CN108472453A - 注射器用合成树脂制外筒、注射器、预灌封注射器及已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器 - Google Patents

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Abstract

注射器用合成树脂制外筒2具备开口前端部或固定于前端部的注射针，并且进行了放射线灭菌或电子束灭菌。形成外筒的合成树脂含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。

Description

注射器用合成树脂制外筒、注射器、预灌封注射器及已填充液 体并已灭菌的合成树脂制容器
技术领域
本发明涉及注射器用合成树脂制外筒、注射器、预灌封注射器及已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器。
背景技术
以往，作为液体用的容器、注射器用外筒，大多使用玻璃制的物体。玻璃具有重且容易破裂这样的缺点。另外，塑料制容器、塑料制注射器得到开发并得到普及。
但是，在医疗用途中，存在塑料制容器中含有的医疗用液体中的有效成分发生氧化变性的情况。作为用于制造医疗用容器的塑料原材料，可举出聚丙烯、聚乙烯、环状烯烃系聚合物、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。
作为在环状烯烃系聚合物制的容器中收纳蛋白质溶液制剂的现有技术，专利文献1(日本特开2014-51502，USP7253142，EP公开1232753)中公开了下述技术：在环状烯烃系聚合物制容器中收纳有基因重组蛋白质(其中，蛋白质具有糖链)。另外，专利文献2(日本特表2001-506887，WO98-27925)中公开了下述技术：在环状烯烃系聚合物制容器中收纳有胰岛素、人生长激素等活性药物。另外，专利文献3(日本特开2003-113112)中公开了在环状烯烃系聚合物制容器中收纳有无菌降钙素类的技术。
对于容器装蛋白质溶液制剂而言，收纳蛋白质溶液制剂的容器需要进行灭菌。由于蛋白质经加热会发生凝固、变性，因此在将蛋白质溶液制剂收纳于容器中后，将无法利用高压蒸气灭菌等进行加热灭菌。因此，对于容器装蛋白质溶液制剂而言，预先对容器进行灭菌处理，并向其中填充无菌地制备的蛋白质溶液制剂，作为填充前的容器的灭菌处理法，通常采用放射线(γ射线)、电子束等放射线照射。另外，最近，还研究了在填充有药物的状态下利用放射线(γ射线)或电子束进行的灭菌。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-51502号公报(USP7253142、EP公开1232753)
专利文献2：日本特表2001-506887号公报(WO98-27925)
专利文献3：日本特开2003-113112号公报
发明内容
发明要解决的课题
另外，在进行上述那样的放射线(γ射线)或电子束灭菌的情况下，存在塑料制容器中含有的医疗用液体中的有效成分发生氧化变性的情况。
本申请发明人进行深入研究，结果发现了下述事项。上述树脂、添加于树脂中的抗氧化剂等添加物在灭菌前不会成为氧化变性的原因。但是，若对由上述树脂形成的容器、外筒进行放射线灭菌或电子束灭菌，则医疗用液体中的有效成分会发生氧化变性。
更详细地进行研究，结果确认了，通过进行放射线灭菌或电子束灭菌，由合成树脂中添加的酚系抗氧化剂产生苯氧基自由基(phenoxyl radical)。发现该苯氧基自由基是氧化变性的原因物质。但是，酚系抗氧化剂作为合成树脂的抗氧化剂而被广泛使用，其抗氧化效果也良好，因此从合成树脂容器的稳定性的方面考虑，难以不含酚系抗氧化剂。
本申请发明的目的在于提供即使含有酚系抗氧化剂且进行放射线灭菌或电子束灭菌，填充的药物的氧化变性也极少的注射器用合成树脂制外筒、注射器、预灌封注射器及已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器。
用于解决课题的手段
实现上述目的的方案如下所述。
已灭菌的注射器用合成树脂制外筒，其为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的注射器用合成树脂制外筒，
上述合成树脂制外筒具备开口前端部或固定于前端部的注射针，并且，上述合成树脂含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。
另外，实现上述目的的方案如下所述。
注射器，其具备上述的合成树脂制外筒、可在上述外筒内滑动的垫圈、和安装于上述垫圈的柱塞，并且，上述注射器与上述外筒一起进行了放射线灭菌或电子束灭菌。
另外，实现上述目的的方案如下所述。
预灌封注射器，其包含具有开口前端部或固定于前端部的注射针的合成树脂制外筒、可在上述外筒内滑动的垫圈、安装于上述垫圈的柱塞、将上述合成树脂制外筒的上述开口前端部或上述注射针密封的密封部件、和填充于上述外筒内的医疗用液体，并且，上述预灌封注射器进行了放射线灭菌或电子束灭菌，其中，上述合成树脂制外筒含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg，上述医疗用液体含有会发生氧化变性的医疗用物质。
另外，实现上述目的的方案如下所述。
已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其包含合成树脂制容器主体、将上述容器主体的开口部密封的密封部件、和收纳于上述容器主体内的医疗用液体，并且为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的已填充液体的合成树脂制容器，
其中，上述合成树脂制容器主体含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基量为0.1～1.0×1012spins/mg，上述医疗用液体含有会发生氧化变性的医疗用物质。
附图说明
[图1]图1为本发明的注射器用合成树脂制外筒的主视图。
[图2]图2为图1所示的注射器用合成树脂制外筒的纵剖视图。
[图3]图3为本发明的一个实施例的预灌封注射器的主视图。
[图4]图4为图3的A-A剖视图。
[图5]图5为本发明的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器的主视图。
[图6]图6为图5的B-B线剖视图。
[图7]图7为本发明的其他实施例的预灌封注射器的主视图。
[图8]图8为图7的C-C线剖视图。
具体实施方式
使用附图所示的实施例，对本发明的注射器用合成树脂制外筒及预灌封注射器进行说明。
本发明的注射器用合成树脂制外筒2具备开口前端部或固定于前端部的注射针，并进行了放射线灭菌或电子束灭菌，并且，形成外筒的合成树脂含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。
另外，本发明的注射器具备合成树脂制外筒2、可在外筒2内滑动的垫圈4、和安装于垫圈4的柱塞5，并且本发明的注射器与外筒2一起整体进行了放射线灭菌或电子束灭菌。
该实施例的注射器用外筒2具备：外筒主体部21；设置于外筒主体部21的前端侧的喷嘴部22；和设置于外筒主体部21的后端侧的、向外侧突出的凸缘23。
本发明的注射器用合成树脂制外筒2含有酚系抗氧化剂，并且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。注射器用外筒2是由透明或半透明材料(优选是由氧透过性低、水蒸气透过性低的材料)形成的筒状体。
作为外筒2的形成材料，例如可使用低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、线性超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚-1-丁烯、聚-4-甲基-1-戊烯；或者乙烯、丙烯、1-丁烯、4-甲基-1-戊烯等α-烯烃彼此的无规或嵌段共聚物等聚烯烃；马来酸酐接枝聚乙烯、马来酸酐接枝聚丙烯等酸改性聚烯烃等烯烃系树脂；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-氯乙烯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸共聚物或其离子交联物(离聚物)、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等乙烯-乙烯基化合物共聚物；聚苯乙烯、丙烯腈-苯乙烯共聚物、α-甲基苯乙烯-苯乙烯共聚物等苯乙烯系树脂；聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯等聚乙烯基化合物；尼龙6、尼龙66、尼龙610、尼龙12、尼龙6IT、聚己二酰间苯二甲胺(MXD6)等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、乙二醇改性聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚丁二酸乙二醇酯(PES)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯等聚酯；聚碳酸酯、聚氧化乙烯等聚醚等；以降冰片烯和乙烯等烯烃为原料的共聚物；及作为以四环十二碳烯和乙烯等烯烃为原料的共聚物的环烯烃共聚物(COC)，以及作为将降冰片烯进行开环聚合、加氢而得到的聚合物的环烯烃聚合物(COP)等；或者它们的混合物；等等。尤其优选环烯烃共聚物(COC)、或环烯烃聚合物(COP)等环状聚烯烃。
作为酚系抗氧化剂，优选受阻酚系抗氧化剂。作为酚系抗氧化剂，例如可优选使用BHT、2,2’-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)、四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、3,3’,3”,5,5’,5”-六叔丁基-α,α’,α”-(均三甲苯-2,4,6-三基)三对甲酚、3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八烷基酯、1,3,5-三[(4-叔丁基-3-羟基-2,6-二甲苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮、1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮、二乙基双[{3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基}甲基]膦酸钙、双(2,2’-二羟基-3,3’-二叔丁基-5,5’-二甲基苯基)乙烷、N,N’-1,6-亚己基双[3-(3,5-二叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺等受阻酚系抗氧化剂等。作为受阻酚化合物的市售品的具体例，可举出BASF公司制的Irganox 1010(商品名)、Irganox 1098(商品名)。
另外，合成树脂可以含有酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。作为非酚系抗氧化剂，可使用磷系抗氧化剂、芳香族胺系抗氧化剂、受阻胺系抗氧化剂等。
作为磷系抗氧化剂的具体例，可举出亚磷酸三苯酯、亚磷酸三(十八烷基)酯、亚磷酸三癸酯、亚磷酸三壬基苯酯、亚磷酸二苯基异癸酯、双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、双(2,4-二叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯、二硬脂基季戊四醇二亚磷酸酯、四(十三烷基-4,4’-亚异丙基二苯基二亚磷酸酯、2,2-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)辛基亚磷酸酯等有机磷化合物。这些可以单独使用或以它们的混合物使用。
作为芳香族胺系抗氧化剂，可举出苯基萘胺、4,4’-二甲氧基二苯胺、4,4’-双(α,α-二甲基苄基)二苯胺、4-异丙氧基二苯胺，作为受阻胺系抗氧化剂，可举出2-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-2-正丁基丙二酸双(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯(TINUVIN(注册商标)144，BASF公司制)等。
外筒2的形成材料中的抗氧化剂的总含量优选为0.01～2重量％，尤其优选为0.05～1重量％。另外，外筒2的形成材料中的酚系抗氧化剂的含量优选为0.0001～0.002重量％，尤其优选为0.0005～0.001重量％。
另外，外筒2的形成材料也可以含有润滑剂、消光剂、耐热稳定剂、耐气候稳定剂、紫外线吸收剂、增塑剂、阻燃剂、抗静电剂、防着色剂、结晶成核剂等添加剂。
而且，本发明的合成树脂制外筒进行了放射线灭菌或电子束灭菌。尤其优选电子束灭菌。而且，对于进行了放射线灭菌或电子束灭菌的合成树脂制外筒2而言，利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。由此，即使是含有酚系抗氧化剂且进行了放射线灭菌或电子束灭菌的注射器用合成树脂制外筒，填充的药物的氧化变性也极少。苯氧基自由基是酚系抗氧化剂自由基化而产生的。通过对含有酚系抗氧化剂的合成树脂照射放射线或电子束，酚系抗氧化剂自由基化，由此生成苯氧基自由基。需要说明的是，合成树脂制外筒2中的利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量优选为0.1～0.3×1012spins/mg。
外筒2具备：外筒主体部21；设置于外筒主体部21的前端侧的喷嘴部22；和设置于外筒主体部21的后端侧的凸缘23。
外筒主体部是液密且可滑动地收纳垫圈4的大致筒状的部分，喷嘴部成为直径小于外筒主体部21的筒状部。另外，外筒主体部的前端部成为朝向喷嘴部而缩径的锥部。
如图1及图2所示，凸缘23具有以从外筒主体部21的后端全周在垂直方向上突出的方式形成的圆弧状外缘。换言之，凸缘成为内部缺损的圆环盘状(donut plate)。
如图1及图2所示，喷嘴部22具备：喷嘴主体部24；和与喷嘴主体部24同心地形成的轴环25。喷嘴主体部24设置于外筒2的前端，具备用于将外筒内的药液等排出的前端开口部，并且以朝向前端以锥状缩径的方式形成。轴环25以包围喷嘴部22的方式与喷嘴部22同心地形成为圆筒状。另外，轴环25的前端开口，并且轴环25的内径及外径自基端至前端形成大致相同直径。另外，喷嘴主体部24的前端部从轴环25的前端开口突出，为了易于将喷嘴主体部24及轴环25收纳在密封部件(密封盖)3内，喷嘴主体部24及轴环25的前端部进行了倒角加工。
在轴环25的内周面形成有螺纹槽(外筒侧螺合部)26，该螺纹槽(外筒侧螺合部)26用于与在后述的密封部件(密封盖)3的喷嘴收纳部形成的肋、及使用时所连接的注射针的毂部(未图示)卡合。由此，外筒2与密封盖3在轴环内周面与喷嘴收纳部外周面之间卡合。另外，螺纹槽(外筒侧螺合部)26在将密封盖3从外筒取下之后成为安装注射针(注射针的毂部)的部分。
如图3及图4所示，垫圈4具备：以大致相同的外径延伸的筒状主体部；和从主体部向前端方向延伸的锥状封闭部。而且，在主体部的外侧面形成有多个环状肋(该实施例中为三个，当为两个以上时，则只要能够满足液密性和滑动性即可，可设为适当的数量)。这些肋与外筒2的内表面液密地接触。另外，对于垫圈4的封闭部而言，以当与外筒2的前端内表面抵接时、在两者之间尽可能地不形成间隙的方式，形成与外筒2的前端内表面形状相对应的形状。
而且，垫圈4具备处于筒状主体部的内部且自后端开口部向前端方向延伸的凹部。该凹部能够收纳柱塞5的安装用前端部52。此外，在凹部的内表面(筒状主体部的内表面)形成有垫圈侧螺合部。垫圈侧螺合部能够与柱塞侧螺合部螺合，所述柱塞侧螺合部形成在安装用前端部52(其形成于柱塞5的前端部)的外表面。通过将两者螺合，柱塞5不会从垫圈4脱离。需要说明的是，柱塞5也可以事先取下，使用时再安装上。另外，垫圈4在筒状主体部40的下端面设置有多个肋。
作为垫圈4的形成材料，优选使用具有弹性的橡胶(例如，丁基橡胶、胶乳橡胶、有机硅橡胶等)、合成树脂(例如，SBS弹性体、SEBS弹性体等苯乙烯系弹性体、乙烯-α烯烃共聚物弹性体等烯烃系弹性体等)等。
柱塞5具备：柱塞主体部50；和从柱塞主体部50向前端方向突出的、用于向垫圈4安装的安装用前端部52。柱塞主体部50具备：形成为剖面为十字状的轴部；和设置于其后端的推压部53。
柱塞主体部50的轴部由4个平板部形成。而且，在主体部50(轴部)的前端设置有凸缘，在后端部设置有圆盘状的柱塞推压部53。
安装用前端部52为设置于柱塞5的前端部的突出部。安装用前端部52从凸缘的中央附近向前方(前端方向)突出。安装用前端部52优选为柱状、筒状。
而且，在安装用前端部52的外表面设置有与垫圈4的垫圈侧螺合部螺合的柱塞侧螺合部。柱塞侧螺合部由螺旋状肋形成。以与垫圈4的螺旋状螺合部对应的方式，具备二条(二根)螺旋状肋。螺旋状肋也可以仅为一条(一根)。而且，在该实施例的注射器中，通过使柱塞5旋转，后述的垫圈4与柱塞5这两者成为安装状态。
作为柱塞5的构成材料，优选使用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等硬质或半硬质树脂。
而且，在作为构成部件的外筒2、垫圈4、柱塞5被收纳于一个包装体内的状态下，对注射器进行放射线灭菌或电子束灭菌。需要说明的是，在合成树脂制外筒以单体形式被出售的情况下，在一个或多个外筒2被收纳于包装体内的状态下进行放射线灭菌或电子束灭菌。
本发明的预灌封注射器1包含具备开口前端部或形成前端部的注射针的合成树脂制外筒2、可在外筒2内滑动的垫圈4、安装于垫圈4的柱塞5、将合成树脂制外筒2的开口前端部或注射针密封的密封部件3、和填充于外筒内的医疗用液体，并且本发明的预灌封注射器1进行了放射线灭菌或电子束灭菌。而且，合成树脂制外筒2含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg，医疗用液体8含有会发生氧化变性的医疗用物质。
作为外筒2、垫圈4、柱塞5，使用上述的部件。
而且，在本发明的预灌封注射器1中，填充的医疗用液体8含有会发生氧化变性的医疗用物质。作为含有会发生氧化变性的医疗用物质的医疗用液体，蛋白质溶液制剂为代表例。
作为蛋白质溶液制剂，优选使用下述蛋白质的溶液制剂，所述蛋白质是具有蛋氨酸残基、具有生理活性的蛋白质且用于医疗领域中。作为蛋白质溶液制剂的具体例，可举出包含下述蛋白质的溶液制剂，所述蛋白质为***、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、促血小板生成素等造血因子、细胞因子、单克隆抗体等分子靶向药、血清白蛋白、组织纤溶酶原活化因子、干细胞生长因子、干扰素及白细胞介素等。
在构成蛋白质的氨基酸残基之中，蛋氨酸残基尤其容易发生氧化，半胱氨酸残基因氧化而在分子内或分子间形成二硫化物交联，对蛋白质的高级结构造成影响。因此，在上述蛋白质中，本发明的医疗用容器适合作为用于收纳包含下述蛋白质的溶液制剂的容器，所述蛋白质为***、阿巴西普、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗等在氨基酸序列中具有蛋氨酸残基或半胱氨酸残基的蛋白质。
此外，包含单克隆抗体等蛋白质的分子靶向药中，在作为药物发挥效果方面，蛋白质的高级结构特别重要。因此，本发明的医疗用容器尤其适合作为用于收纳下述溶液制剂的容器，所述溶液制剂包含含有下述蛋白质的分子靶向药，所述蛋白质为阿巴西普、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗等在氨基酸序列中具有蛋氨酸残基或半胱氨酸残基的蛋白质。
收纳于本发明的医疗用容器中的蛋白质溶液制剂的配合内容、pH、其他物性没有特别限制，可根据蛋白质溶液制剂的种类等设置各蛋白质溶液制剂中以往采用的配合内容、物性。
收纳于本发明的医疗用容器中的蛋白质溶液制剂可以根据需要含有稳定剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂、pH调节剂、镇痛剂、还原剂、抗氧化剂、其他成分中的1种或2种以上。
作为蛋白质溶液制剂可含有的稳定剂，例如可举出非离子表面活性剂(山梨醇脂肪酸酯(Sorbitan Fatty Acid Ester)、脂肪酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蜂蜡衍生物、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪酰胺、卵磷脂、甘油磷脂、鞘磷脂、蔗糖脂肪酸酯等)、阴离子表面活性剂(烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、烷基磺基丁二酸酯盐等)等表面活性剂；氨基酸等。
其中，优选聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，尤其更优选聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)及/或聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20)。
另外，作为可用作稳定剂的氨基酸的具体例，可举出亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸及乙酰色氨酸、它们的盐等，氨基酸可以为L-体、D-体、DL-体中的任意一者。
其中，优选使用L-亮氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、它们的盐。
作为缓冲剂，例如可举出磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸盐、柠檬酸钠等柠檬酸盐等。
作为增溶剂，例如可举出聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)及/或聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、乙醇、十二烷基苯磺酸钠等。
作为等渗剂，例如可举出聚乙二醇；葡聚糖、甘露醇、山梨醇、肌醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖等糖类等。
收纳于本发明的医疗用容器中的蛋白质溶液制剂中的蛋白质含量没有特别限制，可根据蛋白质的种类、蛋白质溶液制剂的用途、使用形态等进行调节。
另外，作为含有会发生氧化变性的医疗用物质的医疗用液体，并不特别限定于蛋白质溶液制剂，例如还可举出生物药物等。作为生物药物，例如，为使用细胞培养技术、基因重组技术这样的生物技术而制造出的药物，可举出蛋白质药品、核酸药品、肽药品等。更具体而言，可举出各种单克隆抗体、各种疫苗、干扰素、胰岛素、生长激素、***、集落刺激因子、TPA、白细胞介素、凝血第VIII因子、凝血第IX因子、利尿钠激素、生长调节素、胰高血糖素、血清白蛋白、降钙素、生长激素释放因子、消化酶剂、炎症酶剂、抗生素、反义核酸、抗基因核酸、诱饵核酸(decoy nucleic acid)、适体(Aptamer)、siRNA、microRNA、及它们的生物相似物(biosimilar)(生物后续制品)等，但并不特别限定于这些。
该实施例的预灌封注射器1中，外筒2具有开口前端部，该开口前端部被以可拆卸的方式安装的密封部件(密封盖)3所密封。如图3及图4所示，密封部件(密封盖)3具有：封闭端、筒状主体部、和在筒状部内形成的喷嘴收纳部。此外，喷嘴收纳部具备：对喷嘴主体部24的前端部进行收纳的喷嘴前端部收纳部；和对轴环25的前端部进行收纳的轴环前端部收纳部。
而且，筒状主体部为上端封闭、下端开放开口的圆筒部。喷嘴收纳部将喷嘴部22的大致整体进行收纳。在喷嘴收纳部，具有从封闭端的内侧向下方(开口部方向)并且与筒状主体部同心地形成的短筒部。而且，在短筒部的下端部形成有能够与在轴环25的内表面形成的螺合部26卡合的肋。
另外，在盖的外侧面形成有防滑用的突出部，在封闭端的上表面形成有多个肋，在筒状主体部的下表面也形成有多个肋。
作为密封部件(密封盖)的形成材料，优选下述弹性材料：天然橡胶；异戊二烯橡胶、丁基橡胶、丁二烯橡胶、氟橡胶、有机硅橡胶等合成橡胶；烯烃类弹性体、苯乙烯类弹性体等热塑性弹性体；等等。
而且，本发明的预灌封注射器1在外筒2内密封有医疗用液体的状态下进行放射线灭菌或电子束灭菌。关于灭菌，优选电子束灭菌。
上述所有实施例中，外筒2均为具有前端开口部的结构，但外筒并不限定于这样的结构。作为外筒、注射器及预灌封注射器，也可以使用如图7及图8所示那样的带针型外筒30。
图7及图8所示的预灌封注射器20具备：具有针管33的带针外筒30；安装于外筒30的前端部(针部)的密封部件(盖)40；收纳于外筒30内且可在外筒内滑动的垫圈45；安装于垫圈45的柱塞80；和填充于外筒30内的上述医疗用液体8。
针管33使用外径：φ0.41～0.18mm的针管。针管33具备从前端贯穿至基端的内腔。另外，针管33在前端具备穿刺生物体的针尖。针尖形成具备刃面的锐角。针管33的包含该针尖的前端侧部分从外筒30的前端部38的前端突出，针管33的基端贯穿针***孔并到达外筒30的内部。
作为金属制针管33的材料，例如，优选不锈钢。但并不限定于此，可以使用铝、铝合金、钛、钛合金及其他的金属。另外，针管33不仅可使用上述这样的符合ISO标准的直形针，还可以使用一部分为锥状的锥形针。
外筒30具备：填充药物的主体部31；和具有针***孔的前端部38。主体部31形成为具有内部收纳部的大致圆筒形。在主体部31的轴向的后端侧，形成有凸缘39。
前端部38具备：前端膨出部；和将前端膨出部和主体部31的前端间连接的筒状部。另外，前端部38具有贯穿内部的针***孔。针***孔中设有针管33的基端，利用嵌件成型等手段与外筒一体地形成。
而且，盖40形成为圆筒状，其轴向的基部侧开口，轴向的前端封闭。该盖40例如由橡胶、弹性体等弹性部件形成。盖40以覆盖针管33的针尖及外筒30的前端部38的方式安装于外筒30的前端部38。而且，如图8所示，针管33侧及前端部38***盖40的内腔部42内。
需要说明的是，盖40的内腔部的内径与前端部的前端膨出部的外径大致相等地形成，或略小于前端膨出部地形成。因此，将盖40安装于前端部38时，前端膨出部的外周面与盖40的内周面密合。因此，覆盖从外筒30突出的针管33的空间被前端膨出部和盖40的内周面所密闭。通过这样的构成，能够防止细菌在针尖附着。
设置于盖40的内周面的环状肋41通过其弹性力将前端部38中的前端膨出部与锥形嵌合部的边界处的缩颈部紧固。如上所述，能够使盖40的内周面与前端部38的缩颈部卡合，防止在搬运时盖40从前端部38脱落。
柱塞80具备：主体部81；形成于主体部81的前端的垫圈安装部82；和设置于基端部的推压部83。另外，垫圈具备柱塞安装部，该柱塞安装部接受柱塞80的垫圈安装部82并与其卡合。
而且，在该实施例中，除金属制针管33外，外筒30由上述合成树脂形成。
接着，本发明的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器10包含合成树脂制容器主体6、将容器主体的开口部密封的密封部件7、和收纳于容器主体内的医疗用液体8，并且进行了放射线灭菌或电子束灭菌。而且，合成树脂制容器主体6含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基量为0.1～1.0×1012spins/mg。医疗用液体8含有会发生氧化变性的医疗用物质。
合成树脂制容器10包含合成树脂制容器主体6、将容器主体6的开口部密封的密封部件7、和收纳于容器主体内的医疗用液体8。容器主体6的形成材料可优选使用合成树脂制外筒2中说明的材料。另外，收纳的医疗用液体8优选使用上述的预灌封注射器中说明的医疗用液体72。
另外，本发明的已收纳药物的药物容器10具备：具有开口部的药物容器主体6；安装于药物容器主体6的开口部且将开口部密封的密封部件(该实施例中为橡胶塞)7；和收纳于药物容器主体6内的医疗用液体8。
对于药物容器主体6的形状而言，只要具有开口部且在内部可收纳医疗用液体8，则可以为任意形状。需要说明的是，该实施例的容器主体6具备：下端封闭的圆筒状的主体部61；具有厚壁的凸缘的开口部62；形成于开口部62与主体部61之间的直径小于其他部位的颈部63。而且，从药物容器主体6的开口部62起颈部63成为以相同内径延伸的、对橡胶塞7的容器内进入部4进行收纳的收纳部。
容器主体6的形成材料可优选使用合成树脂制外筒2中说明的材料。另外，作为收纳的医疗用液体8，优选使用上述预灌封注射器中说明的医疗用液体8。
如图5及图6所示，作为密封部件的橡胶塞7具备：圆盘状的主体部71；和从主体部71的下表面的中心、以小于主体部71的外径的外径向下方延伸的容器内进入部72。主体部71的下表面周缘部构成与容器主体6的开口部的上表面相接触的环状接触部。容器内进入部72具备：以大致相同外径延伸的筒状部；和设置于筒状部的前端的缩径的锥形部。进入部72的外周面与药物容器主体6的开口部62的内周面相接触，形成液密状态。另外，在主体部71的上表面具备环状肋、和在环状肋内形成的凹部73。
需要说明的是，橡胶塞的形状是示例，只要可将药物容器6的开口部62液密地密封，则可以为任意形状。例如，上述橡胶塞中，具备容器内进入部72，但也可以不具备容器内进入部72，而是具有将容器主体6的开口部62的外侧被覆的筒状部。
作为橡胶塞7的构成材料，优选为弹性材料。作为弹性材料，没有特别限定，例如可举出天然橡胶、异戊二烯橡胶、丁基橡胶、氯丁二烯橡胶、腈-丁二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、有机硅橡胶等各种橡胶材料(特别是经硫化处理的橡胶材料)。从具有弹性特性、可进行γ射线灭菌、电子束灭菌、高压蒸气灭菌等观点考虑，尤其优选二烯系橡胶。
另外，该实施例的已收纳药物的药物容器10还具备安装橡胶塞7、且将药物容器主体6的开口部62的周缘部及橡胶塞7的周缘部被覆的被覆部件9。作为被覆部件9，由铝、热收缩性膜等形成，优选与橡胶塞、药物容器主体密合。作为被覆部件9，只要注射针等穿刺针能够穿刺即可，也可以覆盖橡胶塞7的整个上表面。需要说明的是，该实施例中，被覆部件9具备环状部92、和薄的圆盘状的上表面部91，环状部92的下端部被覆容器主体61的开口凸缘部62的环状下表面。
另外，作为药物容器10，也可以是在内部进行了减压的容器。
实施例
(实施例1)
向作为环状聚烯烃的商品名ZEONEX 480[日本ZEON株式会社制，玻璃化转变温度为139℃，MFR为20g/10分钟(280℃，负荷21N)]中，以成为0.002重量％的方式添加作为受阻酚系抗氧化剂的四〔亚甲基-3-(3,5-二叔丁基)-4-羟基苯基)丙酸酯〕(商品名为IRGANOX1010，分子量＝约1177.7(BASF公司制))，从而制备环状聚烯烃组合物，使用制得的环状聚烯烃组合物制作图1及图2所示形状的外筒。对制作的合成树脂制外筒照射25kGy的电子束来进行灭菌，由此制作了本发明的已灭菌的合成树脂制外筒。
(实施例2)
向作为环状聚烯烃的商品名ZEONEX 480[日本ZEON株式会社制，玻璃化转变温度为139℃，MFR为20g/10分钟(280℃，负荷21N)]中，以成为0.0005重量％的方式添加作为受阻酚系抗氧化剂的四〔亚甲基-3-(3,5-二叔丁基)-4-羟基苯基)丙酸酯〕(商品名IRGANOX1010，分子量＝约1177.7(BASF公司制))、以成为0.1重量％的方式添加作为磷系抗氧化剂的亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯(商品名为Irgafos 168，分子量＝643.9(BASF公司制))，从而制备环状聚烯烃组合物，使用制得的环状聚烯烃组合物制作图1及图2所示形状的外筒。对制作的合成树脂制外筒照射25kGy的电子束来进行灭菌，由此制作了本发明的已灭菌的合成树脂制外筒。
(实施例3)
除了以成为比实施例1少的0.001重量％的方式添加实施例1中的受阻酚系抗氧化剂以外，与实施例1同样地操作，制备环状聚烯烃组合物，使用制得的环状聚烯烃组合物制作图1及图2所示形状的外筒。对制作的合成树脂制外筒照射25kGy的电子束来进行灭菌，由此制作了实施例的已灭菌的合成树脂制外筒。
(比较例1)
除了以成为比实施例1多的0.1重量％的方式添加实施例1中的受阻酚系抗氧化剂以外，与实施例1同样地操作，制备环状聚烯烃组合物，使用制得的环状聚烯烃组合物制作图1及图2所示形状的外筒。对制作的合成树脂制外筒照射25kGy的电子束来进行灭菌，由此制作了比较例的已灭菌的合成树脂制外筒。
(实施例4)
准备使用丁基橡胶制作的、图3及图4所示形状的注射器用垫圈。准备聚丙烯制的柱塞。使用实施例1的灭菌前的合成树脂制外筒、和上述的垫圈、密封盖，准备1mL容量的注射器。另外，准备图3及图4所示的丁基橡胶制的密封盖。
将***(Sigma-Aldrich公司制)加入至含有2mM的Na2HPO4和0.06mg/mL的聚山梨酯80的水溶液中，使其完全溶解，从而准备***的浓度为24,000IU/mL的溶液(***溶液制剂)。
将1mL该***溶液制剂填充至上述注射器内，然后利用丁基橡胶制的密封盖将外筒的前端开口密封。
对以上述方式准备的已填充药物的注射器照射25kGy的电子束来进行灭菌，由此制作了实施例的已灭菌的预灌封注射器。
(实施例5)
除了使用实施例2的灭菌前的合成树脂制外筒以外，与实施例3同样地进行操作，制作了实施例的已灭菌的预灌封注射器。
(实施例6)
除了使用实施例3的灭菌前的合成树脂制外筒以外，与实施例3同样地进行操作，制作了实施例的已灭菌的预灌封注射器。
(比较例2)
除了使用比较例1的灭菌前的合成树脂制外筒以外，与实施例3同样地进行操作，制作了比较例的已灭菌的预灌封注射器。
(实验1)
对实施例1、2及比较例1的已灭菌的合成树脂制外筒的自由基量进行测定。
从已灭菌的合成树脂制外筒切取试验片，使用电子自旋共振装置(Bruker公司制“E500”)，于室温(25℃)下，在下述条件下测定自由基量，所述条件为：
·微波频率：约9.9GHz
·微波强度：0.025-2.0mW
·扫描磁场范围：40mT(400高斯)
·调制磁场振幅：0.1mT(1.0高斯)
标准试样：1,1-二苯基-2-苦基肼(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl(DPPH))，
使用由已知浓度的标准试样(DPPH)的ESR光谱制作的标准曲线，求出每1mg试验片的苯氧基自由基量(spins/mg)。结果如表1。
[表1]
自由基量(×1012spins/mg)
实施例1 0.30
实施例2 0.04
实施例3 0.16
比较例1 28
(实验2)
将实施例3、4及比较例2中制作的3个已灭菌的预灌封注射器在温度为25℃、湿度为60％RH的条件下保存4周，然后，利用下述方法对收纳于注射器内的***溶液制剂所含的***中的蛋氨酸残基的氧化比例进行测定，取3个试样的平均值作为蛋氨酸残基的氧化比例(％)。
(i)将预灌封注射器中的***溶液制剂100μL与乙酸铵400μL(100mM，pH8.0)的混合物放入离心过滤器(Milipore Ireland Ltd.制，Amicon Ultra-0.5 10K)的接收皿中，以14,000G离心分离15分钟。
(ii)回收滤纸上的残渣，向回收的残渣中加入乙酸铵溶液(100mM，pH8.0)，使其总量为50μL。为了将氧化蛋氨酸部分与未氧化蛋氨酸部分分离，向其中加入1μg/mL Glu-C(pH5.6)和100mM乙酸铵。
(iii)接着，于37℃将试样培养24小时，然后用10mM乙酸铵溶液(pH8.0)进行稀释，在以下的条件下进行高效液相色谱分析(HPLC)。结果可确认，在以基于蛋氨酸残基的氧化比例进行比较的情况下，实施例相对比较例具有显著差异。
[HPLC的条件]
·流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液
·流动相B：含有0.05％的三氟乙酸的乙腈
·柱：十八烷基键合硅胶柱(Inertsil ODS-3)(5μm，205mm×2.1mmi.d.)
·柱温度：40℃
·注入量：30μL
·总流速：0.25mL/min
·流动模式：线性梯度模式
·测定波长：280nm
产业上的可利用性
本发明的注射器用合成树脂制外筒为以下方案。
(1)已灭菌的注射器用合成树脂制外筒，其为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的注射器用合成树脂制外筒，
上述合成树脂制外筒具备开口前端部或固定于前端部的注射针，并且，上述合成树脂含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。
对于本发明的注射器用合成树脂制外筒而言，即使是含有酚系抗氧化剂、并且进行了放射线灭菌或电子束灭菌的注射器用合成树脂制外筒，填充的药物的氧化变性也极少。
另外，上述的实施方式也可以为以下方案。
(2)如上述(1)所述的合成树脂制外筒，其中，上述合成树脂为烯烃系树脂。
(3)如上述(1)或(2)所述的合成树脂制外筒，其中，上述合成树脂为环状聚烯烃。
(4)如上述(1)至(3)中任一项所述的合成树脂制外筒，其中，上述合成树脂含有上述酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。
另外，本发明的注射器为以下方案。
(5)注射器，其具备上述(1)至(4)中任一项所述的合成树脂制外筒、和可在上述外筒内滑动的垫圈和安装于上述垫圈的柱塞，并且，上述注射器与上述外筒一起进行了放射线灭菌或电子束灭菌。
另外，本发明的预灌封注射器为以下方案。
(6)预灌封注射器，其包含具有开口前端部或固定于前端部的注射针的合成树脂制外筒、可在上述外筒内滑动的垫圈、安装于上述垫圈的柱塞、将上述合成树脂制外筒的上述开口前端部或上述注射针密封的密封部件、和填充于上述外筒内的医疗用液体，并且上述预灌封注射器进行了放射线灭菌或电子束灭菌，上述合成树脂制外筒含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg，上述医疗用液体含有会发生氧化变性的医疗用物质。
另外，对于本发明的预灌封注射器而言，由于使用了由上述树脂形成的部件作为合成树脂制外筒，因此即使为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的预灌封注射器，填充的药物的氧化变性也极少。
另外，上述实施方式也可以为以下方案。
(7)如上述(6)所述的预灌封注射器，其中，上述医疗用液体为蛋白质溶液制剂。
(8)如上述(6)或(7)所述的预灌封注射器，其中，上述合成树脂为烯烃系树脂。
(9)如上述(6)或(7)所述的预灌封注射器，其中，上述合成树脂为环状聚烯烃。
(10)如上述(6)至(9)中任一项所述的预灌封注射器，其中，上述合成树脂含有上述酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。
另外，本发明的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器为以下方案。
(11)已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其包含合成树脂制容器主体、将上述容器主体的开口部密封的密封部件、和收纳于上述容器主体内的医疗用液体，并且为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的已填充液体的合成树脂制容器，
上述合成树脂制容器主体含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基量为0.1～1.0×1012spins/mg，上述医疗用液体含有会发生氧化变性的医疗用物质。
对于该已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器而言，由于使用了含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基量为0.1～1.0×1012spins/mg的合成树脂制容器主体，因此即使为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的已填充液体的合成树脂制容器，填充的药物的氧化变性也极少。
另外，上述实施方式还可以为以下方案。
(12)如上述(11)所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，上述医疗用液体为蛋白质溶液制剂。
(13)如上述(11)或(12)所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，上述合成树脂为烯烃系树脂。
(14)如上述(11)或(12)所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，上述合成树脂为环状聚烯烃。
(15)如上述(11)至(14)中任一项所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，上述合成树脂含有上述酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。

Claims (15)

1.已灭菌的注射器用合成树脂制外筒，其为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的注射器用合成树脂制外筒，
所述注射器用合成树脂制外筒的特征在于，所述合成树脂制外筒具备开口前端部或固定于前端部的注射针，并且，所述合成树脂含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg。
2.如权利要求1所述的合成树脂制外筒，其中，所述合成树脂为烯烃系树脂。
3.如权利要求1或2所述的合成树脂制外筒，其中，所述合成树脂为环状聚烯烃。
4.如权利要求1至3中任一项所述的合成树脂制外筒，其中，所述合成树脂含有所述酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。
5.注射器，其特征在于，具备权利要求1至4中任一项所述的合成树脂制外筒、可在所述外筒内滑动的垫圈、和安装于所述垫圈的柱塞，并且，所述注射器与所述外筒一起进行了放射线灭菌或电子束灭菌。
6.预灌封注射器，其包含：
具有开口前端部或固定于前端部的注射针的合成树脂制外筒、
可在所述外筒内滑动的垫圈、
安装于所述垫圈的柱塞、
将所述合成树脂制外筒的所述开口前端部或所述注射针密封的密封部件、和
填充于所述外筒内的医疗用液体，
并且所述预灌封注射器进行了放射线灭菌或电子束灭菌，
所述预灌封注射器的特征在于，所述合成树脂制外筒含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg，所述医疗用液体含有会发生氧化变性的医疗用物质。
7.如权利要求6所述的预灌封注射器，其中，所述医疗用液体为蛋白质溶液制剂。
8.如权利要求6或7所述的预灌封注射器，其中，所述合成树脂为烯烃系树脂。
9.如权利要求6或7所述的预灌封注射器，其中，所述合成树脂为环状聚烯烃。
10.如权利要求6至9中任一项所述的预灌封注射器，其中，所述合成树脂含有所述酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。
11.已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其包含合成树脂制容器主体、将所述容器主体的开口部密封的密封部件、和收纳于所述容器主体内的医疗用液体，并且为进行了放射线灭菌或电子束灭菌的已填充液体的合成树脂制容器，
所述已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器的特征在于，所述合成树脂制容器主体含有酚系抗氧化剂、且利用电子自旋共振装置测得的苯氧基自由基的量为0.1～1.0×1012spins/mg，所述医疗用液体含有会发生氧化变性的医疗用物质。
12.如权利要求11所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，所述医疗用液体为蛋白质溶液制剂。
13.如权利要求11或12所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，所述合成树脂为烯烃系树脂。
14.如权利要求11或12所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，所述合成树脂为环状聚烯烃。
15.如权利要求11至14中任一项所述的已填充液体并已灭菌的合成树脂制容器，其中，所述合成树脂含有所述酚系抗氧化剂并且含有非酚系抗氧化剂。
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