NL9002720A - Blokkeermiddelen van edrf-effect of -vorming ter behandeling van shock. - Google Patents
Blokkeermiddelen van edrf-effect of -vorming ter behandeling van shock. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9002720A NL9002720A NL9002720A NL9002720A NL9002720A NL 9002720 A NL9002720 A NL 9002720A NL 9002720 A NL9002720 A NL 9002720A NL 9002720 A NL9002720 A NL 9002720A NL 9002720 A NL9002720 A NL 9002720A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- edrf
- effect
- vascular
- effective amount
- infusion
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 title 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 title 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-RXMQYKEDSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NTWVQPHTOUKMDI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- -1 stresses Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming ter behandeling van shock.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe blokkeermiddelen van endothelin derived relaxing factor (EDRF) voor de behandeling van verschillende shocks, zoals bijvoorbeeld stresses, septische shocks of traumatische shocks.
Sepsis en endotoxemie zijn nog altijd de voornaamste doodsoorzaken op chirurgische intensive care afdelingen ondanks het gebruik van grote hoeveelheden en specifieke antibiotica, zorgvuldige begeleiding en operatieve ingrepen. Niet overlevende patiënten hebben neiging tot een kleinere periferaal vasculaire weerstand, beschreven als "niet aflatende hypotensie". Patiënten vertonen inderdaad een verregaande vasodilatatie, vooral in de preterminale fase en sterven eerder aan periferaal vasculair falen dan aan hartfalen. Bovendien is de persistente vasodilatatie bij deze patiënten slechts tijdelijk responsief op geïnfu-seerde catecholaminen (of andere vasoconstrictoire middelen) en kan gewoonlijk niet worden opgeheven vanwege een "vasculaire hyporespons", die de voornaamste tot mortaliteit bijdragende factor is.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de behandeling van vasculaire hyporespons bij verschillende shocktoestanden, zoals sepsis, endotoxemie en andere ziekten, die tot persistente en verregaande systemische vasodilatatie leiden. De behandeling omvat de toediening van een effectieve hoeveelheid blokkeermiddel van het effect of de produktie van endothelin derived relaxing factor (EDRF) of stikstofoxydeachtige factor.
Volgens de uitvinding werd gevonden, dat blokkeermiddelen van het effect of van de vorming van EDRF, bij- voorbeeld derivaten van L-arginine, zoals L-N-monomethyl-arginine of L-NMMA, L-iminoethylornithine of L-Nio en L-nitroargininemethylester of L-NAME verminderde respons op catecholaminen kunnen herstellen en vasculaire hyporeactie effectief kunnen remmen.
Deze derivaten zijn de L-isomeren van de verbindingen met de formule op bijgaand formuleblad, waarin Rjl en R4 staan voor H of CH3 of C2H5, R2 staat voor H of N02 en R3 staat voor NHR4 of CH3 of C2H5.
Aldus heeft de uitvinding betrekking op therapeutische preparaten, die een effectieve hoeveelheid van tenminste één van de bovengenoemde verbindingen bevat, in combinatie met een verenigbare drager en/of verdunningsmid-del voor toediening door injectie.
De stand der techniek kan worden geïllustreerd met de Europese octrooiaanvrage 86117895. 2, gedateerd 22.12.86, die cytoprotectieve middelen beschrijft en (D)-N-methylar-ginine noemt. Ten eerste moet echter worden opgemerkt, dat deze verbinding van elke activiteit op het terrein van de onderhavige uitvinding verstoken is en ten tweede, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding geen enkele cytoprotectieve werking blijken te hebben.
Wat betreft de experimentele demonstratie heeft een groot aantal feiten eerder aangetoond, dat diermodellen van shock in vivo en in vitro de menselijke vasculaire hyporespons voor pressor neurotransmitters of hormonen goed nabootsen (Wichterman K.A., Baue A.E., Chaudry T.H. Sepsis and septic shock. A review of laboratory models and a proposal. J. of Surgical Res. 29. 189-201 f1980). Parrat J.R. Alternation in vascular reactivity in sepsis and endotoxemia. In : Vincent J.L. (Ed.) Update in intensive care and emergency medicine. Springer vol. 8, 299-308, 1989). Deze abnormale vasculaire respons en het effect van blokkeermiddelen van EDRP kan goed worden aangetoond aan vasculaire weefsels, die zijn verwijderd uit dieren in shock.
Sprague Dawley ratten (220-330 g) ontvingen een 10 mg/kg ip-injectie van Escherichia Coli endotoxine (0114B4 Sigma). Na 3 uur werden de ratten door cervicaal dislocatie afgemaakt en werd de thorax aorta verwijderd en gereinigd van omringend weefsel. Ringen van 2 mm breedte werden onder een spanning van 2 g bij 37°C opgehangen in een orgaanbad, dat 10 ml Krebs Henseleit fysiologische oplossing bevatte en begast met 95% Q2/5% Co2. Contractieresponsen werden gemeten onder gebruik van krachtverplaatsingsoverbrengers (Augnet M., Delaflotte S., P.E. Chabrier, P. Braquet. Comparative effects of endotelin and phorbol 12-13 dibuty-rate in rat aorta. Life Sci. 45, 21, 2051-2059, 1989).
Bij sommige experimenten werd het endothelium zachtjes verscheurd (-E). Door fenylefrine (PE) opgewekte contractie was over de tijd stabiel in controleringen van dieren, die zoutoplossing (0,9% NaCl) met (E+) of zonder (E-) endothelium hadden ontvangen. Het argininederivaat (10,30 of 100 μΜ) had als zodanig geen significant effect.
Daarentegen vertoonden ringen van dieren, die met endotoxine waren behandeld, ondanks een gelijk contractie effect op PE, een tonus verlies binnen de tijd, aangehaald als vasculaire hyporeactie. Dit verschijnsel werd geaccentueerd met intact endothelium (E+). De verbindingen van de uitvindingen konden (bij 10,30 of 100 Mm) het tonusverlies omkeren, wat erop wees, dat deze verbindingen de vasculaire hyporespons in preparaten met of zonder endothelium konden remmen.
Het effect van de verbindingen van de uitvinding was specifiek voor de remming van EDRF-ontwikkeling, terwijl L-arginine, de natuurlijke voorloper van stikstof-oxyde, het tonusverlies in met endotoxine behandeld preparaat opvoerde.
Bij sommige experimenten werden de verbindingen van de uitvinding 105 minuten na PE, toen het weefsel zijn tonus geheel had verloren, in het bad gebracht. Onder deze omstandigheden konden de verbindingen van de uitvinding alleen de contractie genezen en totaal herstellen en dan ook aanzienlijke invloed hebben op vasculaire hyporespons op vasoconstrictoren bij shock. Ook werd gevonden, dat de werking van de verbindingen van de uitvinding sterk zou kunnen worden opgevoerd in combinatie met blokkers van cyclooxygenase, zoals bijvoorbeeld aspirine® en indometha-cine®. Dit bleek bij het volgende experiment in vivo.
Bij mannelijke Sprague Dawley ratten (280-320 g) werd het ruggemerg doorgesneden en de dieren ontvingen 60 minuten continu door infuus endotoxine (EDTX, Escherichia Coli lipopolysaccharide OÏII: B4; 300 |ug/kg/uur). Dit leidde tot een systemische hypotensie (afneming van DBP(di-astolische bloeddruk) van 40%), een vasculaire hyporeactie op stimulering van pressormiddelen, vergezeld van hemocon-centratie en leukocytopenie. De vasculaire reactie werd gemeten door constructie van dosisresponskrommen op met-hoxamine (aj-agonist) op cumulatieve wijze en door berekening van de ED50 (effectieve dosis 50%). De ED50-waarden voor methoxamine waren respectievelijk 79 ± 9 Mg/kg en 278 ± 34 μg/kg voor controleratten en met EDTX-behandelde ratten (n = 24dieren). De dieren ontvingen de geneesmiddelen 60 minuten door infuus. Het aantal ratten in elke groep is 5 of 6. De resultaten worden gegeven in de volgende tabel. Een infuus van 60 minuten van endotoxine lypopolys-accharide (300 Mg/kg/uur) aan ratten met doorgesneden ruggemerg leidde tot hypotensie en stoorde de vasculaire reactie op pressormiddelen als waargenomen bij septische en endotoxine shock bij de mens. Deze vasculaire hyporeactie kan op dosisafhankelijke wijze worden geremd door blokkers van EDRF, zoals L-NMMA, L-NAME of L-NIO, wat de resultaten in vitro bevestigt. Deze effecten op bloeddruk zijn echter minder uitgesproken. Combinatie van blokkers van cyclooxygenase (bijvoorbeeld aspirine® of indomethacine®) en blokkers van EDRF leidt tot een sterk significant syner-gistisch protectief effect bij zowel vasculaire hyporeactie als bij door shock opgewekte bloeddrukdaling.
Aldus heeft de uitvinding ook betrekking op therapeutische preparaten, waarin de bovenbeschreven verbindingen zijn gecombineerd met blokkers van cyclooxygenase .
Opgemerkt wordt, dat bij combinatie van beide soorten verbindingen de resulterende activiteit veel belangrijker is dan de activiteit, die overeenkomt met louter samentelling van de activiteiten van beide componenten.
Toxiciteit.
Er werd aan ratten en muizen een onderzoek op acute toxiciteit van de verbindingen van de uitvinding uitgevoerd, maar er werd bij de maximum toedienbare dosis geen sterfte waargenomen.
Posologie.
Voor de behandeling van shock omvat de gebruikelijke posoloie de toediening van de gekozen verbinding van de uitvinding door infuus van 10-500 mg/uur, opgelost of gesuspendeerd in een serum, bij gebruik van de verbinding alleen. De duur van de behandeling moet telkens worden bepaald in verband met een voldoende herstel van de patiënt. In geval van gelijktijdige toediening van één van de verbindingen van de uitvinding met een cyclooxygenaseblok-ker bevat de dosis voor 1 uur infuus 10-100 mg gekozen verbinding van de uitvinding in combinatie met 0,1-1 mg, indien indomethacine® wordt gebruikt, of 2-200 mg, indien aspirine® wordt gebruikt, of de overeenkomstige hoeveelheden andere cyclooxygenaseblokkers.
(vervolg tabel bladzijde 6)
Claims (4)
1. Therapeutisch preparaat voor de behandeling van shocktoestanden door infuus, met het kenmerk, dat het als wezenlijk bestanddeel een effectieve hoeveelheid bevat van een verbinding met een formule op bijgaand formuleblad, waarin 1*2 en R4 staan voor H of CH3 of C2H5, R2 staat voor H of N02 en R3 staat voor NHR4 of CH3 of C2H5.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als effectieve hoeveelheid voor 1 uur infuus 10-500 mg gekozen verbinding bevat.
3. Therapeutisch preparaat voor de behandeling door infuus van shocktoestanden, met het kenmerk, dat het als essentieel bestanddeel een effectieve hoeveelheid bevat van een mengsel van een verbinding met de formule op bijgaand formuleblad, waarin de symbolen bovengenoemde betekenis hebben en een cyclooxygenaseblokker, gekozen uit indomethacine® en aspirine®.
4. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het als effectieve hoeveelheid van het mengsel voor 1 uur infuus 10-100 mg gekozen verbinding bevat in combinatie met 0,1-1 mg indomethacine®, of met 2-200 mg aspirine® of met overeenkomstige hoeveelheden andere cyclooxygenase-blokkers.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8929076 | 1989-12-22 | ||
| GB898929076A GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9002720A true NL9002720A (nl) | 1991-07-16 |
| NL194717B NL194717B (nl) | 2002-09-02 |
| NL194717C NL194717C (nl) | 2003-01-07 |
Family
ID=10668428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9002720A NL194717C (nl) | 1989-12-22 | 1990-12-11 | Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming ter behandeling van shock. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081148A (nl) |
| JP (1) | JP2706578B2 (nl) |
| KR (1) | KR950005866B1 (nl) |
| AT (1) | AT403122B (nl) |
| AU (1) | AU629777B2 (nl) |
| BE (1) | BE1005531A5 (nl) |
| CA (1) | CA2032904C (nl) |
| CH (1) | CH681692A5 (nl) |
| DE (1) | DE4041283C2 (nl) |
| DK (1) | DK176168B1 (nl) |
| FR (1) | FR2656220B1 (nl) |
| GB (2) | GB8929076D0 (nl) |
| HK (1) | HK134693A (nl) |
| IE (1) | IE64403B1 (nl) |
| IT (1) | IT1246511B (nl) |
| LU (1) | LU87867A1 (nl) |
| MY (1) | MY105328A (nl) |
| NL (1) | NL194717C (nl) |
| OA (1) | OA09337A (nl) |
| SE (1) | SE504922C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA9010004B (nl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468881B (sv) * | 1991-01-09 | 1993-04-05 | Kabi Pharmacia Ab | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
| US5385940A (en) * | 1992-11-05 | 1995-01-31 | The General Hospital Corporation | Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds |
| US5585402A (en) * | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5436270A (en) * | 1993-04-07 | 1995-07-25 | National Science Council | Method for protecting against endotoxin-induced shock |
| GB9312204D0 (en) * | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Therapeutic composition |
| GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
| US6297276B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-10-02 | Glaxosmithkline | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6090846A (en) * | 1994-06-01 | 2000-07-18 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6225305B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-05-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors |
| EP0724435B1 (en) * | 1993-10-21 | 2002-08-14 | G.D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| ATE177078T1 (de) * | 1993-10-21 | 1999-03-15 | Searle & Co | Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren |
| GB9404400D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Wood Pauline J | Potentiation of bioreductive agents |
| ES2151055T3 (es) * | 1994-03-10 | 2000-12-16 | Searle & Co | Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa. |
| US5684008A (en) | 1994-11-09 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| FR2727111B1 (fr) * | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
| JPH10510540A (ja) * | 1994-12-12 | 1998-10-13 | オメロス メディカル システムズ，インコーポレーテッド | 灌注用溶液並びに疼痛、炎症及びけいれんの抑制法 |
| RU2180852C2 (ru) * | 1994-12-12 | 2002-03-27 | Омерос Медикл Системс, Инк. | Ингибирующий раствор и способ подавления боли, воспаления или спазма |
| KR100517210B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2006-06-07 | 오메로스 코포레이션 | 통증,염증및경련억제용관주용액 |
| FR2730930B1 (fr) | 1995-02-27 | 1997-04-04 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| ATE246678T1 (de) * | 1995-04-20 | 2003-08-15 | Searle & Co | Zyclische amidino mittel als stickstoffoxid- synthase inhibitoren |
| US5830917A (en) * | 1995-09-11 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981511A (en) * | 1996-03-06 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5945408A (en) * | 1996-03-06 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6369272B1 (en) | 1997-01-13 | 2002-04-09 | Glaxosmithkline | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US6620848B2 (en) | 1997-01-13 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981556A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors |
| GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
| JP2002517502A (ja) | 1998-06-10 | 2002-06-18 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤 |
| US6344473B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-05 | G.D. Searle & Co. | Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| CA2552195C (en) | 2003-12-30 | 2012-01-24 | Vasopharm Biotech Gmbh | 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB931921A (en) * | 1960-12-22 | 1963-07-24 | Lab Roques | Therapeutic compositions intended for the treatment of any hepatic malfunctionings |
| DE1767212B1 (de) * | 1967-04-13 | 1971-05-06 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel |
| FR2115060A1 (en) * | 1970-11-26 | 1972-07-07 | Metabio | Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin |
| CA1029660A (en) * | 1973-06-01 | 1978-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. | Prevention of gastric lesions |
| FR2320759A1 (fr) * | 1975-08-11 | 1977-03-11 | Union Pharma Scient Appl | Solution d'acide acetylsalicylique extemporanee injectable |
| IT1127322B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche con esaltazione dell'attivita' terapeutica di cortisonici |
| IT1127321B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizione farmaceutiche aventi specifiche proprieta' terapeutiche nei confronti dell'edema polmonare acuto,di alcuni stati di shock e dell'iperfibrinolisi |
| JPS5781409A (en) * | 1980-11-10 | 1982-05-21 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | External plaster |
| JPS57197211A (en) * | 1981-05-28 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Useful eye drop composition |
| JPS57200361A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | "indomethacin(r)" pharmaceutical with low irritant action |
| JPS6239524A (ja) * | 1985-08-13 | 1987-02-20 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛軟膏剤 |
| JPH0236570B2 (ja) * | 1985-05-30 | 1990-08-17 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Shoenchintsunankozai |
| IT1201511B (it) * | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| AU1489688A (en) * | 1987-02-20 | 1988-09-14 | Shriners Hospitals For Crippled Children | Omega-3 fatty acids in traumatic injury treatment |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929076A patent/GB8929076D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-11 NL NL9002720A patent/NL194717C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 ZA ZA9010004A patent/ZA9010004B/xx unknown
- 1990-12-12 SE SE9003974A patent/SE504922C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 BE BE9001200A patent/BE1005531A5/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 IT IT02241390A patent/IT1246511B/it active IP Right Grant
- 1990-12-19 US US07/630,273 patent/US5081148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 IE IE459290A patent/IE64403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 FR FR9015904A patent/FR2656220B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 CH CH4034/90A patent/CH681692A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 AT AT0260690A patent/AT403122B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 MY MYPI90002223A patent/MY105328A/en unknown
- 1990-12-21 OA OA59932A patent/OA09337A/xx unknown
- 1990-12-21 DK DK199003041A patent/DK176168B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AU AU68376/90A patent/AU629777B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 LU LU87867A patent/LU87867A1/fr unknown
- 1990-12-21 KR KR1019900021355A patent/KR950005866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 DE DE4041283A patent/DE4041283C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 CA CA002032904A patent/CA2032904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-24 GB GB9028013A patent/GB2240041B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-25 JP JP2419113A patent/JP2706578B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-09 HK HK1346/93A patent/HK134693A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9002720A (nl) | Blokkeermiddelen van edrf-effect of -vorming ter behandeling van shock. | |
| DE60008374T2 (de) | Anästhetische zubereitung enthaltend einen nmda-antagonisten und einen alpha-2 adrenergen agonisten | |
| PT1824563E (pt) | Composições compreendendo ornitina e fenilacetato ou fenilbutirato para tratamento de encefalopatia hepática | |
| CA2015475C (en) | Treating agent for osteoarthritis | |
| JP2015519358A (ja) | スルフォラファンの単離及び精製 | |
| US9402818B2 (en) | Use of amides of mono- and dicarboxylic acids in the treatment of renal diseases | |
| WO2012014805A1 (ja) | 一酸化窒素生成調節剤 | |
| DE3686520T2 (de) | Verwendung von einigen alkanoyl-l-carnitinen zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von ideopathischem oder induziertem parkinsonismus. | |
| US4252797A (en) | Corticosteroid calcium compositions and treatment of rheumatic diseases therewith | |
| ES2243740T3 (es) | Una terapia de combinacion para el tratamiento de insuficiencia cardiaca. | |
| PT866711E (pt) | Montirelina para inibição da apneia do sono | |
| JP2893866B2 (ja) | 抗不整脈薬 | |
| Järnerot | Clinical tolerance of olsalazine | |
| ES2278930T3 (es) | Uso de un derivado de la piridazinona en el tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva. | |
| AU2004287439A1 (en) | Salts of pharmacologically active compounds | |
| RU2796724C1 (ru) | Многокомпонентный инфузионный раствор электролитов в комбинации с биологически активными компонентами для внутривенного введения | |
| GB2421908A (en) | Medicament for treatment of inflammatory diseases | |
| BRPI1106713A2 (pt) | composição farmacêutica e seu uso | |
| WO2008013822A2 (en) | Parenteral preparations of gi-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use | |
| CN102526035A (zh) | 一种用于制备抗脑血管疾病药物的组合物 | |
| JP2021024835A (ja) | 小腸潰瘍改善剤 | |
| CH678490A5 (nl) | ||
| Hollander et al. | Circadian rhythmicity of absorption of a lipid compound (vitamin K-1) in vivo | |
| JPWO2002028392A1 (ja) | 脳循環障害治療剤 | |
| RU2006124882A (ru) | Способ комплексной инфузионной терапии у больных с гипергликемической кетоацидотической диабетической комой |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20100701 |