DE1767212B1 - Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel

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DE1767212B1
DE1767212B1 DE19681767212 DE1767212A DE1767212B1 DE 1767212 B1 DE1767212 B1 DE 1767212B1 DE 19681767212 DE19681767212 DE 19681767212 DE 1767212 A DE1767212 A DE 1767212A DE 1767212 B1 DE1767212 B1 DE 1767212B1
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indolylacetic acid
aqueous
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DE19681767212
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Toshio Nakamura
Nobuyasu Sato
Hiroshi Takenaka
Eiko Watabe
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

Beispiele für verwendbare 3-Indolylessigsäuren sind Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der R1 eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxy-A 25 gruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Wasserstoffatom und A eine p-Chlorphenyl-, Styryl- oder
enthalten, in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Ato- /J-Pyridylgruppe bedeutet. Bevorzugte 3-Indolylessigmen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein 30 säuren sind l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-meth-Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oxy - 3 - indolessigsäure, 1 - Nicotinoyl - 2 - methylatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, , 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure und 1 - Cinnamoyl-R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 3 C-Atomen und A eine durch ein Halogenatom
in beliebiger Stellung substituierte Phenylgruppe, eine 35 man gegebenenfalls noch ein Lokalanästhetikum ein-Styryl- oder Pyridylgruppe bedeutet. verleiben, um die Injektion schmerzlos zu machen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Das nicht wäßrige organische Lösungsmittel wird
man die 3-Indolylessigsäure in einem injizierbaren, in genügender Menge verwendet, um die 3-Indolylnicht wäßrigen organischen Lösungsmittel löst und essigsäure zu lösen. Die Menge des Lösungsmittels mit einer wäßrigen Lösung eines organischen Amins 40 hängt von der Art der 3-Indolylessigsäure und dem in einer Menge von 0,6 bis 1 Mol je Mol der 3-Indolyl- organischen Amin ab. essigsaure versetzt, bis der Wassergehalt höchstens
50 Volumprozent des Gemisches der 3-Indolylessigsäure und des nicht wäßrigen organischen Lösungsmittels beträgt.
Aus den belgischen Patentschriften 679 678 und 378 ist es bekannt, daß die vorgenannten 3-Indolylessigsäuren wertvolle Arzneistoffe mit starken antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen
Eigenschaften sind. Einige der 3-Indolylessigsäuren 50 wäßrigen organischen Lösungsmittels beträgt, so erzeugen jedoch bei oraler Verabreichung Magen- fällt die Indolessigsäure aus dem Gemisch aus. beschwerden. Außerdem haben diese Verbindungen
bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit. Deshalb müssen diese Verbindungen parenteral durch Injektion verabfolgt wer- 55 oder beim längeren Stehen. Die Stabilität der Arzneiden. Es ist jedoch schwierig, injizierbare Arzneimittel mittel geht aus den nachstehenden Versuchen hervor, herzustellen, weil die 3-Indolylessigsäuren in Wasser Injizierbare Arzneimittel von l-(p-Chlorbenzoyl)-
schwer löslich sind. Beispielsweise ist l-(p-Chlor- 2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und 1-Nicobenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure tinoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure eine schwache Säure mit einem pKa-Wert von 4, 60 wurden mit den nachstehend genannten nicht wäß- und sie löst sich in Wasser nur in einer Menge von rigen Lösungsmitteln und den nachstehend genann-20 bis 30 7/mI. Aus diesem Grunde werden diese ten wäßrigen Lösungen der Amine hergestellt und bei Verbindungen im allgemeinen als Kapseln verab- 50, 60 und W C während 15 bzw. 30 Tagen gelagert, reicht. Wenn man die Alkalimetallsalze dieser 3-Indo- Wasser wurde in einer Menge von 50 Volumprozent lylessigsäuren herstellt, wird zwar ihre Wasserlöslich- 65 der 3-Indolylessigsäure und des nicht wäßrigen Lökeit verbessert, doch unterliegen die 3-Indolylessig- sungsmittels verwendet. Der Gehalt an unzersetzter säuren der Hydrolyse in Wasser durch eine Säure- 3-Indolylessigsäureverbindung wurde berechnet. Die Base-Katalyse, wie Alkali, nach einer Reaktion erster Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.
2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
Dem injizierbaren Arzneimittel der Erfindung kann
Die wäßrige Lösung des organischen Amins wird so hergestellt, daß man das organische Amin in Wasser löst. Die Wassermenge beträgt weniger als 50 Volumprozent dos Gemisches der 3-Indolylessigsäure und des nicht wäßrigen organischen Lösungsmittels.
Wenn die Wassermenge mehr als 50 Volumprozent des Gemisches der Indolessigsäure und des nicht
lg
Die erfindungsgemäß herstellbaren Arzneimittel ergeben weder eine Fällung noch eine Zersetzung der 3-Indolylessigsäuren bei der Hitzesterilisierung
Versuch Nicht wäßriges
Lösungsmittel		 Organisches Amin
1 Dimethylacetamid Diäthanolamin
2 Dimethylacetamid Diäthylaminoäthano
3 Dimethylacetamid Arginin
4 Dimethylacetamid Arginin
- 5* Glykofurol Diäthanolamin
6* Glykofurol Diäthylaminoäthanol
7 Glykofurol Diäthylaminoäthanol
8* Glykofurol Arginin
9 Glykofurol Arginin
10 Glykofurol Arginin
11 Glykofurol Arginin
12 Glykofurol Arginin
Molverhältnis
Amin zu Indolyl
essigsäure
0,8:1
0,8:1
0,9:1
0,8:1
0,8:1
0,8: 1
0,9:1
0,8:1
0,9:1
0,8:1
0,7:1
0,6:1
Lagertemperatur
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
50
60
70
Indolylessigsäuregehalt nach Tagen
0 Tage
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
100 100 100
15 Tage
100 94 81
97 94 82
96 94 86
100 96 89
96
94 81
96 95 87
96 96 88
100 97 91
30 Tage
74 49
88
74 47
95 84 61
94 88 69
93 88
74
94 88
75
95 90
78
99 94 92
Die Versuche 1 bis 13 zeigen die Stabilität der l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure enthaltenden Präparate, und Versuch 9 zeigt die Stabilität des l-NicotinoyW-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäure enthaltenden Arzneimittels.
Mit Stern gekennzeichnete Versuche:
Injektionspräparat mit 10 mg/ml 3-Indolylessig-
säureverbindung.
Versuch ohne Stern:
Injektionspräparat mit 5 mg/ml der 3-Indolylessigsäureverbindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Prozentarmaben beziehen sich auf das Volumen.
Beispiel
In 500 ml Dimethylacetamid werden 5 g l-(p-Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure gelöst. Diese Lösung wird auf 1000 ml mit einer wäßrigen Argininlösung versetzt, die 0,8 Mosquito valent Arginin enthält. Ferner werden 2% Benzylalkohol zugegeben. Aus der erhaltenen Lösung wird nach üblichen Methoden ein injizierbares Arzneimittel hergestellt. Der pH-Wert des Arzneimittels beträgt 5,82.
Beispiel 2
g 1 - (p1- Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indoIylessigsäure werden in 500 ml Glykofurol ge-
löst. Diese Lösung wird mit einer wäßrigen Argminlösung, die 0,6 Moläquivalent Arginin enthält, auf 1000 ml aufgefüllt und mit 2% Benzylalkohol versetzt. Aus der Losung wird nach üblichen Methoden ein injizierbares Arzneimittel hergestellt. Der pH-Wert des Arzneimittels beträgt 6,01.
Beispiel3
10g 1 - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolessigsäure werden in 500 ml Glykofurol gelöst. Diese Lösung wird mit einer wäßrigen Argininlösung, die 0,8 Moläquivalent Arginin enthält, auf ml aufgefüllt und mit 2% Benzylalkohol versetzt. Aus der Lösung wird in üblicher Weise ein injizierbares Arzneimittel hergestellt.
Beis piel 4
5 g l-Nicotinoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure werden in 500 ml Dimethylacetamid gelöst. Diese Lösung wird mit einer wäßrigen Argininlösung, die 0,8 Moläquivalent Arginin enthält, auf 1000 ml to aufgefüllt und mit 2% Benzylalkohol versetzt. Aus der erhaltenen Lösung wird nach üblichen Verfahren ein injizierbares Arzneimittel hergestellt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel, die eine 3-Indolylessigsäure der allgemeinen Formel
    R1
    enthalten, in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und A eine durch ein Halogenatom in beliebiger Stellung substituierte Phenylgruppe, eine Styryl- oder Pyridylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Indolylessigsäure in einem injizierbaren, nicht wäßrigen organischen Lösungsmittel löst und mit einer wäßrigen Lösung eines organischen Amins in einer Menge von 0,6 bis 1 Mol je Mol der 3-Indolylessigsäure versetzt, bis der Wassergehalt höchstens 50 Volumprozent des Gemisches der 3-Indolylessigsäure und des nicht wäßrigen organischen Lösungsmittels beträgt.
DE19681767212 1967-04-13 1968-04-11 Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel Pending DE1767212B1 (de)

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CH660306A5 (de) * 1984-10-05 1987-04-15 Schering Spa Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren.
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