FI63754B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan Download PDFInfo
- Publication number
- FI63754B FI63754B FI770073A FI770073A FI63754B FI 63754 B FI63754 B FI 63754B FI 770073 A FI770073 A FI 770073A FI 770073 A FI770073 A FI 770073A FI 63754 B FI63754 B FI 63754B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyano
- dimethylaminopropyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i RÄF1 M (11)KUULUTUSjULKAISU £3754
Jua l J 1 ' utlAggningsskrift • c (45) Patentti cy.’ir.nc l ty 23 C3 1933 'V ^ (51) Kv.lk?/Int CI.^ C 'Öj D 307/87 SUOM I—FI N LAN D pi) Piw«ii«kiiw#—^«βΜβω«ι 770073 (22) HtlcamlspUvl — AmMcnlngadag 11.01.77 (23) Alkupllvt—GIMfhMadag 11.01.77 (41) Tullut lulklMkil — Bllvlt effantllg qj γγ
Prntantti· J. rekisterihallitus ^ N«l«MMp*o. |. kuuL|«lka*« pvm.- ’ *
Pttmt· Och rtglttentyrellOT Antökan litlafd och utUkrtftGn puMkerad tty .UU . OJ
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorhec 1*+. 01.76
Englanti-England (GB) 12+86/76 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7-9, 2500 K0benhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) Klaus Peter B^ges^, Lyngby, Anders Stausb^ll Toft, Farum,
Tanska-Danmark (DK) (72+) Oy Kolster Ab (52+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar ftalan Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi, jonka kaava on c2
c — (CH2) 3-N(CH3) 2 I
, 6' Ά
5' 3J
R2 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta halogeeni, trifluorime-tyyli, tai syano, ja R^ lisäksi voi olla n-propanoyyliryhmä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
2 63754
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on h2 W ^°11
• OH
(CH2)3-N(CH3)2 II
li
V
Y
jossa kukin ryhmistä X ja Y merkitsee halogeenia tai trifluorime-tyyliä, saatetaan reagoimaan vedenlohkaisureagenssin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on «2 xo 0 R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, tai 3 63754 c) yhdiste, jonka kaava on \ jC /
- (CH2) 3-n(ch3) 2 IV
V
y jossa kukin ryhmistä X1 ja Y* voi olla halogeeni, trifluorimetyyli tai syano, ja ainakin toinen mainituista ryhmistä ja on syano, saatetaan reagoimaan alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on CH^CI^MgHal, ja reaktiossa syntynyt Grignard-kompleksi hydrolysoidaan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on n-propanoyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolanaan, tai d) yhdiste jonka kaava on c2 ^ |. o - (CH2)3-N(CH3) 1'
V
Y* 4 63754 2 2 jossa X tai Y tai nämä molemmat ovat bromiatomeja, saatetaan reagoimaan kupari(I)syanidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimes- 1 2 sa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R tai R tai nämä molemmat ovat syanoryhmiä.
Vedenlohkaisu voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia vedenlohkaisuaineita, kuten väkevää suolahappoa, mahdollisesti jää-etikkaan sekoitettuna, tai fosforihappoa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, bentseenissä tai tolueenissa. On edullista käyttää sellaisia vedenlohkaisuaineita, jotka ovat heikosti tai kohtalaisesti happamia, ja välttää hyvin voimakkaita vedenlohkaisuaineita, kuten väkevää rikkihappoa, jotta kaavan II mukainen yhdiste ei dehydratoituisi, mikä johtaisi haitallisten sivutuotteiden syntymiseen, kuten GB-patenttijulkaisussa n:o 939 856 on selitetty.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat edullisesti sellaisia, jotka ovat muodostuneet farmakologisesti hyväksyttävien, myrkyttömien mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromi-vedyn, fosforihapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, viinihapon, omenahapon, sitruunahapon, oksaalihapon, bentsoehapon tai metaanisulfonihapon kanssa.
Lähtöaineena käytetyt kaavan II mukaiset dihydroksiyhdis-teet valmistetaan siten, että yhdiste, jonka kaava on h2 “π) 5 o jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Y···- MgHal 63754 mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Y merkitsee samaa kuin edellä, reaktioseos hydrolysoidaan happamalla liuoksella, eristetään saatu yhdiste, jonka kaava on c2 ^oh y,
V
Y
jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatetaan tämä yhdiste reagoimaan Ν,Ν-dimetyylipropyylimagnesiumhalogenidin kanssa eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, ja eristetään näin saatu kaavan II mukainen dihydroksiyhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyy-lihalogenidin kanssa kondensointireagenssin, kuten alkaliamidin, esim. natriumamidin tai kaliumamidin, butyylilitiumin, fenyylilitiu-min tms. läsnäollessa ja eristämällä saatu kaavan I mukainen yhdiste joko vapaana amiinina tai myrkyttömänä happoadditiosuolana. Tämä reaktio on edullista suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa.
Kun halutaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin toinen 1 2
ryhmistä R ja R on R-CO, on keksinnön mukaisesti eräissä tapauksissa havaittu valmistaa tällaiset yhdisteet siten, että kaavan IV
c2
Il °
—(CH2)3-N,CH3)2 IV
ό
V
63754 1 1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa kukin ryhmistä X ja Y voi olla halogeeni, trifluorimetyyliryhmä tai syanoryhmä ja ainakin toinen 1 1 ryhmistä X ja Y on syanoryhmä, saatetaan reaktioon alkyylimagne-siumhalogenidin kanssa, jonka kaava on RMgHal, jossa R on edellä määritelty, reaktiossa syntynyt magnesiumkompleksi hydrolysoidaan ja kaavan I mukainen yhdiste eristetään tavalliseen tapaan vapaana amiinina tai sen happoadditiosuolana.
Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahyd-rofuraanissa.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset ftalaanit sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tehostavat suuresti tryptofaanin ja 5-hydroksitryptofäänin vaikutusta, joka voidaan osoittaa luotettavilla standardikokeilla eläimillä in vivo ja myös in vitro. Samanaikaisesti yhdisteet eivät käytännöllisesti katsoen lainkaan voimista noradrenaliinin eikä adrenaliinin vaikutusta.
Useiden vuosien ajan masennuksen katsottiin liittyvän keskeisten adrenergisten prosessien heikentyneeseen toimintaan, ja imipramiinin kaltaisten lääkkeiden masennuksenvastaisen vaikutuksen katsottiin johtuvan noradrenaliinin jälleenoton inhiboitumisesta. Tämän vuoksi keskityttiin sellaisten lääkkeiden etsimiseen, jotka voimistavat noradrenaliinia estämällä sen jälleenoton. US-patentti-julkaisussa n:o 3 467 675 selostettujen ftalaanien joukossa havaittiin voimakkaammin noradrenaliinin vaikutusta tehostavaksi yhdisteeksi sellainen ftalaani, jossa on metyyliryhmät rengasrakenteen asemassa 3, fenyylirenkaassa ei ole mitään substituentteja, asemassa 1 on substituoimaton fenyylirengas ja asemaan 1 on kiinnittynyt monometyyliaminopropyyliryhmä. Itse asiassa sellaiset yhdisteet, joissa oli kaksi metyyliryhmää asemassa 3, havaittiin hyvin voimakkaiksi noradrenaliinin vaikutuksen tehostajiksi (P.V. Petersen et ai., Acta pharmacol. et toxicol. 1966, Voi. 24, s. 121).
Viime aikoina masennuksenvastaisia aineita ja masennuksia tutkivassa farmakologiassa ja biokemiassa tapahtuneen edistyksen perusteella Carlsson et ai. /‘'Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-Cfc-ethyl-meta-tyramine", Europ. J. Pharmacol. 1969, 5, 63754 357 - 3667 arvelevat, että trisyklisten masennuksenvastaisten aineiden mielialaa kohottava vaikutus perustuu 5-hydroksitryptamiinin jälleenoton salpaukseen, kun taas noradrenaliinin jälleenoton salpaus tekee masentuneet potilaat tarmokkaammiksi. Myös Lapin ja Oxen-krug (ks. "Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect", Lancet 1969, 1, 132 - 136) arvelevat, että monoamiinioksidaasi-inhibiittorien ja elektrokonvulsiivisen terapian mielialaa kohottava vaikutus liittyy aivojen serotoninergisten prosessien tehostumiseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden myrkyttömät happoaddi-tiosuolat voidaan antaa sekä oraalisesti että parenteraalisesti esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai injektio-liuosten muodossa.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Kaavan I mukaisten ftalaanien ja niiden happoadditiosuolojen 5-hydroksitryptofaanin ja tryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus määritettiin seuraavilla standardimenetelmillä. Kokeissa käytettiin myös tunnettuja antidepresantteja vertailuaineina.
A. 5-hydroksitryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus Käytetty koemenetelmä oli pääasiallisesti sama kuin Carlsson et ai.:n kuvaama (ks. Brain Research 12 (1969) 456 - 460). Koe-eläi-minä käytettiin hiiriä. Tutkittavaa yhdistettä annettiin vatsaonteloon 30 minuuttia ennen kuin annettiin 5-hydroksitryptofaania (100 mg/kg, suoneen). Kontrolliryhmälle annettiin vain 5-hydroksitryptofaania. Tällä 5-hydroksitryptofaani-annoksella ei ollut minkäänlaista vaikutusta kontrollieläimiin. Sensijaan muut koe-eläimet osoittivat seuraavia oireita: 1) kiihottuminen, 2) vapinaa, ja 3) takaraa-jojen loitontuminen. Seurattiin eläimiä 15 minuutin ajan ja annettiin yksi piste kustakin oireesta; ED^Q-annokseksi määritettiin se annos, jolla saatiin puolet maksimaalisesta pistemäärästä.
B. Tryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus
Meneteltiin kuten kohdassa A on selitetty, paitsi että annettiin tryptofaania (100 mg/kg) 5-hydroksitryptofaanin sijasta, ja että koe-eläimiä esikäsiteltiin nialamidilla (100 mg/kg; vatsaonteloon) 18-20 tuntia ennen varsinaisen kokeen suorittamista.
8 63754 1 4 C. C-5-HT-absorption inhiboituminen; in-vitro-koe käyttäen verihiutaleita Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Lingjaerdin selittä-mä (ks. Psychopharmacologia 17 (1970) 94 - 99). Inkuboitiin seosta, jossa oli 2 ml kaniinin verestä saatua, verihiutaleita sisältävää plasmaa, jossa oli EDTA:ta antikoagulanttina, tutkittavaa yhdistettä ja 2 ml 0,05-m natriumfosfaattipuskuria, pH = 7,2, 5 mi-o 14 nuutin ajan 37 C:ssa. Sitten lisättiin C-5-HT (loppuväkevyys 120 n mol/1) ja jatkettiin inkubointia 15 minuutin ajan. Siirrettiin koeputki sisältöineen jäähauteeseen, ja verihiutaleet erotettiin linkoamalla (noin 4000 g, 5 min, 4°C). Verihiutaleet kuivattiin, pestiin varovasti 4 ml:lla jääkylmää suolaliuosta, ja mitattiin jäännöksen radioaktiivisuus. Absorboitunut määrä %:na (laskettu kontrolliryhmällä saadun tuloksen avulla) esitettiin vs. tutkittavan yhdisteen pitoisuus puolilogaritmiselle todennäköisyyspaperille, ja arvioitiin iC^Q-arvot (50-% inhiboitumista aikaansaava pitoisuus).
D. H 75/12-indusoidun 5-HT:n poistumisen aivoista inhiboiminen Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Carlsson et ai.:n kehittämä (ks. Eur. J. Pharmacol. 5 (1969) 357 - 366). Koe-eläiminä käytettiin rottia. Menetelmä perustuu siihen, että H 75/12:n (4-metyyli-tt-etyyli-m-tyramiinin) aikaansaama 5-HT:n poistuminen aivoista voidaan estää antamalla tymoleptisesti aktiivisia aineita, inhiboimalla H 75/12:n siirtymistä 5-HT-neuroneihin.
Tutkittavaa ainetta (suolaliuoksena, 10 ml/kg) annettiin ihon alle. Odotettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen annettiin H 75/12 (50 mg/kg, suolaliuoksena, 10 ml/kg) vatsaonteloon. Kahden tunnin kuluttua koe-eläimet tapettiin. Aivojen sisältämä 5-HT määritettiin fluorimetrisesti (ks. AndSn ja Magnusson, Acta Physiol. Scand. 69 (1967) 87 - 94). Määritettiin ED5Q-arvot lineaarisenregressioana-lyysin avulla.
3 E. H-NA:n absorption inhiboituminen Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Sachs’in ja Johns-sonin selittämä (ks. Acta Physiol. Scand. Suppl. 341 (1970) 1-67 ja Eur. J. Pharmac. 16 (1971) 55 - 62).
9 63754
Hiiren eteiskammiot esi-inkuboitiin tutkittavalla yhdisteellä 5 min ajan 37°C:ssa happipitoisessa Krebs-Ringer-fosfaattipusku- 3 rissa (pH 7/4). Lisättiin H-NA, kunnes sen pitoisuus liuoksessa oli -7 10 mol/1, ja jatkettiin inkubointia 15 min. Solun ulkopuolinen ja 3 heikosti sitoutunut H-NA pestiin pois isotooppivapaan puskuriliuoksen avulla (10 min.). Mitattiin preparaatin radioaktiivisuus, ja määritettiin ICc -arvot (50-% inhiboitumista aikaansaava pitoisuus) du lineaarisen regressioanalyysin avulla.
Suoritettujen kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Vertailuaineina on käytetty klorimipraminia, imipraminia, desimipraminia, amitriptyliinia ja nortriptyliinia, jotka kaikki ovat hyvin tunnettuja tymoleptisesti aktiivisia aineita.
1 o 63754
Γ'·* rH
<u ο ^
0 r— rH
X C o o oo o o o o o o o o m ·- o σ 1 X S o o o o o o o o o o o Γ'-Γ" m cm <; o o o o o o o o o o o cm t— Z o vo o σ> cm m vo o »— mm lm I— r- 'S’CM CM CM m t— T— T— T—
KU A A
m m <u tr> 0 .* X \ noo o tj· m oo «— oo vs o 1 tr> m ·— -¾1 m ms t— i— cm co mm oom CM G ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ k *“ oo t— o o r- o o o o o o r- m «a* ts· ° m m T- m m
Γ" Q
K w
i—I N G <H (D O G 6 H
G C G r* ••03o o <— o o cm r- σ rr σ m TS· vo t—
Eh-H-4-)t— CM CM tj· CM CM m CM r- t— CM v— m r- ρ-σ o tC -p *H * · · ** s v ^ K a. » I Οι O X oot-ooo o o o o o o o o m tj· m m ui 3 Xi mm
I O -H O
U co Λ m
tt Λ C U
«- 3 -H H
—j j — — - - - —- 0 44 3 -μ to m ft 3 -H ft
>1 4-> (0 U G > -H
-3 •H -H (0 tri
M 3 > X
4* > 3 -τ* ·” τ~ Ον tj· p— CM 00 VO OV Cl CM CC σ ο -Μ σ M β oi G CMTTVD·— mcMi— cmcmocmt-cm·— m m m o o
•α -H ·Η T- CM CM CM
>1 β > O AA
& as Λ w m 1 (0 as 3 Q m vh > 4-» w K! I ft (0 3
C > -X -H •H -H
g 3 3 σ 3 -P > X 3 05 \ VH33 t7> VOσvOOOVOτs·OOCMmoOστ3·τ3·OOCM U) «· 0 41^ G - - 44 3 3 T-T-T-OTS*mOT-CMOOOmr-p- esi σ o o o
ft X 44 O CM CM CM
^ -H 3 en m A A A
J-4 3 -H 3 Q &4 > > 44 pa m CM X Ιχ,ΖγΗ i—I Z ·—1 ZH m
« UftUUUftUftUUftUUftU
' — -
mmm CJ
T— iHiHiHi—IHHftftlnZZZ m « UUUUfflfflUUUUUUKftft
CM
_„______U-4-
" I .H ·Η -H
1 o) c -h e q I I en -h .5 C -h -h Λ 3 -H Ό G -H ·Η Ή
>ι H Ό jG 3 -H g H rH
Ä ui >1 H C 3 >1 >1 3 H >iffl 3 ft -H H 44 44 t! - - s rH-Hgftftft 44 C G O *H G 3 *H ·Η ·Η
•[j 3 Φ -m 3 -H U G U M
·* -^ > G 44 44 H ft <H 44 44
4J 3 3 ·Η - HQ)0-Hcn-HH
3 -H 333 Q) m rH g φ g O
E-e Ό US 4X H >44t*5HQ<Z
11 63754
Kuten taulukosta ilmenee/ 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyy- 1 2 liaminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriili (R on CN ja R on F) on erikoisen aktiivinen yhdiste.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 1- (4 '-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaani ja sen oksalaatti Lähtöaine, (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli)-(4-kloorife-nyyli)-(3-dimetyyliaminopropyyli)metanoli, valmistettiin seuraavalla tavalla:
Grignard-liuos, joka sisälsi 220 g (1,15 moolia) p-klooribro-mibentseeniä ja 29 g (1,2 moolia) magnesiumlastuja 1500 mlrssa kuivaa eetteriä, lisättiin tipoittain tunnin kuluessa suspensioon, jossa oli 213 g (1 mooli) 5-bromiftalidia 1500 mlrssa kuivaa tetrahyd-rofuraania. Lämpötilan ei annettu kohota yli 10°C. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin 2 litraan jäävettä ja lisättiin 100 ml ammo-niumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Eetterifaasi erotettiin ja vesi-tetrahydrofuraanifaasi uutettiin kerran 500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 320 g 2-hydroksimetyyli-4-bromi-4'-klooribentsofenonia keltaisena öljynä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.
320 g öljyä liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittain suureen ylimäärään N,N-dimetyyliaminopropyy-limagnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa, joka seos keitettiin varovaisesti. Lisäyksen jälkeen seosta keitettiin yön yli. Sitten reaktioseos kaadettiin 5 litraan jäävettä ja lisättiin 200 ml ammonium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Seos uutettiin kaikkiaan 2500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella, kunnes uute muuttui happameksi, ja sen jälkeen etikkahappo-uute tehtiin 10-n natriumhydroksidiliuoksella emäksiseksi. Jäähtyessä erottunut öljy uutettiin kahdesti 500 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy koostui hieman epäpuhtaasta (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli) -(4-kloorifenyyli)-(3-dimetyyliaminopropyyli)metanolista, joka käytettiin ilman puhdistusta seuraavassa reaktiovaiheessa. Saanto 219 g.
12 63754 218 g edellisessä reaktiovaiheessa saatua öljyä kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella fosforihapon 60-% vesiliuoksen (1800 ml) kanssa ja samalla sekoitettiin voimakkaasti. Reaktioseos neutraloitiin ammoniakin kyllästetyllä vesiliuoksella ja samalla lisättiin jatkuvasti jäätä. Sitten reaktioseos uutettiin 150 ml :11a eetteriä, eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa.
Kun jäännös tislattiin vakuumissa, saatiin 105 g 1-(4'-kloorifenyy-li)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaania öljynä, jonka kp. oli 188 - 190°C/0,1 Torr.
Vastaava oksalaatti valmistettiin tavalliseen tapaan etanolin avulla ja sen sp. oli 178 - 180°C.
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä: 1-(4'-fluorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-brorai-ftalaani, kp. 174°C/0,1 Torr, vastaavan oksalaatin sp. on 148 - 150°C.
1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, oksalaatin sp. on 180 - 182°C ja hydrobromidin sp. 1 36 -142°C.
1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, kp. 185°C/0,08 Torr.
1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, kp. 160 - 164°C/0,05 Torr, oksalaatin sp. 152 - 155°C ja hydrokloridin sp. 168 - 171°C.
1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyIittalaani ja sen oksalaatti, jonka sp. on 184 - 186°C.
1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyliftalaani, kp. 162°C/0,2 Torr, oksalaatin sp. 190 - 193°C.
1-(4'-fluorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyliftalaani, oksalaatin sp. 141 - 147°C, hydrokloridin sp.
159 - 161°C.
1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-fluori-ftalaani, kp. 140°C/0,02 Torr, sen hydrokloridin sp. 172 - 174°C.
1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-fluori-ftalaani, kp. 161°C/0,02 Torr, oksalaatin sp. 155 - 157°C.
13 63754
Esimerkki 2 1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-ftalaa-nikarbonitriili ja sen hydrobromidi 105 g 1-(41-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaania ja 28 g kupari(1)syanidia refluksoitiin 4 tuntia 75 mlrssa dimetyyliformamidia. Vielä lämmin reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 55 ml etyleenidiamiinia 165 ml:ssa vettä. Seosta ravisteltiin voimakkaasti ja sininen vesifaasi dekantoitiin öl-jymäisestä osasta. Vesifaasi uutettiin kerran 200 ml:11a bentseeniä ja bentseenifaasi lisättiin öljymäiseen osaan. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin natriumsyanidin 10-% vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin. Näin saatu öljy liuotettiin eetteriin ja uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella. Etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin 10-n vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuu-missa. Tuotteeksi saatiin 76 g 1-{4’-kloorifenyyli)-1-(3-diraetyyli-aminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliä. Hydrobromidi valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin isopropyylialkoholista ja sulamispisteeksi saatiin 148 - 150°C.
Analogisella tavalla valmistettiin lähtien 1 - (4 '-fluorifenyyli)-1 - (3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-bromiftalaanista 1 - (4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriilia, kp. 175°C/0,03 Torr, oksalaatin sp.
164 - 166°C ja hydrobromidin sp. 182 - 183°C, lähtien 1- (4 '-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-ftalaanikarbonitriilia, hydrokloridin sp. 167 - 169°C, lähtien 1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-klooriftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-klooriftalaania, oksalaatin sp. 187 - 191°C, ja lähtien 1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluorimetyyliftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-trifluorimetyyliftalaania, oksalaatin sp. 189 - 192°C.
14 63754
Esimerkki 3 1-{4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliarainopropyyli)-5-ftalaa-nikarbonitriili ja sen oksalaatti Lähtöaine, 1-(4’-fluorifenyyli)-5-syanoftalaani, valmistettiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 300 g 4-bromi-4'-fluori-2-(hydroksimetyyli)-bentsofenonia 750 ml:ssa eetteriä, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 25 g litiumalurainiumhydridiä 900 ml:ssa eetteriä, sellaisella nopeudella, että seos kiehui rauhallisesti. Seosta refluksoi-tiin 2 tuntia ja sen jälkeen se hydrolysoitiin vedellä. Eetterifaa-si dekantoitiin erilleen saostuneista metallisuoloista, jotka pestiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Tuotteeksi saatiin 305 g epäpuhdasta (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli)-(4-fluorifenyyli)metanolia öljynä, joka käytettiin välittömästi seu-raavassa reaktiovaiheessa.
305 g öljyä kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella 2400 ml:ssa fosforihapon 60-% vesiliuosta ja samalla sekoitettiin voimakkaasti. Seos kaadettiin kahteen litraan jäävettä ja uutettiin eetterillä. Uute neutraloitiin pesemällä eetterifaasia vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Kun jäännös (256 g) tislattiin vakuumissa, saatiin 177 g 1-(4'-fluorifenyyli)-5-bromiftalaania keltaisena öljynä, jonka kp. oli 170 - 175°C/1 Torr.
177 g 1-(4'-fluorifenyyli)-5-bromiftalaania ja 62,5 g kuparien syanidia refluksoitiin 4 tuntia 200 ml:n kanssa dimetyyliformami-dia. Reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 120 g natriumsya-nidia 600 mlrssa vettä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin. Erottuneet kiteet imusuodatettiin ja suodos uutettiin kerran 200 ml:11a bentseeniä. Kiteet liuotettiin 200 ml:aan bentseeniä ja yhdistetyt bentseeniuutteet uutettiin natriumsyanidin 10-% vesi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäähtyessä kiteytyneeseen 1 -(4'-fluorifenyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliin lisättiin petrolieetteriä ja kiteet suodatettiin erilleen. Saatiin 122 g kiteitä, joiden sp. oli 87 - 90°C. Uudelleenkiteytettäessä eetteri-petrolieetteriseoksesta (1:1) saatiin 96 g kiteitä, joiden sp. oli 95 - 97°C.
15 63754 21 g natriuxnhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) liuotettiin typ-pisuojakaasussa 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia 60 - 70°C:ssa. Näin saatuun natriummetyylisulfinyylimetidiliuokseen lisättiin tipoittain ja samalla jäähdyttäen liuos, jossa oli 96 g 1-(4'-fluorifenyyli)- 5-ftalaanikarbonitriiliä, 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktio-lämpötila pidettiin 25°C:ssa. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin nopeasti seos, jossa oli 53 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia 25 ml:ssa di-metyylisulfoksidia ja reaktioseos kuumennettiin 40°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 50 minuuttia. Sitten seos kaadettiin jää-veteen ja uutettiin eetterillä. Eeetterifaasi uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella. Etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi 10-n nat-riumhydroksidiliuoksella, uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin monta kertaa vedellä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Kun jäljelle jäänyt öljy (80 g) tislattiin va-kuumissa, saatiin 56 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliä, jonka kiehumispiste oli 175 - 181°C/ 0,03 Torr.
Vastaava oksalaatti valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin etanolista; sen sulamispiste oli 163 - 166°C. Hydrobro-midin sulamispiste oli 182 - 183°C.
Analogisella tavalla valmistettiin lähtien 1-(4'-kloori-fenyyli)-5-propionyyliftalaanista 1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-5-propionyyliftalaania, ja sen oksalaattia, jonka sp. oli 134 - 139°C.
Esimerkki 4 1-(41-kloorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-propio-nyyliftalaani ja sen oksalaatti
Liuos, jossa oli 1-(41-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriiliä (23 g, 0,068 moolia) 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisättiin etyylimagnesiumbromidiin (valmistukseen käytetty 20 g etyylibromidia, 4,8 g magnesiumlastuja ja 100 ml di-etyylieetteriä). Reaktioseoksesta tislattiin eetteriä, kunnes lämpötila saavutti 70°C, ja näin syntynyttä seosta refluksoitiin yön yli. Sitten seos kaadettiin jääkylmään ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi uutettiin 4-n suola- 16 63754 hapolla ja uutetta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Kun liuos jäähdyttyään tehtiin alkaliseksi, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin 18 g 1—(4'-kloorifenyy-li)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-propionyyliftalaania öljynä.
Metyyli-isobutyyliketonista kiteyttämällä saatiin oksalaat-ti, jonka sp. oli 134 - 139°C.
Claims (4)
17 63754
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi, jonka kaava on H2 c—(ch2)3-n(ch3)2 I KJ R2 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta halogeeni, trifluorime- tyyli tai syano, ja R lisäksi voi olla n-propanoyyliryhmä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on H2 x I OH \^^c:^1(ch2>3-n<ch3)2 11 Φ y 18 63754 jossa kukin ryhmistä X ja Y merkitsee halogeenia tai trifluorime-tyyliä, saatetaan reagoimaan vedenlohkaisureagenssin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 'o6 Φ R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, tai c) yhdiste, jonka kaava on (CH2)3“N(CH3,2 IV Λ V Y 19 63754 1 1 jossa kukin ryhmistä X ja Y voi olla halogeeni, trifluorimetyyli 1 1 tai syano, ja ainakin toinen mainituista ryhmistä X Da Y on syano, saatetaan reagoimaan alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on CH^CH.MgHal, ja reaktiossa syntynyt Grignard-kompleksi hyd- «5 d* Ί rolysoidaan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on n-propanoyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolanaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on H2 *1-r^Y N ijl / ^c—(CH2)3-N(CH3)2 Φ Y * 2 jossa X ja Y tai nämä molemmat ovat bromiatomeja, saatetaan reagoimaan kupari (I)syanidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimes- 1 2 sa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R tai R tai nämä molemmat ovat syanoryhrniä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4'-fluori-fenyyli)-1-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 63754 20 H2 CX / Λ" T F saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, ja reaktiossa syntynyt 1 — (4' — f luorifenyyli) -1 - ( 3-dimetyyliaxninopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriili eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolanaan. 21 63754
1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt an-vändbar ftaian med formeIn H2 ΊΓΪ J> o'— (CH2)3-N(CH3>2 1 Λ R2 1 2 väri R och R oberoende av varandra betecknar halogen, trifluor-metyl eller cyano, och R dessutom kan vara en n-propanoylgrupp, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av denna förening, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln H2 X o OH ,CH2,3-N(CH3»2 11 Φ Y där X och Y vardera betecknar halogen eller en trifluormetylgrupp, omsättes med ett dehydratiseringsmedel, eller b) en förening med formeln 22 63754 R1 C H III 0 y 1 2 där R och R är säsom definierats ovan, omsättes med en 3-dimetyl-aminopropylhalogenid i närvaro av ett kondensationsmedel, eller c) en förening med formeln \3C /° - (CH2)3-N(CH3)2 IV V där X^· och Y* vardera betecknar halogen, trifluormetyl eller cyano, varvid ätminstone en av de nämnda grupperna och Υ"*" är cyano, omsättes med en alkylmagnesiumhalogenid med formeln CH3CH2MgHal, att det Grignard-komplex som bildas genom reaktionen hydrolyseras för att giva en förening med formeln I, i vilken R1 är en n-propanoyl-grupp, och den erhillna föreningen med formeln I isoleras som den fria aminen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB148676 | 1976-01-14 | ||
GB1486/76A GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | Phthalanes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI770073A FI770073A (fi) | 1977-07-15 |
FI63754B true FI63754B (fi) | 1983-04-29 |
FI63754C FI63754C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=9722860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI770073A FI63754C (fi) | 1976-01-14 | 1977-01-11 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4136193A (fi) |
JP (1) | JPS52105162A (fi) |
AT (1) | AT359488B (fi) |
AU (1) | AU509445B2 (fi) |
BE (1) | BE850401A (fi) |
CA (1) | CA1094087A (fi) |
CH (3) | CH626886A5 (fi) |
DE (1) | DE2657013C2 (fi) |
DK (1) | DK143275C (fi) |
ES (1) | ES454980A1 (fi) |
FI (1) | FI63754C (fi) |
FR (1) | FR2338271A1 (fi) |
GB (1) | GB1526331A (fi) |
IE (1) | IE44055B1 (fi) |
NL (2) | NL192451C (fi) |
NO (2) | NO147243C (fi) |
NZ (1) | NZ183001A (fi) |
SE (1) | SE429551B (fi) |
ZA (1) | ZA7757B (fi) |
Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4602035A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
EP0759299B1 (en) * | 1995-08-16 | 2000-04-26 | Eli Lilly And Company | Potentiation of serotonin response |
HU228744B1 (en) * | 1997-07-08 | 2013-05-28 | Lundbeck & Co As H | Method for preparation of citalopram and intermediates used for them |
UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
EP1042310B1 (en) * | 1997-11-11 | 2002-07-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
CN1129592C (zh) | 1998-10-20 | 2003-12-03 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
KR20010081071A (ko) | 1998-12-08 | 2001-08-25 | 피터슨 존 메이달 | 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용 |
ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
EP1173431B2 (en) * | 1999-04-14 | 2009-08-26 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
PT1228056E (pt) | 1999-10-25 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo de preparacao de citaloprame |
AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AU778751B2 (en) * | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
DK1246813T3 (da) * | 1999-12-30 | 2004-03-01 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram |
TR200201783T2 (tr) * | 2000-01-14 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofatalid hazırlamak için yöntem |
US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017417C1 (nl) * | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
IL151490A0 (en) | 2000-03-13 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
JP2003527385A (ja) * | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
TR200400611T4 (tr) | 2000-03-14 | 2004-04-21 | H.Lundbeck A/S | Sitalopramın preparasyon metodu |
CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
CA2406383A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
KR100821912B1 (ko) * | 2000-05-12 | 2008-04-16 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
AR032455A1 (es) * | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
BR0106976A (pt) * | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
KR20030015889A (ko) * | 2000-07-21 | 2003-02-25 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 신규한 화합물 및 글라이신 전달 억제제로서의 이들의 용도 |
IS6021A (is) | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
CA2354877C (en) * | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
EP1462447A3 (en) | 2000-12-22 | 2004-11-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
DE10164725B4 (de) * | 2000-12-28 | 2004-08-26 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram |
AU3920201A (en) * | 2000-12-28 | 2001-07-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
JP2004529883A (ja) * | 2001-02-22 | 2004-09-30 | ナトコ ファーマ リミテッド | シタロプラムの調製方法 |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
CA2439856A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Swargam Sathyanarayana | Process for the preparation of citalopram |
MXPA03008777A (es) * | 2001-05-01 | 2004-02-12 | Lundbeck & Co As H | El uso de escitalopram enantiomericamente puro. |
BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
IN192057B (fi) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
KR20040028947A (ko) * | 2001-07-31 | 2004-04-03 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 에시탈로프람 함유 결정 조성물 |
EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
CN1606554B (zh) * | 2001-10-12 | 2013-03-20 | 阿泽范药品公司 | β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂 |
IN192863B (fi) * | 2001-11-13 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
WO2003057132A2 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
GB2387844B (en) * | 2002-02-27 | 2005-05-11 | Matrix Lab Ltd | Separation of impurities from a crude mixture of citalopram |
GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
US7196224B2 (en) * | 2002-03-27 | 2007-03-27 | Bando Chemical Industries, Ltd. | 1,3,5-tris(arylamino)benzenes |
CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
PE20040991A1 (es) * | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
WO2004016602A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
WO2004056791A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
WO2004065375A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of escitalopram and its precursor |
EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
ITFI20030202A1 (it) * | 2003-07-28 | 2005-01-29 | Synteco Spa | Processo per la preparazione di derivati del |
ES2319539T3 (es) * | 2003-09-17 | 2009-05-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos heterociclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina. |
WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
DE60300502T2 (de) * | 2003-10-28 | 2006-02-23 | Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
EP1708790B1 (en) * | 2003-12-02 | 2010-04-21 | PharmaNeuroBoost N.V. | Use of pipamperone and a d2-receptor antagonist or a serotonin/dopamin antagonist for the treatment of psychotic disorders |
PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
WO2005077927A1 (en) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Jubilant Organosys Limited | One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide |
US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
AU2005241023A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
CA2618985A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
ES2285972T1 (es) | 2004-08-23 | 2007-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros. |
US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
CN104922117A (zh) | 2005-03-22 | 2015-09-23 | 阿泽范药品公司 | 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸 |
WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
AU2006239922A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-HT2c agonists |
CA2604916A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
JP2008538577A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用 |
BRPI0610785A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2016-09-13 | Wyeth Corp | polimorfo cristalino, processo para preparar o mesmo, forma cristalina, composição, e, métodos para tratar uma doença, distúrbios, e uma condição |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
CA2614289A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
DK1910346T3 (da) * | 2005-07-19 | 2019-05-27 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Beta-lactamyl fenylalanin, cystein og serin vasopressin antagonist |
WO2007014124A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
WO2007054105A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of escitalopram |
GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
US20070244143A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-18 | Braincells, Inc | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US20070225279A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment of depression |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
MX2009002496A (es) * | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
WO2008034032A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
EP2066355A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-10 | Braincells, Inc. | Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
JP4927497B2 (ja) * | 2006-10-25 | 2012-05-09 | 株式会社シスコ | 無湿乾燥用ホッパー装置 |
CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
US20080167363A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc | Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents |
AU2008204800A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
EP1988086B2 (en) | 2007-04-23 | 2014-11-26 | Synthon B.V. | Process for resolving citalopram via its (S)-enriched citalopram tartrate compound. |
US8288568B2 (en) * | 2007-05-18 | 2012-10-16 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram |
US20080312318A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Protia, Llc | Deuterium-enriched escitalopram |
EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
KR101103118B1 (ko) * | 2007-11-02 | 2012-01-04 | 동아제약주식회사 | 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 |
WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
US20100087664A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ravindra Vedantham | Preparation of citalopram and salts thereof |
GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2491038B1 (en) | 2009-10-23 | 2016-04-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators |
PL2587919T3 (pl) | 2010-07-01 | 2018-05-30 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego |
WO2013081567A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Effervescent antipsychotic formulations |
WO2013100870A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | New antipsychotic compositions |
WO2013110313A1 (en) * | 2012-01-23 | 2013-08-01 | H. Lundbeck A/S | Selective allosteric modulators of the serotonin transporter |
MX2021005502A (es) | 2014-03-28 | 2023-01-16 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas. |
MY197558A (en) * | 2016-03-10 | 2023-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
AU2018333051B2 (en) | 2017-09-15 | 2024-03-21 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating brain injury |
US20240024288A1 (en) | 2019-07-19 | 2024-01-25 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (fi) * | 1965-03-18 |
-
1976
- 1976-01-14 GB GB1486/76A patent/GB1526331A/en not_active Expired
- 1976-12-16 DE DE2657013A patent/DE2657013C2/de not_active Expired
- 1976-12-17 SE SE7614201A patent/SE429551B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 AT AT947276A patent/AT359488B/de active Protection Beyond IP Right Term
-
1977
- 1977-01-04 IE IE5/77A patent/IE44055B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 ZA ZA770057A patent/ZA7757B/xx unknown
- 1977-01-05 AU AU21073/77A patent/AU509445B2/en not_active Expired
- 1977-01-06 NZ NZ183001A patent/NZ183001A/en unknown
- 1977-01-07 US US05/757,619 patent/US4136193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-11 FI FI770073A patent/FI63754C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 ES ES454980A patent/ES454980A1/es not_active Expired
- 1977-01-12 NL NL7700244A patent/NL192451C/nl not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 NO NO770109A patent/NO147243C/no unknown
- 1977-01-13 CA CA000269610A patent/CA1094087A/en not_active Expired
- 1977-01-13 JP JP199777A patent/JPS52105162A/ja active Granted
- 1977-01-13 CH CH42377A patent/CH626886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 DK DK13177A patent/DK143275C/da active
- 1977-01-14 BE BE174098A patent/BE850401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 FR FR7701079A patent/FR2338271A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357481A patent/CH632258A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CH CH357581A patent/CH632259A5/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-05 NO NO1996001C patent/NO1996001I1/no unknown
-
1997
- 1997-08-04 NL NL970031C patent/NL970031I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI63754B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
FI70886C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin | |
JPH0764809B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
WO2000023437A1 (fr) | Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant | |
US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
PL177947B1 (pl) | Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych | |
FI85138C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. | |
US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
US4089966A (en) | 5-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amino-1,2,4-oxadiazole derivatives, processes for their preparation and applications thereof | |
FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
JPH11506470A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
US4804684A (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
US3712946A (en) | Certain oxy-substituted benzo quinolizinium compounds and their use | |
FI61871B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
HU196591B (en) | Process for producing 4-(phenylpropyl)indole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines | |
US3151148A (en) | Cyano stilbene hypocholesterolemic | |
US4123541A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
US3822322A (en) | Intermediates for tricyclic amines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L20 Extension date: 20020111 |
|
MA | Patent expired |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |