FI62052B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan Download PDF

Info

Publication number
FI62052B
FI62052B FI3770/73A FI377073A FI62052B FI 62052 B FI62052 B FI 62052B FI 3770/73 A FI3770/73 A FI 3770/73A FI 377073 A FI377073 A FI 377073A FI 62052 B FI62052 B FI 62052B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
phenyl
ethanol
melting point
tert
Prior art date
Application number
FI3770/73A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI62052C (fi
Inventor
Guenther Engelhardt
Johannes Keck
Gerd Krueger
Klaus-Reinhold Noll
Helmut Pieper
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2261914A external-priority patent/DE2261914C3/de
Priority claimed from DE19732345442 external-priority patent/DE2345442C2/de
Priority claimed from DE19732351281 external-priority patent/DE2351281C3/de
Priority claimed from DE2354961A external-priority patent/DE2354961C2/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Priority to FI812795A priority Critical patent/FI69837C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62052B publication Critical patent/FI62052B/fi
Publication of FI62052C publication Critical patent/FI62052C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Γβΐ M1,KUULUTUSjULKA.SU x0nco 4ΒΓα tBi UTLÄOG N I NOSSKÄIPT 6205 2 c Pntentti ny'imetty 10 11 1932 (45) intent · :«; ;t ^ (51) K».lk?/lnt.a.3 c 07 C 91/40 SUOMI—FINLAND (21) Pmnttihakvmut — Pmncan*6knln| 3T70/T3 CU) 10.12.73 'r1' (23) Alkupllvt--Glltlfh«cad*| 10.12.73 (41) TMhK JvIktMkal—Riivit offmtHf i9.O6.7h
Patentti- Ja rekisterihallitut /44) NlhttviMpron μ k»ul.|ulk^un pv,*.- Qo
Patent- och refisteratyrelsen ' ' AmMcm «ithfd och utl.*krtft*n publican* 30.07· Ö2 (32)(33)(31) Pyydetty «cuoIImiis—Sugar* priorttuc 18.12. J2 Ο8.Ο9.73, 12.10.73, 02.11.73 Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 226191U.3, P 23^5^2. U, p 2351281.Il, .P 235U961.3 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Bibe-rach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Giinther Engelhardt, Biberach/Riss, Johannes Keck, Biberach/Riss,
Gerd Kruger, Biberach/Riss, Klaus-Reinhold Noll, Warthausen-Oberhofen, Helmut Pieper, Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita U-amino-fenyylietanoli-amiineja, joilla on erityisesti ^-mimeettinen ja/tai c^-salpaava vaikutus - Förfarande för framställmng av farmakologiskt värdefulla U-ami-nofenyletanolaminer med särskilt och c^-blockerande verkan
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-amino-fenyylietanoliamiinia, joilla on erityisesti /^-mimeettinen ja/tai o^-salpaava vaikutus, ja joiden yleiskaava I on OH R., _ 1 /
Rl\^\/ CH " CH2 ~ N\ (U
r2 2 62052 jossa R]_ on fluori-, kloori-, bromi-, jodiatomi tai syaniryhmä tai myöskin vetyatomi, silloin kun R2 tarkoittaa hydroksialkyyli-, aminoalkyyli-, dialkyyliaminoalkyyli-, trifluorimetyyli-, nitro-, syano-, karboksyyli-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmää, R2 on fluoriatomi, suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, aminoalkyyli-, dialkyyliaminoalkyyli-, trifluorimetyyli-, alkoksi-, nitro-, syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja, suora- tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli-tai mahdollisesti hydroksi- tai metoksiryhmällä substi-tuoituja fenyylialkyylirymiä, sekä niiden optisesti aktiivisia antibodeja ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) pelkistetään yleiskaavan II mukainen asetofenoni -d {'h 3 62052 ^R3
RiyTV co - CH2 - N (II)
IJ
H2N T R2 jossa R1 ~ R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, joita ovat esimerkiksi metanoli, metanoli/vesi, etanoli, isopropanoli, eetteri, tetra-hydrofuraani tai dioksaani, tarkoituksenmukaisesti kompleksisella metallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridilla tai natriumboori-hydridillä, alumiini-isopropylaatilla primäärisen tai sekundäärisen alkoholin läsnäollessa tai katalyyttisestä aktivoidulla vedyllä ja lämpötiloissa välillä -20°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
Pelkistäminen kompleksisilla metallihydrideillä suoritetaan kuitenkin parhaiten natriumboorihydridillä ja huoneen lämpötilassa. Käytettäessä reaktiokykyisempää kompleksista metallihydridiä, kuten litium-alumiinihydridiä ja toimittaessa mahdollisesti korotetuissa lämpötiloissa, voivat ryhmän määritelmässä mainitut syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmät pelkistyä samanaikaisesti.
Jos pelkistäminen vedyllä suoritetaan katalyytin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai palladium/eläinhiilen läsnäollessa, niin voidaan ryhmän Rg ja/tai ryhmän R^ määritelmässä mainitut alkenyyli- tai alkinyyli-ryhmät muuntaa vastaaviksi alkyyliryhmiksi ja/tai mahdollisesti mukana olevat bentsyyliryhmät lohkaista pois hydrogenoiyyttisesti.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj ja tarkittavat samaa kuin edellä lukuunottamatta alki-nyyli- ja alkenyyliryhmiä, ja R-^ on kloori-, bromi- tai jodiatomi: Λ · i , · ilalogenoidaan yleiskaavan III mukainen yhdiste , 620S2 OH R, I / 3
CH - CH - N
Γ X (III) I R4
V^V
*2 jossa R0 - tarkoittavat samaa kuin edellä lukuunottamatta alkenyyli- ja alkinyyliryhmiä.
Reaktio suoritetaan halogenointiaineella, esimerkiksi kloorilla, bromilla, jodilla, tribromifenolibromilla tai fenyylijodidikioridilla, parhaiten liuottimessa, esimerkiksi 50-100-prosenttisessa etikkahapossa tai tetrahydrofuraanissa tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnäollessa, mahdollisesti raskasrnetallisuolan, kuten elohopeatII)-oksidin läsnäollessa ja tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0° ja 50°C. Yleiskaavan III mukaisen yhdisteen, jota voidaan käyttää sekä emäksenä että suolana, esimerkiksi mono-, di- tai trihydrokloriaina, moolia kohti käytetään halogenointiainetta tarkoituksenmukaisesti 1 mooli tai pieni ylimäärä. Jos reaktiossa syntyy halogeenivetyhapon suolaa, niin tämä voidaan eristää sellaisenaan suoraan tai se voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen emäksen kautta.
c) Lohkaistaan pois yksi tai useampi suojaryhmä yleiskaavan IV mukaisesta yhdisteestä
0X
1 /Y2 xyvp ~ ch2 uv) x y R2 »Pf > jossa R1’ R2 ia R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, X on hydroksyyliryhmän suojaryhmä tai vetyatomi, 5 62052 on aminoryhmän suojaryhmä tai vetyatomi, Y2 on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä R^ , jolloin ainakin yhden ryhmistä X, Y^ ja/tai Y2 on oltava jokin edellä mainittu suojaryhmä.
Ryhmiksi Y^ ja/tai Y2 tulevat kysymykseen erityisesti asyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli- tai p-tolueenisulfonyyliryhmä, tai bentsyyliryhmä ja ryhmäksi X asyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli- tai p-tolueenisulfonyyliryhmä, tai trimetyylisilyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyranyyli-(2)-ryhmä.
Jos Y-^ ja/tai Y2 tarkoittavat esimerkiksi mielivaltaista asyyliryh-mää, niin tämän ryhmän lohkaiseminen tapahtuu hydrolyyttisesti, esimerkiksi etanolipitoisella suolahapolla tai natriumhydroksidillä lämpötiloissa, jotka ovat aina käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen asti. Jos tällöin yleiskaavan IV mukaisessa ^riisteessä tarkoittaa syaniryhmää, niin tämä voidaan saippuoida samanaikaisesti karbanoyyli-tai karboksyyliryhmäksi, ja jos R2 tarkoittaa karbalkoksi- tai karba-moyyliryhmää, tämä voidaan samanaikaisesti saippuoida karboksyyliryhmäksi.
Jos yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 ei ole nitroryhmä. X, Y-^ ja/tai Y2 tarkoittaa esimerkiksi bent syy liryhmää, niin tämän ryhmän lohkaiseminen tapahtuu hydrogenolyyttieesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, joita ovat palladium;H.ilellä tai palladiumoksidi-hydraatti bariumsulfaatilla, platina tai Raney-nikkeli, läsnäollessa, parhaiten liuottimessa, kuten metanolissa, metanoli/suolahapossa tai etanolissa, huoneen lämpötilassa tai hieman korotetuissa lämpötiloissa ja normaalipaineessa tai pienessä ylipaineessa. Ryhmän ja/tai R^ määritelmässä mainitut alkinyyli- tai alkenyyliryhmät voidaan samanaikaisesti muuntaa reaktiossa vastaaviksi alkyyliryhmiksi.
Jos X on esimerkiksi mielivaltainen asyyliryhmä, trimetyylisilyyli-tai tetrahydropyranyyli-(2)-ryhmä, niin tämän ryhmän lohkaiseminen ta-yfffnp^^-jjuu hydrolyyttisesti, parhaiten hapon läsnäollessa ja lämpötiloissa, jotka ovat aina käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen asti.
6 d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vetyatomi:
Poistetaan halogeeni yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä
OH
I yS R3
HalCH - CH2 - N (V)
XJ
H2N ^ R2 jossa - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
Halogeenin poistaminen tapahtuu parhaiten liuottimessa ja tarkoituksenmukaisesti joko trifenyylifosfiinilla bentseenissä tai tolueenissa tai vedyllä metanolissa, etanolissa, etyyliasetaatissa tai tetra-hydrofuraanissa ja hydrauskatalyytin läsnäollessa. Riippuen käytetystä menetelmästä suoritetaan reaktio huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 100° ja 150°C ja normaalipaineessa tai kohtuullisessa ylipaineessa. Käytettäessä Raney-nikkeliä palladium/hiiltä tapahtuu halogeenin poistaminen esimerkiksi huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Jos tällöin yleiskaavan V mukaisessa yhdisteessä R^ ja/tai R^ tarkoittaa alke-nyyli- tai alkinyyliryhmää, niin tämä voidaan hydrata vastaavaksi alkyyliryhmäksi hydrogenolyyttisen halogeenin poistamisen yhteydessä, ja/tai bentsyyliryhmää^ niin tämä voidaan samanaikaisesti lohkaista pois hydrogenolyyttisesti.
Jos yleiskaavan V mukaisessa yhdisteessä R2 tarkoittaa nitroryhmää, niin halogeenin poistaminen suoritetaan parhaiten trifenyylifosfiinilla.
e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on aminometyyliryhmä: 62052
Yleiskaavan VI mukainen yhdiste °H π I / 3 CH - CH2 - N.____ (VI) TT ** il
CH
3 !
H
jossa , R3 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan.
Reaktio tapahtuu liuottimessa, parhaiten pelkistämällä natriumilla pentyylialkoholissa lämpötiloissa välillä 0° ja 50°C. Näin muodostuneen 1,2,3,4-tetrahydro-kinatsoliinin, jota ei tarvitse eristää, myöhempi hydrolyysi suoritetaan parhaiten suolahapon avulla korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi käytetyn suolahapon kiehumislämpö-tilassa.
f) Yleiskaavan VII mukainen yhdiste
OH
R ^ 1 - CH2 - Z (VII)
XI
h2n T R2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z' on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen amiinin kanssa 62052 8 ^ R3 H - N ^ ° (VIII) j ossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, kloroformi, hiilitetrakloridi, diok-saani, tai yleiskaavan VIII mukaisen käytetyn amiinin ylimäärässä ja parhaiten lämpötiloissa välillä 0° ja 100°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
g) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj ei tarkoita nitroryhmää:
Pelkistetään yleiskaavan IX mukainen yhdiste
°H
I / 3
RlNy^^\^CK - CH2 - (IX) I R4 R ' 2 j ossa R1, R3 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^’ tarkoittaa samaa kuin ryhmä R2 edellä lukuunottamatta nitroryhmää .
Pelkistäminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, vesi/metanoli tai etyyliasetaatti, parhaiten kehittyvällä vedyllä, esimerkiksi sinkki/jääeti-kalla tai rauta/suolahapolla, vedyllä katalyytin, kuten Raney-nikke-lijjj^ platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, kompleksisella me-tallihydridillä , kuten litiumalumiinihydridillä tai tina(II)-kloridi/ suolahapolla, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0° ja 100°C.
9 62052 h) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ ei tarkoita syaniryhmaä eikä R2 nitro-, syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmää:
Pelkistetään yleiskaavan X mukainen yhdiste 0 tl y Rg
Rl A - C - N ^ (X) f h2n
V
j ossa
Rg ja tarkoittavat samaa kijin edellä, R^r tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä lukuunottamatta syaniryhmää.
R2” tarkoittaa samaa kuin ryhmä R2 edellä lukuunottamatta nitro-, syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmää, ja A on karbonyyli- tai hydroksimetyleeniryhmä.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, joita ovat esimerkiksi eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai tetrahydrofuraani/bentseeni, parhaiten pelkistlmallä, kuten kompleksisella metallihydridillä, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä, natriumboorihydridillä Lewis-hapon läsnäollessa tai natriumboorihydridillä pyridiinissä, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0° ja 120°C, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
i) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmfetamiseksi, joissa R^ on vetyatomi:
Hydrolysoidaan yleiskaavan XI mukainen oksatsolidoni 10 62052 0 -- C = 0
1 I
RlNy^VSr^ CH N - R. (XI) XJ"*'
K2N T
R2 jossa
Rl, ia tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, etanoli/vesi ja jääetikka, hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa ja tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0° ja 110°C ja käytetyn hydrolysoivan agenssin laadusta riippuen parhaiten huoneen lämpötilassa tai käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
j) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi:
Pelkistetään yleiskaavan XII mukainen aldehydi
d ^ CO - CKO
(I (xii)
"T
H,N I R2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen hydraatti yleiskaavan Villa mukaisen amiinin läsnäollessa
R
ί! ~ N 3 (Villa)
H
li 620 5 2 jossa
Rg tarkoittaa samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, eetteri tai tetrahydrofuraani, parhaiten konp]d<csisella metallihydridillä, kuten natriumboorihydri-dillä tai litiumalumiinihydridillä, kehittyvällä vedyllä tai vedyllä katalyytin, kuten Raney-nikkelin, palladium/hiilen tai platinan läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä - 20° ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan asti.
Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös sillä tavoin, että pelkistäminen kohdistuu in situ syntyvään yleiskaavan Xlla mukaiseen yhdisteeseen R1 CO - CH = N - R3 (Xlla) r2 jossa , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
k) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ei tarkoita nitroryhmää:
Nitrataan yleiskaavan XIII mukainen yhdiste
OH
ri y^Y “ c“2 n c; wiii) h2n jossa 12 62052 R, j R- ia R, tarkoittavat samaa kuin edellä.
15 3 J 4
Reaktio suoritetaan nitrausaineella, parhaiten typpihapolla tai väkevän typpihapon ja väkevän rikkihapon seoksella, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -20° ja 100°C.
Menetelmillä a - k saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myöhemmin haluttaessa hajottaa optisesti aktiivisiksi antipodeikseen rasemaattilohkaisun avulla tai erottamalla diastomeeristen yleiskaavan XIV mukaisten yhdisteiden seos 0R? R1 ‘ CH2 " N (XIV) T I R4
HN
R- R2 6 j O 3 S ci g R , R R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on vetyatomi tai asyyliryhmä ja R? on kiraalinen (chiral) asyyliryhmä, ja sen jälkeen lohkaistaan pois ryhmät R?, Rg ja , mikäli R„ tarkoittaa asyyliryhmää ja on mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä.
Kiraalisina asyyliryhminä tulevat tällöin kysymykseen erityisesti typpiatomissa suojatut optisesti aktiiviset a-aminoasyyliryhmät, esimerkiksi N-bentsyyiioksikarbonyyli-L-alanyyli-ryhmä, tai optisesti aktiivinen terpenyylioksikarbonyyli-ryhmä, esimerkiksi (-)-mentyyli-oksikarbonyyliryhmä.
udella olevan yleiskaavan XIV mukaisten diastomeeristen yhdisteiden seoksen erottaminen puhtaiksi d.iastereomeerisiksi yhdisteiksi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti fraktiokiteyttämällä ja/tai pylväskromato-graafisesti inertillä kantoaineella.
seer > .t-g
Ryhmien Rg ja myöhempi lohkaiseminen tapahtuu takoituksenmukai-sesti hydrolysoimalla tai solvolysoimalla veden tai sopivan alkoholin, kuten metanolin, läsnäollessa, mahdollisesti hapon tai emäksen läsnä- 13 62052 ollessa ja lämpötiloissa välillä 0° ja 100°C.
Ryhmän lohkaiseminen voidaan suorittaa myös kompleksisen metalli* hydridin, kuten litumalumiinihydridin, avulla sopivassa liuottimes-sa, esimerkiksi eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ja tarkoituksenmukaisti lämpötiloissa välillä -20° ja 20°C. Jos tällöin R2 tarkoittaa yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä syani-ryhmää, niin tämä voidaan pelkistää samanaikaisesti. Riippuen substituenttien Rg ja R^ laadusta voi niiden lohkaiseminen tapahtua asteettain tai myös yhdellä kertaa.
Jos Rl4 tarkoittaa mahdollisesti substituoitua bentsyyliryhmää, niin tämän lohkaiseminen tapahtuu sellaisissa yhdisteissä, joissa ei tarkoita nitroryhmää, hydrogenolyysin avulla sopivan katalyytin, kuten palladiumin hiilellä tai barium sulfaatilla läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai etikkahapossa, jolloin mahdollisesti on lisätty mineraa-lihappoa, kuten suolahappoa, ja mahdollisesti korotetussa vetypai-neessa ja parhaiten lämpötiloissa välillä 20° ja 50°C. Jos tällöin R^ tarkoittaa yleiskaavan XIV mukaisessa yhdisteessä syaniryhmää, niin tämä voidaan pelkistää samanaikaisesti. R^n lohkaiseminen voi tapahtua joko ryhmien Rg ja R^ lohkaisemisen jälkeen tai sitä ennen.
Edellä olevan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen d,l-muodon rasemaatti-lohkaisu tapahtuu parhaiten fraktiokiteyttämällä sen diastereomee-risen suolan seos optisesti aktiivisen hapon avulla, joita ovat esimerkiksi D(-)-viinihappo, L(+)-viinihappo, dibentsoyyli-D-viinihappo, dibentsoyyli-L-viinihappo, (+)-kamferi-10-sulfonihappo, L(-)-omena-happo, L( + )-mantelihappo , d-a-bromi-kamf eri-ir-sulfonihappo tai 1-ki i-nahappo. Rasemaattilohkaisu voi tapahtua myös pylväskromatograafisesti optisesti aktiivisella kantoaineella, esimerkiksi asetyyliselluloosal-la.
Jos menetelmillä a) - k) saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syaniryhmä, niin tämä voidaan muuntaa vastaavaksi kar-bamoyyliyhdisteeksi, ja/tai karbamoyyli- tai karbalkoksiyhdistettä, niin nämä voidaan muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi karboksyyliyhdisteeksi hydrolysoimalla.
14 62052
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen käyttämällä 1, 2 tai 3 ekvivalenttia kyseessä olevaa happoa. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo ja fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - XIV mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukaiset lähtöaineena käytetyt yhdisteet saadaan saattamalla vastaava 2-halogeeni-asetofenoni reagoimaan vastaavien amiinien kanssa.
Yleiskaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla vastaavat 2-halogeeni-asetofenonit reagoimaan vastaavien amiinien kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä saadut ketonit, esimerkiksi natriumboorihydridillä. Yleiskaavan IV mukainen lähtöyhdiste saadaan myös halogenoimalla vastaava yhdiste tai pelkistämällä katalyyttisesti vastaava 4-nitro-fenyyli-yhdiste.
Yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet saadaan esimerkiksi pelkistämällä vastaavat aminoasetyylikinatsoliinit natriumboorihydridillä.
Esimerkiksi yleiskaavan VII mukainen lähtöyhdiste saadaan saattamalla vastaava fenyylietyleeniglykoli reagoimaan p-tolueenisulfoni-happokloridin kanssa pyridiinin läsnäollessa tai pelkistämällä natriumboorihydridillä vastaava amino-fenasyylihalogenidi.
Yleiskaavan X mukainen lähtöyhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava happo reagoimaan vastaavan amiinin kanssa konden-sointiaineen, kuten Ν,Ν'-disykloheksyyli-karbodi-imidin tai N,N1-karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa tai aktivoimalla häpppkloridin tai sekaanhydridin avulla ja sen jälkeen saattamalla 15 62052 reagoimaan vastaavan amiinin kanssa, esimerkiksi pelkistämällä vastaava ketokarbonihappoamidi.
Yleiskaavan XI mukainen lähtöyhdiste saadaan esimerkiksi haloge-noimalla vastaava oksatsolidoni, jossa tarkoittaa vetyatomia, tai alkyloimalla vastaava oksatsolidoni, jossa R3 tarkoittaa vetyatomia.
Yleiskaavan XII mukainen lähtöyhdiste saadaan esimerkiksi hapettamalla vastaava asetofenoni seleenidioksidilla tai hapettamalla vastaava fenasyylibromidi dimetyylisulfoksidilla.
Yleiskaavan XIII mukainen lähtöyhdiste saadaan tarkoituksenmukaisesti jollakin oheisen hakemuksen menetelmällä.
Menetelmissä a) - k) käytettyjä kaavoja II - XIII mukaisia lähtö-tuotteita ei tarvitse kaikissa tapauksissa valmistaa puhtaana, vaan niitä voidaan käyttää tarkoituksenmukaisesti myös puhdista-mattomina tuotteina.
Kuten edellä on jo mainittu, on yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti /5 2-mimeettinen ja/tai ^χ-salpaava vaikutus, jolloin etusijalla on jompi kumpi vaikutus riippuen niiden substituutiosta.
<3 ( + )-yhdisteillä on erityisesti selektiivinen vaikutus β^-reseptoreihin ja 1(-)-yhdisteet vaikuttavat ensi sijassa /32-resePtoreihin.
Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden vaikutus /3-resepto-reihin: A = 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-M&rtbli-hydrokloridi, 16 62052 C = 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi, D = 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, E = 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, F = 1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi, G = 1-(4-amino-3-kloor i-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanoli-hydrokloridi, H = l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyli-amino-etanoli-hydrokloridi, I = 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli, J = l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, K = 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi, L = 1-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi, M = 1-(4-amino-3-fluori-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi, 13 62052 N = 1-( U-amino-3-f luori-5-syani-fenyyli) -2-tert. -butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, 0 = 1-( *+-am.ino-3-syani-f enyyli )-2-syklobutyy l.iamino-e tanoli-hydro- bromidi, P = l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli> 0 = 1-(4-amino-3-&iQori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamino-etanoli-hydrokloridi, R = 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, S = 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.-butyyli-amino)-etanoli-hydrokloridi, T = 1-(4-amino-3-kloori-6-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi, U = 1-(U-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-eta- noli-hydrokloridi, V = 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/1-(3, 4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi, W = 1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi, X = 1-( 4-amino-3','5-disyani-fenyyli)-2-tert. - butyyliamino-etanoii-hydrokloridi, Y = 1-( *4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli )-2»tert. -butyyliamino-etanoli ja Z = 1-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanol! 18 62052 l~salpaava vaikutus tutkittiin narkotisoidui11a kissoilla vastakkaisvaikutukscna takokardiaa vastaan, joka oli laukaistu 1,0 γ/kg i.v. N-isopropyyli-noradrenaliini-sulfaatin vakioannoksella. ED^-arvo (kts. taulukot II ja III) määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla eri annoksilla saadusta keskimääräisestä prosentuaalisesta pienenemisestä, jonka N-isopropyyli-noradrenaliini-sulfaattipakotteinen sydämen lyäntitajuus kasvoi,
S
2-nimeettinen vaikutus tutkittiin Konzett-Fössler’in koejärjestelyssä i.v. aplikaa-tion jälkeen vascakkaisvaikutuksena narkotisoitujen marsujen yskänpuuskiin, jotka oli laukaistu antamalla i.v. 20 γ/kg asetyylikoliinia. Eri annoksilla saaduista prosentuaalisesta yskänpuuskien pienenemisestä määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla ED^-arvo (kts. taulukko I), Ö 2-salpaava vaikutus tutkittiin vastakkaisvaikutuksena bronkolyyteistä vaikutusta vastaan, joka havaittiin Konzett-Rossler'in koejärjestelyssä narkotisoiduilla marsuilla käyttämällä 5 γ/kg i.v. N’-isopropyyli-noradrcnaliini-sulf aattia, kun näissä laukaistaan yskänpuuskia antamalla standardioäärä, 20 γ/kg i.v., asetyylikoliinia (kts. taulukko III).
Aineiden akuutti toksisuus määritettiin 10 hiiren ryhmissä. Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaisesti laskettiin LD^-arvo, jolla annoksella yhdistettä annettaessa laskimonsisäisesti kuoli 50 Z eläimistä 14 päivänä kuluessta.
(kts. taulukot II ja III).
Vertai!uyhdisteet ΛΛ « l-(4-araino-3-kloori-fenyyli)-2-ctyyliamino-etanoli-hydrokloridi, BB l-(4-amino-3-bromi-fenyyli)-2-n-propyyliamino-etanoli-hydrokloridi, .
CC l-(e-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-n-propyyliamino-etanoli-hydrokloridi, DD 1 l-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-n-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi, EE - l-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-n-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, FF l-(4-amino-3,5-dibrorai-fenyyli)-2-sek.butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, CC · l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-cert.butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, HH 1 l-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)“2-(S“hydroksi-etyyliamino)-etanoli-hydrokloridi II 1» l-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-syklopropyyliaraino-etanoli-hydrokloridi, JJ - l-(4-aroino-3,5-dikloori-fenyyli)~2-n-propyyliaoino-etanoli-hydrokloridi, KK - l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)~2-n”butyyliamino-etanoli-hydrokloridi.
Yhdisteet AA ja BB on kuvattu julkaisussa US-3.574.211 ja Yhdisteet CC - KK julkaisussa FI-48 460.
Taulukko I
62052
Aine f^-mimeettinen vaikutus Kestoaika jq — ED50 γ/kg i.v. minuuteissa A 9 5 8,3 150 C 5 4 24,0 50 D 54 19,0 120 E 63 18,0 80 G 10 5 19,5 130 H 5 5 6,8 125 I 11 4 0,20 95 J 5 4 4,8 40 K 6 3 58,0 50 M 64 0,08 40 N 5 3 0,32 40 053 6,9 40 P 5 4 3,6 65 Q 5 3 27,0 50 R 5 3 5,7 80 S 53 10,0 65 T 5 3 1,9 40 U 4 4 9,8 50 V 6 4 2,7 65 W 5 3 20,5 50 X 63 11,3 65 Z 53 31,5 80 AA 4 3 5000 BB 1 3 250 CC 2 3 5000 DD 2 4 5000 EE 2 3 5000 FF 2 3 5000 GG 5 17-22 7,8 HH 2 3 5000 II 2 3 5000 JJ 2 | 3 5000 KK 2 | 3 5000 ·>.<·'·· L·--,---- 1
Eläinten määrä/annos; = EDj-Q-arvoa laskettaessa huomioitujen annosten määrä.
Taulukko II
' „„ 62CS2 20
Aina Vaikutus β^-reseptoreihin ^50 i.v.
n2 Π)50 γ/kg i.v.
A 3 5 18,5 34,5 C 4 5 14,0 57 ,0 D 4 5 8,0 35,1 E US 13,5 69,2 F 3 5 35,0 G 5 5 11,5 36,5 H - 36,3 1 5 5 0,74 60,0 J - 67,0 K 44 1,5 26,4 L 6 5 1,3 45,2 M 5 3 0,27 66,4 fj 6 4 0,022 58 ,4 055 0,070 61,8 P 5 5 0,086 62,0 Q 6 5 0 ,76 53 ,4 R 6 6 0,32 40 ,4 S 5 4 0,76 81,8 T 5 4 0,45 33,7 U 6 4 0,70 39,1 V 6 4 1,4 13,5 W 6 5 0,078 38,5 X 6 4 0,92 166,0 Y 5 4 2,8 35,8 Z 6 4 4,5 42,4 00 27.6 * Eläinten määrä/annos n2 8 Annosten määrä > £[>
Taulukko III
21 62052 - j
Aine 3^-reseptoreita sai- 32~r'eseP‘,:orei'ta sal" L^so paava vaikutus paava vaikutus mg/kg i.v.
n2 ED5o Y/kS i,v* ηχ n2 ED50 Y/ks ^v< Λ-d(+) 7 U 3,4 51 >2000 37,2 D-d(+) 6 4 6,2 51 >2000 34,2 E-d(+) 8 3 1,5 41 >2000 G-d(+) 8 4 12,5 5 1 >2000 33,2 = Eläinten määrä n2 = Yksittäisillä eläimillä tutkittujen annosten määrä
Yleiskaavan I ja Ia mukaiset uudet yhdisteet voidaan haluttaessa työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa. Tällöin yksittäisannos on 1 - 1007, parhaiten 5 - 50γ.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 1 — ( 4 - amino-3-bromi- 5-f luori-f envy li) -2-dietyyliamino-etar.ol i 3,4 g 4'-amino-3'-bromi-2-dietyyliamino-5*-fluori-asetofenoni-hydro-kloridia liuotetaan 20 ml:aan metanolia. Sekoittaen lisätään hitaasti huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 570 mg natriunboorihydridi" 5 ml: ssa vettä. p!I-arvo säädetään välille pH 3 ja 6 tiputtamalla samaan aikaan 3n suolahappoon. Natriumboorihydridiliuoksen lisäämisen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään vielä niin kauan 3n suolahappoa, että ph on tullut arvoon 1, Suolahappoinen liuos uutetaan kaksi kertaa kloroformilla ja kloroformiuutteet heitetään pois. Vesiliuos tohdään aMaliseksi ammoniakilla ja uutetaan tyhjiin kloroformilla. Kloroformiuutteet y*#SSefäSn, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäljelle jää väritöntä, öljy", joka liuotetaan etikkahappo~ etyyliesteriin. Lisätään eetteripitoista suolahappoa, jolloin saostuu väritön sakka, joka erotetaan imulla ja liuotetaan veteen. Vesiliuos 22 62052 s "‘idetään alkaliseksi natriumhydroks idillä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jää väritöntä öljyä.
Rakenne osoitetaan NMR-spektrillä (CDCl^): 0,85 - 1,2 ppm tripletti /B protoni, N( CHj-CII^) 2 / > 2,4 - 2,9 ppm multipletti /6 protonia, M(C:;2-), / , 4,15 pp m s in,yletti (2 protonia, NK2), 4,4 - 4,7 ppm multipletti (1 protoni, CH), 4,85 ppm singletti (1 protoni, Oli), G,9 - 7,4 ppm multipletti (2 aromaattista protonia).
Esimerkki 2 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyii-fenyyli)-2-tert.-butyyiiami no-etanoli-hydrokloridi_ 80 g 4 ' -amino-2-tert. -butyyliami.no-3 ' -kloori-5 ' - trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridia (hajoaa Välillä 223 ja 231°C) liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja jäähdytetään -15°C:een. Samalla sekoittaen lisätään tunnin kuluessa annoksittain 9,5 g natriumboorihydridiä, jolloin lämpötila pidetään -5 - -15°C:ssa. Vielä 1 tunnin jälkeen tehdään -15°C:ssa happameksi 2n suolahapolla ja poistetaan metanoli tyhjiössä;. Jäljelle jäänyt vesiliuos säädetään alkaliseksi. 2n ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja siihen lisätään 50 ml 4,5n suolahappoa isopro-panol.issa. Saostunut edellä mainitun aineen hydrokloridi erotetaan imulla ja pestään etyyliasetaatilla ja eeterillä.
Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa)
Konsentroimalla emäliuos saadaan lisää yhdistettä.
Esimerkki 3 l-(4-amino-3-bromi-5-^/ani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli-hycroklo-ridi_____— 15,2 g 4’-amino-3'-bromi-5'-syani-2-dimetyyliamino-asetofenonia liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa ja sekoittaen tipottain liuos, jossa on 10 g natriumboorihydridiä (7pr ^ f« 100 ml'f'ssa .vettä. Annetaan seistä yön yli, hajotetaan vielä jäljellä oleva natriumboorihydridi tekemällä happameksi suolahapolla, haihdu tetaan metanoli pois tyhjiössä, otetaan jäännös veteen, tehdään ammo- 23 62052 niakilla aikalisäksi ja uutetaan kolme kertaa noin 150 ml :11a kloroformia. Kloroformiliuos pestään kaksi kertaa pienellä määrällä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös otetaan etanoliin ja tehdään heikosti happameksi alkoholipitoisella suolahapolla, jolloin l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli-hydrokloridi kiteytyy. Kiteytetään uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 187 - 190°C.
Esimerkki ä i-(ä-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyli-arhjnoetanoli-hydrokloridi_ 0,37 g l-(ä-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidia ja 0,2 ml pyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytetään 0°C:een. Lisätään 0,3 g fenyyli-jodididikloridia, pidetään 2 tuntia mainitussa lämpötilassa ja lisätään vielä kerran 0,1 g fenyylijodidikloridia. Pidetään 20 tuntia noin ä°C:ssa, minkä jälkeen liuos haihdutetaan, jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken, säädetään vesiuute alkaliseksi 2n ammoniakilla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja lisätään muutama tippa 4n suolahappoa isopro-panolissa. Edellä olevan yhdisteen saostunut hydrokloridi erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Sulamispiste: 176 - 178°C.(hajoaa).
Esimerkki S
1-(4-amino-3-bromi-5-fenyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-dihydrokloriui_________ 2,6 g l-(4-amino-3-metyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridia liuotetaan 90 ml:aan 50-prosenttista etikkahappoa ja lisätään 0-5°C:ssa 1,6 g bromia, joka on liuotettu seokseen, joka sisältää 5 ml jääetikkaa ja 1 ml vettä. 15 minuutin kuluttua käyttämättä jäänyt bromi hajotetaan natriumvetysulfiitilla. Laimennetaan vedellä*· j>a '(poistetaan liukenematon sivutuote suodattamalla hiilen läpi. Suodos säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen ja uutetaan kloroformilla. Kuivataan natriumsulfaatilla, suo- 24 62052 datetaan kloroformiliuos hiilen läpi ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Näin saatu öljymäinen emäs liuotetaan isopropanoliin ja tehdään selvästi happameksi isopropanolipitoisella suolahapolla. Haihdutetaan hieman tyhjiössä, jäähdytetään, erotetaan 1-(4-amino-3-bromi-5-metyy-li-fenyyli. )-2-tert,-butyyliamino-etanoli-dihydrokloridi imulla ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/eetteristä.
Sulamispi.ste: 148°C:sta lähtien (hajoaa).
Esimerkki 6 l-(4-amino-5-bromi-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyylianino-etanoli__________________________________________ 2,0 g 1-(4-amino-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia liuotetaan seokseen, jossa on 18 ml jääetikkaa ja 2 ml vettä, ja lisätään tipottain 1,3 g bromia. Sen jälkeen reaktioseos iLaihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, säädetään alkaliseksi 2n ammoniakilla ja ravistellaan neljä kertaa kloroformilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen ja jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnilla käyttäen eluointiai-neen etanolia. Yhdistettä sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös kiteytyy seistyään pitkähköön eetterin alla.
Sulamispiste; 121-124°C.
Esimerkki 7 1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyylianino-etanoii 5,05 g l-(4-asetyyliamino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert,-butyy-liamino-etanoli-hydrokloridia keitetään refluksoiöen 3 tuntia seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 50 ml 4n natriumhydroksiöia.
Etanoli poistetaan tyhjiössä ja saostuneet kiteet erotetaan imulla. Etanoli/vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 145t147 °C.
Monohydrokloridiksi muuntamista varten liuotetaan laskettuun määrään In suolahappoa, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja kiteytetään kiinteä jäännös uudelleen isopropanoli/eetteristä.
Hydrokloridin sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
2S 62052
Esimerkki 8 1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyy-li)-amino-etanoli__ 0,5 g 1-( 4-asetyyliamino?3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanolia (sulamispiste 98-100°C) keitetään refluksoiden 1 1/2 tuntia seoksessa, jossa on 10 ml etanolia ja 10 rl Un natriumhydroksidia. Etanoli tislataan pois tyhjiössä ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, Öljymäinen jäännös on ohutlevykronatograa-fisesti yhtenäistä (silikageeli; kloroformi:metanoli = 19:1,
Rf-arvo: /*»0,5)
Esimerkki 9 1—(U-amino-3-karboksi-fenyyli)-2-tert,-butyyliaminoretanoli 0,3 g 1-(U-asetyyliamino-3-karboksi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia liuotetaan 6 ml:aan etanolia ja lisätään U ml väkevää suolahappoa. Lämmitetään U0 minuuttia 70°C:ssa, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja tuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformi/metanolia = 3:2. Saadaan l-(U-amino-3-karboksi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia, jonka rakenne varmistetaan ydinresonanssispektrillä (CD„0D): 1 ,U ppm singletti /9 protonia, C(CIi3>3/, 3,3 ppm multipletti (2 protonia, Cl·^), U,5 ppm multipletti (1 protoni, CH), 6,3-7,8 ppm multipletti (3 aromaattista protonia).
Esimerkki 10 1-(U-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoll 0,U5 g l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-M-tert.-butyyli)-amino-etanolia liuotetaan hydrausastiässä liuokseen, fif'joissa on 10 ml met anoi ia ja 1,4 ml In suolahappoa. Kun mukana on 50 mg palladium/hiili-katalyyttiä (10 %) hydrataan, kunnes työ on kulunut 1 mooli. Katalyytti erotetaan suodattamalla, liuos haihdutetaan tyhjiössä ja jaetaan jäännös etyyliasetaatin ja 2n ammoniakin kesken. Vedellä pesty orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan 26 62052 uudelleen tyhjiössä. Jäännös kiteytetään etanoli/vedestä.
Sulamispiste: 145-147°C.
Esimerkki 11 l-( 4-amino-3-kloori-5-trif luorimetyyli-fenyyli) -2-tert. -butyyliamino-etanoli-hydrokloridi______________ 0,76 g 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(M-bentsyy-li-N-tert.butyyli)-amino-etanolia liuotetaan hydrausastiassa seokseen, jossa on 20 ml metanolia ja 1,95 ml In suolahappoa. Kun mukana on 80 mg palladium/hiili-katalyyttiä (10 %), hydrataan, kunnes vetyä on kulunut 1 mooli. Hydraus keskeytetään, katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, öljymäinen haihdutusjäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnilla käyttämällä juoksuttimena kloroformi/metanoli/väkevää ammoniakkia = 80:20:1. Ainetta sisältävät jakeet yhdistetään ja niistä poistetaan liuotin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt, kiteytynyt, halutun yhdisteen emäs muunnetaan hydrokloridiksi käyttämällä laskettu määrä 1,07 n suolahappoa isopropanolissa ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/ eetteristä.
Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
Esimerkki 12 l-(4-amino-3-kloori-5-metyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-dihydrokloridi__________ 0,7 g 1- ( 4 -amino-3 -kloori- 5-metyyli-f enyyli) -2 -( ä-bentsyyli-E-tert. -butyyli)-anino-etanoli-hydrokloridia liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml metanolia ja 0,92 ml 2n suolahappoa, ja hydrataan kun mukana on 50 mg palladiumia hiilellä (10 %). Hydraus lopetetaan sen jälkeen, kun vetyä on kulunut 41 Nml; katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja saostetaan dihydrokloridina lisäämällä eetteriä.
.Sulamispiste: 95°C:ssa lähtien (hajoaa).
Esimerkki. 13 „ 62052 27 1-( 4-amino-3-metoksi-fenyyli)-2-tert. -butyyli anino-etanoli 8.5 2 1-( 4-amino-3-metroksi-f enyy li) - 2-(N-bentsyyli-Π-tert. - butyyli ) -amino-etanolia liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja tehdään happane).si pH-arvoon 5 etanolipitoisella suolahapolla. Tähän liuokseen lisätäär 1 g palladiumia hiilellä (10 %) ja hydrataan niin kauan ravistelu-laitteessa huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, että vetyä, on kulunut laskettu määrä. Katalyytin poissuodattamisen jälkeen haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Erottuneet kiteet erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista, Halutun yhdisteen saadun hydro-kloridin värittömät kiteet sulavat 174-176°C:ssa (hajoaa).
Esimerkki 14 l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklopropyylianino-etanoli-dlhydroklor lai___ 4,1 g l-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklopropyyli-amino-etanolia liuotetaan hydrausastiassa 200 ml:aan metanolia ja lisätään 2 g palladiumoksidi/bariumsulfaatti-katalyyttiä (5 %). Kvarataan, kunnes vetyä on kulunut 1 mooli, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös otetaan veteen, säädetään alkaliseksi 2n ammoniakilla ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan uudelleen. Kiinteä jäännös liuotetaan isopropanoliin ja liuokseen lisätään 2 ekvivalenttia 4n suolahappoa isopropanolissa. Mainitun yhdisteen kiteytynyt dihydrokloridi erotetaan imulla ja pestään isopropanclilla ja eetterillä.
Sulamispiste: 141,5 - 142°C (hajoaa).
Esimerkki 15 l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi___ amino-3-bromi-5-tr if luorimetyyli-f enyyli )-2-tert. -pentyyli-amino-etanoli-hydrokloridia jaetaan etyyliasetaatin ja 2n ammoniakin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jäänyt emäs liuotetaan 100 ml:aan metanolia hydrausastiassa, lisätään 2.5 g palladiumoksidi/bariumsulfaatti-katalyyttiä (5 %) ja hydrataan, 28 62052 kunnes vetyä on kulunut 1 mooli. Sen jälkeen kun katalyytti on poistettu suodattamalla, suodos haihdutetaan tyhjiössä ja kiinteä jäänös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Mainitun yhdisteen saatu hydrobromidi sulaa 174-175°C:ssa (hajoaa).
Esimerkki 16 l-( |4-ainino-3-metyyli-fenyyli)-2-(N-bent?yyli-N-tert. -butyyli)-amino-etanoli__ ä ,5 g l-(4-amino-3-bromi-5-metyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanolia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml meta-nolia ja 11,6 ml 2n suolahappoa. Seos hydrataan kun mukana on 250 mg palladiumia hiilellä (5 %). Sen jälkeen kun vetyä on kulunut 315 ml, hydraus keskeytetään, katalyytti erotetaan imulla, liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaai veteen ja emäs vapautetaan ammoniakilla. Tämä uutetaan kloroformilla ja käsitellään kromato-graafisesti piihappogeelikolonnissa. Saadaan emästä, jonka sulamispiste on 96-98°C, ja siitä dihydrokloridia, joka hajoaa 145°C:sta lähtien.
Esimerkki 17 l-(ä-amino-S-aminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butvvliamino-etanoli 2,0 g 6-(2-tert.-butyyliamino-l-hydroksi-etyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-kinatsoliinia liuotetaan 80 ml:aan pentyylialkoholia, lisätään tunnin kuluessa annoksittain 7,5 g natriumia ja kuumennetaan 1/2 tunnin kuluttua hitaasti kiehuvaksi. Sen jälkeen kun liuosta on keitetty 5 tuntia, se jäähdytetään ja lisätään 100 ml vettä.
Tämän jälkeen tiputetaan 60 ml väkevää suolahappoa, sekoitetaan reaktioseosta 2 tuntia ja ravistellaan kaksi kertaa eetterin kanssa. Hapan faasi säädetään alkaliseksi 10η natriumhydroksidilla, emäs uutetaan eetterillä, eetterifaasi kuivataan natriumsuUäatilla ja haihdutetaan. Raaktuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti pii-h<lf^c%£&lillä ja käyttäen eluointiaineena metanoli:kloroformia ('2:1).' Vastaavien jakeiden haihduttamisen jälkeen saadaan l-(ä-amino-3-aminometyyii-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia amorfisena yhdisteenä.
29 62052 '
Alkuaineanalyys i: k j C13H23M3° <237·3,,>
Laskettu: C 65,78 H 9,76 N 17,70
Saatu: 65,50 9,61 17,58
Esimerkki 18 l-( 4-amino-3-bromi-5-karbamoyyli-f enyy li)-2-dimetyyliamino-etanoli 2 g l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanolia keitetään 4 tuntia yhdessä liuoksen kanssa, jossa on 5 g natrium-hydroksidia 120 ml:ssa 50-prosenttista etanolia. Etanoli tislataan pois, jäljelle jäänyt vesiliuos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiliuos kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös jähmettyy ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen kloroformista.
Sulamispiste: 93°C:sta lähtien (hajoaa).
Esimerkki 19 l-(4-amino-3-bromi-3-karboksi-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli 2 g l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanolia keitetään 4 tuntia liuoksessa, jossa on 5 g natriumhydroksidia 120 mlrssa 50-prosenttista etanolia. Etanoli tislataan pois, jäljelle jäänyt vesiliuos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Vesifaasi neutraloidaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös käsitellään etanolilla, suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös käsitellään uudelleen etanolilla ja suodatetaan. Viimeistä suodosta haihdutettaessa jää jäljelle jäännös l-(4-amino- 3-bromi-5-karboksi-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanolia, joka sulaa 240-250°C:ssa (hajoaa) ja jonka rakenne varmistettiin IR- ja UV-spektreillä: IR (KBr): C00" 1620 cm"1, NH+ 2000 - 3500 cm"1, UV (etanoli): maksimit 220 ja 330 - 340 nm, olake 250 nm.
SM,* fc
Esimerkki 20 30 62052 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-2-tert.-butyyliamino-3'-fluori-asetofenoni-hydrokloridistä ja nat r iumboor ihydridistä.
Esimerkk 21 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi-2-tert,-butyyliamino-5'-fluori-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 22 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli__
Hydrokloridin sulamispiste: 177-178°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-2-syklobutyyliamino-5'-tri fluorimetyyli-asetofenoni-hydro-kloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 23 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 157-158°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) 1-(4-asetyyli-amino-3-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanolista ja natrium-hydroksidista .
^· ’ A νΓ
Esimerkki 24 31 62052 1- (4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti menetelmällä c) l-(4-amino- 3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert,-butyyli)-amino-etanoli-hydrokloridista ja katalyyttisesti aktivoidusta vedystä.
Esimerkki 25 2- etyyliamino-l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 186-188°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmän a) 2-etyyliamino-41-amino-3'-kloori-5'-fluori-asetofenonista ja natriumboorihydri-distä.
Esimerkki 26 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-5'-fluori-2-isopropyyliamino-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 27 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-2-syklopropyyliamino-5'-fluori-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
ST;C< .Λ ,·?
Esimerkki 28 32 62052 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanoii
Hydrokloridin sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-2-tert.-butyyliamino-3'-kloori-5'-fluori-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 29 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4,-amino-3'-kloori-5'-fluori-2-tert.-pentyyliamino-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 30 1-(4-amino-3-kloori-5-fluor i-fenyyli)-2-£1-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyliaminol-etanoli_
Hydrokloridin sulamispiste: 119-121°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-5'-fluori-2-£l-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyli-aminoj-asetofenonista ja natriumhydridistä.
Esimerkki 31 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 208-210°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-2-dimetyyliamino-5'-fluori-asetofenoni-hydrokloridistä ja 620i>2 33 natriumboorihydridistä.
Esimerkki 32 1- (4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 39-41°C.
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-2-dietyyliamino-5'-fluori-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 33 2- et yy liamino-1-(4 -amino-3-bromi-5-fluori-f enyyli)-etanoli Iiydrokloridin sulamispiste: 167-169°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 1 mukaisesti 2-etyyliamino-4'-amino-3'-bromi-5'-fluori-asetofenoni-hydrokloridista ja natrium-boorihydridistä.
Esimerkki 34 l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4*-amino-3'-bromi-5'-fluori-2-isopropyyliamino-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 35 l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 185-187°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) H'-amino-S'-br^^-^-^yklopropyyliamino-5 *-fluori-asetofenonista ja natrdumboori-hydridistä.
,k 62052
Esimerkki 36 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)-etanoli
Sulamispiste: 122-125°C.
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4’-amino-3'-bromi-5 *-fluori-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)-asetofenoni-hydro-kloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 37 l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert,-pentyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 185-187°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3T-bromi-5’-fluori-2-tert.-pentyyliamino-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 38 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-/1-(3,4-metyleenidioksi- fen^^£lJJ22J^£22i[ΣiiMiiil3ZiI®^_
Sulamispiste: 126-128°C.
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4,-amino-3'-bromi-5'-fluori-2-/l-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyliamino/-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 39 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
Hydrokloridin sulamispiste: 185-187°C.
Va^j^.^t^|aan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4,-amino-3’-kloori-2-isopropyyili,amino-5 ’ -trifluorimetyyli-asetofenoni-hydro-kloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 40 35 62052 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-Sulamispiste: 138-139°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) >4' -amino-3 '-kloori-2-syklopropyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 41 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.- butyyliamino)-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 219-220°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) H *-amino-3'-kloori-2-thydroksi-tert.-butyyliamino)-5'-trifluorimetyyli-aseto-fenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 42 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyli-amino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 2 mukaisesti 4'-amino-3'-kloori-2-tert.-pentyyliamino-51-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
»
Esimerkki 43 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-/2-metyyli-4-hyd-roksibutyyli-(2)-amino7-etanoli_
Eydrjokloridin sulamispiste: 148-150°C (hajoaa).
Val^sjel^aan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4’-amino-3'-kloo-ri-2-/2-metyyli-4-bydroksi-butyyli-(2)-aminq7-51ptrifluorimetyyli-asetof enonista ja natriumboorihydridistä.
36 62052
Esimerkki 44 2-Z'3-etinyyli-pentyyli-( 3)-amino7-l-(4-ajnino-3-kloori-5-trifluori-metyylifenyyli)-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 185-187°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 2-/"§-etynyyli-pentyyli-(3)-aminq7-41-amino-3’-kloori-51-trifluorimetyyli-aseto-fenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 45 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-/i~(3,4-metyleeni-dioksi-fenyyli)-2-propyyliamino7-etanoli_
Hydrokloridin sulamispiste: 206-207°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4*-amino-3'-xloori-2-/l-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyliamino7-5 * -trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä .
Esimerkki 46 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli_
Hydrokloridin sulamispiste: 162-164°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4’-amino-31-kloori-2-dimetyyliamino-51-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydroklori-dista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 47 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-metyyli-etyyli-amino)-etanoli M# \'β
Sulamispiste: 48->49°C,
Valmistetaan^esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4,-amino-3'-kloori-2-(N-metyyli-etyyliamino)-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 48 37 62052 l-( 4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli) -2-dietyyliami -etanoli_i_i___
Hydrokloridin sulamispiste: 149-151°C.'
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3*-kloori-2-dietyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydroklori-dista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 49 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanoli öljy, ohutlevykromtograafisesti yhtenäinen (Si02; kloroformi: oli =15:1; Rf-arvo:~ 0,75).
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 21-amino-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-3'-kloori-5'-trifluorimetyyli-asetof enonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 50 l-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 102-103°C.
Hydrokloridin sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 2 mukaisesti 4'-amino-3'-bromi-2-isopropyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydroklo-ridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 51 l-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklopropyyliamino------
Sulamispiste: 141,5 .r 142,5°C.
Hydrokloridin sulamispiste: 195 - 195,5°C (hajoaa), * 38 62052
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) tl'-amino-S'-bromi-2-syklopropyyliamino-51-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydro-kloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 52 1- (4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 85-87°C.
Hydrokloridin sulamispiste: 205-206°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi-2-tert,-butyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydro-kloridista ja natriumboorihydridistä.
Esjenkki 53 x-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli_______________________________
Hydrokloridin sulamispiste: 189-191°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 2 miikaisesti menetelmällä a) 4f-amino-31-bromi- 2- syklobutyyliamino-5’-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 54 1- (4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino- etanoli_. ___________
Hydrokloridin sulamispiste: 1E6,5 - 168,5°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi- 2- tert.-pentyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridis-ta ja natriumboorihydridistä.
55 2-Z3-etinyyli-pentS^yi’i-( 3)-aminq7-l-(4-amino-3-bromi-5-trif luorine-tyylifenyyli)-etanoli_ 39 62052
Hydrokloridin sulamispiste: 189 - 190°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 2 mukaisesti 2-/3-etinyyli-pentyyli-( 3)-amino/-<+ ' -amino-3 ' -bromi-5 1 -trifluorimetyyli-aseto-fenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 56 1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli_
Hydrokloridin sulami§£ste: lk9-151°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) k'-amino-3'-bromi-2-dimetyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydroklofidis-ta ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 57 l-(k-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-metyyli-etyyli-amino)-etanoli_
Sulamispiste: 52-^5 - 53,5°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) k'-amino-3'-bromi-2-(N-metyyli-etyyliamino)-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 58 1-(k-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 159-160°C.
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) k'-amino-3'-bromi-2-dietyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 59 l-( k-amino-3-metyyll-;-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli tio 62052
Dihydrokloridin sulamispiste: 108°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmä a) 4'-amino-3'-metyyli- 2-tert.-butyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 60 1- (4-amino-3-kloori-5-metyyli-fenyyli)-2-metyyliamino-etanoli Sulamispiste: 95-9G°C.
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 3 mukaisesti 4’-amino-3’-kloori-5’-metyyli-2-metyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydridistä .
Esimerkki 61 2- etyyliamino-l-(4-amino-3-kloori-5-fletyyli-fenyyli)-etanoli Sulamispiste: 107-108,5°C.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 2-etyyliamino-4’-amino-3’-kloori-5'-metyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä .
Esimerkki 62' 1-(4-amino-3-kloori-5-metyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoii Hydrokloridin sulamispiste: 120-125°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3’-kloori-2-dimetyyliamino-5'-metyyli-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 63 ,\JL-( 4-amino-3-kloori-S-metyyli-f enyyli )-2-( X’-metyvli-etyyl i amino) -etanoli ---- m .* V;· iydrokloridin sulamispiste: 9 3-9 6°C.
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4’-amino-3’-kloori-5’-metyyli-2-(N-metyyli-etyyliamino)-asetofenoni-hydroklo-ridistä ja natriumboorihydridistä.
4i 62052
Esimerkki 64 1-( 4 -amino-3-kloori-5-met yyli-f enyyli)- 2-diet yyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 118-122°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4f-amino-3·-kloori-2-dietyylaimino-5 ’-metyyli-asetofenoni-ljdrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 65 l-(4-amino-3-kloori-5-metyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyy-liamino-etanoli_______
Hydrokloridin sulamispiste: 2Q0-201°C.
VaMstetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 4 '-amino-2-(H-bentsyyli-N-tert. -butyyli )-amino-3 ’ -kloori-5 ' -metyyli-asetof enonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 66 1- (4-amino-3-bromi-5-metyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 123-125°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi- 2- dimetyyliamino-5'-metyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 67 1- (4-amino-3-bromi-5-metyyli-fe!yyli)-2-dietyyliamino-etanoli Sulamispiste: 48-50°C.
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 3 mukaisesti 4’-amino-3’-bromi- 2- dietyyliamino-51-metyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 68 l-(4-amino-3-bromi-5-metyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanoli__________ h 2 6205 2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti mentelmällä a) 4'ramino-3'-bromi-2-(N-bentsyyli-N-tert. -butyyli)-amino-5 ' -metyyli-asetofer.or.is-ta ja natriumboorihydridistä.
Aine on ohutlevykromatograafisesti puhdasta (SiO^; kloroformi: metenoli = ):1, RF-arvo:*'* 0 ,S).
Esimerkki 69 1-(S-etyyli-^-amino-S-kloori^fenyyli)-2-dietyyliamino-etanol1 Hydrokloridin sulamispiste: 121-124°C.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 3'-etyyli-4'-amino-5'-kloori-2-dietyyliamino-asetofenonista ja natriumbocrihyd-ridista.
Esimerkki 70 1-(3-etyyli-4-amino-5-bromi-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoll Hydrokloridin sulamispiste: 132-134°C.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 3r-etyyli-4f-anino-5 *-bromi-2-dietyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydr:.-distä.
Esimerkki 71 1-(4-amino-3-tert.-butyyli-5-kloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli_
Hydrokloridin sulamispiste: 218°C:sta lähtien (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) U’-amino-S'-tert.-butyyli-2-tert.-butyyliamino-5'-kloori-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 72 l-(4-amino-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-dimetyyllamino-etanoli
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 41-amino-2-dimetyyliamino-3·-hydroksimetyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
«3 62052
Rakenne osoitetaan UV- ja IR-spektreillä. UV (etanoli): maksimi 250 nm (E=0,5), olake 275-305 nm (E=0,11); IR (CH2C12): OH 3500 cm"1, NH2 3380 ja 3450 cm"1, N(CH3)2 2780 ja 2830 cm"1.
Esimerkki 73 1- (4-amino-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-dietyyli.ämino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 125°C:sta lähtien (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-2-di-etyyliamino-2'-hydroksimetyyli-asetofenonista ja natriumboorihydri-distä.
Esimerkki 74 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamsipiste: 185-188°C·.
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 3 mukaisesti 4'-amino-31-kloo-ri-5'-syani-2-isopropyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydri-distä.
Esimerkki 75 l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 125-133°C.
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 3 mukaisesti 4'-amino-3'-koori-5'-syani-2-tert.-butyyliamino-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 76 l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 187-189°C.
Ö V&lnjU-Stetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'- O* ^ kloori-5'-syani-2-dimetyyliamino-asetofenonista ja natriumboori- £’ hybridistä.
Esimerkki 77 „ 62052 l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli Sulamispiste: 69-71°C.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) U'-amino-S*-kloori-5'-syani-2-dietyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydri-distä.
Esimerkki__78 1-(H-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-gtanoli Hydrokloridin sulamispiste: 186-189°C.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 4 ’-amir.o~3 '-brami-5'-syani-2-isopropyyliamino-asetofencnist? ja natriumboori-hydridistS.
Esimerkki 79 1- (k-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyl1amino-etanoli Eydroklcridin sulamispiste: 213-125°C.
Valmistetaan esimerkin 3mukaisesti menetelmällä a) 41-amino-31-bromi- 2- tert.-butyyliamino-5’-syani-asetofenonista ja natr iumboorihydrid:'stä.
Esimerkki 80 l-(u-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-dietyyli ani no-etanoli E u1 am ia piste: 72-74 °C.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 4’-anino-3’-bromi-5 ' -syani - 2- clietyyliamino-asetofenonista j a natrxumboorihydri-d l s t a.
Esimerkki 81 1 S-l u-äm i no - 3-Eroni- 5-karboksi -f enyyli)-2-tert -bu tyvi ianino-etanol i Eulumispiste: 218°C:sta lähtien (hajoaa).
115 62052
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti menetelmällä a) 4'-ar.ir.o-3 ’-bromi-2-tert.-butyyliamino-5’-karboksi-asetcfenonista ja boorihydridistä.
Esimerkki 82 l-(U-amino-3~kloori-5-metoksi-fenyyli)-2-tert.-butyylianino-etan.^-! ^ Hydrokloridin sulamispiste: 175-178°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti menetelmällä a) 41 -amir..o-2-tert butyyliamino-31-kloori-5’-metoksi-asetofenoni-hydrokloridista jα natriumboorihydridistä.
Esimerkki 83 l-(ä-amino-5-bromi-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli___
Sulamispiste: 87-92°C.
Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti menetelmällä b) bronaamalia i-(U amino-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli.
Esimerkki 84 l-(4-amino-5-bromi-3-dimetyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-rutyvii_ amino-etanoli__
Sulamispiste: 127-129°C.
Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti menetelmällä b) bromaaraalla. l-(4-amino-3-dimetyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butyylianino-etanoli.
Esimerkki 85 l-( k^^m^np-S-bromi-l-dimetyyliaminometyyli-fenyyli )-2-dimetyyiiani;j_rio_ etanoli -· - - | - - -- - , — - —- ·--- —- _ - - -
Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti menetelmällä b) bromaamalla l-(4-arnino-3-dimetyyliaminometyylirfenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli.
1.6 62052
Rakenne osoitetaan NMR-spektrillä (DCC1,/DC,0D): 2,2 nprr sinS*·**1 /6 protonia, NCCKg)0/, 2,35 ppm singletti /6 protonia, NCCKg^' » 1,3-3,0 ppm multipletti (2 protonia, CI ί 2) , 3,45 ppm singletti (2 moton ia, Ch0), 4,4-4,3 ppm multipletti (1 protoni, Cl), G ,9t PP771 dubletti ja 7,4 ppm dulbletti (2 aeromaattista protonia).
Esimerkki ?-etyyliamino-1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-etanoli Hydroklor.idin sulamispiste: 187-12 8°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) l-(4-asetyyl:i-amino-3-fluori-fenyyli)-2-etyyliamino-etanolista j a natriumfty ·-rojcs i-d i s t a .
E s imerkki 8 7 1 - ( 4 - amino-3 - f luori-f enyyli ) - 2 - isopropyyliami r.o-e t anoi.i Hydrokloridin sulamispiste: 156-158°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) l-( 4-asetyyi-. -amino- 3-r luoripf enyyli )-2-isopropyyliaraino-etanolista j a natrium-hyiroksidista.
Esimerkki 88 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliami no-etanoli HycrokiorLlin sulamispiste: 153-155°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) l-(4-asetyyii-amino- 3-f luori-f enyyli) -2-tert. pentyyliarr.ino-otanol is ta ja natrium- i,ydr*oxsid ista .
Esi n e r k k i. 89 .'.BE' .# ki i.T j:o-^T:ino-3-fl.aQX>i-fon.Vvli)-_2.-Gimetvvliamino-etanpli.
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelnällä c) 1-(4-asetyyli-ar:; Lno- 3 -f luor if enyyli) - 2-dimetyy liamino-ct anolista j a natriumhyd- X10 K S -X £-1 1 3 X. cl · „ 62052 öljy; rakenne osoitetaan IR- ja UV-spektrillä. IR (CE^C^): Oli vapaa 3550 cm *", NH2 3370 ja 3450 cm"^, OH assosioitunut 3200 - 3500 cm 2780 ja 2830 cm aromaattinen C = C 1635 cm \ UV (etanoli): maksimit 238 nm (E = 0,6) ja 288 nm (E = 0,13).
Esimerkki 9Q
l-( 4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 122-125°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) l-(4-asetyyii-amino-3-fluori-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanolista ja natriumhydroksidista.
Esimerkki 91 l-(4-amino-3-dimetyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli_
Sulamispiste: 55-59°C.
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) saippuoimalla etanolipitoisella natriumhydroksidillä l-(4-asetyyli-amino-3-dimetyy-liaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli.
Esimerkki 92 1-(4-amino-3-dimetyyliaminometyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) saippuoimalla etanolipitoisella natriumhydroksidillä l-(4-asetyyli-amino-3-dimetyy-liaminometyyli-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli.
Rakenne osoitetaan NMR-spektrillä (CDCl^): 2,2 ppm singletti /6 protonia, N(CH3)2/» 2,35 ppm singletti /6 protonia, N(CH3)2/» 1,6-2,9 ppm multipletti (2 protonia, CII2) 3,42 ppm singletti (2 protonia, CH2>, 4,41-4', S1 ppm multipletti (1 protoni, CH), 6,6-7,18 ppm multipletti (3raromaattista protonia).
l,s 62052
Esimerkki 93 l-(4-amino-3-hydroksiraetyyli-fenyyli)-2-tert. -butyyiiamino-etanoli Sulamispiste: 123-12S°C.
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti menetelmäin c) 1-(H-amino-3-hy d nks i me t y y 1 i f e ny y 1 i) - 2 - (N - b en t s y y 1 i - k’ -1 er t. -butyyij )-anino-etanol is-ta käyttämällä vetyä palladium-aktiivihiilen läsnäollessa.
Esimerkki. 94 l-(^-amino-3-kloori-5-hydroksimetyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti menetelmällä c) l-(4-anir.o-3-kloori - 5 -hy d r o k s ime t y y .1 i. - f e ny y 1 i )-2-( N-bent syyl i-k -tert. -bu tyyli) -ar.ino-etanolista käyttämällä vetyit palladium-akti-vi hiilen läsnäollessa.
Rakenne osoitetaan MliR-noektri 11^ (CDCi^ ) : 1,1 nn;y. n:'rmvlot ti 12 -.-0-töniä, C(Cä^) 3/, 2,0-3,6 onm multipletti (2 protonia, CK?) , 4,6 ppr. singletti (2 protonia, CI^), 4,2-4,6 ppm multipletti (1 protoni, CK), 6,9 ppm dubletti ja 7,2 ppm dubletti (2 aromaattista protonia).
Esimerkki 95 1 - ( 4 - on i n 3 - tr ’’ fluor» i ^ {-yyl i **.f er.y vl i ) - 2 - i s o nro rp'vl i an ien - s ρ a no i kk-änäo-: 13 Γ-1 7 7 , 5°C .
Voi-istutaan esi miarW r 14 mukaisesti menetelmällä s) l-( 4 -orr 3 r.o-3-bromi - 5-tr'if luor imetyy 1 i-f envy 1 i ) - 2-1 so-rory'di or.- no-otarol ’ et a ] a katslyytt i s-vsti aktivoidusta vedynpä.
En ime rkl' - 96 1 -( 4-urlηο-3-tri 1luorinetyyli-f er.yyl j )- 2-dime.tyy 1 i am ir.o-etenoli Γ u 1 s mi:· ρ into: 64-66,6°C.
1 ’ V" i ri otot non esimerkin pn mukaisesti mr-etelm” lv.“ E) l-( 4-er ir~-3-brop- i - 5- f r' f luor Ifsoty'l i- fenyyl i ) - 2 - d ΐηοΐν'Ί iomino-et anoli-hydro-kloriuista ja katalyyttisesti aktivoidusta vedystä.
62052 49
Esimerkki 97 1-( 4-amino- 3 - trif luorimetyyli-f enyyli) - 2-( N-metyyli-etyyliamino) -etanoli_____
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-amino-3-lromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(N-metyyli-etyyliamino)-etanoliat-ja katalyyttisesti aktivoidusta vedystä.
öljy, ohutlevykromatograafisesti yhtenäinen (Rf-arvo: 0,2; Si02; kloroformicmetanoli:väkevä ammoniakki = 90:10:1);
Alkuaineanalyysi: C12H17r3N20 (262,3)
Laskettu: C 54,95 H 6,53 N 10,68
Saatu: C 54,70 H 6,55 N 10,68
Esimerkki 98 1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli-hydrokloridista ja katalyyttisesti aktivoidusta vedystä.
öljy; ohutlevykromatograafisesti yhtenäinen (Rf-arvo:^ 0,3, Si02 , kloroformi:metanoli:väkevä ammoniakki = 90:10:1); rakenne osoitetaan NMR-spektrillä (CDClj): 1,1 ppm tripletti /6 protonia, iKCF^-CH^)2/> 2,55 ppm multipletti /6 protonia, N(CK2~)3/, 4,5 ppm multipletti, (1 protoni, CH), 6,7 ppm dutletti ja 7,3 ppm dubletti (2 aromaattista protonia).
Esimerkki 99 1-(4-amino-3-metyyli-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanoli_,______
Dihydrokloridin sulamispiste: 145°C:sta lähtien (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-amino-3-bromi-f 'S'-m^pyyl if enyyli )-2-(N-bentsyyli-N-tert. -butyyli )-amino-etanolista ja katalyyttisesti, aktivoidusta vedystä.
• \· · so 62052
Esimerkki 100 I - ( 4-amino- 3-syani-f enyyli) -2-isopropyyliainxno-etanoli Sulamispiste: 159-161°C.
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-anino-3-brom.i-5-syanifenyyli)-2-.isopropyyliamino-etanolista 3a katalyytti-sesti aktivoidusta vedystä.
Esimerkki 101 1- (14-amino-3-syani-f enyyli )-2-tert. -butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 181-185°C.
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-amino-3-bromi-i-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista ja katalyyttisestä aktivoidusta vedystä.
Esimerkki 102 1 - (4-amino-3-syani-fenyyli )-2-dimetyyliamino-etanoI i Dihydrokloridin sulamispiste: 130-133°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti menetelmällä d) 1 — C *+—a.m±n0 — 3 — bromi-5-syani-,f enyyli)-2-dimetyyli amino-etanolista katalyyttisec+i aktivoidun vedyn avulla.
Esimerkki 103 1-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanoli
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti menetelmällä d) l-( 1+ bromi-5-syani-fenyyli)-2-dietyyliamino-etanolista ja katalVvtt .· sest aktivoidusta vedystä.
"Öljy; alkuaineanalyysi: C. ,H.P N.0 ( 233,3 ) li i 3 'ÖaskeHu: C 67 ,00 H 8,20 N 18,00
Saatu: 67,00 8,40 17,81.
51
Esimerkki 104 62052 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli_
Hydrokloridin sulamispiste: 205-207°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti menetelmällä c) 2-tert.-butyyli-amino-l-C3-kloori-4-(p-kloori-bentsoyyliamino)-5-trifluorimetyyli-fenyyliJ-etanolista ja natriumhydroksidista.
Esimerkki 105 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanoii
Hydrokloridin sulamispiste: 196-197°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) 1-(4-bentsoyyli-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanolista ja natriumhydroksidista.
Esimerkki 106 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 206-208°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti menetelmällä c) 2-tert,-butyyli-amino-l-(3-kloori-5-fluori-4-propionyyliamino-fenyyli)-etanolista ja natriumhydroksidista.
Esimerkki 107 1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli_
Sulamispiste: 100-102,5°C (hajoaa), valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'bromi-2-syklopentyyliamino-5'-tri-fluorimetyyli-asetofenoni-hydrokloridistä ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 108 1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli 52 62052 3 g natriumboorihydridiä lisätään liuokseen, joka sisältää 7,5 g 4'-amino-31-bromi-5'-syani-2-syklopropyyliamino-asetofenonia, 200 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml vettä, ja sekoitetaan tunti; ylimääräinen natriumboorihydridi hajotetaan lisäämällä asetonia. Liukenemattomat ainekset suodatetaan pois ja liuotin tislataan pois tyhjiössä; jäännös liuotetaan kuumaan isopropanoliin. Lisäämällä isopropanolipitoista suolahappoa saadaan 1-(4-amino-3-bromi 5-syani-fenyyli)-2-syklopropyy-liamino-etanolin hydrokloridi, joka kiteytetään uudelleen isopropano-lista. Sulamispiste: 190-193°C (hajoaa).
Esimerkki 109 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli a) 20 g 4'-amino-3'-bromi-5'-fluori-asetofenonia liuotetaan 300 ml:aan kloroformia. Kiehumislämmössä tiputetaan samalla sekoittaen hitaasti liuos, jossa on 4,3 ml bromia 20 ml:ssa kloroformia. Kun lisäys on tapahtunut loppuun, sekoitetaan vielä 5 minuuttia kiehumislämpötilassa ja jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan. 4'-amino-3',2-dibro-mi-5'-fluori-asetofenonin puhdistamattomaan liuokseen tiputetaan edelleen sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen seos, joka sisältää 15 g syklo-butyyliamiinia ja 14 ml trietyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen pestään vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös on raakaa 4 1 -amino-3'-*bromi-2-syklobu tyyli amino-5' - f luor i-asetof enonia.
b) Kohdassa a) saatu raaka ketoni liuotetaan 30 ml:aan tetrahydro-furaania. Liuokseen lisätään 5 ml vettä ja sen jälkeen lisätään samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen annoksittain 4,5 g natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitetaan jäähdyttäen 3 tuntia ja sen jälkeen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen hajotetaan ylimääräinen natriumboorihydridi asetonilla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken, orgaaninen faasi uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a 2n suolahappoa, yhdistetyt suolahappouutteet tehdään alkaliseksi natriumhyd-roksidilla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäljelle jäänyt raaka 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyy- 53 62052 liamino-etanolijäännös liuotetaan isopropanoliin ja tehdään happamek-si pH-arvoon 5 eetteripitoisella suolahapolla. Kiteytyminen tapahtuu eetteriä lisättäessä. Halutun yhdisteen erottautunut hydrokloridi kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
Esimerkki 110 1-(4-amino-3-bromi-5-jodi-fenyyli)-2-isopropyvliamino-etanoli-hydrokloridi_ 5,15 g 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanolia liuotetaan 300 ml:aan etikkahappoa, lisätään 80 g jodia ja 4,0 g elohopea- (II)-oksidia ja sekoitetaan voimakkaasti huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Sen jälkeen kiinteät aineet erotetaan pois suodattamalla, tummanruskeasta suodoksesta poistetaan väri kyllästetyllä natriumvetysul-fiittiliuoksella ja laimennetaan vedellä noin 1 litraan. Säädetään alkaliseksi 10η natriumhydroksidilla ja jäähdyttäen ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin ja tehdään happameksi eetteripitoisella suolahapolla pH-arvoon 4,5. Liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään absoluuttisesta etanolista. Sulamispiste: 203-205°C (hajoaa).
Esimerkki 111 1-(4-amino-3-dietyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli_ 6,0 g 1-(4-asetyyliamino-3-dietyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanola keitetään refluksoiden 35 tuntia seoksessa, joka sisältää 50 ml etanolia ja 50 ml 4n natriumhydroksidia. Sen jälkeen etanoli tislataan pois, laimennetaan vedellä ja uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli} metanoli) ja 1-(4-amino-3-dietyyliamiometyylifenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli kiteytetään petrolieetteristä. Sulamispiste: 86-90°C.
54
Esimerkki 112 62052 1- (4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli 4 g 1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoiia liuotetaan metanoliin ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja vetypai-neessa 3-5 aty sen jälkeen, kun liuokseen on lisätty 1 g palladiumia hiilellä (10-prosenttista). Sen jälkeen kun vedyn kulutus on lakannut, katalyytti suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös jaetaan laimean natriumhydroksidin ja kloroformin kesken. Kloroformifaasia haihdutettaessa saadaan 1-(4-amino-3-syani-fenyyli)- 2- syklopropyyliamino-etanoli öljynä, joka puhdistetaan kromatograafi-sesti piihappogeelillä (eluointiaine: kloroformi:metanoli = 9:1) ja kiteytetään isopropanolista dihydrokloridina lisäämällä eetteripitois-ta suolahappoa. Sulamispiste: 148-151°C (hajoaa).
Esimerkki 113 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 167-170°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi-2-syklopentyyli-amino-5'-fluori-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 114 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-sykloheksyyliamino-etanoii
Hydrokloridin sulamispiste: 191-195°C (hajoaa). Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 109 mukaisesti 4'-amino-3'bromi-2-sykloheksyyli-amino-5'-fluori-asetofenonista ja natriumboorihydridistä
Esimerkki 115 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-sykloheptyyliamino-etanoli
Hydfokloridin sulamispiste: 187-189°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-31-bromi-2-sykloheptyyli-amino-5'-fluori-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
55 62052
Esimerkki 116 1-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4,-amino-2-syklopropyyliamino-3'-fluori-5’-jodi-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä,
Esimerkki 117 l-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-isonropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 203-205°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino- 31-fluori-2-isopropyyliamino-5'-jodi-asetofenonista ja natriumboori- hydridistä.
Esimerkki 118 l-(H-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklobutyyliamlno-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 197-199°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 109 mukaisesti 4'-amino-2-syklobutyyliamino-31-fluori-5’-jodi-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 119 ' l-( 4-amino-3-f luori-5-jodi-fenyyli)- 2-tert. -butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 207-209°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109r'mukaisesti menetelmällä a) 4’-amino-2-tert.-butyyliamino-3'-fluori-5'-jodi-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
ffilltöerflcki 120 l--( 4-amino-3-f luori-5-joditfenyyli)-2-(hydroksi-tert. -butyyliamino)-etanoli________ 56 62052
Hydrokloridin sulamispiste: 200-202°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 111 mukaisesti menetelmällä a) 41-amino-31-fluori-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)-5'-jodi-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 121 2-etyyliamino-l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 216-218°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 109 mukaisesti 2-etyyliamino-4'-amino-3'-syani-5’-fluori-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 122 l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 188-190° (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-syani-2-syklopropyyliamino-51-fluori-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä .
Esimerkki 123 1-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 182-184°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4,-amino-3'-syani-5'-fluori-2-isopropyyliamino-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä .
Esimerkki 124 '*rii«^( Vramino -3-syani-5-f luori-fenyyli )-2-syklobutyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 222-224°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4 ' **amino-3 ' -syani-2-syklobutyyliamino-51-fluori-asetofenonista j a natriumboori-hydridistä .
Esimerkki 125 57 6 2 0 5 2 1-(k-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 2k2-2k3°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109. mukaisesti menetelmällä a) k'-amino-2-tert.-butyyliamino-3 *-syani-5'-fluori-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 126 1—(k-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 18k-186°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-syani-2-syklopentyyliamino-5'-fluori-asetofenonista ja natriunboori-hydridistä.
Esimerkki 127 l-(k-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.pentyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 172-175°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) k’-amino-3'-syani-5*-fluori-2-tert.pentyyliamino-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 128 l-(k-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoi1
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmällä a) k 1-amino-31-syani-2-dimetyyliamino-51-fluori-asetofenonista ja natriunboorihyd-ridistä.
öljy, rakenne osoitetaan NMR-spektrillä (CD-0D): 2,2 - 2,65 ppm
h OH
Ι'ί, , , l _ multitfletti, /8 protonia, N-CH^ ja N-CH-CI-^-N v /; k, 6 - k,9 ppm 58 6 2 0 5 2
OH
multipletti, /4 protonia; 3 vaihtoprotonia ja -CH-CH^-NX /; 7,15 - 7,4 ppm raultipletti /2 aromaattista protonia/.
Esimerkki 129 -j - ( u-amino-3-syani-5-f luori-f enyyli) -2-dietyyliamino-etanoli
Valmistetaan esimerkin 109 mukaisesti menetelmän·!’ a) 4 '-amino-3 '-syani-2-dietyyliamino-5’-fluori-asetofenonista ja natriunboorihydri-distä.
Öljy, rakenne osoitetaan NMR-spektrill-t (CD^OD): 0,35 - 1,2 ppm tri pietti, /6 protonia; -N(CH2-CiI3) ^/; 2,45 - 2,85 ppm multipletti /S protonia, -N(CH2-C!I3)2 ja -CH-CH2-NC I'> 4,5 - 4,35 ppm singletti
OH
i ja tripletti /4 protonia; 3 vaihtoprotonia ja -Cri - Crl2-/; 7,1 - 7,4 ppm multipletti /2 aromaattista protonia/.
Esimerkki 130 l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(syklopropyylimetyyli-amino)-etanoli__________
Hydrokloridin sulamispiste: 122-127°C (hajoaa; värjäytyy 110°C:sta lähtien)
Valmiäetaan esimerkin 112 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-anino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(syklopropyy1imetyyli-amino)-etanolista ja katalyyttisestä aktivoidusta vedystä.
Esimerkki 131 l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 144-145°C.
Valmistetaan esimerkin 112 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-am.ino-3-. bromi-5-tr if luorimetyyli-f enyyli) -2-syklopentyyliamino-etano list a ja ''f.’ Λ '-,' katalyyttisestä aktivoidusta vedystä.
Esimerkki 132’ 62052 59 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(syklopropyyli-metyyliamino)-etanoli__________
Hydrokloridin sulamispiste: 186-187°C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 108 mukaisesti 4'-amino-3'-kloori-2-(syklopropyylimetyyli-amino)-5'-trifluorimetyyli-asetofe-nonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 133 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli )-2-syklopentyyliamino-etanoli____ .
Hydrokloridin sulamispiste: 188-190°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3’-kloori-2-syklopentyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 134 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-sykloheksyyliamino-etanoli________________
Hydrokloridin sulamispiste: 213-124°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-2-sykloheksyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenonista j a natriumboorihydridistä.
Esimerkki 135 l-(k-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-sykloheptyyliamino-etanoli __________ ‘Uydjpokloridin sulamispiste: 163-165°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-2-sykloheptyyliamino-5'-trifluorimetyyli-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
60
Esimerkki 136 62052 1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(syklopropyylinetyy-li-amino)-etanoli_______________
Hydrokloridin sulamispiste: 173-175°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) k '-amino-3 '♦* bromi-2-(syklopropyyli-metyyli-amino)-51-trifluorimetyyli-asetofe-nonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 137 1- (k-amino- 3-sy ani-f enyyli) -2-syklobutyyl.iam.i no-etanoli 'dydrobrcmidin sulamispiste: hajoaa 193°C : st s l‘?ht'* en.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä d) l-Cu-am i’ne-2-bromi-5-syani-fenyyli)- 2-syklobutyyliamino-etanoli ota ja katalyrtti-r.esti aktivoidusta vedystä.
Esimerkki 138_ 1-(k-arrni no-3-syanl-feayyli)-2-sykl·opentyyllamino-etanoll·
Sulamispiste: 158-160°C.
Valmistetaan esimerl:in 108 mukaisesti menetelmällä d) l-(4-arino-3-bromi-S-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliäni no-etanoli sta ja k analyyttisesti aktivoidusta vedystä.
E s im e rkl i 139 1 - ( k - a m i n o - 3 - s y a n i - fa n y y 1 ij> -2-tert. -per, tyyliar.lnc - ύ t ar o 1 :
Sulanicpiscc: Ik3°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti, meret el m" 11" e) 1 - (!i - ,:r m no-3 - ., iron: - O-syar.i-f eny-Ί i ) - 2- tert. -pentyyli emi no-at --:.0 ‘ sta ja l.at ai^·*4-! i -‘ v. .
: seribi' aktivoidusta. vedystä.
Eslmerkt i | 140 1- (·Ί -a;:tinc-3-?:loorl-S - syani-f er.yy 1 i ) - 2-sy kloprooyv 1 ianlno -etanoli 61 62052
Hydrokloridin sulamispiste: 175-177°C.
Valmistetaan esimerkin 108' mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-5'-syani-2-syklopropyyliaraino-asetofenonista ja natrium-boorihydridistä.
Esimerkki 141 1-(U-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 187-189°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-5'-syani-2-propyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihyd-ridistä.
Esimerkki 142 l-(4-amino-3-kloori-5-syani~fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 178-180°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-5’-syani-2-syklobutyyliamino-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 143 l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli Dihydrokloridin sulamispiste: 190-191°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-2-sek.-butyyliamino-3'-kloori-51-syani-asetofenonista ja natriumboorihydri-distä.
Esimerkki 144 ,l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)- "V: ·> etanoli T__>
Hydrokloridin s^a^£piste: 228-230°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'- kloori-5'-syani-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)-asetofenonista ja . / . ' " \ 62 62052 n at r i umbo or ihyd r i d i c t ä.
Esimerkki 145 1-(H-anino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyvliamino-etanc3 i hydrokloridin sulamispiste: 138-144°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4 '-anino-3 '-kloori-5'-syani-2-syklopentyyliamino-asetofenonista ja natriumbcori-hydridistä.
Esimerkki 146 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoii liydrokloridin sulamispiste: 213-220°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-kloori-5'-syani-2-tert.-pentyyliamino-asetofenonista ja natriunbcori-hydridistä.
Esimerkki 147 1-(4-amlno-3-kloori-S-syani-fenyyll)-2-sykloheptyyllamino-eta n o1i Eydroklori di.n sulamispiste: 2 3 5-237°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmän" a) 4 * -ami no-3 f -kloori-5'-syan i-2-svkloheptyyliamino-asetofenonist a j a natriurnboor1-hydr Lei is t·'·:.
E simerkkJ 148 1-(4-anino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/1-(3,4-metyleeni dioks i-f e ny y 1 i) - 2 - pr o py y 1 iaiP. i no7 - e t an o 1 i_________ hydrokloridin sulamispiste: 189-192°C. rf ^Valmistetaan esimerkin 108 mukaises ti menetelmällä a) 4 '-a.mino-3 '- kloori-5'-syani-2-/l-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyliamiro7- asetofenonista ja natriumhoorihydridistä.
Esimerkki 149 63 62052 1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 215-216°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi-5’-syani-2~syklobutyyliamino-asetofenonista ja r^riumboori-hydridistu.
Esimerkki 150 l-(,i-aTnino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-(hydroksi-tert. -butyyliamir.o) -etanoli_______
Hydrokloridin sulamispiste: 221-222°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisella menetelmällä a) M 1-amino-3'-bromi-5'-syani-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)-asetofenonista ja natriumboorihyaridistä.
Esimerkki 151 1-(U-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoll Hydrokloridin sulamispiste: 177°C.
Valmiiltaan esimerkin 108 mukaisesti M'-amino-31-bromi-5'-syani-2-syklopentyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 152 1-(H-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoii Hydrokloridin sulamispiste: 202-20*4°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4-1 -amino-3 * -bromi-51-syani-2-tert.-pentyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydridistä .
64 6 2 0 5 2
Esimerkki 153 l-(4-amino-3-bromi-5-syani-f er.yyli )-2-sykloheksyyliamino-e tano3.1 Hyörokloridin sulamispiste: 209-210°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4’-anino-3'-bromi-5’-syani-2-sykloheksyyliamino-asetofcnonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 154 1—(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanol1 liydrokloridin sulamispiste: 22-223°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 41-amino-2-syklopropvyliamino-3’,5’-disyani-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 155 1-(4-anino-3,5-diasyani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Elydrokloridin sulamispiste,: 224-226°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4’-amino-3’,5’-disyani-2-isopropyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihybridistä.
Esimerkk i 156 1-(4-amino-3,5-diasyani-fenyyli)-2-syklobutyylianino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 258°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmä 11‘:. a) 4' -amino-2-syklobutyyliamino-3 ’ , 5 * -disyani-asetof enonista ja natr iumbo or ihyc -ridistä.
‘f? >Tig<iHterkki 157 1-( 4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-sek.-butyyllamino-etanoii liydrokloridin sulamispiste: 197-199°C.
65 62052
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4 ’ -arir.o-2 -sek. -butyyliamino-3' ,5 ’-disyani-asetofenonista ja natriumboorihydrl d1 πΐΊ.
Esimerkki 158 1-(4-amino-3,5-dlsyani-fenyyli)-2-tert.-butyyl.iam.ino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 251-253°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4’-anino-2-tert.-butyyliamino-31,5’-disyani-asetofenonista ja natriumboorihyd-ridistä.
Esimerkki 159 l-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)- 2 -(hydroksi-tert.-butyyliamino)-etanoli_______
Hydrokloridin sulamispiste: 240^241° (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4‘-cninc-S' , disyani-2- (hydrokis i-tert. -butyy liamino)-aset of enonista j a natrium-boorihyaridistä.
Esimerkki 160 1-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 214-216°C.
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4' rair.ino-2-syklopentyyliamino-3',5'-disyani-asetofenonista ja natri unboor ih.yd-ridistä.
Esimerkki 161 l-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-pentyvliamino-etanoli \ n ,F ~ . λ ''•'Tiydippkloridxn sulamispiste: 231-233 C (hajoaa).
Valmistetaan menetelmällä a) esimerkin 108 mukaisesti 4'-amino-3,,5'-disyani-2-tert.-pentyyliamino-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 162 6 2 05 2 66 1- (4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tl-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)- 2- propyyliaminoj-etanoli_
Hydrokloridin sulamispiste: 219-222°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3',5'-disyani-2-£3,4-metylee-nidioksi-fenyyli)-2-propyyliamino]-asetofenonista ja natriumboori-hydridistä.
Esimerkki 163 1-(4-amino-3-kloori-5-dietyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanoli_
Sulamispiste: 65-69°C. Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'amino-2-tert.-butyyliamino-3'-kloori-51dietyyliaminometyy-li-asetofenonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 164 1-(4-amino-3-bromi-5-dietyyliaminometyyli-fenyyli)-2-tert,-butyyli-amino-etanoli__
Sulamispiste: 96-100°C. Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-31-bromi-2-tert.-butyyliamino-5'-dietyyliaminometyy-li-asetof enonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 165 1-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 148-149°C. Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-2-tert.-butyyliamino-3*-kloori-5'-nitro-asetofe-nonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 166 1-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli °# 62052
Sulamispiste: 151-152°C. Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti menetelmällä a) 4'-amino-3'-bromi-2-tert.-butyyliamino-5'-nitro-asetofe-nonista ja natriumboorihydridistä.
Esimerkki 167 1-1-( 4-amino-3·*f luori-fenyyli) -2-tert. -butyyliamino-etanoli j ι 1-1-( 4-amino- 3-fluori-f enyyli) -2-tert. -butyylianin·: -et ar.oli___ a) 1-1-(H-asetyyliani.no-3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-ter t.. -Lu-tyyli)-amino-0-(N-karbobentsoksi,-L-alanyyli)-etanolx j a d-1-ί:·-asetyyli-amino-3-fluori-f enyyli )-2-( N-bentsyyli-N-tert. -butyyli) -amino-O-Ql-karbobentsoksi-L-alanyyli) -etanoli _
Liuokseen, joka sisältää 15 g N-karbobentsoksi-L-alaniinia ja 300 -1 absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 14,5 g N,N'-karbonyyli-di-imidatsolia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 10 g d ,1-1-(4-asetyyliamino- 3-fluorifenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanoiia 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja herneen kokoinen pala natriumia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 päivää. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Näin saaduilla, seoksessa olevilla molemmilla diastereomeerisillä estereillä on erilaiset Rf-arvot ohutlevykromatografiässä (piihappogeeli G, Merck; kloroformi:asetoni = 10:1).
Edellä oleva haihdutusjäännös puhdistetaan piihappogeelikromatograa-fipylväässä erottamatta diastereomeerisia estereitä. (500 g piihappo-geeliä; eluointiaine:kloroformi:asetoni = 10:1).
Yhdistettä sisältävät jakeöt haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja kiteytetään uudelleen eetteristä. Saadaan värittömiä kiteitä, jotka ovat puhdasta 1-1-(4-asetyyliamino-3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-teft.-butyyli)-amino-0-(N-karbobentsoksi-L-alanyyli)-etanolia.
/a/^g^ = -101° (c = 2,0; metanoli); Rf-arvo = 0,27
Edellä saatu emäliuos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Diastereomee-rinen esteri, jolla on suurempi Rf-arvo (Rf = 0,33), eristetään es 62052 kromatograf iakolonnissa (100 g piihappogeeliä; eluointiaine : klorofor-mi:asetoni = 20 :1): Väritön öljy, joka on d-l-(4-asetyyliamino-3-fluori-fenyyli)-2-N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-0-(N-karbobentsoksi-L-alanyyli)-etanolia.
/a/^^ = -65° ( c = 2,0; metanoli); Rf-arvo = 0,33.
b) 1-1-(^-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 2 g 1-1-(4-asetyyliamino-3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-0-(N-karbobentsoksi-L-alanyyli)-etanolia liuotetaan 60 mitään etanolia. Liuokseen lisätään 20 ml 5n natriumhydroksidia ja kuumennetaan U tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen j aetaan kLorof ormin ja veden kesken ja vesifaasi uutetaan vielä neljä kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiliuokset kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös, joka on l-l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-aminoetanolia, liuotetaan 50 mitään metanolia ja tehdään happameksi pH-arvoon 6 eetteiipitoisella suolahapolla. Lisätään 0,2 g palladiumia hiilellä (10-prosenttista) ja hyörataan Parr-laitteessa huoneen lämpötilassa ja 5 atm. paineessa, kunnes vetyä ei enää kulu. Katalyytti erotetaan imulla, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja kiinteä jäännös, joka on 1-1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-?-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridia, kiteytetään isopropanolis-ta lisäämällä eetteriä.
Sulamispiste; 199-200°C (hajoaa) /ot/^g^ = -123,3° (c = 1,0; metanoli).
e) d-l-( ‘i-amino-S-fluori-fenyyli )-2-tert, -butyyliamino-etanoli
Edellä saatu öljymäinen d-l-(4-asetyyliamino-3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-0-(N-karbobentsokdi-L-alanyyli)-etanoli liuotetaan 30 mitään etanolia. Liuokseen lisätään 10 ml 5n natriumhydroksidia ja kuumennetaan neljä tuntia refluksointiläm-lv..pötilassa, Jäähdyttämisen jälkeen jaetaan kloroformin ja. veden kesken ja vesifaasi uutetaan vielä neljä kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiliuokset kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös, joka on d-l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyli)-amino-etanolia, liuotetaan 25 mitään 69 62052 metanolia ja tehdään happameksi pH-arvoon 6 eetteripä toisella suolahapolla. Lisätään 0,1 g palladiumia hiilellä (10-prosenttista) ja hydrataan Parr-laitteessa huoneen lämpötilassa ja 5 ilmakehän paineessa, kunnes ei vetyä enää kulu. Katalyytti erotetaan imulla, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja kiinteä jäännös, d-l-(4-amino-3-f luori-f enyyli )-2-tert. -butyyliamino-etanoli-hydroklorid.i . kiteytetään isopropanolista lisäämällä eetteriä.
Sulamispiste: 198-200°C (hajoaa).
/^364 = +124,4° (c = 1,142; metanoli).
Esimerkki 168 d-l-(4-amino-3-kloori-5-trif luorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyl:-amino-etanoli ja 1-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)- 2-tert. -butyyliamino-etanoli______________ a) d,l-l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyy- liaroino-0-/"( - )-metoksi -karbonyylij-etanoli__________
Liuokseen, joka sisältää 8,8 g d,1-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-f enyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia 50 rlrssa rvridiiniä , tiputetaan samalla sekoittaen ja 20°C:ssa 56,5 ml kloorimuurahais-happo-(-)-mentyyliesterin 0,5-moolista liuosta tolueenissa. Kahden tunnin kuluttua liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Öljymäistä jäännöstä hierretään ensiksi veden kanssa ja otetaan eetteriin päällä olevan liuoksen dekantoimieen jälkeen. Eetteriliuos pestään peräkkäin vedellä, 2n ammoniakilla (jolloin faasien väliin saostunut sakka liukenee) ja uudelleen vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivattu eetteriliuos säädetään pH-arvoon 6 4n isopropanolipitoisella suolahapolla. Tällöin mainittujen diastereomeeristen yhdisteiden hydro-kloridien seos kiteytyy. Erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Ohutlevykromatogrämmiin, piihappogeeli G, Merck, butyyliasetaatti: syklcheksaani = 9:1, saadaan kiteiden omaavan kaksi yhtä suurta t“n-.. .lää, joiden Rf-arvot ovat noin 0,45 ja 0,55.
•.f S>·· b) d- ja 1-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.- butyyliamino-0-Z(-)-mentoksi-karbonyy117-etanolin erottaminen__ 70 6 2 0 5 2 d- ja 1-1-(4-amino-3-kloori-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-0-/( -)-mentoksi-karbonyyli7-etanolin hydrokloridien cdell ·' saatua seosta suspendoidaan 3,0 g pieneen määrään vettä, peitetään eetterillä, lisätään 5,0 ml 2n ammoniakkia ja ravistellaan niin kauan, että kaikki on liuennut. Eetterifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös käsitellään kromatograafisesti (läpivirtausnopeus 120 ml/tunti) piihappogeelikolonnissa (halkaisija 6,5 cm, pituus 107 cm, piihappogeeliä 2,2 kg) käyttämällä butyyliasetaatin ja syklo-heksaanin seosta (19:1). Puhtaan yhdisteen, jonka Rf-arvo on 0,55, jakeet yhdistetään ja niistä poistetaan liuotin tyhjiössä. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä (kiehumispiste 40-60°C). Saadaan d-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-0-Li-) -rnentoksi-karbonyylij-etanoli.
Sulamispiste 95,5-96,5°C
/ot/j^ = +74,1° (c = 1,0; kloroformi).
Sen jälkeen kun on erotettu jakeet, jotka sisältävät diastereomee-risten yhdisteiden seoksen, ja on suoritettu toinen kromatograafinen erottaminen, yhdistetään jakeet, jotka sisältävät kiinteää puhdasta ainetta, jonka Rf-arvo on 0,45, ja haihdutetaan tyhjiössä. Kun saatu jäännös kiteytetään kerran uudelleen petrolieetteristä, saadaan kromatograaf isesti puhdasta 1-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetvyli-f enyyli)-2-tert.-butyyliamino-0-/(-)-mentoksi-karbonyyli/-etanolia. Sulamispiste: 102-104°C.
/a/364 = _273>3° = kloroformi).
c) d-l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyl3-Fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanoli____ 1,6 g d-] -( 4-ami.no-3-kloori-5-trif luorimetyyli-f enyyli)-2-tert. -fcu-tyyliamino-O-Zf - )-mentoksi-karbonyyliJr-etanolia liuotetaan 16 ml: aan metanolia ja annetaan seistä 65 tuntia noin 20°C:ssa. Haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappo-geeli; kloroformi -.metanoli: väkevä ammoniakki = 90:10:1). Halutun ’'Jääneen jakeet yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuokseen lisätään laskettu määrä 4n suolahappoa isopropanolissa, jolloin mainitun yhdisteen hydrokloridi kiteytyy.
71 620 5 2
Sulamispiste: yli 194°C, hajoaa hitaasti.
/a/364 s +151+»90 ( c = i»0» metanoli).
d) 1-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanoli__
Valmistetaan 1,58 g:sta 1-1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorxmetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-0 -/(-) —mentoksx—karbonyy1 \ J—et ano1x s t a solvolysoimalla metanolilla ja puhdistamalla kromatograafisesti. Valmistaminen tapahtuu samalla tavoin kuin enantiomeerisen yhdisteen yhteydessä annetussa esimerkissä,
Hydrokloridin sulamispiste: yli 194°C, hajoaa hitaasti.
/01/^4 = -154,8° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkki 169 d-l-(4-amino-3-bromx-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli ja 1-1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 205 g d,1-1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia ja 118 g dibentsoyyli-D-viinihappoa liuotetaan 2,5 litraan kuumaa etanolia, suodatetaan ja annetaan seistä yksi päivä huoneen lämpötilassa kiteytymistä varten. Saatu tuote kiteytetään kuudesti uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saadaan puhdas d-A~( ä-amino- 3-bromi-5-f luori-f enyyli) -2-tert. -butyyliamino-.etanoli^-di-bentsoyy-li-D-tartraatti, jonka sulamispiste on 206-208°C (hajoaa).
/a/^g4 = *332,9° (c = 2,0; metanoli).
Suola liuotetaan metanoliin ja väkevään ammoniakkiin lämmittämällä ja emäs kiteytetään lisäämällä vettä. Saatu emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, neutralisoidaan absoluuttisella etanolipitoi-sella suolahapolla ja d-l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridin kiteytyminen saatetaan loppuun lisäämällä eetteriä.
..j.PtulänSispiste: 234-235°C (hajoaa).
/a/364 = +132>0° (° = 2>°» metanoli).
72 62052
Suola liuotetaan metanoliin ja väkevään ammoniakkiin lämmittämällä ja emäs seostetaan lisäämällä vettä, Saatu emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, neutralisoidaan absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla ja l-l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä. Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa).
/a/36U = 133>9° (c = 2»°» »etanoli).
Esimerkki d-l-(H-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 210-211°C (hajoaa) /0^364 = +139>7° = 2,0; »etanoli).
Valmistetaan esimerkin 175 mukaisesti d,l-l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä dibentsoyyli-D-tartraatti.
l-l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 209-210°C (hajoaa) 364 = -139>2° = 2,0; metanoli).
Valmistetaan esimerkin 175 mukaiesti d ,1-1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä di-bentsoyyli-L-tartraatti.
Esimerkki 171 d-l-(-4-amino-3-kloori-5-syaani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 197-199°C (hajoaa) /a/^4 = +59>9° (c = 2,0* »etanoli).
Valmistetaan esimerkin 175 mukaisesti d,l-l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä dibentsoyyli-D-tartraatti.
73 6205 2 1-1-( U-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert. -butyyl iamlno-danoll
Hydrokloridin sulamispiste: 199-202°C (hajoaa) /a/^g^ s -59,85° (c = 2,0; metanoli).
Valmistetaan esimerkin 175 mukaisesti d,l-l-(*+-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä dibentsoyyli-L-tartraatti.
Esimerkki 172 d-1-(H-amino- 3-kloori»»5-f luori-f enyyli) -2-tert ♦ -butyyl iamino-etanoli 0,26 g d-l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridia ja 0,2 ml pyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan tetrahydro-furaania ja jäähdytetään 0°C:een. Lisätään 0,3 g fenyylijodididi-kloridia, pidetään 2 tuntia mainitussa lämpötilassa ja lisätään vielä kerran 0,1 g fenyylijodidikloridia. Sen jälkeen kun on pidetty liuosta 20 tuntia noin 4°C:ssa, se haihdutetaan, jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken, säädetään vesiuute alkaliseksi 2n ammoniakilla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, neutralisoidaan etanolipitoisel-la suolahapolla ja mainitun yhdisteen hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä.
Sulamispiste: 210-211°C (hajoaa).
/a/364 = +139»6° <c = 2,0; metanoli).
Esimerkki 173 d-l-(*+-amino-3-bromi-5-f luori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-ebnoli 0,26 g d-l-( if-amino-3-f luorifenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanoli-lylrokloridia liuotetaan 30 ml:aan 50-prosenttista etikkahappoa ja 0-5°C:ssa lisätään tipottain 0,16 g bromia liuotettuna seokseen, jossa on 5 ml jääetikkaa ja 1 ml vettä, 15 minuutin kuluttua reaktio-seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, säädetään alkaliseksi 2n ammoniakilla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos kuivataan 74 62052 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännös muunnetaan mainitun yhdisteen hydrokloridiksi liuottamalla etanoliin, neutralisoimalla etanolipitoisella suolahapolla ja lisäämällä eetteriä.
Sulamispiste: 234-235°C (hajoaa).
/“/364 = +132,0° (c = 2,0; metanoli).
Esimerkki 174 l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklobbtyyliamino-etanoli
Hydrobromidin sulamispiste: 193°C:sta lähtien (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4’-amino-3'-syani-3-syklobutyy-liamino-asetofenoni-hydrokloridista ja natriumboorihydridistä.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin anlaogisesti: l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli Sulamispiste: 143°C.
l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli Hydrobromidin sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
Esimerkki 175 l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridistä ja kloorista.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkkien 4, 5 tai 110 kanssa: l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
75 620 5 2 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoii-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
l-(M-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-fluori-5-j odi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamino-etanoii-hydro-kloridi
Sulamispiste: 187-189°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek-butyyliamino-etanoli- dihydrokloridi
Sulamispiste: 190-191°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 125-133°C.
lr* (4-amino-3-kloori-5-syani-f enyyli) -2-( hydroks i-tert.-butyyliamino)- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 228-230°C (hajoaa).
76 62052 l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamsipiste : 218-220°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 138-144°C.
1- (4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/l-(3 ,4-metyleenidioksi-fenyyli)- 2- propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 189-192°C.
1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 186-189°C.
1-(U-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 213-215°C.
1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 215-216°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
/· ο Γ' K 9
77 O^LOZ
l-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-Sulamispiste: 148-149°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 1S1-152°C.
Esimerkki 176 l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti l-(4-asetyyliamino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridista tai esimerkin 10 mukaisesti l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-isopropyyli)-amino-etanolista.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti: 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoii-hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
78 6 2 C b 2 l-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
1-(U-amino-S-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli- hydrobromidi
Sulamispiste: 17H-175°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 10*+-106°C.
l-(U-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyli- amino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyli- amino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).,
Esimerkki 177 1-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 148-149°C.
Valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti 1-(4-asetyyliamino-3-kloori-5-nit-ro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridista.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti: 1-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-Sulamispiste: 151-152°C.
/ ^ r, c ·') 79
Esimerkki 178 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert♦-butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanolista.
Seuraava yhdiste valmistettiin analogisesti: l-( 4-amino-3-tr if luorimetyyli-fenyyli)-2-tert .-butyyliamino-etanoli Hydrokloridin sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
Esimerkki 179 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino- etanoli_ 3,4 g l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-bromi-etanolia liuotetaan 25 ml:aan tert.-butyyliamiinia ja annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen tert.-butyyliamiini haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä järjestelmänä kloroformirmetanoli:väkevä ammoniakki = 90:10:1. Tällöin saadut yhdistetyt jakeet, joissa on haluttu yhdiste, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä isopropanolipitoista suolahappoa . Tällöin 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi kiteytyy, joka erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
Esimerkki 180 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etänoli
Hydrokloridin sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 185 mukaisesti menetelmällä f) l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-eta- so 62052 nolista ja ylimäärästä tert-butyyliamiinia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 179 ja 180 mukaisesti: l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
1-(U-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispite: 175-177°C (hajoaa).
l-( *+-amin o-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
l-(9-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
l-(9-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
l-( >+-amino-3-bromi-5-f luori-fenyyli )-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 164-1660C (hajoaa).
1-(U-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 182-184QC (hajoaa).
81 6 2 O 5 2 l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 242-243°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrobromidi Sulamispiste 193°C:sta lähtien (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli Sulamispiste: 143°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamino-etanoli-hydro-kloridi
Sulamispiste: 187-189°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli- dihydrokloridi
Sulamispiste: 190-191°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 125-133°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 228-230°C (hajoaa).
l-( 4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert .-pentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 138-144°C.
82 6 2 G 5 2 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/1-(3,U-metyleenidioksi-fenyy-li)-2-propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 189-192°C.
l-( H-amino-3-bromi-S-syani-f enyyli )-2-isopropyyl iamino-et anoi i-hydro-kloridi
Sulamispiste: 186-189°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 213-215°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 215-216°C (hajoaa).
l-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 251-253°C (hajoaa).
l-( *+-amino-3-trif luorimetyyli-fenyyli)-2-tert .-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi
Sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 185-187°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert,-pentyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
83 1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
62052 l-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 148-149°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 151-152°C.
Esimerkki 181 l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi 1,5 g 2-tert,-butyyliamino-l-(3-bromi-5-fluori-4-nitro-fenyyli)-etanoli-hydrokloridia liuotetaan 40 ml:aan metanolia. Lisätään 0,6 g platinadioksidia ja hydrataan ravistellen huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes vetyä on kulunut teoreettinen määrä. Katalyytti poistetaan ja liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Raaka, kiinteä l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridijäännös jaetaan 2n natriumhydroksidin ja metylee-nikloridin kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäljelle jäänyt öljymäinen jäännös käsitellään kromatograafisesti kromatogra-fiakolonnissa, joka on täytetty 80 g:lla piihappogeeliä, jolloin eluointiaineena käytetään kloroformin ja metanolin 10:l-seosta. Yhdistettä sisältävät eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös otetaan pieneen määrään isopropanolia ja tehdään happameksi pH-arvoon 5 eetteripitoisella suolahapolla. Kiteytyminen tapahtuu lisättäessä pieni määrä eetteriä. Kiteet erotetaan imulla ja pestään isopropanolin ja eetterin seoksella.
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 181 mukaisesti: l-:('4-amino-3-f luori-f enyyli)-2-tert ,-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste; 196-197°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-kloori-5-f luori-fenyyli )-2-isopropyyliamino-etanol i - hydrokloridi
Sulamispiste: 152-1S4°C (hajoaa).
84 62052 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-fcyklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 17S-177°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 182-184°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 242-243°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrobromidi Sulamispiste: 193°C:sta lähtien (hajoaa).
85 62052 1-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 143°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamiro-etanoli-hydro-kloridi.
Sulamispiste: 187-189°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli- dihydrokloridi
Sulamispiste: 190-191°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 125-133°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyi/li)-2-(hydroksi-tert. -butyyliamino)- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 228-230°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-f enyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 138-144°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/1-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli )-2-propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 189-192°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi Sulamispiste: 186-189°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 213-125°C.
62052 1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 215-216°C (hajoaa), 86 1-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydro-kloridi
Sulamispiste: 251-253°C (hajoaa).
1-(H-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi
Sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
1-( 4-amino-3-kloori-5-trif luc»rimetyyli-fenyyli)-2-tert. -butyyliamino- etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C.
av 620 5 2
Esimerkki 182 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 4,8 g 4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyliglykolihappo-tert.-butyyliamidia lisätään 100 ml:aan absoluuttista eetteriä, jossa on 1,2 g litium-alumiinihydridiä, ja kuumennetaan kiehuttaen 2 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen ylimääräinen litiumalumiinihydridinhajotetaan etikkahappoetyyliesterillä, lisätään vettä ja 2n natriumhydroksidia ja erotetaan faasit. Vesikerros uutetaan kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä järjestelmänä kloroformirmetanoli:väkevä ammoniakki = 90:10:1. Yhdistettä sisältävien jakeiden haihdutusjäännös liuotetaan isopropa-noliin ja tehdään happameksi pH-arvoon 5 eetteripitoisella suolahapolla. Kiteytyminen tapahtuu lisättäessä eetteriä. Halutun yhdisteen erottunut hydrokloridi kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
Esimerkin 182 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydro-kloridi
Sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
1—(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
88 62052 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert. -päätyyliamino-etanoii-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
l-( H-amino-3-fluori-5- jodi-f enyyli )-2-syklopropyyliamino**etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi
Sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)“2-tert.-pentyyliamino- et anoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
89 6 2 0 5 2 1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
Esimerkki 183 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 4,2 g 4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyliglyoksyylihappo-tert.-butyyli-amidia lisätään 100 ml:aan absoluuttista eetteriä,jossa on 0,75 g jauhettua litiumalumiinihydridiä, sekoitetaan mekaanisesti ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään peräkkäin varovaisesti 2,0 ml vettä, 2,4 ml 2n natriumhydroksi-dia ja 6,0 ml vettä. Erotetaan imulla, pestään epäorgaaninen jäännös kloroformilla ja haihdutetaan yhdistetty suodos tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelikolonnissa (juoksutin = kloroformi:metanoli:väkevä ammoniakki = 90:10:1). Haluttujen ja-keiden haihdutusjäännös, joka on saatu tislaamalla liuotin pois tyhjiössä, liuotetaan isopropanoliin, lisätään siihen eetteripitoista suolahappoa pH-arvoon 5 asti ja lisätään vielä eetteriä. Edellä mainitun yhdisteen kiteytynyt hydrokloridi erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 183 mukaisesti: l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydroklo-ridi
Sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
90 oZOb z 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli- hydrolkloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
1-(9-amino-3-bromi-S-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi
Sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyylifenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
91 6 2 ϋ 5 2 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
Esimerkki 184 l-( *4-amino-3-kloori-5-tr if luorimetyyli-f enyy li) -2-tert.-butyyliamino-etanoli______ 3.5 g 5-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-3-tert.-butyyli-oksatsolidonia-(2) liuotetaan 13 ml:aan jääetikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa 13 ml 45-prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa ja annetaan seistä 1 tunti. Sen jälkeen kaadetaan jäiden päälle, tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etikkahappoetyylies-terillä. Orgaaninen faasi uutetaan 2n suolahapolla, säädetään hapan liuos alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen liuotin on haihdutettu pois tyhjiössä, jää raaka tuote, josta kromatograafisen piihappogeeli-kolonnipuhdistuksen jälkeen (juoksutin = kloroformi:metanoli:väkevä ammoniakki = 90:10:1) saadaan puhdasta l-(4-amino-3-kloori-5-tri- fluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia. Liuottamalla eetteriin ja lisäämällä isopropanolipitoista suolahappoa saadaan tästä hydrokloridi, jonka sulamispiste on 205-207°C (hajoaa).
Esimerkki 185 l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 1.5 g 5-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-3-tert.-butyyli-oksatsoli-donia-(2) kuumennetaan 25 ml:ssa 3n suolahappoa 3 tuntia 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen hieman samea liuos suodatetaan, saatetaan nat- s" · *, riumhydroksidilla pH-arvoon 9 ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi-faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, öljymäinen jäännös otetaan pieneen määrään isopropanolia ja tehdään happameksi pH-arvoon 5 eetterpitoisella suolahapolla. Kiteytyminen tapahtuu lisättäessä hieman eetteriä. Kiteet ero- « 62052 tetaan imulla ja pestään isopropanolin ja eetterin seoksella. Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
Esimerkki 186 l-( 4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert. -butyyliamino-etanoli 0,5 g 5-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-3-tert.-butyyli-oksatsoli-donia-(2) (sulamispiste: 115-119°C) ja 5 ml väkevää suolahappoa kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdytetään, lisätään jäitä, tehdään alkaliseksi natriumhydroksidillä ja l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli uutetaan kloroformilla. Tuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointi-aine kloroformi:metanoli = 7:3).
Sulamispiste: 131-135°C; hydrokloridin sulamispiste: 204-207°C. Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 184-186 mukaisesti: 1-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydro- kloridi
Sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanäli- hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
l-( ,4-amino-3-kloori-5-f luori-f enyyli) -2 -tert. -pentyyliamino-elanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
93 620 5 2 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklcbutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 182-184°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 242-243°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrobromidi Sulamispiste: 193°C:sta lähtien (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-tert.pentyyliamino-etanoli Sulamispiste: 143°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamino-etanoli-hydro-kloridi
Sulamispiste: 187-189°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli- dihydrokloridi
Sulamispiste: 190-191°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 228-230°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli- ;hydrokloridi
Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 138-144°C.
94 62052 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/l-(3,4-metyleenidioksi-f enyyli)-2-propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 189-192°C.
1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi Sulamispiste: 186-189°C, 1-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 213-125°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-bromi-5-sy.ani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 215-216°C (hajoaa).
1-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydro-töoridi
Sulamispiste : 251-253°C.(hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert. -butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli- hydrobromidi
Sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
' ' * .
95 6205 2 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 148-149°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 151-152°C.
Esimerkki 187 l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert♦-butyyliamino-etanoli 10 g 4 *-amino-3'-syani-5'-fluori-asetofenonia lisätään annoksittain ja sekoittaen 60°C:ssa liuokseen, jossa on 6 g seleenidioksidia, 36 ml dioksaania ja 1 ml vettä. Sen jälkeen kuumennetaan 4 tuntia refluksointilämpötilassa. Näin valmistetun 4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyliglyoksaalin liuokseen tiputetaan jäähdyttämisen jälkeen ja ulkopuolelta jäillä jäähdyttäen 30 ml tert.-butyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen laimennetaan 150 ml:11a etanolia ja liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Raakaa 4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyliglyoksyyli-deeni-tert.-butyyliamiinia sisältävään liuokseen lisätään sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen annoksittain 6 g natriumboorihydridiä ja annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ylimääräinen natriumboorihydridi hajotetaan asetonilla, lisätään vettä ja orgaaninen liuotin poistetaan tyhjiössä. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja otetaan 200 ml:aan 2n suolahappoa. Suolahappoliuos suodatetaan ja lisätään sen jälkeen niin paljon 10 n natriumhydroksi-dia, että pH:ksi saadaan 6. Vesifaasi pestään kloroformilla ja sen jälkeen lisätään vielä 10 n natriumhydroksidia, kunnes reaktio on selvästi aikaiinen. Saostunut sakka uutetaan kloroformilla, kloroformi-liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Kiinteä jäännös, l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli, otetaan 100 ml:aan absoluuttis- 96 6 2 0 5 2 ta etanolia ja tehdään happameksi pH-arvoon 6 eetteripitoisella suolahapolla. Jo eetteripitoisella suolahapolla happameksi tekemisen aikana alkaa hydrokloridi erottua värittöminä kiteinä. Kiteytyminen saatetaan loppuun lisäämällä eetteriä. Kiteet erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Sulamispiste: 242-243°C (hajoaa).
Esimerkki 188 l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 0,4 g 4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyliglyoksaali-hydraat-tia liuotetaan 10 ml:aan metanolia, lisätään 0,23 g tert,-butyyli-amiinia ja annetaan seistä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään -20°C:een, lisätään 0,1 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 20 minuuttia -10 - -20°C:ssa. Tehdään happameksi pH-arvoon 2 2n suolahapolla ja säädetään sen jälkeen 2n ammoniakilla pH-arvoon 9, laimennetaan vedellä ja metanoli poistetaan tyhjiössä. Vesiseos uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen haihdutus-jäännös liuotetaan pieneen määrään eetteriä ja pH säädetään 4:ään isopropanolipitoisella suolahapolla. Saadaan kiteistä l-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridia, joka erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Sulamispiste: 205-207°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 187 ja 188 mukaisesti: l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydroklo-ridi
Sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
1-('4-amino-3-kloori-5-f luori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C (hajoaa).
6r\ rs r r*
ZUDZ
1-( 4-amino-3-kloori-5-f luori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 182-184°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrobromidi Sulamispiste: 193°C:sta lähtien (hajoaa).
1-( 4-amino-3-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli Sulamispiste: 143°C.
PACO
98 l-( H-amino-3-kloori-b-syani-fenyyli )-2-propyyliamino-etanoli-hydro-kloridi
Sulamispiste: 187-189°C.
l-(U-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli- dihydrokloridi
Sulamispiste: 190-191°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 125-133°C.
1-(4-amino-3-kloori-S-syani-fenyyli )-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 228-230°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 138-144°C.
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/l-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2-propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 189-192°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 186-189°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi Sulamispiste: 213-215°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 215-126°C (hajoaa).
99 62052 1-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 251-253°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
1-(9-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi
Sulamispiste: 174-175°C (hajoaa).
1-(9-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
1-(4-amino-3-kloori-S-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyli- amino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-bromi-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-Sulamispiste: 148-149°C.
1-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert,-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 151-152°C.
Esimerkki 189 \ 1-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 2,9 g 1-(4-amino-3-bromi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia liuotetaan 15 ml:aan väkevän typpihapon ja väkevän rikkihapon seosta.
c 9 η ξ 9 100 ο ζ ^ u ζ.
Liuosta lämmitetään minuutti 80-85°C:ssa ja kaadetaan sen jälkeen jäille. Lisäämällä ammoniakkia tehdään seos alkaliseksi ja sen jälkeen uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä (juoksutin: kloroformi:metanoli= 8:2), ja näin saatu raakatuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, l-( *4-amino-3-bromi-S-nitro-f enyyli)-2-tert. -butyyliamino»*etano-lin sulamispiste: 151-152°C.
Esimerkki 190 1- ( 14-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert. -butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 149-149°C.
Valmistetaan esimerkin 189 mukaisesti l-(9-amino-3-kloori-fenyyli)- 2- tert.-butyyliamino-etanolista ja typpihappo/rikkihaposta.
Esimerkki 191 1-C9-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli 0,5 g l-asetoksi-l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyli-amino-etaania (sulamispiste: 120-129°C) sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa metanolipitoisesssa natriumhydroksidissa. Lisätäänvettä, tislataan metanoli pois tyhjiössä, uutetaan jäljelle jäänyt vesifaasi kloroformilla, kuivataan kloroformifaasi natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja otetaan jäännös isopropanoliin. l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-dimetyyliamino-etanolin hydrokloridi kiteytetään lisäämällä isopropanolipitoista suolahappoa.
Sulamispiste: 187-189°C.
Esimerkki 192 l-( t4~amino-3-syani-5-fluor i-f enyyli)-2-dimetyyliamino-etanoli 7 .g l-.asetoksil-(9-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-dimetyyliamino-« etaania liuotetaan 100 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisätään 5 ml 10-prosenttista vesipitoista NaOH-liuosta ja annetaan seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen Pimennetään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja uutetaan tyhjiin kloroformilla. Kloroformi- <2C z o ΙΟΙ - C £ liuos pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Saadaan väritöntä öljyä.
Rakenne osoitetaan NMR-spektrin avulla (CDgOD):
OH
f ^ 2,2 - 2,65 ppm multipletti /8 protonia; N-CH^ ja N-CH-CHj-N ..__/; 4,6 - 4,9 ppm multipletti /4 protonia; 3 vaihtoprotonia ja
OH
-CH -ch2-n<T/; 7,15 - 7,4 ppm multipletti /2 aromaattista protonia/.
Esimerkki 193 l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli 0,5 g N-asetyyli-N-/2-asetoksi-2-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-etyyli7~tert.-butyyliamiinia (sulamispiste: 160-162°C) ja metanolipitoista natriumhydroksidia sekoitetaan 1/2 tuntia 20°C:ssa. Lisätään vettä ja tislataan metanoli pois tyhjiössä. Jäljelle jäänyt vesifaasi uutetaan kloroformilla, kuivataan kloroformifaasi natrium-sulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia.
Sulamispiste: 131-135°C; hydrokloridin sulamispiste: 204-207°C. Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 191-193 mukaisesti: l-(4-amino-3-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydro- kloridi
Sulamispiste: 196-197°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C (hajoaa). 1 (*+amino-3-kloori-5-f luori-f enyyli )-2-syklopropyy liamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 175-177°c (hajoaa).
102 6205 2 1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 206-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 187-188°C (hajoaa).
1- ( 4-amino-3-bromi- 5-f luori-f enyyli )-2-isopropyy liamino'-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 171-173°C (hajoaa).
l-( 4-amino-3-bromi-5-f luori-f enyyli )-2-ter*t. -butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 207-208°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 164-166°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-efenoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 199-201°C (hajoaa).
l-( 4-amino-3-syani-5-f luori-f enyyli)- 2- isopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 182-184°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 242-243°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-syani-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli-hydrobromidi Sulamispiste: 193°C:sta lähtien (hajoaa).
l-( 4-amino-3-syani-f enyyli)-2-tert.- p.entyyliamino-etanoli Sulamispiste: 143°C.
/ Λ Γ λ 103 o^ubz 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-propyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 187-189°C, l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-sek.-butyyliamino-etanoli- dihydrokloridi
Sulamispiste: 190-191°C.
1- (4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-(hydroksi-tert.-butyyliamino)- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 228-230°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-pentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa).
l-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-syklopentyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 138-144°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-/1-(3,4-metyleenidioksi- fenyyli)-2-propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 189-192°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli- hydrokloridi
Sulamispiste: 186-189°C.
l-(4-amino-3-bromi-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli- hydrokloridi Sulamispiste: 213-215°C.
l-( 4-amino-3-bromi-5-syani-f enyyli )-2-syklobutyyliamino-“et anoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 215-216°C (hajoaa).
l-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydro- kloridi
Sulamispiste: 251-253°C (hajoaa).
104 62052 1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 172-174°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert. «*pentyyliamino-etanoli-hydrobromidi
Sulamispiste: 172-175°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 104-106°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-teft.-butyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 20S-207°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-syklobutyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-178°C.
1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-pentyyli- amino-etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 176-178°C (hajoaa).
1-(4-amino-3-bromi-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-isopropyyliamino- etanoli-hydrokloridi
Sulamispiste: 177-179°C (hajoaa).
1-( 4-amino-3-kloori-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 148-149°C.
1-( 4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli Sulamispiste: 151-152°C.
'** . ϊ» Λ

Claims (8)

62052 105
1 I ”-R3 (XI) Cii2 R2 jossa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai j) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia, pelkistetään yleiskaavan XII mukainen aldehydi Rico ‘ CH0 ,,Λ/ R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen hydraatti yleiskaavan .Villa mukaisen amiinin läsnäollessa ^R3 H “ N \ (Villa) H jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai k) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, .jossa R2 on nitroryhmä, nitrataan yleiskaavan XIII mukainen yhdiste 4 62052 111 0H ^ r3 “ CH2 " < T |T r4 (xiii) „2NA^ j ossa Rl, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jollakin menetelmällä a-k saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syaniryhmä, haluttaessa muunnetaan myöhemmin hydrolysoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 tarkoittaa karbamoyyli- tai karboksyyliryhmää, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on karbamoyyli- tai karbalkoksiryhmä, muunnetaan haluttaessa hydrolysoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karboksyyliryhmä, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste lohkaistaan haluttaessa optisesti aktiiviseksi antipodeikseen ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen rasemaatti erotetaan haluttaessa myöhemmin rasemaattilohkaisun avulla tai yleiskaavan Xiv mukaisten diastereomeeristen yhdisteiden seos OR? r3 R, CH - CH o - N ^ jnr '' R6 R2 j ossa Rl, R2f R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, Rg on vetyatomi tai asyyliryhmä ja R7 on kiraalinen asyyliryhmä, erotetaan puhtaiksi diastereomeereik-seen ja sen jälkeen lohkaistaan pois ryhmä R7 sekä mahdollisesti R4, mikäli tämä tarkoittaa mahdollisesti substituoitua bentsyyliryhmää, ja Rg, mikäli tämä ei tarkoita vetyä, ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti sopivaksi happoaddi-tiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla. 112 62052
1. Ra -i-rV H R2 107 62052 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, X on hydroksyyliryhmän suojaryhmä tai vetyatomi, Y^ on aminoryhmän suojaryhmä tai vetyatomi, Y2 on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä R^, jolloin ainakin yhden ryhmistä X, Y^ ja/tai on oltava jokin edellä mainituista suojaryhmistä, lohkaistaan pois yksi tai usampia suojaryhmiä, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on veljatomi, poistetaan halogeeniryhmä yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä 0H o I 3 cv) - CH2 - N___ T 11 R2 jossa R2~R1+ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on aminometyyliryhmä, yleiskaavan VI mukainen yhdiste 108 6 2 0 5 2 OH R 1 ^R3 'VV CH ' ' N\ (VI) T I R* CH,^ H ' H jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään ja sen 1 3 4 jälkeen hydrolysoidaan tai f) yleiskaavan VII mukainen yhdiste OH R Λ 1 CH - CH2 - Z (VII) SJ R2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen amiinin kanssa ^ R3 H - N 3 (VIII) ^R4 jossa R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa r2 ei tarkoita nitroryhmää, pelkistetään yleiskaavan IX mukainen yhdiste 109 6205 2 OK . R- R1 / CH - CH2 - N (IX 5 T JJ R4 o2n I R2 * jossa R^, R3 0a r4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2* tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä R2 lukuunottamatta nitroryhmää, tai h) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ ei tarkoita syaniryhmää ja R2 ei tarkoita nitro-, syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmää, pelkistetään yleiskaavan X mukainen yhdiste RlW\/A-c-N^ 3 (x) V jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R^' tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä R^ lukuunottamatta syani- ryhm ää, R2" tarkoittaa samaa kuin R2 edellä lukuunottamatta nitro-, syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmää, ja A on karbonyyli- tai hydroksimetyleeniryhmä, tai 1 sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vetyatomi, hydrolysoidaan yleiskaavan XI mukainen oksatsolidiini 110 62052
0. C a 0
1. R3 OH - CH„ - N (III) R2 u jossa R2-R4 tarkoittavat samaa kuin edellä lukuunottamatta alkenyyli- ja alkinyyliryhmiä, tai että c) yleiskaavan IV mukaisesta yhdisteestä OX I ^ 2 Κ1\*<2'\γ^ CH - CH2 - N (IV)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-amino-fenyyli-etanoliamiinia, joilla on erityisesti 02"mimeettinen ja/tai *i-sal-paava vaikutus, ja joiden yleiskaava I on OH R- 1 / R, CH - CH0 - N (I) .,3? R2 jossa on fluori-, kloori-, bromi-, jodiatomi tai syaniryhmä tai myöskin vetyatomi, silloin kun R2 tarkoittaa hydroksialkyyli-, aminoalkvyli-, dialkyyliaminoalkyyli-, tr if luor imetvyli-, nitro--, syano-, karboksyy-li-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmää, R2 on fluoriatomi, suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, aminoalkyyli-, dialkyyliaminoalkyyli-, trifluorimetyyli-, alkoksi-, nitro-, syani-, karboksi-, karbalkoksi- tai karbamoyyliryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja, suora- tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai mahdollisesti hydroksi- tai metoksiryh-mällä substituoituja fenyylialkyylirymiä, sekä niiden optisesti aktiivisia antibodeja ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yleiskaavan II mukainen asetofenoni > * 106 62052 CO - CHj - N (II) vV *2 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisen yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä lukuunottamatta alkenyyli- ja alkinyyliryhmiä, ja R.^ on kloori-, bromi- tai jodi-atomi, halogenoidaan yleiskaavan III mukainen yhdiste OH
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolin ja sen happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4-amino-3-kloori-5-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolin ja sen happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4-amino-3-fluori-5-jodi-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanolin ja sen happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4-amino-3-fluori-5-syani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanolin ja sen happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4-amino-3,5-disyani-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4-amino-3-bromi-5-nitro-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-<4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyylifenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. 62052 113
FI3770/73A 1972-12-18 1973-12-10 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan FI62052C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI812795A FI69837C (fi) 1972-12-18 1981-09-08 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdeful 4-mino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2261914A DE2261914C3 (de) 1972-12-18 1972-12-18 Amino-phenyl-äthanolamine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2261914 1972-12-18
DE2345442 1973-09-08
DE19732345442 DE2345442C2 (de) 1973-09-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
DE19732351281 DE2351281C3 (de) 1973-10-12 1973-10-12 Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE2351281 1973-10-12
DE2354961 1973-11-02
DE2354961A DE2354961C2 (de) 1973-11-02 1973-11-02 Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI62052B true FI62052B (fi) 1982-07-30
FI62052C FI62052C (fi) 1982-11-10

Family

ID=27431596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3770/73A FI62052C (fi) 1972-12-18 1973-12-10 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5811852B2 (fi)
KR (1) KR850001916B1 (fi)
BG (1) BG21209A3 (fi)
CA (1) CA1027955A (fi)
CH (2) CH614188A5 (fi)
DD (1) DD111574A5 (fi)
DK (1) DK150502C (fi)
FI (1) FI62052C (fi)
FR (1) FR2210414B1 (fi)
GB (1) GB1445740A (fi)
HK (1) HK6680A (fi)
HU (1) HU168701B (fi)
IE (1) IE39065B1 (fi)
IL (1) IL43837A (fi)
MY (1) MY8800145A (fi)
NL (1) NL176168C (fi)
NO (1) NO137782C (fi)
PL (1) PL97194B1 (fi)
RO (1) RO63025A (fi)
SE (1) SE409700B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430486A1 (fr) * 1978-07-07 1980-02-01 Oreal Conditionnement d'un produit desinfectant et desodorisant pour cuvette de toilettes
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
FR2515177A1 (fr) * 1981-10-28 1983-04-29 Lafon Labor Nouveaux derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-1-ethanol, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
DE3678252D1 (de) * 1985-10-17 1991-04-25 American Cyanamid Co Anthranilonitrilderivate und verwandte verbindungen als nuetzliche stoffe zur wachstumsbeschleunigung, zur verbesserung der futterqualitaet und zur steigerung des fleisch/fett-verhaeltnisses bei warmbluetigen tieren.
US4863959A (en) * 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4959381A (en) * 1987-02-10 1990-09-25 Glaxo Group Limited Pyridine compounds which have useful activity associated with reversible air ways obstruction
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US8158814B2 (en) * 2003-08-29 2012-04-17 Mitsui Chemicals, Inc. Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
GB0604822D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
CN100497296C (zh) * 2006-07-07 2009-06-10 沈阳药科大学 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) * 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses

Also Published As

Publication number Publication date
GB1445740A (en) 1976-08-11
HU168701B (fi) 1976-06-28
FR2210414A1 (fi) 1974-07-12
FR2210414B1 (fi) 1977-01-28
NL176168B (nl) 1984-10-01
NO137782B (no) 1978-01-16
HK6680A (en) 1980-03-07
NO137782C (no) 1978-04-26
NL176168C (nl) 1985-03-01
IE39065B1 (en) 1978-08-02
CH605622A5 (fi) 1978-10-13
IL43837A (en) 1977-02-28
BG21209A3 (fi) 1976-03-20
PL97194B1 (pl) 1978-02-28
DD111574A5 (fi) 1975-02-20
AU6369373A (en) 1975-06-19
NL7316139A (fi) 1974-06-20
IL43837A0 (en) 1974-03-14
JPS4994640A (fi) 1974-09-09
RO63025A (fr) 1978-12-15
KR850001916B1 (ko) 1985-12-31
CH614188A5 (en) 1979-11-15
FI62052C (fi) 1982-11-10
KR830000207A (ko) 1983-03-30
CA1027955A (en) 1978-03-14
SE409700B (sv) 1979-09-03
DK150502B (da) 1987-03-16
IE39065L (en) 1974-06-18
MY8800145A (en) 1988-12-31
JPS5811852B2 (ja) 1983-03-04
DK150502C (da) 1987-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62052B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan
FI63754B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan
US4360519A (en) Analgesic method using a morpholine compound
JPH10502920A (ja) アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物
JPH02231486A (ja) 新規β―アドレナリン作動剤
CZ682182A3 (en) Derivatives of n-(4-piperidinyl)benzamide and process for preparing thereof
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
DE2245159A1 (de) Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen
CS258138B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
US4420480A (en) Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
US4146629A (en) 4-arylpiperidine derivatives
CA1146563A (en) Benzimidazole derivatives, their preparation and use, and compositions containing these derivatives
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3751416A (en) 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines
US3830806A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols
AU2001292236B2 (en) 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
US3888829A (en) N,n&#39;-bis(3-hydroxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-1-propyl)-aliphatic-diamines
US4022792A (en) Methylidenepiperidines
NO132835B (fi)