FI114446B - Menetelmä farmaseuttisen injektiovalmisteen valmistamiseksi ja läpinäkyvä ruisku tai säiliö tätä varten - Google Patents

Description

1 1 4446

Menetelmä farmaseuttisen injektiovalmisteen valmistamiseksi ja läpinäkyvä ruisku tai säiliö tätä varten

Keksinnön ala 5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu lääkevalmisteen valmistukseen, joka koostuu läpinäkyvästä ruiskusta tai säiliöstä sekä ruiskuun tai säiliöön laitetusta lääkeliuok-sesta (tästä lähtien tähän voidaan viitata termillä "ruis-kuvalmiste"), ja jonka pitkäaikainen stabiilius on hyvä, 10 sekä ruiskuihin ja säilytysastioihin, jotka ovat käyttökelpoisia tällaisten valmisteiden tuottamisessa.

Keksinnön tausta

Injektiot on tähän mennessä luokiteltu karkeasti kahteen tyyppiin: toisessa tyypissä lääkeliuos laitetaan 15 ampulliin tai lasipulloon ja sitten se siirretään ampullista tai lasipullosta ruiskuun, jonka jälkeen se injektoidaan potilaaseen tai vastaavaan, ja toisessa tyypissä lääke laitetaan lasipulloon jauheen tai lyofilisoidun amorfisen jauheen muodossa ja sitten se taas liuotetaan, jotta se voi-20 daan siirtää ruiskuun, ja tämän jälkeen se injektoidaan. Tällaisissa injektioissa on kuitenkin ongelmia: i) lääke- liuoksen siirtoon tarvitaan pitempi aika, ii) monimutkainen toimenpide, iii) virheen mahdollisuus, sekä iv) potentiaa- » · · .>.* linen ongelma, että lasi jauhetta saattaa sekoittua injekti- « · 25 oihin, kun lasiampulleja käytetään. Lisäksi, koska nämä in- • * * ,· jektiot täytyy siirtää ruiskuihin, ne voivat aiheuttaa v) • » t • ** bakteerikontaminaation, vieraan aineen sekoittumisen tai • · * V ’ vastaavanlaisia ongelmia, kun steriili tila vapautetaan.

Näiden ongelmien ratkaisemiseksi on viime vuosina 30 tutkittu pienen tilavuuden omaavia lasi- tai muoviruiskuja, : joihin lääkeliuos on laitettu etukäteen. Tavanomaisesti ;·] käytetyissä muovisissa ruiskuissa, joihin on lisätty propy- • » · leenihartseja sorbitolia nukleoivan aineen kanssa, on käy- « t tetty useimmissa niiden hartsimateriaaleissa. Tästä syystä 35 johtuen niihin liittyy ongelma, että kun lääkeliuosta ei •:*': laiteta tällaiseen ruiskuun pitkään aikaan, liukenevat li- 2 1 1 4446 säaineet, niiden hajoamistuotteet ja vastaavat hartsikom-ponenteista.

Lisäksi ruiskuihin, joihin on laitettu lääkeliuos etukäteen, säiliöihin infuusioita varten sekä säiliöihin 5 lääkkeellisten liuosten, kuten ihmiskehoon injektoitaviksi tarkoitettujen liuosten, varastoimisessa pitkäksi ajaksi liittyy ongelma siitä syystä, että lääkeliuos on kontaktissa pitkän ajan hartsin kanssa, josta tällainen säiliö muodostuu, jolloin hartsin lisäaineet saattavat liueta lääke-10 liuokseen. Tästä syystä johtuen vaaditaan läpikotaista tutkimusta turvallisuuden näkökulmasta (Japanin Farmakopea, "Muovisäiliöiden testausmenetelmät vesipitoisia infuusioita varten, liukoisuustesti, jne.", Japanin Farmakopean käsikirja, B-431). Kuitenkaan täysin tyydyttäviä tuloksia ei 15 ole saatu.

Toisaalta tällaisten ruiskujen ja säiliöiden tulee olla läpinäkyviä siitä syystä, että niihin laitettujen lää-keliuosten sameus tulee nähdä paljain silmin ja annetun lääkkeen määrä tulee pystyä määrittämään.

20 Vastaavasti käsillä oleva keksintö antaa käyttöön valmisteen, joka sisältää ruiskun tai säiliön ja ruiskuun -1· tai säiliöön laitetun lääkeliuoksen, ja mainittu ruisku tai • · t » säiliö säilyttää hyvän läpinäkyvyyden ja on vapaa lisäai- • i » ,···# neiden liukenemisesta hartsista, josta ruisku tai säiliö • « 25 muodostuvat, myös silloin, kun lääkeliuosta on säilytetty * » · ,* pitkäkin aika, ja lisäksi käsillä oleva keksintö antaa • > · ·' käyttöön ruiskun tai säiliön, joka on sopiva käytettäväksi ' t » ’·' * tällaisten valmisteiden valmistuksessa.

Edellä mainittujen olosuhteiden näkökulmasta kat-30 sottuna käsillä olevan keksinnön keksijät ovat suorittaneet : laajan tutkimuksen. Tuloksena on havaittu, että silloin, ;·_ kun lääkeliuosta laitetaan ruiskuun tai säiliöön, joka on saatu käyttämällä polypropyleenihartsia, joka sisältää nuk-

I I

leoivana aineena yleisen kaavan (1) mukaista fosforipitois- » *(;t 35 ta esteriä, jota kuvataan jäljempänä, voidaan saada valmis- *;*: te, joka on vapaa hartsin lisäaineiden liukenemisesta ja 114446 3 joka säilyttää ruiskun tai säiliön hyvän läpinäkyvyyden pitkän aikaa, ja tämä on käsillä oleva keksintö.

Keksinnön kuvaus

Keksinnön kohteena on menetelmä lääkevalmisteen 5 valmistamiseksi, joka käsittää läpinäkyvän ruiskun tai säiliön sekä lääkeliuoksen. Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan läpinäkyvä ruisku tai säiliö muovaamalla hartsia, joka sisältää perusmateriaalina propyleenipolymee-riä ja nukleoivana aineena seuraavan yleisen kaavan (1) mu-10 kaista fosforihapon esteriä: / Rl \ ..@Λί R .P-(0)v- H (1) \ T /" t · ! jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin vetyatomia tai • · 15 suoraket juista, haarautunutta tai syklistä alkyyliä, joka voi olla substituoitu, R tarkoittaa suoraa sidosta, rik-’· *· kiatomia tai alkyylideeniryhmää, x ja y ovat kumpikin 0 tai : ',· 1, M tarkoittaa metalliatomia, ja n tarkoittaa metallin va- V ' lenssia, ja näin saatuun, muovattuun ruiskuun tai säiliöön 20 lisätään lääkeliuos.

··· Käsillä oleva keksintö kohdistuu myös läpinäkyvään ruiskuun tai säiliöön, joka on sopiva käytettäväksi edellä kuvatun valmisteen valmistuksessa.

* ” Keksinnön paras suoritusmuoto 2 5 Käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettava ; valmiste saadaan laittamalla lääkeliuosta ruiskuun tai säi- liöön etukäteen. Lääkeliuos on edullisesti sellainen, että se voidaan injektoida suoraan ihmiskehoon ja siltä vaadi- 114446 4 taan korkeaa turvallisuutta. Esimerkkeinä voidaan mainita lääkeliuokset intravenoosista antoa varten, intra-arteri-aalista antoa varten, intramuskulaarista antoa varten, sub-kutaanista antoa sekä suoraa injektiota varten elimiin ja 5 vastaavat. Mitään erityisiä rajoituksia ei etukäteen ruiskuun tai säiliöön laitetulle lääkeliuokselle ole asetettu. Kuitenkin esimerkkeinä voidaan mainita lääkeliuokset, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa tai diagnosoitaessa useita tauteja tai häiriöitä, Ringerin liuos, erilaiset nestemäi-10 set fysiologisesti hyväksyttävät ravintoaineet, ja vastaavat. Erityisesti silloin, kun annetaan suuria määriä lääke-liuosta, ovat käsillä olevan keksinnön mukaiset ruisku- tai säiliövalmisteet käyttökelpoisia. Esimerkkeinä diagnosti-sestä lääkkeestä edellä kuvatuissa lääkeliuoksissa voidaan 15 mainita erilaiset varjoaineet. Varjoaineet voivat sisältää varjoaineita radiografiaa, MRI:a ja ultraäänigrafiaa varten. Esimerkkeinä radiografiässä käytetyistä varjoaineista voidaan mainita jodiyhdistettä sisältävät varjoaineet. Jo-diyhdistettä sisältävät varjoaineet voivat sisältää iohek-20 solia ja iodiksanolia. Esimerkkeinä MRI:n varjoaineista voidaan mainita (i) paramagneettiset metalli-ionit, kuten gadolinium (Gd) , mangaani (mn) ja dysprosium (Dy) ja niiden kelatointiaineet, (ii) ferromagneettiset tai ultraf erromag- • f » neettiset ja ultraparamagneettiset aineet, joista tyypilli-';·] 25 set ovat erilaiset ferriitit, (iii) nitroksidiradikaalit ja '· G (iv) ribosomivalmisteet, jotka sisältävät komponenttia (i), .* ,·’ (ii) tai (iii). Esimerkkeinä ultraäänigraf iässä käytetyistä ' varjoaineista voidaan mainita varjoaineet, jotka ovat kup lia tai kapseleita, jotka sisältävät tai joissa on minuut-··· 30 tikuplia, kuten albumiinikuplia. Näiden esimerkkeinä voi- daan mainita albumiinivalmiste ("Albumex"), joka sisältää nk. mikrokuplia. Lisäksi voidaan mainita ultraäänigrafiässä ' ** käytettyjä varjoaineita, jotka yksilöllisesti sisältävät '···’ erilaisia proteiineja, hiilihydraatteja tai polymeerejä al- ; 35 bumiinin paikalla. Lääkeliuos ei rajoitu vesipitoisiin liu- oksiin, vaan myös suspensiot sekä öljyliuokset ja -sus- 114446 5 pensiot ovat käyttökelpoisia. Valmistemuodon esimerkit käsittävät ruiskut ja säilytysastiat lääkeliuosta varten. Kuitenkin ruiskut ovat edullisia.

Käsillä olevan keksinnön mukaisen ruiskun tai säi-5 liön valmistuksessa käytetyn hartsin koostumus sisältää propyleenipolymeerisä perusmateriaalina ja edellä kuvattua fosforiesteriä (1) nukleoivana aineena. Tässä hakemuksessa propyleenipolymeeri ei rajoitu propyleenin homopolymeeriin, vaan se käsittää kiteiset kopolymeerit muiden monomeerien 10 kanssa ja kiteisen polypropyleenin ja muiden polymeerien seokset niin kauan kuin ne ovat polymeerejä, jotka koostuvat pääasiassa propyleenistä. Pääasiassa propyleenistä koostuvat kiteiset kopolymeerit ovat edullisesti propy-leenietyleenin satunnaiskopolymeerejä ja propyleenibuteeni-15 1 kopolymeerejä. Esimerkkeinä kiteisen polypropyleeniin se koittuneista muista polymeereistä voidaan mainita ety-leenibuteenikopolymeerit ja vastaavat. Näistä propyleenipo-lymeereistä propyleenihomopolymeerin ja etyleenipropyleenin satunnaiskopolymeerit, jotka on saatu kopolyroimalla propy-20 leeni etyleenin (0,5 - 7 paino-%, edullisesti 0,5 - 5 pai-no-%) kanssa, ovat erityisen edullisia ajatellen läpinäkyvyyttä. Lisäksi näistä propyleenipolymeereistä ne, joiden MFI (melt flow index) on 0,5 - 100 g/10 minuuttia (edulli-semmin 5-50 g/10 min) mitattuna ASTM D-1238 mukaisesti, ’··1 25 ovat edullisia.

Käsillä olevassa keksinnössä käytetty nukleoiva ai-: ne, joka on sekoitettu hartsin kanssa, on fosforipitoinen V · esteri, jota edustaa edellä kuvattu yleinen kaava (1). Esi merkkeinä alkyylideeniryhmästä, joka on ilmaistu yleisessä ·1· 30 kaavassa (1) merkillä R, voidaan mainita metyylideeni-, etyylideeni-, isopropyylideeni-, butyylideeni-, heksyyli-deeni-, oktyylideeni-, nonyylideeni-, syklopentyylideeni-, • “ sykloheksyylideeni- ja sykio-oktyylideeniryhmät, jne.

Esimerkkejä alkyyliryhmistä, joita on merkitty kir-: 35 jaimilla R1, R2, R3 ja R4, voidaan mainita metyyli, etyyli, v.;1 isopropyyli, n-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, see- 114446 6 butyyli, tert-butyyli, n-amyyli, tert-amyyli, heksyyli, heptyyli, n-oktyyli, 2-etyyliheksyyli, tert-oktyyli, nonyy-li, dekyyli, undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyy-li, pentadekyyli, heksadekyyli, heptadekyyli ja oktadekyy-5 1iryhmät, jne.

Esimerkkeinä metalliatomista, joka on merkitty kirjaimella M, voidaan mainita litium, natrium, kalium, beryllium, magnesium, kalsium, strontium, barium, sinkki, alumiini, germanium, tina, lyijy, titaani, kromi, vismutti, 10 molybdeeni, mangaani, rauta, koboltti, nikkeli, zirkonium, antimoni, kadmium, jne. Näistä metalleista erityisen edullisia ovat ryhmän Ia metallit, kuten litium, natrium ja kalium, sekä ryhmän Ha metallit, kuten magnesium, kalsium, strontium ja barium.

15 Tyypillisiä käsillä olevassa keksinnössä käytettä viä ja yleisellä kaavalla (1) esitettyjä yhdisteitä on kuvattu esimerkiksi JP-patenttijulkaisussa numero 8 980/ 1988. Nämä yhdisteet esitetään alla. Sivumennen sanottuna tyypillisin näistä yhdisteistä on natrium-2,21 - metyleeni-20 bis(2,4-di-tert-butyylifenoli)hapon natriumfosfaatti (tästä lähtien "NA-ll"), joka on esitetty seuraavassa kaavassa nu-. mero 1.

• · · • · · » · · 1 · 114446

Nil t-C.Ha No. 2 t-C.Ha 7 5 «...-/OH 0 V°\ 0 ' i \i ' I \ii CH2 P-O-Na CH3-CH P-O-Na t-C«Hs-/ Q Y-O' t-C4H9-/ Q \-o' 10 x-( '-( 't-C^Hs Xt-C4H9

No.3 t-C4H9 No. 4 t-C4H9 1S t-C4H9—< O V-0\ (CH3)2CH-/ O Vo.

\ / \ 0 \ / \ o W \il V—f \ll CH2 P-O-Li CH3-CH P-O-Na k4h3-/q\-o/ 20 · '--/ '-(

Xt-C4H3 't-C4H9 .:. No. 5 t-C4H9 No. 6 . .

c^-(Oro\ CHaA-^V

25 w \s r\ \\ / CH2 P-O-Li CH3 —(. Q Vo n\ / X—I \« C3HS-/ Q Vo' ch2 p-o-k

·;· 30 ' 't-C4H9 CHa—/ q\-J

'— 35 114446 8

No. 7 Ho. 8

/ t-C<Hs N / _.t-C«H, X

CH3—(Ω/~°\ —<( O °\ \w/ \ 0 \_/ \ 0

N—{ \ll —i \|I

s Ρ-Ογ-Ca s P-O-T—Mg io ch3--/qV-o/ t-c^Hs-ZoN-o/ \ ^ Z-C<K9 ' ' ' 1-C4H9 '

Ho.9 No. 10 .CHs 15 / \ /-( _ CH3-/ O /°\ t-CeHn-/ Q V-0X N 1 \ll \ / \ 0 C3H7-CH P-O-Na S ,P-0 —Mg /TT\ / 20 _I / CH3-/ Q V-07

WsHn-\ Or0 '-( \ / CH3 \ / 25 ):’} Ho. 11 No. 12 CH3 ;i: <°K "Ώ'\ί \ H / >-0-Ha /~Λ' / :; \_ / / ch3-/ 0 \—o7 S ,. (o/·7

No. 13 / t-C<H9 \ . No. 14 t-C.H9 9 114446 c t-C4H,-( Π Vo. CH3 Y Π Vo, 5 \ / \ 0 \ / \ 0 W \n W \ii CH2 P-0--Ba CH2 P-O-Na t-C4Hs-/Q Υ-θ' C1,3_(Or ° 10 ^-( ' ( ^ 't-C^Ha 0 t-C4H9 15 No. 15 t-C.Ha No. 16 / t-C<H9 \ 0o y»\ 0 0 x—( \l x—I \l P-O-Na P-0-—Ca CHa xOV·0^ Η^-(θ/0 t-C4H9 t-C< Ha yz 1 » * ) »

No. 17 t-C<Hs No. 18 10 114446 sec-C^Hg—\ O /“°\ \ (3 / \> CH3CH . P-O-Na io “rf‘H1Yo)-0' <o>r \—/ ' 7 0 't-C^Hg

No. 19 No. 20 15 <2>· <o>· <öV:-«' (ο/;— N-' 0 0 0> No.2l No. 2 2 25 /-\ / /-\ \ ;0: (oV“ (oV° : 30 (oWk 1(2/ϊ λ9 '-' o X - o / 114446 11

No. 2 3 No. 2 4 CH3 r<övo "·#\! N-{ CH2 P-O-Na 10 / r\ \ cHd-/ oV° ί <2/”7’ \ N-' 0 ' ch3 !5 No.25 t-C<Hs No, 2 6 t-C<H9 t-C^Ha—\ O V°\ t—C 4 H s \ O V-0.

\ / \ 0 \ / \ 0 W \i W \ii

CH3-CH P-O-Li CHa-CH P-O-K

20 r\ / M / t-C<Ha—( Q V-07 t-C^Ha —( Q V-07

Vc<H3 ' t-C<Ha : I 25

No.27 No.28 : ’’ / .t-C^Ha ^ / t-C<H9 ^ t-C^Ha-V O V°\ t-CnHs-/ O V°\ • 30 \i \s \ CH3-CH P-0- —Hg CH3-CH P-0--Ca t-C<H9-/Q V-07 t-C<Ha-/ Q V-07 '>,0 35 ^ ^ t-C^Ha ' ^ t-C4H9 ' 12 114446 Näiden hartsiin lisättävien fosforipitoisten este-reiden (1) määrä on edullisesti 0,001 - 5,0 painoprosenttia, edullisemmin 0,01 - 3,0 painoprosenttia, edullisimmin 0,05 - 0,5 painoprosenttia. Mikäli näiden määrä on pienempi 5 kuin 0,001 painoprosenttia, on näin saatavan astian tai vastaavan läpinäkyvyys sekä liukenemisen estokyky, kun lää-keliuos on laitettu säiliöön, riittämätön.

Muita lisäaineita, esimerkiksi neutraloivia aineita, antioksidantteja, antistaattisia aineita, orgaanisia 10 peroksideja, ja vastaavia, voidaan lisätä sopivasti käsillä olevan keksinnön mukaiseen hartsiin.

Tyypillisinä hartsiin lisättävinä neutraloivina aineina käsillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan mainita steariinihapon metallisuolat, maa-alkalimetallien oksidit, 15 maa-alkalimetallien hydroksidit, emässuolat ja emäksiset kaksoissuolat.

Steariinihapom metallisuoloja voivat olla kalsium-stearaatti (tästä eteenpäin "STC"), magnesiumstearaatti, sinkkistearaatti ja vastaavat. Myös metallisuoloja, jotka 20 on saatu korvaamalla steariinihappo edellä mainituissa suoloissa toisilla rasvahapoilla, voidaan käyttää. Esimerkkeinä edullisista maa-alkalimetallien oksideista ja hydroksi-···! deista voidaan mainita magne s lumoksi di, kalsiumoksidi ja kalsiumhydroksidi. Esimerkkeinä emäksisistä suoloista voi-25 daan mainita sellaiset, jotka on saatu neutraloimalla osit-tain edellä mainitut oksidit ja hydroksidit hiilidioksidil-la, kuten emäksinen magnesiumkarbonaatti ja emäksinen kal-siumkarbonaatti. Esimerkkeinä emäksisistä kaksoissuoloista voidaan mainita hydrotalsiitit, jotka ovat magnesiumin ja 30 alumiinin vesipitoisia emäksisiä karbonaattimineraaleja. i Näitä yhdisteitä voidaan käyttää joko yksin tai kombinaa- ‘ tiossa. Erityisen edullisina maa-alkalimetalliyhdisteinä voidaan mainita magnesiumoksidi, magnesiumhydroksidi, emäksinen magnesiumkarbonaatti, alumiinihydroksidi ja hydrotal-35 siitit.

( 114446 13

Esimerkkeinä antioksidanteista voidaan mainita fe-noliset antioksidantit, fosfiittiantioksidantit, orgaaniset fosfiittiantioksidantit, jne. Tyypillisinä fenolisina anti-oksidantteina voidaan mainita tetrakis[metyleeni-3 (31,51 -5 di-tert-butyyli-4'-hydroksifenyyli)propionaatti]metaani ("Irganox 1010", tavaramerkki, johon tästä lähtien viitataan "IRN"), 1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibent-syyli)isosyaaniuraatti, 1,3,5-tris (3,5-di-tert-butyyli-4- hydroksibentsyyli)-2,4,6-trimetyylibentseeni ja vastaavat.

10 Lisäksi voidaan mainita myös julkisessa JP-patenttihake-muksessa numero 53 344/1986 kuvatut yhdisteet.

Erityisen edullisina orgaanisina fosfiittiyhdistei-nä tai orgaanisina fosfoniittiyhdisteinä voidaan mainita tris(2,4-di-tert-butyylifenyyli)fosfiitti ("Irgaphos 168", 15 tavaramerkki, johon tästä lähtien viitataan !IR168).

Kaikkia edellä mainittuja lisäaineita voidaan käyttää hartsimateriaalissa käsillä olevan keksinnön mukaisessa ruiskussa tai säiliössä. On kuitenkin edullista valita ne niistä aineista, joiden lisäainekäytön FDA on sallinut.

20 Jos lisätään orgaanista peroksidia ja suoritetaan lämpökäsittely, voidaan tuloksena saatavan hartsin sulavir-tausindeksiä (MFI) kontrolloida. Tällainen käsittely voi parantaa hartsin muovautuvuutta ja prosessointikykyä ja si-; ;’ ten myös monimutkaisen muovatun tuotteen ulkomuotoa. Esi- *; ’ 2 5 merkkeinä käsillä olevan keksinnön mukaisten ruiskujen ja säiliöiden hartsimateriaalin tuottamisessa käyttökelpoisis-• ,· ta orgaanisista peroksideista voidaan mainita di-tert- V : butyyliperoksidi, tert-butyyliperoksipivalaatti, lauroyyli- peroksidi, bentsoyyliperoksidi, sykloheksanoniperoksidi, 30 tert-butyyliperoksi-isopropyylikarbonaatti, tert-butyylipe-roksibentsoaatti, metyylietyyliketoniperoksidi, dikumyyli-peroksidi, 2,5-dimetyyli-2,5-di(tert-butyyliperoksi)heksaa-ni , 2,5-dimetyyli-2,5-di(tert-butyyliperoksi)heksyyni-3 ja , ’ vastaavat. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai kom- • ; 35 binaatioissa.

114446 14

Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti käytettävä hart-sikoostumus voi sisältää tarpeen mukaan raskasmetallideak-tivaattoreita, organotiiniyhdisteitä, pehmentimiä, epok-siyhdisteitä, pigmenttejä, täyteaineita, vaahdotusaineita, 5 palohidastusaineita, prosessointiapuaineita, jne. Lisäksi käsillä olevan keksinnön mukainen hartsikoostumus valmistetaan edullisesti hyödyntämättä UV-absorbenttejä tai liukas-tusaineita. Kuitenkin pieniä määriä UV-absorbenttiä ja liu-kastusainetta voidaan sisällyttää, kunhan ne eivät häiritse 10 käsillä olevan keksinnön vaikutuksia.

Lisättävän metallistearaatin osuus on edullisesti välillä 0,005 - 1,00 paino-osaa 100 paino-osaa polypropy-leenihartsia kohden. Lisättävän fenolisen antioksidantin osuus on edullisesti 0,001 - 3,0 paino-osaa, erityisesti 15 0,005 - 1,0 paino-osaa per 100 paino-osaa polyolefiiniä.

Lisättävän fosfiitti- tai fosfoniittiyhdisteen osuus on edullisesti välillä 0,001 - 5,0 paino-osaa, erityisesti 0,01 - 3,0 paino-osaa per 100 paino-osaa polyolefiiniä.

Edullisesti lisättävän orgaanisen peroksidin osuus on ta-20 vallisesti välillä 0,001 - 0,5 paino-osaa koko koostumuksen 100 paino-osaa kohden.

,, Käsillä olevan keksinnön mukainen ruisku tai säiliö : voidaan valmistaa muovaamalla seuraavalla tavalla valmis- ’,· tettu hartsi muovaamistapojen, kuten ruiskupuristuksen mu- » i l : 25 kaisesti. Hartsin valmistus suoritetaan esimerkiksi käyttä- mällä perusmateriaalia, edellä kuvattua propyleenipolymee-,··, riä, johon lisätään lisäaineita, kuten nukleoivaa ainetta, neutraloivaa ainetta ja antioksidanttia, ja sitten ne sekoitetaan perinpohjin dispersioksi, joka sitten sulatetaan » 30 ja dispersio pelletoidaan ekstruuderilla. Sitten suorite-" ' taan muovaaminen esimerkiksi sulattamalla näin saadut pel- , letit jälleen lämmössä ja sitten sulanut massa muovataan : aiottuun muotoon lämpötilavälillä 180 - 280 °C, edullisesti ' 230 ± 10 °C, ruiskupuristuksella.

114446 15 Jäljempänä kuvataan prosessia lääkeliuoksen valmistamiseksi valmisteeksi, jolloin käytetään edellä kuvatulla tavalla valmistettua hartsisäiliötä.

Sen jälkeen, kun säiliö on valmistettu yllä kuva-5 tulla menetelmällä, esimerkiksi ruiskuksi, se steriloidaan autoklavoimalla tai steriloimalla etyleenioksidikaasulla ja tietty kumikorkki laitetaan ruiskun päähän. Tämän jälkeen steriiliä lääkeliuosta (esimerkiksi normaali tilavuus varjoainetta) laitetaan siihen täyttökoneella aseptisissa 10 toimintaolosuhteissa. Ruiskuun laitettavan liuoksen määrä vaihtelee välillä 1-2 000 ml ja se on usein välillä 50 -150 ml. Sen jälkeen, kun liuos on laitettu ruiskuun, ruiskun (osa, johon tulppa tulee) suljetaan tai vakuumisulje-taan mäntätulpalla, jolloin saadaan valmiste.

15 Vaikkakin edellä kuvattu esimerkki on tapaus, jossa lääkeliuos laitetaan ruiskuun, voidaan lääkeliuoksia toki laittaa myös muihin säiliöihin kuin ruiskuihin niiden tekemiseksi valmisteiksi.

Tämän jälkeen käsillä olevaa keksintöä kuvataan 20 seuraavilla esimerkeillä. Tulisi kuitenkin pitää mielessä, että nämä esimerkit eivät rajoita käsillä olevaa keksintöä.

Esimerkki 1 (i) Synteettisen hartsin valmistusprosessi 25 Perusmateriaalina hartseihin numerot 1-7 käytet-

IM

tiin propyleeni-etyleenin satunnaiskopolymeeriä, joka si-.: sälsi 4 paino-osaa etyleeniä ja jonka MF-indeksi oli 20 ; (g/10 min). Taulukossa 1 esitettyjä komponentteja käytet tiin niiden lisäaineina. Nimittäin kalsiumstearaattia 30 (STC) ja/tai "Hydrotalcitea" (tavaramerkki, HY) neutraloi-; vina aineina ja komponentteja "Irgafos 168" (tavaramerkki, !! IR168), "Irganox 1010" (tavaramerkki, IRN) ja/tai "Ultra- nox" (tavaramerkki, UN) antioksidantteina lisättiin erik-: '·· seen. "NA-11" (tavaramerkki, NAII) lisättiin nukleoivana 35 aineena taulukossa 1 esitettyjen määrien suhteessa. Lisäk- ie 11 4446 si 2,5-dimetyyli-2,5-di(tert-butyyliperoksi)heksaania (25Z) lisättiin orgaanisena peroksidina. Nämä komponentit lisättiin perusmateriaaliin taulukossa 1 esitetyiksi for-mulaatioiksi ja ne sekoitettiin perusteellisesti Henschel 5 sekoittimella dispersioiksi.

Jokainen näin saaduista dispersioista sulatettiin ja pelletoitiin yksittäisellä ruuvisuulakepuristimella (sylinterin halkaisija 65 mm) 230 °C:ssa.

Näillä vaiheilla voitiin saada hartseja, jotka si-10 sälsivät erilaisia osuuksia lisäaineita. Hartsi numero 8 valmistettiin edellä kuvatulla tavalla sillä erotuksella, että perusmateriaalina käytettiin propyleenihomopolymee-riä, jonka MF-indeksi oli 20 (g/10 min).

Näiden hartsien fysikaaliset ominaisuudet testat- 15 tiin. Tällä testillä määritettiin MFI (sulamisindeksi, g/10 min) ja sameus (%) (ASTM D-1003 mukaisesti) käyttämällä jokaista 2 mm paksua muovausnäytettä. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Näiden fysikaalisten ominaisuuksien perusteella 20 varmistettiin, että sameus oli hyvin verrannollinen hartsin läpinäkyvyyteen määrittämällä paljaalla silmällä vesi-liuoksessa tai ilmassa.

Nämä pelletit sulatettiin uudelleen erikseen läm-mössä niiden muovaamiseksi aiotuiksi ruiskuiksi injektio-25 lämpötilavälillä 230 ± 10 °C.

114446 17 oo »o

_ 00 rf O

O o O O <N

Λ λ r. ·» 1¾ o o o o f·' O Tf O o —1 m o 2, o o o o vo «o Ό m _ 00 -VJ- Tj- o ' O o o_ o es 2 o" o" o' o' o' 3 ΰ — — ________ a •Ψ-4 $ «o ό 'n ~ cS C? _ oo s- ^ o o' O o o o m cd ^ % o' o' o“ o' t0 *5 _cd ,o______ e ° S in «o a 2 ... oo s- o •5 O o o o es «3 g Z o" o' o" o"

«3 W

to Jr ----...- .... ........- ---- to a Ö *5 ro «o en -ö '< oo d d o o co O o o o *—« . . t H t—^ Λ * Λ Λ

^ 3 2 O O O O

t—4 4-*

^ 'S (N »O »O

3 Π cO ~ 00 4 4

Cd ω Ya O o o o H Jä 21 2 o" o'· o" ·;· a.

: : : S------ • n.

* · ‘ 2* r—I

: : o _ -d- to ό »n o, O o o o o , ·, ; ti 5¾ o' o' o" o’" , , , (Li . to - *-— — — '.—— — - — -- - - -- B rq ; u · ö o Ä ö h >: 5 § g 5 < £ 2 2 co te ö w P 2 2 es co 1 - * 5 ' .... C _ O -Σ3

‘id g .S C

’·.·· cd g C « - *3 5 C -g -g 3 S 1- | | ° § 3 a -s

'·:;· I 1 -S | I 62 1 S

ie 11 44 46

Huomattava:

Orgaaninen happo: a) orgaaninen peroksidi, b) pro-pyleenihomopolymeeri 25Z: 2,5-dimetyyli-2,5-di(tert-butyyliperoksi)he- 5 ksaani STC: kalsiumstearaatti (FDA no. 178. 2010) IR168: tris(2,4-di-tert-butyylifenyyli)fosfiitti ("Irgaphos 168", FDA no. 178. 2010) IRN:(tetrakis-[metyleeni-3-(3' -5'-di-tert-butyyli-10 4-hydroksifenyyli)propionaatti]metaani ("Irganox 1010", FDA no. 178. 2010) NC4: 1,3,2,4-di-(p-etyylibentsylideeni)-sorbitoli (FDA no. 178. 3295) NA-11: natrium-2,2'-metyleeni-bis(4,6-di-tert-bu- 15 tyylifenyyli)fosfaatti ("NA-11UY", FDA no. 178. 3295) HY: alumiinihydroksidin ja magnesiumhydroksidin seos ("Hydrotalsiitti", FDA no. 184. 1428) UN:di(2,4-di-tert-butyylifenyyli)pentaerytritolid-ifosfaatti ("Ultranox" 626, FDA no. 178. 2010) 20 SN: dimetyylisukkinaatti-l-(2-hydroksietyyli)-4- hydroksi-2,2,6,6-tetrametyylipiperidiinipolykondensaatti ("Sanoi LS-622", FDA no. 178. 2010)

Taulukko 2 25 Erilaisten plastisten hartsien fysikaalisia ominai- suuksia

Testi- Numero nimike 12345678 ;!t MFI* 20 20 20 20 20 19,5 15 20 30 Sameus (%) 85 80 41 35 34 38 25 49 * MFI (sulamisvirtausindeksi, g/10 min) Käsillä olevan keksinnön mukainen ruisku tai säily-tyssäiliö lääkeliuoksia varten tarvitaan, jotta (a) sen 35 sisältöön, eli veteen, lääkelluokseen tai muuhun lääkenes- t » 114446 19 teeseen, ei liukene lisäaineita, ja (b) hartsin läpinäkyvyys säilyy varmasti hyvänä, jotta tarkastelutesti vieraista aineista voidaan suorittaa. Plastisilla säiliöillä on etuja, koska ne ovat kevyitä painoltaan, vaikeasti sär-5 kyviä ja ne on helppo pakata ja kuljettaa. Toisaalta lämpö ja valo vaikuttavat niihin ajan kuluessa ja siitä syystä johtuen niiden läpinäkyvyys kärsii. Sameus, joka johtuu häiriöistä läpinäkyvyydessä, vaikeuttaa vieraiden aineiden tarkastamista. Niihin liittyy myös lisäaineiden, kuten 10 antioksidantin, ultraviolettiabsorbentin ja pehmentimen (stabiloijan) liukenemisesta johtuva potentiaalinen ongelma. Tästä syystä johtuen ennustetaan, että kun aiottu sisältö on injektio, erilaiset myrkyllisyydet, kuten verenmyrkytys ja akuutti, elävässä kehossa olevista lisäaineis-15 ta johtuva toksisuus aiheuttavat vakavan ongelman, koska injektio pistetään suoraan ihmiskehoon (Japanin Farmakopea B-439 ).

Plastisia, lääkeliuosta sisältäviä ruiskuja (säiliöitä) ei vielä pystytä tyydyttävästi käyttämään käytännös-20 sä. Tästä syystä johtuen asianomaiset viranomaiset eivät ole luoneet kriteereitä tuotantoa varten. Kuitenkin Japanin Farmakopeassa oleva luku "Vesipitoisia infuusioita sisältävän plastisen säiliön testausmenetelmät" sisältää jotakin informaatiota. Vastaavasti (1) läpinäkyvyyden tar-25 kastelu ja visuaalinen ilmeneminen sekä (2) liukenevuus-testi on suoritettu edellä mainitun Farmakopean luvun mu-: kaisesti. Lisäksi (3) lääkkeen pitkän aikavälin stabiili- suustesti vaaditaan säilytyksestä johtuvien lääkkeen omi-naisuuksien tai laadun kemiallisen tai fysikaalisen hajoa-30 misen selvittämiseksi ruiskussa tai säiliöissä.

Niiden tutkimista kuvataan alla seuraavilla esimer-^ keillä. Kuitenkaan käsillä olevan keksinnön mukaiset lää- ; keliuokset eivät rajoitu näissä esimerkeissä esitettyihin : ’· liuoksiin.

20 1 1 4 4 4 6

Esimerkki 2

Liukenevuustesti (1)

Erilaisia taulukossa 3 esitettyjä polypropyleeni-hartseja käytettiin testien suorittamiseksi Japanin Farma-5 kopean mukaisen luvun "Liukenevuustesti vesipitoisia in-fuusioita sisältävän plastisen säiliön testausmenetelmissä" mukaisesti.

Osia testattavasta säiliöstä, jolla oli pienin mahdollinen kaarevuus ja jonka osat olivat tasapaksuja, otet-10 tiin näytteenä niiden leikkaamiseksi. Leikatut osaset otetaan talteen sellaisella tavalla, että kun paksuus ei ole suurempi kuin 0,5 mm, molempien puolten kokonaispinta-ala on noin 1 200 cm2, ja kun paksuus on suurempi kuin 0,5 mm, on kokonaispinta-ala noin 600 cm2. Näin saatu leikattu osa-15 nen pilkottiin vielä 5 cm pitkään ja 0,5 mm leveään osaan, ja se pestiin vedellä ja sitten kuivattiin huoneenlämmössä. Tämä näyte laitettiin kovasta lasista valmistettuun säiliöön, jonka sisätilavuus oli noin 300 ml. Sen jälkeen, kun tähän säiliöön oli lisätty 200 ml vettä ja säiliö oli 20 kaasunpitävästi suljettu sopivalla tulpalla, näytettä lämmitettiin 1 tunti 121 °C:ssa autoklaavissa ja sen annettiin seistä, kunnes se jäähtyi huoneenlämpöiseksi. Näin saatua nestettä pidettiin testinesteenä.

Toisaalta sokeakoeneste valmistettiin edellä kuva-25 tulla tavalla sillä erotuksella, että käytettiin ainoas- • · · ...· taan vettä. Testinesteen ja sokeakoenesteen suhteen suori- -/1 tettiin seuraavat testit.

i) Ammoniumionin ja vastaavien havaitsemistesti

Kymmenen millilitraa testinestettä laitettiin Ness-30 ler putkeen ja vettä lisättiin 50 ml. Näin saatuun neste-seokseen lisättiin 2,0 ml vesiliuosta, joka oli valmistet-.···, tu lisäämällä 1 g natriumhydroksidia 3 millilitraan ja 1,0 millilitraan Nesslerin testiliuosta. Nessler putkea ravistettiin huolellisesti. Testinesteen väriä verrattiin seu-*’,,/ 35 raavan vertailuliuoksen väriin. Vertailuliuoksena käytet- 1 1 4446 21 tiin liuosta, joka oli valmistettu lisäämällä vettä 0,5 millilitraan ammoniakin standardiliuosta testinestettä korvaavaan 10 millilitraan. Vertailuliuosta käsiteltiin edellä kuvatulla tavalla.

5 Ammoniakin standardiliuos valmistettiin seuraavalla tavalla. Punnittiin tarkkaan 2,97 g ammoniumkloridia ja se liuotettiin puhdistettuun veteen ja ammoniumtestiä varten valmistettiin täsmälleen 1 000 ml vesipitoista liuosta. Tarkasti 10 ml tätä liuosta mitattiin ja se lisättiin puh-10 distetun veden kanssa ammoniumtestiä varten 1 000 milli-litraan. Tämä liuos sisältää ammoniumioneja (NH4+) 0,01 mg/ml.

Tämä testi perustuu reaktioon, jossa ammoniumionit havaitaan Nessler testiliuoksella. Kuitenkin amiinit, glu-15 koosi ja vastaavat antavat positiivisen tuloksen. Hyväk-syttävyysraja on 0,05 pg/ml ammoniumionin (NH4+) kohdalla.

Kuten taulukossa 3 esitetyistä testituloksista ilmenee, ei sorbitolia nukleoivana aineena sisältänyt hartsi numero 7 läpäissyt kriteerejä (ammoniumtesti Japanin Farmakopean 20 luvussa "Liukenevuustesti vesipitoisia infuusioita sisältävän plastisen säiliön testausmenetelmissä"). Kuitenkin hartsit numero 1 - 6 ja 8, jotka eivät sisältäneet nukle-oivaa ainetta tai sisälsivät fosforista nukleoivaa ainetta ·; ’ läpäisivät standardin.

25 il) Kaliumpermanganaattia pelkistävien aineiden * » t toteamistesti 20 ml testinestettä laitettiin tulpalliseen erlen- : ; meyerpulloon, johon lisättiin 20 ml 0,01 N kaliumperman- ; : ganaattiliuosta ja 1 ml laimeaa suolahappoa. Sen jälkeen, 30 kun sisältöä oli kiehutettu 3 minuuttia ja sitten jäähdy- tetty, lisättiin siihen 0,10 g kaliumjodidiliuosta. Sen ,«·*, jälkeen, kun pullo oli suljettu tulpalla, sitä oli ravis- « · teltu ja sen oli annettu seistä 10 minuuttia, sen sisältö

k I

: ’·· titrattiin 0,01 N natriumtiosulfaattiliuoksella (indikaat- 35 torina tärkkelysliuos, 5 pientä pisaraa).

22 114446

Toisaalta samaa proseduuria seurattiin käyttämällä 20,0 ml sokkokoenestettä. Näytteiden katsottiin läpäisseen testin, kun ero käytetyssä 0,01 N kaliumpermanganaatissa oli 1,0 ml tai pienempi, ja näytteet eivät läpäisseet tes-5 tiä, kun tämä ero oli suurempi kuin 1,0 ml.

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, ei sorbitolia nukleoi-vana aineena sisältänyt hartsi numero 7 läpäissyt testiä. Toisaalta hartsien 1 - 6 ja 8 kohdalla kulutus oli 1,0 ml tai vähemmän ja siten ne saavuttivat standardin.

10 iii) Ultraviolettisäteitä absorboivien aineiden toteamistesti

Hyväksyttävyysstandardi, jos testi suoritettiin jokaisella testinesteellä absorbanssia mittaavan menetelmän mukaisesti käyttämällä sokeakoeliuosta vertailussa, on 15 0,08 tai alhaisempi absorbanssin suhteen aallonpituudella 220 nm (sisältyy) - 241 nm (ei sisälly), tai 0,05 tai alhaisempi absorbanssin suhteen aallonpituudella 241 nm -350 nm (molemmat sisältyvät).

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, saavuttivat hartsit 20 1 - 6 ja 8 ultraviolettisäteitä absorboivien aineiden to- teamistestin.

« f

I I

• » » » 23 1 1 4 4 46

Taulukko 3

Erilaisten plastisten hartsien liukenevuustesti Hartsi Testinimike numero 5 Ammonium,jne Ainetta UV absorptio- Pää- verr. ver- pelkistävä spektri tös tailunestee- kaliumper- 220- 241- seen manganaatti 240 nm 350 nm

Vert. ei syvä ero sokeas- £ 0,08 £ 0,05 10 arvo ta S 1,0 ml 1 ei syvä -0,40 0,017 0,015 saav.

2 ei syvä +0,03 0,027 0,013 saav.

3 ei syvä -0,02 0,038 0,005 saav.

4 ei syvä -0,17 0,048 0,007 saav.

15 5 ei syvä -0,33 0,045 0,008 saav.

6 ei syvä -0,20 0,027 0,004 saav.

7 syvä -1,50 0,260 0,082 ei saav.

8 ei syvä -3,0 0,070 0,009 saav.

20

Esimerkki 3 Liukenevuustesti (2)

Esimerkissä 1 valmistettu hartsi numero 4 (paksuus noin 0,5 mm, pinta-ala 1 200 cm2) hienonnettiin, siihen li-:Y: 25 sättiin 400 ml tislattua vettä ja sitten tämä seos laitet- tiin autoklaaviin lämpötilaan 121 °C yhdeksi tunniksi.

,·. : Näin saatu uute haihdutettiin kuiviin noin 60°C:ssa typen alla, jolloin saatiin 4,3 mg kuivaa kiinteää näytettä.

Näin saadulle kuivalle kiinteälle näytteelle suoritettiin 30 infrapuna-absorptiospektrianalyysi (IR), korkeatehonestek-romatografia (HPLC) ja kaasukromatografia (GC), jotta pystyttiin tutkimaan, oliko hartsista liuennut lisäaineita vai ei. Mittausolosuhteet HPLC:lie ja GC:lle ovat seuraa-vat: 24 1 1 4446 HPLC: aallonpituus 284 nm (UV), kolonni Shodex GPC K-802 x 2 GC: detektori FID, Shilicon OV-12 %, Chromosorb W (AW-DMCS), seula 80 - 100, 2 m x 3 mm, lasi 5 Tuloksena havaittiin absorptio 3 300 - 3 500 cm'1, noin 1 600 cm"1, 1 230 cm'1 ja 1 000 cm'1 IRrssä. Tämän absorption havaittiin olevan hartsin perusmateriaaliin liittyvä absorptio. Lisäaineisiin liittyvää absorptiota ei havaittu. Mitään lisäaineisiin liittyvää piikkiäei havait-10 tu HPLCrssa, UV:ssa eikä IRjssa. Mitään erityistä piikkiä ei havaittu myöskään GC:ssa. Koska lisäaineiden IR168 ja IRN havaitsemisraja HPLC:ssa (UV) on 0,1 ppm tai vähemmän, vahvistettiin, että näitä lisäaineita oli liuennut hartsista vain enintään 0,1 ppm.

15 Esimerkki 4 Läpinäkyvyystesti plastiselle hartsille

Useita erilaisia, taulukossa 4 esitettyjä polypro-pyleenihartseja muovattiin erikseen levyiksi, joiden paksuus oli 2 mm, käytettäviksi näytteinä. Niiden läpinäky-20 vyys arvioitiin paljaalla silmällä.

Tiedetään, että polypropyleeni on pohjimmiltaan läpinäkymätön materiaali, mutta sen läpinäkyvyyttä voidaan parantaa lisäämällä siihen nukleoivaa ainetta ja/tai vas-• taavaa. Vastaavasti levyn numero 7, joka oli paras läpinä- 25 kyvyyden suhteen, oletettiin olevan pistearvoltaan 100 muiden levyjen läpinäkyvyyden arvioimiseksi. Mitä suurempi numeerinen arvo on, sen parempi levyn läpinäkyvyys on. Lä-' : pinäkyvyyden arviointi suoritettiin sekä ilmassa että tis- ; : latussa vedessä.

114446 25

Taulukko 4

Hartsien läpinäkyvyys

Hartsi numero Ilmassa Tislatussa vedessä 1 14 14 5 2 29 29 3 45 57 4 71 78 5 83 71 6 100 100 10 8 38 42

Edellä kuvatuista tuloksista on ymmärrettävä, että kun nukleoivaa ainetta, NA-11 ("NA-11UY") lisättiin hartsiin numero 2 hartsimateriaalien, kuten hartsien numerot 15 3, 4 ja 5, valmistamiseksi, parantui läpinäkyvyys merkit tävästi, kuten pistemäärät, ainakin 45 (ilmassa) ja ainakin 57 (tislatussa vedessä), kuvaavat.

Tästä syystä johtuen osoitettiin varmasti, että hartsien numerot 3-5, puhumattakaan hartsista numero 6, 20 käyttö lääkkeiden säiliöinä ei häiritse sisällön havainnointia paljaalla silmällä tai vastaavasti.

Esimerkki 5

Tutkimus lääkkeen ja hartsin välisestä vuorovaiku- ' ! » tuksesta (1) -vaikutus lääkkeen stabilisuuteen V,·’ 25 Ensimmäiseksi lääkkeen ja hartsin vuorovaikutusta ' tutkimus suoritettiin ottamalla "Omnipaque" (kauppanimi) esimerkkilääkkeeksi. Omnipaque on varjoaine, joka sisältää aktiivisena ainesosana ioheksoli[(±)-N,N'-bis(2,3-dihyd-., roksipropyyli)-5-[N-(2,3-dihydroksipropyyli)asetamidi]- 30 2,4,6-trijodi-isoftalamidia]. Omnipaque 240 on valmiste, joka sisältää 240 mgl/ml ioheksolia aktiivisena ainesosa-';;na.

Koostumukseltaa hartsia numero 4 vastaava polypro-pyleenihartsilevy (paksuus 0,5 mm)leikattiin paloihin, : 35 joiden suuruus oli 5 x 0,5 cm. Nestemäistä varjoainetta 114446 26 lisättiin 200 ml 600 cm2:n pinta-alaa kohden. Tuloksena saatua seosta autoklavoitiin 1 tunti lämpötilassa 121 °C.

Näin saatua liuosta käytettiin näytteenä alla kuvatun tutkimuksen suorittamisessa.

5 Liuoksen ulkoista olemusta tarkasteltiin paljaalla silmällä ja sen pH mitattiin vastaavasti kuin Japanin Farmakopean kohdassa "Yleiset testit, pH-määritys" on kuvattu.

Osmoottinen painesuhde määritettiin, kuten Japanin 10 Farmakopean kohdassa "Yleiset testit, osmoottinen paine-määritys" on määritetty.

UV-absorptio määritettiin liuoksesta, joka oli valmistettu lisäämällä 1 ml:aan näytettä vettä 500 ml:aan ja sitten 1 ml:aan tätä liuosta lisättiin vettä 100 ml:aan, 15 Japanin Farmakopean kohdassa "Yleiset testit, absorbanssin määritys" kuvatun mukaisesti. Jodin ja jodidien määritys suoritettiin seuraavalla tavalla. Otettiin näyte, jonka tilavuus vastasi 1,0 g varjoainealustaa, ja tähän näytteeseen lisättiin 4 ml vettä ja sitten 1 ml laimeaa suolahap-20 poa niiden sekoittamiseksi. Lisäksi siihen lisättiin 5 ml kloroformia ja näin saatua seosta ravisteltiin voimakkaasti ja sitten sen annettiin seistä. Kloroformikerros oli väritön.

Sitten edellä saatuun seokseen lisättiin 1 ml nat-25 riumnitriittiliuosta (0,02 g/ml) ja sitä sekoitettiin. Sen jälkeen, kun näin saadun seoksen oli annettu seistä, klo-. i roformikerros erotettiin. Dispersion absorbanssi määritet- i tiin aallonpituudella 510 nm käyttämällä kontrollina klo- roformikerrosta, joka oli saatu edellä kuvatulla tavalla 30 käyttämällä 4 ml vettä, Japanin Farmakopean kohdan "Yleiset testit, absorbanssimääritys" mukaisesti. Tuloksena havaittiin, että se ei ollut korkeampi kuin vertailuliuok-sen absorbanssi (taulukko 5).

114446 27

Taulukko 5

Vuorovaikutus jodivarjoainealustan*1 ja hartsin numero 4 välillä

Testinimike Näyte 5 Sokea koe Hartsi numero 4

Ulkonäkö Väritön läpinäkyvä Väritön läpinäkyvä liuos liuos pH 7,24 7,25

Osmoottinen 2,2 2,2 10 painosuhde UV absorptio lmax: 245 - 246 nm Amax: 245 - 246 nm

Jodi ja Jodi: ei havaittu Jodi: ei havaittu jodidi Jodidi: 27,4 ppm Jodidi: 27,4 ppm

Sisältö (%) 100,0 100,0 15 a) Jodivarjoainealusta sisälsi aktiivisena ainesosana io-heksoilia.

Vertailuliuos valmistettiin seuraavalla tavalla. Nimittäin 0,131 g kaliumjodidia punnittiin tarkasti ja 20 siihen lisättiin vettä siten, että liuosta oli täsmälli sesti 1 000 ml, johon kaliumjodidi liukene!. Tätä liuosta mitattiin tarkalleen 2 ml ja siihen lisättiin 3 ml vettä ja 1 ml laimeaa rikkihappoa. Tämän jälkeen prosessi oli sama kuin edellä kuvattu.

25 Yllä esitetyt tulokset osoittavat, että hartsilla numero 4 ei ollut mitään vaikutusta varjoväliaineen sta-. biiliuteen.

Esimerkki 6 Lääkkeen ja hartsin välinen vuorovaikutus (2) -vai-: 30 kutus läkkeen stabiilisuuteen Tässä kokeessa lääkeliuoksena käytettiin "Transamin S Injection" (kauppanimi) liuosta. Transamin S Injection I * 1 t , \ on injektio, joka sisältää traneksaamihappoa [trans-4- * aminometyylisykloheksaanikarboksyylihappoa] (1 g/10 ml, 35 250 mg/2,5 ml). Plastisia ruiskuja varten tarvittava poly- 28 1 1 4446 propyleenihartsilevy (paksuus 0,5 mm) leikattiin paloihin, joiden suuruus oli 5 x 0,5 cm. Transamin S Injection liuosta lisättiin 200 ml 600 cm2:n pinta-alaa kohden. Tuloksena saatua seosta autoklavoitiin 1 tunti lämpötilassa 5 121°C. Näin saatua liuosta käytettiin näytteenä alla kuva tun tutkimuksen suorittamisessa (taulukko 6). Liuoksen ulkoista olemusta tarkasteltiin paljaalla silmällä ja sen pH mitattiin vastaavasti kuin Japanin Farmakopean kohdassa "Yleiset testit, pH-määritys" on kuvattu. Osmoottinen pai-10 nesuhde määritettiin, kuten Japanin Farmakopean kohdassa "Yleiset testit, osmoottinen painemääritys" on määritetty. Traneksaamihapon pitoisuus määritettiin edellä kuvatulla formalititrauksella. Nimittäin täsmälleen 10 mg tätä näytettä punnittiin ja siihen lisättiin 50 ml vettä ja 3 ml 15 neutraloitua formaliinia. Näin saatu seos titrattiin po-tentiometrisella titrauksella 1 N natriumhydroksidiliuok-sella. Sokea koe suoritettiin samalla tavalla titrausarvon korjaamiseksi. Tässä titrauksessa 1 ml 1 N natriumhydrok-sidiliuosta vastaa 157,21 mg C8H15N03. Käytetty neutraloitu 20 formaliini valmistettiin lisäämällä 0,1 N natriumhydroksi-diliuosta formaliiniin (37 %) sen pH:n säätämiseksi arvoon 7,5.

Mitään eroa sokean kokeen ja hartsin välillä ulko-näön, pH:n, osmoottisen painesuhteen ja sisällön suhteen , 25 ei havaittu. Vastaavasti esitettiin, että hartsilla numero ’ 4 ei ollut mitään vaikutusta traneksamihappovalmisteen laatuun.

114446 29

Taulukko 6

Vuorovaikutus traneksaamihapon ja hartsin numero 4 välillä

Testinimike Näyte 5 Sokea koe Hartsi numero 4

Ulkonäkö Väritön läpinäkyvä Väritön läpinäkyvä liuos liuos pH 7,61 7,60

Osmoottinen 2,3 2,3 10 painosuhde

Sisältö (%) 100,7 100,0

Esimerkki 7 Lääkkeen ja hartsin (2) välinen vuorovaikutus kes- 15 tävyys 300 mgl/ml ioheksoilia sisältävän varjoaineliuoksen vaikutuksia polypropyleenihartsin fysiko-kemiallisiin ominaisuuksiin tutkittiin.

Koostumukseltaan hartsia numero 4 vastaava poly-20 propyleenihartsilevy (paksuus 0,5 mm) leikattiin paloihin, joiden suuruus oli 5 x 0,5 cm (pinta-ala 600 cm2). Näin saatu näyte upotettiin 200 ml:aan tislattua vettä tai varjoväliaineliuosta ja sitä säilytettiin 1 kuukausi . > 60 °C:ssa. Tämän jälkeen näytteen taulukossa 7 esitetyt 25 fysiko-kemialliset ominaisuudet testattiin. Vastaavasti taulukossa 7 esitetään myös kollektiivisesti tulokset tes-'* ·* tistä, joka suoritettiin, kun hartsia oli säilytetty 1 *. Ί kuukausi ilmassa, jonka lämpötila oli 60"C.

114446 30

Μ I

ti »> nio't'-tnVn^^'-ON^ <υ to 5¾ g o > § go H ts osONOoc^T -oooOr'

<U ·” 00 VO cn OO — « o O r- CN

g H Tj-r^rH-Ovt 5“----------- g ^ e covooivo^^r^oovo© G incchvioo^^ -O-oom — co Ό- — co V co — — — Ο Ό- r~ ____________ o 3 S» g ©

3 3 OO — t^'T'^V^ooiNOO

— cootNcoco — ^i.OOOoo H <, mr-T^· — -<rV co — — — — co rt /—- —.

C rt ri δ ε ε β 'ί ^ ^ CJ 'o' ^ o' M M 3 Ο, ^

iCO z*“ -¾ pi s— W

co oo O o ö ·« Ό Ό co co aj Nnoo Β. ιηΛ«ΝΜ

,,,; g pQOQr-^QoOQQ

.·.·. a !.! S3 WWW«W“wWl0OWW^ :j H <<<<ΐ=1&<ϋ<<<ζ-' .! . ’ u u υ o ... ο α o" c0 : , co o co o — ts — cs — — ; T: a

E

3 CO 1/5(/5 C co 2 c .:. <a g o w o 5 s u .3 t a g ζ 9 m ."'· r* co 3 ¾ S g 5 ^ o '· 1 lilr-llllLi ·· 5 *P c .£ > 8. 3 -¾ 3 0 =£ ä g 0 ii'OcocoG^iO^coa-Ga .·'. H 2>i-i-Q.i^.2ciW^w 3i 1 1 4 4 46

Tuloksena varmistettiin ehdottomasti, että hartsin numero 4 fysiko-kemiallisissa ominaisuuksissa ei tapahtunut muutoksia sen jälkeenkään, kun se oli saatettu kosketukseen veden tai lääkeliuoksen kanssa pitkäksikin ajaksi, 5 ja tästä syystä johtuen se on erinomainen kestävyydeltään.

Esimerkki 8

Ruiskun kestävyys Käsillä olevan keksinnön mukaisten valmisteiden tarkoitus on antaa käyttöön lääkeliuosta sisältäviä ruis-10 kuja tai säiliöitä. Mikäli ne rikkoutuvat jakelussa, virtaa lääkeliuos ulos. Siksi tällaisilta ruiskuilta ja säiliöiltä vaaditaan riittävää kestävyyttä. Täten ruiskuille (muovatut tuotteet) suoritettiin kestävyystesti vaativissa olosuhteissa.

15 (1) Evaluaatiokohteet:

Taittotesti, puristustesti, painetesti, pudotustes-ti ja valolle altistumistesti (kaikki testit suoritettiin JIS:ssa kuvattujen muoveille tarkoitettujen testausmenetelmien mukaisesti).

20 (2) Vaativat olosuhteet:

Altistumisolosuhteet lämmölle ja valolle olivat 70 °C 10 päivää ja 5 °C 3 kuukautta, sekä 1 800 000 Lx*h vastaavasti. Nämä vaativat testit suoritettiin sekä auto-klavoiduille ruiskuille että autoklavoimattomille ruis-.V. 25 kuille.

,···, (3) Näytteiden valmistus: _!**. Altistuminen sekä lämmölle että valolle suoritet- ; tiin siten, että varjoaineliuosta, joka sisälsi 300 mgl/ml ioheksolia, laitettiin ruiskuun 102 ml. Lämmölle altistet-'·' 30 tujen ruiskujen suhteen testit suoritettiin sen jälkeen, kun niitä oli käsitelty vähintään 40 tuntia 25 °C:ssa ja 50 % RH altistuksen jälkeen.

(4) Testitulokset Tämän testin tuloksena osoitettiin, että hartsista 35 4 valmistetut ruiskut eivät muuttuneet taittotestissä, 114446 32 puristustestissä, painetestissä, pudotustestissä eivätkä valolle altistumistestissä lämmölle ja valolle altistumis-olosuhteissa, joita pidettiin huomattavan vaativina verrattuna niiden tavanomaisiin jakeluolosuhteisiin ja siksi 5 ne ovat erinomaisia kestävyydeltään (taulukko 7). .

Esimerkki 9

Varjoainetta sisältävän valmisteen pitkäaikainen stabiilisuus

Valmistettiin ruiskuvalmiste, joka sisälsi varjo-10 aineliuosta, jossa oli 240 mgl/ml ioheksolia 100 ml:ssa, ja sitä säilytettiin 6 kuukautta olosuhteissa 40 °C ja 75 % RH. Testaukset ominaisuuden, identifioinnin, pH:n, puhtauden, liukenemattomien vieraiden aineiden ja pyrogeenien suhteen, aseptisuustesti ja sisällön mittaus suoritettiin 15 varastoimisen alkuajankohtana, 1, 2, 3 ja 6 kuukauden kohdalla varastoinnin aloittamisesta muutetun yhdennentoista Japanin Farmakopean kuvaamien testausmenetelmien mukaisesti .

Kuten taulukosta 8 käy ilmi, ei käsillä olevan kek-20 sinnön mukainen valmiste osoittanut epänormaaleja merkkejä senkään jälkeen, kun sitä oli varastoitu 6 kuukautta vaativissa olosuhteissa, ja tästä syystä johtuen se oli stabiili.

r · t 33 1 1 4446 η π π 1111 £a 3 >.

c S — o oo t- S o 2 - g^-

itO 00 5 4> >C rft " C ,S S

—· * g X CS ' l. Ο ON 4) 3 5 o c — 3m* ^ ' = — .5 5:=-1

m i S e: & i S °® ^ f<* & 'f ä A

5 äIs ? S · Is 42äga ---- „} =5 2 Tj C to e> # *g b 4 i oo |a *> es 2 5 §

:§ 7 g* · 7 gn* .5 7 I

is 1 O* 3 O 1 ff\ ,Η r-H *3 1 C

‘C O "fr & ΰ ίο «Λ t" -C > Ό · = ·* ir 3 °°« 3 3 rr — —i. *? *** *2 oo" .¾ CO >> :3 r- H 3 (N r- O >> 00 i K I ON = cd trt ·<—« t/5 5 *3 >. $ 3 § θ' O CO a

* “- s a s o o 5 3 § I

2 · 13 ό · .A 27 I g 3 Sfc I 5 S t 5 - as- -3 U3 *—1 H A4 <S Γ" Ο κ> t"· itCiON ω ---- c fed 4) 1 ε

§ o -S

00 ·= 3.-3- ON . o- c I ! «- l|a ? f s § 1 1 3 I o ?® 115 s £ 17 1 4 --i H M 3 <j t ~ . »3 ON o i—1 r 3 i-1 H Ä4 CS t"» O ^ *0 i 3h I On j>

2 a I

C %λ a* -a £ -¾ C 3 3 O On _ « • -3 3 .¾ u-T 00 C 7 Cd a. on S’ .2 .2 ts <—I Si- ··-» :cd nn 3 o NJ «f _. 3 C ’ ' m $ I I 0-3 0 ' 7 'B.S| ' ω 3 -e q -^- e- a« * 00 ’s' & > m o ^ 3 3 2m — *2 co <—' :¾ o u d u n oj <2 > ä -r ä 5 S k o“ >o· <KZa ε ---------*o —I /-V <2 _ .- = g /-v s •8 ό _ c.§ & 8 :2 :5 •s *a? li ^ a = a s 3 & c .s (3 Ό a g .52 Ο § |·Κ I § -J 7 & δ .5 5 .9 .. -Ϊ S § :S·.- S tS C -Ö ^ s ω l»§ o -o 3 8 3 « T3 μ 1 Is- § δ-I ^ i i 'i - s § i ϊΐ ^ fä 114 s

‘ HO H an — < J ^ w C K

34 1 1 4446

Esimerkki 10

Kliininen koe

Kliininen koe suoritettiin käyttämällä käsillä olevan keksinnön mukaista ruiskuvalmistetta (valmistettu har-5 tsista numero 4), joka sisälsi varjoväliainetta lääkeli-uoksena, valmisteen tehon, stabiilisuuden ja käyttökelpoisuuden evaluoimiseksi.

(Menetelmä)

Ruiskuvalmisteet, jotka sisälsivät joko 240 mgl/ml 10 (100 ml) tai 300 mgl/ml (50, 100 ml) ioheksolia sisältävää varjoväliainetta, laitettiin erikseen automaattiseen in-jektoriin. Lääkeliuoksia annettiin erikseen annoksina 40 -100 ml suurella tai pienellä nopeudella tai niiden kombinaatiossa kämmenselän suoneen, jalan sisäsyrjään tai kyy-15 närtaipeeseen automaattisella injektorilla (valmistanut

Nemoto Kyorindo K. K.).

(Tulokset) (1) Teho:

Olennaisesti kaikissa 256 tapauksessa 16 laitokses-20 sa, paitsi useissa tapauksissa, joissa tehon määrittäminen oli vaikeaa laitevikojen ja muiden vastaavien vuoksi, voitiin saavuttaa tuloksia, joiden kontrasti oli korkea ja joiden diagnostinen arvo oli suuri. Siksi käsillä olevan , keksinnön mukaiset valmisteet olivat identtisiä kuvattaes- 25 sa tehoa tavanomaisiin ampullivalmisteisiin verrattuna.

(2) Stabiilisuus:

Sivuvaikutuksia, pahoinvointia, oksentamista, ai-vastelua, kuumotusta, kutinaa ja/tai vastaavia vaikutuksia kehittyi 7:ssä tapauksessa 256:sta. Heikkoa lämmön tunnet-30 ta ja kipua havaittiin vain 1-2 prosentissa kokonais-käyttäjämäärästä. Sivuvaikutuksia ja toksisuutta, joiden katsottiin johtuvan siitä, että lääkettä oli säilytetty ; ruiskussa (esimerkiksi mikäli hartsin komponentit tai li säaineet ruiskussa liukenivat, johtuivat sivuvaikutukset 35 ja toksisuus liukenevista aineista), ei havaittu lainkaan.

114446 35

Vastaavasti käsillä olevan keksinnön mukaisilla valmisteilla ei ollut ongelmia 97 prosentissa käyttötapauksista ja siten niiden katsottiin olevan identtisiä konventionaalisten ampullivalmisteiden kanssa.

5 (3) Käyttökelpoisuus 251 tapauksessa 256 tapauksesta saatiin näitä valmisteita käyttäneiden lääkäreiden vastausten perusteella tulos, että käsillä olevan keksinnön mukaiset valmisteet olivat parempia yksinkertaisen käytettävyyden ja hygieeni-10 syyden kannalta konventionaalisiin ampullivalmisteisiin verrattuna. Esimerkiksi 105 kerätyn vastauksen mukaisesti 100 vastausta (95 %) puolsi sitä, että käsillä olevan keksinnön mukaiset valmisteet olivat hyviä yksinkertaisen käytettävyyden suhteen (muut vastaukset johtuivat taita- 15 mattomuudesta laitteiden käytössä). Hygieenisyyden suhteen 101 vastausta (96 %) 105 vastauksesta puolsi sitä, että käsillä olevan keksinnön mukaiset valmisteet olivat parempia hygieenisyyden suhteen. Hoitavien lääkäreiden kommenttien mukaan näiden valmisteiden yksinkertainen käyttö ja 20 erinomainen hygieenisyys tunnustettiin seuraavin huomioin. Käsillä olevan keksinnön mukaisilla valmisteilla havaittiin olevan seuraavia etuja, i) Bakteerikontaminaatio ja vieraiden aineiden sekoittuminen eivät olleet potentiaalinen ongelma, ii) Lääkeliuosten siirtämiseen liittyvä, mo-25 nimutkaisen operaation vaatima työmäärä säästettiin, jolloin toiminta-aikaa voitiin lyhentää. Varjoaineen injek-. tioaika pidettiin vakiona ja testiaikataulu oli helppo toteuttaa, iii) Lääkeliuoksen valmistuksen aikana ilmenevät annosteluvirheet ja vastaavat voitiin välttää (lääk-30 keen ja valmisteen pitoisuudet voitiin varmistaa ruisku-valmisteen etiketistä) ja hukkaan heitetyn aineen (ampullit) määrä väheni, iv) Ruiskuvalmisteet voitiin laittaa automaattiseen injektoriin ja kuvantamisteho saatiin sta-biilisti jopa ohuella neulalla, v) Ruiskuvalmisteita käy- 114446 36 tettäessä ei tapahtunut siirtämisestä johtuvaa lääkeliuok-sen hävikkiä.

Edellä kuvatuista tuloksista johtuen tunnustettiin käsillä olevan keksinnön mukaisten ruiskuvalmisteiden 5 omaavan hyvin monia erinomaisia aspekteja edellä käyttökelpoisuudessa verrattuna konventionaalisiin ampullival-misteisiin. Käsillä olevan keksinnön mukaisten ruiskuvalmisteiden ominaisuudet voitiin täten vahvistaa.

Esimerkki 11 10 Lääkettä sisältävä ruiskuvalmiste saatiin injektio- muovaamalla annos esimerkissä 1 valmistettua hartsia ja laittamalla seuraavan formulaation omaavaa öljyistä valmistetta tuloksena saatuun muottiin.

15 Dimerkaproli 100 mg

Bentsyylibentsoaatti 2 mg

Maapähkinäöljy ad 1 ml

Esimerkki 12 20 Lääkettä sisältävä ruiskuvalmiste saatiin injektio- muovaamalla annos esimerkissä 1 valmistettua hartsia ja laittamalla seuraavan formulaation omaavaa rasvaemulsiota tuloksena saatuun muottiin.

i , 25 Soijaöljy 100 mg

Munanruskuaisen lesitiini 10 mg > i . Glyseroli 25 mg

Vesi injektiota varten ad 1 ml 30 Teollinen käyttökelpoisuus Käsillä olevan keksinnön mukaisesti annetaan käyttöön lääkettä sisältäviä valmisteita, jotka ovat erinomai- • siä läpinäkyvyyden suhteen, vapaita lisäaineiden liukene- vuudesta hartsista ruiskuun laitettuun lääkeliuokseen jopa > 35 silloin, kun lääkeliuosta pidetään ruiskussa pitkiä ajan- 114446 37 jaksoja, sekä erittäin turvallisia. Nämä valmisteet ovat hyödyllisiä erityisesti lääkeliuosta sisältävinä ruisku-valmisteina .

Claims (6)

114446 38

1. Menetelmä lääkevalmisteen valmistamiseksi, joka käsittää läpinäkyvän ruiskun tai säiliön sekä lääke-5 liuoksen, tunnettu siitä, että valmistetaan läpinäkyvä ruisku tai säiliö muovaamalla hartsia, joka sisältää perusmateriaalina propyleenipolymeeriä ja nukle-oivana aineena seuraavan yleisen kaavan (1) mukaista fos-forihapon esteriä: 10. r. N ^y. y./ \ Ύ /’ 20 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin vetyatomia tai .j. suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä alkyyliä, joka voi olla substituoitu, R tarkoittaa suoraa sidosta, rik-kiatomia tai alkyylideeniryhmää, x ja y ovat kumpikin 0 tai 1, M tarkoittaa metalliatomia, ja n tarkoittaa metal- • * · / 25 Iin valenssia, ja näin saatuun, muovattuun ruiskuun tai • * · • ·* säiliöön lisätään lääkeliuos. v

· 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeliuos on varjoaine.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että lääkeliuos sisältää pää-asiallisena ainesosana ioheksolia, iodiksanolia tai MRI:n varjoainetta.

’·;** 4. Läpinäkyvä ruisku tai säiliö, joka sopii : käytettäväksi lääkeliuoksen säilyttämiseen pitkän ajan- 114446 39 jakson, joka on saatu muovaamalla hartsia, joka sisältää perusmateriaalina propyleenipolymeeriä ja nukleoivana aineena seuraavan yleisen kaavan (1) mukaista fosforihapon esteriä:

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen ruisku tai säi-liö, tunnettu siitä, että propyleenipolymeeri on valittu (i) propyleenihomopolymeereistä, (ii) kiteisistä, * · pääasiassa propyleenistä koostuvista kopolymeereistä mui- • « · 7 '·' 25 den monomeerien kanssa, ja (iii) pääasiallisena komponent- * » · ’ .· tina kiteistä polypropyleeniä sisältävien ja muiden poly- ' I * · meerien seoksista, jolloin näiden homopolymeerien, kopoly- meerien ja seosten sulavirtausindeksi on 0,5 - 100 g/10 ;· min mitattuna standardin ASTM D-1238 mukaisesti.

5. R. \ ..... \ 17 /" 15 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin vetyatomia tai suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä alkyyliä, joka voi olla substituoitu, R tarkoittaa suoraa sidosta, rik-kiatomia tai alkyylideeniryhmää, x ja y ovat kumpikin 0 tai 1, M tarkoittaa metalliatomia, ja n tarkoittaa metal-

20 Iin valenssia.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen ruisku tai säi- liö, tunnettu siitä, että propyleenipolymeeri on etyleeni-propyleeni-kopolymeeri, jonka sulavirtaindeksi on 0,5 - 100 g/10 min mitattuna standardin ASTM D-1238 mukai-• sesti ja joka sisältää 0,5-7 paino-% etyleeniä. j 40 1 1 4446