JP3105629B2 - 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体 - Google Patents
特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の分野は、細胞活性調節化
合物を用いる療法である。
合物を用いる療法である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】免疫
系は様々な病気に対する我々の主な防御である。しかし
ながら、多くの状況において、免疫系は病気から宿主を
保護することができないようであり、または正常でなく
自己と非自己とを区別することができないために宿主を
攻撃する。どちらの状況でも、特定の標的に対する免疫
系を活性化するかまたは免疫系を不活性化して標的の攻
撃を防ぐことにより、免疫系を活性調節することができ
ることに関心がある。
系は様々な病気に対する我々の主な防御である。しかし
ながら、多くの状況において、免疫系は病気から宿主を
保護することができないようであり、または正常でなく
自己と非自己とを区別することができないために宿主を
攻撃する。どちらの状況でも、特定の標的に対する免疫
系を活性化するかまたは免疫系を不活性化して標的の攻
撃を防ぐことにより、免疫系を活性調節することができ
ることに関心がある。
【０００３】大方、免疫系攻撃を防止することは免疫系
の全体的阻害または抑制により成功している。この状況
では、宿主は様々な日和見感染を受けやすくなる。従っ
て、或る目的を達成する一方で、病原体に対して宿主を
保護しなければならない。これは長期に渡る入院、副作
用を伴う抗生物質による維持等を必要とし得る。対比し
て、免疫系は通常では腫瘍形成から宿主を保護すること
ができると考えられる。しかしながら、癌の相当な発生
率は、免疫系が完全な監視を維持することができないこ
との証拠である。この状況では、癌細胞を攻撃する能力
を増加させるように免疫系を活性化できることに関心が
ある。
の全体的阻害または抑制により成功している。この状況
では、宿主は様々な日和見感染を受けやすくなる。従っ
て、或る目的を達成する一方で、病原体に対して宿主を
保護しなければならない。これは長期に渡る入院、副作
用を伴う抗生物質による維持等を必要とし得る。対比し
て、免疫系は通常では腫瘍形成から宿主を保護すること
ができると考えられる。しかしながら、癌の相当な発生
率は、免疫系が完全な監視を維持することができないこ
との証拠である。この状況では、癌細胞を攻撃する能力
を増加させるように免疫系を活性化できることに関心が
ある。
【０００４】従って、特定の標的の方に指し向けるべき
特定の細胞を活性化するかまたは特定の標的に向けられ
ている特定の細胞を不活性化することに特異性を有し得
る療法を提供することに関心がある。こうして、免疫系
の細胞群を選択的に活性化または不活性化して療法目的
を成し遂げることができる。
特定の細胞を活性化するかまたは特定の標的に向けられ
ている特定の細胞を不活性化することに特異性を有し得
る療法を提供することに関心がある。こうして、免疫系
の細胞群を選択的に活性化または不活性化して療法目的
を成し遂げることができる。
【０００５】関連文献 Lorberbaumら、J. Biol. Chem. (1990) 265:16311-7
は、ポリエチレングリコール修飾されたIL-2を記載して
いる。Batra ら、同文献 (1990) 265:15198-202は、一
本鎖抗体を含んで成る融合タンパク質を記載している。
Garrido ら、Cancer Res. (1990) 50:4227-32 は、ヒト
Ｔリンパ球をターゲティングするための二重特異性抗体
を記載している。Pullenら、Cell (1990) 61:1365-74
は、自己超抗原MIs-1Aと相互作用するＴ細胞レセプター
β鎖の領域を記載している。Garridoら、J. Immunol.
(1990) 144:2891-8 は、ターゲティングされる細胞傷害
性細胞を記載している。Junghansら、Cancer Res. (199
0) 50:1495-502はIL-2レセプターに対するヒト型化抗体
を記載している。Schroeder ら、Transplantation (199
0) 49:48-51 はOKT3療法後の抗マウス抗体形成を記載し
ている。KaplanおよびMazed, Int. J. Artif. Organs
(1989) 12:79-804 は、合成オリゴ糖による抗Ａおよび
抗Ｂ抗体の試験管内除去を記載している。血液型抗原の
概説はFEMS Microbiol. Immunol. (1989) 1:321-30中に
見つけることができる。
は、ポリエチレングリコール修飾されたIL-2を記載して
いる。Batra ら、同文献 (1990) 265:15198-202は、一
本鎖抗体を含んで成る融合タンパク質を記載している。
Garrido ら、Cancer Res. (1990) 50:4227-32 は、ヒト
Ｔリンパ球をターゲティングするための二重特異性抗体
を記載している。Pullenら、Cell (1990) 61:1365-74
は、自己超抗原MIs-1Aと相互作用するＴ細胞レセプター
β鎖の領域を記載している。Garridoら、J. Immunol.
(1990) 144:2891-8 は、ターゲティングされる細胞傷害
性細胞を記載している。Junghansら、Cancer Res. (199
0) 50:1495-502はIL-2レセプターに対するヒト型化抗体
を記載している。Schroeder ら、Transplantation (199
0) 49:48-51 はOKT3療法後の抗マウス抗体形成を記載し
ている。KaplanおよびMazed, Int. J. Artif. Organs
(1989) 12:79-804 は、合成オリゴ糖による抗Ａおよび
抗Ｂ抗体の試験管内除去を記載している。血液型抗原の
概説はFEMS Microbiol. Immunol. (1989) 1:321-30中に
見つけることができる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】免疫応答を活性調節する
のに選択的結合成分の接合体を使用する。「コンプレキ
シン」と呼称されるこの接合体は、標的細胞レセプター
に結合する成分と、細胞活性調節、通常は細胞傷害に備
えた、宿主にとって内因性の、エフェクター剤に結合す
る成分とを含んで成る。コンプレキシンは、所望の予防
または治療効果を達成するのに十分な量で宿主に投与さ
れる。
のに選択的結合成分の接合体を使用する。「コンプレキ
シン」と呼称されるこの接合体は、標的細胞レセプター
に結合する成分と、細胞活性調節、通常は細胞傷害に備
えた、宿主にとって内因性の、エフェクター剤に結合す
る成分とを含んで成る。コンプレキシンは、所望の予防
または治療効果を達成するのに十分な量で宿主に投与さ
れる。
【０００７】
【特定の実施態様の記載】本発明によれば、宿主の療法
処置のための方法および組成物が提供され、この場合、
予防または治療効果に備えるために免疫系の作用が活性
調節される。剤としては、各成分が生理的活性を有する
２つの成分を有する接合体を使用する。１成分は標的細
胞との結合に備える。もう１つの成分は、免疫系の１メ
ンバーとの相互作用に備え、それによって内因性剤が予
防または治療効果を生じるものである。該接合体は、共
有結合もしくは非共有結合のいずれかの化学結合の結果
としてであるか、または遺伝子工学による融合タンパク
質であることができる。よって、コンプレキシン成分は
合成的結合、ペプチド結合、膜、例えばリポソーム、ポ
リマーまたは粒子等によって一緒にすることができる。
処置のための方法および組成物が提供され、この場合、
予防または治療効果に備えるために免疫系の作用が活性
調節される。剤としては、各成分が生理的活性を有する
２つの成分を有する接合体を使用する。１成分は標的細
胞との結合に備える。もう１つの成分は、免疫系の１メ
ンバーとの相互作用に備え、それによって内因性剤が予
防または治療効果を生じるものである。該接合体は、共
有結合もしくは非共有結合のいずれかの化学結合の結果
としてであるか、または遺伝子工学による融合タンパク
質であることができる。よって、コンプレキシン成分は
合成的結合、ペプチド結合、膜、例えばリポソーム、ポ
リマーまたは粒子等によって一緒にすることができる。
【０００８】該接合体は、標的細胞の活性の調節に備え
て免疫系のメンバーとの複合体の形成を引き起こすた
め、「コンプレキシン」と呼称される。コンプレキシン
を宿主に投与することにより、コンプレキシンが標的細
胞の表面膜タンパク質に結合し、一方で宿主中に存在す
る内因性エフェクター剤にも結合するだろう。内因性エ
フェクター剤は、標的細胞の不活性化または宿主からの
標的細胞の除去に備える内因性経路を生じる。大部分に
ついては細胞傷害が得られ、それによって標的細胞が死
滅する。
て免疫系のメンバーとの複合体の形成を引き起こすた
め、「コンプレキシン」と呼称される。コンプレキシン
を宿主に投与することにより、コンプレキシンが標的細
胞の表面膜タンパク質に結合し、一方で宿主中に存在す
る内因性エフェクター剤にも結合するだろう。内因性エ
フェクター剤は、標的細胞の不活性化または宿主からの
標的細胞の除去に備える内因性経路を生じる。大部分に
ついては細胞傷害が得られ、それによって標的細胞が死
滅する。
【０００９】標的細胞レセプターに結合する成分は、広
範な様々な分子、例えば、モノクローナルまたはポリク
ローナルのいずれかの免疫グロブリン、重鎖、軽鎖、Fa
b, F(ab')2, Fv, Fcを包含するその断片等；リガンドを
模倣する抗イディオタイプ抗体；レセプターに対するリ
ガンド、例えばインターロイキン（IL）−１〜10、特に
IL-2, -4および-6；ＣＤ（Cluster of Differentiatio
n）表面膜タンパク質、例えばCD3, -4, -5, -8, -10, -
15, -19, -69 等に結合する分子；増殖因子、例えばGM-
CSF, G-CSF, M-CSF, EGF, TGF, TNF,インターフェロン
等；Ｔ細胞レセプターのメンバー、TiまたはT3サブユニ
ットのいずれかに結合する分子；sIg 、感染性物質に結
合する分子、等；LPS または他の病原性細胞マーカーに
結合する分子；細菌レセプターに結合する分子等；臓器
移植の場合には供与個体HLA 抗原からのHLA 分子もしく
はそれに由来する断片、特に可変領域、一方骨髄移植の
場合には受容個体抗原からのものであろうHLA 分子、等
のいずれかであることができる。
範な様々な分子、例えば、モノクローナルまたはポリク
ローナルのいずれかの免疫グロブリン、重鎖、軽鎖、Fa
b, F(ab')2, Fv, Fcを包含するその断片等；リガンドを
模倣する抗イディオタイプ抗体；レセプターに対するリ
ガンド、例えばインターロイキン（IL）−１〜10、特に
IL-2, -4および-6；ＣＤ（Cluster of Differentiatio
n）表面膜タンパク質、例えばCD3, -4, -5, -8, -10, -
15, -19, -69 等に結合する分子；増殖因子、例えばGM-
CSF, G-CSF, M-CSF, EGF, TGF, TNF,インターフェロン
等；Ｔ細胞レセプターのメンバー、TiまたはT3サブユニ
ットのいずれかに結合する分子；sIg 、感染性物質に結
合する分子、等；LPS または他の病原性細胞マーカーに
結合する分子；細菌レセプターに結合する分子等；臓器
移植の場合には供与個体HLA 抗原からのHLA 分子もしく
はそれに由来する断片、特に可変領域、一方骨髄移植の
場合には受容個体抗原からのものであろうHLA 分子、等
のいずれかであることができる。
【００１０】接合体のもう１つの成分は選択的メンバー
であり、該メンバーは宿主にとって内因性である１また
は複数のエフェクター剤を含んで成るエフェクター系に
選択的に直接または間接的に結合する。内因性の剤と
は、宿主中に天然に存在するか、または該選択的メンバ
ーと反応できるように宿主に安全に投与することができ
る剤、例えば抗体である。このメンバーとしては、血流
中に記憶細胞および／または可溶性特異抗体を有するよ
うに、宿主が予め感作されているかまたは宿主が自然抗
体を有するような抗原、例えばオリゴ糖ＡまたはＢ抗
原、事前免疫応答により抗体と遭遇するワクチン抗原
（免疫原）、例えばジフテリアもしくは破傷風抗毒素、
インフルエンザウイルス血球凝集素、HBs 抗原、ポリオ
ウイルス、風疹ウイルスもしくは麻疹ウイルス抗体、例
えばＤＮＡ，ＲＮＡもしくはリボ核タンパク質に対する
抗体；Ｔ細胞応答については、ツベルクリン、HIV 、特
にgp 120；超抗原、例えばスタフィロコッカスまたは他
の細菌から誘導される毒素、例えばSEC1, SEA, SBB, Ex
FT, TSST1, MIsまたは哺乳動物細胞からの微量組織適合
性抗原を挙げることができる。超抗原はＴ細胞レセプタ
ーTiのＶβ鎖の実質的部分に結合する。どの場合でも、
同じ機能、例えば結合を提供する代理のグループを利用
することができる。特に着目されるのは、該選択的メン
バーを模倣するかまたは宿主中に存在する抗体に結合す
るであろう抗イディオタイプ抗体もしくはその可変領域
である。該抗体が補体カスケードのメンバーもしくは他
の細胞傷害剤例えばADCCと相互作用して標的細胞を殺す
ことができるか、または選択的メンバーが細胞傷害機能
を提供するＴ細胞に結合することができる。
であり、該メンバーは宿主にとって内因性である１また
は複数のエフェクター剤を含んで成るエフェクター系に
選択的に直接または間接的に結合する。内因性の剤と
は、宿主中に天然に存在するか、または該選択的メンバ
ーと反応できるように宿主に安全に投与することができ
る剤、例えば抗体である。このメンバーとしては、血流
中に記憶細胞および／または可溶性特異抗体を有するよ
うに、宿主が予め感作されているかまたは宿主が自然抗
体を有するような抗原、例えばオリゴ糖ＡまたはＢ抗
原、事前免疫応答により抗体と遭遇するワクチン抗原
（免疫原）、例えばジフテリアもしくは破傷風抗毒素、
インフルエンザウイルス血球凝集素、HBs 抗原、ポリオ
ウイルス、風疹ウイルスもしくは麻疹ウイルス抗体、例
えばＤＮＡ，ＲＮＡもしくはリボ核タンパク質に対する
抗体；Ｔ細胞応答については、ツベルクリン、HIV 、特
にgp 120；超抗原、例えばスタフィロコッカスまたは他
の細菌から誘導される毒素、例えばSEC1, SEA, SBB, Ex
FT, TSST1, MIsまたは哺乳動物細胞からの微量組織適合
性抗原を挙げることができる。超抗原はＴ細胞レセプタ
ーTiのＶβ鎖の実質的部分に結合する。どの場合でも、
同じ機能、例えば結合を提供する代理のグループを利用
することができる。特に着目されるのは、該選択的メン
バーを模倣するかまたは宿主中に存在する抗体に結合す
るであろう抗イディオタイプ抗体もしくはその可変領域
である。該抗体が補体カスケードのメンバーもしくは他
の細胞傷害剤例えばADCCと相互作用して標的細胞を殺す
ことができるか、または選択的メンバーが細胞傷害機能
を提供するＴ細胞に結合することができる。
【００１１】接合体のメンバーはポリペプチド、糖、脂
質、核酸、または既に記載された分子以外の天然もしく
は合成有機分子であることができる。接合体のメンバー
は、直接的にまたは鎖中約50構成員以下、通常は鎖中約
20構成員以下の架橋を通して結合することができる。鎖
の構成員は炭素、窒素、酸素、硫黄、リン等であること
ができる。接合体のメンバーの性質、接合体のメンバー
の結合部位、簡便性等に応じて様々な技術を使って接合
体の２メンバーを結合することができる。関係する官能
基としては、エステル、アミド、エーテル、ホスフェー
ト、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルデヒド、ケト等が
挙げられる。架橋は脂肪族、脂環式、芳香族または複素
環式基を包含することができる。安定な接合体に備える
有機基の組合せについてはかなりの文献が存在する。タ
ンパク質または糖タンパク質のみを含む接合体は、天然
配列、合成配列またはその組合せの連結された転写解読
枠の発現から生じるキメラまたは融合組換え分子である
ことができる。
質、核酸、または既に記載された分子以外の天然もしく
は合成有機分子であることができる。接合体のメンバー
は、直接的にまたは鎖中約50構成員以下、通常は鎖中約
20構成員以下の架橋を通して結合することができる。鎖
の構成員は炭素、窒素、酸素、硫黄、リン等であること
ができる。接合体のメンバーの性質、接合体のメンバー
の結合部位、簡便性等に応じて様々な技術を使って接合
体の２メンバーを結合することができる。関係する官能
基としては、エステル、アミド、エーテル、ホスフェー
ト、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルデヒド、ケト等が
挙げられる。架橋は脂肪族、脂環式、芳香族または複素
環式基を包含することができる。安定な接合体に備える
有機基の組合せについてはかなりの文献が存在する。タ
ンパク質または糖タンパク質のみを含む接合体は、天然
配列、合成配列またはその組合せの連結された転写解読
枠の発現から生じるキメラまたは融合組換え分子である
ことができる。
【００１２】コンプレキシンの例は、混合物としての多
糖Ａおよび多糖Ｂ抗原に個々に連結されたIL-2またはCD
69結合タンパク質であり、この場合コンプレキシンは個
々のＡおよびＢ分子を含んで成るが、ある場合には、よ
り高い結合力もしくは活性に備えてまたはより延長され
た免疫複合体に備えて接合体あたり複数のＡもしくはＢ
分子を有し、そして／または同じ理由で接合体あたり複
数のリガンド成分を有することが望ましいかもしれな
い。個体の約95％が天然の抗Ａおよび／または抗Ｂ抗体
を有するので、前記コンプレキシンは個体の約95％にお
いて効果的であろう。IL-2, IL-4および／またはCD69結
合タンパク質の組合せ、または選択的成分の組合せ、例
えばＡ＋Ｂ＋ワクチンAgを用いることができる。
糖Ａおよび多糖Ｂ抗原に個々に連結されたIL-2またはCD
69結合タンパク質であり、この場合コンプレキシンは個
々のＡおよびＢ分子を含んで成るが、ある場合には、よ
り高い結合力もしくは活性に備えてまたはより延長され
た免疫複合体に備えて接合体あたり複数のＡもしくはＢ
分子を有し、そして／または同じ理由で接合体あたり複
数のリガンド成分を有することが望ましいかもしれな
い。個体の約95％が天然の抗Ａおよび／または抗Ｂ抗体
を有するので、前記コンプレキシンは個体の約95％にお
いて効果的であろう。IL-2, IL-4および／またはCD69結
合タンパク質の組合せ、または選択的成分の組合せ、例
えばＡ＋Ｂ＋ワクチンAgを用いることができる。
【００１３】静脈内投与する時の多価コンプレキシン
は、標的表面膜タンパク質を発現しているＴ細胞に結合
するであろう、循環中の溶解性を考慮した或る大きさの
免疫複合体を生成するだろう。高レベルのIL-2レセプタ
ーを有するかまたはCD69を発現する活性化Ｔ細胞を破壊
することを望むならば、当該コンプレキシンは、選択的
成分に対する抗体を介して補体または他の細胞傷害剤例
えばADCC細胞に結合し、活性化Ｔ細胞集団を実質的に減
少させるのに役立つだろう。標的細胞への免疫複合体の
結合は、標的細胞溶解を引き起こす補体の活性化および
／またはオプソニン作用をもたらすだろう。他のエフェ
クター剤としては、リンパ球、または好中球、例えばＴ
細胞もしくはＫ細胞、NK細胞、単核細胞、マクロファー
ジ、好塩基球、好酸球、マスト細胞、赤血球等が挙げら
れる。細胞傷害性Ｔ細胞に選択的な超抗原を使用するこ
とにより、細胞傷害効果に備えてそのような細胞を募る
ことができる。
は、標的表面膜タンパク質を発現しているＴ細胞に結合
するであろう、循環中の溶解性を考慮した或る大きさの
免疫複合体を生成するだろう。高レベルのIL-2レセプタ
ーを有するかまたはCD69を発現する活性化Ｔ細胞を破壊
することを望むならば、当該コンプレキシンは、選択的
成分に対する抗体を介して補体または他の細胞傷害剤例
えばADCC細胞に結合し、活性化Ｔ細胞集団を実質的に減
少させるのに役立つだろう。標的細胞への免疫複合体の
結合は、標的細胞溶解を引き起こす補体の活性化および
／またはオプソニン作用をもたらすだろう。他のエフェ
クター剤としては、リンパ球、または好中球、例えばＴ
細胞もしくはＫ細胞、NK細胞、単核細胞、マクロファー
ジ、好塩基球、好酸球、マスト細胞、赤血球等が挙げら
れる。細胞傷害性Ｔ細胞に選択的な超抗原を使用するこ
とにより、細胞傷害効果に備えてそのような細胞を募る
ことができる。
【００１４】本発明の組成物は、標的細胞に対して成分
を変えることにより、種々様々な病理学の処置に使用す
ることができる。このような処置には、臓器移植のため
の免疫抑制、新形成、例えば癌、白血病、リンパ腫、肉
腫、黒色腫等；自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマ
チ、多発性硬化症、狼瘡、等；細胞性病原体；等に対す
る処置が含まれる。
を変えることにより、種々様々な病理学の処置に使用す
ることができる。このような処置には、臓器移植のため
の免疫抑制、新形成、例えば癌、白血病、リンパ腫、肉
腫、黒色腫等；自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマ
チ、多発性硬化症、狼瘡、等；細胞性病原体；等に対す
る処置が含まれる。
【００１５】１例は、臓器移植に関係する免疫抑制であ
る。この場合には、移植臓器に対して活性であるＴ細胞
を不活性化または破壊することが望まれるだろう。よっ
て、活性化されておりそして高レベルのIL-2レセプター
を有するかまたはHLA 抗原を認識するＴ細胞を、１もし
くは複数のIL-2リガンドもしくはその結合性部分または
他のリガンド、例えば他のインターロイキン、或いは臓
器提供者の１もしくは複数のHLA 抗原またはその可変領
域を含んで成るコンプレキシンを使うことによって、破
壊のために選択的にターゲティングすることができる。
細菌感染の場合、病原体に対する免疫応答を増強するた
めに、Ａおよび／またはＢ抗原に結合せしめた病原体の
エピトープ部位に特異的な抗体またはレクチンを用いる
ことができる。
る。この場合には、移植臓器に対して活性であるＴ細胞
を不活性化または破壊することが望まれるだろう。よっ
て、活性化されておりそして高レベルのIL-2レセプター
を有するかまたはHLA 抗原を認識するＴ細胞を、１もし
くは複数のIL-2リガンドもしくはその結合性部分または
他のリガンド、例えば他のインターロイキン、或いは臓
器提供者の１もしくは複数のHLA 抗原またはその可変領
域を含んで成るコンプレキシンを使うことによって、破
壊のために選択的にターゲティングすることができる。
細菌感染の場合、病原体に対する免疫応答を増強するた
めに、Ａおよび／またはＢ抗原に結合せしめた病原体の
エピトープ部位に特異的な抗体またはレクチンを用いる
ことができる。
【００１６】本発明の接合体は、大部分については、処
置しようとする特定の器官、系または室に依存して、非
経口的、特に静内的、局所的、エアゾールとして、経口
的、等で投与することができる。投与される接合体の量
は、接合体の性質、処置しようとする病気の性質、１ま
たは複数の投与を行うかどうか、エフェクターの内因性
レベルまたはコンプレキシンにより刺激されるレベル、
所望の細胞傷害レベル等に依存して、広く異なるだろ
う。各接合体について、特定の指示に対する投与すべき
量は経験的に決定されるだろう。該接合体は、任意の便
利な担体、例えば蒸留水、リン酸塩緩衝化塩溶液、塩溶
液、水性エタノール、血液派生物または他の常用担体中
において投与することができる。他の添加剤、例えば安
定剤、殺菌剤、緩衝剤、塩、等を含めることができ、そ
れらの添加剤は常用のものであり、常量で使用される。
下記の実施例は例示のためであり、限定のためではな
い。
置しようとする特定の器官、系または室に依存して、非
経口的、特に静内的、局所的、エアゾールとして、経口
的、等で投与することができる。投与される接合体の量
は、接合体の性質、処置しようとする病気の性質、１ま
たは複数の投与を行うかどうか、エフェクターの内因性
レベルまたはコンプレキシンにより刺激されるレベル、
所望の細胞傷害レベル等に依存して、広く異なるだろ
う。各接合体について、特定の指示に対する投与すべき
量は経験的に決定されるだろう。該接合体は、任意の便
利な担体、例えば蒸留水、リン酸塩緩衝化塩溶液、塩溶
液、水性エタノール、血液派生物または他の常用担体中
において投与することができる。他の添加剤、例えば安
定剤、殺菌剤、緩衝剤、塩、等を含めることができ、そ
れらの添加剤は常用のものであり、常量で使用される。
下記の実施例は例示のためであり、限定のためではな
い。
【００１７】
【実施例】実施例１：血液型Ａ抗原を有するコンプレキ
シン 次のようにして血液型Ａ合成三糖（Ｃ末端アミノ基を含
むように誘導体化された、αGalNac１，３−〔αFuc −
１，２〕βGal の８−アジドカルボニルオクチル誘導
体）をインターロイキン２に接合する。
シン 次のようにして血液型Ａ合成三糖（Ｃ末端アミノ基を含
むように誘導体化された、αGalNac１，３−〔αFuc −
１，２〕βGal の８−アジドカルボニルオクチル誘導
体）をインターロイキン２に接合する。
【００１８】Ｉ．インターロイキン２の活性化 １． 0.2 mg (13ナノモル) のIL-2を0.3 mlの0.1Mリン
酸ナトリウムpH 7.5に溶解する。 ２． 2.3 mgのＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオ
ールアセテートを1 mlのDMSOに溶解する。 ３． Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオールアセ
テート 10 μl をIL-2溶液に添加し、この混合物を25℃
で30分間インキュベートする。 ４． 反応混合物を0.1Mリン酸緩衝液pH 6.0で平衡化さ
れたG-25カラムに通す。0.025M EDTA を含む0.5Mヒドロ
キシルアミン／0.05M リン酸ナトリウムpH 7.5100 μl
をIL-2溶液に添加することにより、遊離チオール基を導
入する。該溶液を室温で120 分間攪拌する。その溶液を
G-25カラムに通し、IL-2上に遊離SH基を得る。エルマン
試験を使って412 nmでの吸光度を測定することにより、
遊離SH基を定量する。
酸ナトリウムpH 7.5に溶解する。 ２． 2.3 mgのＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオ
ールアセテートを1 mlのDMSOに溶解する。 ３． Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオールアセ
テート 10 μl をIL-2溶液に添加し、この混合物を25℃
で30分間インキュベートする。 ４． 反応混合物を0.1Mリン酸緩衝液pH 6.0で平衡化さ
れたG-25カラムに通す。0.025M EDTA を含む0.5Mヒドロ
キシルアミン／0.05M リン酸ナトリウムpH 7.5100 μl
をIL-2溶液に添加することにより、遊離チオール基を導
入する。該溶液を室温で120 分間攪拌する。その溶液を
G-25カラムに通し、IL-2上に遊離SH基を得る。エルマン
試験を使って412 nmでの吸光度を測定することにより、
遊離SH基を定量する。
【００１９】II. マレイミド基による血液型Ａ三糖（Ａ
抗原）の活性化 １． Ａ抗原（IL-2の0.50〜2 倍モル過剰）を1.0 mlの
0.1Mリン酸ナトリウムpH 7.5に溶解する。 ２． スクシンイミジルＮ−マレイミド−６−アミノカ
プロイル（２−ニトロ−４−スルホン酸）フェニルエス
テルナトリウム塩(MAL-SAC-HNSA) (100 モル過剰) を20
μl のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。 ３． 試薬溶液（２）をＡ抗原溶液に添加し、この混合
物を25℃で１時間インキュベートする。
抗原）の活性化 １． Ａ抗原（IL-2の0.50〜2 倍モル過剰）を1.0 mlの
0.1Mリン酸ナトリウムpH 7.5に溶解する。 ２． スクシンイミジルＮ−マレイミド−６−アミノカ
プロイル（２−ニトロ−４−スルホン酸）フェニルエス
テルナトリウム塩(MAL-SAC-HNSA) (100 モル過剰) を20
μl のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。 ３． 試薬溶液（２）をＡ抗原溶液に添加し、この混合
物を25℃で１時間インキュベートする。
【００２０】４． 反応混合物10μl を一定時間間隔で
1.0 mlの0.01M リン酸ナトリウムpH7中に希釈すること
により、反応をモニタリングする。50μl の5N NaOH の
添加前と添加後に406 nmでの吸光度（Ａ406 ）を読むこ
とにより、各アリコートを分析する。ある時点での活性
エステルの比率を次式を使って算出する：｛〔Ａ406(Na
OH) −Ａ406 〕／Ａ406(NaOH) ｝×100 。ｔ0 とその後
のある時点でのエステルの量の差から、その時点でのエ
ステルの使用量が計算される。それは修飾された全アミ
ノ基の量に相当する。 ５． 反応混合物を手短に遠心して沈澱した過剰の試薬
を除去し、そして上清を0.1Mリン酸塩pH 6.0で平衡化さ
れたSephadex G-25 カラムに適用する。
1.0 mlの0.01M リン酸ナトリウムpH7中に希釈すること
により、反応をモニタリングする。50μl の5N NaOH の
添加前と添加後に406 nmでの吸光度（Ａ406 ）を読むこ
とにより、各アリコートを分析する。ある時点での活性
エステルの比率を次式を使って算出する：｛〔Ａ406(Na
OH) −Ａ406 〕／Ａ406(NaOH) ｝×100 。ｔ0 とその後
のある時点でのエステルの量の差から、その時点でのエ
ステルの使用量が計算される。それは修飾された全アミ
ノ基の量に相当する。 ５． 反応混合物を手短に遠心して沈澱した過剰の試薬
を除去し、そして上清を0.1Mリン酸塩pH 6.0で平衡化さ
れたSephadex G-25 カラムに適用する。
【００２１】III. 接合 ６． マレイミド−Ａ抗原（0.1Mリン酸塩pH 6.0中）
に、IL-2-SH 化合物を添加し、4 ℃で一晩攪拌させてお
く。Mal-Ａ抗原とIL-2-SH との最終モル比を0.2〜5 に
調整する。次いで反応混合物をSephacryl-200 に通す。
所望の重量モル範囲においてピークを有する画分を収集
する。抗血液型抗原ヒト血清と抗IL-2モノクローナル抗
体を使ったウエスタンブロットにより、該接合体の抗原
反応性を試験する。
に、IL-2-SH 化合物を添加し、4 ℃で一晩攪拌させてお
く。Mal-Ａ抗原とIL-2-SH との最終モル比を0.2〜5 に
調整する。次いで反応混合物をSephacryl-200 に通す。
所望の重量モル範囲においてピークを有する画分を収集
する。抗血液型抗原ヒト血清と抗IL-2モノクローナル抗
体を使ったウエスタンブロットにより、該接合体の抗原
反応性を試験する。
【００２２】Ａ−コンプレキシンの機能アッセイ この実験において、Ａ−コンプレキシンが、抗血液型Ａ
抗体を含むヒト血清および補体と混合した時、高親和性
IL-2レセプターを発現しているリンパ球の特異的撲滅を
試験管内で誘導するのに用いることができるかどうかが
決定される。51Cr標識CTL-L2リンパ球をＡ−コンプレキ
シン (40μg/ml〜0.1 ng/ml)と共にインキュベートす
る。37℃での45分間のインキュベーション後、抗血液型
Ａ抗体を含むヒト血清（Ｂ型）を様々な希釈度で添加
し、そして37℃で30分間インキュベートする。次いでウ
サギ補体を添加し、37℃で１時間インキュベートする。
放出された51Crの量を評価し、比細胞溶解率を算出す
る。Ａ−コンプレキシンとのインキュベーション後、有
意なCTL-L2細胞の溶解が観察される。この現象は用量依
存（Ａ−コンプレキシンと抗血液型Ａ陽性血清の両者の
量の増加と共に細胞傷害が増加する）であり、そして同
じアッセイ条件下でIL-2レセプター陰性細胞系（例えば
DA-1a マウス細胞）は殺されないので特異的である。更
に、血液型ＡＢまたはＡ個体からのヒト血清を使った
時、有意な細胞傷害が全く観察されない。
抗体を含むヒト血清および補体と混合した時、高親和性
IL-2レセプターを発現しているリンパ球の特異的撲滅を
試験管内で誘導するのに用いることができるかどうかが
決定される。51Cr標識CTL-L2リンパ球をＡ−コンプレキ
シン (40μg/ml〜0.1 ng/ml)と共にインキュベートす
る。37℃での45分間のインキュベーション後、抗血液型
Ａ抗体を含むヒト血清（Ｂ型）を様々な希釈度で添加
し、そして37℃で30分間インキュベートする。次いでウ
サギ補体を添加し、37℃で１時間インキュベートする。
放出された51Crの量を評価し、比細胞溶解率を算出す
る。Ａ−コンプレキシンとのインキュベーション後、有
意なCTL-L2細胞の溶解が観察される。この現象は用量依
存（Ａ−コンプレキシンと抗血液型Ａ陽性血清の両者の
量の増加と共に細胞傷害が増加する）であり、そして同
じアッセイ条件下でIL-2レセプター陰性細胞系（例えば
DA-1a マウス細胞）は殺されないので特異的である。更
に、血液型ＡＢまたはＡ個体からのヒト血清を使った
時、有意な細胞傷害が全く観察されない。
【００２３】実施例２： HBs−コンプレキシン Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原 (HBsAg)のアミノ酸配列 (a.
a. 139-147) から誘導されそしてHBsAg のａエピトープ
を限定するポリクローナルおよびモノクローナル抗体と
の抗原反応性を示す環状ペプチド（HBs ペプチド）を、
インターロイキン２との接合に使用する。該ペプチドの
配列はNH2-Cys-Thr-Lys-Pro-Thr-Asp-Gly-Asn-Cys-Tyr-
COOHである。それをFMOC化学を使った固相法(Merrifiel
d)により合成する。それをHPLCにより精製する。フェリ
シアン化カリウムでの酸化により２つの末端システイン
残基間にジスルフィド結合を導入する。HBs ペプチドを
次のようにしてインターロイキン２と接合させる。
a. 139-147) から誘導されそしてHBsAg のａエピトープ
を限定するポリクローナルおよびモノクローナル抗体と
の抗原反応性を示す環状ペプチド（HBs ペプチド）を、
インターロイキン２との接合に使用する。該ペプチドの
配列はNH2-Cys-Thr-Lys-Pro-Thr-Asp-Gly-Asn-Cys-Tyr-
COOHである。それをFMOC化学を使った固相法(Merrifiel
d)により合成する。それをHPLCにより精製する。フェリ
シアン化カリウムでの酸化により２つの末端システイン
残基間にジスルフィド結合を導入する。HBs ペプチドを
次のようにしてインターロイキン２と接合させる。
【００２４】Ｉ．インターロイキン２の活性化 １． 0.2 mg (13ナノモル) のIL-2を0.3 mlの0.1Mリン
酸ナトリウムpH 7.5に溶解する。 ２． 2.3 mgのＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオ
ールアセテートを1 mlのDMSOに溶解する。 ３． Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオールアセ
テート 10 μl をIL-2溶液に添加し、この混合物を25℃
で30分間インキュベートする。 ４． 反応混合物を0.1Mリン酸緩衝液pH 6.0で平衡化さ
れたG-25カラムに通す。0.025M EDTA を含む0.5Mヒドロ
キシルアミン／0.05M リン酸ナトリウムpH 7.5100 μl
をIL-2溶液に添加することにより、遊離チオール基を導
入する。該溶液を室温で120 分間攪拌する。その溶液を
G-25カラムに通し、IL-2上に遊離SH基を得る。エルマン
試験を使って412 nmでの吸光度を測定することにより、
遊離SH基を定量する。
酸ナトリウムpH 7.5に溶解する。 ２． 2.3 mgのＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオ
ールアセテートを1 mlのDMSOに溶解する。 ３． Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオールアセ
テート 10 μl をIL-2溶液に添加し、この混合物を25℃
で30分間インキュベートする。 ４． 反応混合物を0.1Mリン酸緩衝液pH 6.0で平衡化さ
れたG-25カラムに通す。0.025M EDTA を含む0.5Mヒドロ
キシルアミン／0.05M リン酸ナトリウムpH 7.5100 μl
をIL-2溶液に添加することにより、遊離チオール基を導
入する。該溶液を室温で120 分間攪拌する。その溶液を
G-25カラムに通し、IL-2上に遊離SH基を得る。エルマン
試験を使って412 nmでの吸光度を測定することにより、
遊離SH基を定量する。
【００２５】II. マレイミド基によるHBs ペプチドの活
性化 １． HBs ペプチド（IL-2の0.50〜2 倍モル過剰）を10
mg/mlでDMSO中に溶解し、そして1.0 mlの0.1Mリン酸ナ
トリウムpH 7.5中に希釈する。 ２． スクシンイミジルＮ−マレイミド−６−アミノカ
プロイル（２−ニトロ−４−スルホン酸）フェニルエス
テルナトリウム塩(MAL-SAC-HNSA) (100 モル過剰) を20
μl のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解す
る。 ３． 試薬溶液（２）をHBs ペプチド溶液に添加し、こ
の混合物を25℃で１時間インキュベートする。 ４． 反応混合物10μl を一定時間間隔で1.0 mlの0.01
M リン酸ナトリウムpH7中に希釈することにより、反応
をモニタリングする。50μl の5N NaOH の添加前と添加
後に406 nmでの吸光度（Ａ406 ）を読むことにより、各
アリコートを分析する。ある時点での活性エステルの比
率を次式を使って算出する：｛〔Ａ406(NaOH) −
Ａ406 〕／Ａ406(NaOH) ｝×100 。ｔ0 とその後のある
時点でのエステルの量の差から、その時点でのエステル
の使用量が計算される。それは修飾された全アミノ基の
量に相当する。 ５． 反応混合物を手短に遠心して沈澱した過剰の試薬
を除去し、そして上清を0.1Mリン酸塩pH 6.0で平衡化さ
れたSephadex G-25 カラムに適用する。
性化 １． HBs ペプチド（IL-2の0.50〜2 倍モル過剰）を10
mg/mlでDMSO中に溶解し、そして1.0 mlの0.1Mリン酸ナ
トリウムpH 7.5中に希釈する。 ２． スクシンイミジルＮ−マレイミド−６−アミノカ
プロイル（２−ニトロ−４−スルホン酸）フェニルエス
テルナトリウム塩(MAL-SAC-HNSA) (100 モル過剰) を20
μl のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解す
る。 ３． 試薬溶液（２）をHBs ペプチド溶液に添加し、こ
の混合物を25℃で１時間インキュベートする。 ４． 反応混合物10μl を一定時間間隔で1.0 mlの0.01
M リン酸ナトリウムpH7中に希釈することにより、反応
をモニタリングする。50μl の5N NaOH の添加前と添加
後に406 nmでの吸光度（Ａ406 ）を読むことにより、各
アリコートを分析する。ある時点での活性エステルの比
率を次式を使って算出する：｛〔Ａ406(NaOH) −
Ａ406 〕／Ａ406(NaOH) ｝×100 。ｔ0 とその後のある
時点でのエステルの量の差から、その時点でのエステル
の使用量が計算される。それは修飾された全アミノ基の
量に相当する。 ５． 反応混合物を手短に遠心して沈澱した過剰の試薬
を除去し、そして上清を0.1Mリン酸塩pH 6.0で平衡化さ
れたSephadex G-25 カラムに適用する。
【００２６】III. 接合 ６． マレイミド−HBs ペプチド（0.1Mリン酸塩pH 6.0
中）に、IL-2-SH 化合物を添加し、4 ℃で一晩攪拌させ
ておく。Mal-HBs ペプチドとIL-2-SH との最終モル比を
0.2 〜5 に調整する。最後に反応混合物をSephacryl-20
0 に通す。所望の重量モル範囲においてピークを有する
画分を収集する。抗HBs モノクローナル抗体（Ａ特異
的）および抗IL-2モノクローナル抗体を使ったウエスタ
ンブロットにより、該接合体の抗原反応性を試験する。
中）に、IL-2-SH 化合物を添加し、4 ℃で一晩攪拌させ
ておく。Mal-HBs ペプチドとIL-2-SH との最終モル比を
0.2 〜5 に調整する。最後に反応混合物をSephacryl-20
0 に通す。所望の重量モル範囲においてピークを有する
画分を収集する。抗HBs モノクローナル抗体（Ａ特異
的）および抗IL-2モノクローナル抗体を使ったウエスタ
ンブロットにより、該接合体の抗原反応性を試験する。
【００２７】HBs −コンプレキシンの機能アッセイ この実験において、HBs −コンプレキシンが、抗HBs 抗
体を含むヒト血清および補体と混合した時、高親和性IL
-2レセプターを発現しているリンパ球の特異的死滅を試
験管内で誘導するのに用いることができるかどうかが決
定される。51Cr標識CTL-L2リンパ球をHBs −コンプレキ
シン (20μg/ml〜0.1 ng/ml)と共にインキュベートす
る。37℃での45分間のインキュベーション後、抗HBs 抗
体を含むヒト血清〔Hevac B Pasteur ワクチンを使って
予防接種された患者から採取され、そしてELISA により
抗HBs 抗体について試験されたもの(Abbott Laboratori
es)〕を様々な希釈度で添加し、そして37℃で30分間イ
ンキュベートする。次いでウサギ補体を添加し、37℃で
１時間インキュベートする。放出された51Crの量を評価
し、比細胞溶解率を算出する。HBs −コンプレキシンと
のインキュベーション後に有意なCTL-L2細胞の溶解が観
察される。この現象は用量依存であり、即ちHBs −コン
プレキシンと抗HBs 陽性血清の両者の量の増加と共に細
胞傷害の増加が観察される。同じアッセイ条件下でIL-2
レセプター陰性細胞系（例えばDA-1a マウス細胞）は殺
されないので細胞傷害は特異的である。更に、抗HBs 抗
体について陰性であるヒト血清を使った時、有意な細胞
傷害は全く観察されない。
体を含むヒト血清および補体と混合した時、高親和性IL
-2レセプターを発現しているリンパ球の特異的死滅を試
験管内で誘導するのに用いることができるかどうかが決
定される。51Cr標識CTL-L2リンパ球をHBs −コンプレキ
シン (20μg/ml〜0.1 ng/ml)と共にインキュベートす
る。37℃での45分間のインキュベーション後、抗HBs 抗
体を含むヒト血清〔Hevac B Pasteur ワクチンを使って
予防接種された患者から採取され、そしてELISA により
抗HBs 抗体について試験されたもの(Abbott Laboratori
es)〕を様々な希釈度で添加し、そして37℃で30分間イ
ンキュベートする。次いでウサギ補体を添加し、37℃で
１時間インキュベートする。放出された51Crの量を評価
し、比細胞溶解率を算出する。HBs −コンプレキシンと
のインキュベーション後に有意なCTL-L2細胞の溶解が観
察される。この現象は用量依存であり、即ちHBs −コン
プレキシンと抗HBs 陽性血清の両者の量の増加と共に細
胞傷害の増加が観察される。同じアッセイ条件下でIL-2
レセプター陰性細胞系（例えばDA-1a マウス細胞）は殺
されないので細胞傷害は特異的である。更に、抗HBs 抗
体について陰性であるヒト血清を使った時、有意な細胞
傷害は全く観察されない。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、特異的結合リガンドを
介して、ヒト、細菌、ウイルス感染または寄生虫の標的
細胞に特異的に結合することができる剤が提供される。
この剤は、レセプター相補的結合メンバーと対にならな
い細胞に対しては低い親和性を示すように選択すること
ができる。内因性エフェクター分子と相互作用する特異
的剤を使って、標的細胞への接合体の結合後に標的細胞
に対する細胞傷害を達成することができる。有意な免疫
応答を誘導しない剤、例えば実質的に内因性であるかま
たは低い免疫原性を有する分子をリガンド成分に使用す
ることにより、免疫応答を回避し、かくして免疫応答の
作用剤が療法用接合体を破壊したり不活性化したりする
ことを回避する。対照的に、選択的成分に対する先在性
の免疫応答を利用することにより、そしてリガンド成分
が機能的なままであるため、主題の剤を長期に渡り使用
することができる。
介して、ヒト、細菌、ウイルス感染または寄生虫の標的
細胞に特異的に結合することができる剤が提供される。
この剤は、レセプター相補的結合メンバーと対にならな
い細胞に対しては低い親和性を示すように選択すること
ができる。内因性エフェクター分子と相互作用する特異
的剤を使って、標的細胞への接合体の結合後に標的細胞
に対する細胞傷害を達成することができる。有意な免疫
応答を誘導しない剤、例えば実質的に内因性であるかま
たは低い免疫原性を有する分子をリガンド成分に使用す
ることにより、免疫応答を回避し、かくして免疫応答の
作用剤が療法用接合体を破壊したり不活性化したりする
ことを回避する。対照的に、選択的成分に対する先在性
の免疫応答を利用することにより、そしてリガンド成分
が機能的なままであるため、主題の剤を長期に渡り使用
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/385 A61P 37/06 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 少なくとも１つのエフェクター剤を含ん
で成る内因性細胞傷害エフェクター系を有する哺乳動物
宿主において標的細胞を不活性化するための医薬組成物
であって、前記医薬組成物は接合体を含んで成り、前記
接合体は前記標的細胞の表面膜レセプターに特異的な成
分とそれに連結された選択的成分とを含んで成り、前記
選択的成分は前記宿主が予め感作されている抗原である
かまたは前記宿主が自然免疫を有する抗原であり、前記
選択的成分は前記エフェクター系に結合して細胞不活性
化複合体を形成することができ、前記エフェクター系は
(1) 前記選択的成分に特異的な抗体および少なくとも１
つのエフェクター剤を含んで成る抗体依存性細胞傷害系
であるか、または(2) Ｔ細胞であり、ここで、前記Ｔ細
胞は前記少なくとも１つのエフェクター剤を含んで成
り、ただし前記選択的成分がＴ細胞に結合する場合には
それはＴ細胞レセプターに結合し、前記接合体が前記標
的細胞と前記エフェクター剤に結合すると前記標的細胞
が不活性化されることを特徴とする接合体。 - 【請求項２】 前記選択的成分が血液型抗原または超抗
原である、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 前記選択的成分が細胞傷害性Ｔ細胞に結
合する、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 前記表面膜レセプターに特異的な成分
が、前記標的細胞のサイトカイン表面膜タンパク質レセ
プターに対するリガンドである、請求項１に記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 前記リガンドがIL-2である、請求項４に
記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 少なくとも１つのエフェクター剤を含ん
で成る内因性細胞エフェクター系を有する哺乳動物宿主
において標的細胞を不活性化するための医薬組成物であ
って、前記医薬組成物は接合体を含んで成り、前記接合
体は表面膜タンパク質レセプターに結合することのでき
るリガンドと、それに連結された、前記エフェクター剤
に結合して細胞不活性化複合体を形成することのできる
選択的成分とを含んで成り、ここで前記選択的成分は血
液型抗原であるかまたはタンパク質ワクチンの少なくと
も一部分であり、そして前記エフェクター剤は免疫グロ
ブリンを含んで成り、前記接合体が前記標的細胞と前記
エフェクター剤に結合すると前記標的細胞が不活性化さ
れることを特徴とする接合体。 - 【請求項７】 前記リガンドがサイトカインであるかま
たはサイトカインレセプターに対する抗体である、請求
項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 前記リガンドがIL-2である、請求項７に
記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 血液型抗原もしくは超抗原にまたはワク
チン免疫原の少なくとも一部分に共有結合で連結され
た、表面膜タンパク質に結合することのできるリガンド
を含んで成る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医
薬組成物。 - 【請求項１０】 前記リガンドが血液型抗原に連結され
たIL-2である、請求項９に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69053091A | 1991-04-23 | 1991-04-23 | |
| US690530 | 1991-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07173071A JPH07173071A (ja) | 1995-07-11 |
| JP3105629B2 true JP3105629B2 (ja) | 2000-11-06 |
Family
ID=24772845
Family Applications (1)
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