JP2006061505A - 医療用容器成形材料及び医療用容器 - Google Patents

Abstract

【課題】医療用容器成形体に要求される特性を全て満足し得る医療用容器を成形できる成形材料及び該成形体である医療用容器を提供すること。
【解決手段】プロピレン系重合体１００重量部に、透明化核剤として一般式（１）
【化１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素原子又は直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基を、Ｒは、直接結合又はアルキリデン基を、Ｍは、三価の金属原子を、それぞれ示す。）で表されるリン酸エステル化合物を０．００１〜５．０重量部添加してなる医療用容器成形材料、並びにその成形体である医療用容器。
【選択図】なし

Description

本発明は、医療用容器成形材料及び医療用容器に関する。

注射筒等の医療用容器である成形体には、薬剤液の濁り、投与量の確認等のために透明性に優れること、薬剤液を充填して長期間保存した場合に成形体から薬剤液への溶出物が少ないこと、蒸気滅菌に耐える耐熱性を有すること、及び成形品の滅菌工程であるガンマ線照射に耐性を示すことという特性が要求される。

従来、注射筒等の医療用容器として、プロピレン系重合体に、透明化核剤としてソルビトール系化合物を添加した成形品が、知られている。しかし、この成形品には、薬剤液への溶出物が多く、又薬剤を変質させる場合があるため長期保存に耐えないという問題があった。

上記問題を解決するため、プロピレン系重合体に、リン酸エステル系の透明化核剤を添加した成形体が公知である（特許文献１参照）。この特許で核剤として使用されている代表的な化合物は、下記式で表されるメチレンビス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェノール）フォスフェートＮａ塩である。

また、該核剤として、上記化合物のＮａに代えて、Ｌｉ、Ｋ等の一価金属が置換した化合物、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ等の二価金属が置換し且つ二量体とした化合物、Ａｌ等の三価金属が置換し且つ三量体とした化合物を例示している。

しかし、上記核剤はプロピレン系重合体に対して分散性が悪い場合があり、又上記核剤をプロピレン系重合体に添加した成形材料から得られる成形体は、透明性が十分とはいえず日本薬局方の規格値をクリアできない場合がある、ガンマ線照射耐性が低い等の問題点をかかえている。
特許第３１９５４３４号公報

本発明の目的は、透明性に優れること、溶出物が少ないこと、蒸気滅菌に耐える耐熱性を有すること及びガンマ線照射耐性が高いことという医療用容器成形体に要求される特性を全て満足し得る医療用容器を成形できる成形材料及び該成形体である医療用容器を提供することにある。

本発明者は、上記特許文献１に記載されたリン酸エステル系の透明化核剤をプロピレン系重合体に添加した成形材料から得られる成形体の問題点を解消すべく鋭意研究した。

その結果、特定構造のリン酸エステル化合物である透明化核剤はプロピレン系重合体に対して分散性が良いこと、成形体の透明化能及び成形体からの溶出防止能が優れること、得られる成形体の耐熱性及びガンマ線照射耐性に優れること等を見出した。本発明は、かかる新たな知見に基づいて、完成されたものである。

本発明は、以下の医療用容器用成形材料及び医療用容器を提供するものである。

１．プロピレン系重合体１００重量部に、透明化核剤として一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示す。Ｒは、直接結合又はアルキリデン基を示す。Ｍは、三価の金属原子を示す。）で表されるリン酸エステル化合物を０．００１〜５．０重量部配合してなる医療用容器用成形材料。

２．一般式（１）におけるＭが、Ａｌである上記項１に記載の成形材料。

３．上記項１に記載の成形材料を成形して得られる医療用容器。

４．医療用容器が、注射筒である上記項３に記載の容器。

５．医療用容器が、点滴用容器である上記項３に記載の容器。

６．医療用容器が、輸液用容器である上記項３に記載の容器。

本発明の成形材料によれば、透明性に優れ、薬剤液を充填して長期間保存しても溶出物が少なく、蒸気滅菌に耐える耐熱性を有し、且つガンマ線照射耐性が高いという医療用容
器成形体に要求される特性を全て満足し得る医療用容器成形品が得られるという顕著な効果が奏される。

従って、本発明成形材料から得られる成形体は、使い捨て用注射筒、薬剤充填用注射筒、点滴用容器、輸液用容器等の医療用容器として好適に使用できる。

本発明の医療用容器成形材料は、基材であるプロピレン系重合体、及び透明化核剤である一般式（１）のリン酸エステル化合物を含有することを特徴とする。

プロピレン系重合体としては、プロピレン単独重合体に限定されず、プロピレンを主体とする重合体であれば、他のモノマーとの結晶性の共重合体や、結晶性ポリプロピレンと他のポリマーとのブレンド物をも包含する。プロピレンを主体とした結晶性の共重合体としては、プロピレン・エチレンランダム共重合体、プロピレン・ブテン−１共重合体等が好ましい。また、結晶性ポリプロピレンにブレンドする他のポリマーとしては、エチレン・ブテン共重合体等が挙げられる。

これらのプロピレン系重合体のうち、特にプロピレンホモポリマー、又はプロピレンにエチレンを０．５〜７重量％（より好ましくは０．５〜５重量％）共重合させたエチレン・プロピレンランダム共重合体が透明性、耐ガンマ線耐性等の点で好ましい。

本発明成形材料においては、プロピレン系重合体に配合される透明化核剤として、前記一般式（１）で表されるリン酸エステル化合物を用いることが必要である。このリン酸エステル化合物は、三価の金属原子に一個の水酸基及び特定の２個のリン酸エステルが結合した構造を有しており、プロピレン系重合体に対する分散性が良い。

一般式（１）において、Ｒで示されるアルキリデン基としては、例えば、メチリデン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基等の炭素数１〜６の低級アルキリデン基が好ましい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数１〜６の低級アルキル基が好ましい。また、Ｍで示される三価の金属原子としては、アルミニウム（Ａｌ）、鉄（Ｆｅ）、ボロン（Ｂ）等が好ましい。三価の金属原子としては、アルミニウム及び鉄がより好ましく、アルミニウムが最も好ましい。

一般式（１）で表されるリン酸エステル化合物の内、好ましい化合物である下記一般式（２）で表される金属原子がＡｌである化合物及び下記一般式（３）で表される金属原子がＦｅである化合物を、示す。

各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲは前記に同じ。

一般式（１）で表されるリン酸エステル化合物のプロピレン系重合体に対する配合量は、該重合体１００重量部に対して、該リン酸エステル化合物を０．００１〜５．０重量部である。配合量が、０．００１重量部未満では、得られる成形体の透明性が不十分な場合があり、又薬剤液を充填した場合の溶出防止が不十分な場合がある。一方、５．０重量部を超えて配合しても、それ以上の効果は得られ難い。該リン酸エステル化合物添加量は、好ましくは０．０１〜３．０重量部程度、より好ましくは０．０５〜０．５重量部程度である。

本発明の成形材料には、必要に応じて、酸化防止剤、中和剤、帯電防止剤、有機過酸化物等を添加することができる。

上記酸化防止剤としては、フェノール系酸化防止剤、ホスファイト系酸化防止剤等が挙げられる。

フェノール系酸化防止剤の代表例として、テトラキス〔メチレン−３（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタン、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−イソシアヌレート、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−２，４，６−トリメチルベンゼン等を挙げることができる。テトラキス〔メチレン−３（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタンの市販品として、「イルガノックス１０１０」（商標、チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）を使用することができる。

ホスファイト系化合物の特に好ましい例として、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）フォスファイトを挙げることができる。この化合物の市販品として、「イルガフォス１６８」（商標、チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）を使用することができる。

本発明の成形材料は、通常、プロピレン系重合体に本発明特定の核剤及び必要に応じて酸化防止剤等の任意成分を添加して、ドライブレンドし、これを押出機により溶融混合し、ペレット化される。このペレット化した成形材料は、成型機の加熱シリンダ中で再び加熱溶融し、１８０〜２８０℃程度の温度範囲、好ましくは２００〜２３０℃程度の温度範囲で、射出成形、ブロー成形等の方法により、目的の形状に成形することができる。

かくして、本発明成形材料から、使い捨て用注射筒、薬剤充填用注射筒、点滴用容器、輸液用容器等の医療用容器を容易に製造できる。

以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明をより一層具体的に説明する。

実施例１
ポリプロピレンホモポリマー（熱変形温度：１１７℃、比重：０．９０、メルトインデックス：８．０ｇ／１０ｍｉｎ）１００ｇに、核剤として下記式（４）で表されるアルミニウム，ヒドロキシビス［２，４，８，１０−テトラキス（１，１−ジメチルエチル）−６−（ヒドロキシ−．カッパ．Ｏ）−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｇ］［１，３，２］ジオキサフォスフォシン ６−オキシダト］０．０１ｇ及び酸化防止剤０．５ｇ（「イルガノックス１０１０」及び「イルガフォス１６８」を各々０．２５ｇ）を添加し、タンブラーでドライブレンドし、押し出し機を用いて、２００〜２２０℃の温度で押し出して、ペレット状の成形材料とした。

上記ペレット化した成形材料を用いて、材料可塑化温度２２０℃、射出成型圧力８００ｋｇｆ/ｃｍ²、金型温度２０℃、射出率５０ｍｌ／ｓｅｃ、冷却時間２０秒及び射出時間５秒の成形条件で、注射筒（形状：外径；１４．１ｍｍ、内径；１２．５ｍｍ、長さ；６７ｍｍ、内容量：５ｍｌ）を射出成形した。

実施例２
ポリプロピレンホモポリマー（熱変形温度：１１７℃、比重：０．９０、メルトインデックス：８．０ｇ／１０ｍｉｎ）１００ｇに、前記の式（４）で表される核剤０．２ｇ、及び酸化防止剤０．５ｇ（「イルガノックス１０１０」及び「イルガフォス１６８」を各々０．２５ｇ）を添加し、実施例１と同様にして、ペレット状の成形材料とした。

上記ペレット化した成形材料を用いて、実施例１と同様の成形条件で、実施例１と同じ形状及び内容量の注射筒を射出成形した。

実施例３
ポリプロピレンホモポリマー（熱変形温度：１１７℃、比重：０．９０、メルトインデックス：８．０ｇ／１０ｍｉｎ）１００ｇに、前記の式（４）で表される核剤０．３ｇ、及び酸化防止剤０．５ｇ（「イルガノックス１０１０」及び「イルガフォス１６８」を各々０．２５ｇ）を添加し、実施例１と同様にして、ペレット状の成形材料とした。

上記ペレット化した成形材料を用いて、実施例１と同様の成形条件で、実施例１と同じ形状及び内容量の注射筒を射出成形した。

実施例４
プロピレン・エチレンランダムコポリマー（エチレン共重合量：３重量％、熱変形温度：１１０℃、比重：０．９１、メルトインデックス：２５．０ｇ／１０ｍｉｎ）１００ｇに、前記の式（４）で表される核剤０．０２ｇ、及び酸化防止剤０．５ｇ（「イルガノックス１０１０」及び「イルガフォス１６８」を各々０．２５ｇ）を添加し、実施例１と同様にして、ペレット状の成形材料とした。

上記ペレット化した成形材料を用いて、実施例１と同様の成形条件で、実施例１と同じ形状及び内容量の注射筒を射出成形した。

比較例１
ポリプロピレンホモポリマー（熱変形温度：１１７℃、比重：０．９０、メルトインデックス：８．０ｇ／１０ｍｉｎ）１００ｇに、核剤として１，３：２，４−ジ−ｐ−メチルジベンジリデンソルビトール０．２５ｇ、及び酸化防止剤０．５ｇ（「イルガノックス１０１０」及び「イルガフォス１６８」を各々０．２５ｇ）を添加し、実施例１と同様にして、ペレット状の成形材料とした。

上記ペレット化した成形材料を用いて、実施例１と同様の成形条件で、実施例１と同じ形状及び内容量の注射筒を射出成形した。

比較例２
ポリプロピレンホモポリマー（熱変形温度：１１７℃、比重：０．９０、メルトインデックス：８．０ｇ／１０ｍｉｎ）１００ｇに、核剤としてメチレンビス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェノール）フォスフェートＮａ塩０．２５ｇ、及び酸化防止剤０．５ｇ（「イルガノックス１０１０」及び「イルガフォス１６８」を各々０．２５ｇ）を添加し、実施例１と同様にして、ペレット状の成形材料とした。

上記ペレット化した成形材料を用いて、実施例１と同様の成形条件で、実施例１と同じ形状及び内容量の注射筒を射出成形した。

医療用容器は、内容物である水、薬剤溶液等に対して、核剤及び酸化防止剤等の樹脂添加剤成分の溶出があってはならない。例えば、内容物が注射液である場合は、直接生体内へ入る為に、生体内における添加剤成分による血液毒性、急性毒性等の各種毒性が重大な問題となるからである。また、内容物の確認のため、透明性も必要である。

従って、実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた各注射筒について、日本薬局方に規定されたプラスチック製医薬品容器試験法の基準に沿って、(1)透明性試験及び(2)溶出物試験を行った。各試験方法を以下に示す。

(1)透明性試験
注射筒の胴部を、約０．９×４ｃｍの大きさに切断し、純水が充満された石英ガラスセルに浸漬し、厚さ方向に光線が透過するように試験片をセットし、純水だけを満たしたセルを対照として、４５０ｎｍの可視光線の透過率（％）を測定した。透過率の測定は、分光光度計（商品名「Ｖ−５６０型」、日本分光（株）製）を用いて行った。透過率は、５５％以上が合格である。

(2)溶出物試験
注射筒のできるだけ湾曲が少なく、厚さの均一な部分をとって切断し、厚みが０．５ｍｍ以下のときは、表裏の表面積の合計が約１，２００ｃｍ²になるように、又厚みが０．
５ｍｍを超えるときは、約６００ｃｍ²になるように切断片を集め、更にこれらを長さ約
５ｃｍ、幅約０．５ｃｍの大きさに切断し、水で洗った後、室温で乾燥する。これを内容約３００ｍＬの硬質ガラス製容器に入れ、水２００ｍＬを正確に加え、適当に密封した後、高圧蒸気滅菌器を用いて１２１℃で１時間加熱し、室温になるまで放置し、この液を試験液とした。この試験液について、過マンガン酸カリウム還元性物質試験、紫外線吸収スペクトル吸収物質検出試験及びｐＨ試験を、下記方法により行った。

過マンガン酸カリウム還元性物質試験
試験液２０ｍＬを共栓三角フラスコにとり、０．００２ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム液２０ｍＬ及び希塩酸１ｍＬを加え、３分間煮沸し、冷後、これにヨウ化カリウム液０．１０ｇを加えて密栓し、振り混ぜて１０分間放置した後、０．０１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム液で滴定した（指示薬：デンプン試液５滴）。別に、対象として空試験液２０．０ｍＬを用い、同様に操作した。試験液及び空試験液の０．００２ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム液消費量の差を算出する。消費量の差１．０ｍＬ以下が合格であり、１．０ｍＬを超えた場合は不合格である。

紫外線吸収スペクトル吸収物質検出試験
試験液につき、空試験液を対象とし、紫外線吸光度測定法により試験を行ったとき、波長２２０〜２４０ｎｍの区間における最大吸光度が０．０８以下であること、波長２４１〜３５０ｎｍの区間における最大吸光度が０．０５以下であることが合格の基準である。吸光度の測定は、分光光度計（商品名「Ｖ−５６０型」、日本分光（株）製）を用いて行った。

ｐＨ試験
試験液及び空試験液２０ｍＬずつをとり、これに塩化カリウム１．０ｇを水に溶かして１，０００ｍＬとした液１．０ｍＬずつを加え、両液のｐＨを測定して、その差を算出した。差が１．５以下が合格である。

透明性試験及び溶出物試験の結果を、表１に示す。

また、実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた各注射筒について、下記方法により、(3)ガンマ線照射試験を行った。

(3)ガンマ線照射試験
注射筒に２５ＫＧｙのガンマ線を照射し、この試料について、前記紫外線吸収スペクトル吸収物質検出試験を行った。

ガンマ線照射試験の結果を、表２に示す。

表１及び２の結果より、次の点が明らかである。

従来の成形材料を用いて得られた比較例１の注射筒は溶出試験が不合格でガンマ線照射耐性が低く、比較例２の注射筒は透明性が不合格でガンマ線照射耐性が低い。

これに対して、実施例１〜４の本発明の成形材料を用いて得られた注射筒は、透明性、溶出試験における過マンガン酸カリウム液消費量、紫外線吸収スペクトルによる超微量溶出物及び材料の変質耐性を示すｐＨ試験、並びにガンマ線照射耐性等の医療用容器として要求される諸特性を全て満足していることが明らかである。

Claims (6)

1. プロピレン系重合体１００重量部に、透明化核剤として一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示す。Ｒは、直接結合又はアルキリデン基を示す。Ｍは、三価の金属原子を示す。）で表されるリン酸エステル化合物を０．００１〜５．０重量部配合してなる医療用容器成形材料。
2. 一般式（１）におけるＭが、Ａｌである請求項１に記載の成形材料。
3. 請求項１に記載の成形材料を成形して得られる医療用容器。
4. 医療用容器が、注射筒である請求項３に記載の容器。
5. 医療用容器が、点滴用容器である請求項３に記載の容器。
6. 医療用容器が、輸液用容器である請求項３に記載の容器。