JP2010285439A - キメラ抗ｃｄ２０抗体を用いた、循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患の治療 - Google Patents

キメラ抗ｃｄ２０抗体を用いた、循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患の治療 Download PDF

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Abstract

【課題】多数の循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患を治療する方法の提供。
【解決手段】キメラ抗ＣＤ２０抗体を投与することにより、血液学的悪性疾患を治療する。これら悪性疾患には、とりわけＢ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、およびトランスフォーム（transformed）非ホジキンリンパ腫が含まれる。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、Ｂ細胞表面抗原Ｂｐ３５（ＣＤ２０）に結合するキメラ抗体もしくはヒト化抗体を治療上有効な量投与することにより、多数の循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患を治療することに関する。
発明の背景
Ｂ細胞リンパ腫の診断薬および/または治療薬として抗ＣＤ２０抗体を使用することは、以前に報告されている。ＣＤ２０抗原は、悪性Ｂ細胞（即ち、衰えない増殖によりＢ細胞リンパ腫に至るＢ細胞）の表面に非常に高い濃度で発現するため、Ｂ細胞リンパ腫の有効なマーカーもしくはターゲットである。
ＣＤ２０もしくはＢｐ３５は、初期プレＢ細胞発達の間に発現し、プラスマ細胞分化まで存在するＢリンパ球限定分化抗原である。ＣＤ２０分子は、細胞周期の開始および分化に必要なＢ細胞活性化プロセスの一工程を制御し得ると考えられている。更に、記載されるとおり、ＣＤ２０は、新生物性（腫瘍性）Ｂ細胞において非常に高いレベルで発現する。
これまでに報告された抗ＣＤ２０抗体を伴う療法は、治療用抗ＣＤ２０抗体を単独もしくは第二の放射性標識抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与するか、あるいは化学療法剤と組み合わせて投与していた。
実際、Food and Drug Administrationは、以前に治療を受け再発した低悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療に使用するために、このような治療用抗ＣＤ２０抗体、RITUXAN（登録商標）の治療学的使用を承認した。また、放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体と組み合わせたRITUXANの使用が、Ｂ細胞リンパ腫の治療に関して提案されている。
しかし、抗ＣＤ２０抗体、特にRITUXANは、非ホジキンリンパ腫のようなＢ細胞リンパ腫の治療に効果的であることが報告されているが、他の悪性疾患の効果的な抗体治療が開発された場合、それが有益であろう。すなわち、抗ＣＤ２０抗体が他のタイプの悪性疾患を治療するために使用できた場合、それが有益であろう。
簡単な説明
上記目的に対して、本発明者らは、血液中の多数の腫瘍細胞により特徴付けられる血液学的悪性疾患の新規治療法であって、抗ＣＤ２０抗体を治療上有効な量投与することを伴う治療法を開発した。好ましい態様において、前記抗ＣＤ２０抗体は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトの抗ヒトＣＤ２０抗体を含む。前記血液学的悪性疾患の例には、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、およびトランスフォーム（transformed）非ホジキンリンパ腫が含まれる。
従って、本発明の目的は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、血液学的悪性疾患の新規治療法を提供することである。
本発明のより具体的な目的は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、もしくはトランスフォーム（transformed）非ホジキンリンパ腫の新規治療法を提供することである。
本発明の更に具体的な目的は、治療上有効な量のRITUXAN（登録商標）を投与することを含み、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療することにある。
詳細な説明
本発明は、血液学的悪性疾患、特に血液中の多数の腫瘍細胞により特徴付けられる悪性疾患が、治療用抗ＣＤ２０抗体の投与により治療され得るという発見を包含する。これら悪性疾患には、とりわけＣＬＬ、Ｂ−ＰＬＬ、およびトランスフォーム非ホジキンリンパ腫が含まれる。
以前に治療を受け再発した低悪性度の非ホジキンリンパ腫を治療する上で、RITUXAN（登録商標）が偉大な成功を収めたという報告にもかかわらず、本発見は驚くべきものである。特に、本発見は、このような患者に観察される非常に多数の腫瘍細胞によれば、並びに、このような悪性細胞（例えばＣＬＬ細胞）が、幾つかのＢ細胞リンパ腫（例えば、以前に治療を受け再発した低悪性度の非ホジキンリンパ腫）に特徴的な高い濃度でＣＤ２０抗原を一般には発現しないという事実によれば、驚くべきことである。その結果、ＣＤ２０抗原が、このような悪性疾患の治療学的抗体療法の適切なターゲットを構成することは、当然予測され得ない。
本発明による血液学的悪性疾患（例えばＣＬＬ、Ｂ−ＰＬＬ、およびトランスフォーム非ホジキンリンパ腫）の治療は、治療上有効な量の抗ＣＤ２０抗体の投与を包含し、ここで投与は、単独で、あるいは化学療法、放射線治療（例えば、全身照射、もしくは放射性標識抗体による治療）などの他の治療と組み合わせて実行され得る。更に、サイトカインとの併用療法は、リンパ腫細胞の表面上でＣＤ２０をアップレギュレートするのに有効であり得る。
好ましい態様において、抗ＣＤ２０抗体は、高い親和性（即ち、10-5〜10-9Ｍ）でＣＤ２０を結合する。好ましくは、抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗体、霊長類抗体、霊長類化（primatized（登録商標））抗体、ヒト抗体、ヒト化（humanized）抗体を含む。また、本発明は、抗体断片、例えば、Fab’s、Fv’s、Fab’s、F(ab)2、およびその集合体の使用を含む。
キメラ抗体は、非ヒト可変領域とヒト定常領域を有する抗体、最も典型的には齧歯類の可変領域とヒト定常領域を有する抗体のことをいう。
霊長類化（登録商標）抗体は、霊長類の可変領域（例えば、CDR’s）とヒト定常領域を有する抗体のことをいう。好ましくは、前記霊長類の可変領域は、旧世界サルに由来するものである。
ヒト化抗体は、実質的にヒトの構造（framework）と定常領域、および非ヒト相補性決定領域（CDRs）を有する抗体のことをいう。「実質的に」とは、ヒト化抗体が、（CDRsが由来する非ヒト親抗体の）少なくとも幾つかのドナー残留構造を一般的に保持しているという事実を指す。
キメラ抗体、霊長類抗体、霊長類化（登録商標）抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体を作成する方法は、当該分野で周知である。例えば、Queenらにより発行された米国特許第5,530,101号、Winterらにより発行された米国特許第5,225,539号、BossらおよびCabillyらによりそれぞれ発行された米国特許第4,816,397号および第4,816,567号を参照されたい。これら全ての特許は、その全体を参照により本明細書の開示内容の一部とする。
ヒト定常領域の選択は、本願の抗ＣＤ２０抗体の治療効果にとって重要であり得る。好ましい態様において、本願の抗ＣＤ２０抗体は、ヒトガンマ１もしくはガンマ３定常領域を含み、より好ましくはヒトガンマ１定常領域を含む。ガンマ１抗ＣＤ２０抗体の治療としての使用は、Robinsonらにより発行された米国特許第5,500,362号に開示されている。
また、ヒト抗体を作成する方法は公知であり、例としてSCIDマウスでの作成、およびインビトロ免疫処置を含む。
記載されるとおり、特に好ましいキメラ抗ＣＤ２０抗体は、RITUXAN（登録商標）であり、これはキメラガンマ１抗ヒトＣＤ２０抗体である。この抗体の全アミノ酸配列および対応する核酸配列は、米国特許第5,736,137号に見出すことができ、これらの配列は、その全体を参照により本明細書の開示内容の一部とする。IDEC Pharmaceuticals Corporationにより商品化された専売のCHO細胞発現システムで産生されるこの抗体は、12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852に位置するAmerican Type Culture Collectionにブダペスト条約の規定に従って1992年11月４日に寄託されたCHO細胞トランスフェクトーマ（transfectoma）により作成される。この細胞系は、生存が確認されているが、万一寄託期間中に生存しなくなった場合には取り換えられる。この細胞系は、第5,736,137号特許の発行により必然的に入手可能になり、ＡＴＣＣから制限なく入手することができる。また、この細胞系は、本出願に基づいて発行され得る特許期間のあいだ制限なく入手できるであろう。
本願の抗ＣＤ２０抗体は、種々の投与ルートにより投与され、一般には、腸管外ルートにより投与される。これには、静脈内、筋内、皮下、直腸、膣ルートの投与が含まれるが、静脈内注入による投与が好ましい。
抗ＣＤ２０抗体は、標準的な手法、例えば、薬学的に許容される緩衝液（例えば、無菌食塩水、無菌緩衝水、プロピレングリコール、およびその組み合わせ）の添加により、治療用に製剤化される。
有効な投薬量は、他の要因のなかでも、具体的な抗体、患者の状態、年齢、体重、もしくは任意の他の治療に依存する。一般に有効な投薬量は、約0.001〜約30 mg/kg体重であり、より好ましくは約0.01〜約25 mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜約20 mg/kg体重の範囲である。
この投与は、種々のプロトコールにより、例えば、週に１回、２週間に１回、月に１回、投与された投薬量および患者の応答に応じて実行され得る。また、この投与を他の治療、例えば、放射線治療、ターゲット有りおよびターゲット無しの化学治療、およびリンフォカインもしくはサイトカイン投与（例えば、インターロイキン、インターフェロン、TNF’s、コロニー刺激因子など）と組み合わせることが望ましい。
一般に、治療は、約２〜10週にわたって週に１回、より一般的には約４週にわたって週に１回で実行される。特に好ましい投薬プログラム（regimen）は、週に１回約375 mg/kgの投与を、全４回注入することである。また、ステップアップ服用スケジュールが、更に好ましい。
治療用抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて放射線を使用する場合、我々が利用した、米国特許第5,736,137号に開示されているようなイットリウム標識抗ＣＤ２０抗体が好ましい。この米国特許は、その全体を参照により本明細書の開示内容の一部とする。この抗体、2B8-MX-DTPAは、Ｂ細胞リンパ腫の治療における薬効が報告されている。2B8抗体を産生する細胞系は、American Type Culture Collectionにブダペスト条約の規定に従って1993年６月22日に寄託されており、米国特許第5,736,137号の発行により必然的に何の制限もなく入手可能になった。このように細胞系は生存が確認されているが、万一生存しなくなった場合には、本出願に基づいて発行される特許期間のあいだは、同様に取り換えられる。
本願の抗体免疫療法と組み合わせて使用され得る特に好ましい化学療法プログラム（regimen）には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンを組み合わせて投与するCHOP免疫療法が含まれる。他の既知の化学療法には、メトトレキサート、シスプラチン、トレミフェンおよびタモキシフェンが含まれる。
以下の実施例は、本発明を限定することを意図していないし、本発明を限定するものと解釈してはならない。以下の実施例は、本発明の効果を裏付ける臨床証拠を提供することを意図している。
例１
重篤な肺動脈注入関連中毒および血小板減少症に関連した、血液腫瘍細胞の急激な減少が観察された２人の患者について研究を行った。また、RITUXAN（登録商標）治療に関して逆の症状を提出した医師の報告から、更に２人の患者を集めた。これら患者の治療前の特徴には、Ｂ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、もしくはトランスフォーム非ホジキンリンパ腫と診断された平均年齢60歳（幅26〜73歳）が含まれる。これらの患者全ては、血液腫瘍の関与、巨大腺症、および臓器巨大症の結果、白血球数が増大した。４人の患者全てが、低酸素血症を伴う発熱、悪寒、気管支痙攣により特徴付けられる、特有の重篤な注入関連応答症候群に発展し、これはRITUXAN治療の一時的な中断を必要とする。これらの症状と同時に、循環腫瘍細胞の急激な減少が、マイルドな電解質を供給し（治療前平均98×103L；幅73〜132に対して、治療後平均11×103L；幅37〜24.6）、急激な腫瘍溶解の証拠となる。RITUXAN治療と関連して一般に見られる血小板減少症が、４人の患者全てにおいて観察され（治療前平均145×103L；幅57〜277に対して、治療後平均Sn×109/L；幅２〜120）、これはある場合には輸血を必要とする。この症状は入院を必要とするが、協力的看護で解決される。その後のRITUXAN治療は、全ての患者において充分な耐性を示した。後の２人のＣＬＬ患者は、血小板減少症、微小注入関連中毒で効果が実証されているステップアップ服用（１日100 mg、その後１日の治療の休息）を利用して、血液腫瘍数の多さが治療された。血液腫瘍細胞と関係のある血液学的悪性疾患の患者に対するRITUXANの投与は、重篤な初期の注入関連応答および血小板減少症の頻度の高さと関連があり得、これは綿密な臨床モニタリングを必要とする。これらの患者においてRITUXANの予備的活性が得られたため、ステップアップ服用スケジュールを利用したＣＬＬおよびＰＬＬの将来的研究が行われている。
例２
非標識免疫グロブリン（Mab）は、補体（CDC）もしくは効果器細胞（ADCC）と細胞傷害を仲介し得るため；アポプトーシスを起こし得るため； 毒素もしくは薬剤結合Mabより毒性が低く、免疫原性が低く、おそらく効果的であり得るため；放射性標識Mab治療（RIT）に必要な複雑な手法を必要とせず、高い投与量のRITに典型的な骨髄サプレッション（myelosuppression）を起こし得ないため、ＮＨＬの治療において注目されている。最近まで、血液学的悪性疾患の治療におけるMabの使用は制限されていた。しかし、キメラ抗ＣＤ２０Mab、RITUXAN（登録商標）は、低毒性プロフィールおよび有意な臨床効果を示し、現在Food and Drug Administration（US FDA 11/97；EU 6/98）により、再発もしくは治療抵抗性、低悪性度もしくは濾胞性（R=LG/F）ＮＨＬの治療について承認されている。単一薬剤の臨床試験（PIII）において、週に１回375 mg/m2のRITUXANで４回の注入にわたって治療されたR-LG/F NHLの166人の患者に関して（研究102-05）、全応答率（ORR）は、48％（６％CRおよび42％PR）であった。応答者の平均進行時間は13.1ヶ月であり、応答期間は11.2ヶ月であった。平均循環Ｂリンパ球数は、最初の投与後ゼロまで低下した。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、およびＮＫ細胞数は変化しなかった。末梢血液におけるＢ細胞の回復は６〜９ヶ月で始まり、９〜12ヶ月で完了した。血清補体レベルに有意な変化は観察されなかった。作用メカニズムは、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、アポプトーシス、および/または考察中のその他とともに未解決である。臨床/研究室の相関関係がないにもかかわらず、ＣＤＣの関与を見過ごすことはできない。我々は、ベースラインにおけるＮＫ細胞の絶対数の高さとMabに対する応答との相関関係を見出した。
Figure 2010285439
注：Ｎ＝研究102-05の166人の患者、および102-06の37人の患者。Abs. Count：ＮＫ、ＣＤ３＝細胞/mm3；ＡＮＣ、Pts．＝細胞×10ｅ3/mm3。Ｐ値はAbs. Countsとの間の差異。
ＡＤＣＣは、RITUXANで治療した患者にみられる臨床活性のための重要なメカニズムであり得る。効果器細胞の数および活性を増大させる薬剤は、Mabと相乗作用し得る。また、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ）と組み合わせたRITUXANの研究は、継続中である。
例３
ＣＬＬにおけるRITUXAN（登録商標）の第Ｉ/II相研究
RITUXAN（登録商標）は、ＣＤ２０をターゲッティングするモノクローナル抗体であり、低悪性度リンパ腫（ＬＧＬ）の治療に有意な活性を示す。375 mg/m3の投与量で週に１度４回投与すると、再発した患者における応答率（PTS）は43％であった（McClaughlin et al, KOO, Vol. 14, 1998）。小リンパ球性リンパ腫を有する患者は、他のサブタイプのＬＧＬを有する患者より低い応答率（13％）を示し、RITUXANの低い血清レベルを示した。ＳＬＬにみられる低い応答は、ＣＤ２０抗原濃度の低さおよび/または循環Ｂ細胞数の多さに関連しているであろう。両因子が、ＣＬＬで観察される応答に対して（負の）影響を及ぼすことが予想される。ＣＬＬにおいて活性を最大にするために、我々は第Ｉ/II相研究を行う。注入により再発する副作用を最小限にするため、全患者にまず375 mg/m3の投与量を投与する。その後、毎週の投薬（３）を同様に維持し、投与レベルを増大させて投与する。16人の患者が、500〜1500 mg/m3の投薬量で治療を受けた。平均年齢は66歳（幅、25〜78歳）であった。81％が末期のIII〜IV疾患であった。平均白血球数は40×109/L（幅、４〜200×109/L）、Ｈｇｂは11.6 g/dL（幅、7.7〜14.7 g/dL）、血小板は75×109/L（幅、16〜160×109/L）、平均β2免疫グロブリンは4.5 mg/L（幅、3.1〜9.2 mg/L）であった。治療前の平均値は2.5（幅、１〜９）であった。患者の60％が治療に抵抗性を示した。２人の患者は、最初の投与（375 mgm3）で重篤な高血圧症に発展し、他の患者は更なる治療を受けた。その後の漸増する投薬量における毒性は、中程度であったが、1500 mg/m3の投与レベルでの患者は、充分に評価されていない。８人の患者は、治療を終えた（500 mg/m3で４回、650 mg/m3で３回、825 mg/m3で１回）。560 mg/m3で治療を受けた１人の患者は、完全な寛解期に達した。１人の患者は、治療に対して進行性リンパ球増加症に罹患し、他の全ての患者は、末梢血液においてリンパ球増加症が軽減されたが、リンパ節にはほとんど効果を示さなかった。投与量エスカレーション研究は、継続中である。
例４
ＣＤ２０の発現をアップレギュレートするためのサイトカインの使用
ＣＬＬ患者における応答を改善する別のアプローチとして、サイトカインを用いてＣＤ２０抗原をアップレギュレートすることがある。インビトロの研究において、ＣＬＬ患者に由来する単核性細胞を、種々のサイトカインと24次間インキュベートした。フローサイトメトリーの結果より、ＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＴＮＦ−アルファによる有意なアップレギュレーションが示された。Venugopal P, Sivararnan S, Huang X, Chopra H, O’Brein T, Jajeh A, Preisler H。インビトロでのサイトカインへの暴露による、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞におけるＣＤ２０発現のアップレギュレーション、Blood 1998; 10: 247a。実際、最近のデータにより、ＣＬＬ細胞上で観察されるＣＤ２０のアップレギュレーションは腫瘍細胞に限定され得ることが示唆されている（Venogopal et al. Poster − Panpacific Lymphoma meeting, June 1999. 慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞におけるＣＤ２０抗原発現のサイトカイン誘導性アップレギュレーションは、腫瘍細胞に限定され得る）。また、予備データにより、インターフェロンアルファも、500〜1000 U/mLの濃度で投与したわずか24時間後に、ＣＬＬ細胞上でＣＤ２０をアップレギュレートすることが示唆されている。
このように、Rituximab（登録商標）の投与前もしくは投与と同時に、ＣＬＬ患者にある種のサイトカインを投与することにより、悪性Ｂ細胞の表面におけるＣＤ２０発現がアップレギュレートされ、これにより、ＣＤ１９のような他の細胞表面マーカーに加えて、ＣＤ２０が免疫療法に対して注目度の高いターゲットになり得る。
ＣＤ２０アップレギュレーションに最適なサイトカイン投与量についてインビボで試験を行うために共同研究が開始された。この研究プロトコールは、250 mcg/m2 SQ QD X 3でＧＭ−ＣＳＦにより最初に10人の患者を治療すること、４mcg/kg SQ QD X 3でＩＬにより10人の患者を治療すること、並びに５mcg/kg SQ QD X 3でＧ−ＣＳＦにより10人の患者を治療することを含む。単核性細胞を、アポプトーシス研究のためにFicon Hypaque遠心により分離し、ＣＤ２０のアップレギュレーションが、Rituximabにより腫瘍細胞の殺傷を高めるかどうかを測定する。
例５
抗体と化学療法の組み合わせプロトコール
ＣＬＬの抗体治療は、ＣＬＬの治療に有効であることが既知の他の慣用的な化学療法治療と組み合わせることができる。最も頻繁に使用される単一のＣＬＬ用薬剤は、クロラムブシル（ロイケラン（leukeran））であり、毎日0.1 mg/kgもしくは４週ごとに0.4〜1.0 mg/kgで投与される。クロラムブシルは、自己免疫性血球減少症の処置に有効な経口プレドニゾン（30〜100 mg/m2/d）としばしば併用される。シクロホスファミドは、クロラムブシルの代わりとなり、その通常の投与量は、ビンクリスチンおよびステロイドとともに３〜４週ごとに１〜２g/m2である（例えば、COPプログラム）。
種々の薬剤の組み合わせがＣＬＬのために使用されており、COP（シクロホスファミド、オンコビン、およびプレドニゾン）、およびCHOP（これら３つの薬剤とドキソルビシン）などがある。フルダラビン（fludarabine）は、ＣＬＬの治療に効果を示し、３〜４週おきに25〜30 mg/m2/dで治療された患者グループにおいて50％のＯＲＲを得た。http://www.cancernetwork.com。しかし、何人かの患者は、フルダラビンに対して治療抵抗性を有することが示された。このような患者は、フルダラビンに治療抵抗性のある患者がしばしば2-CDAにも治療抵抗性を有するため、2-CdAにも耐性であり得る（O’Brien et al. N.Engl.J.Med. 330: 319-322 (1994)）。
従って、抗ＣＤ２０抗体治療は、治療抵抗性を有する患者もしくは化学療法薬剤で治療後に再発した患者に特に有効である。また、これらの患者には、Rituximab（登録商標）治療を放射線治療と組み合わせてもよい。75〜150cGyの全投与量に対して15cGyの低分画サイズでのTBIが、患者の約３分の１に効果的であることが示された。
第２相試験は、現在ＣＬＬ患者においてCALGBにより行われている。フルダラビンの導入療法後にRituximabの投与を行うのに対して、Rituximabとフルダラビンを同時投与した後にRituximabの地固め療法を行う。
この研究の目的は、（１）フルダラビン治療を受けたＣＬＬ患者において、完全応答（ＣＲ）率を測定すること、並びに併用療法とRituximab地固め療法（Arm I）の毒性プロフィール、およびRituximab地固め療法（Arm II）の毒性プロフィールを測定すること；（２）Rituximabとフルダラビンの併用療法を受けた患者（Arm Iの導入期）においてＣＲ率を評価すること；（３）Rituximab地固め療法を受けたＣＬＬ患者において、部分的応答（ＰＲ）のＣＲへの変換率、安定疾患のＰＲもしくはＣＲへの変換率を評価すること；（４）免疫学的マーカーＣＤ４、ＣＤ８、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＭに対するRituximabとフルダラビンの治療効果を追跡すること；並びに（５）Arm IおよびArm IIにおける非進行性の生存率および全生存率を調査することである。
本発明は、明確さと理解を目的として、実例および実施例によりある程度詳細に説明されているが、ある種の変更および改変が、実質的に添付の特許請求の範囲内であることは明らかである。

Claims (12)

  1. 抗ＣＤ２０抗体もしくはその断片を治療上有効な量投与することにより、多数の循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患を治療する方法。
  2. 前記悪性疾患が白血病である請求項１に記載の方法。
  3. 前記悪性疾患がＢ−プロリンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である請求項１に記載の方法。
  4. 前記抗体がキメラ、ヒト化、もしくはヒトの抗ＣＤ２０抗体である請求項１に記載の方法。
  5. 前記抗体が0.1〜30 mg/kgの投薬量で投与される請求項１に記載の方法。
  6. 前記投薬量が約２〜10週にわたって週に１回投与される請求項５に記載の方法。
  7. 前記抗体がRITUXAN（登録商標）である請求項１に記載の方法。
  8. 前記抗体が放射線、化学療法、および/またはリンフォカイン投与と組み合わせて投与される請求項３に記載の方法。
  9. 前記抗体が全４週にわたって週に１回、375 mg/kgの投薬量で注入により投与される請求項１に記載の方法。
  10. 前記リンフォカインがＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−アルファ、およびインターフェロンアルファから成る群より選択される請求項８に記載の方法。
  11. 前記化学療法がクロラムブシル（ロイケラン（leukeran））、プレドニゾン、シクロホスファミド、ＣＯＰ、ＣＨＯＰ、およびフルダラビン（Fludarabine）から成る群より選択される請求項８に記載の方法。
  12. 抗ＣＤ２０抗体もしくはその断片を治療上有効な量投与することにより、化学療法に対して治療抵抗性を有する多数の循環腫瘍細胞に関連した血液学的悪性疾患を治療する方法。
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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
EP1112084B2 (en) 1998-08-11 2012-04-25 Biogen Idec Inc. Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
WO2000027428A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody
WO2000067796A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
WO2001097843A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20020159996A1 (en) * 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
JP2005515161A (ja) * 2001-06-14 2005-05-26 インターミューン インコーポレイテッド γ−インターフェロンおよびＢ細胞特異的抗体の併用療法
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
CA2413475C (en) 2002-04-25 2010-07-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Zap-70 expression as a marker for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (cll/sll)
SI1558648T1 (sl) 2002-10-17 2012-05-31 Genmab As Človeška monoklonalna protitelesa proti CD
DE60332957D1 (de) 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen
ES2322267T3 (es) 2003-04-09 2009-06-18 Genentech, Inc. Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa.
WO2005000901A2 (en) 2003-05-09 2005-01-06 Duke University Cd20-specific antibodies and methods of employing same
KR20060027801A (ko) 2003-06-05 2006-03-28 제넨테크, 인크. Ｂ 세포 장애에 대한 조합 요법
EA036531B1 (ru) * 2003-11-05 2020-11-19 Роше Гликарт Аг Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение
JP5848861B2 (ja) 2004-04-20 2016-01-27 ジェンマブ エー／エスＧｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ Ｃｄ２０に対するヒトモノクローナル抗体
US20060051345A1 (en) 2004-06-04 2006-03-09 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
EA012464B1 (ru) 2004-08-04 2009-10-30 Эпплайд Молекьюлар Эволюшн, Инк. Антитело против cd20 и его применение
JP2008545958A (ja) 2005-05-20 2008-12-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫性疾患の被検体の生体試料の前処理
JP2009502936A (ja) 2005-07-25 2009-01-29 トルビオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄ２０特異的結合分子の単一投与量
DK1912675T3 (en) 2005-07-25 2014-03-24 Emergent Product Dev Seattle B-cell reduction using specific and cd37-cd20-specific binding molecules
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
JP2009539413A (ja) 2006-06-12 2009-11-19 トゥルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド エフェクター機能を有する単鎖多価結合タンパク質
WO2008034071A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Method of identifying patients suitable for high-dose cyclophosphamide treatment
WO2008034074A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclosphosphamide in combination with anti-idiotypic vaccines
WO2008034076A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclophosphamide in combination with immune therapeutics
SI3597659T1 (sl) 2007-07-09 2023-04-28 Genentech, Inc. Preprečevanje redukcije disulfidne vezi med rekombinantno proizvodnjo polipeptidov
EP2200631A1 (en) 2007-10-16 2010-06-30 Zymogenetics, Inc. Combination of blys inhibition and anti-cd 20 agents for treatment of autoimmune disease
US9026372B2 (en) 2007-11-21 2015-05-05 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods for providing a system of care for a high-dose oxazaphosphorine drug regimen
UA104579C2 (uk) * 2007-12-10 2014-02-25 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Спосіб лікування раку кровотворної системи із застосуванням фородезину у комбінації з ритуксимабом
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
ES2368700T3 (es) 2008-04-11 2011-11-21 Emergent Product Development Seattle, Llc Agente inmunoterapéutico para cd37 y combinación con un agente quimioterapéutico bifuncional del mismo.
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
PT2355828T (pt) * 2008-11-13 2018-07-02 Gilead Calistoga Llc Terapias para malignidades hematológicas
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
HUE048980T2 (hu) 2009-08-11 2020-08-28 Hoffmann La Roche Fehérjék elõállítása glutaminmentes sejttenyésztõ táptalajban
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
CA2795544A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
CN103153341B (zh) * 2010-08-03 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
RU2013156435A (ru) 2011-07-06 2015-08-20 МорфоСис АГ Терапевтические комбинации анти-cd20 и анти-gm-csf антител и их применения
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2850624A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CA2868398A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
EP2922826A4 (en) * 2012-11-20 2016-08-03 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
EP2922546A4 (en) * 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
TW201427667A (zh) * 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
CN103525823A (zh) * 2013-10-14 2014-01-22 朱慧兰 一种用于治疗荨麻疹的cd20嵌合抗体的制备方法
DK3083689T3 (da) 2013-12-17 2020-08-03 Genentech Inc Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
AU2015298263B2 (en) 2014-07-31 2020-05-14 Anji Pharmaceuticals, Inc. ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
US9751946B2 (en) 2014-09-12 2017-09-05 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates
CN107849096B (zh) 2015-05-30 2022-05-24 分子模板公司 去免疫化的志贺毒素a亚基支架和包含它们的细胞靶向分子
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
TWI731861B (zh) 2015-06-16 2021-07-01 美商建南德克公司 FcRH5之人源化及親和力成熟抗體及使用方法
DK3313879T3 (da) 2015-06-24 2022-03-14 Hoffmann La Roche Anti-transferrinreceptor-antistoffer med tilpasset affinitet
EP3352760A4 (en) 2015-09-21 2019-03-06 Aptevo Research and Development LLC CD3 BINDING POLYPEPTIDES
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
CN114014936A (zh) 2015-10-02 2022-02-08 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法
AU2017361081A1 (en) 2016-11-15 2019-05-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
US20180164221A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
US20210138213A1 (en) 2017-03-30 2021-05-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
CN117065013A (zh) 2017-06-21 2023-11-17 小利兰·斯坦福大学托管委员会 针对血液恶性肿瘤的cd47靶向疗法的给药参数
AU2019218959A1 (en) 2018-02-08 2020-09-03 Genentech, Inc. Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
WO2019246312A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
CN116726361A (zh) 2018-11-19 2023-09-12 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996032107A1 (en) * 1995-04-12 1996-10-17 The Procter & Gamble Company A pharmaceutical composition containing benzimidazole for inhibiting the growth of cancers
WO1997005870A2 (en) * 1995-08-03 1997-02-20 The Procter & Gamble Company Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers
WO1997005873A2 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 The Procter & Gamble Company Use of fluconazole for inhibiting the growth of cancers
WO1998020932A2 (en) * 1996-11-15 1998-05-22 Baxter International Inc. Conditioning for allogeneic stem cell transplantation
WO1998042378A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of b-cell malignancies using anti-cd22 antibodies

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5691320A (en) 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5439665A (en) 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5441871A (en) * 1989-06-01 1995-08-15 Health Research, Inc. Monoclonal antibody reactive to human leukemia and lymphoma cells and methods of using same for diagnosis and treatment
KR100191223B1 (ko) * 1989-07-28 1999-06-15 둘락 노먼 씨. 인터루킨-4의 정제방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
WO1992007466A1 (en) 1990-11-05 1992-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JP3105629B2 (ja) * 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
DE69233011T2 (de) 1991-07-25 2003-11-06 Idec Pharma Corp Rekombinante antikörper zur humanen therapie
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
WO1994008601A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of b cell lymphoma tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5691135A (en) 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
GB9304745D0 (en) * 1993-03-09 1993-04-28 Oncholab Ab Use of pharmaceutical formulations
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US5565491A (en) * 1994-01-31 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of phosphotyrosine phospatase inhibitors for controlling cellular proliferation
US5658590A (en) * 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
EP1112084B2 (en) 1998-08-11 2012-04-25 Biogen Idec Inc. Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
WO2000016621A1 (en) * 1998-09-24 2000-03-30 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
WO2000027428A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody
MY155913A (en) * 1998-11-09 2015-12-15 Biogen Inc Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CN1437478A (zh) 2000-04-25 2003-08-20 Idec药物公司 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经***淋巴瘤的治疗
JP2004111746A (ja) 2002-09-19 2004-04-08 Fujitsu Ltd 半導体装置及びその製造方法
SI1558648T1 (sl) 2002-10-17 2012-05-31 Genmab As Človeška monoklonalna protitelesa proti CD
DE60332957D1 (de) 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996032107A1 (en) * 1995-04-12 1996-10-17 The Procter & Gamble Company A pharmaceutical composition containing benzimidazole for inhibiting the growth of cancers
WO1997005870A2 (en) * 1995-08-03 1997-02-20 The Procter & Gamble Company Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers
WO1997005873A2 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 The Procter & Gamble Company Use of fluconazole for inhibiting the growth of cancers
WO1998020932A2 (en) * 1996-11-15 1998-05-22 Baxter International Inc. Conditioning for allogeneic stem cell transplantation
WO1998042378A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of b-cell malignancies using anti-cd22 antibodies

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010001037; Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．１／２, 199808, Ｐ．８９-９１ *
JPN6010063429; Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１, 199802, Ｐ．６５-７４ *
JPN6010063431; 綜合臨床 Ｖｏｌ．４６・増刊号, 1997, Ｐ．５５２-５５６ *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1949912A3 (en) 2008-08-13
CA2350058C (en) 2015-10-13
US20100080769A1 (en) 2010-04-01
CN1356909A (zh) 2002-07-03
EP1131093A1 (en) 2001-09-12
CY1116510T1 (el) 2017-03-15
AU1714900A (en) 2000-05-29
CY1111173T1 (el) 2015-06-11
ES2351149T3 (es) 2011-02-01
DK2055313T3 (en) 2015-07-27
ATE479443T1 (de) 2010-09-15
PT1616572E (pt) 2010-11-11
EP1949910A1 (en) 2008-07-30
HK1047043A1 (en) 2003-02-07
US8206711B2 (en) 2012-06-26
DK1616572T3 (da) 2010-12-06
KR101092132B1 (ko) 2011-12-12
AU761844C (en) 2004-09-23
CN1679934A (zh) 2005-10-12
EP2055313B1 (en) 2015-04-29
DE69942727D1 (de) 2010-10-14
CA2350058A1 (en) 2000-05-18
JP4842435B2 (ja) 2011-12-21
EP1616572B1 (en) 2010-09-01
WO2000027428A1 (en) 2000-05-18
EP2289543A1 (en) 2011-03-02
EP1949911A2 (en) 2008-07-30
EP1949911A3 (en) 2008-08-06
CN1191850C (zh) 2005-03-09
TR200101299T2 (tr) 2002-01-21
KR20010103655A (ko) 2001-11-23
EP1616572A1 (en) 2006-01-18
AU761844B2 (en) 2003-06-12
US7682612B1 (en) 2010-03-23
CN1679934B (zh) 2012-09-05
ZA200103720B (en) 2002-08-08
JP2002529426A (ja) 2002-09-10
MXPA01004648A (es) 2002-05-06
ES2543819T3 (es) 2015-08-24
EP1949912A2 (en) 2008-07-30
EP2055313A1 (en) 2009-05-06
BR9915164A (pt) 2003-01-07
KR20110075047A (ko) 2011-07-05
EP1131093A4 (en) 2002-05-02
PT2055313E (pt) 2015-08-25

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