DE60300502T2

DE60300502T2 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram

Info

Publication number: DE60300502T2
Application number: DE60300502T
Authority: DE
Inventors: Giovanni Cotticelli; Gianluca Di Lernia; Milanesi 27042 Bressana Bottarone Silvia
Original assignee: Adorkem Technology SpA
Current assignee: Adorkem Technology SpA
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2023-10-29
Also published as: JP2007511477A; DE60300502D1; EP1506963B1; DK1682526T3; ES2240931T3; CA2543155A1; DE602004019127D1; EP1682526A1; BRPI0415778A; ATE293106T1; DK1506963T3; EP1682526B1; US20070060759A1; PL379659A1; HK1075041A1; EP1506963A1; PT1506963E; WO2005049595A1; CN1875013A; ATE420870T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril und dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen in nur einer Reaktionsfolge.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die genannte Verbindung, deren Strukturformel hier nachstehend angegeben ist
ist ein wohlbekannter Wirkstoff, besser unter der internationalen Bezeichnung "Citalopram" bekannt, welcher in Form des Bromhydrats (Hydrobromids) zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Depressionen verwendet wird.
Citalopram wurde zuerst in der belgischen Patentanmeldung BE 850401 (und in dem äquivalenten US-Patent US 4136193 ) offenbart; mehrere Patentdokumente beschreiben auch Verfahren zu dessen Herstellung.
EP 171943 beschreibt vorzugsweise ein Syntheseverfahren mit zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen ausgehend von 5-Cyanophthalid, die erste mit 4-Fluorphenylmagnesiumbromid und die zweite mit dem so erhaltenen Magnesiumderivat (Formel A),
mit 3-(Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, um ein erstes Magnesium-Zwischenprodukt (Formel B)
und dann nach saurer Hydrolyse ein Diol-Vorstufe von Citalopram (Formel C) zu erhalten.
Insbesondere beschreibt EP 171943 die Reaktion zwischen 4-Fluorphenylmagnesiumbromid und 5-Cyanophthalid als einen langsamen Mechanismus, um anzugeben, dass das Zwischenprodukt der Formel (A) nach einer langsamen Transformation von einem anderen Zwischenprodukt (A') erhalten wird, wie hier nachstehend angegeben:
Die anschließende Reaktion zwischen Zwischenprodukt (A) und 3-(Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid wird auch als langsam beschrieben (die Beispiele offenbaren eine Reaktionszeit von einer Nacht).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung von Citalopram aus 5-Cyanophthalid über die folgende Route:
worin X ein Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, ist.
Dieses Verfahren ist sehr einfach und schnell, es beinhaltet keine Bildung der vorstehend genannten Zwischenprodukte (A), (A') und (C) und ermöglicht es, Citalopram ohne die Isolierung des Zwischenprodukts I zu erhalten.
Ausführlicher gesagt wird das Zwischenprodukt I aus 5-Cyanophthalid durch Zugabe einer Mischung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid und 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid hergestellt. Diese Reaktion ist im Gegensatz zu der von EP 171943 grundsätzlich augenblicklich; daneben ist am Ende der Mischungszugabe die Cyclisierung durch direkte Zugabe einer Säure (bevorzugt Orthophosphorsäure 85%) zur Reaktionsmischung mit großen Vorteilen im Betrieb möglich; nach Lösungsmitteldestillation (bevorzugt Tetrahydrofuran) ist die Reaktion in etwa 2 h beendet. Die anschließende Isolierung von Citalopram wird mit wohlbekannten Extraktionsverfahren durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, welches umfasst:

a) die Reaktion von 5-Cyanophthalid mit einer Mischung von 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid und 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid;
b) die Behandlung der sich ergebenden Mischung mit einer organischen oder anorganischen Säure mit einem pK zwischen und 0 und 3, bevorzugt zwischen 2 und 3.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 4-Fluorphenylmagnesiumbromid und 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid eingesetzt; ferner ist die Säure mit einem pK zwischen 0 und 3 bevorzugt Orthophosphorsäure.
Nach einem bevorzugten Weg zur Durchführung wird das Verfahren nach der Erfindung als "Eintopfreaktion" ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt, bis Citalopram erhalten wird.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem organischen, polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Toluol. In der Praxis wird die Grignard-Lösung durch Zugabe einer Lösung von 4-Fluorbrombenzol in diesem organischen, polaren, aprotischen Lösungsmittel (bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Toluol) zu Magnesiumspänen in Anwesenheit von Spuren von Iodid bei einer Lösungsmittelrückflusstemperatur (bei 50 bis 70°C, bevorzugt 70°C für Tetrahydrofuran) und Abkühlen auf Raumtemperatur nach etwa 30 min hergestellt. Gesondert davon wird eine Lösung von Ethylbromid in dem gleichen organischen Lösungsmittel zu Magnesiumspänen in Anwesenheit von Spuren von Iodid bei Lösungsmittelrückflusstemperatur zugegeben; die Mischung wird bei dieser Temperatur gehalten, 3-Dimethylaminopropylchlorid wird zum gleichen Lösungsmittel zugegeben, der Rückfluss wird für weitere 30 min aufrechterhalten und dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die beiden Lösungen werden dann bei Raumtemperatur miteinander gemischt.
Die Mischung wird zu einer 5-Cyanophthalid-Suspension in dem gleichen organischen, polaren, aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, bei –20 bis +20°C, bevorzugt –10 bis 0°C, gegeben. Die Reaktion ist gewöhnlich mit dem Ende der Zugabe beendet.
Die Säure mit einem pK zwischen 0 und 3, bevorzugt Orthophosphorsäure, wird dann zur Reaktionsmischung bei –10 bis +20°C, bevorzugt bei 0 bis +10°C, hinzugegeben; die Mischung wird dann auf 55 bis 85°C, bevorzugt bis etwa 65°C, erwärmt, um das ganze Tetrahydrofuran zu destillieren. Am Ende der Destillation wird die Mischung bei 60 bis 90°C, bevorzugt 70 bis 80°C, für 1 bis 3 h, bevorzugt für etwa 2 h, gehalten, um Citalopram zu ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Reaktion werden 1,8 bis 2,0 Mol 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt etwa 1,8 Mol, und 1,09 bis 1,2 Mol 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid, bevorzugt etwa 1,1 Mol, für jedes Mol 5-Cyanophthalid verwendet.
Gemäß der besten Art zur Durchführung der Erfindung werden zur Verringerung der Bildung von möglichen, unerwünschten Nebenprodukten 1,7 bis 1,6 Mol 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt etwa 1,64, für jedes Mol 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid verwendet; dieses Molverhältnis kann z.B. durch Mischen von 3,4 Gew.-Teilen einer 20%igen 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid-Lösung in dem organischen Lösungsmittel und 1 Gew.-Teil einer 30%igen Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid-Lösung in dem organischen Lösungsmittel erhalten werden.
Außerdem wird die Reaktion in 1,0 bis 1,6 l Lösungsmittel, bevorzugt etwa 1,2 l, für jedes Mol 5-Cyanophthalid durchgeführt.
Die Säure mit einem pK zwischen 0 und 3 und insbesondere die Orthophosphorsäure wird gewöhnlich mit einer Konzentration zwischen 55 und 95 Gew.-% verwendet, wobei einer Konzentration von etwa 85% besonders bevorzugt ist.
Das Citalopram wird durch Extraktion erhalten, vorzugsweise mit Toluol/Wasser zuerst in einer sauren Umgebung und dann in einer basischen Umgebung.
Im ganzen ermöglicht es die Erfindung, die Reaktions- und Aufarbeitungszeiten nach einem neuen und einfachen Syntheseweg beträchtlich zu verringern. Die folgenden Beispiele sind nur zur Veranschaulichung und sollen die Erfindung nicht beschränken.
BEISPIEL
1) 20% Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran
53,5 g Magnesiumspäne (2,2 Mol) und 0,3 g Iodid werden in einen 4 l Reaktor bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird dann auf 70°C erwärmt und eine Lösung von 369,5 g (2,11 Mol) 4-Fluorbrombenzol in 1.960 ml Tetrahydrofuran (5,3 Volumen auf 4-Fluorbrombenzol) wird in 1 h zugetropft. Nach Zugabe wird die Mischung auf Rückflusstemperatur (68 bis 70°C) für 30 min erwärmt und dann auf 25°C gekühlt.
2.000 g einer 20% Lösung 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden erhalten (sie ist unter Stickstoff aufzubewahren und vor Licht zu schützen).
2) 30% Lösung von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran
39,22 g (1,61 Mol) Magnesiumspäne und 0,3 g Iodid werden in einen 2 l Reaktor bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird dann auf 70°C erwärmt und eine Lösung von 4,53 ml (0,061 Mol) Ethylbromid in 72 ml Tetrahydrofuran wird in 15 min zugetropft. Die Reaktion wird rasch geimpft. Eine Lösung von 208,77 g (1,90 Mol) Dimethylaminopropylchlorid in 545 ml Tetrahydrofuran wird zugetropft. Nach Zugabe wird die Mischung auf Rückflusstemperatur (68 bis 70°C) für 30 min erwärmt und dann auf 25°C abgekühlt.
Es werden 774,1 g einer 30% Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran erhalten (ist unter Stickstoff aufzubewahren und vor Licht zu schützen).
3) Citalopram
Eine Mischung von 1.150 g (1,15 Mol) einer 20% 4-Fluorphenylmagnesiumbromid-Lösung und 338 g (0,69 Mol) einer 30% Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid-Lösung wird bei Raumtemperatur hergestellt.
Die sich ergebende Mischung wird dann in etwa 2 h zu einer Mischung von 100 g (0,63 Mol) 5-Cyanophthalid in 750 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei –0 bis 0°C zugegeben. Nach Zugabe (siehe Anmerkung 1) werden 550 ml Orthophosphorsäure, 85%, tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nach Zugabe wird die Mischung auf 66°C erwärmt und Tetrahydrofuran abdestilliert; die Mischung wird dann auf 70 bis 80°C für 2 h erwärmt. Die Reaktion wird nach HPLC-Kontrolle beendet. 1.100 ml Wasser und 650 ml Toluol werden zugegeben.
Die Phasen werden getrennt; die wässrige Phase wird mit 200 ml Toluol extrahiert, um eine neue wässrige Phase zu ergeben.
9 g Aktivkohle werden zu dieser neuen wässrigen Phase zugegeben; die Mischung wird für 1 h bei 25°C gerührt, dann mit einer Supra-Platte filtriert und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wird auf 5 bis 10°C abgekühlt, 650 ml Toluol werden zugegeben und etwa 1.300 ml Ammoniumhydroxid-Lösung, 30%, werden zugesetzt, bis der pH 9,5 ist (die Temperatur wird unter 15°C gehalten). Die möglichen ungelösten Salze werden filtriert, die Platte mit Toluol (etwa 200 ml) gewaschen und die Phasen werden getrennt. Zur organischen Phase werden 300 ml Wasser zugesetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird unter Erhalt von rohem Citalopram als Öl verdampft. Rohes Citalopram: 177 g.
4) Citaloprambromhydrat (Salzbildung)
177 g rohes Citalopram, das aus dem vorherigen Schritt erhalten wird, werden in 300 ml Aceton gelöst; es wird auf 0 bis 5°C gekühlt und etwa 30 ml Bromwasserstoffsäure, 62%, werden bis zu einem pH von 1 zugegeben. Die Suspension wird bei 0 bis 5°C für 1 h gerührt und das Lösungsmittel dann im Vakuum verdampft. 200 ml Aceton werden zugegeben und das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 40°C verdampft; 250 ml Aceton werden zugegeben und die Suspension bei 0 bis 5°C für eine Nacht gerührt. Die Platte wird mit 3 × 50 ml Aceton bei 0 bis 5°C gewaschen. Das rohe Citaloprambromhydrat wird im Vakuum bei 60°C getrocknet. Rohes Citaloprambromhydrat: 95,1 g.
5) Citaloprambromhydrat (Reinigung)
95 g rohes Citaloprambromhydrat werden in 192 ml entionisiertem Wasser suspendiert und die Suspension wird auf 60°C erwärmt, um eine Lösung zu ergeben. 5,7 g Aktivkohle werden zugesetzt und die Mischung wird 30 min bei 60°C gerührt. Sie wird mit einer Supra-Platte bei 60°C filtriert und die Platte wird mit entionisiertem Wasser bei 60°C (2 × 25 ml) gewaschen.
Die filtrierte Lösung wird in einen 500 ml Reaktor gegeben, auf 0°C gekühlt und über Nacht gerührt. Am folgenden Tag werden 140 ml entionisiertes Wasser bei 0°C zugegeben und es wird 5 h gerührt. Es wird filtriert und die Platte mit 70 ml entionisiertem, kaltem Wasser gewaschen.
Das reine Citaloprambromhydrat wird in Vakuum bei 60°C getrocknet. Reines Citaloprambromhydrat: 68,8 g (molare Ausbeute: 27%; Ausbeute Gew./Gew.: 68,8%).
Anmerkung 1: Am Ende der Zugabe der Mischung der beiden Grignards zur Suspension von 5-Cyanophthalid wird an einer Probe eine NMR-Analyse (BROKER AMX 3-400) durchgeführt.
Dieses ¹H-NMR wird mit dem der in EP 171943 beschriebenen Verbindung mit zwei freien Hydroxygruppen, die hier nachstehend angegeben wird, verglichen. Beim Vergleich zeigt sich, dass der Peak bei 6,50 ppm, der der Hydroxygruppe in Position 3 entspricht, in Zwischenprodukt I fehlt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass (a) 5-Cyanophthalid mit einer Mischung von 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid und 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid behandelt wird und (b) die erhaltene Mischung mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von 1,8 bis 2,0 Mol 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt etwa 1,8, für jedes Mol 5-Cyanophthalid.
Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von 1,09 bis 1,2 Mol 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid, bevorzugt etwa 1,1, für jedes Mol 5-Cyanophthalid.
Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass 1,7 bis 1,6 Mol 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt etwa 1,64, für jedes Mol 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid verwendet werden.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass das 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid ein Bromid ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass das 3-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid ein Chlorid ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Säure einen pK von 0 bis 3, bevorzugt von 2 bis 3, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Säure Orthophosphorsäure ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 7–8, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Säure in einer Konzentration von 55 bis 95 Gew.-%, bevorzugt in einer Konzentration von etwa 85 Gew.-%, verwendet wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass das Verfahren in einem organischen, polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass das Verfahren in 1,0 bis 1,6 l Lösungsmittel, bevorzugt etwa 1,2 l, für jedes Mol 5-Cyanophthalid durchgeführt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 10–11, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass das Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran und/oder Toluol ausgewählt wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass der Schritt (a) bei –20 bis +20°C, bevorzugt bei –10 bis 0°C, durchgeführt wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass der Schritt (b) bei –10 bis +20°C, bevorzugt bei 0 bis +10°C, durchgeführt wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass es ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt wird.
Verbindung der Formel:
worin X ein Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16 als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von Citalopram.