SE504922C2 - Terapeutisk komposition för behandling av chocktillstånd, där sagda komposition innehåller derivat av L-arginin tillsammans med en cyklooxygenasblockerare - Google Patents
Terapeutisk komposition för behandling av chocktillstånd, där sagda komposition innehåller derivat av L-arginin tillsammans med en cyklooxygenasblockerareInfo
- Publication number
- SE504922C2 SE504922C2 SE9003974A SE9003974A SE504922C2 SE 504922 C2 SE504922 C2 SE 504922C2 SE 9003974 A SE9003974 A SE 9003974A SE 9003974 A SE9003974 A SE 9003974A SE 504922 C2 SE504922 C2 SE 504922C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- therapeutic composition
- treatment
- cyclooxygenase
- perfusion
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims abstract description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical group CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- -1 amino, methylamino, ethylamino Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 5
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 4
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
504 922 2 katekolaminer och att effektivt inhibera vaskulär hyporeakti- vitet.
Dessa derivat är L-isomererna av föreningarna med följande formel: RZNQ /NHZ 113/ cookl där R1 betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R2 betecknar en väteatom eller en nitrogrupp och R3 betecknar en amino-, metylamino-, etylamino-, en metyl- eller etylgrupp tillsammans med en cyklooxigenasblockerare, förutsatt att R1, R2 och R3 inte alla kan vara väte.
Följaktligen hänför sig uppfinningen till terapeutiska kom- positioner av betydelse, innehållande en effektiv mängd av minst en av de ovan nämnda föreningarna förenade med någon kompatibel bärare och/eller utspädningsmedel, för tillförseln genom injektion.
Teknikens ståndpunkt kan illustreras av europeiska patent- ansökningen 86117895.2 från 22.l2.86 vilken beskriver cell- skyddande medel och åberopar (D) N-metylarginin. Det skall emellertid noteras att denna förening för det första berövas någon aktivitet på området för föreliggande uppfinning och för det andra att föreningarna enligt föreliggande uppfinning ej verkar att ha någon cellskyddande verkan.
För den experimentella demonstrationen har ett stort antal bevis tidigare visat att djurmodeller för chock in vivo och in vitro väl efterliknar det humana vaskulära nedsatta gen- svaret mot pressorsignalsubstansen eller hormoner (Wichterman K.A., Baue A.E., Chaudry T.H. Sepsis and septic shock. A review of laboratory models and a proposal. J. of Surgical Res. 29, 189-201 (1980), Parrat J.R. Alteration in vascular reactivity in sepsis and endotoxemia. In: Vincent J.L. (Ed.) Update in intensive care and emergency medicine. Springer 3 504 922 vol. 8, 299-308, 1989). Detta aborma vaskulära gensvar och effekten av blockerande medel av EDRF kan väl visas i vasku- lära vävnader avlägsnade från djur i chocktillstånd.
För föreningarna enligt uppfinningen visades detta genom följande experiment: Sprague Dawley-råttor (220-330 g) erhöll en ip-injektion om mg/kg av Escherichia Coli endotoxin (0l14B4 Sigma). Efter 3 timmar avlivades råttor genom cervikal luxation och torax- aortan avlägsnades och rengjordes från den omgivande vävnad- en. Ringar vilka var 2 mm breda suspenderades under en spän- ning av-2 g vid 37°C i organbad innehållande 10 ml av Krebs Henseleits fysiologiska lösning och gasbehandlades med 95% oz/5% coz förskjutningsomvandlare (Auguet M., Delaflotte S., P.E.
Chabrier, P. Braquet Comparative effects of endotelin and phorbol 12-13 dibutyrat in rat aorta. Life Sci. 45, 21, 2051- 2059, 1989).
. Kontraktilsvar uppmättes med användning av kraft- I vissa försök togs endoteliet försiktigt sönder (-E). Fenyl- efrin (PE) som inducerade kontraktion var stabil under tiden i kontrollringarna hos djur vilka erhöll saltlösning (0,9% NaCl) med (E+) eller utan (E-) endotelium. Argininderivat (10, 30 eller 100 pM) hade ingen betydande effekt i sig själv.
Negativt var att ringar från djur behandlade med endotoxin visade, trots en liknande kontraktil effekt till PE, en förlust av tonicitet inom den tid till vilken vaskulär hypo- reaktivitet hänförs. Detta fenomen accentuerades med intakt endotelium (E+). Föreningarna enligt uppfinningen (vid 10, 30 eller 100 pM) hade förmåga att omvända förlusten av toni- citet, vilket tyder på att dessa föreningar kunde inhibera det vaskulära nedsatta gensvaret i preparat med eller utan endotelium.
Effekten av föreningarna enligt uppfinningen var specifik mot inhiberingen av EDRF-bildning medan L-arginin, den naturliga 504 922 4 prekursorn till kväveoxid, ökade förlusten av tonicitet i endotoxinbehandlat preparat.
I vissa experiment infördes föreningarna enligt uppfinningen i badet 105 mn efter PE, när vävnaden fullständigt har sin tonicitet. Vid dessa förhållanden hade föreningarna enligt uppfinningen, ensamma, förmåga att kurativt och fullständigt återställa kontraktionen och därför i stor utsträckning svara för vaskulärt nedsatt gensvar mot vasokonstriktormedel vid chock. Man har också funnit att verkan av föreningarna enligt uppfinningen kan ökas kraftigt då de förenas med blockerande medel av exempelvis cyklooxygenas såsom Aspirin(R) och Indometacin(R). Detta visades genom följande experiment in vivo.
Han-råttor av typ Sprague Dawley (280-320 g) rakades och erhöll genom kontinuerlig perfusion endotoxin (EDTX, Escherichia Coli lipopolysackarid OIII; B4; 300 pg/kg/timme) under 60 minuter. Detta resulterade i en systemsik hypotoni (minskning av DBP (diastoliskt blodtryck)) med 40%, en vas- kulär hyporeaktivitet mot stimulering av pressorsubstanser följt av hemokoncentrering och leukocytopeni. Den vaskulära reaktiviteten uppmättes genom att konstruera dos-respons- kurvor till metoxamin (en al-agonist) på ett kumulativt sätt och genom att beräkna EDSO (effektiv dos 50%). ED50-värdena för metoxamin var 79 1 9 pg/kg och 278 1 34 pg/kg för kon- troll resp. EDTX-behandlade råttor (n = 24 djur). Djuren erhöll genom perfusion läkemedlet under 60 minuter. Antalet råttor i varje grupp är 5 eller 6. Resultat anges i följande tabell. En 60 minuter perfusion av endotoxin-lipopolysackarid (300 pg/kg/timme) till rakade råttor ledde till hypotoni och försämrade den vaskulära reaktiviteten mot pressorsubstanser såsom observerades vid septisk och endotoxin chock hos män- niska. Denna vaskulära hyporeaktivitet kan inhiberas på ett dosberoende sätt med blockerande medel av EDRF såsom L-NMMA, L-NAME eller L-NIO vilka bekräftar resultaten in vitro. Deras effekter på blodtryck är emellertid mindre markanta. Förening med blockerande medel av cyklooxygenas (exempelvis 504 922 Aspirin(R), Indometacin(R) och blockerande medel av EDRF res- ulterar i en starkt signifikativ synergistisk skyddande effekt vid både vaskulär hyperaktivitet och minskning av blodtryck inducerat av chock.
Följaktligen hänför sig denna uppfinning även till terapeut- iska kompositioner av betydelse vari de här ovan beskrivna föreningarna är förenade med blockerare av cyklooxygenas.
Det skall observeras att när två olika typer av föreningar förenas, är den resulterande aktiviteten långt viktigare än den som svarar mot enbart en addition av aktiviteten hos båda komponenter.
TOXICITET En akut toxicitetsstudie av föreningarna i denna uppfinning har utförts på råttor och möss, men ingen död observerades vid de maximalt tillförbara doserna.
DOSERING För behandlingen av chock innefattar den vanliga doseringen tillförseln genom perfusion av 10-500 mg/timme, upplöst eller suspenderad i ett serum, av den valda föreningen enligt uppfinningen då den används ensam. Varaktighet av behandling måste bestämmas i vardera fall i förhållande till en till- räcklig förbättring hos patienten. I fall av sam-administrer- ing av en av föreningarna enligt uppfinningen med en blocker- are av cyklogenas, innehåller dosen för en timmes perfusion -100 mg av den valda föreningen enligt uppfinningen, till- sammans med 0,1-1 mg, om Indometacin(R) används eller 2- 200 mg, om Aspirin(R) används, eller motsvarande mängder av andra blockerare av cyklooxygenas. 504 922 6 vaskulär reaktivited Dos (netoxamjn) ß 1 w/kg/tifme Enso (us/kg) Kontroll 19 i 9 mrx-berànalaae djur 213 i 34 L-NMMA 12.5 246 i 31 L-NMMA 50 139 i 15 L-NMMA 1oo 130 i s L-NAME 10 233 i 26 L-NAME 30 121 i 11 L-NAME 100 105 i 1 L-N1o so 200 i 10 L-Nro 400 133 i 12 AsP1R1N® 3.15 243 i 24 Asvnzm 150 136 i 29 AsPnuN 300 101 i 10 nmummcïw 0.5 254 i 22 123 i 16 AsPnuN 3.15 + L-NMMA 50 76 i 15 AsPuuN 3.15 i L-NAME 30 19 i 12 ASPIRIN 150 i L-NMMA 50 ss i 5 AsPuuN 150 i L-NAME 30 62 i 4 nmmmcn: 0.5 i L-NMMA 50 so i s mnmmcm 0.5 i L-NAME 30 14 i 1
Claims (4)
1. Terapeutisk komposition för behandlingen av chocktillstånd genom perfusion, kännetecknad av att den som en aktiv beståndsdel innehåller en L-isomer av en förening med den allmänna fonneln I: RZNQ /NHZ \ Rg COOR] där R; betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R; betecknar en väteatom eller en nitrogmpp och R3 betecknar en amino-, metylamino-, etylamino-, en metyl- eller etylgrupp tillsammans med en cyklooxigenasblockerare, förutsatt att Rl och R; inte båda kan vara väte.
2. Terapeutisk komposition enligt krav 1, kännetecknad av att cyklooxigenasblocke- raren är vald bland indometacin och acetylsalicylsyra.
3. Terapeutisk komposition enligt krav 2, kännetecknad av att den som en effektiv mängd for en 1-timmes perfusion, innehåller 10-100 mg av en förening med formeln I och O,l-l mg indometacin.
4. Terapeufisk komposition enligt krav 2, kännetecknad av att den som en effektiv mängd for en l-fimmes perfusion, innehåller 10-100 mg av den valda föreningen och 2-200 mg acetylsalicylsyra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929076A GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9003974D0 SE9003974D0 (sv) | 1990-12-12 |
| SE9003974L SE9003974L (sv) | 1991-06-23 |
| SE504922C2 true SE504922C2 (sv) | 1997-05-26 |
Family
ID=10668428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9003974A SE504922C2 (sv) | 1989-12-22 | 1990-12-12 | Terapeutisk komposition för behandling av chocktillstånd, där sagda komposition innehåller derivat av L-arginin tillsammans med en cyklooxygenasblockerare |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081148A (sv) |
| JP (1) | JP2706578B2 (sv) |
| KR (1) | KR950005866B1 (sv) |
| AT (1) | AT403122B (sv) |
| AU (1) | AU629777B2 (sv) |
| BE (1) | BE1005531A5 (sv) |
| CA (1) | CA2032904C (sv) |
| CH (1) | CH681692A5 (sv) |
| DE (1) | DE4041283C2 (sv) |
| DK (1) | DK176168B1 (sv) |
| FR (1) | FR2656220B1 (sv) |
| GB (2) | GB8929076D0 (sv) |
| HK (1) | HK134693A (sv) |
| IE (1) | IE64403B1 (sv) |
| IT (1) | IT1246511B (sv) |
| LU (1) | LU87867A1 (sv) |
| MY (1) | MY105328A (sv) |
| NL (1) | NL194717C (sv) |
| OA (1) | OA09337A (sv) |
| SE (1) | SE504922C2 (sv) |
| ZA (1) | ZA9010004B (sv) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468881B (sv) * | 1991-01-09 | 1993-04-05 | Kabi Pharmacia Ab | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
| US5385940A (en) * | 1992-11-05 | 1995-01-31 | The General Hospital Corporation | Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds |
| US5585402A (en) * | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5436270A (en) * | 1993-04-07 | 1995-07-25 | National Science Council | Method for protecting against endotoxin-induced shock |
| GB9312204D0 (en) * | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Therapeutic composition |
| GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
| US6297276B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-10-02 | Glaxosmithkline | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6090846A (en) * | 1994-06-01 | 2000-07-18 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6225305B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-05-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors |
| EP0724435B1 (en) * | 1993-10-21 | 2002-08-14 | G.D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| ATE177078T1 (de) * | 1993-10-21 | 1999-03-15 | Searle & Co | Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren |
| GB9404400D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Wood Pauline J | Potentiation of bioreductive agents |
| ES2151055T3 (es) * | 1994-03-10 | 2000-12-16 | Searle & Co | Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa. |
| US5684008A (en) | 1994-11-09 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| FR2727111B1 (fr) * | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
| JPH10510540A (ja) * | 1994-12-12 | 1998-10-13 | オメロス メディカル システムズ，インコーポレーテッド | 灌注用溶液並びに疼痛、炎症及びけいれんの抑制法 |
| RU2180852C2 (ru) * | 1994-12-12 | 2002-03-27 | Омерос Медикл Системс, Инк. | Ингибирующий раствор и способ подавления боли, воспаления или спазма |
| KR100517210B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2006-06-07 | 오메로스 코포레이션 | 통증,염증및경련억제용관주용액 |
| FR2730930B1 (fr) | 1995-02-27 | 1997-04-04 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| ATE246678T1 (de) * | 1995-04-20 | 2003-08-15 | Searle & Co | Zyclische amidino mittel als stickstoffoxid- synthase inhibitoren |
| US5830917A (en) * | 1995-09-11 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981511A (en) * | 1996-03-06 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5945408A (en) * | 1996-03-06 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6369272B1 (en) | 1997-01-13 | 2002-04-09 | Glaxosmithkline | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US6620848B2 (en) | 1997-01-13 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981556A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors |
| GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
| JP2002517502A (ja) | 1998-06-10 | 2002-06-18 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤 |
| US6344473B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-05 | G.D. Searle & Co. | Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| CA2552195C (en) | 2003-12-30 | 2012-01-24 | Vasopharm Biotech Gmbh | 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB931921A (en) * | 1960-12-22 | 1963-07-24 | Lab Roques | Therapeutic compositions intended for the treatment of any hepatic malfunctionings |
| DE1767212B1 (de) * | 1967-04-13 | 1971-05-06 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel |
| FR2115060A1 (en) * | 1970-11-26 | 1972-07-07 | Metabio | Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin |
| CA1029660A (en) * | 1973-06-01 | 1978-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. | Prevention of gastric lesions |
| FR2320759A1 (fr) * | 1975-08-11 | 1977-03-11 | Union Pharma Scient Appl | Solution d'acide acetylsalicylique extemporanee injectable |
| IT1127322B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche con esaltazione dell'attivita' terapeutica di cortisonici |
| IT1127321B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizione farmaceutiche aventi specifiche proprieta' terapeutiche nei confronti dell'edema polmonare acuto,di alcuni stati di shock e dell'iperfibrinolisi |
| JPS5781409A (en) * | 1980-11-10 | 1982-05-21 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | External plaster |
| JPS57197211A (en) * | 1981-05-28 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Useful eye drop composition |
| JPS57200361A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | "indomethacin(r)" pharmaceutical with low irritant action |
| JPS6239524A (ja) * | 1985-08-13 | 1987-02-20 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛軟膏剤 |
| JPH0236570B2 (ja) * | 1985-05-30 | 1990-08-17 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Shoenchintsunankozai |
| IT1201511B (it) * | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| AU1489688A (en) * | 1987-02-20 | 1988-09-14 | Shriners Hospitals For Crippled Children | Omega-3 fatty acids in traumatic injury treatment |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929076A patent/GB8929076D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-11 NL NL9002720A patent/NL194717C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 ZA ZA9010004A patent/ZA9010004B/xx unknown
- 1990-12-12 SE SE9003974A patent/SE504922C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 BE BE9001200A patent/BE1005531A5/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 IT IT02241390A patent/IT1246511B/it active IP Right Grant
- 1990-12-19 US US07/630,273 patent/US5081148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 IE IE459290A patent/IE64403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 FR FR9015904A patent/FR2656220B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 CH CH4034/90A patent/CH681692A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 AT AT0260690A patent/AT403122B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 MY MYPI90002223A patent/MY105328A/en unknown
- 1990-12-21 OA OA59932A patent/OA09337A/xx unknown
- 1990-12-21 DK DK199003041A patent/DK176168B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AU AU68376/90A patent/AU629777B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 LU LU87867A patent/LU87867A1/fr unknown
- 1990-12-21 KR KR1019900021355A patent/KR950005866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 DE DE4041283A patent/DE4041283C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 CA CA002032904A patent/CA2032904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-24 GB GB9028013A patent/GB2240041B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-25 JP JP2419113A patent/JP2706578B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-09 HK HK1346/93A patent/HK134693A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE504922C2 (sv) | Terapeutisk komposition för behandling av chocktillstånd, där sagda komposition innehåller derivat av L-arginin tillsammans med en cyklooxygenasblockerare | |
| Babbedge et al. | Anti‐nociceptive activity of nitric oxide synthase inhibitors in the mouse: dissociation between the effect of l‐NAME and l‐NMMA | |
| ES2393271T3 (es) | Agente para la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda | |
| ES2356986T3 (es) | Agentes antitumorales. | |
| EP0124091B1 (en) | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions useful therein | |
| BR112020003735A2 (pt) | método e composição para tratar, prevenir ou reduzir epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, suprimir o desenvolvimento ou o crescimento de infecções virais crônicas, ou para prevenir ou tratar infecções virais | |
| US4595697A (en) | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions useful therein | |
| CA2332929C (en) | Pharmaceutical composition containing gaba analogs and an antiviral agent to treat shingles | |
| EP0715850B1 (en) | Use of proline and/or derivatives as an antihepatitis agent | |
| WO2003075905A1 (es) | Uso de derivados de fenoles 2,4-disubstituidos como inhibidores de la expresion de l-selectinas y de la isoforma inductible de la sintasa del oxido nitrico | |
| EP0644758A1 (en) | Use of fatty acids, e.g. z-hydroxymystic acids, as antiviral agents | |
| US20030045500A1 (en) | Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles | |
| RU2270672C1 (ru) | Способ профилактики и лечения системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных | |
| WO1990014086A1 (fr) | Utilisation de derives de l'acridine dans le traitement d'infections retrovirales chez l'homme | |
| CA2135088A1 (en) | Liver protectant composition | |
| RU2228741C2 (ru) | Способ лечения рецидивирующего иридоциклохориоидита лошадей | |
| Linée et al. | Bml 40696: a novel potent inhibitor of the cardiac sarcoplasmic reticulum-bound phosphodiesterase, with positive inotropic and lusitropic properties | |
| WO2003026634A1 (es) | Aminas como agentes anti-alcoholismo | |
| JPH02131421A (ja) | 肝障害抑制剤 | |
| JPH08208472A (ja) | 抗肝炎剤 | |
| JPS5935365B2 (ja) | 肝疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |