JP3798940B2 - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。
発明の背景
シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化９】
【０００３】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。
【０００４】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193 号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００５】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニルメチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から製造する。
【０００６】
一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合物：
【０００７】
【化１０】
【０００８】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いて交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリドから得られる。
【０００９】
シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化１１】
【００１１】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造される。
【００１２】
別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８０１９５１１号、第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載されている。国際特許出願第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されている。
【００１３】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１４】
本発明者は、驚くべきことシタロプラムが通常の出発化合物を用いて新規の有利かつ安全な方法によって製造することができることを見出した。
【００１５】
発明の要旨
したがって、本発明は、ａ）式ＩＶ
【００１６】
【化１２】
【００１７】
｛式中、Ｒは
【００１８】
【化１３】
【００１９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれるか又はＲ１及びＲ２は連結され、そして一緒になって４−又は５−員成の場合によりＳ−，Ｏ−又はＮ−原子を有する鎖を示す。）
で表わされる基、又は
場合により１種以上の低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基で４−又は５−位が置換された４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルである。｝
で表わされる化合物を還元加水分解し、ついで
ｂ）生じた式Ｖ
【００２０】
【化１４】
【００２１】
で表わされる５−ホルミル化合物を式Ｉ
【００２２】
【化１５】
【００２３】
で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変え、このシタロプラムをその塩基又はその薬学的に容認された塩として単離する工程からなる、上記シタロプラムの新規製造方法に関する。
【００２４】
もう一つ観点において、本発明は式Ｖで表わされる新規中間体を提供する。
【００２５】
別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる、シタロプラム製造用の新規中間体に関する。
【００２６】
別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形である上記方法に関する。
【００２７】
もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００２８】
本明細書及び請求の範囲を通して、低級アルキルは炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
【００２９】
“アリール”なる用語は、単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及びナフチル、特にフェニルを意味する。
【００３０】
“ヘテロアリール”なる用語は単環状又は二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえばインドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びフラニル、特にピリミジニル、インドリル及びチエニルを意味する。
【００３１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３２】
還元加水分解とは基Ｒを還元し、ついでＨ2 Ｏで処理して、アルデヒド基を生じることを意味する。
【００３３】
Ｒ１及びＲ２が連結され、一緒になって４−又は５−員成の、場合によりＳ，Ｏ又はＮを有する鎖を示す場合、Ｒ１及びＲ２はこれらと結合するＮ−原子と一緒になって４−又は５−員成の、場合によりＲ１及びＲ２が結合するＮ−原子の他にＯ，Ｓ及びＮから選ばれたヘテロ原子を有する環を形成する。このような基の例はモルホリニル、ピペリジル等である。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒはモルホリノカルボニル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニル又は４，４−ジ（低級アルキル）−１，３−オキサゾリジン−２−イル、最も好ましくはモルホリノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル又は４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−イルである。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様によれば、式ＩＶで表わされる中間体は対応する式ＶＩ
【００３６】
【化１６】
【００３７】
で表わされる化合物の閉環によって製造される。
【００３８】
好ましくは式ＶＩで表わされる化合物は、対応する５−置換されたフタリド誘導体から２つの連続するグリニヤール反応、すなわちグリニヤール試薬：４−ハロゲン−フルオロフェニル及びグリニヤール試薬：３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンそれぞれと反応させることによって得られる。Ｒが場合により置換された４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である場合、式ＶＩで表わされる化合物を４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オンから、適宜保護された２−（ヒドロキシメチル）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−フェニルマグネシウムハロゲニド誘導体とのグリニヤール反応によって選択的に製造することができる。
【００３９】
式ＩＶで表わされる化合物の還元加水分解は、通常式ＩＶで表わされる化合物を適当な還元剤、たとえばアルミニウム又はホウ素含有剤、通常ジバル−Ｈ（Dibal-H)、過水素化物、ＬｉＡｌＨ4 ，ＢＨ4 - （Ｌｉ+ ，Ｎａ+ 又はＫ+ ）等で還元し、ついでＨ2 Ｏを添加して行われる。Ｒが４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル基である場合、反応を適当なアルキル化剤、たとえばＭｅＩ、硫酸ジアルキル等でアルキル化し、ついで上述のように還元し、加水分解して行うことができる。すべての場合、還元を厳密に制御された条件下で、好ましくは約０℃で行う。
【００４０】
式Ｖで表わされる５−ホルミル化合物のシタロプラムへの変換は、試薬Ｒ３−Ｘ−ＮＨ2 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＸはＯ，Ｎ又はＳである。）と反応させてホルミル基をオキシム又は同様な基に変換させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢酸／ピリジン、ピリジン／ＨＣｌ又は五塩化リンで脱水することによって行われる。好ましいＲ３−Ｘ−ＮＨ2 はヒドロキシルアミン及びＲ３がアルキル又はアリールであり、ＸはＮ又はＯである化合物である。
【００４１】
式ＶＩで表される化合物の閉環は、酸によって又は不安定なエステルを介して塩基を用いて行うことができる。酸性閉環は無機酸、たとえば硫酸又はリン酸あるいは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸により行われる。塩基性閉環は、生じる不安定なエステル、たとえばメタンスルホニル- 、ｐ−トルエンスルホニル- 、１０- ショウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル- 又はトリフルオロメタンスルホニル- エステルを単離することなく、塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジン等々の添加下に行われてよい。この閉環反応を不活性溶剤中で、好ましくは冷却しながら、特に約０℃に冷却しながら行い、ワンポット合成法、すなわちエステル化と同時に塩基の存在下に行うのが好ましい。次に反応の前に、式ＶＩで表わされる中間体をその対掌体に分離し、それによってＳ−シタロプラムを生じる対掌体が得られる。
【００４２】
式ＶＩで表わされる化合物の製造で使用することができる４−ハロゲン−フルオロフェニルのグリニヤール試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえばその塩化物、その臭化物又はそのヨウ化物である。臭化マグネシウムを使用するのが好ましい。使用することができる３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンのグリニヤール試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえばその塩化物、その臭化物又はそのヨウ化物、好ましくは臭化マグネシウムである。この２つの反応は中間体を単離せずに連続的に行われる。
【００４３】
その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業者によって容易に決定することができる。
【００４４】
グリニヤール反応で使用される５−Ｒ−置換されたフタリド出発化合物は、５−クロロカルボニルフタリドから適当なアミン化合物との反応によって製造することができる。
【００４５】
５−クロロカルボニルフタリドは５−カルボキシフタリドから塩化チオニルとの反応によって再び製造することができる。５−カルボキシフタリドは市場で入手することができ、よく知られた処理法によって製造することができる（Triouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35）。
【００４６】
一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４７】
この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００４８】
本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００４９】
本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造することができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００５０】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００５１】
実施例
更に、本発明を次の例によって説明する。
【００５２】
例１
５−（４−モルホリルカルボニル）フタリド
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にモルホリン（２２ｇ、０．２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に０℃で添加する。この混合物を１時間間攪拌し、室温に温める。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）上に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、溶液のｐＨをｐＨ＝２に調整する。溶液を５℃に冷却し、沈殿した結晶を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。
収量３８．０ｇ，７８％。ＤＳＣ開始：８３℃及び１０７℃。純度：９９．６％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
【００５３】
【外１】
【００５４】
Ｃ13Ｈ13Ｏ4 Ｎ1 に対する分析計算値；Ｃ，６３．１５：Ｈ，５．３０：Ｎ，５．６６。測定値Ｃ，６２．９４：Ｈ，５．５２：Ｎ，５．５３。
【００５５】
例２
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）フタリド
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３２ｇ、０．１６モル）を有する溶液をジメチルアミン（４０ｖ／ｖ％水溶液、３００ｍｌ）及び氷（１００ｇ）に添加する。この混合物を１時間間攪拌する。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、沈殿した結晶を５℃で濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。
収量３０．０ｇ，９０％。ＤＳＣ開始：１５４℃。
【００５６】
【外２】
【００５７】
Ｃ11Ｈ11Ｏ3 Ｎ1 に対する分析計算値；Ｃ，６４．３８：Ｈ，５．４０：Ｎ，６．８３。測定値Ｃ，６４．１７：Ｈ，５．４４：Ｎ，６．６１。
【００５８】
例３
５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバミルフタリド
方法Ａ）：ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（２２．３ｇ、０．２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に０℃で添加する。この混合物を１時間間攪拌し、室温に温める。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）上に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、溶液のｐＨをｐＨ＝２に調整する。溶液を５℃に冷却し、一晩放置する。沈殿した結晶を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。
【００５９】
収量３４ｇ，６８％。ＤＳＣ開始：１６５℃。純度：９９．７％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
【００６０】
【外３】
【００６１】
Ｃ13Ｈ15Ｏ4 Ｎ1 に対する分析計算値；Ｃ，６２．６４：Ｈ，６．０７：Ｎ，５．６２。測定値Ｃ，６２．３７：Ｈ，６．１３：Ｎ，５．５３。
【００６２】
方法Ｂ）：５−エトキシカルボニルフタリド（８２ｇ、０．４モル）をトルエン（１００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（４４．６ｇ、０．５モル）を有する溶液に添加する。この混合物を２４時間還流加熱する。冷却しながら、目的化合物を濾過し、熱トルエンから再結晶させる。
【００６３】
収量８５．０ｇ、８５％。純度：９５．０％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
【００６４】
例４
５−（４−モルホリルカルボニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランシュウ酸塩
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベンゼン（３１ｇ，０．１７モル）及びマグネシウム削り屑（６ｇ，０．２４モル）から製造された４−フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に５−（４−モルホリルカルボニル）フタリド（３６ｇ，０．１５モル）を有する懸濁液に滴加する。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を１．５時間室温で一晩攪拌する。
【００６５】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に、３−ジメチルアミノプロピルクロライド（２２．３ｇ，０．１７モル）及びマグネシウム削り屑（６ｇ，０．２４モル）から製造された第二グリニヤール溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間１０℃以下に保つ。反応を攪拌しながら室温で一晩放置する。
【００６６】
反応混合物を氷水（３００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させる。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水（２×１００ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を２ＭＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出する。水性相に４ＭＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、９以上の最終ｐＨを生じさせる。水相をＤＣＭ（４００ｍｌ）で抽出し、有機相を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 （２０ｇ）で乾燥させる。
【００６７】
トリエチルアミン（２０ｇ、０．２モル）を有機相に添加し、溶液を５℃に冷却する。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（１２ｇ、０．１１モル）を滴加し、添加後、反応混合物を１時間攪拌しながら放置する。反応混合物を、０．１ＭＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 、１０ｇ）、溶剤を減圧下で蒸発させる。このようにして得られた化合物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、アセトン（１００ｍｌ）に溶解された無水シュウ酸（１３．５ｇ、０．１５モル）で処理する。混合物を室温で一晩放置し、沈殿したシュウ酸塩を濾過する。
【００６８】
収量：１９ｇ，２６％。ＤＳＣ開始：１６６℃。
【００６９】
【外４】
【００７０】
Ｃ24Ｈ29Ｎ1 Ｆ1 Ｏ3 に対する分析計算値。１．１Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ；Ｃ，６１．５２：Ｈ，６．１５：Ｎ，５．４８。測定値Ｃ，６１．５３：Ｈ，６．２２：Ｎ，５．４０。
【００７１】
例５
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランシュウ酸塩
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベンゼン（１６．５ｇ，０．０９モル）及びマグネシウム削り屑（３ｇ，０．１２モル）から製造された４−フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルフタリド（１６．５ｇ，０．０８モル）を有する懸濁液に滴加する。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を１．５時間室温で一晩攪拌する。
【００７２】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、３−ジメチルアミノプロピルクロライド（１２ｇ，０．０９モル）及びマグネシウム削り屑（３ｇ，０．１２モル）から製造された第二グリニヤール溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間１０℃以下に保つ。反応を攪拌しながら室温で２時間放置する。
【００７３】
反応混合物を氷水（１００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させる。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水（２×５０ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を２ＭＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出する。水性相に４ＭＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、９以上の最終ｐＨを生じさせる。水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出し、有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 （２０ｇ）で乾燥させる。ジクロロメタンを減圧で蒸発させる。このようにして得られた化合物にＤＣＭ（２５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２０ｇ、０．２モル）を添加する。溶液を５℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（１８ｇ、０．１６モル）を滴加し、添加後、反応混合物を１時間攪拌しながら放置する。反応混合物を、０．１ＭＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 、１０ｇ）、溶剤を減圧下で蒸発させる。収量：１６．５ｇ，６９％。
【００７４】
【外５】
【００７５】
シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
【００７６】
例６
５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフラン
例４のアミン（０．０２５モル）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を０℃に冷却する。温度を０℃で保ちながらジバル−Ｈ（３０ｍｌ、１Ｍトルエン溶液、０．０３モル）を滴加する。冷却を停止し、溶液をさらに２時間攪拌する。氷水（５ｇ）を慎重に添加し、３０分間攪拌しながら放置する。Ｋ2 ＣＯ3 （２０ｇ）を添加し、１０分間攪拌を続ける。懸濁液を濾過し、有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄する。トルエンを減圧で蒸発させ、目的生成物（遊離塩基形）が澄明な油状物として残存する。収量：７ｇ、８８％。
【００７７】
そのシュウ酸塩をアセトンから形成させる：ＤＳＣ開始：１２８℃。
【００７８】
【外６】
【００７９】
Ｃ20Ｈ22Ｎ1 Ｆ1 Ｏ2 に対する分析計算値。１．２Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ；Ｃ，６１．７９：Ｈ，５．６５：Ｎ，３．２２。測定値Ｃ，６１．６２：Ｈ，５．８６：Ｎ，３．４５。
【００８０】
例７
５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランオキシム
５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフラン（３３ｇ、０．１モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解する。水（１５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（１４ｇ、０．２モル）を添加し、ＮａＯＨ（２８％水溶液）を用いてｐＨ＝１０にｐＨを調整する。混合物を１４時間攪拌しながら放置する。ＥｔＯＨを減圧で除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相から溶剤を蒸発させて、油状物としてそのオキシムが残存する。収量：３３ｇ、９６％。
【００８１】
【外７】
【００８２】
目的化合物のシュウ酸塩をアセトンから結晶化する。ＤＳＣ：反応開始。
【００８３】
【外８】
【００８４】
Ｃ20Ｈ23Ｎ2 Ｏ2 Ｆ1 に対する分析計算値。１．０５Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ；Ｃ，６０．７５：Ｈ，５．７９：Ｎ，６．４１。測定値Ｃ，６０．５５：Ｈ，６．６０：Ｎ，５．９３。
【００８５】
例８
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフラン−５−カルボニトリル及びそのシュウ酸塩
方法Ａ）：５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランオキシム又はシュウ酸塩（１２ｇ）を無水酢酸（２０ｍｌ）及びピリジン（８０ｍｌ）に溶解する。溶液を２時間、還流温度に加熱する。揮発性材料を減圧で蒸発させ、残存物をトルエン（２×１００ｍｌ）で共蒸発させる。このようにして得られた材料をアセトンに溶解し、シュウ酸（５ｇ）を添加する。溶液を０℃で１４時間放置する。
濾過して、シュウ酸水素塩として目的化合物が得られる。
【００８６】
収量９．６ｇ，６６％。ＤＳＣ開始：１５５℃。
【００８７】
方法Ｂ）：５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランオキシム，シュウ酸塩（１．０ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）中に懸濁させる。ＳＯ2 Ｃｌ（２ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間還流温度で加熱する。揮発性溶剤を減圧蒸発させて、油状物が残存する。この油状物をトルエン（１０ｍｌ）中に取り、２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ、水溶液）及び水（５ｍｌ）で洗浄する。トルエン相を蒸発させて、目的化合物（遊離塩基）が油状物として残存する。
【００８８】
収量０．６２ｇ、８３％。純度：＞９８．０％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。
発明の背景
シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化９】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。
【０００４】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193 号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００５】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニルメチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から製造する。
【０００６】
一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合物：
【０００７】
【化１０】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いて交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリドから得られる。
【０００９】
シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化１１】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造される。
【００１２】
別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８０１９５１１号、第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載されている。国際特許出願第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されている。
【００１３】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１４】
本発明者は、驚くべきことシタロプラムが通常の出発化合物を用いて新規の有利かつ安全な方法によって製造することができることを見出した。
【００１５】
発明の要旨
したがって、本発明は、ａ）式ＩＶ
【００１６】
【化１２】
｛式中、Ｒは
【００１８】
【化１３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれるか又はＲ１及びＲ２は連結され、そして一緒になって４−又は５−員成の場合によりＳ−，Ｏ−又はＮ−原子を有する鎖を示す。）
で表わされる基、又は
場合により１種以上の低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基で４−又は５−位が置換された４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルである。｝
で表わされる化合物を還元加水分解し、ついで
ｂ）生じた式Ｖ
【００２０】
【化１４】
で表わされる５−ホルミル化合物を式Ｉ
【００２２】
【化１５】
で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変え、このシタロプラムをその塩基又はその薬学的に容認された塩として単離する工程からなる、上記シタロプラムの新規製造方法に関する。
【００２４】
もう一つ観点において、本発明は式Ｖで表わされる新規中間体を提供する。
【００２５】
別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる、シタロプラム製造用の新規中間体に関する。
【００２６】
別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形である上記方法に関する。
【００２７】
もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００２８】
本明細書及び請求の範囲を通して、低級アルキルは炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
【００２９】
“アリール”なる用語は、単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及びナフチル、特にフェニルを意味する。
【００３０】
“ヘテロアリール”なる用語は単環状又は二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえばインドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びフラニル、特にピリミジニル、インドリル及びチエニルを意味する。
【００３１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３２】
還元加水分解とは基Ｒを還元し、ついでＨ2 Ｏで処理して、アルデヒド基を生じることを意味する。
【００３３】
Ｒ１及びＲ２が連結され、一緒になって４−又は５−員成の、場合によりＳ，Ｏ又はＮを有する鎖を示す場合、Ｒ１及びＲ２はこれらと結合するＮ−原子と一緒になって４−又は５−員成の、場合によりＲ１及びＲ２が結合するＮ−原子の他にＯ，Ｓ及びＮから選ばれたヘテロ原子を有する環を形成する。このような基の例はモルホリニル、ピペリジル等である。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒはモルホリノカルボニル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニル又は４，４−ジ（低級アルキル）−１，３−オキサゾリジン−２−イル、最も好ましくはモルホリノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル又は４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−イルである。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様によれば、式ＩＶで表わされる中間体は対応する式ＶＩ
【００３６】
【化１６】
で表わされる化合物の閉環によって製造される。
【００３８】
好ましくは式ＶＩで表わされる化合物は、対応する５−置換されたフタリド誘導体から２つの連続するグリニヤール反応、すなわちグリニヤール試薬：４−ハロゲン−フルオロフェニル及びグリニヤール試薬：３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンそれぞれと反応させることによって得られる。Ｒが場合により置換された４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である場合、式ＶＩで表わされる化合物を４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オンから、適宜保護された２−（ヒドロキシメチル）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−フェニルマグネシウムハロゲニド誘導体とのグリニヤール反応によって選択的に製造することができる。
【００３９】
式ＩＶで表わされる化合物の還元加水分解は、通常式ＩＶで表わされる化合物を適当な還元剤、たとえばアルミニウム又はホウ素含有剤、通常ジバル−Ｈ（Dibal-H)、過水素化物、ＬｉＡｌＨ4 ，ＢＨ4 - （Ｌｉ+ ，Ｎａ+ 又はＫ+ ）等で還元し、ついでＨ2 Ｏを添加して行われる。Ｒが４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル基である場合、反応を適当なアルキル化剤、たとえばＭｅＩ、硫酸ジアルキル等でアルキル化し、ついで上述のように還元し、加水分解して行うことができる。すべての場合、還元を厳密に制御された条件下で、好ましくは約０℃で行う。
【００４０】
式Ｖで表わされる５−ホルミル化合物のシタロプラムへの変換は、試薬Ｒ３−Ｘ−ＮＨ2 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＸはＯ，Ｎ又はＳである。）と反応させてホルミル基をオキシム又は同様な基に変換させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢酸／ピリジン、ピリジン／ＨＣｌ又は五塩化リンで脱水することによって行われる。好ましいＲ３−Ｘ−ＮＨ2 はヒドロキシルアミン及びＲ３がアルキル又はアリールであり、ＸはＮ又はＯである化合物である。
【００４１】
式ＶＩで表される化合物の閉環は、酸によって又は不安定なエステルを介して塩基を用いて行うことができる。酸性閉環は無機酸、たとえば硫酸又はリン酸あるいは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸により行われる。塩基性閉環は、生じる不安定なエステル、たとえばメタンスルホニル- 、ｐ−トルエンスルホニル- 、１０- ショウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル- 又はトリフルオロメタンスルホニル- エステルを単離することなく、塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジン等々の添加下に行われてよい。この閉環反応を不活性溶剤中で、好ましくは冷却しながら、特に約０℃に冷却しながら行い、ワンポット合成法、すなわちエステル化と同時に塩基の存在下に行うのが好ましい。次に反応の前に、式ＶＩで表わされる中間体をその対掌体に分離し、それによってＳ−シタロプラムを生じる対掌体が得られる。
【００４２】
式ＶＩで表わされる化合物の製造で使用することができる４−ハロゲン−フルオロフェニルのグリニヤール試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえばその塩化物、その臭化物又はそのヨウ化物である。臭化マグネシウムを使用するのが好ましい。使用することができる３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンのグリニヤール試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえばその塩化物、その臭化物又はそのヨウ化物、好ましくは臭化マグネシウムである。この２つの反応は中間体を単離せずに連続的に行われる。
【００４３】
その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業者によって容易に決定することができる。
【００４４】
グリニヤール反応で使用される５−Ｒ−置換されたフタリド出発化合物は、５−クロロカルボニルフタリドから適当なアミン化合物との反応によって製造することができる。
【００４５】
５−クロロカルボニルフタリドは５−カルボキシフタリドから塩化チオニルとの反応によって再び製造することができる。５−カルボキシフタリドは市場で入手することができ、よく知られた処理法によって製造することができる（Triouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35）。
【００４６】
一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４７】
この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００４８】
本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００４９】
本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造することができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００５０】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００５１】
実施例
更に、本発明を次の例によって説明する。
【００５２】
例１
５−（４−モルホリルカルボニル）フタリド
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にモルホリン（２２ｇ、０．２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に０℃で添加する。この混合物を１時間間攪拌し、室温に温める。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）上に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、溶液のｐＨをｐＨ＝２に調整する。溶液を５℃に冷却し、沈殿した結晶を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。
収量３８．０ｇ，７８％。ＤＳＣ開始：８３℃及び１０７℃。純度：９９．６％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
【００５３】
【外１】
Ｃ13Ｈ13Ｏ4 Ｎ1 に対する分析計算値；Ｃ，６３．１５：Ｈ，５．３０：Ｎ，５．６６。測定値Ｃ，６２．９４：Ｈ，５．５２：Ｎ，５．５３。
【００５５】
例２
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）フタリド
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３２ｇ、０．１６モル）を有する溶液をジメチルアミン（４０ｖ／ｖ％水溶液、３００ｍｌ）及び氷（１００ｇ）に添加する。この混合物を１時間間攪拌する。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、沈殿した結晶を５℃で濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。
収量３０．０ｇ，９０％。ＤＳＣ開始：１５４℃。
【００５６】
【外２】
Ｃ11Ｈ11Ｏ3 Ｎ1 に対する分析計算値；Ｃ，６４．３８：Ｈ，５．４０：Ｎ，６．８３。測定値Ｃ，６４．１７：Ｈ，５．４４：Ｎ，６．６１。
【００５８】
例３
５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバミルフタリド
方法Ａ）：ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（２２．３ｇ、０．２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に０℃で添加する。この混合物を１時間間攪拌し、室温に温める。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）上に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、溶液のｐＨをｐＨ＝２に調整する。溶液を５℃に冷却し、一晩放置する。沈殿した結晶を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。
【００５９】
収量３４ｇ，６８％。ＤＳＣ開始：１６５℃。純度：９９．７％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
【００６０】
【外３】
Ｃ13Ｈ15Ｏ4 Ｎ1 に対する分析計算値；Ｃ，６２．６４：Ｈ，６．０７：Ｎ，５．６２。測定値Ｃ，６２．３７：Ｈ，６．１３：Ｎ，５．５３。
【００６２】
方法Ｂ）：５−エトキシカルボニルフタリド（８２ｇ、０．４モル）をトルエン（１００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（４４．６ｇ、０．５モル）を有する溶液に添加する。この混合物を２４時間還流加熱する。冷却しながら、目的化合物を濾過し、熱トルエンから再結晶させる。
【００６３】
収量８５．０ｇ、８５％。純度：９５．０％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
【００６４】
例４
５−（４−モルホリルカルボニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランシュウ酸塩
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベンゼン（３１ｇ，０．１７モル）及びマグネシウム削り屑（６ｇ，０．２４モル）から製造された４−フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に５−（４−モルホリルカルボニル）フタリド（３６ｇ，０．１５モル）を有する懸濁液に滴加する。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を１．５時間室温で一晩攪拌する。
【００６５】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に、３−ジメチルアミノプロピルクロライド（２２．３ｇ，０．１７モル）及びマグネシウム削り屑（６ｇ，０．２４モル）から製造された第二グリニヤール溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間１０℃以下に保つ。反応を攪拌しながら室温で一晩放置する。
【００６６】
反応混合物を氷水（３００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させる。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水（２×１００ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を２ＭＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出する。水性相に４ＭＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、９以上の最終ｐＨを生じさせる。水相をＤＣＭ（４００ｍｌ）で抽出し、有機相を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 （２０ｇ）で乾燥させる。
【００６７】
トリエチルアミン（２０ｇ、０．２モル）を有機相に添加し、溶液を５℃に冷却する。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（１２ｇ、０．１１モル）を滴加し、添加後、反応混合物を１時間攪拌しながら放置する。反応混合物を、０．１ＭＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 、１０ｇ）、溶剤を減圧下で蒸発させる。このようにして得られた化合物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、アセトン（１００ｍｌ）に溶解された無水シュウ酸（１３．５ｇ、０．１５モル）で処理する。混合物を室温で一晩放置し、沈殿したシュウ酸塩を濾過する。
【００６８】
収量：１９ｇ，２６％。ＤＳＣ開始：１６６℃。
【００６９】
【外４】
Ｃ24Ｈ29Ｎ1 Ｆ1 Ｏ3 に対する分析計算値。１．１Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ；Ｃ，６１．５２：Ｈ，６．１５：Ｎ，５．４８。測定値Ｃ，６１．５３：Ｈ，６．２２：Ｎ，５．４０。
【００７１】
例５
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランシュウ酸塩
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベンゼン（１６．５ｇ，０．０９モル）及びマグネシウム削り屑（３ｇ，０．１２モル）から製造された４−フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルフタリド（１６．５ｇ，０．０８モル）を有する懸濁液に滴加する。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を１．５時間室温で一晩攪拌する。
【００７２】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、３−ジメチルアミノプロピルクロライド（１２ｇ，０．０９モル）及びマグネシウム削り屑（３ｇ，０．１２モル）から製造された第二グリニヤール溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間１０℃以下に保つ。反応を攪拌しながら室温で２時間放置する。
【００７３】
反応混合物を氷水（１００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させる。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水（２×５０ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を２ＭＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出する。水性相に４ＭＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、９以上の最終ｐＨを生じさせる。水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出し、有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 （２０ｇ）で乾燥させる。ジクロロメタンを減圧で蒸発させる。このようにして得られた化合物にＤＣＭ（２５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２０ｇ、０．２モル）を添加する。溶液を５℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（１８ｇ、０．１６モル）を滴加し、添加後、反応混合物を１時間攪拌しながら放置する。反応混合物を、０．１ＭＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 、１０ｇ）、溶剤を減圧下で蒸発させる。収量：１６．５ｇ，６９％。
【００７４】
【外５】
シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
【００７６】
例６
５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフラン
例４のアミン（０．０２５モル）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を０℃に冷却する。温度を０℃で保ちながらジバル−Ｈ（３０ｍｌ、１Ｍトルエン溶液、０．０３モル）を滴加する。冷却を停止し、溶液をさらに２時間攪拌する。氷水（５ｇ）を慎重に添加し、３０分間攪拌しながら放置する。Ｋ2 ＣＯ3 （２０ｇ）を添加し、１０分間攪拌を続ける。懸濁液を濾過し、有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄する。トルエンを減圧で蒸発させ、目的生成物（遊離塩基形）が澄明な油状物として残存する。収量：７ｇ、８８％。
【００７７】
そのシュウ酸塩をアセトンから形成させる：ＤＳＣ開始：１２８℃。
【００７８】
【外６】
Ｃ20Ｈ22Ｎ1 Ｆ1 Ｏ2 に対する分析計算値。１．２Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ；Ｃ，６１．７９：Ｈ，５．６５：Ｎ，３．２２。測定値Ｃ，６１．６２：Ｈ，５．８６：Ｎ，３．４５。
【００８０】
例７
５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランオキシム
５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフラン（３３ｇ、０．１モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解する。水（１５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（１４ｇ、０．２モル）を添加し、ＮａＯＨ（２８％水溶液）を用いてｐＨ＝１０にｐＨを調整する。混合物を１４時間攪拌しながら放置する。ＥｔＯＨを減圧で除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相から溶剤を蒸発させて、油状物としてそのオキシムが残存する。収量：３３ｇ、９６％。
【００８１】
【外７】
目的化合物のシュウ酸塩をアセトンから結晶化する。ＤＳＣ：反応開始。
【００８３】
【外８】
Ｃ20Ｈ23Ｎ2 Ｏ2 Ｆ1 に対する分析計算値。１．０５Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ；Ｃ，６０．７５：Ｈ，５．７９：Ｎ，６．４１。測定値Ｃ，６０．５５：Ｈ，６．６０：Ｎ，５．９３。
【００８５】
例８
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフラン−５−カルボニトリル及びそのシュウ酸塩
方法Ａ）：５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランオキシム又はシュウ酸塩（１２ｇ）を無水酢酸（２０ｍｌ）及びピリジン（８０ｍｌ）に溶解する。溶液を２時間、還流温度に加熱する。揮発性材料を減圧で蒸発させ、残存物をトルエン（２×１００ｍｌ）で共蒸発させる。このようにして得られた材料をアセトンに溶解し、シュウ酸（５ｇ）を添加する。溶液を０℃で１４時間放置する。
濾過して、シュウ酸水素塩として目的化合物が得られる。
【００８６】
収量９．６ｇ，６６％。ＤＳＣ開始：１５５℃。
【００８７】
方法Ｂ）：５−ホルミル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンフランオキシム，シュウ酸塩（１．０ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）中に懸濁させる。ＳＯ2 Ｃｌ（２ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間還流温度で加熱する。揮発性溶剤を減圧蒸発させて、油状物が残存する。この油状物をトルエン（１０ｍｌ）中に取り、２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ、水溶液）及び水（５ｍｌ）で洗浄する。トルエン相を蒸発させて、目的化合物（遊離塩基）が油状物として残存する。
【００８８】
収量０．６２ｇ、８３％。純度：＞９８．０％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。
Claims (12)
- ａ）式ＩＶ
で表わされる基である。｝
で表わされる化合物を還元加水分解し、ついで
ｂ）生じた式Ｖ
- 式Ｖで表わされる５−ホルミル化合物のシタロプラムへの変換は、試薬Ｒ３−Ｘ−ＮＨ2 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＸはＯ，Ｎ又はＳである。）と反応させてホルミル基を変換させ、ついで脱水剤で脱水することによって行われる、請求項１記載の方法。
- 式ＩＶの中間体が対応する式ＶＩ
で表わされる化合物の閉環によって製造される、請求項１又は２記載の方法。 - ＶＩで表わされる化合物が、対応する５−置換されたフタリド誘導体から２つの連続するグリニヤール反応、すなわちグリニヤール試薬：４−ハロゲン−フルオロフェニル及びグリニヤール試薬：３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンそれぞれと反応させることによって得られる、請求項３記載の方法。
- 式ＶＩで表わされる化合物の閉環を、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸から選ばれる酸により行われる酸性閉環によって実施する、請求項３又は４記載の方法。
- 式ＶＩで表わされる化合物の閉環が、塩基の存在下で、閉環と同時のエステル化によって、生じるメタンスルホニルエステル、ｐ−トルエンスルホニルエステル、１０−カンファースルホニルエステル、トリフルオロアセチルエステル又はトリフルオロメタンスルホニルエステルから選ばれるエステルを単離することなく行われる、請求項３又は４記載の方法。
- 当該塩基がトリエチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジンである、請求項６記載の方法。
- 次に反応の前に、式ＶＩで表わされる中間体をその対掌体に分離し、それによってＳ−シタロプラムを生じる対掌体が得られる、請求項５〜７のいずれか 1つに記載の方法。
- 式Ｖ
- 式ＩＶ
で表わされるシタロプラムの製造用中間体。 - シタロプラムを製造するために、請求項９記載の中間体を使用する方法。
- シタロプラムを製造するために、請求項１０記載の中間体を使用する方法。
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| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
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| AR040970A1 (es) * | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
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| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
| ES2148120T3 (es) * | 1997-07-08 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| ES2149734T3 (es) | 1997-11-11 | 2003-02-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| CN1129592C (zh) † | 1998-10-20 | 2003-12-03 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| SI1140886T1 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DE10015280A1 (de) | 1999-03-29 | 2001-01-04 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AU8027000A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Exxon Research And Engineering Company | Process for catalytic partial oxidation using particulate catalysts |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| JP2003519218A (ja) | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| SI1254129T1 (en) | 2000-01-14 | 2004-02-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NZ521204A (en) | 2000-03-13 | 2004-03-26 | H | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant |
| CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| WO2001068630A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202168T2 (tr) | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| BR0106976A (pt) | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
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