JPH01143832A - 制癌剤 - Google Patents
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- JPH01143832A JPH01143832A JP30158087A JP30158087A JPH01143832A JP H01143832 A JPH01143832 A JP H01143832A JP 30158087 A JP30158087 A JP 30158087A JP 30158087 A JP30158087 A JP 30158087A JP H01143832 A JPH01143832 A JP H01143832A
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は植物由来の5環系化合物ベツリンの誘導体を有
効成分とする制癌剤に関する。
効成分とする制癌剤に関する。
ベツリン(betulin)はシラカバの樹皮に比較的
多量に含有される5環系化合物であり、北欧で多量に生
産されている。ベツリンは、抗炎症作用及びある種の抗
ウィルス作用を有することが報告されており (Ant
ivial Re5earch↓(1984) 、 2
31−243)、さらに抗腫瘍作用を有することが知ら
れている(J、 Pharmaceutical
5cience 62(1Σ−(1973)、139
−140 ;日本薬学会第107年会、1987年4月
)。
多量に含有される5環系化合物であり、北欧で多量に生
産されている。ベツリンは、抗炎症作用及びある種の抗
ウィルス作用を有することが報告されており (Ant
ivial Re5earch↓(1984) 、 2
31−243)、さらに抗腫瘍作用を有することが知ら
れている(J、 Pharmaceutical
5cience 62(1Σ−(1973)、139
−140 ;日本薬学会第107年会、1987年4月
)。
ベツリンは極めて毒性が低く、多量投与が可能であるが
、抗腫瘍効果は必ずしも十分ではなく、現在では化粧品
の基剤などに実用化されているに過ぎない。
、抗腫瘍効果は必ずしも十分ではなく、現在では化粧品
の基剤などに実用化されているに過ぎない。
従って、本発明はベツリンが有する毒性が極めて低いと
いう利点と、−層高い抗腫瘍性とを併せ持つベツリンの
誘導体を含んで成る制−剤を提供使用とするものである
。
いう利点と、−層高い抗腫瘍性とを併せ持つベツリンの
誘導体を含んで成る制−剤を提供使用とするものである
。
前記の目的は、次の一般式:
(式中、R,及びR2はそれぞれ独立にヒドロキシル基
、炭素原子数18個以下のアシル基、又はp−)ルエン
スルホニルオキシ基であり、そしてR1はメチル基又は
ハローメチル基であるが、R1及びR8は同時にヒドロ
キシル基ではない)で表わされる化合物を有効成分とし
て含有する制癌剤を提供することにより達成される。
、炭素原子数18個以下のアシル基、又はp−)ルエン
スルホニルオキシ基であり、そしてR1はメチル基又は
ハローメチル基であるが、R1及びR8は同時にヒドロ
キシル基ではない)で表わされる化合物を有効成分とし
て含有する制癌剤を提供することにより達成される。
ベツリン(betulin)は前記一般式においてR3
及びR1がヒドロキシル基であり、R3がメチル基であ
る天然5環系化合物である0本発明者等は、ベツリンの
種々の誘導体を合成し、それらの化合物と制癌効果との
関連を検討した結果、前記一般式においてR3(3位)
のヒドロキシル基又はRt(28位)のヒドロキシル基
、あるいはこの両者を炭素原子数18個以下の脂肪酸の
アシル基、ベンゾイルオキシ基、又はp−)ルエンスル
ホニルオキシ基により置換した化合物、及びRj(29
位)の炭素原子がハロゲン原子を有する化合物がベツリ
ンより高い制癌活性を示し、さらにR2がp−トルエン
スルホニルオキシ基である化合物及び29位の炭素がハ
ロゲン原子を有する化合物がベツリンより長い制癌作用
の持続性を有するという全く新しい知見を得た。
及びR1がヒドロキシル基であり、R3がメチル基であ
る天然5環系化合物である0本発明者等は、ベツリンの
種々の誘導体を合成し、それらの化合物と制癌効果との
関連を検討した結果、前記一般式においてR3(3位)
のヒドロキシル基又はRt(28位)のヒドロキシル基
、あるいはこの両者を炭素原子数18個以下の脂肪酸の
アシル基、ベンゾイルオキシ基、又はp−)ルエンスル
ホニルオキシ基により置換した化合物、及びRj(29
位)の炭素原子がハロゲン原子を有する化合物がベツリ
ンより高い制癌活性を示し、さらにR2がp−トルエン
スルホニルオキシ基である化合物及び29位の炭素がハ
ロゲン原子を有する化合物がベツリンより長い制癌作用
の持続性を有するという全く新しい知見を得た。
Rt及びRtの脂肪酸のアシルオキシ基としては、例え
ばセチトキシ基、n−プロパノイルオキシ基、イソプロ
パノイルオキシ基、n−ブチロイルオキシ基、イソブチ
ロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基類、ヘキサノイ
ルオキシ基類ヘプタノイルオキシ基類、ラウロイルオキ
シ基、ミリストイルオキシ基、パルミトイルオキシ基、
ステアロイルオキシ基等が挙げられる。
ばセチトキシ基、n−プロパノイルオキシ基、イソプロ
パノイルオキシ基、n−ブチロイルオキシ基、イソブチ
ロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基類、ヘキサノイ
ルオキシ基類ヘプタノイルオキシ基類、ラウロイルオキ
シ基、ミリストイルオキシ基、パルミトイルオキシ基、
ステアロイルオキシ基等が挙げられる。
具体的な化合物として例えば次のものが挙げられる。
R8及びRtがアセトキシ基であり、そしてR1がメチ
ル基である化合物(3,28−ジ−アセトキシルブー2
0 (29)−エン)または(化合物L−220と称す
る): R−を及びR2がn−ブチルオキシ基であり、そしてR
3がメチル基゛である化合物(3,28−ジ−n−ブチ
リルオキシルブー20 (29)エン〕または(化合物
L−330と称する); R1及びR2がステアロイルオキシ基であり、モしてR
3がメチル基である化合物(3,28−ジステアロイル
オキシルブー20 (29)−エン〕または(化合物L
−440と称する); R,及びRzがベンゾイルオキシ基であり、そしてR5
がメチル基である化合物(3,28−ジベンゾイルオキ
シルプ−20(29)−エン〕またはく化合物L−55
0と称する); R1及びRtがアセトキシ基であり、そしてR5がブロ
ムメチル基である化合物(3,28−ジアセトキシ−2
9−プロモルブー20 (29)−エン〕または(化合
物22BRと称する); R1がヒドロキシル基であり、R1がp−トルエンスル
ホニルオキシ基であり、そしてR1がメチル基である化
合物〔3−ヒドロキシ−28−p−トルエンスルホニル
オキシルブー20 (29)−エン〕または(化合物L
−ITSOと称する)。
ル基である化合物(3,28−ジ−アセトキシルブー2
0 (29)−エン)または(化合物L−220と称す
る): R−を及びR2がn−ブチルオキシ基であり、そしてR
3がメチル基゛である化合物(3,28−ジ−n−ブチ
リルオキシルブー20 (29)エン〕または(化合物
L−330と称する); R1及びR2がステアロイルオキシ基であり、モしてR
3がメチル基である化合物(3,28−ジステアロイル
オキシルブー20 (29)−エン〕または(化合物L
−440と称する); R,及びRzがベンゾイルオキシ基であり、そしてR5
がメチル基である化合物(3,28−ジベンゾイルオキ
シルプ−20(29)−エン〕またはく化合物L−55
0と称する); R1及びRtがアセトキシ基であり、そしてR5がブロ
ムメチル基である化合物(3,28−ジアセトキシ−2
9−プロモルブー20 (29)−エン〕または(化合
物22BRと称する); R1がヒドロキシル基であり、R1がp−トルエンスル
ホニルオキシ基であり、そしてR1がメチル基である化
合物〔3−ヒドロキシ−28−p−トルエンスルホニル
オキシルブー20 (29)−エン〕または(化合物L
−ITSOと称する)。
上記の化合物は既知化合物であり下記の文献に記載され
ている。
ている。
〔化合物L−220)
Chemical Investigation of
Ougeinia Dalbergi−oides
Benth、”+ A、C,Ghosh and N、
L、Dutta、 J、In−dian Chem、
Soc、、 42.831〜835(1965)・〔
化合物L−330) 1!1seviers Encyclopaedia
of Organic Che閣1stry。
Ougeinia Dalbergi−oides
Benth、”+ A、C,Ghosh and N、
L、Dutta、 J、In−dian Chem、
Soc、、 42.831〜835(1965)・〔
化合物L−330) 1!1seviers Encyclopaedia
of Organic Che閣1stry。
5eries TL Vol、14+ 5upp1.、
Elseviers Publi−shing Co
mpany、 London 1952+ 1133
S〔化合物L−4403 ”Fatty acid esters from b
etulinol’、 V、Erea+P、Jaeae
skelaeinene and K、LIkko
nen+ J、^−er、OilChew、Soc、
、 58. 20 23(1981)(化合物L−5
50) “Ches+1cal Investigation
of Ougeinia Dalbergi−oid
es Benth、”、 A、C,Ghosh and
N、L、Dutta、 J、In−dian Che
s、Soc、、 42.831〜835(1965)
〔化合物22BR) “2α、3β −Dihydroxy Triter
penes、If 、Attemptedpartia
l 5ynthesis 、of 5ethyl di
hydroalphitolate、’L、R,Roe
e、C,S、Rao and T、S、Ramaiah
、Indian J。
Elseviers Publi−shing Co
mpany、 London 1952+ 1133
S〔化合物L−4403 ”Fatty acid esters from b
etulinol’、 V、Erea+P、Jaeae
skelaeinene and K、LIkko
nen+ J、^−er、OilChew、Soc、
、 58. 20 23(1981)(化合物L−5
50) “Ches+1cal Investigation
of Ougeinia Dalbergi−oid
es Benth、”、 A、C,Ghosh and
N、L、Dutta、 J、In−dian Che
s、Soc、、 42.831〜835(1965)
〔化合物22BR) “2α、3β −Dihydroxy Triter
penes、If 、Attemptedpartia
l 5ynthesis 、of 5ethyl di
hydroalphitolate、’L、R,Roe
e、C,S、Rao and T、S、Ramaiah
、Indian J。
Chem、+ 6. 16−19(1968)〔化合
物L−ITSO) ”5tudies on the Con5titu
ents of Arte+misiaargyi
LHVL、et VANT、’ A、Lao、 Y、F
ujimoto and T。
物L−ITSO) ”5tudies on the Con5titu
ents of Arte+misiaargyi
LHVL、et VANT、’ A、Lao、 Y、F
ujimoto and T。
Tatsuno、 Chem、Pharm、Bull
、、 32,723−727(1984)本発明の
制癌剤の制癌作用を次の様にして確認した。
、、 32,723−727(1984)本発明の
制癌剤の制癌作用を次の様にして確認した。
裏腹上
6週令の雌性ICRマウスの腋下皮下に10”個/マウ
スの5arco+ma180細胞を移植し、7匹を1群
として移植後1〜5日目と7〜11日目に1日1回(合
計10回) 1.0〜0.1qr/kg/回の被検化合
物を、生理食塩水にて0.2m1r/マウスの容量とな
るように調製して、腹腔内投与した。マウスのガンのサ
イズを計測し、その長径×短径(鶴8)を求め、7匹の
平均値をガンのサイズとした。被検化合物としてベツリ
ン、L−220を用い、生理食塩水投与群を対照とした
結果を第1図に示す、ベツリンの−3,−28位側鎖を
アセチル基で置換したL−220がベツリンに比べ高い
制ガン効果をもっていることがわかる。
スの5arco+ma180細胞を移植し、7匹を1群
として移植後1〜5日目と7〜11日目に1日1回(合
計10回) 1.0〜0.1qr/kg/回の被検化合
物を、生理食塩水にて0.2m1r/マウスの容量とな
るように調製して、腹腔内投与した。マウスのガンのサ
イズを計測し、その長径×短径(鶴8)を求め、7匹の
平均値をガンのサイズとした。被検化合物としてベツリ
ン、L−220を用い、生理食塩水投与群を対照とした
結果を第1図に示す、ベツリンの−3,−28位側鎖を
アセチル基で置換したL−220がベツリンに比べ高い
制ガン効果をもっていることがわかる。
実験l
実験1.と同じ手法で、被検化合物として、前記一般式
中R1及びR2が水素原子でR1がメチル基であるルペ
ン、ベツリン及びL−220を用いた結果を、第1表に
示す。ルペンのガンサイズを100%としたときの7.
11.23日後のガンの比がルペン、ベツリン、L−2
20の順に小さくなっていることから、−3および一2
8位のアセチル化が制ガン効果を増強するといえる。こ
の結果を第1表に示す。
中R1及びR2が水素原子でR1がメチル基であるルペ
ン、ベツリン及びL−220を用いた結果を、第1表に
示す。ルペンのガンサイズを100%としたときの7.
11.23日後のガンの比がルペン、ベツリン、L−2
20の順に小さくなっていることから、−3および一2
8位のアセチル化が制ガン効果を増強するといえる。こ
の結果を第1表に示す。
第一」−一表
実験1.の場合と同様に、L−220化合物はベツリン
に比べて高い腫瘍抑制効果を示した。
に比べて高い腫瘍抑制効果を示した。
実験1
実験1.と同じ手法で被検化合物として、ベツリン、L
−330、L−440、L−550、L−22BRを用
いて実験を行、なった結果を第2表に示す、このことか
ら−3,−28位の同族置換体さらにその一29位を臭
素化した化合物がL−220と同様、制ガン効果増強に
有効であることがわかった。
−330、L−440、L−550、L−22BRを用
いて実験を行、なった結果を第2表に示す、このことか
ら−3,−28位の同族置換体さらにその一29位を臭
素化した化合物がL−220と同様、制ガン効果増強に
有効であることがわかった。
裏−」L−表
6週令の雌性ICRマウス(1グル一プ3匹、対照グル
ープは4匹)に、10’個/mlの5arcon+a1
80の懸濁液と生理食塩水中被検化合物の懸濁液との等
置部合物0.2 m A /マウスを皮下移植し腫瘍に
対する増殖抑制効果をしらべた。
ープは4匹)に、10’個/mlの5arcon+a1
80の懸濁液と生理食塩水中被検化合物の懸濁液との等
置部合物0.2 m A /マウスを皮下移植し腫瘍に
対する増殖抑制効果をしらべた。
被検化合物として、ベツリン、L−220、L−ITS
Oを用い、対照に生理食塩水をおいて実験を行った結果
を第3表に示す。
Oを用い、対照に生理食塩水をおいて実験を行った結果
を第3表に示す。
第一」L−表
L−220及びL−ITSOはいずれも7日百において
ベツリンより高い腫瘍増殖抑制作用を示し、L−ITS
Oは11日目においてもなお高い腫瘍増殖抑制作用を示
した。
ベツリンより高い腫瘍増殖抑制作用を示し、L−ITS
Oは11日目においてもなお高い腫瘍増殖抑制作用を示
した。
実験1〜4の結果より、L−220、L−330、L−
440、L−550、L−22BRおよびL−ITSO
などのベツリンへの置換基導入が制ガン効果増強に有効
であることがわかった。
440、L−550、L−22BRおよびL−ITSO
などのベツリンへの置換基導入が制ガン効果増強に有効
であることがわかった。
裏腹i
実験1.と同様の実験を、投与終了(11日後)以後の
腫瘍サイズを、ベツリン、L−220、L−ITSOo
、 1 X 10■/ kg投与について行なった結果
を第4表に示す。
腫瘍サイズを、ベツリン、L−220、L−ITSOo
、 1 X 10■/ kg投与について行なった結果
を第4表に示す。
化合物L−ITSOは、ベツリンに比べて高い腫瘍抑制
活性を示すのみならず、長い持続側を有する。
活性を示すのみならず、長い持続側を有する。
実用基
実験4.と同様な実験を行った。但し、腫瘍細胞の移植
及び被検化合物の接種後16日目、22日目及び32日
目に化合物L−22BRの腫瘍増殖抑制効果を対照(生
理食塩水)及びベツリンのそれと比較した。この結果を
次の第5表に示す。
及び被検化合物の接種後16日目、22日目及び32日
目に化合物L−22BRの腫瘍増殖抑制効果を対照(生
理食塩水)及びベツリンのそれと比較した。この結果を
次の第5表に示す。
遍−」■−表
第5表から明らかなごとく、化合物L−22BRはベツ
リンに比べて高い腫瘍増殖抑制作用を示すのみならず、
その作用を長期間にわたって維持した。
リンに比べて高い腫瘍増殖抑制作用を示すのみならず、
その作用を長期間にわたって維持した。
実験5.および6.からL−ITSOlL−22BRに
は投与終了後の制ガン作用を持続させる効果があるとい
える。
は投与終了後の制ガン作用を持続させる効果があるとい
える。
以上の結果から明らかなごとく、本発明の化合物はイン
ビボ試験において制癌効果を有する。本発明の化合物は
、制癌剤としてヒトを包含する哺乳類に投与することが
できる。経口投与又は非経口投与により投与され、非経
口投与の場合には、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与
等により行われる。
ビボ試験において制癌効果を有する。本発明の化合物は
、制癌剤としてヒトを包含する哺乳類に投与することが
できる。経口投与又は非経口投与により投与され、非経
口投与の場合には、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与
等により行われる。
本発明の制癌剤は、活性成分として10■〜1100a
/回をおよそ1−日ごとに投与するか、あるいは約30
■/回を3〜7日ごとに投与するのか好ましい。投与方
法は点滴又は静脈注射が好ましいが、油脂基剤と混合し
て皮膚に塗布し、経皮的に投与することもできる。
/回をおよそ1−日ごとに投与するか、あるいは約30
■/回を3〜7日ごとに投与するのか好ましい。投与方
法は点滴又は静脈注射が好ましいが、油脂基剤と混合し
て皮膚に塗布し、経皮的に投与することもできる。
本発明の制癌剤の有効成分は極めて毒性が低く、1日に
500■/ kg経口投与した場合でも、はとんど毒性
を示さない。
500■/ kg経口投与した場合でも、はとんど毒性
を示さない。
本発明の制癌剤は、前記の活性成分のいずれかを用いて
、常用の製剤法に従って製造することができる6例えば
生理的食塩水、リン酸緩衝液等に単位投与量の活性成分
を懸濁してアンプルに充填することができる。また、本
発明の活性成分を油性基剤と混合することにより、塗布
剤や生薬とすることもできる。また、常用の賦型剤と共
に錠剤、カプセル剤等の経口投与剤とすることもできる
。
、常用の製剤法に従って製造することができる6例えば
生理的食塩水、リン酸緩衝液等に単位投与量の活性成分
を懸濁してアンプルに充填することができる。また、本
発明の活性成分を油性基剤と混合することにより、塗布
剤や生薬とすることもできる。また、常用の賦型剤と共
に錠剤、カプセル剤等の経口投与剤とすることもできる
。
本発明の活性成分は活性成分として単独で投与すること
もでき、また他の活性成分、例えば他の抗癌剤、抗菌剤
、感冒薬等と組合わせて使用することができる。
もでき、また他の活性成分、例えば他の抗癌剤、抗菌剤
、感冒薬等と組合わせて使用することができる。
第1図は実験1.における化合物L−220の制癌効果
を示すグラフである。
を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1及びR_2はそれぞれ独立にヒドロキシ
ル基、炭素原子数18個以下のアシル基、又はp−トル
エンスルホニルオキシ基であり、そしてR_3はメチル
基又はハロ−メチル基であるが、R_1及びR_2は同
時にヒドロキシル基ではない)で表わされる化合物を有
効成分として含有する制癌剤。 2、R_1及びR_2がアセトキシ基であり、そしてR
_3がメチル基である化合物を含有する特許請求の範囲
第1項に記載の制癌剤。 3、R_1及びR_2がn−ブチリルオキシ基であり、
そしてR_3がメチル基である化合物を含有する特許請
求の範囲第1項に記載の制癌剤。 4、R_1及びR_2がステアロイルオキシ基であり、
そしてR_3がメチル基である化合物を含有する特許請
求の範囲第1項に記載の制癌剤。 5、R_1及びR_2がベンゾイルオキシ基であり、そ
してR_3がメチル基である化合物を含有する特許請求
の範囲第1項に記載の制癌剤。 6、R_1及びR_2がアセトキシ基であり、そしてR
_3がブロムメチル基である化合物を含有する特許請求
の範囲第1項に記載の制癌剤。 7、R_1がヒドロキシル基であり、R_2がp−トル
エンスルホニルオキシ基であり、そしてR_3がメチル
基である化合物を含有する特許請求の範囲第1項に記載
の制癌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30158087A JPH01143832A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30158087A JPH01143832A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 制癌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01143832A true JPH01143832A (ja) | 1989-06-06 |
Family
ID=17898658
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30158087A Pending JPH01143832A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 制癌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01143832A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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-
1987
- 1987-12-01 JP JP30158087A patent/JPH01143832A/ja active Pending
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