JP2003527385A - 5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 - Google Patents
5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法によってシタロプラムを製造する方法に関する。
Description
【0001】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する:
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する:
【0002】
【化5】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【0003】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【0004】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【0005】
国際特許出願公開(WO)第98/019511号明細書に(4−シアノ−、
アルキルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−2−ヒドロキシメ
チルフェニル−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させることを
特徴とする、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた5−(アルキ
ルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応する5−シアノ誘導体に変え
、ついでこの5−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために(3−ジメチルアミ
ノ)プロピルハロゲニドでアルキル化する。
アルキルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−2−ヒドロキシメ
チルフェニル−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させることを
特徴とする、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた5−(アルキ
ルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応する5−シアノ誘導体に変え
、ついでこの5−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために(3−ジメチルアミ
ノ)プロピルハロゲニドでアルキル化する。
【0006】
本発明者は、驚くべきことに5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフランを3−ジメチルアミノプロピル鎖の段階的付
加によって誘導化する新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することが
できることを見出した。場合により、そして5−位の置換基の性質に依存して、
その置換基は反応工程で適する時期にシアノ基に変換される。
1,3−ジヒドロイソベンゾフランを3−ジメチルアミノプロピル鎖の段階的付
加によって誘導化する新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することが
できることを見出した。場合により、そして5−位の置換基の性質に依存して、
その置換基は反応工程で適する時期にシアノ基に変換される。
【0007】
発明の要旨
本発明は次の通りである:
式I
【0008】
【化6】
{式中、RはCN、OH、O−トリフラート、ハロゲン、NHR5 (式中、R
5 は水素及びC1-6 アルキルカルボニルから選ばれる。)、CHO、CO2 R
6 、CONHR7 (式中、R6 及びR7 はそれぞれ独立して水素又はC1-6 ア
ルキルである)であるか又はRは式
【0009】
【化7】
(式中、UはO又はSである;
R1 −R2 はそれぞれ独立して水素及びC1-6 アルキルから選ばれるか、又
はR1 及びR2 は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによって
スピロ環を形成する;
R3 は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R4 は水素、C1-6 アルキル、
カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は
R3 及びR4 は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス
ピロ環を形成する。)
で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである。}
で表される化合物を、場合によりシタロプラム中の3−(N,N−ジメチルアミ
ノ)プロプ−1−イル置換基をもたらす試剤で段階的に付加することを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法に関する。場合によりRがCNでない場合、これを
反応工程で適する時期にCN基に変換する。
ノ)プロプ−1−イル置換基をもたらす試剤で段階的に付加することを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法に関する。場合によりRがCNでない場合、これを
反応工程で適する時期にCN基に変換する。
【0010】
本発明の第一の観点は、C−1鎖の付加からなる。
【0011】
反応は次の連続工程からなり、そのうちのいくつかは一緒に行うことができ、
そしてその順序を当業者に周知の方法で変更することができる: a)C−1鎖の付加、 b)C−2鎖の付加、これは場合により工程c)に対して活性化するか又はNM e2 又はその前駆体の同時の付加を含む、 c)NMe2 又はその前駆体の付加、 d)酸化レベルの(場合による)調整、 e)Rの5−シアノ−基への(場合による)変換、 f)NMe2 −前駆体のNMe2 への(場合による)変換。
そしてその順序を当業者に周知の方法で変更することができる: a)C−1鎖の付加、 b)C−2鎖の付加、これは場合により工程c)に対して活性化するか又はNM e2 又はその前駆体の同時の付加を含む、 c)NMe2 又はその前駆体の付加、 d)酸化レベルの(場合による)調整、 e)Rの5−シアノ−基への(場合による)変換、 f)NMe2 −前駆体のNMe2 への(場合による)変換。
【0012】
上記のうちの好ましい実施態様の1つにおいて、次の工程が行われる:
a)C−1鎖の付加、
b)C−2鎖の付加及びジメチルアミノ置換基の付加、
c)酸化レベルの調整[b)と同時の一槽(one-pot)処理]、
d)置換基Rの5−シアノ−基への(場合による)誘導体化。
【0013】
【化8】
ウィッティヒ反応は技術上公知であり、適する構造のイリド誘導体−本発明に
おいてイリド、たとえばPh3 P=CH−CH2 NMe2 を含む。この反応の生
成物は、技術上公知の方法によって還元される二重結合を有する。
おいてイリド、たとえばPh3 P=CH−CH2 NMe2 を含む。この反応の生
成物は、技術上公知の方法によって還元される二重結合を有する。
【0014】
本発明の実施態様において、次の工程が行われる:
a)C−1の付加、
b) グリニャール反応、
c)離脱及び還元、
d)Rの5−シアノ−基への(場合による)変換。
【0015】
【化9】
本発明のこの観点で、本発明はC−1基の付加をグリニャール反応が続く通常
の方法によって行われる。グリニャール反応からの生成物は第二アルコールであ
り、これを離脱し、生じた二重結合を引き続き還元する。二重結合の還元を常法
で行う。
の方法によって行われる。グリニャール反応からの生成物は第二アルコールであ
り、これを離脱し、生じた二重結合を引き続き還元する。二重結合の還元を常法
で行う。
【0016】
本発明の別の観点は、C−2鎖の付加によって上述のような式Iで表わされる
化合物を反応させることを提供する。本発明のこの観点は次の工程から成り、こ
れらのいくつかは一緒に行われる: a)C−2鎖の付加、 b)工程c)に対して場合により活性化されたC−1の付加、 c)NMe2 又はこの基の前駆体の付加、 d)場合により酸化レベルの調整、 e)Rの5−シアノ−基への(場合による)変換、 本発明の1つの好ましい実施態様において、次の工程が行われる:
化合物を反応させることを提供する。本発明のこの観点は次の工程から成り、こ
れらのいくつかは一緒に行われる: a)C−2鎖の付加、 b)工程c)に対して場合により活性化されたC−1の付加、 c)NMe2 又はこの基の前駆体の付加、 d)場合により酸化レベルの調整、 e)Rの5−シアノ−基への(場合による)変換、 本発明の1つの好ましい実施態様において、次の工程が行われる:
【0017】
【化10】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、次の工程が行われる:
【0018】
【化11】
本発明の別の実施態様において、次の反応が行われる:
【0019】
【化12】
ニトロ基の還元を技術上公知の方法によって行うことができる。1つの好まし
い方法はPd/Cの存在下でH2 である。
い方法はPd/Cの存在下でH2 である。
【0020】
MCNは金属シアニド、たとえばNaCN、KCN、Zn(CN)2 又はCu
CNを示す。
CNを示す。
【0021】
アミノ基のメチル化を特にCH3 Iによって又はホルムアルデヒドの還元アミ
ノ化によって行うことができる。好ましい還元化合物はNaBH4 又はNaCN
BH3 である。
ノ化によって行うことができる。好ましい還元化合物はNaBH4 又はNaCN
BH3 である。
【0022】
発明の詳細な説明
式(I)で表わされる出発化合物を米国特許第4,136,193号明細書に
記載されているように又は国際特許出願公開(WO)第98/019511号明
細書に記載されているように製造することができる。
記載されているように又は国際特許出願公開(WO)第98/019511号明
細書に記載されているように製造することができる。
【0023】
式(I)で表わされる化合物をC−1又はC−2試剤と反応させる第一付加工
程は、塩基、たとえばLDA(リチウムジイソプロピルアミン)、LiHMDS
、NaH、NaHMDS及びNaOMeで非プロトン性有機溶剤、たとえばTH
F(テトラヒドロフラン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、NMP(N−メ
チルピロリドン)、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、ト
ルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合物中で式(I)で表わされる化合
物を処理し、ついでC−1又はC−2試剤を付加して実施することができる。
程は、塩基、たとえばLDA(リチウムジイソプロピルアミン)、LiHMDS
、NaH、NaHMDS及びNaOMeで非プロトン性有機溶剤、たとえばTH
F(テトラヒドロフラン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、NMP(N−メ
チルピロリドン)、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、ト
ルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合物中で式(I)で表わされる化合
物を処理し、ついでC−1又はC−2試剤を付加して実施することができる。
【0024】
ここで使用されるように、‘C−1(C−2)試剤’は化学反応においてC−
1(C−2)フラグメントを分子に付加する能力がある試剤である。
1(C−2)フラグメントを分子に付加する能力がある試剤である。
【0025】
還元を技術上公知の方法によって行うことができる。
【0026】
基Rをシアノ置換基に変換する方法は次の方法のいずれかであることができる
: (i)RはO−トリフラート又はハロゲンである。
: (i)RはO−トリフラート又はハロゲンである。
【0027】
Rはハロゲン又はCF3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8の
範囲中の整数である。)で表わされるO−トリフラートである場合、シアノ基へ
の変換をシアニド供給源、たとえばKCN、NaCN、CuCN、Zn(CN) 2 又は(R8 )4 NCN(式中、(R8 )4 は同一か又は異なっていてよく、水
素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選ばれた4つの基を示す。)とパラ
ジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下に、又はZn(CN)2 とパ
ラジウム触媒の存在下に反応させることによって行うことができる。
範囲中の整数である。)で表わされるO−トリフラートである場合、シアノ基へ
の変換をシアニド供給源、たとえばKCN、NaCN、CuCN、Zn(CN) 2 又は(R8 )4 NCN(式中、(R8 )4 は同一か又は異なっていてよく、水
素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選ばれた4つの基を示す。)とパラ
ジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下に、又はZn(CN)2 とパ
ラジウム触媒の存在下に反応させることによって行うことができる。
【0028】
シアノ供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、出発化合物1当量あたり好
ましくは1−2当量を使用する。(R8 )4 N+ は(Bu)4 N+ であるのが有
利である。シアニド化合物はNaCN又はKCN又はZn(CN)2 であるのが
好ましい。
ましくは1−2当量を使用する。(R8 )4 N+ は(Bu)4 N+ であるのが有
利である。シアニド化合物はNaCN又はKCN又はZn(CN)2 であるのが
好ましい。
【0029】
パラジウム触媒は触媒、たとえばPd(PPh3 )4 ,Pd(dba)3 又は
Pd(PPh)2 Cl2 等を含有する、すべての適当なPd(O)又はPd(I
I)触媒であるのが好ましい。Pd触媒を1〜10、好ましくは2〜6、最も好
ましくは4〜5モル%の量で使用するのが有利である。
Pd(PPh)2 Cl2 等を含有する、すべての適当なPd(O)又はPd(I
I)触媒であるのが好ましい。Pd触媒を1〜10、好ましくは2〜6、最も好
ましくは4〜5モル%の量で使用するのが有利である。
【0030】
触媒量のCu+ 又はZn2+それぞれは亜当量の量、たとえば反応成分に対して
0.1〜5、好ましくは1〜3当量%である。約1/2当量がPd1当量に対し
て使用されるのが有利である。Cu+ 又はZn++のすべての有利な供給源を使用
することができる。Cu+ をCuIの形で使用するのが好ましく、そしてZn2+ をZn(CN)2 塩として使用るのが有利である。
0.1〜5、好ましくは1〜3当量%である。約1/2当量がPd1当量に対し
て使用されるのが有利である。Cu+ 又はZn++のすべての有利な供給源を使用
することができる。Cu+ をCuIの形で使用するのが好ましく、そしてZn2+ をZn(CN)2 塩として使用るのが有利である。
【0031】
RがBr又はIである場合、シアノ基への変換は触媒の不在下でCu(CN)
との反応によっても行うことができる。好ましい実施態様において、反応を高め
られた温度で実施する。
との反応によっても行うことができる。好ましい実施態様において、反応を高め
られた温度で実施する。
【0032】
本発明の別の観点で、反応を一般式(R9 )4 N+ X- (式中、それぞれのR 9
はアルキルを示すか又は2つのR9 が窒素と一緒になって環を形成し、X- は
対イオンである。)のイオン性液体中で実施する。本発明の1つの実施態様で(
R9 )4 N+ X- は
対イオンである。)のイオン性液体中で実施する。本発明の1つの実施態様で(
R9 )4 N+ X- は
【0033】
【化13】
で表わされる。
【0034】
本発明の別の特有の観点で、反応を無極性溶剤、たとえばベンゼン、キシレン
又はメシチレンを用いて、そしてすなわちProlaboによる合成波1000 TM を用いるマイクロ波の影響下で実施する。本発明の特有の観点で、反応を添加
される溶剤の不在下で実施する。
又はメシチレンを用いて、そしてすなわちProlaboによる合成波1000 TM を用いるマイクロ波の影響下で実施する。本発明の特有の観点で、反応を添加
される溶剤の不在下で実施する。
【0035】
温度は反応の種類に依存する。触媒が存在しない場合、好ましい温度は100
〜200℃の範囲にある。しかし反応をマイクロ波の影響下で実施する場合、反
応混合物の温度は300℃以上に上昇してよい。更に好ましい温度範囲は120
〜170℃である。最も好ましい範囲は130〜150℃である。
〜200℃の範囲にある。しかし反応をマイクロ波の影響下で実施する場合、反
応混合物の温度は300℃以上に上昇してよい。更に好ましい温度範囲は120
〜170℃である。最も好ましい範囲は130〜150℃である。
【0036】
触媒が存在する場合、好ましい温度は0〜100℃の範囲にある。更に好まし
い温度範囲は40〜90℃である。最も好ましい範囲は60〜90℃である。
い温度範囲は40〜90℃である。最も好ましい範囲は60〜90℃である。
【0037】
その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。
者によって容易に決定することができる。
【0038】
RがCl又はBrである場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえば
KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2 又は(R8 )4 NCN(式中、(
R8s)4 は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アル
キルから選ばれた4つの基を示す。)とニッケル触媒の存在下に実施することも
できる。
KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2 又は(R8 )4 NCN(式中、(
R8s)4 は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アル
キルから選ばれた4つの基を示す。)とニッケル触媒の存在下に実施することも
できる。
【0039】
ニッケル触媒は触媒として作用するすべての適当なNi(O)又はNi(II
)含有複合体、たとえばNi(PPh3 )3 、(η−アリール)−Ni(PPh 3 )2 Cl等であることができる。ニッケル触媒及びその製造は国際特許出願公
開(WO)第00/11926号明細書、欧州特許公開(EP−A)第6137
20号又は第384392号明細書に記載されている。
)含有複合体、たとえばNi(PPh3 )3 、(η−アリール)−Ni(PPh 3 )2 Cl等であることができる。ニッケル触媒及びその製造は国際特許出願公
開(WO)第00/11926号明細書、欧州特許公開(EP−A)第6137
20号又は第384392号明細書に記載されている。
【0040】
本発明の1つの実施態様において、反応を触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下
に実施する。
に実施する。
【0041】
特に好ましい実施態様において、過剰の錯体リガンド、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによっ
てニッケル(II)前駆体、たとえばNiCl2 又はNiBr2 を還元すること
によってニッケル(O)錯体をシアン化反応の前にその場で製造する。
ルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによっ
てニッケル(II)前駆体、たとえばNiCl2 又はNiBr2 を還元すること
によってニッケル(O)錯体をシアン化反応の前にその場で製造する。
【0042】
Ni触媒を0.5−10、好ましくは2−6、最も好ましくは約4−5モル%
の量で使用するのが有利である。
の量で使用するのが有利である。
【0043】
触媒量のCu+ 及びZn2+それぞれは亜当量、たとえば0.1〜5、好ましく
は1〜3当量%である。Cu+ 及びZn2+のすべての有利な供給源を使用するこ
とができる。Cu+ を好ましくはCuIの形で使用するのが好ましく、そしてZ
n2+をZn(CN)2 塩として使用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッ
ケル(II)を還元してその場で製造するのが有利である。
は1〜3当量%である。Cu+ 及びZn2+のすべての有利な供給源を使用するこ
とができる。Cu+ を好ましくはCuIの形で使用するのが好ましく、そしてZ
n2+をZn(CN)2 塩として使用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッ
ケル(II)を還元してその場で製造するのが有利である。
【0044】
Ni触媒はすなわちSakakibara等、Bull.Chem.Soc.
Jpn.,61,1985−1990,(1988)に記載されているようなN
i(O)、Pd(O)又はPd(II)触媒である。好ましい触媒はNi(PP
h3 )3 ,Pd(PPh3 )4 ,又はPd(PPh)2 Cl2 である。
Jpn.,61,1985−1990,(1988)に記載されているようなN
i(O)、Pd(O)又はPd(II)触媒である。好ましい触媒はNi(PP
h3 )3 ,Pd(PPh3 )4 ,又はPd(PPh)2 Cl2 である。
【0045】
反応をSakakibara等、Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988)に記載
されているようにすべての有利な溶剤中で実施することができる。好ましい溶剤
はアセトニトリル、酢酸エチル、THF、DMF又はNMPである。
されているようにすべての有利な溶剤中で実施することができる。好ましい溶剤
はアセトニトリル、酢酸エチル、THF、DMF又はNMPである。
【0046】
Rはがオキサゾリン又はチアゾリンである。
【0047】
Rが式
【0048】
【化14】
(式中、UはO又はSである;
R1 −R2 はそれぞれ独立して水素及びC1-6 アルキルから選ばれるか、又
はR1 及びR2 は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによって
スピロ環を形成する;
R3 は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R4 は水素、C1-6 アルキル、
カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は
R3 及びR4 は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス
ピロ環を形成する。)
で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである場合、シアノ基への変換を脱水
によって実施することができるか又はあるいはUがSである場合、チアゾリン環
の熱開裂によってか又はラジカル開始剤、たとえば過酸化物で又は光線での処理
によって実施することができる。
によって実施することができるか又はあるいはUがSである場合、チアゾリン環
の熱開裂によってか又はラジカル開始剤、たとえば過酸化物で又は光線での処理
によって実施することができる。
【0049】
脱水剤はオキシ三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、PPA(ポリリン酸
)及びP4 O10であることができる。反応を有機塩基、好ましくはピリジンの存
在下に実施することができる。
)及びP4 O10であることができる。反応を有機塩基、好ましくはピリジンの存
在下に実施することができる。
【0050】
あるいは脱水剤はヴィルスマイヤー試薬、すなわち塩素化剤、好ましくは酸
クロライド、たとえばホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、クロロギ酸トリクロロメチル(簡単に“ジホスゲン”とも呼ば
れる)、又はビス(トリクロロメチル)カーボネート(簡単に“トリホスゲン”
とも呼ばれる)と第三アミド、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド又はN,
N−ジアルキルアルカンアミド、たとえばN,N−ジメチルアセトアミドの反応
によって生じる化合物であることができる。古典的ヴィルスマイヤー試薬はクロ
ロメチレンジメチルリチウムクロライドである。ヴィルスマイヤー試薬は塩素化
剤を出発オキサゾリン又はチアゾリン誘導体及び第三アミドの混合物に添加して
その場で製造するのが好ましい。
クロライド、たとえばホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、クロロギ酸トリクロロメチル(簡単に“ジホスゲン”とも呼ば
れる)、又はビス(トリクロロメチル)カーボネート(簡単に“トリホスゲン”
とも呼ばれる)と第三アミド、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド又はN,
N−ジアルキルアルカンアミド、たとえばN,N−ジメチルアセトアミドの反応
によって生じる化合物であることができる。古典的ヴィルスマイヤー試薬はクロ
ロメチレンジメチルリチウムクロライドである。ヴィルスマイヤー試薬は塩素化
剤を出発オキサゾリン又はチアゾリン誘導体及び第三アミドの混合物に添加して
その場で製造するのが好ましい。
【0051】
UがSであり、チアゾリン基のシアノ基への変換を熱転移によって行う場合、
チアゾリンの熱分解を無水有機溶剤、より好ましくは非プロトン性極性溶剤、た
とえばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド又はアセトニトリル中で実施するのが好ましい。2−チアゾリル
基をシアノ基へ転移させる熱分解温度は60℃〜140℃である。熱分解は通常
適当な溶剤、好ましくはアセトニトリル中で還流によって行われる。熱的開裂を
酸素又は酸化剤の存在下に実施するのが有利である。チアゾリン基(式中、Uは
Sであり、R3 又はR4 はカルボキシ基又はカルボキシ基の前駆体である。)を
ラジカル開始剤、たとえば光線又は過酸化物で処理することによってシタロプラ
ムに変換することもできる。
チアゾリンの熱分解を無水有機溶剤、より好ましくは非プロトン性極性溶剤、た
とえばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド又はアセトニトリル中で実施するのが好ましい。2−チアゾリル
基をシアノ基へ転移させる熱分解温度は60℃〜140℃である。熱分解は通常
適当な溶剤、好ましくはアセトニトリル中で還流によって行われる。熱的開裂を
酸素又は酸化剤の存在下に実施するのが有利である。チアゾリン基(式中、Uは
Sであり、R3 又はR4 はカルボキシ基又はカルボキシ基の前駆体である。)を
ラジカル開始剤、たとえば光線又は過酸化物で処理することによってシタロプラ
ムに変換することもできる。
【0052】
RはCHO、CO2 R6 又はCONHR7 である。
【0053】
RがCHOである場合、シアノ基への変換は試薬R10−V−NH2 (式中、R 10
は水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、VはO、N又は
Sである。)と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢
酸/ピリジン、ピリジン/HCl又は五塩化リンによってシアノ基に変換してホ
ルミル基をオキシム又は類似する基に変換することによって行うことができる。
Sである。)と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢
酸/ピリジン、ピリジン/HCl又は五塩化リンによってシアノ基に変換してホ
ルミル基をオキシム又は類似する基に変換することによって行うことができる。
【0054】
好ましい試薬R10−V−NH2 はヒドロキシルアミン及び化合物(R10がアル
キル又はアリールであり、VがN又はOである。)である。
キル又はアリールであり、VがN又はOである。)である。
【0055】
Rが−COOR6 である場合、シアノ基への変換を対応する酸クロライド、エ
ステル又はアミドを経て行うことができる。
ステル又はアミドを経て行うことができる。
【0056】
酸クロライドは、酸をPOCl3 、PCl5 又はSOCl2 をそのまま又は適
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールR6 −OH(式中、R6 は上述の意味を有する。)で酸、好ましくは鉱酸又はルイス
酸、たとえばHCl、H2 SO4 、POCl3 、PCl5 又はSOCl2 の存在
下に処理して得られる。あるいは、エステルをアルコールとの反応によって酸ク
ロライドから得ることができる。ついでエステル又は酸クロライドはアンモニア
又はC1-6 アルキルアミン、好ましくはt−ブチルアミンとのアミド化によって
アミドに変換することができる。
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールR6 −OH(式中、R6 は上述の意味を有する。)で酸、好ましくは鉱酸又はルイス
酸、たとえばHCl、H2 SO4 、POCl3 、PCl5 又はSOCl2 の存在
下に処理して得られる。あるいは、エステルをアルコールとの反応によって酸ク
ロライドから得ることができる。ついでエステル又は酸クロライドはアンモニア
又はC1-6 アルキルアミン、好ましくはt−ブチルアミンとのアミド化によって
アミドに変換することができる。
【0057】
アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。
に反応させることによって得ることもできる。
【0058】
ついでアミド基を脱水によってシアノ基へ変換する。脱水剤は適するすべての
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、SOCl2 、POCl3 及びPCl5 、好ま
しくはSOCl2 である。
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、SOCl2 、POCl3 及びPCl5 、好ま
しくはSOCl2 である。
【0059】
特に好ましい実施態様において、カルボン酸をアルコール、R6 −OH、好ま
しくはエタノールとPOCl3 の存在下に反応させ、対応するエステルを得、つ
いでこれをアンモニアと反応させ、対応するアミドを生じさせ、今度はこれをS
OCl2 と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応
させる。
しくはエタノールとPOCl3 の存在下に反応させ、対応するエステルを得、つ
いでこれをアンモニアと反応させ、対応するアミドを生じさせ、今度はこれをS
OCl2 と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応
させる。
【0060】
あるいは、Rが−COOHである化合物をそのニトリルを生成するためにクロ
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際特許出願(PCT/DK)
第0000032号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで
処理することができる。
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際特許出願(PCT/DK)
第0000032号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで
処理することができる。
【0061】
RはNHR5 である。
【0062】
Xが−NHR5 (式中、R5 は水素である。)である場合、シアノへの変換を
ジアゾ化し、ついでCN- との反応によって行うのが好ましい。最も好ましくは
NaNO2 及びCuCN及び(又は)NaCNを使用する。R5 がC1-6 アルキ
ルカルボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物(
R5 はHである。)が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解を
酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。
ジアゾ化し、ついでCN- との反応によって行うのが好ましい。最も好ましくは
NaNO2 及びCuCN及び(又は)NaCNを使用する。R5 がC1-6 アルキ
ルカルボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物(
R5 はHである。)が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解を
酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。
【0063】
シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【0064】
本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【0065】
本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【0066】
本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【0067】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【0068】
本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は1〜6個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1−プ
ロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、
2,2−ジメチル−1−エチル及び2−メチル−1−プロピルを意味する。
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1−プ
ロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、
2,2−ジメチル−1−エチル及び2−メチル−1−プロピルを意味する。
【0069】
同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する2〜6個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
有する2〜6個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【0070】
用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。
びナフチル、特にフェニルを意味する。
【0071】
用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。
ルは上述の意味を有する。
【0072】
ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【0073】
本発明を以下の例によって説明する。
【0074】
例
1−(4−フルオロフェニル)−1−ホルミル−1,3−ジヒドロ−5−イソ
ベンゾフランカルボニトリルを経るシタロプラムの合成: 1−(4−フルオロフェニル)−1−ホルミル−1,3−ジヒドロ−5−イソ
ベンゾフランカルボニトリル THF(15ml)中に1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−
5−イソベンゾフランカルボニトリル(2.4g、10モル)を有する溶液をT
HF(25ml)中にLDA(11mmol)の溶液に−78℃で窒素雰囲気下
で添加する。混合物を−40℃に45分間加温する。新たに蒸留されたギ酸メチ
ル(0.75ml、12mmol)をこの温度で添加し、ついで攪拌を0℃に加
温しながら1時間続ける。ついで混合物を氷/飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ
、Et2 O(3×100ml)で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン、EtO
Ac4:1)によって生成物が油状物として得られる(1.3g、50%)。
ベンゾフランカルボニトリルを経るシタロプラムの合成: 1−(4−フルオロフェニル)−1−ホルミル−1,3−ジヒドロ−5−イソ
ベンゾフランカルボニトリル THF(15ml)中に1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−
5−イソベンゾフランカルボニトリル(2.4g、10モル)を有する溶液をT
HF(25ml)中にLDA(11mmol)の溶液に−78℃で窒素雰囲気下
で添加する。混合物を−40℃に45分間加温する。新たに蒸留されたギ酸メチ
ル(0.75ml、12mmol)をこの温度で添加し、ついで攪拌を0℃に加
温しながら1時間続ける。ついで混合物を氷/飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ
、Et2 O(3×100ml)で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン、EtO
Ac4:1)によって生成物が油状物として得られる(1.3g、50%)。
【0075】
【外1】
1−[(3−エトキシカルボニル)エチル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル トリエチルホスホノアセタート(5.1ml、22.8mmol)をTHF(
100ml)中にLDA(22.8mmol)を有する溶液に−30℃で窒素雰
囲気下で添加する。混合物をこの温度で1時間攪拌し、THF(50ml)中に
1−(4−フルオロフェニル)−1−ホルミル−1,3−ジヒドロ−5−イソベ
ンゾフランカルボニトリル(5.8g、21.7mmol)を有する溶液を添加
する。混合物を2.5時間室温に加温し、ついで氷/H2 Oに注ぐ。pHを酢酸
の添加によって約5に調整し、水相をEt2 Oで抽出し、乾燥し、蒸発させる。
粗生成物(8.0g)を触媒としてPt/C(1.7g、5%)を用いてエタノ
ール(150ml)中で水素化する。16時間後、混合物をセオライトによって
濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン、EtOAc5
:1)によって生成物が油状物として得られる(4.2g、57%)。
−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル トリエチルホスホノアセタート(5.1ml、22.8mmol)をTHF(
100ml)中にLDA(22.8mmol)を有する溶液に−30℃で窒素雰
囲気下で添加する。混合物をこの温度で1時間攪拌し、THF(50ml)中に
1−(4−フルオロフェニル)−1−ホルミル−1,3−ジヒドロ−5−イソベ
ンゾフランカルボニトリル(5.8g、21.7mmol)を有する溶液を添加
する。混合物を2.5時間室温に加温し、ついで氷/H2 Oに注ぐ。pHを酢酸
の添加によって約5に調整し、水相をEt2 Oで抽出し、乾燥し、蒸発させる。
粗生成物(8.0g)を触媒としてPt/C(1.7g、5%)を用いてエタノ
ール(150ml)中で水素化する。16時間後、混合物をセオライトによって
濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン、EtOAc5
:1)によって生成物が油状物として得られる(4.2g、57%)。
【0076】
【外2】
1−[3−(N,N−ジメチルアミド)エチル]−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル メチルクロロアルミニウムジメチルアミド(30ml、20mmol、トルエ
ン中で塩化ジメチルアンモニウム及びトリメチルアルミニウムから製造)を、ト
ルエン(50ml)中に1−[3−(エトキシカルボニル)エチル]−1−(4
−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリ
ル(2.6g、7.7mmol)を有する溶液に添加する。得られた混合物を5
0℃で19時間攪拌し、冷却し、氷/H2 Oに注ぎ、Et2 O(3×200ml
)で抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、油状物として生成物が得られ
る(2.6g、100%)。
ル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル メチルクロロアルミニウムジメチルアミド(30ml、20mmol、トルエ
ン中で塩化ジメチルアンモニウム及びトリメチルアルミニウムから製造)を、ト
ルエン(50ml)中に1−[3−(エトキシカルボニル)エチル]−1−(4
−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリ
ル(2.6g、7.7mmol)を有する溶液に添加する。得られた混合物を5
0℃で19時間攪拌し、冷却し、氷/H2 Oに注ぎ、Et2 O(3×200ml
)で抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、油状物として生成物が得られ
る(2.6g、100%)。
【0077】
【外3】
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 43/00 111 A61P 43/00 111
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
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T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
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Fターム(参考) 4C086 AA02 AA04 BA06 MA17 MA23
MA35 MA37 MA43 MA52 MA66
NA14 ZA12 ZA15 ZA40 ZC41
Claims (18)
- 【請求項1】式I 【化1】 {式中、RはCN、OH、O−トリフラート、ハロゲン、NHR5 (式中、R 5 は水素又はC1-6 アルキルカルボニルである。)、CHO、CO2 R6 、C ONHR7 (式中、R6 及びR7 はそれぞれ独立して水素又はC1-6 アルキル である)であるか又はRは式 【化2】 (式中、UはO又はSである; R1 −R2 はそれぞれ独立して水素及びC1-6 アルキルから選ばれるか、又 はR1 及びR2 は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによって スピロ環を形成する; R3 は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R4 は水素、C1-6 アルキル、 カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は R3 及びR4 は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス ピロ環を形成する。) で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである。} で表される化合物を試剤と反応させ、それによって3−(N,N−ジメチルアミ
ノ)プロピル置換基を段階的に付加することを特徴とする、シタロプラムの製造
方法。 - 【請求項2】炭素1個の基を予め付加する、請求項1記載の方法。
- 【請求項3】炭素2個の鎖を予め付加する、請求項1記載の方法。
- 【請求項4】塩基の存在下での式(I)で表わされる化合物とDMF又はH
CO2 R’の反応によって炭素を付加する、請求項1又は2記載の方法。 - 【請求項5】塩基の存在下での式(I)で表わされる化合物とCH2 Oの反
応によって炭素を付加する、請求項1又は2記載の方法。 - 【請求項6】塩基の存在下での式(I)で表わされる化合物とCO2 の反応
によって炭素を付加する、請求項1又は2記載の方法。 - 【請求項7】カルボキシル−誘導体を還元してヒドロキシメチル誘導体とす
る、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】置換反応が活性化、ついで酸化銅誘導体(cuprate derivatives
) を経るアルキル化を含む、請求項1、2、6又は7記載の方法。 - 【請求項9】塩基の存在下での式(I)で表わされる化合物とCH3 CNの
反応によって炭素2個の鎖を付加する、請求項1又は3記載の方法。 - 【請求項10】式(I)で表わされる化合物とアセチレンの反応によって炭
素2個の鎖を付加する、請求項1又は3記載の方法。 - 【請求項11】置換反応がCH2 O及びHNMe2 の付加を含む、請求項9
又は10記載の方法。 - 【請求項12】反応が式(I)で表わされる化合物と塩基及びX(CH2 )
Y(式中、X及びYは離脱基である。)とで行われる、 【化3】 請求項3記載の方法。 - 【請求項13】Yがハロゲンである、請求項12記載の方法。
- 【請求項14】化合物IIIをMCN又はCH3 NO2 と反応させ、式IV
で表わされる化合物とし、これを引き続き還元し、ついでCH3 Iによって又は
CH2 Oによってジメチル化する、 【化4】 請求項1、3、12又は13のいずれかに記載の方法。 - 【請求項15】還元剤がNaBH4 又はNaCNBH3 である、請求項14
記載の方法。 - 【請求項16】Mgを式IIIで表わされる化合物に添加し、ついでMe2 NCH2 O−アルキルを付加する、請求項12記載の方法。
- 【請求項17】基RがCN基でなく、これを反応のすべての適する段階でC
N基に変換する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。 - 【請求項18】請求項1〜17のいずれかに記載の方法にしたがって製造さ
れたシタロプラム。
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