JP2002529426A - キメラ抗ｃｄ２０抗体を用いた、循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患の治療 - Google Patents

キメラ抗ｃｄ２０抗体を用いた、循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患の治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療用キメラ抗ＣＤ２０抗体を投与することにより、多数の循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患を治療する方法に関する。これら悪性疾患には、とりわけＢ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、およびトランスフォーム（transformed）非ホジキンリンパ腫が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、Ｂ細胞表面抗原Ｂｐ３５（ＣＤ２０）に結合するキメラ抗体もしく
はヒト化抗体を治療上有効な量投与することにより、多数の循環腫瘍細胞に関連
した血液学的悪性疾患を治療することに関する。
【０００２】 発明の背景 Ｂ細胞リンパ腫の診断薬および/または治療薬として抗ＣＤ２０抗体を使用す
ることは、以前に報告されている。ＣＤ２０抗原は、悪性Ｂ細胞（即ち、衰えな
い増殖によりＢ細胞リンパ腫に至るＢ細胞）の表面に非常に高い濃度で発現する
ため、Ｂ細胞リンパ腫の有効なマーカーもしくはターゲットである。
【０００３】 ＣＤ２０もしくはＢｐ３５は、初期プレＢ細胞発達の間に発現し、プラスマ細
胞分化まで存在するＢリンパ球限定分化抗原である。ＣＤ２０分子は、細胞周期
の開始および分化に必要なＢ細胞活性化プロセスの一工程を制御し得ると考えら
れている。更に、記載されるとおり、ＣＤ２０は、新生物性（腫瘍性）Ｂ細胞に
おいて非常に高いレベルで発現する。
【０００４】 これまでに報告された抗ＣＤ２０抗体を伴う療法は、治療用抗ＣＤ２０抗体を
単独もしくは第二の放射性標識抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与するか、ある
いは化学療法剤と組み合わせて投与していた。
【０００５】 実際、Food and Drug Administrationは、以前に治療を受け再発した低悪性度
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療に使用するために、このような治療用抗Ｃ
Ｄ２０抗体、RITUXAN（登録商標）の治療学的使用を承認した。また、放射性標
識マウス抗ＣＤ２０抗体と組み合わせたRITUXANの使用が、Ｂ細胞リンパ腫の治
療に関して提案されている。
【０００６】 しかし、抗ＣＤ２０抗体、特にRITUXANは、非ホジキンリンパ腫のようなＢ細
胞リンパ腫の治療に効果的であることが報告されているが、他の悪性疾患の効果
的な抗体治療が開発された場合、それが有益であろう。すなわち、抗ＣＤ２０抗
体が他のタイプの悪性疾患を治療するために使用できた場合、それが有益であろ
う。
【０００７】 簡単な説明 上記目的に対して、本発明者らは、血液中の多数の腫瘍細胞により特徴付けら
れる血液学的悪性疾患の新規治療法であって、抗ＣＤ２０抗体を治療上有効な量
投与することを伴う治療法を開発した。好ましい態様において、前記抗ＣＤ２０
抗体は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトの抗ヒトＣＤ２０抗体を含む。前記血液
学的悪性疾患の例には、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ
球性白血病（ＣＬＬ）、およびトランスフォーム（transformed）非ホジキンリ
ンパ腫が含まれる。
【０００８】 従って、本発明の目的は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、血液学的悪
性疾患の新規治療法を提供することである。
【０００９】 本発明のより具体的な目的は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、Ｂ−プ
ロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、もしく
はトランスフォーム（transformed）非ホジキンリンパ腫の新規治療法を提供す
ることである。
【００１０】 本発明の更に具体的な目的は、治療上有効な量のRITUXAN（登録商標）を投与
することを含み、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、もしくは慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）を治療することにある。
【００１１】 詳細な説明 本発明は、血液学的悪性疾患、特に血液中の多数の腫瘍細胞により特徴付けら
れる悪性疾患が、治療用抗ＣＤ２０抗体の投与により治療され得るという発見を
包含する。これら悪性疾患には、とりわけＣＬＬ、Ｂ−ＰＬＬ、およびトランス
フォーム非ホジキンリンパ腫が含まれる。
【００１２】 以前に治療を受け再発した低悪性度の非ホジキンリンパ腫を治療する上で、RI
TUXAN（登録商標）が偉大な成功を収めたという報告にもかかわらず、本発見は
驚くべきものである。特に、本発見は、このような患者に観察される非常に多数
の腫瘍細胞によれば、並びに、このような悪性細胞（例えばＣＬＬ細胞）が、幾
つかのＢ細胞リンパ腫（例えば、以前に治療を受け再発した低悪性度の非ホジキ
ンリンパ腫）に特徴的な高い濃度でＣＤ２０抗原を一般には発現しないという事
実によれば、驚くべきことである。その結果、ＣＤ２０抗原が、このような悪性
疾患の治療学的抗体療法の適切なターゲットを構成することは、当然予測され得
ない。
【００１３】 本発明による血液学的悪性疾患（例えばＣＬＬ、Ｂ−ＰＬＬ、およびトランス
フォーム非ホジキンリンパ腫）の治療は、治療上有効な量の抗ＣＤ２０抗体の投
与を包含し、ここで投与は、単独で、あるいは化学療法、放射線治療（例えば、
全身照射、もしくは放射性標識抗体による治療）などの他の治療と組み合わせて
実行され得る。更に、サイトカインとの併用療法は、リンパ腫細胞の表面上でＣ
Ｄ２０をアップレギュレートするのに有効であり得る。
【００１４】 好ましい態様において、抗ＣＤ２０抗体は、高い親和性（即ち、10-5〜10-9Ｍ
）でＣＤ２０を結合する。好ましくは、抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗体、霊長類
抗体、霊長類化（primatized（登録商標））抗体、ヒト抗体、ヒト化（humanize
d）抗体を含む。また、本発明は、抗体断片、例えば、Fab’s、Fv’s、Fab’s、
F(ab)2、およびその集合体の使用を含む。
【００１５】 キメラ抗体は、非ヒト可変領域とヒト定常領域を有する抗体、最も典型的には
齧歯類の可変領域とヒト定常領域を有する抗体のことをいう。
【００１６】 霊長類化（登録商標）抗体は、霊長類の可変領域（例えば、CDR’s）とヒト定
常領域を有する抗体のことをいう。好ましくは、前記霊長類の可変領域は、旧世
界サルに由来するものである。
【００１７】 ヒト化抗体は、実質的にヒトの構造（framework）と定常領域、および非ヒト
相補性決定領域（CDRs）を有する抗体のことをいう。「実質的に」とは、ヒト化
抗体が、（CDRsが由来する非ヒト親抗体の）少なくとも幾つかのドナー残留構造
を一般的に保持しているという事実を指す。
【００１８】 キメラ抗体、霊長類抗体、霊長類化（登録商標）抗体、ヒト化抗体、およびヒ
ト抗体を作成する方法は、当該分野で周知である。例えば、Queenらにより発行
された米国特許第5,530,101号、Winterらにより発行された米国特許第5,225,539
号、BossらおよびCabillyらによりそれぞれ発行された米国特許第4,816,397号お
よび第4,816,567号を参照されたい。これら全ての特許は、その全体を参照によ
り本明細書の開示内容の一部とする。
【００１９】 ヒト定常領域の選択は、本願の抗ＣＤ２０抗体の治療効果にとって重要であり
得る。好ましい態様において、本願の抗ＣＤ２０抗体は、ヒトガンマ１もしくは
ガンマ３定常領域を含み、より好ましくはヒトガンマ１定常領域を含む。ガンマ
１抗ＣＤ２０抗体の治療としての使用は、Robinsonらにより発行された米国特許
第5,500,362号に開示されている。
【００２０】 また、ヒト抗体を作成する方法は公知であり、例としてSCIDマウスでの作成、
およびインビトロ免疫処置を含む。
【００２１】 記載されるとおり、特に好ましいキメラ抗ＣＤ２０抗体は、RITUXAN（登録商
標）であり、これはキメラガンマ１抗ヒトＣＤ２０抗体である。この抗体の全ア
ミノ酸配列および対応する核酸配列は、米国特許第5,736,137号に見出すことが
でき、これらの配列は、その全体を参照により本明細書の開示内容の一部とする
。IDEC Pharmaceuticals Corporationにより商品化された専売のCHO細胞発現シ
ステムで産生されるこの抗体は、12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852
に位置するAmerican Type Culture Collectionにブダペスト条約の規定に従って
1992年11月４日に寄託されたCHO細胞トランスフェクトーマ（transfectoma）に
より作成される。この細胞系は、生存が確認されているが、万一寄託期間中に生
存しなくなった場合には取り換えられる。この細胞系は、第5,736,137号特許の
発行により必然的に入手可能になり、ＡＴＣＣから制限なく入手することができ
る。また、この細胞系は、本出願に基づいて発行され得る特許期間のあいだ制限
なく入手できるであろう。
【００２２】 本願の抗ＣＤ２０抗体は、種々の投与ルートにより投与され、一般には、腸管
外ルートにより投与される。これには、静脈内、筋内、皮下、直腸、膣ルートの
投与が含まれるが、静脈内注入による投与が好ましい。
【００２３】 抗ＣＤ２０抗体は、標準的な手法、例えば、薬学的に許容される緩衝液（例え
ば、無菌食塩水、無菌緩衝水、プロピレングリコール、およびその組み合わせ）
の添加により、治療用に製剤化される。
【００２４】 有効な投薬量は、他の要因のなかでも、具体的な抗体、患者の状態、年齢、体
重、もしくは任意の他の治療に依存する。一般に有効な投薬量は、約0.001〜約3
0 mg/kg体重であり、より好ましくは約0.01〜約25 mg/kg体重、最も好ましくは
約0.1〜約20 mg/kg体重の範囲である。
【００２５】 この投与は、種々のプロトコールにより、例えば、週に１回、２週間に１回、
月に１回、投与された投薬量および患者の応答に応じて実行され得る。また、こ
の投与を他の治療、例えば、放射線治療、ターゲット有りおよびターゲット無し
の化学治療、およびリンフォカインもしくはサイトカイン投与（例えば、インタ
ーロイキン、インターフェロン、TNF’s、コロニー刺激因子など）と組み合わせ
ることが望ましい。
【００２６】 一般に、治療は、約２〜10週にわたって週に１回、より一般的には約４週にわ
たって週に１回で実行される。特に好ましい投薬プログラム（regimen）は、週
に１回約375 mg/kgの投与を、全４回注入することである。また、ステップアッ
プ服用スケジュールが、更に好ましい。
【００２７】 治療用抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて放射線を使用する場合、我々が利用した
、米国特許第5,736,137号に開示されているようなイットリウム標識抗ＣＤ２０
抗体が好ましい。この米国特許は、その全体を参照により本明細書の開示内容の
一部とする。この抗体、2B8-MX-DTPAは、Ｂ細胞リンパ腫の治療における薬効が
報告されている。2B8抗体を産生する細胞系は、American Type Culture Collect
ionにブダペスト条約の規定に従って1993年６月22日に寄託されており、米国特
許第5,736,137号の発行により必然的に何の制限もなく入手可能になった。この
ように細胞系は生存が確認されているが、万一生存しなくなった場合には、本出
願に基づいて発行される特許期間のあいだは、同様に取り換えられる。
【００２８】 本願の抗体免疫療法と組み合わせて使用され得る特に好ましい化学療法プログ
ラム（regimen）には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン
、およびプレドニゾンを組み合わせて投与するCHOP免疫療法が含まれる。他の既
知の化学療法には、メトトレキサート、シスプラチン、トレミフェンおよびタモ
キシフェンが含まれる。
【００２９】 以下の実施例は、本発明を限定することを意図していないし、本発明を限定す
るものと解釈してはならない。以下の実施例は、本発明の効果を裏付ける臨床証
拠を提供することを意図している。
【００３０】 例１ 重篤な肺動脈注入関連中毒および血小板減少症に関連した、血液腫瘍細胞の急
激な減少が観察された２人の患者について研究を行った。また、RITUXAN（登録
商標）治療に関して逆の症状を提出した医師の報告から、更に２人の患者を集め
た。これら患者の治療前の特徴には、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）
、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、もしくはトランスフォーム非ホジキンリン
パ腫と診断された平均年齢60歳（幅26〜73歳）が含まれる。これらの患者全ては
、血液腫瘍の関与、巨大腺症、および臓器巨大症の結果、白血球数が増大した。
４人の患者全てが、低酸素血症を伴う発熱、悪寒、気管支痙攣により特徴付けら
れる、特有の重篤な注入関連応答症候群に発展し、これはRITUXAN治療の一時的
な中断を必要とする。これらの症状と同時に、循環腫瘍細胞の急激な減少が、マ
イルドな電解質を供給し（治療前平均98×103L；幅73〜132に対して、治療後平
均11×103L；幅37〜24.6）、急激な腫瘍溶解の証拠となる。RITUXAN治療と関連
して一般に見られる血小板減少症が、４人の患者全てにおいて観察され（治療前
平均145×103L；幅57〜277に対して、治療後平均Sn×109/L；幅２〜120）、これ
はある場合には輸血を必要とする。この症状は入院を必要とするが、協力的看護
で解決される。その後のRITUXAN治療は、全ての患者において充分な耐性を示し
た。後の２人のＣＬＬ患者は、血小板減少症、微小注入関連中毒で効果が実証さ
れているステップアップ服用（１日100 mg、その後１日の治療の休息）を利用し
て、血液腫瘍数の多さが治療された。血液腫瘍細胞と関係のある血液学的悪性疾
患の患者に対するRITUXANの投与は、重篤な初期の注入関連応答および血小板減
少症の頻度の高さと関連があり得、これは綿密な臨床モニタリングを必要とする
。これらの患者においてRITUXANの予備的活性が得られたため、ステップアップ
服用スケジュールを利用したＣＬＬおよびＰＬＬの将来的研究が行われている。
【００３１】 例２ 非標識免疫グロブリン（Mab）は、補体（CDC）もしくは効果器細胞（ADCC）と
細胞傷害を仲介し得るため；アポプトーシスを起こし得るため； 毒素もしくは
薬剤結合Mabより毒性が低く、免疫原性が低く、おそらく効果的であり得るため
；放射性標識Mab治療（RIT）に必要な複雑な手法を必要とせず、高い投与量のRI
Tに典型的な骨髄サプレッション（myelosuppression）を起こし得ないため、Ｎ
ＨＬの治療において注目されている。最近まで、血液学的悪性疾患の治療におけ
るMabの使用は制限されていた。しかし、キメラ抗ＣＤ２０Mab、RITUXAN（登録
商標）は、低毒性プロフィールおよび有意な臨床効果を示し、現在Food and Dru
g Administration（US FDA 11/97；EU 6/98）により、再発もしくは治療抵抗性
、低悪性度もしくは濾胞性（R=LG/F）ＮＨＬの治療について承認されている。単
一薬剤の臨床試験（PIII）において、週に１回375 mg/m2のRITUXANで４回の注入
にわたって治療されたR-LG/F NHLの166人の患者に関して（研究102-05）、全応
答率（ORR）は、48％（６％CRおよび42％PR）であった。応答者の平均進行時間
は13.1ヶ月であり、応答期間は11.2ヶ月であった。平均循環Ｂリンパ球数は、最
初の投与後ゼロまで低下した。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、およびＮＫ細胞数は変
化しなかった。末梢血液におけるＢ細胞の回復は６〜９ヶ月で始まり、９〜12ヶ
月で完了した。血清補体レベルに有意な変化は観察されなかった。作用メカニズ
ムは、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、アポプトーシス、および/または考察中のその他とと
もに未解決である。臨床/研究室の相関関係がないにもかかわらず、ＣＤＣの関
与を見過ごすことはできない。我々は、ベースラインにおけるＮＫ細胞の絶対数
の高さとMabに対する応答との相関関係を見出した。
【００３２】
【表１】 注：Ｎ＝研究102-05の166人の患者、および102-06の37人の患者。Abs. Count
：ＮＫ、ＣＤ３＝細胞/mm3；ＡＮＣ、Pts．＝細胞×10ｅ3/mm3。Ｐ値はAbs. Cou
ntsとの間の差異。
【００３３】 ＡＤＣＣは、RITUXANで治療した患者にみられる臨床活性のための重要なメカ
ニズムであり得る。効果器細胞の数および活性を増大させる薬剤は、Mabと相乗
作用し得る。また、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳ
Ｆ、ＩＮＦ）と組み合わせたRITUXANの研究は、継続中である。
【００３４】 例３ ＣＬＬにおけるRITUXAN（登録商標）の第Ｉ/II相研究 RITUXAN（登録商標）は、ＣＤ２０をターゲッティングするモノクローナル抗
体であり、低悪性度リンパ腫（ＬＧＬ）の治療に有意な活性を示す。375 mg/m3
の投与量で週に１度４回投与すると、再発した患者における応答率（PTS）は43
％であった（McClaughlin et al, KOO, Vol. 14, 1998）。小リンパ球性リンパ
腫を有する患者は、他のサブタイプのＬＧＬを有する患者より低い応答率（13％
）を示し、RITUXANの低い血清レベルを示した。ＳＬＬにみられる低い応答は、 ＣＤ２０抗原濃度の低さおよび/または循環Ｂ細胞数の多さに関連しているであ
ろう。両因子が、ＣＬＬで観察される応答に対して（負の）影響を及ぼすことが
予想される。ＣＬＬにおいて活性を最大にするために、我々は第Ｉ/II相研究を
行う。注入により再発する副作用を最小限にするため、全患者にまず375 mg/m3
の投与量を投与する。その後、毎週の投薬（３）を同様に維持し、投与レベルを
増大させて投与する。16人の患者が、500〜1500 mg/m3の投薬量で治療を受けた
。平均年齢は66歳（幅、25〜78歳）であった。81％が末期のIII〜IV疾患であっ
た。平均白血球数は40×109/L（幅、４〜200×109/L）、Ｈｇｂは11.6 g/dL（幅
、7.7〜14.7 g/dL）、血小板は75×109/L（幅、16〜160×109/L）、平均β2免疫
グロブリンは4.5 mg/L（幅、3.1〜9.2 mg/L）であった。治療前の平均値は2.5（
幅、１〜９）であった。患者の60％が治療に抵抗性を示した。２人の患者は、最
初の投与（375 mgm3）で重篤な高血圧症に発展し、他の患者は更なる治療を受け
た。その後の漸増する投薬量における毒性は、中程度であったが、1500 mg/m3の
投与レベルでの患者は、充分に評価されていない。８人の患者は、治療を終えた
（500 mg/m3で４回、650 mg/m3で３回、825 mg/m3で１回）。560 mg/m3で治療を
受けた１人の患者は、完全な寛解期に達した。１人の患者は、治療に対して進行
性リンパ球増加症に罹患し、他の全ての患者は、末梢血液においてリンパ球増加
症が軽減されたが、リンパ節にはほとんど効果を示さなかった。投与量エスカレ
ーション研究は、継続中である。
【００３５】 例４ ＣＤ２０の発現をアップレギュレートするためのサイトカインの使用 ＣＬＬ患者における応答を改善する別のアプローチとして、サイトカインを用
いてＣＤ２０抗原をアップレギュレートすることがある。インビトロの研究にお
いて、ＣＬＬ患者に由来する単核性細胞を、種々のサイトカインと24次間インキ
ュベートした。フローサイトメトリーの結果より、ＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、お
よびＴＮＦ−アルファによる有意なアップレギュレーションが示された。Venugo
pal P, Sivararnan S, Huang X, Chopra H, O’Brein T, Jajeh A, Preisler H
。インビトロでのサイトカインへの暴露による、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ
）細胞におけるＣＤ２０発現のアップレギュレーション、Blood 1998; 10: 247a
。実際、最近のデータにより、ＣＬＬ細胞上で観察されるＣＤ２０のアップレギ
ュレーションは腫瘍細胞に限定され得ることが示唆されている（Venogopal et a
l. Poster - Panpacific Lymphoma meeting, June 1999. 慢性リンパ球性白血
病（ＣＬＬ）細胞におけるＣＤ２０抗原発現のサイトカイン誘導性アップレギュ
レーションは、腫瘍細胞に限定され得る）。また、予備データにより、インター
フェロンアルファも、500〜1000 U/mLの濃度で投与したわずか24時間後に、ＣＬ
Ｌ細胞上でＣＤ２０をアップレギュレートすることが示唆されている。
【００３６】 このように、Rituximab（登録商標）の投与前もしくは投与と同時に、ＣＬＬ
患者にある種のサイトカインを投与することにより、悪性Ｂ細胞の表面における
ＣＤ２０発現がアップレギュレートされ、これにより、ＣＤ１９のような他の細
胞表面マーカーに加えて、ＣＤ２０が免疫療法に対して注目度の高いターゲット
になり得る。
【００３７】 ＣＤ２０アップレギュレーションに最適なサイトカイン投与量についてインビ
ボで試験を行うために共同研究が開始された。この研究プロトコールは、250 mc
g/m2 SQ QD X 3でＧＭ−ＣＳＦにより最初に10人の患者を治療すること、４mcg/
kg SQ QD X 3でＩＬにより10人の患者を治療すること、並びに５mcg/kg SQ QD X
3でＧ−ＣＳＦにより10人の患者を治療することを含む。単核性細胞を、アポプ
トーシス研究のためにFicon Hypaque遠心により分離し、ＣＤ２０のアップレギ
ュレーションが、Rituximabにより腫瘍細胞の殺傷を高めるかどうかを測定する
。
【００３８】 例５ 抗体と化学療法の組み合わせプロトコール ＣＬＬの抗体治療は、ＣＬＬの治療に有効であることが既知の他の慣用的な化
学療法治療と組み合わせることができる。最も頻繁に使用される単一のＣＬＬ用
薬剤は、クロラムブシル（ロイケラン（leukeran））であり、毎日0.1 mg/kgも
しくは４週ごとに0.4〜1.0 mg/kgで投与される。クロラムブシルは、自己免疫性
血球減少症の処置に有効な経口プレドニゾン（30〜100 mg/m2/d）としばしば併
用される。シクロホスファミドは、クロラムブシルの代わりとなり、その通常の
投与量は、ビンクリスチンおよびステロイドとともに３〜４週ごとに１〜２g/m2 である（例えば、COPプログラム）。
【００３９】 種々の薬剤の組み合わせがＣＬＬのために使用されており、COP（シクロホス
ファミド、オンコビン、およびプレドニゾン）、およびCHOP（これら３つの薬剤
とドキソルビシン）などがある。フルダラビン（fludarabine）は、ＣＬＬの治
療に効果を示し、３〜４週おきに25〜30 mg/m2/dで治療された患者グループにお
いて50％のＯＲＲを得た。http://www.cancernetwork.com。しかし、何人かの患
者は、フルダラビンに対して治療抵抗性を有することが示された。このような患
者は、フルダラビンに治療抵抗性のある患者がしばしば2-CDAにも治療抵抗性を
有するため、2-CdAにも耐性であり得る（O’Brien et al. N.Engl.J.Med. 330:
319-322 (1994)）。
【００４０】 従って、抗ＣＤ２０抗体治療は、治療抵抗性を有する患者もしくは化学療法薬
剤で治療後に再発した患者に特に有効である。また、これらの患者には、Rituxi
mab（登録商標）治療を放射線治療と組み合わせてもよい。75〜150cGyの全投与
量に対して15cGyの低分画サイズでのTBIが、患者の約３分の１に効果的であるこ
とが示された。
【００４１】 第２相試験は、現在ＣＬＬ患者においてCALGBにより行われている。フルダラ
ビンの導入療法後にRituximabの投与を行うのに対して、Rituximabとフルダラビ
ンを同時投与した後にRituximabの地固め療法を行う。
【００４２】 この研究の目的は、（１）フルダラビン治療を受けたＣＬＬ患者において、完
全応答（ＣＲ）率を測定すること、並びに併用療法とRituximab地固め療法（Arm
I）の毒性プロフィール、およびRituximab地固め療法（Arm II）の毒性プロフ
ィールを測定すること；（２）Rituximabとフルダラビンの併用療法を受けた患
者（Arm Iの導入期）においてＣＲ率を評価すること；（３）Rituximab地固め療
法を受けたＣＬＬ患者において、部分的応答（ＰＲ）のＣＲへの変換率、安定疾
患のＰＲもしくはＣＲへの変換率を評価すること；（４）免疫学的マーカーＣＤ
４、ＣＤ８、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＭに対するRituximabとフルダラビン
の治療効果を追跡すること；並びに（５）Arm IおよびArm IIにおける非進行性
の生存率および全生存率を調査することである。
【００４３】 本発明は、明確さと理解を目的として、実例および実施例によりある程度詳細
に説明されているが、ある種の変更および改変が、実質的に添付の特許請求の範
囲内であることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホワイト、クリスティーヌ・エー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92067 ランチョ・サンタ・フェ、ピー・ オー・ボックス 9242 Ｆターム(参考） 4C085 AA13

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗ＣＤ２０抗体もしくはその断片を治療上有効な量投与する
    ことにより、多数の循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患を治療する方法。
  2. 【請求項２】 前記悪性疾患が白血病である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記悪性疾患がＢ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）も
    しくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記抗体がキメラ、ヒト化、もしくはヒトの抗ＣＤ２０抗体
    である請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記抗体が0.1〜30 mg/kgの投薬量で投与される請求項１に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記投薬量が約２〜10週にわたって週に１回投与される請求
    項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記抗体がRITUXAN（登録商標）である請求項１に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 前記抗体が放射線、化学療法、および/またはリンフォカイ
    ン投与と組み合わせて投与される請求項３に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記抗体が全４週にわたって週に１回、375 mg/kgの投薬量
    で注入により投与される請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記リンフォカインがＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−
    アルファ、およびインターフェロンアルファから成る群より選択される請求項８
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化学療法がクロラムブシル（ロイケラン（leukeran）
    ）、プレドニゾン、シクロホスファミド、ＣＯＰ、ＣＨＯＰ、およびフルダラビ
    ン（Fludarabine）から成る群より選択される請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 抗ＣＤ２０抗体もしくはその断片を治療上有効な量投与す
    ることにより、化学療法に対して治療抵抗性を有する多数の循環腫瘍細胞に関連
    した血液学的悪性疾患を治療する方法。
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