JP2706578B2 - 灌注によるショック状態の処置用医薬組成物 - Google Patents
灌注によるショック状態の処置用医薬組成物Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は例えばストレス、敗血性
のショック又は外傷性のショックの如き種々のショック
を処置するためエンドテリン(endothelin)
で誘発される弛緩因子(EDRF)の新規阻害剤よりな
る医薬組成物に関する。
のショック又は外傷性のショックの如き種々のショック
を処置するためエンドテリン(endothelin)
で誘発される弛緩因子(EDRF)の新規阻害剤よりな
る医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術及び問題点】敗血症及び自家中毒症(en
dotoxemia)は、多量の特異的な抗生物質の使
用、細心の監視及び有効な介在にも拘わらずなお外科の
集中治療の場合における主たる死因である。助からない
患者(Non−surviving patient
s)は“可酷な低血圧症”と呼ばれる末梢血管耐性を低
下させる傾向がある。実際上、患者は特に終末前(pr
eterminal)段階で深い血管拡張を示し且つ心
臓欠損の死因よりも末梢血管の欠損の死因(die)を
呈する。更にはこれらの患者における血管拡張の持続
は、注入したカテコールアミン又は別の血管収縮剤に対
して一時的にのみ応答するものであり、死亡率に寄与す
る主要な因子である“血管応答不全”により通常回復で
きない。
dotoxemia)は、多量の特異的な抗生物質の使
用、細心の監視及び有効な介在にも拘わらずなお外科の
集中治療の場合における主たる死因である。助からない
患者(Non−surviving patient
s)は“可酷な低血圧症”と呼ばれる末梢血管耐性を低
下させる傾向がある。実際上、患者は特に終末前(pr
eterminal)段階で深い血管拡張を示し且つ心
臓欠損の死因よりも末梢血管の欠損の死因(die)を
呈する。更にはこれらの患者における血管拡張の持続
は、注入したカテコールアミン又は別の血管収縮剤に対
して一時的にのみ応答するものであり、死亡率に寄与す
る主要な因子である“血管応答不全”により通常回復で
きない。
【0003】本発明は持続性で深い全身的な血管拡張を
生起する敗血症、自家中毒症及び他の疾患の如き種々の
ショック状態の血管応答不全(hyporespons
iveness)の処置に関する。この処置はエンドテ
リン誘発弛緩因子(EDRF)又は酸化窒素類似因子の
作用又は生成の阻害剤を有効量で投与することを包含す
る。
生起する敗血症、自家中毒症及び他の疾患の如き種々の
ショック状態の血管応答不全(hyporespons
iveness)の処置に関する。この処置はエンドテ
リン誘発弛緩因子(EDRF)又は酸化窒素類似因子の
作用又は生成の阻害剤を有効量で投与することを包含す
る。
【0004】
【問題を解消する手段、作用及び効果】本発明による
と、EDRFの作用又は生成の阻害剤例えばL−アルギ
ニンの誘導体例えばL−N−モノメチル アルギニン
即ちL−NMMA、L−イミノエチルオルニチン即ちL
−NIO及びL−ニトロアルギニン メチルエステル即
ちL−NAMEはカテコールアミンに対する抑圧された
応答を回復できしかも血管の反応性低下を有効に抑制で
きることが見出された。
と、EDRFの作用又は生成の阻害剤例えばL−アルギ
ニンの誘導体例えばL−N−モノメチル アルギニン
即ちL−NMMA、L−イミノエチルオルニチン即ちL
−NIO及びL−ニトロアルギニン メチルエステル即
ちL−NAMEはカテコールアミンに対する抑圧された
応答を回復できしかも血管の反応性低下を有効に抑制で
きることが見出された。
【0005】これらの誘導体は次式: (式中R1 及びR4 はH又はCH3 又はC2 H5 を表わ
し、R2 はH又はNO2を表わし且つR3 はNHR4 又
はCH3 又はC2 H5 を表わす)の化合物のL−異性体
である。
し、R2 はH又はNO2を表わし且つR3 はNHR4 又
はCH3 又はC2 H5 を表わす)の化合物のL−異性体
である。
【0006】従って、本発明は注射により投与するのに
何れかの混和性の担体及び/又は希釈剤と組合せた前記
化合物の少なくとも1種の有効量で含有してなる医薬組
成物に関する。
何れかの混和性の担体及び/又は希釈剤と組合せた前記
化合物の少なくとも1種の有効量で含有してなる医薬組
成物に関する。
【0007】当該技術の状態は欧州特許出願第8611
7895.2号によって説明することができ、該欧州特
許出願は細胞保護剤を記載しており(D)N−メチルア
ルギニンを挙げている。しかしながら、第1にこの化合
物は本発明の分野での何れもの活性を欠如しており、第
2に本発明の化合物は何れかの細胞保護作用を有すると
は思われないことに注目すべきである。
7895.2号によって説明することができ、該欧州特
許出願は細胞保護剤を記載しており(D)N−メチルア
ルギニンを挙げている。しかしながら、第1にこの化合
物は本発明の分野での何れもの活性を欠如しており、第
2に本発明の化合物は何れかの細胞保護作用を有すると
は思われないことに注目すべきである。
【0008】実験的な証明については、大多数の文献が
従来示す処によれば、生体内及び生体外ショックの動物
モデルは昇圧剤の神経伝播体又はホルモンに対するヒト
の血管応答不全に良く似ている〔Wichterman
K.A.,Baue A.E.,Chaudry
T.H.敗血症及び敗血性のショック、A revie
w of laboratory models an
d a proposal.J.of Surgica
l Res.29,189〜201(1980),Pa
rrat J.R.敗血症及び自家中毒症における血管
反応性の変化In:Vincent J.L.(E
d.)最近の集中治療及び救急医療(Update i
n intensive care and emer
gency medicine).Springer
vol.8,299〜308,(1989)〕。この特
異な血管応答性及びEDRFの阻害剤の作用はショック
状態の動物から取出した血管組織で十分に証明できる。
従来示す処によれば、生体内及び生体外ショックの動物
モデルは昇圧剤の神経伝播体又はホルモンに対するヒト
の血管応答不全に良く似ている〔Wichterman
K.A.,Baue A.E.,Chaudry
T.H.敗血症及び敗血性のショック、A revie
w of laboratory models an
d a proposal.J.of Surgica
l Res.29,189〜201(1980),Pa
rrat J.R.敗血症及び自家中毒症における血管
反応性の変化In:Vincent J.L.(E
d.)最近の集中治療及び救急医療(Update i
n intensive care and emer
gency medicine).Springer
vol.8,299〜308,(1989)〕。この特
異な血管応答性及びEDRFの阻害剤の作用はショック
状態の動物から取出した血管組織で十分に証明できる。
【0009】
【実施例】本発明の化合物について、血管応答性不全の
阻止を以下の試験により明らかにする。
阻止を以下の試験により明らかにする。
【0010】スプラーグ ドーレイ ラット(Spra
gue Dawley rat)(体重220〜230
g)に大腸菌(Escherichia Coli)内
毒素(0114B4,Sigma)10mg/kgを腹
腔内に(ip)注射した。3時間後、頸部を脱臼させる
ことによりラットを殺し、胸部大動脈血管を摘出しそし
て周囲の組織を洗浄した。10mlのクレブス ヘンセ
レイト(KrebsHenseleit)生理溶液を収
容している器官浴(organ bath)中に巾2m
mの血管リング(ring)を2gの張力(tensi
on)下で37℃で吊り下げ、95%O2 /5%CO2
からなるガスを通送した。力変換トランスジューサ(f
orce displacement transdu
cer)を使用して収縮性応答(contractil
e response)を測定した(Auguet
M.,Delaflotte S.,P.E.Chab
rier,P.Braquet“Comparativ
e effects ofendothelin an
d phorbol 12−13 dibutyrat
e in rat aorta”.Life Sci.
45,21,2051−2059,1989 参照)。
gue Dawley rat)(体重220〜230
g)に大腸菌(Escherichia Coli)内
毒素(0114B4,Sigma)10mg/kgを腹
腔内に(ip)注射した。3時間後、頸部を脱臼させる
ことによりラットを殺し、胸部大動脈血管を摘出しそし
て周囲の組織を洗浄した。10mlのクレブス ヘンセ
レイト(KrebsHenseleit)生理溶液を収
容している器官浴(organ bath)中に巾2m
mの血管リング(ring)を2gの張力(tensi
on)下で37℃で吊り下げ、95%O2 /5%CO2
からなるガスを通送した。力変換トランスジューサ(f
orce displacement transdu
cer)を使用して収縮性応答(contractil
e response)を測定した(Auguet
M.,Delaflotte S.,P.E.Chab
rier,P.Braquet“Comparativ
e effects ofendothelin an
d phorbol 12−13 dibutyrat
e in rat aorta”.Life Sci.
45,21,2051−2059,1989 参照)。
【0011】幾つかの実験においては、内皮を穏やかに
破壊した(disrupt)(−E)。フエニレフリン
(PE)誘発収縮は内皮を含有する(E+)又は内皮を
含有していない(E−)食塩溶液(0.9%NaCl)
を与えた動物の対照リングにおいて前記時間に亘って安
定であった。アルギニン誘導体(10,30又は100
μM)は、それ自体、大きな効果は示さなかった。
破壊した(disrupt)(−E)。フエニレフリン
(PE)誘発収縮は内皮を含有する(E+)又は内皮を
含有していない(E−)食塩溶液(0.9%NaCl)
を与えた動物の対照リングにおいて前記時間に亘って安
定であった。アルギニン誘導体(10,30又は100
μM)は、それ自体、大きな効果は示さなかった。
【0012】これとは逆に、内毒素で処理した動物から
のリングは、収縮効果はPEに類似するにも拘わらず、
血管反応性不全(vascular hyporeac
tivity)と称される、ある時間内の緊張性(to
nicity)の損失を示す。この現象は無傷の(in
tact)内皮について強調される。本発明の化合物は
(10,30又は100μM)において緊張性の損失を
回復(reverse)させることが可能であり、この
ことはこれらの化合物が内皮を含有するか又は含有して
いない製剤の形で血管反応性不全を阻止し得ることを示
している。
のリングは、収縮効果はPEに類似するにも拘わらず、
血管反応性不全(vascular hyporeac
tivity)と称される、ある時間内の緊張性(to
nicity)の損失を示す。この現象は無傷の(in
tact)内皮について強調される。本発明の化合物は
(10,30又は100μM)において緊張性の損失を
回復(reverse)させることが可能であり、この
ことはこれらの化合物が内皮を含有するか又は含有して
いない製剤の形で血管反応性不全を阻止し得ることを示
している。
【0013】本発明の化合物はEDRFの生成を抑制す
ることに対して特異な効果を示すのに対し、L−アルギ
ニン、すなわち天然の酸化窒素の先駆体は内毒素処理製
剤において緊張性の損失を促進させる。
ることに対して特異な効果を示すのに対し、L−アルギ
ニン、すなわち天然の酸化窒素の先駆体は内毒素処理製
剤において緊張性の損失を促進させる。
【0014】ある実験においては、本発明の化合物を、
PEを施用してから、105分後に、組織が完全にその
緊張性を有する時点で器官浴に導入した。これらの条件
下では、本発明の化合物は単独で、収縮性を治療上、完
全に回復することができ、従って、ショックの際に血管
収縮剤に対する血管応答不全性に大きく寄与する。本発
明の化合物の作用はシクロオキシゲナーゼの阻害剤、例
えばアスピリン(aspirin(商標登録))及びイ
ンドメタシン(indomethacin(商標登
録))と併用することにより著しく増大させ得ることも
認められた。このことは以下の生体内試験によって示さ
れる。
PEを施用してから、105分後に、組織が完全にその
緊張性を有する時点で器官浴に導入した。これらの条件
下では、本発明の化合物は単独で、収縮性を治療上、完
全に回復することができ、従って、ショックの際に血管
収縮剤に対する血管応答不全性に大きく寄与する。本発
明の化合物の作用はシクロオキシゲナーゼの阻害剤、例
えばアスピリン(aspirin(商標登録))及びイ
ンドメタシン(indomethacin(商標登
録))と併用することにより著しく増大させ得ることも
認められた。このことは以下の生体内試験によって示さ
れる。
【0015】雄のスプラーグ ドーレイ ラット(体重
280〜320g)の脳脊髄を穿刺し(pith)つい
で内毒素(EDTX,大腸菌リポポリサッカライドOI
II:B4;300μg/kg/時)を60分間、連続
的に灌注した。その結果、全身低血圧症〔40%のDB
P(diastolic blood pressur
e)(拡張期血圧)の低下〕、すなわち、血液濃縮と白
血球減少を伴う、増圧剤の刺激に対する血管反応性不全
症を生じた。メトキサミン(methoxamine)
(α1 −アゴニスト)に対する投与量応答曲線を累積的
方法で作成しそしてED50(50%有効投与量)を計算
することにより血管反応性(vascular rea
ctivity)を測定した。メトキサミンに対するE
D50値は対照ラット及びEDTX処理ラット(n=24
匹の動物)について、それぞれ、79±9μg/kg及
び278±34μg/kgであった。動物に前記医薬を
60分間灌注した。各群のラット数は5又は6匹であっ
た。得られた結果を後記の表に示す。脳脊髄穿刺したラ
ットに内毒素リポポリサッカライド(300μg/kg
/時)を60分間灌注することにより低血圧症が生じか
つヒトにおける敗血症ショック(septic sho
ck)及び内毒素ショック(endotoxinic
shock)において観察されるごとく、増圧剤に対す
る血管反応性が阻害された。これらの血管反応性不全症
は、生体外試験によって確認されるごとく、L−NMM
A,L−NAME又はL−NIOのごときEDRFの阻
害剤により、その投与量に応じて抑制される。しかしな
がら、血圧に対するこれらの効果は余り注目すべきもの
でない。シクロオキシゲナーゼの阻害剤(例えばアスピ
リン又はインドメタシン)とEDRFの阻害剤とを併用
することにより、血管反応性不全症とショックによって
誘発される血圧の低下の両者について、著しく重要な相
利効果が得られる。
280〜320g)の脳脊髄を穿刺し(pith)つい
で内毒素(EDTX,大腸菌リポポリサッカライドOI
II:B4;300μg/kg/時)を60分間、連続
的に灌注した。その結果、全身低血圧症〔40%のDB
P(diastolic blood pressur
e)(拡張期血圧)の低下〕、すなわち、血液濃縮と白
血球減少を伴う、増圧剤の刺激に対する血管反応性不全
症を生じた。メトキサミン(methoxamine)
(α1 −アゴニスト)に対する投与量応答曲線を累積的
方法で作成しそしてED50(50%有効投与量)を計算
することにより血管反応性(vascular rea
ctivity)を測定した。メトキサミンに対するE
D50値は対照ラット及びEDTX処理ラット(n=24
匹の動物)について、それぞれ、79±9μg/kg及
び278±34μg/kgであった。動物に前記医薬を
60分間灌注した。各群のラット数は5又は6匹であっ
た。得られた結果を後記の表に示す。脳脊髄穿刺したラ
ットに内毒素リポポリサッカライド(300μg/kg
/時)を60分間灌注することにより低血圧症が生じか
つヒトにおける敗血症ショック(septic sho
ck)及び内毒素ショック(endotoxinic
shock)において観察されるごとく、増圧剤に対す
る血管反応性が阻害された。これらの血管反応性不全症
は、生体外試験によって確認されるごとく、L−NMM
A,L−NAME又はL−NIOのごときEDRFの阻
害剤により、その投与量に応じて抑制される。しかしな
がら、血圧に対するこれらの効果は余り注目すべきもの
でない。シクロオキシゲナーゼの阻害剤(例えばアスピ
リン又はインドメタシン)とEDRFの阻害剤とを併用
することにより、血管反応性不全症とショックによって
誘発される血圧の低下の両者について、著しく重要な相
利効果が得られる。
【0016】従って本発明は、更に、前記本発明の化合
物とシクロオキシゲナーゼの阻害剤とが併用されている
治療用組成物に関する。
物とシクロオキシゲナーゼの阻害剤とが併用されている
治療用組成物に関する。
【0017】前記2種の化合物を併用した場合、得られ
る活性は、2種の化合物の活性を単に加えたものに相当
する活性より、はるかに大きいことに注目すべきであ
る。
る活性は、2種の化合物の活性を単に加えたものに相当
する活性より、はるかに大きいことに注目すべきであ
る。
【0018】毒性 本発明の化合物の急性毒性をラットとマウスについて調
べたが、投与可能な最大投与量においても、これらの動
物は死亡しなかった。
べたが、投与可能な最大投与量においても、これらの動
物は死亡しなかった。
【0019】薬量試験 ショックの処置については、通常の薬量は、本発明の選
択した化合物を単独で用いる時には血清に溶解又は懸濁
させて10〜500mg/時を灌注により投与すること
からなる。処置の期間は患者の十分な回復に関連して各
々の場合に決定しなければならない。本発明の化合物の
1種とシクロオキシゲナーゼの阻害剤とを同時に投与す
る場合には、1時間の灌注についての投与量は、インド
メタシンを用いるならば0.1〜1mgのインドメタシ
ンと組合せて又はアスピリンを用いるならば2〜200
mgのアスピリンと組合せて又は、シクロオキシゲナー
ゼの他の阻害剤の対応量と組合せて本発明の選択した化
合物の10〜100mgを投与することからなる。
択した化合物を単独で用いる時には血清に溶解又は懸濁
させて10〜500mg/時を灌注により投与すること
からなる。処置の期間は患者の十分な回復に関連して各
々の場合に決定しなければならない。本発明の化合物の
1種とシクロオキシゲナーゼの阻害剤とを同時に投与す
る場合には、1時間の灌注についての投与量は、インド
メタシンを用いるならば0.1〜1mgのインドメタシ
ンと組合せて又はアスピリンを用いるならば2〜200
mgのアスピリンと組合せて又は、シクロオキシゲナー
ゼの他の阻害剤の対応量と組合せて本発明の選択した化
合物の10〜100mgを投与することからなる。
【0020】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 45/06 A61K 45/06 (72)発明者 ピエール・ブラク フランス国.92380・ガルシエ.リユ・ デ・スイス.8 (72)発明者 ピエール−エチエンヌ・シヤブリエ・ ド・ラソニエル フランス国.75016・パリ.リユ・ミシ エル−アンジユ.75ビ (72)発明者 ジヤン−ミシエル・グイロン フランス国.92340・ブール・ラ・レイ ヌ.リユ・ジヤン−ロジエ・トーレル. 57 (72)発明者 ミシエル・オーグ フランス国.91120・パレイゾー.シユ マン・デ・テール.ルージユ.19
Claims (4)
- 【請求項1】 有効成分として、次式 (式中R1 及びR4 はH又はCH3 又はC2 H5 を表わ
し、R2 はH又はNO2を表わし且つR3 はNHR4 又
はCH3 又はC2 H5 を表わす)の化合物を有効量で含
有してなる、灌注によるショック状態の処置用医薬組成
物。 - 【請求項2】 1時間の灌注につき有効量として10〜
500mgの選択した化合物を含有する請求項1記載の
組成物。 - 【請求項3】 有効成分として、次式 (式中R1 及びR4 はH又はCH3 又はC2 H5 を表わ
し、R2 はH又はNO2を表わし且つR3 はNHR4 又
はCH3 又はC2 H5 を表わす)の化合物と、インドメ
タシン及びアスピリンから選んだシクロオキシゲナーゼ
阻害剤との混合物を有効量で含有してなる、灌注による
ショック状態の処置用医薬組成物。 - 【請求項4】 1時間の灌注につき混合物の有効量とし
て0.1〜1mgのインドメタシン又は2〜200mg
のアスピリン又は有効量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤
と組合せて10〜100mgの選択した化合物を含有す
る請求項3記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8929076.1 | 1989-12-22 | ||
GB898929076A GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04364124A JPH04364124A (ja) | 1992-12-16 |
JP2706578B2 true JP2706578B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=10668428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2419113A Expired - Lifetime JP2706578B2 (ja) | 1989-12-22 | 1990-12-25 | 灌注によるショック状態の処置用医薬組成物 |
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---|---|
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JP (1) | JP2706578B2 (ja) |
KR (1) | KR950005866B1 (ja) |
AT (1) | AT403122B (ja) |
AU (1) | AU629777B2 (ja) |
BE (1) | BE1005531A5 (ja) |
CA (1) | CA2032904C (ja) |
CH (1) | CH681692A5 (ja) |
DE (1) | DE4041283C2 (ja) |
DK (1) | DK176168B1 (ja) |
FR (1) | FR2656220B1 (ja) |
GB (2) | GB8929076D0 (ja) |
HK (1) | HK134693A (ja) |
IE (1) | IE64403B1 (ja) |
IT (1) | IT1246511B (ja) |
LU (1) | LU87867A1 (ja) |
MY (1) | MY105328A (ja) |
NL (1) | NL194717C (ja) |
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SE (1) | SE504922C2 (ja) |
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GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
US5385940A (en) * | 1992-11-05 | 1995-01-31 | The General Hospital Corporation | Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds |
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US5436270A (en) * | 1993-04-07 | 1995-07-25 | National Science Council | Method for protecting against endotoxin-induced shock |
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GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
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