF) was added. New 0.5M PyBrOP solution
Prepared separately and added 50 μL to the autosampler vial. 24 hours for reactants
Left for a while.

【０１２３】 反応混合物を２ドラムのバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層
を蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。一緒にした有機
層を開放ヒュームフード中で蒸発乾固させた。 残留物を水中の５０％アセトニトリル２mLに吸収させ、セミプレパラティブ逆
送カラム上に注入した（１０mm×２５cm、５μＭ球状シリカ、Ｃ−１８で誘導体
化した孔径１１５Ａ、１００％アセトニトリルまでの線勾配を用いて、サンプル
を４.７mL／分で８.５分間にわたり溶離した。１００％アセトニトリルでの溶離
を８分間続けた）。２１４nMでモニターすることにより画分を集めた。Zymark T
urbovapを用いて所望の画分を蒸発させた。生成物をクロロホルムに溶解し、予
め秤量したバイアルに移し、蒸発させ、再び秤量して収量を決定した。構造を質
量スペクトル法で確認した。The reaction mixture was transferred to a two-drum vial and diluted with 2 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with 3 mL of distilled water, and the aqueous layer was washed again with 2 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were evaporated to dryness in an open fume hood. The residue was taken up in 2 mL of 50% acetonitrile in water and injected onto a semi-preparative backflow column (10 mm × 25 cm, 5 μM spherical silica, C-18 derivatized pore size 115A, linear gradient to 100% acetonitrile). Sample was eluted at 4.7 mL / min for 8.5 minutes, elution with 100% acetonitrile was continued for 8 minutes). Fractions were collected by monitoring at 214 nM. Zymark T
The desired fractions were evaporated using urbovap. The product was dissolved in chloroform, transferred to a pre-weighed vial, evaporated and weighed again to determine yield. The structure was confirmed by mass spectrometry.

【０１２４】[0124]

【表１７】 [Table 17]

【０１２５】[0125]

【表１８】 [Table 18]

【０１２６】[0126]

【表１９】 [Table 19]

【０１２７】[0127]

【表２０】 [Table 20]

【０１２８】[0128]

【表２１】 [Table 21]

【０１２９】[0129]

【表２２】 [Table 22]

【０１３０】 Ｄ．薬理学的活性 抗関節炎活性を測定するように設計し、当業者が臨床的効力の有効な推定法で
あると認めたインビボおよびインビトロアッセイの両方で、上記の化合物の幾つ
かを評価した。 マウスのタイプII−コラーゲン誘起関節炎（ＣＩＡ）は、ヒトのリウマチ様関
節炎に共通する多数の病理学的、免疫学的および遺伝的な特色を有する関節炎の
実験モデルであると認められている。この疾患は、ＤＢＡ／１近交系マウスを、
関節軟骨の主成分であるタイプIIコラーゲン（ＣII）１００マイクログラムで免
疫することにより誘起される。コラーゲンを、フロイント完全アジュバント中で
調製した溶液の皮内注射によりマウスに与えた。進行性および炎症性の関節炎が
免疫したマウスの大多数において発症し、これは１００％までの足幅の増加を特
徴とする。臨床的スコア指数を用いて、紅斑および浮腫（１期）から関節の歪曲
（２期）、関節の硬直（３期）に至る疾患の進行を評価する。この疾患は、動物
の１本の足または全部を冒すように変化し、可能な全スコアが各マウスに関して
１２になることがある。関節炎性の関節の組織病理学は滑膜炎、パンヌス形成、
および軟骨および骨の侵食を示した。ＣＩＡ感受性である全てのマウス系統は、
タイプIIコラーゲンに対する高い抗体応答者であり、ＣIIに対して顕著な細胞性
応答がある。D. Pharmacological Activity Some of the compounds described above were evaluated in both in vivo and in vitro assays designed to measure anti-arthritic activity and recognized by those skilled in the art as valid estimates of clinical efficacy. Mouse type II-collagen-induced arthritis (CIA) has been identified as an experimental model of arthritis with a number of pathological, immunological and genetic features common to human rheumatoid arthritis. This disease causes DBA / 1 inbred mice,
It is induced by immunization with 100 micrograms of type II collagen (CII), the main component of articular cartilage. Collagen was given to mice by intradermal injection of a solution prepared in Freund's complete adjuvant. Progressive and inflammatory arthritis develops in the majority of immunized mice, which is characterized by an increase in paw width by up to 100%. The clinical score index is used to assess disease progression from erythema and edema (stage 1) to joint distortion (stage 2) and joint stiffness (stage 3). The disease varies to affect one or all paws of the animal, and the total possible score can be 12 for each mouse. Histopathology of arthritic joints includes synovitis, pannus formation,
And showed cartilage and bone erosion. All mouse strains that are CIA sensitive are:
It is a high antibody responder to type II collagen and has a marked cellular response to CII.

【０１３１】 上記のアッセイを行って、化合物２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミドの抗関節
炎活性を幾つかの用量で評価した。この化合物(「PD 184352」とも呼ばれる）を
、０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および０.２％ Twe
en 80の水性混合物中に懸濁させた。この懸濁液を毎日２回（朝１回および夕方
１回）、二等分した用量で経口投与した。全ての動物を実験用餌で飼育し、水を
自由に与えた。６３日間アッセイを続け、研究をとおして定期的に、また６３日
目に疾患スコアを採点し、研究の終わりに平均した。アッセイの結果を下記の薬
理学の表１に示す。The above assay was performed to evaluate the anti-arthritic activity of compound 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide at several doses. This compound (also referred to as "PD 184352") is combined with 0.5% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and 0.2% Twe
suspended in an aqueous mixture of en 80. The suspension was orally administered twice daily (once in the morning and once in the evening) in two equal doses. All animals were maintained on laboratory chow and had free access to water. The assay continued for 63 days, and disease scores were scored throughout the study and on day 63 and averaged at the end of the study. The results of the assay are shown in Table 1 of Pharmacology below.

【０１３２】[0132]

【表２３】 [Table 23]

【０１３３】 上記のデータは、該化合物が効力のある抗関節炎剤であることを確立する。 別の標準的アッセイにおいて、単関節の関節炎をラットに誘起した。ラットに
、ダルベッコ（Dullbecco's）リン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）１０マイクロリッ
トル中の音波処理した連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）６マイクログラム用量を、０日
目に、右脛距骨関節内に関節内注射により与えた。２１日目に、ＳＣＷ１００マ
イクログラムを静脈内投与して遅延型過敏症（ＤＴＨ）を引き起こした。試験化
合物を０.５％ＨＰＭＣおよび０.２％ Tween 80の水性混合物中に懸濁させ、音
波処理し、ＳＣＷで再活性化する１時間前から始めて、毎日２回二等分した用量
（１０mL／kg体積）で投与した。２１日目に再活性化の前に、感作した後足の基
線体積を測定し、その後の時点の体積と比較することにより、浮腫の量を決定し
た。足の体積は水銀プレチスモグラフィーにより測定した。上記のアッセイで評
価した上記フェニルアミン化合物の幾つかの抗関節炎活性を、下記の薬理学の表
２に示す。この表において、化合物「DP 184325」は、２−（２−クロロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミドであり、「DP 170611」は、２−（２−メチル−４−ヨードフェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミドである。The above data establishes that the compound is a potent anti-arthritic agent. In another standard assay, monoarticular arthritis was induced in rats. Rats are given a 6 microgram dose of sonicated streptococcal cell wall (SCW) in 10 microliters of Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS) on day 0 by intra-articular injection into the right tibial talus joint. Gave. On day 21, 100 micrograms of SCW was administered intravenously to cause delayed type hypersensitivity (DTH). The test compound was suspended in an aqueous mixture of 0.5% HPMC and 0.2% Tween 80, sonicated, and bisected twice daily (1 mL) starting 1 hour before reactivation with SCW. / Kg volume). Before reactivation on day 21, the amount of edema was determined by measuring the baseline volume of the sensitized hind paw and comparing it to the volume at subsequent time points. Paw volume was measured by mercury plethysmography. The anti-arthritic activity of some of the phenylamine compounds evaluated in the above assays is shown in Pharmacology Table 2 below. In this table, the compound “DP 184325” is 2- (2-chloro-4-
Iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide; "DP 170611" is 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-4-fluorobenzamide .

【０１３４】[0134]

【表２４】 [Table 24]

【０１３５】 上記のデータは、式ＩおよびIIのフェニルアミン化合物が効力のある抗関節炎
剤であり、リウマチ様関節炎および骨関節炎を含む種々の形態の関節炎を予防お
よび処置するのに使用できることを確立する。 ウサギ滑液繊維芽細胞におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）誘起ストロ
メリシン産生およびホスホ−ＥＲＫレベルに対するＭＥＫ阻害剤の効果を測定す
るように設計されたインビトロ細胞培養アッセイで、幾つかのフェニルアミンＭ
ＥＫ阻害剤を評価した。ストロメリシンは、関節炎における原因ファクターであ
るマトリックス金属プロテイナーゼ酵素である。ホスホ−ＥＲＫはＭＥＫ酵素に
より加リン酸分解される酵素であり、従って細胞中のＭＥＫ活性の指標である。The above data establish that phenylamine compounds of Formulas I and II are potent anti-arthritic agents and can be used to prevent and treat various forms of arthritis, including rheumatoid arthritis and osteoarthritis. I do. In vitro cell culture assays designed to measure the effects of MEK inhibitors on interleukin-1 (IL-1) -induced stromelysin production and phospho-ERK levels in rabbit synovial fibroblasts, several phenylamine M
EK inhibitors were evaluated. Stromelysin is a matrix metalloproteinase enzyme that is a causative factor in arthritis. Phospho-ERK is an enzyme that is phosphorolysed by the MEK enzyme and is therefore an indicator of MEK activity in cells.

【０１３６】 ニュージーランド白ウサギを、辺縁耳静脈に２５ゲージ針でＩＶ投与した安楽
死術により安楽死させた。四頭筋腱を切開し、膝蓋骨を後退させて滑膜を直ちに
除去した。次いで、膝蓋下脂肪体のついた滑膜を膝蓋靱帯から切除し、滅菌リン
酸緩衝食塩水（ＰＢＳ)(Gibco BRL, Gaithersberg, MD）に入れた。滑膜を滅菌
小刀で細かく切り刻み、コラゲナーゼタイプＩ（Gibco BRL, Gaithersberg, MD
）４mg／mL ＰＢＳの溶液６mLを含む５０mL試験管に入れた。この混合物を３７
℃で３時間インキュベートした。このインキュベーション中に、５０mL試験管を
穏やかに４〜６回回転させた。滑液細胞を培地（培地組成は以下に記載する）で
２回洗浄した。洗浄した細胞を１本のＴ−７５プラスチック細胞培養フラスコに
接種し、５％ＣＯ2中で３７℃においてインキュベートした。９０〜１００％コ
ンフルエント状態に達した後、アッセイ用の適切な容器に細胞を接種した。滑液
繊維芽細胞を９６ウェルプレートで、試験前にコンフルエント状態になった後で
３日間増殖させた。ビヒクル（培地中の０.１％ジメチルスルホキシド）、また
はビヒクルに溶解したフェニルアミンＭＥＫ阻害剤試験化合物を、滑液繊維芽細
胞に、ＩＬ−１αの添加前３０分に加えた。インターロイキン−１α（１００Ｕ
／mL)(Genzyme, Cambridge, MA）を培地に懸濁させ、１０μＬ／ウェルの容積で
加えた。次いで培地を除去する前に細胞を２４時間ンキュベートし、−２０℃で
貯蔵した。AmershamからのＥＬＩＳＡ（Cat. No. RPN2615）を用いてプロストロ
メリシン−１レベルを測定した。薬剤処理細胞のプロストロメリシン−１レベル
をビヒクル処理コントロールと比較して、％阻害を決定した。５０％のプロスト
ロメリシン−１産生が測定された薬剤濃度（ＩＣ50）を、線形回帰分析法を用い
て決定した。New Zealand white rabbits were euthanized by euthanasia by IV administration to the marginal ear vein with a 25 gauge needle. The quadriceps tendon was incised and the patella was retracted and the synovium was immediately removed. The synovium with the infrapatellar fat pad was then excised from the patella ligament and placed in sterile phosphate buffered saline (PBS) (Gibco BRL, Gaithersberg, MD). The synovium is minced finely with a sterile scalpel and collagenase type I (Gibco BRL, Gaithersberg, MD
) Placed in a 50 mL tube containing 6 mL of a solution of 4 mg / mL PBS. This mixture is
Incubated for 3 hours at ° C. During this incubation, the 50 mL tubes were gently rotated 4-6 times. Synovial fluid cells were washed twice with medium (medium composition is described below). The washed cells were inoculated into one T-75 plastic cell culture flask and incubated at 37 ° C. in 5% CO 2 . After reaching 90-100% confluence, the cells were inoculated into a suitable container for the assay. Synovial fibroblasts were grown in 96-well plates for 3 days after being confluent prior to testing. Vehicle (0.1% dimethyl sulfoxide in medium) or phenylamine MEK inhibitor test compound dissolved in vehicle was added to synovial fibroblasts 30 minutes prior to addition of IL-1α. Interleukin-1α (100U
/ ML) (Genzyme, Cambridge, MA) was suspended in medium and added at a volume of 10 μL / well. The cells were then incubated for 24 hours before removing the medium and stored at -20 <0> C. Prostromelysin-1 levels were measured using an ELISA from Amersham (Cat. No. RPN2615). Prostromelysin-1 levels in drug treated cells were compared to vehicle treated controls to determine% inhibition. The drug concentration at which 50% prostromelysin-1 production was measured (IC 50 ) was determined using linear regression analysis.

【０１３７】 上記アッセイで使用した培地は、特に述べない限り、Gibco BLR（Gaithersber
g, MD）から取得した市販の試薬を用いて、下記のように調製した。それぞれ、
アルファ改変イーグル培地（α−ＭＥＭ，Cat. No. 1256-023）の５００mLボト
ルに、１モル Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン
酸（１Ｍ ＨＥＰＥＳ，Cat. No. 15630-023）１０mL、ペニシリン／ストレプト
マイシンストック（Cat. No. 15070-030，５,０００Ｕ／mL Pen.／５,０００μ
ｇ／mL Strep）１０mL、ゲンタマイシンストック（５０mg／mL)(Cat. No. 15750
-011）５００μＬ、Hyclone Inc.からのウシ胎児血清（Cat. No. A1111-L）４０
mLを加えた。上記アッセイの結果を薬理学の表３および４に示す。薬理学の表３
は、ストロメリシンの５０％阻害（ＩＣ50）を生じさせるのに試験化合物のナノ
モル用量が必要であったことを示す。The medium used in the above assays was Gibco BLR (Gaithersber unless otherwise noted).
g, MD) using a commercially available reagent obtained as follows. Respectively,
1 mol N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethanesulfonic acid (1M HEPES, Cat. No. 15630-023) was placed in a 500 mL bottle of alpha-modified Eagle's medium (α-MEM, Cat. No. 1256-023). ) 10 mL, penicillin / streptomycin stock (Cat. No. 15070-030, 5,000 U / mL Pen./5,000 μ)
g / mL Strep), 10 mL, gentamicin stock (50 mg / mL) (Cat. No. 15750)
-011) 500 μL, 40 fetal bovine serum (Cat. No. A1111-L) from Hyclone Inc.
mL was added. The results of the above assay are shown in Pharmacology Tables 3 and 4. Pharmacology Table 3
Indicates that a nanomolar dose of the test compound was required to produce 50% inhibition of stromelysin (IC 50 ).

【０１３８】[0138]

【表２５】 [Table 25]

【０１３９】 加えて、細胞培養物中のホスホ-ＥＲＫレベルのウェスタンブロット分析を行
った。薬理学の表４は、フェニルアミンＭＥＫ阻害剤によって引き起こされたＭ
ＥＫの１／２リン酸化の％阻害を示す。細胞を、Ｔ２５当たり１mLの溶解緩衝液
（ＮａＣｌ(７０ｍＭ)、Ｂ−グリセロールホスフェート(５０mM)、１Ｍ ＨＥＰ
ＥＳ(１０mM)、Triton X-100（１％）を含有）で溶解させた。この混合物をマイ
クロ遠心管に移し、２５００×ｇで１５分間遠心した。上澄み液を除去した後、
タンパク質アッセイを行った。サンプルを１０％トリス−グリシンゲル上に流し
、ニトロセルロースに移した。次いでブロットを、ホスホ−ｐ４４／４２ ＭＡ
Ｐキナーゼ抗体、続いて第二のＡｂ（結合したヤギ抗ウサギＨＲＰ）で探査し、
ＥＣＬ検出試薬で被覆し、フィルムに照射した。存在するホスホ−ＥＲＫの量を
相対密度測定法で決定した。In addition, Western blot analysis of phospho-ERK levels in cell culture was performed. The pharmacology table 4 shows that the phenylamine MEK inhibitor-induced M
5 shows% inhibition of Ｋ phosphorylation of EK. The cells were treated with 1 mL of lysis buffer (NaCl (70 mM), B-glycerol phosphate (50 mM), 1 M HEP / T25).
ES (10 mM), containing Triton X-100 (1%)). This mixture was transferred to a microcentrifuge tube and centrifuged at 2500 × g for 15 minutes. After removing the supernatant,
A protein assay was performed. Samples were run on a 10% Tris-glycine gel and transferred to nitrocellulose. The blot was then used for phospho-p44 / 42 MA
Probing with a P-kinase antibody followed by a second Ab (conjugated goat anti-rabbit HRP)
Films were coated with ECL detection reagent and irradiated. The amount of phospho-ERK present was determined by relative densitometry.

【０１４０】[0140]

【表２６】 [Table 26]

【０１４１】 薬理学の表３および４に示したデータは、式ＩおよびIIのフェニルアミノＭＥ
Ｋ阻害剤が、関節炎の原因ファクターである細胞性酵素の効力ある阻害剤である
ことを確立する。 本発明の方法はまた、ニュージーランド白ウサギを用い、膝関節内へのインタ
ーロイキン１α注射により軟骨の劣化を誘起したインビボアッセイにおいて確立
された。体重約３kgの成体雄ウサギを、ロムプン（rompun）５mg／kgおよびケタ
ミン１０〜１５mg／kgで麻酔した。試験化合物を、０.５％ヒドロキシメチルプ
ロピルセルロース水溶液および０.２％ Tween 80のビヒクルに懸濁させた。これ
らの懸濁液を経口用ガバージュで動物に投与した。ＭＥＫ阻害剤投与後３０分に
、ヒトＩＣ−１α（Genzime, Cambridge, MA）を一つの膝関節空隙内に、上膝蓋
靱帯を通して注射（２５ng）した。対側の関節に等体積のビヒクル（リン酸緩衝
食塩水／０.２％ウシ胎児血清）を与えた。ＩＬ−１注射後２４時間に動物を安
楽死させ、大腿関節丘からの関節軟骨のプロテオグリカン含有量を、ジメチレン
ブルー染料アッセイキットで測定することにより決定した。分析は、分光測光法
で行い、未処理関節と比較した処理関節におけるプロテオグリカン損失の阻害の
％を決定した。式ＩおよびIIの選択的ＭＥＫ阻害剤の幾つかに関するこのインビ
ボアッセイの結果を、薬理学の表５に示す。The data shown in Pharmacology Tables 3 and 4 are for the phenylamino MEs of formulas I and II.
We establish that K inhibitors are potent inhibitors of cellular enzymes that are the causative factor of arthritis. The method of the present invention has also been established in an in vivo assay using New Zealand white rabbits to induce cartilage degradation by interleukin 1α injection into the knee joint. Adult male rabbits weighing approximately 3 kg were anesthetized with 5 mg / kg of rompun and 10-15 mg / kg of ketamine. Test compounds were suspended in a vehicle of 0.5% aqueous hydroxymethylpropylcellulose and 0.2% Tween 80. The suspensions were administered to animals by oral gavage. Thirty minutes after administration of the MEK inhibitor, human IC-1α (Genzime, Cambridge, Mass.) Was injected (25 ng) into one knee joint cavity through the superior patella ligament. Contralateral joints received an equal volume of vehicle (phosphate buffered saline / 0.2% fetal bovine serum). Animals were euthanized 24 hours after IL-1 injection and the proteoglycan content of articular cartilage from the condyles of the femur was determined by measuring with the dimethylene blue dye assay kit. The analysis was performed spectrophotometrically to determine the percent inhibition of proteoglycan loss in treated joints compared to untreated joints. The results of this in vivo assay for some of the selective MEK inhibitors of Formulas I and II are shown in Pharmacology Table 5.

【０１４２】[0142]

【表２７】 [Table 27]

【０１４３】 特許請求した方法の追加のサポートは、ここでもＳＣＷモデル、および炎症お
よび／または関節炎の他の三つのインビボモデルを用いて得られた。各追加実験
に関するデータを、下記の薬理学の表６に示す。カラギーナン誘起フットパッド
浮腫（ＣＦＥ）モデルにおいて、雄の異系交配ウィスターラット（１３５〜１５
０ｇ，Charles River Labs）に、カラギーナンの音波処理懸濁液（１mg／０.１m
l食塩水）の投与前１時間に、１０ml／kgのビヒクルまたは試験化合物を投与し
た。カラギーナンを右後足の足底下部分に注射した。足の容積を注射直後および
カラギーナン注射後５時間に再び、水銀プレチスモグラフィーにより測定した。
浮腫の％阻害を決定し、ＩＤ40を線形回帰により計算した。コントロール動物と
比較した膨張の差を、ワンウェイＡＮＯＶＡ、次いでダネット（Dunnet's）試験
により評価した。Additional support for the claimed method was again obtained using the SCW model and three other in vivo models of inflammation and / or arthritis. The data for each additional experiment is shown in Table 6 in Pharmacology below. In a carrageenan-induced footpad edema (CFE) model, male outbred Wistar rats (135-15)
0 g, Charles River Labs) in a sonicated suspension of carrageenan (1 mg / 0.1 m).
10 ml / kg of vehicle or test compound was administered 1 hour before administration of (saline). Carrageenan was injected into the lower plantar part of the right hind paw. Paw volume was measured by mercury plethysmography immediately after injection and again 5 hours after carrageenan injection.
The percent inhibition of edema was determined and ID 40 was calculated by linear regression. Differences in swelling compared to control animals were assessed by one-way ANOVA followed by Dunnet's test.

【０１４４】 別のモデルにおいて、ラットアジュバント誘起多発関節炎（ラットＡＩＰ）を
、刊行物記載の手順に従って誘起した。異系交配雄ラット（１００〜１１５ｇ）
を、研究の２〜５日前にCharles River Labsから入手した。ラットに、ガラス製
ツベルクリンシリンジおよび２５ゲージ針を用いて、パラフィン油に懸濁したマ
イコバクテリウム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）１mgを、尾の末端
から１／３の箇所に、０日目に皮下注射した。マイコバクテリウム・ブチリクム
懸濁液は、氷浴中に浸漬した容器を用いてパラフィン油中で１０分間音波処理す
ることにより得た。研究のラット全てを免疫した後、これらを無作為化してグル
ープに分けた。治療研究において、無作為化は１４日目に行った。投与は１４日
目に開始し、２７日目に終了した。ビヒクルまたはビヒクルに懸濁した薬剤を、
１０ml／kgの体積で経口投与した。後足の膨張を水銀プレチスモグラフィーで評
価し、この評価を研究の第１１日目に始め、これに続く第３または第４日目毎に
行った。浮腫の変化を、評価した日の後足容積と１４日目の容積との差によって
決定した。％阻害は、処理グループとビヒクルグループとの比較を基礎とした。
処理グループの動物数は１０であったが、ビヒクルグループでは２０であった。In another model, rat adjuvant-induced polyarthritis (rat AIP) was induced according to published procedures. Outbred male rats (100-115 g)
Was obtained from Charles River Labs 2-5 days before the study. Rats were injected subcutaneously on day 0 with 1 mg of Mycobacterium butyricum suspended in paraffin oil 1/3 from the tail end using a glass tuberculin syringe and a 25 gauge needle. did. The Mycobacterium butyricum suspension was obtained by sonication in paraffin oil for 10 minutes using a vessel immersed in an ice bath. After immunization of all rats in the study, they were randomized and divided into groups. In the treatment study, randomization was performed on day 14. Dosing started on day 14 and ended on day 27. Vehicle or drug suspended in vehicle,
It was administered orally in a volume of 10 ml / kg. Hind paw swelling was assessed by mercury plethysmography, beginning on the eleventh day of the study and following every third or fourth day. The change in edema was determined by the difference between the hind paw volume on the day evaluated and the volume on day 14. The% inhibition was based on a comparison between the treatment group and the vehicle group.
The number of animals in the treatment group was 10, while that in the vehicle group was 20.

【０１４５】 最後に、ラビットＩＬ−１関節炎（ＩＬ−１）モデルにおいて、成体ニュージ
ーランド白ウサギを、ロムプン（１０mg／kg）およびケタミン（５０mg／kg)(im
）で麻酔した。２５ナノグラムのＩＬ−１を一つの膝関節空隙内に、上膝蓋靱帯
を通して注射した（無菌技術を使用）。対側の関節に等体積のビヒクルを与えた
。最初に膝の毛を剃り、次いで関節内注射の前に外科用消毒薬で拭った。２４時
間後に動物を安楽死させ、大腿関節丘および脛骨高平部から関節軟骨を削り取っ
て秤量し、標準的なジメチレンブルーアッセイにより軟骨劣化の程度を決定した
。試験化合物を、ＩＬ−１投与の１時間前に経口用ガバージュで投与した。Finally, in the rabbit IL-1 arthritis (IL-1) model, adult New Zealand white rabbits were treated with rompun (10 mg / kg) and ketamine (50 mg / kg) (im
). Twenty-five nanograms of IL-1 were injected (using aseptic technique) into one knee joint cavity through the superior patella ligament. Contralateral joints received an equal volume of vehicle. The knee was first shaved and then wiped with a surgical disinfectant prior to intra-articular injection. Twenty-four hours later, animals were euthanized, articular cartilage was scraped from the femoral condyle and tibial plateau, weighed, and the extent of cartilage degradation was determined by a standard dimethylene blue assay. Test compounds were administered by oral gavage 1 hour prior to IL-1 administration.

【０１４６】[0146]

【表２８】 [Table 28]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 213/53 213/53 295/12 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アラン・ロバート・サールティール アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ヴァレーヴュードライブ2002 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF04 FF16 4C055 AA01 BA01 CA01 DA06 DA28 DB04 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA962 ZB152 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC62 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 DA17 GA07 GA22 HA16 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4453 A61K 31/4453 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/5375 31/5375 A61P 19/02 A61P 19/02 29/00 101 29/00 101 43/00 111 43/00 111 // C07D 211/26 C07D 211/26 213/53 213/53 295/12 295/12 Z (81) designation Country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG) , CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, K G, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CR, CU, CZ, DM, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MA, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL , TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Alan Robert Sartiel, Michigan 48105. Ann Arbor. Valleyview Drive 2002 F-term (reference) 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF04 FF16 4C055 AA01 BA01 CA01 DA06 DA28 DB04 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA962 ZB152 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC62 MA01 MA04 NA14 ZA20 Z02A17 GA12A01 ZA96 ZB15 ZC20

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 関節炎を患い処置が必要な患者または関節炎の発生が疑われ
る患者に、抗関節炎有効量のＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む、哺乳類の関節
炎を処置または予防する方法。1. A method for treating or preventing arthritis in a mammal, comprising the step of administering to a patient suffering from arthritis in need of treatment or suspected of developing arthritis, an anti-arthritis-effective amount of a MEK inhibitor. 【請求項２】 関節炎がリウマチ様関節炎または骨関節炎である、請求項１
に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis or osteoarthritis.
The method described in. 【請求項３】 関節炎が骨関節炎である、請求項２に記載の方法。3. The method of claim 2, wherein the arthritis is osteoarthritis. 【請求項４】 関節炎がリウマチ様関節炎である、請求項２に記載の方法。4. The method of claim 2, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis. 【請求項５】 ＭＥＫ阻害剤が選択的なＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤であ
る、請求項１に記載の方法。5. The method of claim 1, wherein the MEK inhibitor is a selective MEK1 or MEK2 inhibitor. 【請求項６】 ＭＥＫ阻害剤が式Ｉの化合物： 【化１】 （式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、ト
リフルオロメチルまたはＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または-(Ｏまたは
ＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9であり、ここでＲ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたは
ＮＲ10Ｒ11であり； ｎは０〜４であり； ｍは０または１であり； Ｒ10およびＲ11は独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそ
れらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ 1 〜Ｃ8アルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む
３〜１０員環を完成し； ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣ
Ｈ2ＯＲ7であり； Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ 2 〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアル
キルから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル）
であるか；またはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、場
合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の
追加のヘテロ原子を含む３〜１０員環を完成し；ここで、上記のアルキル、アル
ケニル、アリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよく、ま
たはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、
フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置
換されていてもよい）であるか、またはその製薬上許容される塩、エステル、ア
ミドまたはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。6. The method of claim 1, wherein the MEK inhibitor is a compound of Formula I:(Where R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ C8Alkyl, C1~ C8Alkoxy, halo, g
R is trifluoromethyl or CN; RTwoIs hydrogen; RThree, RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, hydroxy, halo, trifluoromethyl
Le, C1~ C8Alkyl, C1~ C8Alkoxy, nitro, CN, or-(O or
NH)m− (CHTwo)n-R9Where R9Is hydrogen, hydroxy, COOH or
NRTenR11N is 0 to 4; m is 0 or 1; RTenAnd R11Is independently hydrogen or C1~ C8Alkyl or
Together with the nitrogen to which they are attached, optionally O, S, NH or N—C 1 ~ C8Contains one, two or three additional heteroatoms selected from alkyl
Complete 3-10 member ring; Z is COOR7, Tetrazolyl, CONR6R7, CONHNRTenR11Or C
HTwoOR7R6And R7Is independently hydrogen, C1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl, C Two ~ C8Alkynyl, (CO) -C1~ C8Alkyl, aryl, heteroaryl, C Three ~ CTenCycloalkyl or CThree~ CTen(Possibly O, S, NH or N
Cycloalkyl containing one, two or three heteroatoms selected from kill)
Or R6And R7Together with the nitrogen to which they are bound
One, two or three optionally selected from O, S, NH or N alkyl
Completing a 3- to 10-membered ring containing additional heteroatoms;
Kenyl, aryl, heterocyclic and alkynyl groups can be unsubstituted or
Or halo, hydroxy, C1~ C6Alkoxy, amino, nitro, C1~ CFourArchi
Luamino, di (C1~ CFour) Alkylamino, CThree~ C6Cycloalkyl, phenyl,
Phenoxy, CThree~ CFiveHeteroaryl or CThree~ CFiveReplace with heteroaryloxy
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, a
2. The method of claim 1, which is a mid or a prodrug. 【請求項７】 ＭＥＫ阻害剤が、 ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン； （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン； ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸； ３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸； ５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナ
トリウム； ５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸； ４−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
； ５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２,３,５−トリフルオロ−４−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
安息香酸； ２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸； ５−メチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸
； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸; ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド； ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノン； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルアミド； Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン； ５−ブロモ−Ｎ−（ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール； ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール； ［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール； ［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール； および Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド から選択される化合物である、請求項６に記載の方法。7. The MEK inhibitor may be [4-chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine; (4-iodo-2- Methyl-phenyl)-[2- (1H-tetrazol-5-
4-yl-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine; 4-fluoro-2- (4-iodo) -2-methylphenylamino) benzoic acid; 3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl) Amino) -benzoic acid; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; sodium 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoate 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid; 4-chloro-2 -(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -benzoic acid; 5 Iodo-2- (4-iodo-2-methyl - phenylamino) - benzoic acid; 2,3,5-trifluoro-4- (4-iodo-2-methyl - phenylamino) -
2- (4-iodo-phenylamino) -5-methoxy-benzoic acid; 5-methyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (4-iodo- 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) ) -5-Nitro-benzoic acid; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 5-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamido) NO) -N-methyl-benzamide; N-ethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl) Amino) -N, N-
Dimethyl-benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (1
H-tetrazol-5-yl) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide; [5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoylamino] -acetic acid; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -N-propyl-benzamide; 5-bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N, N-diethyl-4-fluoro -2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-
1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-
Benzamide; N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
Nitro-benzamide; N-butyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-N- (2-hydroxy- Ethyl) -2- (
4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N- (2,3-dihydroxy-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5 -Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 3,4-difluoro-N- (2 -Hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-
2-methyl-phenylamino) -benzamide; N- (2,3-dihydroxy-propyl) -4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 3,4-difluoro-N -(3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridine-4) -Yl-ethyl) -benzamide; 4-fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N -(3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-
2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholine-4 -Yl-ethyl) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N -Benzyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-hydroxy-ethyl) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3
-Piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-Pyridin-4-ylmethyl-benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-benzamide; 4-fluoro-2- ( 4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(3-hydroxy-propyl) -benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenethyl-benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl -Phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-Pyridin-4-ylmethyl-benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-Phenethyl-benzamide; 2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N
-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 5-chloro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-1
-Yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-
1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-
Benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; 5-bromo-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -Piperazine-1
-Yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -methanone; 5- Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; 5-bromo-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide; N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-
Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzylamide; N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-
Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzylamide; N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; 5-bromo-2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Pyrrolidin-1-ylethyl) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Piperidin-1-ylethyl) -benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Pyrrolidin-1-ylethyl) -benzamide; 5-chloro-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -benzamide; N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-
Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N- (3-diethylamino-2-hydroxy-propyl) -2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Piperidin-1-ylethyl) -benzamide; 5-bromo-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide; N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; 5-chloro-N- (3-diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N- (2-diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (2-
Piperidin-1-ylethyl) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Piperazin-1-ylethyl) -benzamide; N- (2-diethylamino-ethyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide; N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; 5-fluoro-N- (3-hydroxy -Propyl) -2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide; N- (3-diethylamino-propyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-
2-methyl-phenylamino) -benzamide; N- (3-diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; 5-bromo-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-
Morpholin-4-ylethyl) -benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (3-
Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide; [5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -methanone; 5-bromo -N- (diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Morpholin-4-ylethyl) -benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3
-Piperidin-1-ylpropyl) -benzamide; [5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-[4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl ] -Methanone; N- (3-diethylamino-2-hydroxy-propyl) -5-fluoro-2
-(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N- (2 -Hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; 5-bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N- (2-hydroxy-ethyl) -5 Iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-ethyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide; 5-chloro-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl Amino) -benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; NA Nyl-benzyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5 -Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4
-Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; N-allyl-5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide; N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide; 5-bromo-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)- N-methyl-N-phenyl-benzamide; 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3
-Methyl-benzyl) -benzamide; N-cyclopropyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl Amino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; N-benzyloxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
N-cyclohexyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-allyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl amino)
-Benzamide; 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Methyl-benzyl) -benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -5-nitro-benzamide; 5-iodo-2- (4-iodo-2) -Methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; N-cyclohexyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N-cyclohexyl- 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Methyl-benzyl) -benzamide; 5-bromo-N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-
Methyl-benzyl) -benzamide; N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl -Phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N- (2-hydroxy-ethyl ) -2- (4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide; 5- Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; N- (2-hydroxy-ethyl) -5 Iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-allyl-5 -Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2) -Methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; 5-fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N- Cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-fluoro- 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4
-Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
N-allyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -benzamide; N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-Benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-
Sulfamoyl-benzyl) -benzamide; 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl) -Phenylamino) -5-nitro-benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzyl alcohol; [5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl) [2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -methanol; [5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl) Amino) -phenyl] -methanol; and N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide It is a compound selected, method of claim 6. 【請求項８】 ＭＥＫ阻害剤が、（ａ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4
およびＲ5が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メ
トキシまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11が独立して、水素またはメチ
ルであり；（ｅ）ＺがＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ1 0 Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7が独立して、水素、Ｃ1-4アルキル
、ヘテロアリールまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択される１個または
２個のヘテロ原子を含むＣ3-5シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7が
、これらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮＨまたはＮ−ア
ルキルから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含む５〜６員環を完
成し；ここで、上記のアルキルまたはアリール基は非置換であってもよく、また
はハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはヘテロアリールオキシで置換さ
れていてもよく；（ｆ）ＺがＣＯＯＲ7であり；（ｇ）Ｒ7がＨ、ペンタフルオロ
フェニルまたはテトラゾリルであり、（ｈ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して、Ｈ
、フルオロまたはクロロであり；（ｉ）Ｒ4がフルオロであり；（ｊ）Ｒ3、Ｒ4
およびＲ5の２つがフルオロであり；または（ｋ）上記の組み合わせである式（
Ｉ）の化合物である、請求項６に記載の方法。8. The MEK inhibitor comprises: (a) R 1 is hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro or bromo; (b) R 2 is hydrogen; (c) R 3 , R 4
And R 5 is independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, methoxy or nitro; (d) R 10 and R 11 are independently hydrogen or methyl; (e) Z is COOR 7, tetrazolyl, CONR 6 R 7, be CONHNR 1 0 R 11 or CH 2 oR 7; R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-4 alkyl, heteroaryl or optionally O, S or Is a C 3-5 cycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from NH; or R 6 and R 7 together with the nitrogen to which they are attached are optionally O, Completes a 5- to 6-membered ring containing one or two additional heteroatoms selected from NH or N-alkyl; wherein said alkyl or aryl group may be unsubstituted or , Hydro (F) Z is COOR 7 ; (g) R 7 is H, pentafluorophenyl or tetrazolyl; and (h) R 3 , R 4 and R 5 are independently H
(I) R 4 is fluoro; (j) R 3 , R 4
And two of R 5 are fluoro; or (k) a combination of the above (
7. The method according to claim 6, which is a compound of I). 【請求項９】 ＭＥＫ阻害剤が、ＺがＣＯＯＲ7であり；Ｒ7がＨ、ペンタフ
ルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；Ｒ3およびＲ5が独立して、Ｈ、フル
オロまたはクロロであり、Ｒ4がフルオロである式（Ｉ）の化合物である、請求
項８に記載の方法。9. The MEK inhibitor wherein Z is COOR 7 ; R 7 is H, pentafluorophenyl or tetrazolyl; R 3 and R 5 are independently H, fluoro or chloro, and R 4 10. The method of claim 8, wherein is a compound of formula (I) wherein is fluoro. 【請求項１０】 ＭＥＫ阻害剤が式IIの化合物： 【化２】 （式中、 Ｒ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、ト
リフルオロメチルまたはＣＮであり； Ｒ2aは水素であり； Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
チル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または（Ｏまた
はＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9aであり、ここでＲ9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈま
たはＮＲ10aＲ11aであり； ｎは０〜４であり； ｍは０または１であり； Ｒ10aおよびＲ11aは独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、または
それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−
Ｃ1〜Ｃ8アルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含
む３〜１０員環を完成してもよく； Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アラ
ルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであり； Ｒ7aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ10（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ9aから選択さ
れるヘテロ原子を含むシクロアルキル）であり； ここで、上記のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環
式およびアルキニル基は非置換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘ
テロアリールまたはヘテロ環式基、またはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシまたは
ヘテロ環式基−オキシで置換されていてもよく；またはＲ6aおよびＲ7aはこれら
が結合しているＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選
択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員環を完成し
てもよい）であるか、またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドまたは
プロドラッグである、請求項１に記載の方法。10. The method wherein the MEK inhibitor is a compound of formula II: Wherein R 1a is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, halo, trifluoromethyl or CN; R 2a is hydrogen; R 3a , R 4a and R 5a independently, hydrogen, hydroxy, halo, trifluoromethyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, nitro, CN, or (O or NH) m - with (CH 2) n -R 9a R 9a is hydrogen, hydroxy, CO 2 H or NR 10a R 11a ; n is 0-4; m is 0 or 1; R 10a and R 11a are independently hydrogen or or is a C 1 -C 8 alkyl, or taken together with the nitrogen to which they are attached, optionally O, S, NH or N-
R 6a may complete a 3 to 10 membered ring containing one, two or three additional heteroatoms selected from C 1 -C 8 alkyl; R 6a is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, ( CO) -C 1 ~C 8 alkyl, aryl, aralkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl; R 7a is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl,
C 3 -C 10 (cycloalkyl or cycloalkyl optionally containing a heteroatom selected from O, S or NR 9a ); wherein alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic and alkynyl are as defined above. The group may be unsubstituted or halo, hydroxy, C 1
-C 6 alkoxy, amino, nitro, C 1 -C 4 alkylamino, di (C 1 ~C 4)
Alkylamino, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, phenoxy, C 3 -C 5 heteroaryl or heterocyclic group, or C 3 -C 5 heteroaryloxy or heterocyclic group -oxy Or R 6a and R 7a together with the N to which they are attached, optionally form one, two or three additional heteroatoms selected from O, S or NR 10a R 11a Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof. 【請求項１１】 （ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロロであり；
（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aがそれぞれＨ、Ｃｌ、ニトロまた
はＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル、２−プロペ
ニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；（ｅ
）４′位がＢｒであるよりもＩである、式（II）の構造を有するＭＥＫ阻害剤を
含む、請求項１０に記載の方法。(A) R 1a is H, methyl, fluoro or chloro;
(B) R 2a is H; R 3a , R 4a and R 5a are each H, Cl, nitro or F; (c) R 6a is H; (d) R 7a is methyl, ethyl, (E) 2-propenyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl or cyclopropylethyl;
11.) The method of claim 10, comprising a MEK inhibitor having the structure of formula (II) wherein the 4 'position is I rather than Br. 【請求項１２】 Ｒ4aが４位、すなわちＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対して
パラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；Ｒ3aおよびＲ5aの少なく
とも１つがＦまたはＣｌであり；Ｒ1aがメチルまたはクロロである、式（II）の
構造を有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項１１に記載の方法。12. R 4a is F in the 4-position, ie para to the CO—N—R 6a —OR 7a group and meta to the bridging nitrogen; at least one of R 3a and R 5a 12. The method of claim 11, comprising a MEK inhibitor having the structure of formula (II), wherein F is Cl or R 1a is methyl or chloro. 【請求項１３】 ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペント−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド； ４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロプキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド； ３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；および ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド から選択される式を有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。13. A method for preparing 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (methoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl- Phenylamino) -N- (prop-2-yloxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Phenoxyethoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2
-Thienylmethoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-enyloxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2) -Methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopentoxy) -benzamide; 3,4- Difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-furylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-Ethoxy-benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-2-enyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopropylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(1-methylprop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-phenylprop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-methyl-5-phenylpent-2-en-4-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Prop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Propoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclobutoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-thienylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-methyl-prop-2-enyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-phenoxyethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-2-enylloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-3-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopentyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3- (2-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-
5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (n-propoxy) -benzamide; 5-bromo-3,4 -Difluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N- (but-2-enyloxy-3,4-difluoro-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N-butoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3, 4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-but-2-enyloxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-pent-2-en-4-ynyloxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl -Benzyl) -N- [5- (3-methoxy-phenyl) -3-methyl-pent-2-ene-
4-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide; 5-bromo-3, 4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- [3- (3-methoxy-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (thiophen-2-ylmethoxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl Amino) -N- (pyridin-3-ylmethoxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- ( 3- (2-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy)
5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (ethoxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (iso 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-3-ynyloxy) -benzamide; 5-chloro-N-hydroxy- 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro- Pyran-2-yloxy) -benzamide; 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide; 4-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenyl Amino) -N-phenylmethoxy-benzamide; 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide; 5-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo 5-methyl-2-phenylamino) -benzamide; 5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide; 5-fluoro-2- (4-iodo-2- Methyl-phenylamino) -N- (tetrahydropyran-2-yloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bu Mode-2-methyl - phenylamino) -N
-(3-phenylprop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3-furylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-thienylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-3-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-methyl-prop-2-enyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(But-2-enyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Methoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Ethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclobutoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Isopropoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(2-phenoxyethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopropylmethoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(N-propoxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(1-methyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(3- (3-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(4,4-dimethylpent-2-ynyloxy) -benzamide; 3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N
-(Cyclopentoxy) -benzamide; 3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-
Phenylamino) -benzamide; 5-chloro-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide; N-hydroxy-2- (4-iodo- 2-Methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide; 3,4,5-trifluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide; 5-chloro-3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide; 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro- N-hydroxy-benzamide; 2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-
Nitro-benzamide; 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide; 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenyl Amino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 5-bromo-2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (2 -Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-methyl-benzamide; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -5-chloro-3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (2-bromo-4 Iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide; 4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide; 3,4-difluoro-2- ( 2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-
N-hydroxy-benzamide; 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4- Difluoro-N
-Hydroxy-benzamide; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro -N
-Hydroxy-benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-
2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-
Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-
Fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4,5 -Trifluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide; 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-
N-cyclopropylmethoxy; fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide 2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -4-nitro-benzamide; 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-tri 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 5-bromo-2- (2-bromo-4- 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamido); iodo-phenylamino) -N-ethoxy-3,4-difluoro-benzamide ) -N-ethoxy-4-nitro-benzamide; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-bromo -4-Iodo-phenylamino) -5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4- N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-fluoro- 4
-Iodo-phenylamino) -benzamide; 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide; and 2- (2-bromo- 11. The method of claim 10, comprising a MEK inhibitor having a formula selected from 4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide. 【請求項１４】 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ク
ロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 2971
89）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 297190）；２−（４−ヨードフェ
ニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD 296771）；２−（
２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安
息香酸（PD 296770）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（PD 296767）；および５−クロロ−Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
フェニルアミノ）−ベンズアミドから選択される構造を有するＭＥＫ阻害剤を含
む、請求項１に記載の方法。14. A method for producing 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 2971).
89); 2- (4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5-
Chloro-3,4-difluorobenzamide (PD 297190); 2- (4-iodophenylamino) -5-chloro-3,4-difluorobenzoic acid (PD 296771); 2- (
2-chloro-4-iodophenylamino) -5-chloro-3,4-difluorobenzoic acid (PD 296770); 5-chloro-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2)
-Methylphenylamino) -benzoic acid (PD 296767); and 5-chloro-N-
2. The method of claim 1, comprising a MEK inhibitor having a structure selected from cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -benzamide. 【請求項１５】 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（PD 170611）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 171984）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 177168）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 180841）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184161）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184386）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 185625）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（PD 185848）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（PD 188563）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 198306）；および ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−４−フルオロベンズアミド（PD 203311） から選択される化合物の抗関節炎有効量を投与する段階を含む、関節炎の処置が
必要であるか、または関節炎になるおそれのある患者の関節炎を処置または予防
する方法。15. (2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 184352); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino)- N-hydroxy-4-fluorobenzamide (PD 170611); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-3,4-
2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-5-bromobenzamide (PD 177168); 2- (2 -Methyl-4-iodophenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluoro-5-bromobenzamide (PD 180841); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy -3,4-difluoro-5-bromobenzamide (PD 184161); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-3,4-
Difluoro-5-bromobenzamide (PD 184386); 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 185625); 2- (2-chloro-4 -Iodophenylamino) -N-hydroxy-4-fluorobenzamide (PD 185848); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-hydroxy-3,4-
Difluorobenzamide (PD 188563); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorobenzamide (PD 198306); and 2- (2-chloro-4) Needing treatment of, or resulting in, arthritis, including administering an anti-arthritic effective amount of a compound selected from -iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluorobenzamide (PD 203311) A method of treating or preventing arthritis in a patient at risk. 【請求項１６】 化合物が、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352
）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 198306）；および２−（２−
クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フル
オロベンズアミド（PD 203311）から選択される、請求項１５に記載の方法。16. The compound is 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide (PD 184352).
); 2- (2-methyl-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorobenzamide (PD 198306); and 2- (2-
16. The method according to claim 15, wherein the method is selected from (chloro-4-iodophenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluorobenzamide (PD 203311).
JP2000587757A 1998-12-16 1999-12-15 Treatment of arthritis with MEK inhibitors Pending JP2002532415A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11254498P 1998-12-16 1998-12-16
US16465199P 1999-11-10 1999-11-10
US60/112,544 1999-11-10
US60/164,651 1999-11-10
PCT/US1999/029783 WO2000035436A2 (en) 1998-12-16 1999-12-15 Treatment of arthritis with mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002532415A true JP2002532415A (en) 2002-10-02
JP2002532415A5 JP2002532415A5 (en) 2005-12-22

Family

ID=26810075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000587757A Pending JP2002532415A (en) 1998-12-16 1999-12-15 Treatment of arthritis with MEK inhibitors

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1143957A3 (en)
JP (1) JP2002532415A (en)
KR (1) KR100609800B1 (en)
AU (1) AU776788C (en)
CA (1) CA2346448A1 (en)
HU (1) HUP0104693A3 (en)
IL (1) IL143236A0 (en)
WO (1) WO2000035436A2 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
JP2009511490A (en) * 2005-10-07 2009-03-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド MEK inhibitor and method of use thereof
EP2298768A1 (en) 2004-06-11 2011-03-23 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020015379A (en) * 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
EP1202726A2 (en) * 1999-07-16 2002-05-08 Warner-Lambert Company Llc Method for treating chronic pain using mek inhibitors
SK288317B6 (en) 2000-07-19 2015-11-03 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
KR20020096367A (en) * 2001-06-19 2002-12-31 주식회사 티지 바이오텍 Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of arthritis having effect of essential treatment and a method for screening it
KR20020096368A (en) * 2001-06-19 2002-12-31 주식회사 티지 바이오텍 Mass cell production method of chondrocytes by the inhibition of de-differentiation and a method for screening it
EP1651214B1 (en) 2003-07-24 2009-09-16 Warner-Lambert Company LLC Benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
RU2352558C2 (en) 2003-10-21 2009-04-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Polymorphic form of n-[(r)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide
UA89035C2 (en) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
PL2101759T3 (en) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Methods of using mek inhibitors
US8198279B2 (en) 2007-12-19 2012-06-12 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Pyrido[2,3-b]pyrazin-8-substituted compounds and their use
US8993630B2 (en) 2008-11-10 2015-03-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
EP2380023A2 (en) * 2008-12-19 2011-10-26 Medirista Biotechnologies AB Oxidized cardiolipin as a novel pro-inflammatory factor
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2777071A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
CA2786834C (en) 2010-02-01 2018-10-16 Cancer Research Technology Limited 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
PL3409278T3 (en) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2013105022A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
EP2909188B1 (en) 2012-10-12 2018-03-07 Exelixis, Inc. Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
ES2644758T3 (en) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for use
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
ES2738493T3 (en) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US9498543B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
EP3659621A1 (en) 2014-09-13 2020-06-03 Novartis AG Combination therapies for cancer
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
WO2016075670A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
EA032416B1 (en) 2014-12-23 2019-05-31 Новартис Аг Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2016151499A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MA44334A (en) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag ANTIBODY CONJUGATES INCLUDING A TOLL-TYPE RECEPTOR AGONIST
ES2798424T3 (en) 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Triazolopyridine Compounds and Uses of These
US11091489B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
JP2019524872A (en) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
GB201702144D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Annexin Pharmaceuticals Ab Therapeutic compositions
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (en) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag CONJUGATES OF ANTIBODIES THAT INCLUDE TOLL TYPE RECEIVER AGONISTS AND COMBINATION THERAPIES
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
EA201992765A1 (en) 2017-05-24 2020-03-25 Новартис Аг PROTEINS BASED ON ANTIBODIES WITH VACCINATED CYTOKINE AND METHODS OF THEIR APPLICATION IN TREATMENT OF CANCER
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CA3081602A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AU2019301944B2 (en) 2018-07-10 2022-02-24 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2)-dependent diseases
AR116109A1 (en) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag DERIVATIVES OF 3- (5-AMINO-1-OXOISOINDOLIN-2-IL) PIPERIDINE-2,6-DIONA AND USES OF THE SAME
WO2020021322A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3837256B1 (en) 2018-08-17 2023-03-08 Novartis AG Urea compounds and compositions as smarca2/brm-atpase inhibitors
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
EP3897637A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Novartis AG Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EA202192019A1 (en) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг DERIVATIVES OF 3- (1-OXO-5- (PIPERIDIN-4-YL) ISOINDOLIN-2-YL) PIPERIDINE-2,6-DIONE AND ROUTES OF THEIR APPLICATION
CN113329792A (en) 2019-02-15 2021-08-31 诺华股份有限公司 Substituted 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione derivatives and uses thereof
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
BR112022011902A2 (en) 2019-12-20 2022-09-06 Novartis Ag COMBINATION THERAPIES
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
MX2022015852A (en) 2020-06-23 2023-01-24 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6- dione derivatives.
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (en) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag COMPOUNDS AND COMPOSITIONS TO INHIBIT EZH2
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (en) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Alk-5 inhibitors and uses thereof
EP4288434A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
CN117321418A (en) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 Cancer biomarkers and methods of use thereof
TW202304979A (en) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 USES OF ANTI-TGFβ ANTIBODIES AND OTHER THERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
KR20230170039A (en) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Amino-substituted heterocycles for treating cancer with EGFR mutations
AR125874A1 (en) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag COMBINATION THERAPIES
WO2023008978A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 아주대학교산학협력단 Sncg-targeting composition for treating or diagnosing degenerative disease
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9412711D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Cortecs Ltd Medical use of bromelain
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
GB9713726D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
JP2002515891A (en) * 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション New piperidine-containing compounds
HUP0101581A3 (en) * 1998-05-05 2002-07-29 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors, the pharmaceutical compositions containing the same, process for their preparation and their use
JP2002516325A (en) * 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション New substituted imidazole compounds

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP2298768A1 (en) 2004-06-11 2011-03-23 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US8835443B2 (en) 2004-06-11 2014-09-16 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
JP2009511490A (en) * 2005-10-07 2009-03-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド MEK inhibitor and method of use thereof
JP2013014601A (en) * 2005-10-07 2013-01-24 Exelixis Inc Mek inhibitor and method of using the same
JP2014111659A (en) * 2005-10-07 2014-06-19 Exelixis Inc Mek inhibitor and use method thereof
CN109053523A (en) * 2005-10-07 2018-12-21 埃克塞利希斯股份有限公司 Azetidine as the mek inhibitor for treating proliferative disease
CN109053523B (en) * 2005-10-07 2022-03-25 埃克塞利希斯股份有限公司 Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000035436A2 (en) 2000-06-22
KR100609800B1 (en) 2006-08-09
AU2185800A (en) 2000-07-03
KR20010093840A (en) 2001-10-29
HUP0104693A3 (en) 2003-12-29
AU776788C (en) 2005-10-27
CA2346448A1 (en) 2000-06-22
IL143236A0 (en) 2002-04-21
EP1143957A2 (en) 2001-10-17
HUP0104693A2 (en) 2002-03-28
EP1143957A3 (en) 2002-02-27
WO2000035436A3 (en) 2001-10-18
AU776788B2 (en) 2004-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002532415A (en) Treatment of arthritis with MEK inhibitors
JP2002534380A (en) Treatment of asthma with MEK inhibitors
US6251943B1 (en) Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
JP2002534381A (en) Antiviral method using MEK inhibitor
US7019033B2 (en) 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives
EP1140291B1 (en) Combination chemotherapy comprising a mitotic inhibitor and a mek inhibitor
EP0993437B1 (en) 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
JP2002532415A5 (en) Therapeutic pharmaceutical composition for arthritis containing a MEK inhibitor
CA2346684A1 (en) Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
EP1202726A2 (en) Method for treating chronic pain using mek inhibitors
JP2002332247A (en) Method for treating or inhibiting chemotaxis of neutrophil by administering mek inhibitor
US20090082353A1 (en) Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine h3-receptor ligands
JP2003533477A (en) Phosphate transport inhibitors
US20040171632A1 (en) Combination chemotherapy
EP1085872A1 (en) INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-$g(k)B
MXPA01005476A (en) Combination chemotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050414

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050414

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20050414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050414

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20050708

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050719

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20051213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061219

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070529