IT9022413A1 - Agenti bloccanti dell'effetto di edrf o della formazione di edrf per il trattamento di stati di shock - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione industriale
La presente invenzione riguarda nuovi agenti bloccanti del fattore di rilassamento derivato da endotenina (EDRF) per il trattamento di diversi stati di shock, per esempio, stati di tensione, shock settici oppure shock traumatici.
Infenzione e endotossemia sono ancora le principali cause di morte in unità di cura intensiva chirurgica, nonostante l’uso di notevoli quantità di antibiotici specifici, nonostante accurati interventi di controllo e accurati interventi operativi. I pazienti che non sopravvivono tendono ad avere una resistenza vascolare periferica inferiore descritta come "ipotensione inesorabile". In effetti, i pazienti presentano una profonda vasodilatazione specialmente nella fase preterminale e muoiono per uno carenza vascolare periferica più che per un cedimento cardiaco. Inoltre, la persistente vasodilatazione in questi pazienti è soltanto temporaneamente sensibile a catecolammine infuse (o ad altri agenti vasocostrittori) e, usualmente, non può venire ripristinata a causa di una "iporeattività vascolare” che è il principale fattore che contribuisce alla mortalità.
La presente invenzione riguarda il trattamento dì stati di iporeattività vascolare in diversi stati di shock per esempio sepsi, endotossemia e altre malattie che portano ad una vasodilatazione sistemica persistente e prodonda. Il trattamento comprende la somministrazione di una quantità efficace di un agente che blocca l’effetto della produzione di un fattore di rilassamento derivato da endotelina (ETRF) oppure di ossido nitrico, come fattore.
Secondo la presente invenzione si è trovato che agenti che bloccano l’effetto della formazione di ETRF, per esempio, derivati della N-arginina come L-N monometil arginina oppure L.-NMMA L-imminoetilornitina oppure L-NIO e estere metilico della L-nitroarginina o L-NAME, per esempio, sono in grado di ripristinare una risposta depressa a catecolammine e di inibire effcacemente una iporeattività vascolare.
Questi derivati sono gli isomeri-L dei composti aventi la seguente formula:
in cui R1 e R4 indicano H oppure CH3 oppure C2H5,
R2 indica H oppure N02 e
R3 indica NHR4 oppure CH3 oppure C2H5.
Pertanto, la presente invenzione riguarda composizioni terapeutiche che contengono quantità efficaci di almeno uno dei composti indicati sopra, associate con una qualsiasi sostanza-veicolo compatibile e/o con diluenti compatibili per la somministrazione mediante iniezione.
Lo stato dell'arte può venire illustrato dalla domanda di brevetto europeo No.
86117895.2 in data 22.12.86 che descrive agenti citoprogettivi e cita la (D) N-metil-arginina. Tuttavia, si dovrà mettere in evidenza che, innanzitutto, questo composto è privo di qualsiasi attività nel settore della presente invenzione e, in secondo luogo, che i composti della presente invenzione non presentano alcuna azione citoprotettiva.
Per la dimostrazione sperimentale’, precedentemente si è messo in evidenza largamente che modelli realizzati su animali di shock in vivo e in in vitro simulano bene la iporeattività vascolare umana nei confronti di neurotrasmettitori pressori o di ormoni (Wichterman K.A., Baue A. E. Chaudry T.H. Sepsis and septic shock. A review of laboratory models and a proposal. J. of Surgical Res. 29, 189-201 (1980), Parrat J.R. Alteration in vascular reactivity in sepsis and endotoxemia. In: Vincent J.L. (Ed.) Update in intensive care and emergency medicine. Springer Voi. 8. 299-308 1989). Questa anomala iporeattività vascolare e l'effetto di agenti bloccanti di EDRF possono venire dimostrati bene in tessuti vascolari rimossi da animali nello stato di shock.
Per i composti della presente invenzione, ciò è stato messo in evidenza per mezzo dei seguenti esperimenti:
A ratti Sprague Dawley (220-330 g) sono stati somministrati 10mg/kg mediante iniezione ip di endotossina di Escherichia Coli (0114B4 Sigma). Dopo 3 ore, i ratti sono stati sacrificati mediante lussazione cervicale, l’aorta toracica è stata rimossa è stata ripulita dal tessuto circostante, si sono posti in sospensione anelli di tessuto aventi un diametro di 2 mm sotto una tensione di 2 g a 37°C in un bagno per organi contenente 10ml di soluzione fisiologica di Krebs Henseleit e si sono trattati con una miscela gassosa 95% O2 /5% CO2. Si sono misurate le risposte di contrazione usando trasduttori di spostamento di forza (Auguet M., Deleflotte S., P.E. Chabrier, P. Braquet Comparative effects of endotelin and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta. Life Sci 45, 21, 2051-2059, 1989).
In alcuni esperimenti, ['endotelio è stato distaccato blandamente (-E). Una contrazione provocata da fenilefrina (PE) era stabile nel tempo in anelli di controllo di animali ai quali era stata somministrata soluzione salina (0,9% di NaCl) con endotelio (E+) oppure senza endotelio (E-). Il derivato dell’arginina (10, 30 oppure 100 M) di per sè non ha avuto alcun effetto segnificativo.
Invece, anelli ricavati da animali trattati con endotossina, hanno mostrato, nonostante un effetto di contrazione simile a PE, una perdita di tonicità entro un periodo di tempo denominato iporeattività vascolare. Questo fenomeno è stato accentuato usando endotelio intatto (E+)· I composti della presente invenzione (10, 30 oppure 100 M) erano in grado di invertire la perdita di tonicità e ciò sta indicare che questi composti inibirebbero la iporeattività vascolare in preparati con endotelio oppure senza endotelio.
L'effetto dei composti della presente invenzione era specifico nei confronti dell'inibizione della formazione di EDRF, mentre la L-arginina, ossia il precursore naturale dell’ossido nitrico, faceva aumentare la perdita di tonicità in un preparato trattato con endotossina.
In alcuni esperimenti, si sono introdotti composti della presente invenzione nel bagno 105 minuti dopo PE, quando il tessuto aveva completamente la sua tonicità. In queste condizioni, i composti della presente invenzione, da soli, erano in grado di ripristinare curativamente e completamente la contrazione e, pertanto, erano in grado di contribuire ampiamente ad una iporeattività vascolare nei confronti di agenti vaso costrittori in stati di shock. Inoltre, si è trovato che l'azione dei composti della presente invenzione potrebbe venire notevolmente aumentata quando si effettua l’associazione con bloccanti della cicloossigenasi per esempio Aspirina e Indomethacina . Ciò è stato messo in evidenza dalla seguente sperimentazione in vivo.
Ratti Sprague Dawley maschi (28-320 g) sono stati uccisi mediante asportazione del midollo spinale e sono sati perfusi in modo continuo con endotossina (EDTX, 1 ipopolisaccaride di Escherichia Coli OlII: B4; 300 μg/kg/h) per 60 minuti. Si è ottenuta cosi’ una ipotensione sistemica (diminuzione di DBP (pressione del sangue diastoIica)di 40%, una iporeattività vascolare nei confronti di una stimolazione di agenti pressori accompagnata da emoconcentrazione e da leucocitopenia. Si è misurata la reattività vascolare costruendo curve dose-risposta nei confronti della metoxamina (un d 1-antagnista) in modo curativo e calcolando il valore DE50 (Dose Efficace 50%). I valori DE50 per metoxamina erano 79+9 μg/kg e rispettivamente 278+ 34 μg/kg per ratti di controllo e per ratti trattati-EDTX (n=24 animali). Animali sono stati sottoposti a perfusione con i farmaci per 60 minuti. Il numero di ratti in ciascun gruppo è 5 oppure 6. 1 risultati sono rappresentati nella tabella che segue. Una perfusione di 60 minuti di lipopolisaccaride endotossina (300 μg/kg/ora) effettuala su ratti uccisi mediante asportazione del midollo spinale ha provocato ipotensione e ha compromesso la reattività vascolare nei confronti di agenti pressori osservata in stati di shock settici e endotossinici nell’uomo. Si può inibire questa iporeattivitàvascolare in un modo dipendente dalla dose mediante bloccanti di EDRF per esempio L-NMMA, L-NAME oppure L-NIO confermando i risultati in vitro. I loro effetti sulla pressione del sangue, tuttavia, sono meno marcati. Un’associazione di bloccanti della cicloossigenasi (per esempio (Aspirina , Indomethacina ) e di bloccanti di EDRF dà come risultato un effetto di protezione sinergico altamente significativo sia nella - iperattività vascolare che nella diminuzione della pressione del sangue provocata da shock.
Pertanto, la presente invenzione riguarda inoltre composizioni terapeutiche nelle quali i composti qui precedentemente descritti sono associati ad agenti bloccanti della cicloossigenasi.
Si deve mettere in evidenza che, quando si associano entrambi i tipi di composti, l’attività che si ottiene è notevolmente più elevata rispetto a quella che corrisponde ad una semplice somma dell’attività di entrambi i componenti.
TOSSICITÀ’
Si è effettuato uno studio di tosscità acuta di composti della presente invenzione su ratti e su topi, ma non si è messa in evidenza mortalità in corrispondenza della dose somministrabile massima.
POSOLOGIA
Per il trattamento dello shock, la posologia usuale comprende la somministrazione mediante perfusione di 10-500 mg/ora, sciolti oppure posti in sospensione in un siero, del composto scelto della presente invenzione, quando viene usato da solo. La durata del trattamento deve venire determinata, in ciascun caso, in relazione con un sufficiente recupero del paziente. Nel caso di co~somministrazione di uno dei composti secondo la presente invenzione con un bloccante della cicloossigenasi, la dose per un’ora di perfusione contiene 10-100 mg del composto scelto secondo la presente invenzione, associato con 0,1 mg fino a 1 mg di Indometacina , se si usa questo prodotto, oppure associato con 2 fino a 200 mg di aspirina se si usa questo prodotto, oppure con le corrispondenti quantità di altri bloccanti della cicloossigenasi.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione terapeutica per il trattamento mediante perfusione di stati di shock che contiene, come ingrediente essenziale, una quantità efficace di un composto avente la formula:in cui R1 e R4 indicano H oppure CH3 oppure C2H5, R2 indica H oppure N02 e indica NHR4 oppure CH3 oppure C2H5 2. Composizione della rivendicazione 1 che contiene, come quantità efficace, per un’ora di perfusione, da 10 a 500 mg del composto scelto. 3. Composizione terapeutica per il trattamento, mediante perfusione, di stati di shock che contiene, come ingrediente essenziale, una quantità efficace di una miscela di un composto avente la formula:in cui R1 e R4 indicano H oppure CH3 oppure C2H5, R2 indica H oppure NO2 e R3 indica NHR4 oppure CH3 oppure C2H5 con un bloccante della cicloossigenasi scelto tra IndomethacinaR e AspirinaR . 4. Composizione secondo la rivendicazione 2 contenente, come quantità efficacé della miscela, per una perfusionedi di un’ora, da 10 a 100 mg del composto scelto associato con 0,1-1 mg di IndomethacinaR oppure con 2-200 mg di AspirinaR oppure con le corrispondenti quantità di altri bloccanti della cicloossigenasi.
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