CN100457747C - 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，5-溴苯酞和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后减压回收溶剂，接着加入水，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～30%摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1～1.5摩尔当量。本发明具有以下优点：1)反应条件温和；2)反应工艺流程短；3)使用廉价的试剂；4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。
背景技术
5-氰基苯酞(5-Cyano-phthalide)的化学名为1，3-二氢-1-氧-5-异苯并呋喃腈，是合成抗抑郁药西酞普兰(Citalopram)的关键中间体。因此如何高效地合成5-氰基苯酞受到人们的巨大关注。5-氰基苯酞的合成已有一些文献报道，比如文献WO 00 112 044，2000-03-09报道以苯二甲酸和多聚甲醛为起始原料在发烟硫酸作用下制得5一羧基苯酞，经氯化亚砜酰氯化、氨水酰胺化和环丁砜脱水等反应而制得。文献《化学与生物工程》2006，Vol.23，No.6，17-18和《中国医药工业杂志》2004，35(6)，330-331等以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经过硝化、还原、环合、Sandmeyer氰化反应，合成了5-氰基苯酞。文献CN1379025报道以5-羧基苯酞为起始原料，与无机氨或无机铵盐或小分子量有机酸铵盐反应得到相应的5-苯酞甲酸铵盐，5-苯酞甲酸铵盐，在溶剂和催化剂存在的条件下，经脱水剂脱水反应制得5-氰基苯酞。文献CN1331686报道将5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为相应的酰胺，然后和脱水剂反应，得到5-氰基苯酞。上述这些合成工艺反应流程周期时间长，条件苛刻，或有不少实验过程涉及强酸或强碱条件、低产率、后处理复杂等种种问题。因而，在温和的条件下，高效的解决5-氰基苯酞的合成是非常重要和迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。
它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，5-溴苯酞和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后减压回收溶剂，接着加入水，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～30％摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1～1.5摩尔当量，反应式为：
所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。反应时间优选为20～36小时。反应温度优选为100～130℃。5-溴苯酞和***的摩尔当量比例优选为1∶1.0～1.5；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～20％摩尔当量；碘化钾的用量优选为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量优选为5-溴苯酞的1～1.2摩尔当量。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)反应工艺流程短；
3)使用廉价的试剂；
4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。
具体实施方式
5-氰基苯酞的分子式为：
抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺的具体反应步骤如下：
以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，5-溴苯酞和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后减压回收溶剂，接着加入水，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到高产率、高纯度的5-氰基苯酞。其中5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～30％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1-1.5摩尔当量。推荐反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯、二甲苯，最优先为甲苯。推荐反应时间为20～36小时，最优先为24小时。推荐反应温度为100～130℃，最优先为110℃。推荐5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0～1.5，最优先为1∶1.2；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～20％摩尔当量，最优先为10％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量，最优先为2摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺用量为5-溴苯酞的1～1.2摩尔当量，最优先为1摩尔当量。以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在100毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入50毫升甲苯，6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞，1.18克(36毫摩尔，1.2当量)***，0.573克(3毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，1克碘化钾(6毫摩尔，0.2当量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在110℃搅拌反应30小时，结束反应，减压回收溶剂甲苯，残留物接着加入50毫升水，室温搅拌1小时，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞，产率90％，纯度98％(HPLC)，熔点200～202℃。1HNMR(CDCl3，ppm)：5.51(2H，s)，7.55(1H，s)，7.55(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz).
实施例2
在100毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入60毫升乙苯，6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞，1.6克(39毫摩尔，1.3当量)***，0.573克(3毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，1克碘化钾(6毫摩尔，0.2当量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在130℃搅拌反应24小时，结束反应，减压回收溶剂乙苯，残留物接着加入50毫升水，室温搅拌1小时，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞，产率85％，纯度99％，熔点201～202℃。
实施例3
在100毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入50毫升甲苯，6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞，1.18克(36毫摩尔，1.2当量)***，0.7克(4.5毫摩尔，0.15当量)碘化亚铜，1.5克碘化钾(9毫摩尔，0.3当量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在100℃搅拌反应48小时，结束反应，减压回收溶剂甲苯，残留物接着加入50毫升水，室温搅拌1小时，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞，产率91％，纯度98％，熔点200～202℃。
实施例4
在100毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入60毫升二甲苯，6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞，2.5克(60毫摩尔，2当量)***，1.7克(9毫摩尔，0.3当量)碘化亚铜，2克碘化钾(12毫摩尔，0.4当量)，3.6克N，N’-二甲基乙二胺(45毫摩尔，1.5当量)，在氮气保护下在150℃搅拌反应20小时，结束反应，减压回收溶剂乙苯，残留物接着加入50毫升水，室温搅拌1小时，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞，产率83％，纯度99％，熔点201～202℃。
实施例5
在100毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入50毫升甲苯，6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞，1.0克(30毫摩尔，1.0当量)***，0.7克(4.5毫摩尔，0.15当量)碘化亚铜，1.5克碘化钾(9毫摩尔，0.3当量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在105℃搅拌反应48小时，结束反应，减压回收溶剂甲苯，残留物接着加入50毫升水，室温搅拌1小时，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞，产率86％，纯度98％，熔点200～202℃。
Claims (5)
1.一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺，其特征在于它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，5-溴苯酞和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后减压回收溶剂，接着加入水，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～30％摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1～1.5摩尔当量，反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺，其特征在于所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺，其特征在于所述的反应时间为20～36小时。
4.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺，其特征在于所述的反应温度为100～130℃。
5.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺，其特征在于所述的5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0～1.5；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5～20％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1～1.2摩尔当量。
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| 氢溴酸西酞普兰的合成. 吴秋业等. 中国医药工业杂志，第36卷第1期. 2005 * |
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| CN1962651A (zh) | 2007-05-16 |
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