CN100457747C - 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 - Google Patents
抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。它是以烷基苯为反应溶剂,以碘化亚铜、碘化钾和N,N’-二甲基乙二胺为组合催化剂,5-溴苯酞和***在氮气保护下在100~150℃反应20~48小时,随后减压回收溶剂,接着加入水,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到5-氰基苯酞,5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0~2.0;碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~30%摩尔当量,碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5~3摩尔当量;N,N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1~1.5摩尔当量。本发明具有以下优点:1)反应条件温和;2)反应工艺流程短;3)使用廉价的试剂;4)投料和后处理都非常简单,易于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法,尤其涉及一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。
背景技术
5-氰基苯酞(5-Cyano-phthalide)的化学名为1,3-二氢-1-氧-5-异苯并呋喃腈,是合成抗抑郁药西酞普兰(Citalopram)的关键中间体。因此如何高效地合成5-氰基苯酞受到人们的巨大关注。5-氰基苯酞的合成已有一些文献报道,比如文献WO 00 112 044,2000-03-09报道以苯二甲酸和多聚甲醛为起始原料在发烟硫酸作用下制得5一羧基苯酞,经氯化亚砜酰氯化、氨水酰胺化和环丁砜脱水等反应而制得。文献《化学与生物工程》2006,Vol.23,No.6,17-18和《中国医药工业杂志》2004,35(6),330-331等以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经过硝化、还原、环合、Sandmeyer氰化反应,合成了5-氰基苯酞。文献CN1379025报道以5-羧基苯酞为起始原料,与无机氨或无机铵盐或小分子量有机酸铵盐反应得到相应的5-苯酞甲酸铵盐,5-苯酞甲酸铵盐,在溶剂和催化剂存在的条件下,经脱水剂脱水反应制得5-氰基苯酞。文献CN1331686报道将5-羧基2-苯并[c]呋喃酮转化为相应的酰胺,然后和脱水剂反应,得到5-氰基苯酞。上述这些合成工艺反应流程周期时间长,条件苛刻,或有不少实验过程涉及强酸或强碱条件、低产率、后处理复杂等种种问题。因而,在温和的条件下,高效的解决5-氰基苯酞的合成是非常重要和迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。
它是以烷基苯为反应溶剂,以碘化亚铜、碘化钾和N,N’-二甲基乙二胺为组合催化剂,5-溴苯酞和***在氮气保护下在100~150℃反应20~48小时,随后减压回收溶剂,接着加入水,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到5-氰基苯酞,5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0~2.0;碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~30%摩尔当量,碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5~3摩尔当量;N,N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1~1.5摩尔当量,反应式为:
所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。反应时间优选为20~36小时。反应温度优选为100~130℃。5-溴苯酞和***的摩尔当量比例优选为1∶1.0~1.5;碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~20%摩尔当量;碘化钾的用量优选为碘化亚铜的1.5~2.5摩尔当量;N,N’-二甲基乙二胺的用量优选为5-溴苯酞的1~1.2摩尔当量。
本发明与已有的合成方法相比,具有以下优点:
1)反应条件温和;
2)反应工艺流程短;
3)使用廉价的试剂;
4)投料和后处理都非常简单,易于实现工业化大生产。
具体实施方式
5-氰基苯酞的分子式为:
抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺的具体反应步骤如下:
以烷基苯为反应溶剂,以碘化亚铜、碘化钾和N,N’-二甲基乙二胺为组合催化剂,5-溴苯酞和***在氮气保护下在100~150℃反应20~48小时,随后减压回收溶剂,接着加入水,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到高产率、高纯度的5-氰基苯酞。其中5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0~2.0;碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~30%摩尔当量;碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5~3摩尔当量;N,N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1-1.5摩尔当量。推荐反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯、二甲苯,最优先为甲苯。推荐反应时间为20~36小时,最优先为24小时。推荐反应温度为100~130℃,最优先为110℃。推荐5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0~1.5,最优先为1∶1.2;碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~20%摩尔当量,最优先为10%摩尔当量;碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5~2.5摩尔当量,最优先为2摩尔当量;N,N’-二甲基乙二胺用量为5-溴苯酞的1~1.2摩尔当量,最优先为1摩尔当量。以下实施例将有助于理解本发明,但不限于本发明的内容:
实施例1
在100毫升三颈瓶中,氮气保护下依次加入50毫升甲苯,6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞,1.18克(36毫摩尔,1.2当量)***,0.573克(3毫摩尔,0.1当量)碘化亚铜,1克碘化钾(6毫摩尔,0.2当量),2.64克N,N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔,1.0当量),在氮气保护下在110℃搅拌反应30小时,结束反应,减压回收溶剂甲苯,残留物接着加入50毫升水,室温搅拌1小时,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞,产率90%,纯度98%(HPLC),熔点200~202℃。1HNMR(CDCl3,ppm):5.51(2H,s),7.55(1H,s),7.55(1H,s),8.05(1H,d,J=2.5Hz).
实施例2
在100毫升三颈瓶中,氮气保护下依次加入60毫升乙苯,6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞,1.6克(39毫摩尔,1.3当量)***,0.573克(3毫摩尔,0.1当量)碘化亚铜,1克碘化钾(6毫摩尔,0.2当量),2.64克N,N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔,1.0当量),在氮气保护下在130℃搅拌反应24小时,结束反应,减压回收溶剂乙苯,残留物接着加入50毫升水,室温搅拌1小时,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞,产率85%,纯度99%,熔点201~202℃。
实施例3
在100毫升三颈瓶中,氮气保护下依次加入50毫升甲苯,6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞,1.18克(36毫摩尔,1.2当量)***,0.7克(4.5毫摩尔,0.15当量)碘化亚铜,1.5克碘化钾(9毫摩尔,0.3当量),2.64克N,N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔,1.0当量),在氮气保护下在100℃搅拌反应48小时,结束反应,减压回收溶剂甲苯,残留物接着加入50毫升水,室温搅拌1小时,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞,产率91%,纯度98%,熔点200~202℃。
实施例4
在100毫升三颈瓶中,氮气保护下依次加入60毫升二甲苯,6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞,2.5克(60毫摩尔,2当量)***,1.7克(9毫摩尔,0.3当量)碘化亚铜,2克碘化钾(12毫摩尔,0.4当量),3.6克N,N’-二甲基乙二胺(45毫摩尔,1.5当量),在氮气保护下在150℃搅拌反应20小时,结束反应,减压回收溶剂乙苯,残留物接着加入50毫升水,室温搅拌1小时,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞,产率83%,纯度99%,熔点201~202℃。
实施例5
在100毫升三颈瓶中,氮气保护下依次加入50毫升甲苯,6.4克(30毫摩尔)5-溴苯酞,1.0克(30毫摩尔,1.0当量)***,0.7克(4.5毫摩尔,0.15当量)碘化亚铜,1.5克碘化钾(9毫摩尔,0.3当量),2.64克N,N’-二甲基乙二胺(30毫摩尔,1.0当量),在氮气保护下在105℃搅拌反应48小时,结束反应,减压回收溶剂甲苯,残留物接着加入50毫升水,室温搅拌1小时,过滤,水洗,最后滤出物用乙醇重结晶分离得到白色针状晶体5-氰基苯酞,产率86%,纯度98%,熔点200~202℃。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺,其特征在于所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺,其特征在于所述的反应时间为20~36小时。
4.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺,其特征在于所述的反应温度为100~130℃。
5.根据权利要求1所述的一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺,其特征在于所述的5-溴苯酞和***的摩尔当量比例为1∶1.0~1.5;碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~20%摩尔当量;碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5~2.5摩尔当量;N,N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1~1.2摩尔当量。
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