PT95826B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo como ingrediente activo acido r-alfa-liponico ou acido s-alfa-liponico - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo como ingrediente activo acido r-alfa-liponico ou acido s-alfa-liponico Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO ácido et-liponico é o ácido 1,2-ditiaciclopentano-5-valérico.
ácido olrlipónico encontra-se largamente difundido sob a forma do seu R-enantiomero em plantas e animais; actua como coenzima em muitas reacções enzimáticas, constitui um factor de crescimento para algumas bactérias e protozoários, e ê utilizado em caso de intoxicação por cogumelos Amanitas phalloides. Para além disso, o racemato do ácido cA-lipénico possui propriedades antiflogísticas, antinociceptivas (analgésicas), bem como citoprotectoras.
Descobriu-se que os isómeros opticamen te puros do ácido o^-lipónico (formas S e S, ou seja, ácido R- o(-lipónico e ácido S-o<-lipónico) possuem, ao contrário do racemato, supreendentemente propriedades distintas, ou seja j o S-enantiómero sobretudo propriedades antiflogísticas, e o ! S-enantiómero sobretudo propriedades analgésicas. É também j surpreendente que o efeito antiflogístico do E-enantiómero seI ja 10 vezes superior do que o do racemato. 0 efeito analgési! co do S-enatiómero é por exemplo 5 a 6 vezes mais forte do ί que 0 do racemato. Assim, em comparação com 0 racemato, os 1 enantiómeros constituem ingredientes activos muito mais específicos e eficazes. Em comparação com 0 ácido ^-lipónico, ou seja, 0 racemato, verificam-se em especial as seguintes dife';í renças:
il
E-enantiómero possui essencialmente um efeito antiflogístico, e o S-enantiómero essencialmente um í efeito analgésico, sendo esses efeitos dos isómeros puros do ácido (Λ-lipónico bastante mais fortes (por exemplo, pelo menos 5 vezes mais fortes) do que 0 racemato do ácido lipónico.
objectivo da presente invenção é, pois, apresentar composições farmacêuticas melhoradas, especialmente com efeitos analgésicos e antiflogísticos .
j: A presente invenção refere-se a compo;j sições farmacêuticas que contenham como ingrediente activo quer ácido R-^«-lipónico, quer ácido S- (χ-lipónico (i.e., os isómeros ópticos do ácido -lipónico) ou um dos sais fisioló· ; gicamente toleráveis desses isómeros ópticos do ácido c< -lipónico, sua preparação, bem como à utilização dos isómeros ópticos do ácido cl -lipónico ou dos seus sais para a preparação das respectivas composições farmacêuticas. Estas são especialmente indicadas para 0 tratamento de estados dolorosos e doenças inflamatórias. Possuem igualmente um efeito citoprotector
As quantidades em peso indicadas nas reivindicações referem-se respeotivamente aos isómeros opticamente puros do ácido oá-lipónico, ou seja, não aos seus sais.
i ; Em caso de utilização dos sais, as quantidades respectivas têm ; de ser aumentadas na quantidade do ácido livre e do peso mole' cular alterado.
í ii Os isómeros ópticos do ácido -lipóni! co, i.e. os ácidos R-p^-lipónico e S- O^-lipónico, são utilizajl dos de preferência sob a forma de ácidos livres. Em soluções ii aquosas são utilizados de preferência os sais com agentes for ,i madores de sais farmaceuticamente toleráveis.
A preparação do ácido E- Á-lipónico e do ácido S-c(-lipónico, bem como dos seus sais, faz-se por processos já conhecidos, ou em analogia com tais processos.
Como agentes formadores de sais do ácido R-Z^-lipónico ou do ácido S- pÇ-lipónioo, podem considerar-se, por exemplo, as bases usuais ou catiões, que sejam fisiologicamente toleráveis na sua forma salina. Sao exemplos de tais agentes; metais alcalinos ou de terras alcalinas, hidróxido de alumínio, aminoácidos básicos, tais como arginina ou lisina, aminas de fórmula ua qual os radicais Rq, Kg e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 01-04 ou oxi-alquilo com 01-04, tais como mono ou dietanol-amina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-l-propanol; alquileno-diaminas com uma cadeia alquileno com 2-6 átomos de carbono , tais como etileno-diamina ou hexametileno-tetramina, compostos amínicos cíclicos saturados com 4-6 átomos de carbono no anel, tais como piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, R-metil-glucamina, creatina, tnometamol.
S-enantiómero (ácido 8-oC-lipónico) apresenta por exemplo no teste doloroso de Writhing com ácido acético no ratinho, e no teste da dor inflamatória de RandallSelitto no rato, um efeito analgésico que é pelo menos 5'ou 6 i
vezes superior do que o efeito do ácido 0(, -lipónico (i.e., o racemato), em caso de aplicação oral.
ί Assim, determinou-se por exemplo no ί teste Writhing com ácido acético acima mencionado, uma |i analgesicamente eficaz do ácido S-|/j-lipónico de 10,2 mg/kg jj per os (ED^q do racemato 51 »3 mg/kg per os). No teste de Ran( dall-Selitto acima referido determinou-se uma ED^q analgesicai mente eficaz do ácido S- oC-lipánico de 7,5 mg/kg per os (EDcn ί do racemato 45»9 mg/kg).
R-enantiómero (ácido R-<\-lipónico) í apresenta, por exemplo no ensaio do edema da carrageenina no ' rato, um efeito antiflogístico pelo menos 10 vezes superior ’ do que o do ácido lipónico (administração oral).
No teste do edema da carrageenina acima referido determinou-se, por exemplo, uma ED antiflogisticamente eficaz do R-enantiómero de 4,9 mg/kg per os (ED^q do racemato 49,7 mg/kg). Â dose menor, analgesicamente eficaz, no teste doloroso de Randall-Selitto para o ácido S-c/-lipónico foi, por exemplo, de 1 mg/kg per os. A dose menor, já com eficácia antiflogística, do ácido R- b<-lipónico no teste do edema da carrageenina, é por exemplo de 1 mg/kg per os.
De igual modo, observa-se no ensaio animal a presença de um efeito citoprotector tanto da forma S como da forma R, a partir de uma dose de 10 mg/kg per os.
Para além disso, os ácidos R-fl(-lipóί nico e S-çjL-lipónico possuem surpreendentemente um efeito inibidor do crescimento de retrovirus, em especial o virus da deficiência imunolóliga humana HIV (HIV-1, HIV-2), e são portanto também adequados para o tratamento de doenças provocadas por tais vírus.
Assim, possuem um bom efeito inibidor do crescimento de HIV (tipos 1 e 2), o que pode ser demonstra do in vitro, por exemplo através dos seguintes métodos de ensaio virológicos e de biologica celular.
1. Teste da redução das placas
2. Teste da redução de OPE
3. Determinação da transcriptase reversa no sobrenadante de culturas
4. Determinação do antigéneo p24 no sobrenadante de culturas
Assim, ê possível, por exemplo, através da administração única de 0,035 mg/ml, reduzir o número de virus infecciosos (p.e. HIV-1) no sobrenadante de culturas de 100% no controle positivo, para 0%. Neste método de ensaio é possível detectar um efeito inibidor virai logo com doses muito baixas, por exemplo de 0,001 mg/ml.
Oomo concentrações de dosagem eficaz (ensaio como acima) pode considerar-se, por exemplo: 0,0035 - 0,091 mg/ml, em especial 0,035 - 0,070 mg/ml.
Para os ensaios in vitro, 0 ingrediente activo é aplicado por exemplo em álcool benzílico como sol vente.
Para os ensaios in vitro do comportamento de replicação dos retrovirus, em especial do HIV, podem utilizar-se, por exemplo, os seguintes substratos:
1. Meio EPMI 1640 contendo os vírus, por exemplo IX Líquido 041-01875 (meio de cultura sintético de Gibeo, de acordo com Moore, Gerner e íranklin, H.Â. (1967) J.A.M.A. 199; 519) oom uma concentração de 2 x 10^ - 1 x 10 4 unidades infecciosas (PPU)/ml
2. As linhas celulares Jurkat Clone
E6-1, SUp TI e Hela 0T4.
Às composições farmacêuticas contêm i; em geral entre 50 mg e 3 S como dose individual, de preferência 100 mg a 1 g de ácido E- -lipónico ou S-o( -lipónico. As [ taxas de ingredientes activo/kg de peso corporal atingidas í devem situar-se entre 3,5 e 200 mg, de preferência entre 7 e H 100 mg, em especial entre 35 θ 70 mg/kg de peso corporal. 0
- ingrediente activo deve ser liberto lentamente das composições ι;
! ί; farmacêuticas.
Η Á administração pode ser feita, por j exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, draί geias, aerossóis, ou sob a forma líquida.
i j Gomo formas de aplicação líquidas podem
I considerar-se, por exemplo: soluções alcoólicas ou aquosas, í bem como suspensões e emulsões.
i
Formas de administração preferidas são, por exemplo, comprimidos que contenham entre 100 mg e 2 g ou soluções que contenham entre 10 mg a 0,2 g/ml de líquido, de ) ' ingrediente activo.
/ i i
! A dose individual de ingrediente actií vo pode situar-se por exemplo í
í a) para composições farmacêuticas de aplicação oral, entre !i 100 mg - 3 S» de preferência entre 200 mg - 1 g;
b) para composições farmacêuticas de aplicação parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular) entre 100 mg - 12 g, de preferência 200 mg - 6 g;
c) para composições farmacêuticas para inalação (soluções ou aerossóis) entre 100 mg - 2 g, de preferência 200 mg - 1 g:, — 6 -
Às doses indicadas em a) a c) podem ser administradas por exemplo 1 a 6 vezes, de preferência 1 a 4 vezes ao dia, ou também sob a forma de infusão permanente, por exemplo com o auxílio de um infusor*. A dose diária de ácidos R-</- lipónico ou ácido S-¢(-lipónico no ser humano deve situar-se, por exemplo, nos 70-80 mg/kg de peso corporal;
ί a dose individual pode ser, por exemplo, de 16-20 mg/kg de peJ so corporal, sendo essa dose administrada de preferência 4 vej zes ao dia. A dose diária é de preferência de 4-6 g: assim, 'í as composições farmacêuticas devem conter de preferência 1-1,5 í g de ácido K-o(-lipónico ou ácido S--lipónico numa formulação galénica com a qual essa dose seja administrada de prefe‘ rência 4 vezes.
Para o tratamento podem recomendar-se, por exemplo, 1-4 comprimidos com um teor de 50 mg a 2 g de ingrediente activo, 3x ao dia, ou por exemplo em caso de injecção intravenosa, 1-4 vezes ao dia uma ampola/frasco de infusão com 1 a 500 ml de conteúdo com 200 mg a 6 g de ingrediente activo. Em caso de a administração oral, a dose mínima diária será, por exemplo, de 300 mg; a dose máxima diária em caso de administração oral não deve ultrapassar as 12 g.
As composições farmacêuticas podem, em ! medicina, ser utilizadas por si só ou em mistura com outros : compostos farmacologicamente activos. Os ingredientes activos ί ácido Ε-οζ-lipónico e ácido S-οζ-lipónico podem também ser ! combinados com qualquer outro ingrediente activo eficaz contra ί retrovírus, em especial contra HIV, por exemplo com didesoxii -inosina, didesoxi-citidina, mas em especial com οζ-interferona e/ou azido-timidina (AZT).
- As dosagens indicadas referem-se sempre aos ácidos livres R-C(-lipónico e S- oÇ-lipónico. Oaso estes sejam utilizados sob a forma dos seus sais, as doses, ou limites de dosagens, devem ser aumentadas de acordo com o peso molecular aumentado .
í * aparelho para infusões, para doseamento horário exacto do comoosto activo dissolvido
ί Em caso de combinação com outros eompos tos eficazes contra retrovirus (componente b), podem ser utili zados como componente b) não apenas um , mas também 2 ou mais (de preferência 2) compostos com eficácia anti-retroviral, de1 vendo neste último caso as dosagens indicadas aplicar-se sempre à soma dos respectivos compostos anti-retrovirais presení tes.
À expressão unidade posologica refe' re-se sempre a uma única dose, que pode ser também administraj da várias vezes ao dia.
I
Oaso a dose seja indicada sob a forma / de unidades enzimáticas, trata-se da dose a administrar duranI te todo o dia, podendo essa dose ser administrada de uma sé ; vez, ou de preferência distribuída ao longo do dia (por exem!! pio, sob a forma de infusões). A indicação das doses em unida' des enzimáticas aplica-se em especial à cá-interferona.
Para a combinação de ácido S.-p(-lipónico ou ácido S—¢(—lipónico com a componente b por exemplo AZT, ambos os componentes podem ser misturados, por ecemplo, numa proporção de 1 : 100 a 100 ; 1 partes equimolares de ingredien te activo, em especial numa proporção de 1 : 10 a 10 : 1, em especial numa proporção de 1 i 3 a 3: 1 partes.
I j No caso de uma combinação de ácido R-o(i -lipónico ou ácido S-o(-lipónico e o(-in.terferona, ambas as í componentes podem encontrar-se presentes, por exemplo, nas se guintes proporções; 50 - θ S áe ácido E-v-lipónico ou ácij do S- -lipónico (componente a) para 8 x 10 unidades enzima; ticas até 1 x 10^ unidades enzimáticas de o(-interferona, em especial 0,5 - 3 g de componente a para 1 - 4 x 10 unidades enzimáticas de p(-interferona.
- 8 Na combinação de ácidos R- ^-lipónioo ou ácido S- o^-lipónico com outras componentes b) , ambas as componentes podem apresentar-se em mistura. No entanto, em geral as componentes apresentam-se separadas numa formulação gaj lénica, podendo considerar-se eomo formulações galénicas co! niiecidas para o efeito as seguintes: por exemplo, uma componente sob a forma de comprimido ou drageias, e a outra compo! nente sob a forma de pó, ambas numa cápsula e ao contrário;
: uma componente sob a forma de pellets, e a outra sob a forma I de pó, drageia ou comprimido, ou ao contrário, encontrando-se ί ambas as formas por exemplo numa cápsula; ou sob a forma de jj comprimidos multi-camadas ou com revestimentos. Chama-se espei í ciai atenção para o livro de Narl Thoma, Arzneimittelstabiliíj tãt, Rrankfurt 1978, por exemplo pág. 207 e seguintes.
ί A combinação a que se refere a presenI te invenção pode, no entanto, apresentar-se também sob a forj ma de um produto no qual ambos os ingredientes activos indivij duais se encontram incorporados em formulações galénicas totalmente separadas, encontrando-se em especial a componente
b), mas também ambas as componentes a e b em ampolas e/ou i ~ f frascos para infusão, pelo que também seja possível uma admij nistraçao separada no tempo.
ji Caso de utilizem tais formulações comj pletamente separadas, estas são adaptadas uma à outra, e coni têm os respectivos ingredientes activos nas suas unidades poi sológicas nas mesmas quantidades e proporções em peso que se encontrariam numa mistura combinada.
Num produto para administração separai da também é possível que ambas as componentes da combinação não segam administradas ao mesmo tempo. Nesses casos, o ácido
R- Q(-lipónico ou ácido S-(^-lipónico podem, por exemplo, ser administrado sob a forma de infusão permanente (dose por exemplo 2-5 g por dia), e a outra componente b pode ser administra
J
J - 9 da em simultâneo (dose por exemplo 5θ - SOO mg ou 1-8 χ 1Οθ unidades enzimáticas, de preferência por via intramuscular), ou também sob a forma de infusão permanente por dia, ou o ácido R- «λ-lipénico ou S- o(-liponico podem ser por exemplo administrados 4 vezes ao dia (dose individual por exemplo 0,5 - 2 g), e a outra componente h em simultâneo (dose por exemplo 50 - 200 mg ou 0,5 - 3 x 10 θ unidades enzimêticas). Podem seguir-se por exemplo mais 1 a 3 outras doses de componente b (por exemplo entre 50-200 mg ou 0,5-3 k 106 unidades enzimáticas) com intervalos de, respecticamente 2 e/ou 12 horas),
Às composições farmaceuticas/produtos a que se refere a presente invenção podem de preferência conter ainda vitaminas, em especial vitamina Bj e/ou vitamina E.
Para o tratamento de doenças provocadas por retrovirus, em especial por virus HIV, as respectivas composições farmacêuticas devem conter uma quantidade tal de ácido R- dk-lipánico ou ácido S- οζ-lipénico, ou ser administra das em tais quantidades, que em caso de administração única ou múltipla, se atinja no organismo uma taxa entre 3,5 e 200 mg/kgj de preferência entre 7 e 100 mg/kg, em especial entre 55 θ 70 mg/kg de peso corporal.
Gomo limites de dosagem gerais do ácido
S— o(-lip<$nico para o efeito analgésico podem considerar-se por exemplo:
- 100 mg/kg oral.
Gomo limites de dosagem gerais do ácido R-«λ-lipénico para o efeito antiflogístico e citoprotector podem considerar-se, por exemplo:
- 100 mg/kg oral.
ácido S-D(-lipónico possui, para além do seu efeito analgésico como propriedade principal, também um efeito antiflogístico e citoprotector, mas no entanto em reduzida escala.
' De igual modo, possui o ácido R-of-liI ί, pênico, para além do seu efeito principal antiflogístico ou ií anti-artrótico, também um efeito analgésico e citoprotector, η
mas em reduzida escala.
I d
Os isómeros ópticos do ácido o(-lipónico revelam por exemplo nos seguintes modelos de ensaio um bom íj ,í efeito analgésico, antiflogí stico, anti-artrótico e citoprote( ctor:
ii
Teste de Writhing com MgS04 110 ratinho, segundo GYIEES et al. (Arch.int.pharmacodyn.therap. 267, 131-140 (1984))
I
Artrite do adjuvante no rato, segundo NEWBOULD (Brit.J.Pharmacol. 21, 127-136 (1963))
Edema da orelha do ratinho induzido por TPA ou ácido araquidónico YOUNG et al. (J.Invest.Dermatol. 80, 48-52 (1983))
Artrose do rato ou da galinha, induzida por monoiodo-acetato
I í de sódio, segundo KALBEHU, in: Àrthrosis deformans, Eular-Verlag, Basileia/Suiça, 1982 : Artrose do rato induzida por TPA, segundo WEISOHER (Agents and Actions 23, 1/2 (1988))
Ulcerações intestinais no rato, segundo DEL SOLDATO (Agents ί and Actions 16, 393-396 (1985))
Modelo de colite no rato, segundo WEISOHER et al. (Agents and Actions, Vol. 26, 1/2, pág. 222-223 (1989))
Modelo da úlcera por etanol no rato, (prova por exemplo de um efeito citoprotector).
Os isômeros do ácido o^-lipónico inibem por exemplo a inflamação aguda, bem como a dor inflamatória, e possuem um efeito citoprotector específico.
Como indicações podem considerar-se, por exemplo:
il jj Doenças reumáticas articulares e extra-h -articulares, inflamatórias e degenerativas; estados inflamaSj tórios e edematosos não reumáticos, artrose deformante, coní dropatias, peri-artrites, doanças dermatológicas inflamatóri< as e não inflamatórias, como por exemplo neurodermatite e psoí riase, doenças inflamatórias e não inflamatórias do tracto !
1 gastro-intestinal, como por exemplo gastrite, úlcera ventricu- lar, ileite, duodenite, jegunite, colite, polineuropatia de I etiologia diabética, alcoólico-hepática ou urémica, degeneraí: ção do parenquima hepático, hepatite, figado gor e cirrose hepática, bem como hepatopatias crónicas, doenças inflamatórias das vias respiratórias, como por exemplo asma brônquica, sarcoidose, AEDS (acute respiratory distress syndrome).
ί
As doses diárias das formulações galénicas a que se refere a presente invenção para o efeito analgésico ou citroprotector ou anti-flogístico serão, por exemplo, de 0,1 a 600 mg, de preferência 15 a 400 mg e em especial jí 50 a 200 mg de ácido R-^-lipónico ou ácido S- -lipónico. i ! De acordo com a presente invenção ê j administrada uma dose diária dos isômeros ópticos do ácido
0^ -lipónico (forma R ou 3, respectivamente, de 10 - 600 mg, por exemplo de 25 a 400 mg ou 10 a 200 mg. A dose diária máxi! ma para o efeito citoprotector, bem como para o tratamento de ! estados dolorosos e inflamatórios, não deve ultrapassar os ί 600 mg. As doses diárias podem ser aplicadas sob a forma de uma única administração da quantidade total, ou sob a forma de 1 a 6, de preferência 1-4 doses parciais por dia. Em geral da-se preferência à administração de 1- 4 tomas, em espe; ciai 1-3 tomas diárias.
preferencia por via oral.
ácido 2- c/-lipónico e 0 ácido S-o^-li em especial ser também aplicados sob a forma de por exemplo por via perorai, tópica, parentérica
Por exemplo, a dose diária preferida tanto para o ácido 2-ç>(-lipónico, como para o ácido S-o/-lipónico, e de preferência 80 mg para as formas de aplicação parentéricas, e de 200 mg para as formas orais. Em especial a i dose diária para as formas de aplicação parentérica é de 50 i mg e de 150 mg para as formas orais.
i j Às composições farmacêuticas são admi( nistradas de ii ( pónico podem ) ~ _, ; uma solução, ii ,j (intravenosa, intra-articular, intramuscular, subcutânea),
Ί inalada ou transdérmica.
i I jj
Às composições farmacêuticas que coni í têm como ingrediente activo ácido 2--lipónico ou ácido S-c(; -lipónico podem ser formuladas por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, ou drageias, granulados, pellets, adesivos, soluções ou emulsões, sendo 0 ingrediente activo combinado respectivamente com os adjuvantes e excipientes adei quados. Mo caso das soluções, estas contêm, por exemplo, 0,5 il z {| a 20% em peso, de preferência 1 a 10% em peso, de um dos iso. jj meros ópticos do ácido c^-lipónico (respectivamente forma 2
J jj 8).
j À unidade posológica das composições ( farmacêuticas com os isómeros ópticos do ácido (γ-lipónico ou 1 um dos seus sais terapeuticamente utilizáveis (respectivamente ( forma 2 ou S), pode conter, por exemplo:
jí li ( a) nas formas galénicas orais:
:j 10 a 600 mg, de preferência 20 a 400 mg, em especial 50 a ί 200 mg dos isómeros ópticos do ácido £\-lipónico. As doses
I podem por exemplo, ser administradas 1-6, de preferência j 1-4, em especial 1 a 5 vezes ao dia. 2o entanto, não deve ser excedida uma dose total de 600 mg por dia para o efei. 1 to citoprotector, bem como para o tratamento de estados
- 15 dolorosos e inflamatórios. 0 mesmo se aplica aos formas galénicas abaixo indicadas em b) até d).
b) nas formas galénicas parentéricas (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou intra-articular):
a 300 mg, de preferência 15 a 200 mg, em especial 20 a 100 mg dos isómeros ópticos do ácido o(-lipónico.
As doses podem ser administradas, por exemplo, 1,6, de preferência 1-4, em especial 1 a 3 vezes ao dia.
c) nas formas galénicas para aplicação sobre a pele e mucosas (por exemplo, soluções, loções, emulsões, pomadas, adesivos , etc.):
a 500 mg de ácido S-o(-lipónico ou ácido S- «X-lipónico, de preferência 40 a 250 mg, em especial 50 a 200 mg. Estas doses podem ser administradas por exemplo 1-6, de preferência 1-4 e em especial 1 a 3 vezes ao dia.
d) nas formas galénicas para inalação (soluções ou aerossóis)
0,1 a 300 mg, de preferência 0,25 a 150 mg, em especial 0,5 a 80 mg de ácido E-çk-lipónico ou ácido S- -lipónico. Estas doses podem por exemplo ser administradas 1-6, de preferência 1-4, em espacial 1 a 3 vezes ao dia.
Oaso sejam utilizadas soluções, os isómeros ópticos do ácido -lipónico são utilizados de preferência sob a forma dos seus sais.
Oomo é óbvio, podem também ser preparadas composições galénicas contendo as dosagens acima indicadas 2 até por exemplo 6 vezes. Em especial, os comprimidos ou cápsulas contêm 20 a 500 mg, os pellets, pós ou granulados 20 a 400 mg, de ãcido S-ç<-lipónico ou ácido S-d-lipónico.
Para combater retrovirus (por exemplo o virus da SIDA), acLose diária á, por exemplo, de 4-6 g. Assim, as respectivas composições farmacêuticas contem de preferência ácido R-<A-lipónico ou ácidos S-eÇ-lipónico numa quantidade de 600 mg a 1,5 g por unidade posológica.
As dosagens acima indicadas referem-se aos isómeros ópticos livres do ácido p^lipónico. Ho caso de os isómeros ópticos do ácido ^-lipónico serem utilizados sob a forma dos seus sais, as dosagens/limites de dosagens indicados devem ser aumentadas em função do peso molecular aumentaçlo,
A toxicidade aguda do ácido R- -lipónico ou S- δζ-lipónico no ratinho (expressa como DL^q mg/kg; méto do de LITCHFIELD e WIL00Z0H, J. Pharmacol. Exo. Thr. 95, 99 (1949)), situa-se por exemplo acima dos 100 mg/kg em caso de administração oral.
Ho caso de os isómeros ópticos do ácido o(-lipónico serem aplicados em animais, podem considerar-se em especial as seguintes indicações; hepatoses, artrose deformante, artrites e dermatites.
Para o tratamento de animais podem considerar-se por exemplo as seguintes dosagens (tanto forma R como forma S):
Para 0 tratamento de gatos, a dose individual oral situa-se em geral entre aprox. 2 mg/kg e 50 mg/kg de peso corporal, a dose parentérica aprox. entre 0,5 e 40 mg/kg de peso corporal.
Para 0 tratamento de artroses no cavalo e gado, a dose individual oral situa-se em geral entre aprox. 2 mg/kg e 100 mg/kg de peso corporal, e a dose parentérica entre aprox. 0,5 e 50 mg/kg de peso corporal.
Os isómeros ópticos do ácido «^-lipónico são adequados para a preparação de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas e medicamentos contêm os isómeros ópticos do ácido ^-lipónico como ingrediente activo, eventualmente em mistura com outros ingredientes farmacologicamente activos. À preparação das composições farmacêuticas faz-se pelos processos já conhecidos, podendo ser utilizados os adjuvantes farmacêuticos usuaus e conhecidos, hem como os excipien tes e diluentes usuais. Como tais excipientes e adjuvantes podem considerar-se, por exemplo, os compostos que nas seguintes referências bibliográficas são recomendados ou indicados como adjuvantes para produtos farmacêuticos, cosméticos ou semelhantes.
Ullmanns Enzyklopãdie der technischen Ohernie, Vol. 4 (1953)» págs. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963)» pág. 918 e seguintes; H. v; OzetschLidenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzend Gebiete; Pharm. Ind,, Caderno 2 (1961), pág. 72 e seguintes; Dr. H.P. Eielder, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, líosmetik und angrenzend Gebiete, Oantor Ag, Áulendorf in Wurttemberg,(1989) manuseamento farmacêutico e galénico do ácido R-o(ou S-o(lipónico faz-se de aoordo com os métodos padrão usuais. Por exemplo mistura-se muito bem, agitando ou homogeneizando, o ácido ou S-cÇ-lipónico com os adjuvantes ou excipientes, (por exemplo, com o auxílio doa aparelhos de mistura usuais), trabalhando-se em geral a temperaturas entre 20 e 50°0, de preferência 20 a 40°0, em especial à temperatura ambiente para as restantes questões, leia-se a obra padrão: Sucker, Euchs, Speiser, Pharmazeutisch Techonologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978.
À aplicação dos ácidos R-c(-lipónico ou
S-o(-lipónico, ou das composições farmacêuticas sobre a pele ou mucosas, ou no interior do organismo, pode fazer-se, por exemplo, por via oral entérica, pulmonar, nasal, lingua, intravenosa, intra-arterial, intra-cardial, intramuscular, intra peritoneal, intracutânea ou subcutânea.
Nas formulações galênicas parenterias trata-se em especial ie produtos estéreis ou esterilizados.
No caso de o ácido R-c/-lipónico ou S-^-lipónico serem utilizados sob a forma dos seus sais, o agente formador do sal podem também ser utilizado em excesso, ou seja numa quantidade maior do que equimolar.
Exemplos para excipientes ou adjuvantes sao gelatina, açúcares naturais tais nomo sacarose ou lactose, lecitina, pectina, amida (por exemplo amido de milho ou amilose) , ciclodextrinas e derivados da ciclodextrina, dextrano, polivinilpirrolidona, polivinil-acetato, goma arábica, ácido algínico, tilose, talco, licopópio, ácido silícico (por exemplo coloidal), celulose, derivados da celulose (por exemplo éteres da celulose nos quais os grupos hidroxi da celulose foram em parte éteres com alcoóis alifáticos saturados , de cadeia curta e/ou oxialcoóis alifáticos saturados de cadeia curta, por exem pio metiloxipropil-celulose, metilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato); ácidos gordos bem como sais de magnésio, cálcio ou alumínio de ácidos gordos com 12-22 átomos de carbono, em especial ácidos saturados (por exemplo, estearatos); emulsionantes, óleos e gorduras, em especial vegetais (por exemplo óleo de amendoim, oleo de ricino, azeite, óleo de cânhamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de germen de trigo, óleo de sementes de girassol, óleo de fígado de bacalhau, respectivamente também hidrogenados) ,; ésteres glicerínicos ou poliglicerínicos dos ácidos gordos saturados 0]_2^24θ2 a ^18^36θ2 e suas misduras, podendo os grupos hidróxílicos da glicerina ser total ou também apenas parcialmente esterificados (por exemplo, mono, di ou triglicéridos); alcoóis mono ou polihidroxilicos farmacológica mente toleráveis, e poli-glicóis, tais como polietileno-glicóijs (pesos moleculares por exemplo 300 a 1500) , bem como seus deri vados,polietileno-5xido, ésteres de ácidos gordos alifáticos, saturados ou insaturadps (2 a 22 átomos de carbono, em especia 10-18 átomos de carbono) com álcoois alifáticos monohidroxíli- 17 -
-J cos (1 a 20 átomos de carbono, ou alcoóis polihidroxílicos tai como glicóis, glicerina, dietileno-glicol, penta-eritrol, sorbitol, manitol etc., que pode também ser eterificados; ésteres do ácido cítrico com alcoóis primários, á.cido acético, ureia, benzil-benzoato, dioxolanas, glicerina-formois , álcool tetrahi dro-furfurílico, poliglicol-eteres com alcoóis com G1-G12, dime til-acetamida, lactamidas, lactatos, etil-carbonatos, silicone (em especial polidimetil-siloxanas de viscosidade média), carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfa· to de sódio, carbonato de magnésio, e outros semelhantes.
Gomo outros adjuvantes podem considerar -se também agentes que provoquem a desagregação (agentes desagregastes), tais como! polivinil-pirrolidona com ligações entre cadeias, carboximetil-amido sódico, carboximetilcelulose sódica ou celulose microcristalina, De igual forma podem ser utiliza dos compostos conhecidos para revestimento. Gomo tais podem considerar-^se, por exemplo: polímeros bem como copolómeros do ácido acrílico e/ou metacrílico e/ou dos seus ésteres; copolí meros de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico com um reduzido teor de grupos amónia (por exemplo Eudragit^RS) , copolímeros de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico e aerilato de trimetil-amónia (por exemplo, Eudragit EL) ; polivinil-acetato; óleos, gorduras, ceras, alcóis gordos; ftalato de hidróxipropil-metilcelulose ou acetatossuccinato de hidroxipro pil-metilcelulose; acetato-ftalato de celulose, acetatoftalato de amido, bem como acetato-ftalato de polivinilo; carboximetil -celulose, ftalato de metilcelulose, succinato de metilcelulose, ftalato-succinato de metilcelulose, bem como semi-ésteres de ftalato-metilcelulose; zeina; etil-celulose bem como succinato de etilcelulose; Schellack, glúten; etilcarboxietilcelu lose; copolímero de etacrilato e anidrido do ácido maleínico; copolímero do anidrido do ácido maleínico e éter vinil-metílic copolímeros de estireno e ácido maleínico; anidrido do ácido 2-etil-hexil-acrilato-maleínico; copolímero do ácido crotónico e vinilacetato; copolímero de ácido glutamínico e ésteres do
ácido glutamínico; carboximetiletil-celulose-glicerinamonooctÊL noato; acetato-succinato de celulose; poli-arginina.
Oomo agentes plastificantes para os agentes de revestimento podem considerar-se: ésteres do ácido cítrico e tartárico (citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, de tributilo ou de trietilo); glicerina e ésteres da glicerina (diacetato de glicerina, triacetato de glicerina, mono-glicéridos acetilados, óleo de rícino); ftalatos (ftalato de dibutilo, diamilo, dietilo, dimetilo, e dipropilo); ftalato de di-(2-metóxi-etilo) ou 2-etóxi-etilo; glicolato de etilftalilo, butilftaliletilglicolato e but iigii-4 colato; álcoois (propileno-glicol, polietileno-glicóis com difrentes números de átomos de carbono); adipatos (adipato de dietilo, adipato de di(2-metoxi-etil) ou 2-etóxi-etilo); benzo -fenona; sebacato de dietilo ou dibutilo; succinato de dibutil tartarato de dibutilo; dipropionato de dietileno-glicol; diacetato de etileno-glicol, dibutirato de etileno-glicol, dipro pionato de etileno-glicol; tributil-fosfato; tributirina; polietilenoglicol-sorbitanomonooleato (polissorbatos tais como Polissorbato 80); soidxLtano-monooleato.
Para a preparação de soluções ou suspensões podem considerar-se como solventes água ou solventes orgânicos fisiologicamente toleráveis, como por exemplo álcoois (etanol, propanol, isopropanol, 1,2-propileno-glicol, poliglicóis e seus derivados, alcoóis gordos, ésteres parciais da glicerina), óleos (por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de cânhamo, óleo de amêndoas, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de rícino, óleo de Rinderfuss), parafinas, dimetil -sul f óxido , triglicéridos e substâncias semelhantes.
Para as soluções ou suspensões injectáveis podem considerar-se por exemplo diluentes ou solventes não tóxicos, toleráveis por via parentérica, como por exemplo: água, 1,3-butanodiol, etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicóis
^.ii.ÁÒÁÓusLiiló^ •ΤΈΕ-'νν,·:’-.-.
em mistura com água, glicerina, solução de Singer, solução salina isotónica ou também óleos hidrogenados, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos, ou ácidos gordos tais como ácido oléi co.
Na preparação das composições farmacêuticas podem ser utilizados agentes de dissolução conhecidos e usuais, ou emulsionantes. Como agentes de dissolução e emulsionantes podem considerar-se, por exemplo: polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos gordos e sorbitano, como sorbitano-trio leato, tais como lecitina, acácia, tragante, sorbitano-monooleato polioxietilado e outros ésteres de ácidos gordos etoxilados do sorbitano, gorduras polioxietiladas, oleo-triflicéridos polioxietilados, oleo-triglicéridos linolizados, produtos da condensação de polietileno-óxido e álcoois gordos, al— quil-fenóis ou ácidos gordos, ou também 1-met11-5-(2-hidroxietil)imidazolidona-(2). Polioxietilado significa aqui que os respectivos compostos contêm cadeias polioxietilénicas, cujo grau de polimerização se situa em geral entre 2 e 40 , em especial entre 10 e 20. Tais compostos polioxietilados podem obter-se por exemplo, através da transformação de compostos contendo grupos hidroxílicos (por exemplo mono ou diglicéridos ou compostos insaturados tais como por exemplo os que contêm radicais de ácido oléico) como etileno-óxido (por exemplo 40 mol de etileno-óxido para 1 mol de glicérido).
Exemplos de oleo-triglicéridos são o azeite, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de cânhamo, óleo de semente de algodoeiro, óleo de milho. Ver também Dr. Η. P. Piedler Lexikon der Hilfsstoffe fiír Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, páginas 191-195·
Para além disso, é possível a adição de conservantes, estabilizadores, tampões, agentes correctores do sabor, edulcorantes, corantes, anti-oxidantes e agentes complexantes e outros semelhantes.
” Oomo agentes complexantes podem considerar-se, por exemplo: agentes formadores de quelatos tais como ácido etilenodiamino-tetracético, ácido nitrilo-triacético, ácido dietilenotriamino-pentacético, bem como os seus sais.
Para além disso, podem considerar-se como agentes complexantes aqueles que envolvam o ácido E-^-lipónico ou 8-<Xç-lipónico num espaço vazio. São exemplos de tais compostos a ureia, tio-ureia, ciclo-dextrinas, amilose.
) Eventuàlmente é necessário para estabilização da molécula de ingrediente activo, acertar o pH a aprox. 6-9 com bases ou tampões fisiologicamente toleráveis. Em geral dá-se preferência a um pH tanto quanto possível neutro ou ligeiramente alcalino (até pH 8).
Oomo anti-oxidantes podem considerar-se, por exemplo, sulfito de sódio, bidrogenosulfito de sodio, meta bissulfito de sódio, ácido ascérbico, palmitato de ascorbilo, miristato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, ácido gálico, gaiatos de alquilo, butil-hidroxi-anisol, ácido nordibidro-guajareto, tocoferóis, bem como agentes sinergéticos (compostos que ligam metais pesados através da formação de compexos,
I por exemplo lecitina, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido f
etilenodiaminatetracético, citratos, tartaratos). A adição de agentes sinergéticos aumenta substancialmente o efeito antioxi gênico dos anti-oxidantes.
Oomo conservantes podem considerar-se, por exemplo ácido sórbico, p-hidróxi-benzoatos (por exemplo, ésteres de alquilo de cadeia curta), ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool tricloro-isobutílico, fenol, cresol, cloreto de benzetónio, clorohexidina e derivados da formalina.
Descrição resumida dos métodos de ensaio farmacológicos especialmente referidos na Patente:
Teste de Randall-Selitto (dor inflamatório no rato)
De aoordo com o método de RÁHDALL e Se 3ELITT0 (L.Q.Eandall e J.Selitto, Arch. int. Pharmacodyn. Yol 111, páginas 409-418 (1957))» os ratos foram injectados com 0,1 ml de uma suspensão de levedura de cervela a 20% em água desmineralizada, na pata traseira direita, por via subplantar. Passadas 2,5 horas foram administrados os compostos a testar, e 50 minutos mais tarde mediu-se o limiar de dor com o auxílio de um aparelho de medição da algese existente no mercado, como a pressão (em g) sobre a pata inflamada. Como critério utilizou-se a reacção de defesa dos animais, de retirarem a pata ou de se libertarem das mãos do experimentador. Determinou-se o efeito dos compostos através do aumento do limiar de dor relativamente a um grupo de controle não tratado. 0 método de ensaio distingue-se do método de ensaio original pelo facto de os compostos a testar só serem administrados 2,5 horas após a provocação do edema, e nao em simultâneo com essa provocação. Desta forma pretendeu-se evitar que o desenvolvimento do edema fosse inibido por um possível efeito anti-flogístico, que se sobrepusessa ao efeito analgésico ou simulasse.
Ê determinada a Εΰ^θ através do método da regressão linear. A ED^ é a dose em mg/kg com a qual se determina aritemeticamente um efeito analgésico de 50%.
Teste do ácido acético (teste de writhing) no ratinho
Aiétodo:
Ro teste do ácido acético segundo KOSTER et al. (Eed. Proc., Yol. 18, pág. 412 (1959))? θ estímulo doloroso é provocado através de uma injecção intraperitoneal de ácido acético a 1%. À reacção dolorosa traduz—se por uma distensão característica dos animais (sindrome de writhing) que se mantém com intervalos variáveis durante bastante tempo após a injecção de ácido acético. A inibição, dependente da dose, da frequência dos movimentos de distensão relativamente a um
- 22 grupo de controle não tratado, ê expressão em % como efeito analgésico, k avaliação faz-se por meio da determinação da ED^q (método da regressão linear). A ED^Q & a úose em mS/kg» com a qual se verifica uma inibição de 50% do sinrome de writhing).
teste do ácido acético oaracteriza-se por ser nele detectável não só o efeito de analgésicos fortes, com efeito central, mas também de analgésicos e antipiréticos sobretudo com acção periférica, e fármacos com acção anti-flogística, tais como fenil-butazona, indometacina, e outros. Assim, o efeito determinado no ensaio indioa a presença de uma componente periférica da analgese.
Teste do edema da carrageenina (efeito anti-flogístico) ensaio realizou-se com o edema da carregeenina na pata do rato, de acordo com o método de ORSDORP et col. (Arch. int. Pharmacodyn. 192, 11-127(1971)).
efeito antiflogístico ê indicado por exemplo, como inibição do edema em %, relativamente ao grupo de controle não tratado. Em todos os ensaios, as aplicações são feitas por via oral ou intraperitoneal. 0 composto é administrado uma hora antes de desencadear a inflamação, por via oral ou intraperitoneal. A ED^q é a dose em mg/kg, com a qual se verifica uma inibição de 50% áo edema da pata.
EXEmPLOS
Exemplo 1: Comprimidos com 50 mg de ácido lipónico ou ácido 3-íj\-lipónico
Triturar de forma homogénea 250 g de acido 3-ok-liponico com 750 g de celulose microcristalina. Depois de tamizar a mistura, juntar 250 g de amido (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactose, 15 g de estearato de magné sio e 2,5 g de diáxido de silício de alta dispersão. Comprimir a mistura de modo a obter comprimidos com um peso de 400,0 mg.
Um comprimido contém 50 mg de ácido S-o^liponico.
Da mesma forma, podem ser preparados comprimidos com 50 mg de ácido R-o(-lipónico, se em lugar de 25O g de ácido S-c(-lipónico, se utilizar a mesma quantidade de ácido R-οζ-lipónico.
Eventualmente os comprimidos podem ser revestidos pelos processos usuais com um filme solúvel em suco gástrico ou permeável ao suco gástrico.
Exemplo 2; Ampolas com 50 mg de ácido S-úç- lipónico ou ácido R-0(-lipónico , sob a forma de sal de trometanol, em 2 ml
Dissolver, sob agitação, 250 g de ácido
3-^-lipónico com 352,5 g de trometanol (2-mino-2-(hidroximetil) -1,3-propanodiol) numa mistura de 9 litros de água para injec ção e 200 g de 1,2-propileno-glicol. Oompletar a solução com água para injecção até perfazer 10 litros, e em seguida filtrá através de um filtro de membrana com uma dimensão dos poros de 0,2 yum, utilizando com filtro prévio um filtro de fibra de vi dro. Em condições assépticas, vazar o filtrado em ampolas esterilizadas de 2 ml, em porções de 2 ml.
Uma ampola contém em 2 ml de solução para injecção, 50 mg de áoido S-oç-lipónico sob a forma de sal de trometanol.
Da mesma forma podem ser preparadas ampolas com ácido R-t(-lipónico, se em lugar de ácido S-t(-lipónico de utilizar a mesma quantidade de ácido R-ey-lipónico.

Claims (1)

  1. R Ε I V I U D I G A Q Õ E 8
    - lã Processo para preparação de uma composi ção farmacêutica, earacterizado por se misturar ou homogeneizar ácido R- ou-lipónico ou ácido S-Qt-lipónico ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis, com os excipientes e/ou diluentes farmacêuticos usuais, ou com outros adjuvantes usuai a temperaturas entre 0 e 120°0, de preferência a 20-80°CÍ, e eventualmente, para a preparação de composições que contenham por unidade posológica 0,1 mg a 6 g, de preferência 0,1 a 600 mg dos isómeros ópticos do ácido ct-lipónico ou um dos sais farmacologicamente toleráveis dos isómeros ópticos do ácido
    OC-lipónico, se vazar a mistura assim obtida em fôrmas ocas de dimensão adequada, ou se comprimir de modo a obter comprimidos ou se encher com ela cápsulas de dimensão adequada, ou se granular essa massa e depois, eventualmente após adição de outros adjuvantes usuais, se comprimir de modo a obter comprimidos ou com ela se encherem cápsulas.
    - 2ã- Processo para preparação de uma composi ção farmacêutica, earacterizado por se misturar ácido R-0G-1Í.-ónico ou ácido S- ot-lipónico ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis, com um ou mais dos seguintes compostos:
    amido, ciclo-dextrina, ureia, celulose, lactose, formalina-caseina, amido modificado, estearato de magnésio, hidrogeno-fosfato de cálcio, ácido silícico, talco, se granular a mistura assim obtida, eventualmente com uma solução aquosa, que contenha como componentes pelo menos gelatina, amido, polivinil-pir rolidona, copolimerizado de vinilpirrolidona e acetato de vinilo e/ou monooleato de polioxietileno-sorbitano, se homogenei zar o granulado eventualmente com um ou mais dos adjuvantes acima referidos, e se comprimir a mistura de modo a obter comprimidoSí ou oom ela se encherem cápsulas contendo os comprimidos ou as cápsulas por unidade posológica, respectivamente 0,1 mg a 6 g, de preferência 0,1 a 600 mg do ingrediente activo ácido R-^-lipónico ou ácido S- «Ç-lipónico ou um dos seus sais.
    Processo para preparação de uma composi ção farmacêutica, caracterizado por se homogeneizar e/ou emulsionar ácido B-o(-lipónico ou ácido S- c/-lipónico ou um dos seus sais farmacologicamente tjleráveis, com um ou mais dos seguintes compostos: água, glicerina, parafina,.vaselina, álcool alifático com 12 a 25 átomos de carbono, ácido monocarboxílico alifático com 15 a 20 átomos de carbono, monopalmitato de sorbitano, polioxietileno, ésteres de ácido poliol-carboxílicos, álcool alifático de cadeia curta com uma ou mais funções alcoólicas , glicerido de ácido gordo, cera, silicone, polietileno-glicol, adido de polietileno, a uma temperatura entre 20 e 120°0, eventualmente na presença de 0,001 a 1 parte em peso i (referente a uma parte em peso de ácido E-o(-lipónico ou S-o(~ -lipónico) de agente anti-oxidante e/ou eventualmente na presença de um ou mais agentes emulsionantes e/ou complexantes.
    — Ziã —
    Processo para preparação de uma somposição farmacêutica, (solução, emulsão, suspensão), caracterizado por se dissolver ácido &-<?(-lipónico ou ácido S-c^-lipónico ou
    I um dos seus sais farmacologicamente toleráveis, em água, álcoois ou óleos fisiologicamente toleráveis, ou dimetil-sulfóxido ou suas misturas, a temperatura entre 20 a 100°G, eventualmente na presença de 0,001 a 1 parte em peso (referente a 1 'parte em peso de ácido E-o( -lipónico ou S-o(-lipónico) de agente anti-oxidante, bem como eventualmente na presença de um agente complexante e/ou emulsionante, e se diluir a solução assim obti, da com uma quantidade de água, álcool, dimetil-sulfóxido ou óleo que a solução final, suspensão final ou emulsão contenha 0,5 a 20% em peso do ingrediente activo ácido R- -lipónico ou ácido 0- (/-lipónico.
    26 F
    - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizarem como agentes estabilizadores ou de dissolução os seguintes compostos: álcoois alifáticos com 2 a 4 átomos de carbono e com um, dois ou três grupos bidroxílicos, polietileno-glicois com um peso molecular entre 200 e 600; amidas orgânicas fisiologicamente toleráveis usuais, p(-ami no ácidos naturais, aminas alifaticas, hidroxietil-teofilina, trometanol, éter dietilenoglicol-monome tílico.
    - Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado por a composição farmacêutica possuir um efeito analgésico, anti-flogístico e cito-protector.
    - Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado por a composição farmacêutica ser adequada para combater retro-virus, em especial o virus da 3IDÁ.
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