DE69230996T2

DE69230996T2 - Zusammensetzungen für medizinhaltige spritzen

Info

Publication number: DE69230996T2
Application number: DE69230996T
Authority: DE
Inventors: Masaru Abe; M. Kikuchi; A. Miwa; Sachio Yokote
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-09-10
Filing date: 1992-09-10
Publication date: 2000-08-17
Anticipated expiration: 2012-09-11
Also published as: AU2562292A; KR930702035A; NO931672D0; ES2146589T3; KR100224082B1; UA41268C2; WO1993004712A1; FI932084A0; DE69230996D1; JP3195434B2; ATE192340T1; DK0562119T3; EP0562119B1; TW206920B; JPH05222078A; CA2095813C; AU646355B2; CA2095813A1; FI932084A; NO305539B1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung, die einen durchsichtigen Spritzenkörper oder Behälter und eine in die Spritze oder den Behälter gefüllte Arzneistofflösung (kann im weiteren als "Spritzenzubereitung" bezeichnet werden) umfaßt und eine gute Langzeitstabilität besitzt, und Spritzen und Aufbewahrungsbehälter, die zur Verwendung bei der Herstellung derartiger Zubereitungen geeignet sind.

Hintergrund

EP-A 446 358 offenbart eine Spritze für einen Injektor, umfassend eine Polypropylenharz-Zubereitung, ein Metalldiarylphosphat und ein Hydroxid eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls oder eines Elementes der Aluminiumgruppe.
Injektionen sind bislang grob in 2 Typen eingeteilt worden: ein Typ, bei dem eine Arzneistofflösung zu ihrer Bereitstellung in eine Ampulle oder ein Röhrchen gefüllt wird und dann zur Injektion in einen Patienten oder dergleichen, aus der Ampulle oder dem Röhrchen in einen Spritzenkörper überführt wird, und einen anderen Typ, bei dem ein Arzneistoff in Form eines Pulvers oder eines gefriergetrockneten amorphen Pulvers in ein Röhrchen gefüllt und anschließend wieder gelöst wird, um ihn für seine Anwendung in einen Spritzenkörper zu überführen und zu injizieren. Diese Injektionen sind jedoch problematisch: i) mehr Zeit zur Überführung der Arzneistofflösung ist erforderlich, ii) komplizierte Verfahrensweise, iii) Möglichkeit einer Fehlbedienung und. iv) das wesentliche Problem, daß Glaspulver in die Injektionen gelangen kann, wenn Glasampullen verwendet werden. Da diese Injektionen für ihre Anwendung in Spritzenkörper überführt werden müssen, besitzen sie zudem v) das Problem der bakteriellen Kontamination, wenn die Sterilität beim Vermischen mit Fremdbestandteilen oder ähnlichem aufgehoben wird.
Um diese Probleme zu lösen, sind in jüngster Zeit Glas- oder Kunststoff-Spritzenkörper mit geringen Volumina, in die vorher eine Arzneistofflösung gefüllt wurde, untersucht worden. Für die herkömmlich verwendeten Kunststoff-Spritzenkörper werden als Harz-Material häufig Polypropylenharze verwendet, denen ein Sorbit-Keimbildungsmittel zugesetzt wird. Deshalb ist es problematisch, wenn eine Arzneistofflösung längere Zeit in einem derartigen Spritzenkörper verbleibt, da Zusätze, Zersetzungsprodukte davon und ähnliches aus den Harz-Bestandteilen gelöst werden.
Zudem sind mit einer Arzneistofflösung vorher gefüllte Spritzenkörper, Infusionsbehälter und Behälter zur Aufbewahrung medizinhaltiger Lösungen, wie Injektionslösungen, die in Menschen injiziert werden, seit langem problematisch, da in dem Fall, in dem die Arzneistofflösung für längere Zeit mit einem Harz eines derartigen Behälters in Kontakt kommt, Harz-Zusätze in die Arzneistofflösung gelangen können. Deshalb waren aus Sicherheitsgründen genaue Untersuchungen notwendig (die Japanische Pharmakopöe, Testmethoden für Kunststoffbehälter für wässrige Infusionen, Lösungstest, usw., Handbuch für die Japanische Pharmakopöe, B-413). Bis jetzt wurden jedoch noch keine befriedigenden Ergebnisse erhalten.
Um die Trübung einer eingefüllten Arzneistofflösung mit dem bloßen Auge beurteilen zu können und zur Bestimmung der verabreichten Menge ist es andererseits notwendig, daß diese Spritzenkörper und Behälter eine gute Durchsichtigkeit besitzen.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zubereitung bereitzustellen, die einen Spritzenkörper oder Behälter und eine in den Spritzenkörper oder Behälter gefüllte Arzneistofflösung umfaßt, wobei der Spritzenkörper oder Behälter seine gute Durchsichtigkeit behält und auch dann keine Zusätze aus dem Harz des Spritzenkörpers oder Behälters löst, wenn die Arzneistofflösung länger aufbewahrt wird, und außerdem einen Spritzenkörper oder Behälter bereitzustellen, der zur Herstellung einer derartigen Zubereitung geeignet ist.
Im Hinblick auf die vorstehend erwähnten Umstände haben die Autoren der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen durchgeführt. In deren Ergebnis wurde festgestellt, daß in dem Fall, in dem eine Arzneistofflösung in einen Spritzenkörper oder Behälter gefüllt wird, welcher durch Verwendung eines Polypropylenharzes, das für seine Formung einen durch die allgemeine Formel (1) dargestellten im nachstehenden beschriebenen Phosphorester als Keimbildungsmittel enthält, eine Zubereitung erhalten werden kann, die keine Harzzusätze löst und lange die gute Durchsichtigkeit des Spritzenkörpers oder Behälters behält, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist demgemäß auf eine Zubereitung gerichtet, die einen durchsichtigen Spritzenkörper oder Behälter, der durch Formung eines Harzes erhalten wurde, welches als Grundstoff ein Propylen- Polymer und als Keimbildungsmittel einen, durch die nachstehende allgemeine Formel (1) dargestellten Phosphorester umfaßt:
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, der substituiert sein kann sind, bedeuten, R einer direkten Bindung, ein Schwefelatom oder eine Alkyliden-Gruppe bedeutet, x und y jeweils 0 oder 1 sind, M einem Metallatom bedeutet und n eine Wertigkeit des Metalls ist, und eine in den Spritzenkörper oder Behälter zu füllende Arzneistofflösung umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch einen durchsichtigen Spritzenkörper oder Behälter, der zur Verwendung bei der Herstellung der vorstehend beschriebenen Zubereitung geeignet ist.

Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung

Die erfindungsgemäße Zubereitung wird erhalten, indem eine Arzneistofflösung vorher in einen Spritzenkörper oder Behälter gefüllt wird. Es ist erwünscht, daß die Arzneistofflösung derart ausgelegt ist, daß sie direkt in Menschen injiziert werden kann und daß sie eine hohe Sicherheit gewährleistet. Als Beispiele dafür können Arzneistofflösungen zur intravenösen Verabreichung, zur intraateriellen Verabreichung, zur intramuskulären Verabreichung, zur subkutanen Verabreichung und zur direkten Injektion in Organe und ähnliche erwähnt werden. Der Art der durch Aufziehen in den Spritzenkörper oder Behälter zu füllenden Arzneistofflösung sind keine besonderen Einschränkungen auferlegt. Als Beispiele dafür können jedoch Arzneistofflösungen erwähnt werden, die zur Behandlung oder Diagnose verschiedener Erkrankungen oder Störungen gebräuchlich sind, wie Ringers Lösung, verschiedene Arten physiologisch verträglicher flüssiger Nährmittel, und ähnliche.
Die erfindungsgemäße Spritze und Spritzenzubereitung sind insbesondere in dem Fall nützlich, in dem eine große Menge einer Arzneistofflösung verabreicht wird. Als Beispiele für den diagnostischen Arzneistoff der vorstehend beschriebenen Arzneistofflösungen können verschiedene Arten an Kontrastmitteln erwähnt werden. Die Kontrastmittel körnen Kontrastmittel für die Radiografie, das MRI und die Sonografie einschließen. Als Beispiele für Kontrastmittel für die Radiografie können Kontrastmittel erwähnt werden, die eine Jodverbindung enthalten. Die eine Jodverbindung enthaltenden Kontrastmittel körnen Iohexol und Iodixanol einschließen. Als Beispiele für Kontrastmittel für das MRI können i) paramagnetische Metallionen, wie Gadolinium (Gd), Mangan (Mn) und Dysprosium (Dy), und chelatbildende Mittel davon, ii) ferromagnetische oder ultraferromagnetische und ultraparamagnetische Substanzen, die durch verschiedene Ferrite typisiert sind, iii) Nitroxid-Radikale und iv) Ribosomenzubereitungen, die (i), (ii) oder (iii) enthalten, erwähnt werden. Als Beispiele für Kontrastmittel für die Sonografie können Blasen oder Kapseln umfassende Kontrastmittel erwähnt werden, in denen sich winzige Blasen, wie Albuminblasen, entwickeln oder enthalten sind. Als Beispiele dafür kann eine Albumin- Zubereitung ("Albumex") erwähnt werden, sogenannte Mikrobläschen, wobei Bläschen mitgerissen werden. Zudem können Kontrastmittel für die Sonografle erwähnt werden, die jeweils an Stelle von Albumin verschiedene Proteine, Kohlenhydrate oder Polymere enthalten. Des weiteren ist die Arzneistofflösung nicht auf wässrige Lösungen beschränkt und schließt Suspensionen und ölige Lösungen und Suspensionen ein. Weiterhin schließen die Beispiele für die Form der Zubereitung Spritzenkörper und Aufbewahrungsbehälter für die Arzneistofflösung ein. Spritzenkörper sind jedoch bevorzugt.
Die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Spritzenkörpers oder Behälters verwendete Harzzubereitung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Propylen-Polymer als Grundstoff und der vorstehend beschriebene Phosphorester (1) als Keimbildungsmittel enthalten sind. Das Propylen-Polymer ist hier nicht auf ein Propylen- Homopolymer beschränkt und schließt kristalline Copolymere mit anderen Monomeren und Gemische aus kristallinem Polypropylen und anderen Polymeren ein, solange die Polymere hauptsächlich aus Propylen zusammengesetzt sind. Die hauptsächlich aus Propylen zusammengesetzten kristallinen Copolymere sind bevorzugt statistische Propylen-Ethylen-Copolymere und Propylen-Buten-1-Copolymere. Als Beispiele für andere, mit dem kristallinen Polypropylen vermischte Polymere können Ethylen-Buten-Copolymere und ähnliche erwähnt werden. Im Hinblick auf die Durchsichtigkeit sind von diesen Propylen-Polymeren das Propylen-Homopolymer und die durch Copolymerisation von Propylen mit 0,5-7 Gew.-% (vorzugsweise 0,5-5 Gew.-%) Ethylen erhaltenen statistischen Ethylen-Propylen-Copolymere besonders bevorzugt. Des weiteren sind von diesen Propylen- Polymeren diejenigen bevorzugt, die einen gemäß ASTM D-1238 gemessenen Schmelzindex (MFI) von 0,5-100 g/10 min (bevorzugter 5-50 g/10 min) aufweisen.
Das Keimbildungsmittel, welches mit dem in der vorliegenden Erfindung verwendeten Harz gemischt wurde, ist ein durch die vorstehend beschriebene allgemeine Formel (1) dargestellter Phosphorester. Als Beispiele für die durch R in der allgemeinen Formel (1) gekennzeichnete Alkyliden-Gruppe können Methyliden-, Ethyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Hexyliden-, Octyliden-, Nonyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden- und Cyclooctyliden-Gruppen, usw. erwähnt werden.
Als Beispiele für die durch R¹, R², R³ und R&sup4; gekennzeichneten Alkylgruppen körnen Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Amyl-, tert-Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Ethylhexyl-, tert-Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexa decyl-, Heptadecyl- und Octadecyl-Gruppen, usw. erwähnt werden. Des weiteren können als Beispiele für die Cycloalkyl-Gruppe Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctyl-Gruppen, usw. erwähnt werden.
Als Beispiele für das durch M gekennzeichnete Metallatom können Lithium, Natrium, Kalium, Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium, Barium, Zink, Aluminium, Germanium, Zinn, Blei, Titan, Chrom, Wismut, Molybdän, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Zirkonium, Antimon, Cadmium, usw. erwähnt werden. Von diesen sind Metalle der Gruppe Ia, wie Lithium, Natrium und Kalium, und Metalle der Gruppe IIa, wie Magnesium, Calcium, Strontium und Barium, besonders bevorzugt.
Typische Verbindungen der in der vorliegenden Erfindung verwendeten und durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen werden beispielsweise in JP-898011988 beschrieben. Diese Verbindungen werden nachstehend gezeigt. Im übrigen ist die typischste Verbindung von diesen Verbindungen Natrium-2,2'- methylen-bis(4,6-di-tert-butylphenol)phosphat (im weiteren als "NA-11" abgekürzt), die nachstehend durch Nr. 1 dargestellt ist.
Die Menge dieser dem Harz zuzusetzenden Phosphorsäureester (1) beträgt vorzugsweise 0,001-5,0 Gew.-%, bevorzugter 0,01-3,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05-0,5 Gew.-%. Wenn die Menge unter 0,001 Gew.-% liegt, wird die Durchsichtigkeit des entstehenden Behälters oder ähnlichem und die Fähigkeit, das Lösen aus dem Behälter, in den die Arzneistofflösung gefüllt ist, zu verhindern, ungenügend.
Zur Ausführung der vorliegenden Erfindung sind weitere Zusätze, beispielsweise Neutralisationsmittel, Antioxidantien, Antistatika, organische Peroxide, usw. als Harzzusätze geeignet.
Als typische Neutralisationsmittel, die dem erfindungsgemäßen Harz zugesetzt werden können, können Stearinsäure-Metallsalze, Erdalkalimetalloxide, Erdalkalimetallhydroxide, basische Salze und basische Doppelsalze erwähnt werden.
Die Stearinsäure-Metallsalze können Calciumstearat (im weiteren als "STC" abgekürzt), Magnesiumstearat, Zinkstearat und ähnliche einschließen. Es können auch Metallsalze verwendet werden, die dadurch erhalten werden, daß die Stearinsäure in den vorstehend erwähnten Salzen durch andere Fettsäuren ersetzt wurde. Als Beispiele für bevorzugte Erdalkalimetalloxide und -hydroxide können Magnesiumoxid, Calciumoxid und Calciumhydroxid erwähnt werden. Als Beispiele für die basischen Salze können diejenigen erwähnt werden, die durch partielle Neutralisation der vorstehend erwähnten Oxide und Hydroxide mit Kohlendioxid erhalten wurden, wie basisches Magnesiumcarbonat und basisches Calciumcarbonat. Als Beispiele für die basischen Doppelsalze können Hydrotalcite, die hydratisierte basische Carbonatminerale von Magnesium oder Aluminium sind, erwähnt werden. Diese Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Als besonders bevorzugte Erdalkalimetall-Verbindungen können Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, basisches Magnesiumcarbonat, Aluminiumhydroxid und Hydrotalcite erwähnt werden.
Als Beispiele für Antioxidantien können phenolische Antioxidantien, Phosphit-Antioxidantien, organische Phosphit-Antioxidantien, usw. erwähnt werden. Als typische phenolische Antioxidantien können Tetrakis [methylen-3(3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl) propionat]methan (Handelsname "Irganox 1010", im weiteren als "IRN" abgekürzt), 1,3,5-Tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)isocyanurat, 1,3,5-Tris(3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxybenzyl)-2,4,6-trimethylbenzol und ähnliche erwähnt werden. Zudem können die in JP-A 53344/1986 beschriebenen Antioxidantien erwähnt werden.
Als besonders bevorzugtes Beispiel der organischen Phosphit-Verbindungen oder organischen Phosphonit-Verbindungen kann Tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphit (Handelsname "Irgaphos", im weiteren als "IR168" abgekürzt) erwähnt werden.
Alle vorstehend erwähnten Zusätze können als Harzmaterial für den erfindungsgemäßen Spritzenkörper oder Behälter verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, sie aus den Substanzen auszuwählen, die durch die FDA in den USA zur Verwendung als Zusätze zugelassen sind.
Wenn ein organisches Peroxid zugesetzt und eine Hitzebehandlung durchgeführt wird, kann der Schmelzindex (MFI) des entstehenden Harzes gesteuert werden. Eine derartige Behandlung kann die Formbarkeit und die Verarbeitungseigenschaften des Harzes und damit das Aussehens eines kompliziert geformten Produkts verbessern. Als Beispiele für das zur Herstellung des Harzmaterials für den erfindungsgemäßen Spritzenkörper und Behälter verwendete organische Peroxid können Di-tert-butylperoxid, tert-Butylperoxypivalat, Lauroylperoxid, Benzoylperoxid, Cyclohexanonperoxid, tert-Butylperoxyisopropylcarbonat, tert-Butylperoxybenzoat, Methylethylketonperoxid, Dicumylperoxid, 2,5-Dimethyl-2,5-di(tert-butylperoxy)hexan, 2,5-Dimethyl-2,5- di(tert-butylperoxy)hexin-3 und ähnliche erwähnt werden. Diese Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Wenn erforderlich, kann die erfindungsgemäße Harzzubereitung zudem Schwermetall-Desaktivatoren, Organozinnverbindungen, Weichmacher, Epoxyverbindungen, Pigmente, Füllmittel, Schaumbildner, Flammver zögerer, Verfahrenshilfen, usw. enthalten. Es ist des weiteren erwünscht, die erfindungsgemäße Harzzubereitung ohne Verwendung jeglicher UV-Absorptionsmittel und Gleitmittel herzustellen. So lange sie nicht die Wirkungen der vorliegenden Erfindung verhindern, können jedoch geringe Mengen an UV-Absorptionsmittel und Gleitmittel enthalten sein.
Der Anteil des zuzusetzenden Metallstearats liegt vorzugsweise im Bereich von 0,005-1,00 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile Polypropylen-Harz. Der Anteil des zuzusetzenden phenolischen Antioxidationsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001-3,0 Gewichtsteile, insbesondere 0,005-1,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile Polyolefin. Der Anteil der zuzusetzenden Phosphit- oder Phosphonit-Verbindung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001-5,0 Gewichtsteilen, insbesondere 0,01-3,0 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Polyolefm. Vorzugsweise liegt der Anteil des herkömmlich zuzusetzenden organischen Peroxids im Bereich von 0,001-0,5 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Gesamtzubereitung.
Der erfindungsgemäße Spritzenkörper oder Behälter kann durch Formung eines in der nachstehenden Weise hergestellten Harzes mittels einer Formungsvorrichtung, wie der Spritzformung, hergestellt werden. Die Herstellung des Harzes wird ausgeführt, indem beispielsweise das vorstehend beschriebenen Propylen-Polymer als Grundstoff verwendet wird und indem Zusätze, wie ein Keimbildungsmittel, Neutralisationsmittel und Antioxidationsmittel zu dem Polymer gegeben werden, um es zu einer einheitlichen Dispersion zu vermischen, die anschließend geschmolzen und mit einem Extruder pelletiert wird. Des weiteren wird die Formung vorzugsweise ausgeführt, indem beispielsweise die so erhaltenen Pellets unter Erhitzen erneut geschmolzen werden und die Schmelze dann in der vorgesehenen Form im Temperaturbereich von 180-280ºC, vorzugsweise 230±10ºC, durch Spritzformung geformt wird.
Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Harzbehälters wird im weiteren eine Verfahrensweise zur Umwandlung der Arzneistofflösung in eine Zubereitung beschrieben.
Nachdem der in der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise hergestellte Behälter, beispielsweise ein Spritzenkörper, durch Autoklavenbehandlung oder Sterilisation mit einem Ethylenoxid-Gas sterilisiert wurde, wird ein besonderer Kautschukstopfen auf die Spitze des Spritzenkörpers gegeben. Danach wird eine sterile Arzneistofflösung (beispielsweise eine normale Menge eines Kontrastmittels) unter aseptischen Bedingungen durch eine Füllvorrichtung eingefüllt. Die eingefüllte Lösungsmenge kann von 1 ml bis zu 2000 ml variieren und liegt häufig im Bereich von 50 ml bis zu 150 ml. Eine Zubereitung wird hergestellt, indem der Spritzenkörper (der Teil, wo der Kolben ansetzt) nach der Füllung mit einem Kolben-Gummi-Stopfen zum Abschmelzen bedeckt oder unter Vakuum verschlossen wird.
Obwohl das vorstehend beschriebene Beispiel ein Fall ist, in dem die Arzneistofflösung in den Spritzenkörper gefüllt wird, können Arzneistofflösungen zur Herstellung von Zubereitungen auch in andere Behälter als in Spritzenkörper gefüllt werden.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird im weiteren durch die nachstehenden Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch bedacht werden, daß diese Erfindung nicht auf und durch diese Beispiele eingeschränkt ist.

Beispiel 1: (i) Herstellungsverfahren für ein synthetisches Harz

Für die Harze Nr. 1-7 wurde als Grundstoff ein statistisches Propylen-Ethylen-Copolymer verwendet, das 4 Gewichtsteile Ethylen enthält und einen Schmelzindex (MFI) von 20 (g/10 min) aufweist. Die entspre chenden, in Tabelle 1 dargestellten Bestandteile wurden als Zusätze verwendet. Calciumstearat (STC) und/oder "Hydrotalcit" (Handelsname, HY) wurden nämlich als Neutralisationsmittel und "Irgafos 168: (Handelsname, IR168), "Irganox 1010" (Handelsname, IPX) und/oder "Utranox" (Handelsname, UN) als Antioxidantien getrennt zugesetzt. "NA-11" (Handelsname, NA11) wurde in den in Tabelle 1 dargestellten entsprechenden Anteilen als Keimbildungsmittel zugesetzt. Weiterhin wurde als ein organisches Peroxid 2,5-Dimethyl-2,5-di(tertbutylperoxy) hexan (25Z) zugesetzt. Für die Vermischung mittels eines Henschel-Mischers zu einer einheitlichen Dispersion wurden diese Bestandteile gemäß den entsprechenden, in Tabelle 1 dargestellten Formulierungen dem Grundstoff zugesetzt.
Jede der entstehenden Dispersionen wurde geschmolzen und mit einem Einschnecken-Extruder (Durchmesser: 65 mm) bei 230ºC pelletiert.
Durch diese Schritte konnten Harze erhalten werden, die die Zusätze in verschiedenen Anteilen enthalten. Harz Nr. 8 wurde in der gleichen, wie vorstehend beschrieben Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß ein Propylen-Homopolymer mit einem MFI von 20 (g/10 min) als Grundstoff verwendet wurde.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Harze wurden getestet. Indem jede Schmelzprobe in einer Dicke von 2 mm verwendet wurde, wurden durch diesen Test der MFI (Schmelzindex, g/10 min) und die Trübung (%) (gemäß ASTM D-1003) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Durch die Testung dieser physikalischen Eigenschaften wurde bestätigt, daß zwischen der Trübung und der Durchsichtigkeit, die in einer wässrigen Lösung oder in Luft mit dem bloßen Auge beurteilt wurde, eine gute Proportionalität besteht.
Diese Pellets wurden wiederum getrennt unter Erhitzen geschmolzen, um sie bei einer Spritztemperatur im Bereich von 230±10ºC zu den vorgesehenen Spritzenkörpern zu formen. Tabelle 1 Synthetische Polypropylenharze, die verschiedene Zusätze in Kombination enthalten

Fußnote:

Organische Säure a): Organisches Peroxid.
b): Propylen-Homopolymer.
25Z: 2,5-Dimethyl-2,5-di(tert-butylperoxy) hexan.
STC: Calciumstearat (FDA Nr. 178, 2010).
IR168: Tris (2,4-di-tert-butylphenyl) phosphit
("Irgaphos 168", FDA Nr. 178, 2010)

IRN: Tetrakis-[methylen-3-(3',5'-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl}pronionat]methan

("Irganox 1010", FDA Nr. 178, 2010)
NC4 : 1,3,2,4-Di-(p-ethylbenzyliden)-sorbit (FDA Nr. 178, 3295)

NA-11: Natrium-2,2'-methylen-bis (4,6-di-tert-butyl-phenyl)phosphat

("NA-11UY", FDA Nr. 178, 3295)
HY:. Gemisch aus Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid ("Hydrotalcit", FDA Nr. 184, 1428)
UN: Di(2,4-di-tert-butylphenyl)pentaerythrit-diphosphit ("Ultranox 626", FDA Nr. 178, 2010)
SN: Dimethylsuccinat-1-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-polykondensat
("Sanol LS-622", FDA Nr. 178, 2010) Tabelle 2 Physikalische Eigenschaften verschiedener Kunststoffharze
*: MFI (Schmelzindex, g/10 min)
Von dem Spritzenkörper oder Lagerungsbehälter für die erfindungsgemäßen Arzneistofflösungen wird gefordert, daß a) keine der Zusätze in seinen Inhalt, d. h. in Wasser, in eine Arzneistofflösung oder andere medizinische Flüssigkeit gelangen und daß b) sie die Durchsichtigkeit des Harzes, die für die äußere Testung zweckmäßig ist, gewährleisten. Kunststoffbehälter haben den Vorteil, daß sie leichtgewichtig sind, kaum zerbrechen und einfach zu verpacken und zu verschicken sind. Andererseits werden sie mit der Zeit nachteilig durch Wärme und Licht beeinflußt, wodurch sich ihre Durchsichtigkeit verschlechtert. Die Lichtundurchlässigkeit infolge des Fehlens der Durchsichtigkeit erschwert die äußere Prüfung. Ein wesentliches Problem ist zudem, daß sie Zusätze, wie ein Antioxidationsmittel, ein Ultraviolettlicht-Absorptionsmittel und einen Weichmacher (Stabilisator), lösen. Dadurch ist es absehbar, daß in dem Fall, in dem der vorgesehene Inhalt eine Injektion ist, infolge dieser Zusätze verschiedene Toxizitäten wie Toxizität gegenüber Blut und akute Toxizität im Lebewesen zahlreiche Probleme verursachen, da die Injektion direkt an Menschen verabreicht wird (Japanische Pharmakopöe B-439).
Die mit einer Arzneistofflösung gefüllten Kunststoff-Spritzenkörper (Behälter) sind bislang für den praktischen Gebrauch nicht ausreichend. Deshalb sind die Kriterien für ihre Herstellung durch die zuständigen Gremien bislang nicht festgelegt. Das Kriterium aus den "Testmethoden für Kunststoffbehälter für flüssige Infusionen" (Japanische Pharmakopöe) liefert jedoch einige Informationen. Demgemäß werden entsprechend den Testmethoden für Kunststoffbehälter für wässrige Infusionen (1) die Prüfung der Durchsichtigkeit und des Aus sehens und (2) ein Auflösungstest durchgeführt. Zudem ist (3) in großem Umfang ein Arzneistoff-Stabilitätstest mittels chemischer oder physikalischer Untersuchungen von Arzneistoff-Eigenschaften oder der durch die Lagerung beeinflußten Qualitätseigenschaften der Spritzenkörper oder Behälter erforderlich.
Die Untersuchungen werden im weiteren durch die nachstehenden Beispiele beschrieben. Die erfindungsgemäßen Arzneistofflösungen sind jedoch nicht auf die in diesen Beispielen erwähnten Fälle beschränkt.

Beispiel 2: Lösungstest (1)

Verschiedene, in Tabelle 3 dargestellte Polypropylen-Harze wurden als Proben für die Durchführung gemäß dem durch die Japanische Pharmakopöe vorgeschriebenen Lösungstest aus Testmethoden für Kunststoffbehälter für wässrige Infusionen verwendet.
Teile eines zu testenden Behälters, welche die geringst mögliche Krümmung aufwiesen und die gleich dick waren, wurden als Probe zum Zerschneiden verwendet. Die geschnittenen Stücke werden so zusammengefaßt, daß in dem Fall, in dem sie nicht dicker als 0,5 mm sind, das Gebiet der gesamten Oberfläche beider Seiten etwa 1200 cm² beträgt, und daß in dem Fall, in dem sie dicker als 0,5 mm sind, das Gebiet der gesamten Oberfläche etwa 600 cm² beträgt. Die so gesammelten zerschnittenen Stücke wurden weiter bis auf eine Größe von 5 cm Länge und 0,5 mm Breite geschnitten, mit Wasser gewaschen und anschließend bei Raumtemperatur getrocknet. Diese Probe wurde in einen dickwandigen Glasbehälter von etwa 300 ml Innenvolumen gegeben. Nachdem genau 200 ml Wasser zugegeben wurden und der Behälter hermetisch mit einem geeigneten Stopfen verschlossen wurde, wurde die Probe 1 Stunde bei 121ºC in einem Autoklaven erhitzt und stehen lassen, bis sie auf Raumtemperatur abgekühlt war. Die so erhaltene Flüssigkeit wurde als Testflüssigkeit verwendet.
Zudem wurde eine Leerwert-Flüssigkeit in der gleichen, wie vorstehend beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß nur Wasser verwendet wurde. Mit der Testflüssigkeit und der Leerwert-Flüssigkeit wurden die nachstehenden Tests ausgeführt.

i) Nachweis von Ammonium-Ionen und ähnlichen:

Zehn Milliliter der Testflüssigkeit wurden in ein Nessler-Gefäß gegeben und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt. Zu dem entstandenen flüssigen Gemisch wurden 2,0 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die hergestellt wurde, indem 1 g Natriumhydroxid mit Wasser auf 3 ml aufgefüllt wurde und 1,0 ml Nessler-Testlösung dazu gegeben wurde. Das Nessler-Gefäß wurde kräftig geschüttelt. Die Farbe der Testflüssigkeit wurde mit der Farbe verglichen, die bei Verwendung der nachstehenden Vergleichslösung entstand. Als Vergleichslösung wurde eine Lösung verwendet, die hergestellt wurde, indem anstelle der Testlösung 0,5 ml einer Ammoniak-Standardlösung mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt wurden. Die Vergleichslösung wurde in der gleichen, wie vorstehend beschriebenen Weise behandelt.
Die Ammoniak-Standardlösung wird in der nachstehenden Weise hergestellt. Um exakt 1000 ml einer wässrigen Lösung herzustellen, wurden für den Ammonium-Test nämlich genau 2,97 g Ammoniumchlorid eingewogen und in Reinstwasser gelöst. Für den Ammoniumtest wurden exakt zehn Milliliter dieser Lösung entnommen und mit Reinstwasser auf 1000 ml aufgefüllt. Diese Lösung enthält Ammonium-Ionen (NH&sub4;&spplus;) in einer Konzentration von 0,01 mg pro ml.
Dieser Test basiert auf einer Reaktion, in der Ammonium-Ionen durch eine Nessler-Testlösung nachgewiesen werden. Amine, Glucose und ähnliche reagieren jedoch auch positiv. Die akzeptable Grenze beträgt, als Ammonium-Ionen (NH&sub4;&spplus;) ausgedrückt, 0,05 ug/ml. Wie aus den in Tabelle 3 dargestellten Testergebnissen ersichtlich, erfüllt Harz Nr. 7, welches ein Sorbit-Keimbildungsmittel enthielt, nicht das Standardkriterium (Ammonium-Test in Lösungstest aus Testmethoden für Kunststoffbehälter für wässrige Infusionen, vorgeschrieben durch die Japanische Pharmakopöe). Die Harze Nr. 1-6 und Nr. 8, die kein Keimbildungsmittel oder kein phosphorhaltiges Keimbildungsmittel enthalten, erfüllen den Standard.

ii) Nachweis von Kaliumpermanganat-reduzierenden Substanzen:

20 Milliliter der Testlösung, der 20 ml einer 0,01 N Kaliumpermanganat-Lösung und 1 ml verdünnte Salzsäure zugesetzt wurden, wurden in einen Erlenmeyerkolben gegeben. Nachdem der Inhalt 3 Minuten gekocht und anschließend abgekühlt wurde, wurden 0,10 g Kaliumjodid-Lösung dazu gegeben. Nachdem der Kolben mit einem Stopfen verschlossen, geschüttelt und 10 Minuten stehen lassen wurde, wurde der Inhalt mit einer 0,01 N Natriumthiosulfat-Lösung titriert (Indikator: Stärkelösung, 5 Tropfen).
Das gleiche Verfahren wurde unter Verwendung von 20,0 ml einer Leerwert-Lösung als Kontrolle wiederholt. Die Proben wurden als den Test bestehend angesehen, wenn der Unterschied im Verbrauch an 0,01 N Kaliumpermanganat 1,0 ml oder geringer war und sie bestehen den Test nicht, wenn der Verbrauch 1,0 ml übersteigt.
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, besteht Harz Nr. 7, welches ein Sorbit-Keimbildungsmittel enthielt, den Test nicht. Demgegenüber betrug der Verbrauch bei den Harzen Nr. 1-6 und Nr. 8 1,0 ml oder weniger und damit erreichten sie den Standard.

iii) Nachweis von UV-Strahlen absorbierende Substanzen:

Der akzeptable Standard für den Test, der gemäß der Absorptions-Meßmethode gegen eine Leerwert- Testlösung an jeder Testflüssigkeit durchgeführt wurde, beträgt, als Absorption bei einer Wellenlänge von 220 nm (inklusive) bis 240 nm (exklusiv) ausgedruckt 0,08 oder weniger oder als Absorption bei einer Wellenlänge von 240 nm bis 350 nm, beide inklusive, ausgedruckt 0,05 oder weniger.
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, bestehen die Harze Nr. 1-6 und Nr. 8 den Nachweis für ultraviolette Strahlen absorbierende Stoffe. Tabelle 3 Lösungstest für verschiedene Kunststoffharze

Beispiel 3: Lösungstest (2)

Das in Beispiel 1 hergestellte Harz Nr. 4 (Dicke: etwa 0,5 mm, Oberflächengebiet: 1200 cm²) wurde gemahlen und mit 400 ml destilliertes Wasser aufgefüllt, gefolgt von Behandlung im Autoklaven für eine Stunde bei 121ºC. Der so erhaltene Extrakt wurde bei etwa 60ºC unter Stickstoff bis zur Trockne eingedampft, wodurch 4,3 mg einer trocknen festen Probe erhalten wurden. Um zu prüfen, ob die Zusätze aus dem Harz gelöst werden oder nicht, wurden mit der so erhaltenen trocknen festen Probe eine Infrarotspektral-Analyse (IR), Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) und Gaschromatografie (GC) durchgeführt. Die HPLC- und GC- Meßbedingungen waren im übrigen wie folgt:
HPLC: Wellenlänge 284 nm (UV), Säule Shodex GPC K-802 · 2
GC: Detektor FID, Silicon OV-12%, Chromosorb W (AW-DMCS), mesh 80-100, 2 m · 3 mm, Glas
Im Ergebnis wurden im IR Absorptionen bei 3300-3500 cm&supmin;¹, bei etwa 1600 cm&supmin;¹, bei 1230 cm&supmin;¹ und bei 1000 cm&supmin;¹ beobachtet. Es wurde geschlußfolgert, daß diese Absorption dem Grundstoff des Harzes zuzuordnen ist. Es wurde keine Absorption beobachtet, die den Zusätzen zuzuordnen ist. In der HPLC wurde sowohl durch UV- als auch durch IR-Nachweis kein den Zusätzen entsprechender Peak beobachtet. Weiterhin wurde in der GC kein besonderer Peak beobachtet. Da für die Zusätze IR168 und IRN die Nachweisgrenze in der HPLC (UV) 0,1 ppm oder weniger beträgt, wurde bestätigt, daß höchstens 0,1 ppm dieser Zusätze aus dem Harz gelöst wurden.

Beispiel 4: Durchsichtigkeits-Test für Kunststoffharz

Um sie als Proben zu verwenden, wurden Polypropylenharze für die verschiedenen, in Tabelle 4 dargestellten Kunststoffharze getrennt zu 2 mm dicken Platten geschmolzen. Ihre Durchsichtigkeit wurde mit dem bloßen Auge beurteilt.
Es ist bekannt, daß Polypropylen ein im wesentlichen lichtundurchlässiges Material ist, seine Durchsichtigkeit kann aber verbessert werden, indem ein Keimbildungsmittel und/oder ähnliches dazu gegeben wird. Um die Durchsichtigkeit der verschiedenen Platten zu beurteilen, wurde die Platte Nr. 7 mit der höchsten Durchsichtigkeit entsprechend auf 100 Punkte gesetzt. Bei der Beurteilung bedeutet ein höherer numerischer Wert eine höhere Durchlässigkeit. Die Bewertung der Durchsichtigkeit wurde sowohl an Luft als auch in destilliertem Wasser durchgeführt. Tabelle 4 Durchsichtigkeit der Harze
Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse verdeutlichen, daß die Durchsichtigkeit wesentlich, wie durch die Punktwerte dargestellt, bis auf wenigstens 45 (in Luft) und auf wenigstens 57 (in destilliertem Wasser) ver bessert wurde, wenn Harz Nr. 2 für die Herstellung von Harzmaterialien, wie Harz Nr. 3, 4 und 5 ein Keimbildungsmittel, NA-11 ("NA-11UY"), zugesetzt wird.
Es wurde daher definitiv festgestellt, daß bei der Verwendung der Harze Nr. 3-5 als Behälter für Arzneistoffe, oder gar Harz Nr. 6, die Prüfung des Inhalts durch das bloße Auge oder ähnliches nicht erschwert wird.

Beispiel 5: Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Harz (1)

-Wirkung auf die Arzneistoff-Stabilität-

Bei der Verwendung von "Omnipaque" (Handelsname) als Beispiel für einen Arzneistoff wurde als erstes eine Untersuchung über die Wechselwirkung zwischen dem Arzneistoff und einem Harz durchgeführt. Omnipaque ist ein Kontrastmittel, das als wirksamen Inhaltsstoff Iohexol [(±)- N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)- 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamid]-2,4,6-trijodisophthalamid]umfaßt. Omnipaque 240 ist eine Zubereitung, die als wirksamen Inhaltsstoff 240 mgI/ml Iohexol enthält.
Ein Polypropylenharz-Blatt (Dicke: 0,5 mm) mit einer Harz Nr. 4 entsprechenden Zubereitung wurde in 5 · 0,5 cm Stücke geschnitten. Das flüssige Kontrastmittel wurde in einer Menge von 200 ml pro 600 cm² Oberflächengebiet zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde bei 121ºC im Autoklaven behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde als Probe zur Durchführung der nachstehend beschriebenen Untersuchung verwendet.
Das Aussehen der Lösung wurde mit dem bloßen Auge beurteilt und ihr pH-Wert wurde gemäß der durch die Japanische Pharmakopöe vorgeschriebenen pH-Wert-Bestimmung für Allgemeine Tests gemessen.
Das osmotische Druckverhältnis wurde gemäß der in der Japanischen Pharmakopöe vorgeschriebenen Osmosedruck-Bestimmung für Allgemeine Tests bestimmt.
Die UV-Absorption wurde gemäß dem durch die Japanischen Pharmakopöe vorgeschriebenen Absorptionsbestimmungstest für Allgemeine Tests mit einer Lösung bestimmt, die hergestellt wurde, indem 1 ml der Probe mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt wurde und anschließend 1 ml dieses flüssigen Gemisches mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt wurde. Die Jod- und Jodid-Bestimmung wurde in der nachstehenden Weise durchgeführt. Es wurde ein Probenvolumen, das 1,0 g des Kontrastmittels entsprach, entnommen und mit 4 ml Wasser gemischt, anschließend wurde 1 ml verdünnte Salzsäure dazugegeben. Die entstehende Mischung wurde unter gelegentlichem Schütteln 10 Minuten stehen lassen. Dann wurden 5 ml Chloroform zugegeben und das entstehende Gemisch wurde unter kräftigem Schütteln stehen lassen. Die Chloroform-Schicht war farblos.
Als nächstes wurden der vorstehenden Lösung 1 ml Natriumnitrit-Lösung (0,02 g/ml) zugesetzt und sie wurde dann umgeschüttelt. Nach dem Stehenlassen des entstandenen Gemisches trennte sich die Chloroform- Schicht ab. Als Kontrolle wurde eine Chloroform-Schicht verwendet, die in der gleichen, wie vorstehend beschriebenen Weise behandelt wurde, mit Ausnahme der Verwendung von 4 ml Wasser, wobei die Absorption der Dispersion bei einer Wellenlänge von 510 nm gemäß der in der Japanischen Pharmakopöe vorgeschriebenen Absorptionsbestimmung ihr Allgemeine Tests bestimmt wurde. Im Ergebnis wurde festgestellt, daß die Absorption nicht höher als die Absorption einer Vergleichslösung war (Tabelle 5). Tabelle 5 Wechselwirkung zwischen Jod-Kontrastmittela) und Harz Nr. 4
A) Das Jod-Kontrastmittel war ein als wirksamen Inhaltsstoff Iohexol enthaltendes Kontrastmittel
Die Vergleichslösung wurde in der nachstehenden Weise hergestellt. Es wurden nämlich genau 0,131 g Kaliumjodid abgewogen und wurde zur Herstellung von genau 1000 ml Lösung in Wasser gelöst. Es wurden exakt 2 ml der Lösung entnommen und zu 3 ml Wasser und 1 ml verdünnter Schwefelsäure gegeben. Der dann folgende Ablauf war der gleiche wie der vorstehend beschriebene.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß Harz Nr. 4 keine Wirkung auf die Stabilität des Kontrastmittels hat.

Beispiel 6: Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Harz (2)

- Auflösung-

In diesem Test wurde als Arzneistofflösung "Transamin S Injektion" (Handelsname) verwendet. Transamin S-Injektion ist eine Tranexaminsäure [trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarboxylsäure] (1 g/10 ml, 250 mg/2,5 ml) enthaltende Injektion. Das Polypropylenharz-Blatt (Dicke: 0,5 mm) für Kunststoffspritzen wurde in 5 x 0,5 cm Stücke zerschnitten. Die Transamin 5 Injektion wurde in einer Menge von 200 ml pro 600 cm² Oberflächengebiet zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde bei 121ºC im Autoklaven behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde als Probe zur Durchführung einer wie nachstehend beschriebenen Untersuchung verwendet (Tabelle 6). Das Aussehen der Lösung wurde mit dem bloßen Auge beurteilt und ihr pH-Wert wurde gemäß der durch die Japanische Pharmakopöe vorgeschrieben pH-Wert-Bestimmung für Allgemeine Tests gemessen. Das osmotische Druckverhältnis wurde gemäß der durch die Japanische Pharmakopöe vorgeschriebenen Osmosedruck-Bestimmung für Allgemeine Tests bestimmt. Der Tranexaminsäure-Gehalt wurde durch die nachstehend beschriebene Formol-Titration bestimmt. Es wurden nämlich genau 10 mg dieser Probe abgewogen und zu 50 ml Wasser und 3 ml neutralisiertem Formalin gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde der potentiometischen Titration mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung unterworfen. Um den Titrations-Wert zu korrigieren, wurde in der gleichen Weise eine Leerwert-Bestimmung durchgeführt. Bei dieser Titration entspricht 1 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung 157,21 mg C&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub3;. Das neutralisierte Formalin wurde hergestellt, indem der pH-Wert durch Zugabe von 0,1 N Natriumhydroxidlösung zu Forrualin (37%) auf 7,5 eingestellt wurde.
Im Ergebnis wurde hinsichtlich des Aussehens, des pH-Werts, des osmotischen Druckverhältnisses und des Arzneistoff-Gehalts kein Unterschied gegenüber dem Leerwert beobachtet. Demgemäß wurde vermutet, daß Harz Nr. 4 keine Wirkung auf die Qualität der Tranexarnsäure-Zubereitung hat. Tabelle 6 Wechselwirkung zwischen Tranexaminsäure und Harz Nr. 4

Beispiel 7: Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Harz (2)

-Haltbarkeit-

Es wurden die Wirkungen einer 300 mgI/ml Iohexol enthaltenden Kontrastmittel-Lösung auf die physiko-chemischen Eigenschaften eines Polypropylenharzes untersucht.
Ein Polypropylenharz-Blatt (Dicke: 0,5 mm) mit einer Harz Nr. 4 entsprechenden Zubereitung wurde in 5 · 0,5 cm Stücke (Oberflächengebiet: 600 cm²) zerschnitten. Die so erhaltene Probe wurde in 200 ml destilliertes Wasser oder Kontrastmittel-Lösung eingetaucht und 1 Monat bei 60ºC gelagert. Danach wurde die Probe hinsichtlich der in Tabelle 7 dargestellten physiko-chemischen Eigenschaften getestet. Zudem werden auch die Ergebnisse eines Tests, der nach einmonatiger Lagerung des Harzes bei 60ºC an Luft durchgeführt wurde, in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7
Durch das Ergebnis wurde entschieden bestätigt, daß Harz Nr. 4 auch dann keinen Veränderungen in seinen physiko-chemischen Eigenschaften unterliegt, wenn es für längere Zeit mit Wasser oder der Arznei stofflösung in Kontakt gebracht wurde und damit besitzt es eine ausgezeichnete Haltbarkeit.

Beispiel 8: Haltbarkeit des Spritzenkörpers

Es ist vorgesehen, die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Spritzenkörper oder Behälter mit einer eingefüllten Arzneistofflösung zu transportieren. Wenn sie während des Transports zerbrechen, fließt die Arzneistofflösung heraus. Daher ist es erforderlich, daß die Spritzenkörper oder Behälter eine ausreichende Haltbarkeit besitzen. Unter erschwerten Bedingungen wurde daher ein Haltbarkeitstest an Spritzenkörpern (geformte Produkte) durchgeführt.

(1) Bewertungssgegenstände:

Biegetest, Kompressionstest, Drucktest, Tropftest und Lichteinwirkungs-Test (alle Tests wurden gemäß der durch JIS vorgeschriebenen Testmethoden für Kunststoffe durchgeführt).

(2) Erschwerte Bedingungen:

Es wurde festgelegt, daß die Einwirkungsbedingungen für Temperatur und Licht 10 Tage bei 70ºC und 3 Monate bei 5ºC bzw. 1800000 Lx h betragen. Diese erschwerten Tests wurden sowohl an im Autoklaven behandelten als auch an nicht im Autoklaven behandelten Spritzenkörpern durchgeführt.

(3) Herstellung der Proben:

Zur Testung sowohl der Temperatur- als auch der Lichteinwirkung wurden 102 ml des 300 mhI/ml Iohexol enthaltenden Kontrastmittels eingefüllt. Die Tests bezüglich der Temperatureinwirkung wurden mit Spritzenkörpern durchgeführt, die mindestens 40 Stunden bei 25ºC und 50% RH nach der Einwirkung konditioniert wurden.

(4) Testergebnisse:

Im Ergebnis wurde gezeigt, daß die aus Harz Nr. 4 hergestellten Spritzenkörper in den Beugungs-, Kompressions-, Druck-, Tropf und Lichteinwirkungstests keinen Veränderungen unterliegen, auch nicht unter Temperatur- und Lichteinwirkungsbedingungen, die im Vergleich zu den üblichen Transportbedingungen als erheblich erschwert anzusehen sind, und damit besitzen sie eine ausgezeichnete Haltbarkeit (Tabelle 7).

Beispiel 9: Langzeit-Stabilität einer ein Kontrastmittel enthaltenden Zubereitung

Es wurde eine Spritzenzubereitung hergestellt, die 100 ml eines 240 mgI/ml Iohexol enthaltendes Kontrastmittels umfaßt und sie wurde 6 Monate bei 40ºC und 75% RH gelagert. Gemäß den in der elften korrigierten Japanischen Pharmakopöe beschriebenen Testmethoden wurden zur Testung der Eigenschaft, der Identifikation, des pH-Werts, der Reinheit, der unlöslichen Fremd-Bestandteile und der Pyrogene zu Beginn der Lagerung und nach Ablauf von 1 Monat, 2 Monaten, 3 Monaten und 6 Monaten ein aseptischer Test und Messungen des Inhalts durchgeführt.
Wie in Tabelle 8 dargestellt, zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung im Ergebnis keine anormalen Zeichen, sogar dann nicht, wenn sie 6 Monate unter erschwerten Bedingungen gelagert wurde, und folglich war sie stabil. Tabelle 8
Fußnote 1): Der Test wurde dreimal durchgeführt und der Meßwert ist durch die Breite der Minimal- und Maximalwerte der drei Teste gekennzeichnet.

Beispiel 10: Klinischer Test

Um die Wirksamkeit, Stabilität und Verwendbarkeit der Zubereitung zu bewerten, wurde unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Spritzenzubereitung (hergestellt aus Harz Nr. 4), in die als Arzneistofflösung ein Kontrastmittel eingefüllt wurde, ein klinischer Test durchgeführt.

(Methode)

Spritzenzubereitungen, die mit Iohexol enthaltendem Kontrastmittel in Mengen von 240 mgI/ml (100 ml) oder 300 mgI/ml (50, 100 ml) gefüllt wurden, wurden jeweils an einen automatischen Injektor angeschlossen. Die Arzneistofflösungen wurden mittels des automatischen Injektors (hergestellt von Nemeto Kyorindo K. K.) jeweils in einer Dosis von 40 ml bis 100 ml mit geringer oder hoher Geschwindigkeit oder in Kombination davon in die Vene einer Hand, der Fußinnenseite oder eines Ellenbogens verabreicht.

(Ergebnisse)

(1) Wirksamkeit:

Im wesentlichen konnten in allen der 256 Fälle von 16 Institutionen kontrastreiche Bildgebungen mit hoher diagnostischer Auswertbarkeit erhalten werden, mit Ausnahme einiger Fälle, in denen die Bewertung der Wirksamkeit infolge technischer Schwierigkeiten oder ähnlichen schwierig war. Deshalb waren die erfindungsgemäßen Zubereitungen bezüglich der Bildgebung mit den herkömmlichen Röhrchenzubereitungen identisch.

(2) Stabilität:

Hinsichtlich der Nebenwirkungen entwickelten sich in 7 der 256 Fälle Übelkeit, Erbrechen, Niesen, Augenflackern, Verätzungen und/oder ähnliches. Des weiteren wurden in nur 1-2% aller Fälle leichte Wärmeempfindlichkeiten und Schmerzen beobachtet. Die Nebenwirkungen und die Toxizität, die dadurch verursacht sein könnten, daß der Arzneistoff in der Spritze gelagert wurde (beispielsweise könnten die Nebenwirkungen und Toxizität durch Fremd-Bestandteile verursacht werden, indem Harzbestandteile oder Zusätze aus dem Harz der Spritze gelöst wurden) wurden nicht überall erkannt.
Demgemäß erbrachten die erfindungsgemäßen Zubereitungen in 97% der angewendeten Fälle keine Probleme und sie wurden damit als gleichwertig zu den herkömmlichen Röhrchenzubereitungen bewertet.

(3) Verwendbarkeit:

In 251 der 256 Fälle wurden die Ergebnisse, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen bei ihrer Anwendung hinsichtlich der Handhabbarkeit und des hygienischen Aspekts im Vergleich zu den herkömmlichen Röhrchenzubereitungen verbessert wurden, als Rückmeldungen von den in die klinische Testung einbezogenen Ärzten nach der Anwendung erhalten. Beispielsweise wird in 100 (95%) der definitiv erhaltenen 105 Rückmeldungen angegeben, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen bezüglich der Handhabbarkeit gut waren (anders lautende Rückmeldungen sind auf die technischen Schwierigkeiten im Ablauf zurückzuführen). Daneben geben 101 (96%) von 105 Rückmeldungen an, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen bezüglich des hygienischen Aspekts verbessert wurden. Gemäß den Kommentaren der in die klinische Testung einbezogenen Ärzte wurde die leichte Handhabbarkeit und ausgezeichnete Hygiene bei Anwendung der Zubereitung hinsichtlich der nachstehenden Aspekte eingeschätzt. Es wurde nämlich erkannt, daß die erfindungsgemäßen Spritzenzubereitungen folgende Vorteile aufweisen. i) Es gab kein wesentliches Problem bezüglich bakterieller Kontamination und beim Vermischen mit Fremdbestandteilen. ii) Die Zeit kann verkürzt werden, indem Arbeit, die ihr den komplizierten Ablauf zur Überführung der Arzneistofflösung und ähnlichem notwendig ist, eingespart wird. Im Ergebnis wurde die Injektionszeit für ein Kontrastmittel konstant gehalten und damit war es leicht, einen Testzeitplan festzulegen. iii) Fehler bezüglich der Dosierung, der Art oder ähnlichem, die bei der Bereitstellung einer Arzneistofflösung vorkommen, konnten vermieden werden (die Konzentrationen des Arzneistoffs und der Zubereitung konnten dem Aufkleber auf der Spritzenzubereitung entnommen werden) und der Abfall (Röhrchen) wurde verringert. iv) Die Spritzenzubereitungen konnten in einen automatischen Injektor gestellt werden und die Bildgebung war sogar dann stabil, wenn feine Nadeln verwendet wurden. v) Durch die Spritzenzubereitungen konnte der Verlust an Arzneistofflösung infolge ihrer Überführung vermieden werden.
Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Spritzenzubereitungen im Vergleich zu den herkömmlichen Röhrchenzubereitungen viele, wie vorstehend beschrieben, ausgezeichneten Aspekte hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit aufweisen. Die Merkmale der erfindungsgemäßen Spritzenzubereitung konnten damit bestätigt werden.

Beispiel 11:

Eine mit einem Arzneistoff gefüllte Spritzenzubereitung wurde durch Spritzformung eines Teils des in Beispiel 1 hergestellten Harzes und durch Einfüllen einer öligen Zubereitung der nachstehenden Formulierung in das entstandene Formungsprodukt erhalten.
Dimercaprol 100 mg
Benzylbenzoat 2 mg
Erdnußöl bis zu 1 ml

Beispiel 12:

Eine mit einem Arzneistoff gefüllte Spritzenzubereitung wurde durch Spritzformung eines Teils des in Beispiel 1 hergestellten Harzes und durch Einfüllen einer Fettemulsion der nachstehenden Formulierung in das entstandene Formungsprodukt erhalten.
Sojabohnenöl 100 mg
Eidotter-Lecithin 10 mg
Glycerin 25 mg
Wasser zur Injektion bis zu 1 ml

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Arzneistoff-enthaltende Zubereitungen geliefert, die ausgezeichnete Durchsichtigkeit aufweisen und selbst dann keine Harzzusätze in die einzufüllende Arzneistofflösung lösen, wenn die Arzneistofflösung lange Zeit eingefüllt verbleibt und damit besitzt sie große Sicherheit. Diese Zubereitungen sind insbesondere als Spritzenzubereitungen, die mit einer Arzneistofflösung gefüllt sind, anwendbar.

Claims

1. Zubereitung, umfassend einen durchsichtigen Spritzenkörper oder Behälter, der durch Formung eines Harzes erhalten wurde, welches als Grundstoff ein Propylen-Polymer und als Keimbildungsmittel einen durch die nachstehende allgemeine Formel (1) dargestellten Phosphorester umfaßt:

worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkykest, der substituiert sein kann, bedeuten, R eine direkte Bindung, ein Schwefelatom oder eine Alkyliden-Gruppe bedeutet, x und y jeweils 0 oder 1 sind, M ein Metallatom bedeutet, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lithium, Natrium, Kalium, Beryllium, Magnesium, Kalzium, Strontium, Barium, Zink, Aluminium, Germanium, Zinn, Blei, Titan, Chrom, Wismut, Molybdän, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Zirkonium, Antimon und Cadmium besteht und n eine Wertigkeit des Metalls ist, und eine in den Spritzenkörper oder Behälter gefüllte Arzneistofflösung.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Arzneistofflösung ein Kontrastmittel ist.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Arzneistofflösung eine Lösung ist, die als wesentlichen Inhaltsstoff Iohexol, Iodixanol oder ein Kontrastmittel für MRI umfaßt.

4. Durchsichtiger, zur längeren Aufbewahrung einer Arzneistofflösung geeigneter Spritzenkörper oder Behälter, der durch Formung eines Harzes erhalten wurde, welches als Grundstoff ein Propylen- Polymer und als Keimbildungsmittel einen durch die nachstehende allgemeine Formel (1) dargestellten Phosphorester umfaßt:

worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, der substituiert sein kann, bedeuten, R eine direkte Bindung, ein Schwefelatom oder eine Alkyliden-Gruppe bedeutet, x und y jeweils 0 oder 1 sind, M ein Metallatom bedeutet, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lithium, Natrium, Kalium, Beryllium, Magnesium, Kalzium, Strontium, Barium, Zink, Aluminium, Germanium, Zinn, Blei, Titan, Chrom, Wismut, Molybdän, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Zirkonium, Antimon und Cadmium besteht und n eine Wertigkeit des Metalls ist, und eine in den Spritzenkörper oder Behälter gefüllte Arzneistofflösung.

5. Spritzenkörper oder Behälter nach Anspruch 4, wobei das Propylen-Polymer aus (i) Propylen- Homopolymeren, (ii) kristallinen Copolymeren mit anderen Monomeren, die hauptsächlich aus Propylen zusammengesetzt sind und (iii) Gemischen aus kristallinem Polypropylen als wesentlicher Bestandteil und Ethylen-Buten-Copolymeren ausgewählt ist, wobei diese Homopolymere, Copolymere und Gemische einen gemäß ASTM D-1238 gemessenen Schmelzindex von 0,5-100 g/10 min aufweisen.

6. Spritzenkörper oder Behälter nach Anspruch 4, wobei das Propylen-Polymer ein Ethylen- Propylen-Copolymer ist, das einen gemäß ASTM D-1238 gemessenen Schmelzindex von 0,5-100 g/10 min aufweist und 0,5-7 Gew.-% Ethylen enthält.