JP2022527892A - 小分子ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、ｐｄ－ｌ１抗体との医薬組成物及びその使用 - Google Patents

小分子ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、ｐｄ－ｌ１抗体との医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、そのＰＤ－Ｌ１抗体との医薬組成物及びその使用を開示する。ここで、当該小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体であり、癌の治療に有用である。【化１】TIFF2022527892000234.tif31170

Description

発明の詳細な説明
本願は出願日が２０１９／０３／２２の中国特許出願２０１９１０２２２６２４．０の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、そのＰＤ－Ｌ１抗体との医薬組成物及びその使用に関する。
［背景技術］ ヒトプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、Ｂ７－Ｈ１とも呼ばれ、Ｂ７ファミリーの一員で、末梢組織及び造血細胞に幅広く分布する。ＰＤ－Ｌ１の全長ｃＤＮＡは８７０ｂｐで、２９０個のアミノ酸を含むＩ型膜貫通タンパク質をコードし、ＰＤ－Ｌ１は主に成熟したＣＤ４Ｔ細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、Ｂ細胞、単核細胞、樹状細胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ、ＤＣｓ）、マクロファージなどの造血細胞及び一部の非造血細胞、例えば内皮細胞、膵島細胞、肥満細胞などの膜表面に発現される。中では、ＰＤ－Ｌ１は、多くの腫瘍、例えば肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマや乳癌などで高発現される。プログラム細胞死１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１、ＰＤ－１）は、ＰＤ－Ｌ１の主要な受容体で、主にＴ細胞、Ｂ細胞やＮＫ細胞などの免疫関連細胞に分布し、自己免疫疾患、腫瘍、感染、臓器移植、アレルギー、免疫特権などの免疫応答のいずれの過程でも重要な役割を果たす。
ＰＤ－Ｌ１は、その受容体であるプログラム細胞死１との相互作用によってＴ細胞の活性化を抑制するか、成熟Ｔ細胞のアポトーシスを誘導することで、免疫反応が抑制される。腫瘍の進展において、癌細胞はＰＤ－Ｌ１の発現を上方調節することにより、Ｔ細胞のアポトーシスを誘導し、免疫系による排除を避ける。ＰＤ－Ｌ１標的抗体薬物は、特異的にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断することによって腫瘍の免疫寛容を破り、腫瘍特異的Ｔ細胞の腫瘍細胞に対する殺傷機能を回復させることで、腫瘍の排除が実現する。現在、４つのＰＤ－Ｌ１抗体薬物が市販され、それぞれ、適応症がメラノーマ、尿路上皮癌（膀胱癌）、転移性非小細胞肺癌（ＩＶ期）を含む、ロシュのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（アテゾリズマブ、商品名：Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、適応症が末期又は転移性尿路上皮癌（膀胱癌）の、アストラゼネカのＤｕｒｖａｌｕｍａｂ（デュルバルマブ、商品名：Ｉｍｆｉｎｚｉ）、適応症が希少皮膚癌であるメルケル細胞癌（ＭＣＣ）の、ファイザー／独国メルクのＡｖｅｌｕｍａｂ（商品名：Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、適応症が転移性又は局所の末期扁平上皮癌の、リジェネロンのＣｅｍｉｐｌｉｍａｂ（商品名：Ｌｉｂｔａｙｏ）である。同時に、研究・開発されているＰＤ－Ｌ１抗体薬物がたくさんあり、アルファマブ・オンコロジー、シーストーン・ファーマスーティカル、ハンルイ医薬、マブスペース（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ベイジーン、科倫バイオテック（Ｋｅｌｕｎ－Ｂｉｏｔｅｃｈ）や兆科薬業（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ）などの企業によって研究・開発されているＰＤ－Ｌ１抗体薬物は既に臨床研究が始まっている。
免疫治療の多くの癌及び臨床試験において得られた良い治療効果から、多くの腫瘍患者はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体によって助けられたが、研究では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１大分子抗体はすべての癌に良い治療効果があるわけではないことが見出され、臨床試験のデータでは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体薬物による腫瘍治療の有効率はわずか１０～３０％の間であることが示された。
最近、中国科学院微生物研究所の高福チームは、構造免疫学プラットフォームを通し、
Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ抗体とヒトＰＤ－Ｌ１分子の複合体の構造の解析に成功し、ＰＤ－Ｌ１標的性腫瘍治療抗体の作用機序を解明した（Ｐｒｏｔｅｉｎ ＆ Ｃｅｌｌ， ２０１８， ９（１）， １３５－１３９）。研究では、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂの重鎖と軽鎖のいずれもＰＤ－Ｌ１との結合に関与し、結合による空間構造のフォールディングによってＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合が阻止されることが見出された。初めてＦＤＡによって市販を許可されたＰＤ－Ｌ１抗体Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂの結晶複合体に対する解析（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ２０１７， ８， ９０２１５－９０２２４）より、ＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂとＰＤ－Ｌ１の結合には大量の水素結合、疎水的相互作用及びπ－πスタッキング相互作用又はカチオン－πの相互作用が関わることがわかる。また、突然変異の研究では、ＰＤ－Ｌ１には２つのホットスポット残基（Ｅ５８，Ｒ１１３）があることが示された。つまり、ＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の同一の表面結合部位で競争する。
先日、ポーランドヤギェウォ大学のＴａｄ Ａ． Ｈｏｌａｋらは雑誌（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７， ６０， ５８５７－５８６７）で論文を発表し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路に作用する小分子阻害剤の作用機序－ＰＤ－Ｌ１の二量体化、すなわち、リガンド小分子がＰＤ－Ｌ１タンパク質と結合すると、ＰＤ－Ｌ１の二量体化を誘導することを開示した。腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１が一旦二量体化すると、ＰＤ－１と正常に結合することができなくなる。腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞のＰＤ－１と結合することができなくなった場合、腫瘍細胞は活性化されたＴ細胞によって滅殺される。
小分子薬物は量産及び品質管理などにおける利点があるため、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤も積極的に研究・開発されている。ＷＯ２０１８００６７９５では、新規な小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が公開され、マウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍作用を示した。

現在、ＰＤ－Ｌ１抗体と小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の併用の報告が公開されていないが、もしこのような併用策が腫瘍の治療効果を向上させることができれば、腫瘍の免疫治療に深遠な影響を及ぼす。
［発明の開示］ 本発明が解決しようとする技術課題は、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、そのＰＤ－Ｌ１抗体との医薬組成物及びその使用を提供することである。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体を提供する。
Figure 2022527892000002
 ただし、
Figure 2022527892000003
 は単結合又は二重結合である。
各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であるか、
或いは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素及び／又は窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
Ｒ２は置換又は無置換のアルキル基或いはハロゲンである。
各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、
Figure 2022527892000004
 或いは
Figure 2022527892000005
 であり、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素及び／又は窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
各Ｒ１又は各Ｒ３では、前記置換のアルキル基、前記置換のアルコキシ基又は前記置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000006
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれる。前記置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なる。Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基である。Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000007
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれる。Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
各Ｒ１又は各Ｒ３では、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換
基は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれる。
ｍは１、２、３、４又は５であり、好ましくは１、２又は３である。
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、好ましく０、１、２又は３である。
Figure 2022527892000008
 が二重結合であり、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位であり、例えば
Figure 2022527892000009
 であり、２つのＲ１は同様か異なる。
Figure 2022527892000010
 が二重結合であり、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している。
前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
Figure 2022527892000011
 ではない。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１は独立にハロゲン、或いは、置換又は無置換のアルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１は独立にハロゲン、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ２はアルキル基又はハロゲンである。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ３は独立にハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１では、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン又は
Figure 2022527892000012
 のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基又はＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つ又は複数から選ばれる。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１では、前記置換のアルキル基、前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基とは、１つ又は複数のハロゲン、好ましくは１つ又は複数のＦで置換されたことである。
本発明の一つの好適な実施形態において、２つのＲ３が隣接し、且つ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成している場合、前記炭素環又はヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されてもよい（例えば
Figure 2022527892000013
 ）。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 2022527892000014
 は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個であり、前記置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000015
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲ
ｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000016
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、前記置換のヘテロ芳香環における置換基はＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数から選ばれることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 2022527892000017
 が置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個である。より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子であり、ヘテロ原子数は１又は２であり、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基であり、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個が好ましく、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基であり、ヘテロ原子がＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎは０、１、２、３、４又は５であり、好ましく０、１、２又は３である。ｎが１である場合、Ｒ３は好ましくはハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であり、且つＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、例えば
Figure 2022527892000018
 である。ｎが２である場合、好ましくは、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位及びメタ位に位置し、例えば
Figure 2022527892000019
 であり、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、或いは２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、例えば
Figure 2022527892000020
 であり、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環である。ｎが３である場合、好ましくは、そのうちの２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、例えば
Figure 2022527892000021
 であり、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環（例えば２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環
Figure 2022527892000022
 、オキサゾール環、例えば
Figure 2022527892000023
 、イソオキサゾール環、例えば
Figure 2022527892000024
 、ピラゾール環、例えば
Figure 2022527892000025
 ）であり、環ＭはさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されてもよい（例えば
Figure 2022527892000026
 ）。ｎが４又は５である場合、好ましくは、Ｒ３は重水素である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍは、２又は３である。ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれ好ましくはベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、例えば
Figure 2022527892000027
 であり、２つのＲ１は同様か異なる。ｍが３である場合、好ましくは、そのうちの２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、例えば
Figure 2022527892000028
 であり、ここで、環Ｎは５～７員ヘテロ炭素環、例えば２，３－ジヒドロフラン環（
Figure 2022527892000029
 ）である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同様か異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＦ、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍが２である場合、その一方のＲ１（好ましくはベンゼン環のオルト位に位置する）は、好ましくはアルキル基又はハロゲン置換のアルキル基であり、もう一方のＲ１（好ましくはベンゼン環のメタ位に位置する）は、好ましくは
Figure 2022527892000030
 で置換されたアルキル基であり、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
Figure 2022527892000031
 で置換されたアルキル基であり、ここで、前記アルキル基は好ましくはＣ１－４アルキル基である。前記ハロゲン置換のアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、例えばトリフルオロメチル基が好ましい。前記
Figure 2022527892000032
 で置換されたアルキル基は、
Figure 2022527892000033
 で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記
Figure 2022527892000034
 で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は、
Figure 2022527892000035
 が好ましいが、ここで、Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、もう一方はヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基で置換されたアルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記
Figure 2022527892000036
 で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は、
Figure 2022527892000037
 が好ましいが、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素又は非不斉炭素である。ここで、
Figure 2022527892000038
 が好ましい。
Figure 2022527892000039
 が好ましい。
Figure 2022527892000040
 は
Figure 2022527892000041
 が好ましい。
Figure 2022527892000042
 は
Figure 2022527892000043
 が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立にハロゲン、或いは、置換又は無置換のアルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
Ｒ２はアルキル基又はハロゲンであり、
各Ｒ３は独立に重水素、ハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、好ましくは０、１、２又は３であり、
及び、ｍは２である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立に重水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン又は
Figure 2022527892000044
 のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基又はＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つ又は複数から選ばれ、
Ｒ２はアルキル基又はハロゲンであり、
各Ｒ３は独立に重水素、ハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、好ましく０、１、２又は３であり、ｎが１である場合、Ｒ３は好ましくはハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であり、且つＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、例えば
Figure 2022527892000045
 であり、ｎが２である場合、好ましくは、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位及びメタ位に位置し、例えば
Figure 2022527892000046
 であり、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、或いは２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、例えば
Figure 2022527892000047
 であろ、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環であり、ｎが３である場合、好ましくは、そのうちの１つのＲ３はハロゲンであり、他の２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、例えば
Figure 2022527892000048
 であり、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環であり、
並びにｍは２又は３であり、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれ好ましくはベンゼン環のオルト位及びメタ位に位置し、例えば
Figure 2022527892000049
 であり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１は好ましくはアルキル基又はハロゲン置換のアルキル基であり、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は好ましくは
Figure 2022527892000050
 で置換されたアルキル基であり、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
Figure 2022527892000051
 で置換されたアルキル基であり、ｎが４又は５である場合、Ｒ３は重水素である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立にハロゲン、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であり、
Ｒ２は置換又は無置換のアルキル基或いはハロゲンであり、
各Ｒ３は独立に重水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、
Figure 2022527892000052
 であり、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
各Ｒ１では、前記置換のアルキル基、前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基とは、１つ又は複数のハロゲンであり、好ましくは１つ又は複数のＦでされたことであり、
各Ｒ２又は各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基及び前記置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000053
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000054
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
各Ｒ３では、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、
ｍは２又は３であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、好ましく０、１、２又は３であり、
ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同様か異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＦ、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であり、
Figure 2022527892000055
 が二重結合であり、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しているか、
或いは、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体において、
Figure 2022527892000056
 は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられ、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個であり、前記置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000057
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 2022527892000058
 、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 2022527892000059
 は
Figure 2022527892000060
 が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 2022527892000061
 は
Figure 2022527892000062
 が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 2022527892000063
 は
Figure 2022527892000064
 が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がハロゲン又はアルコキシ基であり、Ｒ３がベンゼン環のパラ位に位置する場合、ｍは２又は３であり、ｍが２である場合、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１は好ましくはハロゲン置換のアルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がハロゲンである場合、Ｒ３は好ましくはＦ又はＣｌである。Ｒ３がＦである場合、Ｒ３は好ましくはベンゼンのメタ位に位置する。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが５である場合、Ｒ３は重水素である。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体では、
Figure 2022527892000065
 は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、他のアルファベット及び基の定義はいずれも前記通りである。
本発明において、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物である：
Figure 2022527892000066
Figure 2022527892000067
Figure 2022527892000068
。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体が好ましい。
Figure 2022527892000069
 ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒａ及びＲｂの定義はいずれも前記通りである。
また、本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ－ａ）と
Figure 2022527892000070
 とを以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を
製造する方法を提供する。
Figure 2022527892000071
 上記一般式の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒａ及びＲｂの定義はいずれも前記通りであり、ｍ１は０、１、２、３又は４であり、好ましく０、１又は２である。前記還元アミン化反応の方法及び条件は本分野のこのような反応の通常の方法及び条件でもよい。
前記還元アミン化反応にさらに酸を加えてもよい。前記酸は無機酸及び／又は有機酸が好ましい。前記無機酸は塩酸及び／又は硫酸が好ましい。前記有機酸は氷酢酸が好ましい。前記酸と化合物（Ｉ－ａ）のモル比は０．２：１～５：１（例えば２：１）が好ましい。
前記溶媒は有機溶媒及び／又は水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、アルコール類溶媒、塩化炭化水素類溶媒、エーテル類溶媒及びアミド類溶媒のうちの１種又は複数種が好ましい。前記アルコール類溶媒はメタノール及び／又はエタノールが好ましい。前記ハロゲン化炭化水素類溶媒はジクロロメタンが好ましい。前記エーテル類溶媒は１，４－ジオキサンが好ましい。前記アミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記溶媒はアルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒が好ましい。前記アルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒において、前記アルコール類溶媒と前記塩化炭化水素類溶媒の体積比は１：０．１～１：５（例えば１：１）が好ましい。前記溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよく、前記溶媒と化合物（Ｉ－ａ）で表される化合物の体積質量比は１０ｍＬ／ｇ～２００ｍＬ／ｇが好ましい。
前記還元剤はこのような還元アミン化反応における通常の還元剤でもよいが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素リチウムのうちの１種又は複数種が好ましく、シアノ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。前記還元剤と化合物（Ｉ－ａ）のモル比は０．３：１～１０：１（例えば５：１）が好ましい。
前記還元アミン化反応において、化合物（Ｉ－ａ）と
Figure 2022527892000072
 のモル比は１：１～１：３（例えば１：２）が好ましい。
前記還元アミン化反応の温度は０℃～１２０℃が好ましく、０℃～５０℃がより好ましく、室温（１０℃～３０℃）がさらに好ましい。
前記還元アミン化反応の進行をＴＬＣ又はＨＰＬＣによってモニタリングすることができるが、一般的に、化合物（Ｉ－ａ）がなくなる時点が反応の終点とされる。
前記還元アミン化反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製（例えばジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる精製及び分取高速液体クロマトグラフィーによる精製（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）及びアセトニトリル、勾配：２５％～５５％）のうちの１種又は複数種の方法を含むことが好ましい。
前記化合物（Ｉ－ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ－ｂ）と
Figure 2022527892000073
 とを以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ－ａ）を製造する工程を含むことが好ましい。
Figure 2022527892000074
 ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒａ及びＲｂの定義はいずれも前記通りであり、Ｘはハロゲンであり、ｍ１は０、１、２、３又は４であり、好ましく０、１又は２である。
前記カップリング反応の方法及び条件は本分野のこのような反応の通常の方法及び条件でもよい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応はさらに塩基を加えてもよい。前記塩基はアルカリ金属の炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムがより好ましい。前記塩基と化合物（ＩＩ－ｂ）のモル比は１：１～５：１が好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記溶媒は有機溶媒及び／又は水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、エーテル類溶媒、芳香族炭化水素類溶媒及びアミド類溶媒のうちの１種又は複数種が好ましい。前記エーテル類溶媒は１，４－ジオキサン及びエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。前記芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記アミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記溶媒は芳香族炭化水素類溶媒が好ましい。前記溶媒と前記化合物（ＩＩ－ｂ）の体積質量比は１０ｍＬ／ｇ～１１０ｍＬ／ｇが好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング
反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのうちの１種又は複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記化合物（ＩＩ－ｂ）のモル比は０．００５：１～０．５：１が好ましく、０．０１：１～０．１０：１がより好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応は配位子の作用下で行われることが好ましく、前記配位子は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルが好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応の温度は５０℃～１５０℃（例えば８０～９０℃）が好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応の進行をＴＬＣ又はＨＰＬＣによってモニタリングすることができるが、一般的に、化合物（ＩＩ－ｂ）がなくなる時点が反応の終点とされる。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製、シリカゲルクロマトグラフィーカラムによる精製（溶離剤＝石油エーテル：酢酸エチル）及び分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種又は複数種の方法を含むことが好ましい。
この分野の従業者には、本発明の化合物の構造を知った以上、多種のこの分野でよく知られる方法により公知の原料を用い、例えば、化学合成或いは植物から抽出する方法により、本発明の化合物を得ることができるが、これらの方法はすべて本発明に含まれることは理解されるはずである。別途に説明したり、製造方法を提供したりしない限り、本発明の化合物又はその中間体の製造に使用される原料はいずれも本分野で既知のもの又は購入できるものである。
また、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体の使用を提供する。
また、本発明は、癌、感染、自己免疫性疾患又はその関連疾患を予防、緩和又は治療する薬物の製造における前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体の使用を提供する。
前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌のうちの１種又は複数種が好ましい。
また、本発明は、治療及び／又は予防の有効量の前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体と、薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つの側面では、本発明は、
ＰＤ－Ｌ１抗体、並びに
小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も
提供する。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（アテゾリズマブ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＭＢＳ２３１１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６及びＳＴＩ－Ａ１０１４のうちの１つ又は複数である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂである。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体である。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の分子量は１５００ダルトン未満であり、例えば１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００又は５００ダルトン未満である。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合実験（例えば、本明細書の効果実施例１におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合実験）では、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値、例えば９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－Ｌ１と結合する。一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－１と結合する。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－１阻害剤である。
本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１５０３４８２０（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000075
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８００９５０５（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000076
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１９５３２１（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000077
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１１９２６３（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000078
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１１９２２１（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000079
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１１９２２４（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000080
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１１９２３６（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000081
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１１９２６６（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000082
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８１１９２８６（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000083
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８０４４７８３（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000084
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８０１３７８
９（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000085
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７２２２９７６（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000086
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７２０５４６４（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000087
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７１９２９６１（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000088
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７１１２７３０（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000089
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７１０６６３４（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000090
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７０８７７７７（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000091
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７０７００８９（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000092
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８０２６９７１（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000093
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８００５３７４（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000094
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８０５１２５４（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000095
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＣＮ２０１７１１４４５２６２．９（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に記載された化合物、例えば
Figure 2022527892000096
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＣＮ２０１７１００６４４５３．４（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に記載された化合物、例えば
Figure 2022527892000097
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７２０２２７３（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000098
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７２０２２７
５（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000099
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１７２０２２７６（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば
Figure 2022527892000100
 を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＷＯ２０１８００６７９５（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物を含む。
また、本発明の範囲内の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＣＮ２０１７１０５３９０２８．６（その全文を引用の形で本明細書に取り入れる）に開示された化合物、例えば


Figure 2022527892000101
Figure 2022527892000102
Figure 2022527892000103
を含む。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は上記のような一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体でもよい。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂであり、且つ
前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９
Figure 2022527892000104
 又はその薬学的に許容される塩である。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は単一の医薬組成物に存在してもよく、それぞれ別の単独の医薬組成物に存在してもよい。ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は異なる投与経路又は異なる投与間隔で投与する必要がある場合、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤がそれぞれ別の単独の医薬組成物に存在することが好ましい。
前記医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含んでもよい。
一部の実施形態において、前記医薬組成物は、
ＰＤ－Ｌ１抗体、
小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、並びに
薬学的に許容される担体を含む。
一部の実施形態において、前記医薬組成物は、
ＰＤ－Ｌ１抗体及び薬学的に許容される担体を含有する、第一医薬組成物と、
小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容さ
れる担体を含有する、第二医薬組成物とを含む。
前記医薬組成物は投与形態によって胃腸管投与剤形（例えば、経口投与剤形）及び非胃腸管投与剤形（例えば、注射剤形）を含む適切な各剤形にしてもよい。ここで、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は単独の単位剤形に存在してもよく、それぞれ異なる単位剤形に存在してもよい。ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与経路、投与間隔が異なる場合、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が異なる単位剤形に存在することが好ましい。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は注射剤形、例えば、皮下注射剤形、筋肉注射剤形又は静脈注射剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は皮下注射剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は静脈注射剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、注射剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、皮下注射剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、静脈注射剤形である。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は経口投与剤形、例えば経口投与固体剤形（例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤）や経口投与液体剤形（例えば経口投与溶液剤、経口投与懸濁剤やシロップ剤）である。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は経口投与液体剤形、例えば経口投与懸濁剤である。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９で、経口投与液体剤形、例えば経口投与懸濁剤である。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９で、１０％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、２０％（ｗ／ｖ）のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）及び７０％（ｗ／ｖ）の水の化合物２９の懸濁液（すなわち、所定量の化合物２９を１０％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、２０％のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン及び７０％の水からなる混合液に懸濁させたもの）である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９又はその薬学的に許容される塩で、
ここで、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂは注射剤形で、化合物２９は経口投与剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９又はその薬学的に許容される塩で、
ここで、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂは皮下注射剤形で、化合物２９は経口投与液体剤形であ
る。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９で、
ここで、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂは静脈注射剤形で、化合物２９は経口投与液体剤形である。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９であり、
ここで、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂは皮下注射剤形で、化合物２９は１０％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、２０％のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン及び７０％の水の化合物２９の懸濁液である。
医薬組成物は、１単位の投与量に所定量の活性成分が含まれる単位剤形で提供されてもよい。当業者には、投与量あたりの活性成分の量は治療される障害、施用経路並びに患者の年齢、体重及び状況によって決まることが知られている。好適な単位投与量の組成物は、活性成分の１回の投与量、１日の投与量又はサブ投与量或いはその適切な一部を含有する。また、このような医薬組成物は製薬の分野で熟知されるあらゆる方法によって製造することができる。
一部の実施形態において、医薬組成物の単位剤形におけるＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の含有量は治療有効量である。
前記医薬組成物の単位剤形におけるＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の含有比率は１：１～１：９、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８又は１：９でもよい。
もう一つの側面では、本発明は、癌を治療する薬物の製造における本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
もう一つの側面では、本発明は、癌を治療する方法であって、それが必要な被験者に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法に提供する。
一部の実施形態において、前記癌は、肺癌、胃癌、結腸・直腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、膵癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、骨癌、皮膚癌、メラノーマ、膠細胞腫、膠芽細胞腫、白血病又はリンパ腫である。
一部の実施形態において、前記癌は、肺癌、結腸・直腸癌、乳癌、メラノーマ、白血病又はリンパ腫である。
一部の実施形態において、前記癌は、結腸・直腸癌である。
一部の実施形態において、前記癌は、結腸癌である。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与プラン（例えば投与経路、投与量、投与間隔）は、最適な治療効果が提供できるように、当業者によって必要に応じて調整されてもよい。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、同時に投与することも、別々に投与する（例えば順に投与する）こともできる。前記「同時に投与する」とは、Ｐ
Ｄ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む単一の医薬組成物において同時に施用して併用することが可能であることをいう。前記「別々に投与する」とは、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む単一の医薬組成物において順に別々に施用し、例えばＰＤ－Ｌ１抗体又は小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を先に施用し、そしてもう一方を次に施用することが可能であることをいう。このような順に施用することは、近い時間（例えば同時に）でも離れた時間でも行うことができる。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体は、経口投与、注射（例えば静脈、筋肉、皮下）などを含む本分野における任意の適切な経路によって投与することができる。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は注射によって投与される。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は静脈注射によって投与される。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は皮下注射によって投与される。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、注射によって投与される。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、静脈注射によって投与される。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、皮下注射によって投与される。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばＤｕｒｖａｌｕｍａｂ）は、被験者の体重によって投与してもよく、実例の範囲は１．０～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば１０～１５０ｍｇ／ｋｇ、例えば５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇでもよいが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体の投与量は、２０ｍｇ／ｋｇである。上記投与量は、ＱＤ（１日に１回）、ＢＩＤ（１日に２回）、ＴＩＤ（１日に３回）、ＱＯＤ（１日おきに１回）、ＱＷ（１週間に１回）、ＢＩＷ（１週間に２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）などの頻度で投与されてもよい。一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＩＷの頻度で投与される。一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばＤｕｒｖａｌｕｍａｂ）は、注射（例えば静脈注射、皮下注射）によって上記投与量、頻度で投与される。一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、注射（例えば静脈注射、皮下注射）によって２０ｍｇ／ｋｇの投与量でＢＩＷの頻度で投与される。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばＤｕｒｖａｌｕｍａｂ）は、一定の投与量で被験者に施用すること、すなわち、被験者に一定又は所定量の投与量を投与することもできる。
前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、経口投与、注射（例えば静脈、筋肉、皮下）などを含む本分野における任意の適切な経路によって投与することができる。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、経口投与される。
一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９で、経口投与される。
前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与プランは、最適な治療効果が提供できるように、必要に応じて調整されてもよい。
前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば化合物２９）は、被験者の体重によって投与してもよく、実例の範囲は１．０～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば５～１８０ｍｇ／ｋｇ、例えば５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇでもよいが、これらに限定されない。一部の実施形態において、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与量は、１５～１８０ｍｇ／ｋｇ、例えば３０～１２０ｍｇ／ｋｇ、例えば６０～１２０ｍｇ／ｋｇである。上記投与量は、ＱＤ（１日に１回）、ＢＩＤ（１日に２回）、ＴＩＤ（１日に３回）、ＱＯＤ（１日おきに１回）、ＱＷ（１週間に１回）、ＢＩＷ（１週間に２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与されてもよい。一部の実施形態において、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＩＤの頻度で投与される。一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば化合物２９）は、上記投与量、頻度で経口投与される。一部の実施形態において、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９で、６０ｍｇ／ｋｇの投与量でＢＩＤの頻度で経口投与される。
前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は（例えば化合物２９）は、一定の投与量で被験者に施用すること、すなわち、被験者に一定又は所定量の投与量を投与することもできる。
一部の実施形態において、前記ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂで、注射（例えば静脈注射、皮下注射）によって２０ｍｇ／ｋｇの投与量でＢＩＷの頻度で投与され、且つ
前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は化合物２９で、６０ｍｇ／ｋｇの投与量でＢＩＤの頻度で経口投与される。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が別々に投与される場合、前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はそれぞれの投与周期で連続して投与してもよい。前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与周期は、同じ時間又は異なる時間から始まってもよい。例えば、前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同じ日からそれぞれの投与周期で連続して投与してもよく、或いは、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－Ｌ１抗体の投与開始後の２日目又は３日目又はそれよりも後から投与を開始し、そしてそれぞれの投与周期で連続して投与してもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、組み合わせキット（キットオブパーツ（ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）ともいう）の様態で提供してもよい。使用される用語「組み合わせキット」又は「キットオブパーツ」とは、前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の一つ又は複数の医薬組成物を施用するための容器のことである。前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が同時に施用される場合、前記組み合わせキットは、単一の医薬組成物又は単独の医薬組成物にあるＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含んでもよい。前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が同時に施用されない場合、前記組み合わせキットは、別々のＰＤ－Ｌ１抗体
を含む第一医薬組成物、及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む第二医薬組成物を含む。
一部の実施形態において、前記組み合わせキットは、
ＰＤ－Ｌ１抗体、
小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及び、
薬学的に許容される担体を含み、
ここで、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は適切に同時に及び／又は別々に施用する様態で提供される。
一部の実施形態において、前記組み合わせキットは、
ＰＤ－Ｌ１抗体及び薬学的に許容される担体を含有する、第一医薬組成物を含む、第一容器と、
小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する、第二医薬組成物を含む、第二容器とを含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で使用してもよく、一つ又は複数の他の治療剤（例えば免疫調節剤、他の抗腫瘍剤など）と併用してもよい。そのため、本明細書に記載の医薬組成物は、ＰＤ－Ｌ１抗体、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤及び選択可能な他の治療剤を含んでもよい。このような薬剤の組み合わせは、同時に又は別々に施用してもよいが、別々に施用する場合、同時に又は時間が近いか離れた任意の順で行ってもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、癌を治療する他の治療方法（例えば化学療法、手術及び／又は放射線療法など）と併用してもよい。
本明細書で用いられる用語「小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」とは、任意の直接又は間接に（部分的に又は完全に）ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の活性を低下させるか抑制する小分子化合物で、「小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路阻害剤」と表してもよい。小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及び／又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を抑制することができる。なお、「小分子」は生物大分子に対する概念と理解されるべきで、すなわち、小分子には生物大分子薬物（例えば抗体）が含まれず、不明瞭と理解されるべきではない。
本明細書で用いられる用語「抗体」とは、完全な分子及び抗原結合部位を含有し、且つエピトープと結合できる断片を含む。
本明細書で用いられる用語「ＰＤ－Ｌ１」はアイソタイプ、哺乳動物の、例えばヒトＰＤ－Ｌ１、ヒトＰＤ－Ｌ１のホモログ、及び少なくとも一つのＰＤ－Ｌ１との共有エピトープを含む類似体を含む。ＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１のアミノ酸配列は、本分野で既知のものである。
本明細書で用いられる用語「相同」とは、２つの重合分子の間、例えば、２つの核酸分子の間、例えば２つのＤＮＡ分子又は２つのＲＮＡ分子の間、又は２つのポリペプチド分子の間、のサブユニットの配列同一性を指す。２つの分子が一つのサブユニットの位置が同様の単独のサブユニットで示されている場合、例えば、２つのＤＮＡ分子のどちらも一つの位置がアデノシンで占められていると、それらは当該位置で相同か同一である。２つの配列の間の相同性は、マッチするか相同の位置の数の一次関数で、例えば、２つの配列における半分の位置（例えば、長さ１０サブユニットの重合体のうちの５つ）が相同である場合、２つの配列は５０％相同で、９０％の位置（例えば、１０のうちの９つ）がマッチするか相同である場合、２つの配列は９０％相同である。
本明細書で用いられる用語「ＰＤ－Ｌ１抗体」は、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよい。ここで、用語「モノクローナル抗体」とは、単一の特定な抗原エピトープのみに対して特異性と親和性を示すものである。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術又はハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば組み換え方法）によって製造することができる。
本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化のものでもよい。ここで、用語「ヒト化」とは、非ヒトグロブリン由来の最小配列を含有する非ヒト（例えば、マウス）抗体の様態で、キメラグロブリン、グロブリン鎖又はその断片でもよい。
本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１抗体は、さらに、それとの相同性が８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％以上の抗体分子を含む。
本明細書で用いられる用語「治療」とは、治療的療法である。具体的な障害の場合、治療とは、（１）疾患又は障害の一つ又は複数の生物学的所見を緩和すること、（２）（ａ）障害の原因となるか、それを引き起こす生物学的カスケードの一つ又は複数の点或いは（ｂ）障害の一つ又は複数の生物学的所見に干渉すること、（３）疾患に関連する一つ又は複数の症状、影響又は副作用、もしくは障害又はその治療に関連する一つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善すること、或いは（４）疾患又は障害の一つ又は複数の生物学的所見の進展を緩和することである。
一部の実施例において、本発明の化合物は予防措置として投与される。本明細書で用いられるように、「予防」又は「予防中」とは所定の疾患又は障害のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の化合物を予防措置として被験者、例えば癌又は自己免疫性疾患の家族史又は傾向がある被験者に投与する。
本明細書で用いられる用語「治療有効量」とは、被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患又は病症を治療するに十分な化合物の量をいう。「治療有効量」となる化合物の量は、化合物、障害及びその重篤度、治療しようとする被験者の年齢、化合物の剤形、投与形態、投与間隔などにもよるが、当業者は必要に応じて決定することができる。
本明細書で用いられる用語「投与」とは、被験者に一つ又は複数の物質（例えばＰＤ－Ｌ１抗体及び／又はＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤）を施用することで、「施用」と表してもよい。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、「薬物の組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」と表してもよく、両者は本明細書で入れ替えて使用することができる。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる用語「投与量」とは、１回の投与の量である。
本明細書で用いられる用語「容器」とは、薬品の保存、運送、分配及び／又は取り扱いに適するあらゆる容器及び蓋である。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、塩、組成物、助剤などが一般的に無毒で、安全で、且つ被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
本明細書で用いられる用語「被験者」又は「患者」とは、本発明の実施例では、当該化合物又は組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。用語「被験者」及び「患者」は本明細書で入れ替えて使用することができる。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは薬学的に許容される有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレンビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。本発明で使用される化合物は様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩になってもよい。適切な塩基性塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩やジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩のまとめはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）を参照する。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩが好ましい。
本明細書で用いられる用語「置換又は無置換のアルキル基」は、置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。前記置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は置換又は無置換のメチル基、置換又は無置換のエチル基、置換又は無置換のｎ－プロピル基、置換又は無置換のイソプロピル基、置換又は無置換のｎ－ブチル基、置換又は無置換のイソブチル基、或いは、置換又は無置換のｔ－ブチル基が好ましい。
本明細書で用いられる用語「置換又は無置換のアルコキシ基」は、置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基が好ましい。前記置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基は置換又は無置換のメトキシ基、置換又は無置換のエトキシ基、置換又は無置換のｎ－プロポキシ基、置換又は無置換のイソプロポキシ基、置換又は無置換のｎ－ブトキシ基、置換又は無置換のイソブトキシ基、或いは、置換又は無置換のｔ－ブトキシ基が好ましい。
本明細書で用いられる用語「アルキルチオ基」は－Ｓ－Ｒｓが好ましいが、ＲｓはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１－４アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基が好ましい。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１－４アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔ－ブトキシ基が好ましい。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１－４カルボキシ基」は、
Figure 2022527892000105
 が好ましい。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１－４エステル基」は、
Figure 2022527892000106
 が好ましいが、ここで、Ｒ２ａはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１－４アミド基」は、
Figure 2022527892000107
 が好ましいが、ここで、Ｒ１ｂは水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ芳香環」は、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロ芳香環が好ましく、アクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピペラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、ミダゾピリジン環、ミダゾピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環又はジヒドロキノリン環がより好ましい。
本明細書で用いられる用語「５～７員ヘテロ炭素環」とは、ヘテロ原子が酸素及び／又は窒素から選ばれ、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロ炭素環である。前記５－７員ヘテロ炭素環における環原子は、５、６又は７個である。前記５～７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４－ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピペラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒド
ロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環及びトリアゾール環を含むが、これらに限定されない。前記５～７員ヘテロ炭素環は、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環（好ましくは
Figure 2022527892000108
 ）、オキサゾール環（好ましくは
Figure 2022527892000109
 ）、イソオキサゾール環（好ましくは
Figure 2022527892000110
 ）又はピラゾール環（好ましくは
Figure 2022527892000111
 ）が好ましい。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される担体」とは、活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性に干渉せず、且つ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体媒体である。
本発明において、治療の目的によって、医薬組成物を様々な種類の投与単位剤形、例えば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）などにすることができる。
錠剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビ
ニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
丸剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、例えば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
坐剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、例えばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
注射剤の形態の医薬組成物を調製するために、溶液又は懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
前記医薬組成物において、前記希釈剤は本分野における通常の希釈剤でもよい。
前記医薬組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与又は注射の組成物を製造することができる。
本明細書で用いられるように、用語「薬物前駆体」とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外又は体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、又は他の形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、薬物前駆体は活性がないか、或いは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解又は酸化して前記化合物を提供することができる。例えば、薬物前駆体は生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を含有してもよい（「立体異性体」）。ここで用いられるように、用語「立体異性体」とはシス－及びトランス－異性体、Ｒ－及びＳ－鏡像異性体及びジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は非対称合成法又はキラル分割法（例えば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる
。これらの立体異性体は鏡像異性体又はラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶又は任意の他の適切な通常の方法によって得られる。
本発明に係る化合物は、さらに、その代謝物も含んでもよい。本明細書で使用される用語「代謝物」とは薬物分子が体内で化学構造の変化を経て生成した活性物質で、当該活性物質は、通常、前記薬物分子の誘導体で、化学的に修飾されてもよい。
本発明に係る化合物は、さらに、その結晶形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）も含んでもよい。本明細書で使用される用語「結晶形」とは、結晶の場合、分子の結晶格子空間の配列の違いによる一種又は複数の結晶構造をいう。
本発明に係る化合物は、さらに、その溶媒和物も含んでもよい。本明細書で使用される用語「溶媒和物」とは、化合物、その薬学的に許容される塩、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグの一種の結晶の形態で、さらに一種又は複数の結晶構造に融合した溶媒分子を含む。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、且つ溶媒における溶媒分子が規則的に又は非規則的に配列する形態で存在する。非化学量論量の溶媒分子を含有する溶媒和物は溶媒和物が少なくとも一部の（しかし、全部ではない）溶媒分子を失ったものでもよい。一つの特定の実施例において、溶媒和物は水和物であり、化合物の結晶形態はさらに水分子を含むことを意味する。
本発明に係る化合物は、さらに、そのプロドラッグも含んでもよい。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外又は体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、又は他の形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、プロドラッグは活性がないか、或いは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解又は酸化して前記化合物を提供することができる。例えば、プロドラッグは生物加水分解可能な基を含んでもよいが、生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。プロドラッグに関するまとめは、例えば、Ｊ． Ｒａｕｔｉｏら， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （２００８） ７， ２５５－２７０ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ及びＲｅｗａｒｄｓ （Ｖ． Ｓｔｅｌｌａら ｅｄ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２００７）を参照する。
本発明化合物は、さらに、その同位体誘導体も含んでもよい。本明細書で用いられる用語「同位体誘導体」とは、当該化合物に一つ又は複数の天然又は非天然の存在度の原子の同位体を含有することをいう。非天然の存在度の原子の同位体は、重水素（２Ｈ又はＤ）、三重水素（３Ｈ又はＴ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、リン－３２（３２Ｐ）、炭素－１３（１３Ｃ）又は炭素－１４（１４Ｃ）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物のすべての同位体バリアントは、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる用語の単数形態であ「一」、「一つ」又は「一種」は複数の意味も含む。
本明細書で用いられる化合物の番号、例えばＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＭＢＳ２３１１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＳＴＩ－Ａ１０１４などは
、いずれも本分野で公知のものである。
本明細書で言及されたすべての出版物、特許出願、特許及び他の参考資料はいずれも引用で全体として本明細書に取り入れるられる。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は、癌の治療に有用である、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はそのＰＤ－Ｌ１抗体との医薬組成物を提供することにある。
図１は、効果実施例３における各群のマウス体重の変化曲線の図である。 図２は、効果実施例３における各群のマウス体重の変化率曲線の図である。 図３は、効果実施例３における各群のマウス腫瘍体積増加曲線の図である。 図４は、効果実施例３における各群のマウスの腫瘍抑制率曲線の図である。
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれた。
下記実施例において、室温とは１０℃～３０℃で、還流とは溶媒の還流温度で、一晩とは８～２４時間、好ましくは１２～１８時間である。
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－５００装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）計Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用した。
マイクロ波反応は米国ＣＥＭ社製のＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚで、連続マイクロ波出力は３００Ｗであった。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はＧｉｌｓｏｎ ２８１で、使用された分取カラムはＳｈｉｍａｄａｚｕ Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ，ＰＲＣ－ＯＤＳ，２０×２５０ ｍｍ，１５ μｍであった。
実施例１
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１）
合成経路：
Figure 2022527892000112
 化合物１－ｃの合成
１，４－ジオキサン－６－フェニルボロン酸（３．６０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）および２，６－ジブロモトルエン（７．５０ ｇ，３０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）および水（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（８１７ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．３８ ｇ，６０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物１－ｃを得た（２．７０ ｇ，収率：４４％）。
化合物１－ｂの合成
化合物１－ｃ（９１５ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（９２４ ｍｇ，６ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１２０ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ｂを得た（５４０ ｍｇ，収率：４８％）。
化合物１－ａの合成
化合物１－ｂ（４７５ ｍｇ，１．２６ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２６５．７ ｍｇ，１．０５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９０．８ ｍｇ，０．１０５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７７．８ ｍｇ，２．６２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ａを得た（３６６ ｍｇ，収率：８０．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５５
（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４９ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ，
１Ｈ）， ７．２２－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１の合成
化合物１－ａ（２００ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）およびセリン（９９ ｍｇ，０．９４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０５ ｍＬ，０．９４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ ｍｇ，１．８９ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物１を得た（１２ ｍｇ，収率：５．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： ８．０５ （ｓ， １Ｈ），
７．７４－７．７３ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．９３（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－３．６２（ｍ， ２Ｈ），３．２０－３．１８（ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ
実施例２
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２）
合成経路：
Figure 2022527892000113
 化合物２－ｃの合成
室温の条件において、２－ブロモ－６－クロロトルエン（１５．６７ ｇ，７６．２６
ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（１４．３０ ｇ，９１．５１ ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ ｍＬ）溶液にビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２．７３ ｇ，５．３４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．７４ ｇ，６１０．０８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌し
ながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（１００ ｍＬ）、水（１００ ｍＬ）および飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２－ｃを得た（１０．５
ｇ，収率：４９．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： ７．６５－７．６２ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．０６－６．０２ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ），
２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物２－ｂの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（５．０ ｇ，１７．９５ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｃ（２．９８ ｇ，１４．９６ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．２９４ ｇ，１．４９６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．９６３ ｇ，３７．３９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０ ｍＬ）、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０
ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物２－ｂを得た（３．３１ ｇ，収率：８１．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４５ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ，
６Ｈ） ｐｐｍ
化合物２－ａの合成
室温の条件において、ｐ－メトキシフェニルボロン酸（２０２ ｍｇ，１．３２９ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０
ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１１．７ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０５．６ ｍｇ，３．３２４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物２－ａを得た（３３４ ｍｇ，収率：８７．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２－７．３６
（ｍ， ４Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９６ （ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２の合成
室温の条件において、化合物２－ａ（３３０ ｍｇ，０．９６４ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２２９．９ ｍｇ，１．９３ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）
およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１１５．９ ｍｇ，１．９３
ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０２．９ ｍｇ，４．８２ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２を得た（８５ ｍｇ，収率：１９．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ４４４．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ?： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０－７．３７
（ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｄ，
Ｊ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０１－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．６６ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－３．５８ （ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３
（Ｅ）－２－（３－（２－（３’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３）
合成経路：
Figure 2022527892000114
 化合物３－ｂの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．１６ ｇ，１６．４５ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｃ（５．５ ｇ，１９．７４ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．４２３ ｇ，１．６４５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．３６ ｇ，４１．１３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３－ｂを得た（４．１６ ｇ，収率：７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４０
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３６ （ｄ， Ｊ ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３－ａの合成
化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルボロン酸（１５６ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９０ ｍｇ，２．７８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６６ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物３－ａを得た（２４０ ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３の合成
化合物３－ａ（２４０ ｍｇ，０．６２５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１５０ ｍｇ，１．２５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物３を得た（７５ ｍｇ，収率：２４．５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０６（ｓ， １Ｈ），７．７６－７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３－７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２（ｔ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．１７（ｍ， ５Ｈ）， ３．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ），３．５７－３．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．２７（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－メチルチオ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物４）
合成経路：
Figure 2022527892000115
 化合物４－ａの合成
室温の条件において、ｐ－メチルチオフェニルボロン酸（２２３．３ ｍｇ，１．３２９ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン
（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１１．７ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０５．６ ｍｇ，３．３２４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物４－ａを得た（３２３ ｍｇ，収率：８１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．３２ （ｍ，２Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （，ｓ ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物４の合成
室温の条件において、化合物４－ａ（３２３ ｍｇ，０．９０１ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２１４．７ ｍｇ，１．８０２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１０８．２ ｍｇ，１．８０２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４．５ ｍｇ，４．５０５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物４を得た（１１２ ｍｇ，収率：２６．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ＝ ４６０．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．００－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５９－３．５７ （ｄ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５２
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５
（Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物５）
合成経路：
Figure 2022527892000116
 化合物５－ａの合成
室温の条件において、フェニルボロン酸（１３５．３ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７５．４ ｍｇ，０．３６８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４
ｍｇ，２．７７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物５－ａを得た（２５４ ｍｇ，収率：７４．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５９
（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５の合成
室温の条件において、化合物５－ａ（２５４ ｍｇ，０．６９３ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１６５．１ ｍｇ，１．３８６ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（８３．２ ｍｇ，１．３８６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４．５ ｍｇ，４．５０５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物５を得た（９５ ｍｇ，収率：２９．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１－７．１９ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．８３
（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物６）
合成経路：
Figure 2022527892000117
 化合物６－ａの合成
化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルボロン酸（１５６ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９０ ｍｇ，２．７８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物６－ａを得た（２４０ ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６の合成
化合物６－ａ（２４０ ｍｇ，０．６２５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１５０ ｍｇ，１．２５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物６を得た（６５ ｍｇ，収率：２１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０－７．１９
（ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．６１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例７
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物７）
合成経路：
Figure 2022527892000118
 化合物７－ａの合成
化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にｐ－フルオロフェニルボロン酸（１８７ ｍｇ，１．３３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０８ ｍｇ，３．３３ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物７－ａを得た（３４０ ｍｇ，収率：９２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７の合成
化合物７－ａ（３４０ ｍｇ，１．１５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２７４
ｍｇ，２．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ ｍｇ，４．６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物７を得た（３５ ｍｇ，収率：７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５
（ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．５６ （ｄ， Ｊ＝９．．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例８
（Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物８）
合成経路：
Figure 2022527892000119
 化合物８－ａの合成
化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１６２．２ ｍｇ，１．３３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０５．６ ｍｇ，３．３２４ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１１．７ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６ ｍｇ，０．１１１
ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して
１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物８－ａを得た（３２３ ｍｇ，収率：９３．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２９
（ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物８の合成
室温の条件において、化合物８－ａ（３２３ ｍｇ，１．０３４ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２４６．３ ｍｇ，２．０６８ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１２４．２ ｍｇ，２．０６８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２４．９ ｍｇ，５．１７ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物８を得た（９５ ｍｇ，収率：２２．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６－７．１５ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例９
（Ｅ）－２－（３－（２－（３’－メチル－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物９）
合成経路：
Figure 2022527892000120
 化合物９－ａの合成
化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルボロン酸（１８７ ｍｇ，１．３３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０８ ｍｇ，３．３３ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）および
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物９－ａを得た（３３０ ｍｇ，収率：９０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９の合成
化合物９－ａ（３３０ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２３８ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．１ ｍＬ，２．３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物９を得た（８０ ｍｇ，収率：１８．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８
（ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２６（ｍ，
３Ｈ）， ７．２２－７．１６（ｍ， ５Ｈ）， ３．９９－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．５７
（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１０
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－クロロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物１０）
合成経路：
Figure 2022527892000121
 化合物１０－ａの合成
室温の条件において、ｐ－クロロフェニルボロン酸（１７３．６ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０
ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７５．４ ｍｇ，０．３６８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４ ｍｇ，２．７７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１０
－ａを得た（１４４ ｍｇ，収率：３８．９％）。
化合物１０の合成
室温の条件において、化合物１０－ａ（１４４ ｍｇ，０．３５９ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（８５．５ ｍｇ，０．７１８ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（４３．１ ｍｇ，０．７１８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１２．８ ｍｇ，１．７９５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１０を得た（２７ ｍｇ，収率：１４．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３０ （ｍ，
４Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９９ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６
（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１１
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物１１）
合成経路：
Figure 2022527892000122
 化合物１１－ａの合成
室温の条件において、ｐ－メトキシフェニルボロン酸（１６８．７ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７５．４ ｍｇ，０．３６８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４ ｍｇ，２．７７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１１－ａを得た（３２５ ｍｇ，収率：７４．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６－７．７３
（ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０８ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９８－６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１１の合成
室温の条件において、化合物１１－ａ（３２５ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１９５．４ ｍｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（９８．５ ｍｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７１．８ ｍｇ，９．１ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１１を得た（７６ ｍｇ，収率：２４．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９８．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９９
（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８５－３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１２
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－フルオロベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１２）
合成経路：
Figure 2022527892000123
 化合物１２－ａの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１６１ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）および化合物１－ｂ（３００ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５７．８ ｍｇ，０．０７９ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１６．２ ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物１２－ａを得た（１４０ ｍｇ，収率：４７％）。
化合物１２の合成
室温の条件において、化合物１２－ａ（１４０ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）およびセリン（７７．７ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメ
タン（５ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）を入れて１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３０％～６０％（初期の移動相は３０％水－７０％アセトニトリルで、終了時の移動相は６０％水－４０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１２を得た（１８ ｍｇ，収率：１１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）?： ７．８９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７７－６．７５ （ｄｄ， Ｊ１＝２．０ Ｈｚ， Ｊ２＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０４－３．９３ （ｑ， ２Ｈ），３．６９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１３
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１３）
合成経路：
Figure 2022527892000124
 化合物１３－ａの合成
室温の条件において、２－フルオロフェニルボロン酸（２５９ ｍｇ，１．８５ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（５００ｍｇ，１．５４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ ｍｇ，０．０５ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１００ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９８３ ｍｇ，４．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物１３－ａを得た（２５０ｍｇ，収率：４２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物１３の合成
室温の条件において、化合物１３－ａ（１２５ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）およびセリン（６８ ｍｇ，０．６５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２ ｍｇ，１．３ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセト
ニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１３を得た（１３ ｍｇ，収率：８．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０６－３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６４（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１４
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１４）
合成経路：
Figure 2022527892000125
 化合物１４－ｄの合成
３－フルオロカテコール（２ ｇ，１５．６３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（６．５ ｇ，４６．８９ ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（１４．７ ｇ，７８．１５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１００ ｍＬ）に注ぎ、石油エーテル（１００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、浅褐色の油状物の固体１４－ｄ（２．３ ｇ、収率：９５．８％）を得た。この製品はさらに精製する必要がなかった。
化合物１４－ｃの合成
化合物１４－ｄ（２．３ ｇ，１４．９３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、１０回に分けてＮ－ブロモスクシンイミド（２．６４ ｇ，１４．９３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、氷水（２００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）浅黄色固体の化合物１４－ｃを得た（２．５ｇ，収率：７３％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：６．９６ （ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．２７－４．３２ （ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ
化合物１４－ｂの合成
化合物１４－ｃ（２．３ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶解させ、－７０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（６ ｍＬ，１５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２．７ ｇ，１５ ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて１時間撹拌した。反応液を室温に昇温させ、２Ｎ塩酸（２０ ｍＬ）を入れた後、さらに３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物に石油エーテル（２０ ｍＬ）を入れて強く撹拌し、白色固体の化合物１４－ｂを得た（１．２ ｇ、収率：６１％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．９７ （ｓ，２Ｈ）， ６．９９ （ｍ，１Ｈ）， ６．６５（ｍ，１Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
化合物１４－ａの合成
化合物１４－ｂ（７４ ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、化合物２－ｂ（１００ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５９ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（１９７ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１０５℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物１４－ａを得た（６０ ｍｇ，収率：４５％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７
（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４（ｍ， ４Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１４の合成
化合物１４－ａ（６０ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（２９ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）、エタノール（３ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０
ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１４を得た（１０ ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９－７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５７－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４－３．８１ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ，
２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１５
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’，３’－ジフルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１５）
合成経路：
Figure 2022527892000126
 化合物１５－ａの合成
室温の条件において、２，３－ジフルオロフェニルボロン酸（６３２ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（６４８ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２００ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１２０ ｍｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１００℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（１００ ｍＬ）および飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）淡黄色固体の化合物１５－ａを得た（３００ ｍｇ，収率：３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２２－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１５の合成
室温の条件において、化合物１５－ａ（１２０ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）およびセリン（６３ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．７ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１５を得た（２６ ｍｇ，収率：１８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１６
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１６）
合成経路：
Figure 2022527892000127
 化合物１６－ａの合成
化合物１４－ｂ（３００ ｍｇ，１．４８ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、化合物３－ｂ（４００ ｍｇ，１．２４ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１００ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（７９０ ｍｇ，３．７２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１０５℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物１６－ａを得た（３６０ ｍｇ，収率：６６％）。
化合物１６の合成
化合物１６－ａ（７２ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（２６ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、エタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０
ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１６を得た（８ ｍｇ，収率：１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６９ （ｍ，１Ｈ），
４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１７
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物１７）
合成経路：
Figure 2022527892000128
 化合物１７の合成
室温の条件において、化合物１３－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（６２ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．０４ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４２％～７２％（初期の移動相は４２％水－５８％アセトニトリルで、終了時の移動相は７２％水－２８％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１７を得た（２４ ｍｇ，収率：１９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．２６
（ｍ， ６Ｈ），３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１８
２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１８）
合成経路：
Figure 2022527892000129
 化合物１８－ｂの合成
化合物５－ａ（５００ ｍｇ， １．３７ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で溶液に１０％パラジウム－炭素（１５０ ｍｇ）を入れ、反応系を水素ガスの雰囲気（１ ａｔｍ）において１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して白色固体の化合物１８－ｂ（６００ ｍｇ）を得たが、製品はさらに精製する必要がなく、そのまま次の工程
に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１ ［Ｍ＋１］＋．
化合物１８－ａの合成
化合物１８－ｂ（６００ ｍｇ， １．６２ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ ｍＬ）に溶解させ、室温で活性二酸化マンガン（２．１ ｇ， ２４．３ ｍｍｏｌ ）を入れた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）、黄色固体の化合物１８－ａを得た（３００ ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８の合成
室温の条件において、化合物１８－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）およびセリン（５７ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１８を得た（１７ ｍｇ，収率：１３．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．６８－７．６７ （ｍ，１Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ），４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．８４ （ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．１１
（ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１９
（Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルプロピオン酸（化合物１９）
合成経路：
Figure 2022527892000130
 化合物１９－ａの合成
５００ ｍＬ反応瓶にセリン（２．９５ ｇ， ２８ ｍｍｏｌ）、無水硫酸銅（０．９６ ｇ， ６ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．９ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２０ ｍＬ）および４００ ｍＬの水を入れた。混合物を加熱して２時間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物に適量の水を入れて溶解させ、４Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるように調整した後、この水溶液をＤｏｗｅｘ－５０Ｘイオン交換カラム（６．０ ｃｍ×４０ｃｍ、２００～４００メッシュ、水素型）にかけて精製した。まず、水で洗浄し、流出液のｐＨ値が酸性から中性になったら、さらに２５０ ｍＬの水で十分に洗浄した後、２Ｍのアンモニウム水で産物を溶
離させ、そしてニンヒドリン発色剤で検出した。ニンヒドリンに対して発色した流出液を収集し、減圧で濃縮した。残留物を無水エタノール（１０ ｍＬ）に入れて強く撹拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥してα－（ヒドロキシメチル）セリンを得た（２．２ ｇ，収率：５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ
化合物１９の合成
α－（ヒドロキシメチル）セリン（１３５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を水（３ ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム（２ ｍＬ）の水溶液に溶解させ、化合物３－ｂ（１１０
ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）およびエタノール（５
ｍＬ）の混合溶液に入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５になるように調整し、固体が析出し、ろ過し、ケーキを乾燥して粗製品を得たが、そして酢酸エチル（１０ ｍＬ）で再結晶させて白色固体の化合物１９を得た（２０ ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４７ （ｍ，
２Ｈ）， ７．２９－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２０
（Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２０）
合成経路：
Figure 2022527892000131
 化合物２０の合成
化合物１６－ａ（８０ ｍｇ，０．１８ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（３３ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、エタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２０を得た（１２ ｍｇ，収率：１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．３３ （ｍ，１Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ１＝９Ｈｚ， Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６９ （ｍ，１Ｈ）， ４．３８ （ｍ，２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ），１．６５ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２１
２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２１）
合成経路：
Figure 2022527892000132
 化合物２１の合成
室温の条件において、化合物１８－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（６５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２１を得た（２７ ｍｇ，収率：２１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７０［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．６９－７．６８ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３
（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， ２Ｈ），７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ），３．９４－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２２
２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物２２）
合成経路：
Figure 2022527892000133
 化合物２２の合成
室温の条件において、化合物１８－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）およびアラニン（４４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２１を得た（２５ ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．６８－７．６７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ），７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１９（ｍ， ２Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ， １Ｈ），３．９８－３．９５（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．８３（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９２（ｍ， ４Ｈ）， ２．１７（ｓ， ３Ｈ），１．２５－１．２４（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２３
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’，３’－ジフルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２３）
合成経路：
Figure 2022527892000134
 化合物２３の合成
室温の条件において、化合物１５－ａ（１２０ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（７１．４ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．７ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４２％～７２％（初期の移動相は４２％水－６８％アセトニトリルで、終了時の移動相は７２％水－２８％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分
率である））によって精製した後、化合物２３を得た（２６ ｍｇ，収率：１７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９ （ｓ， １Ｈ），
７．８１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５
（ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２４
（Ｅ）－２－（（７－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２４）
合成経路：
Figure 2022527892000135
 化合物２４－ｂの合成
ベンゾジヒドロフラン－５－カルボアルデヒド（２．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸ナトリウム（２．１ｇ，２４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃に冷却し、液体臭素（６．３９ｇ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温させて１６時間撹拌した。氷水（１００ ｍＬ）を混合物に入れ、炭酸カリウムでｐＨが９～１０になるように調整した。酢酸エチル（１００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物２４－ｂを得た（３．８ｇ，収率：８５％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：９．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）
ｐｐｍ
化合物２４－ａの合成
化合物２４－ｂ（１５８ ｍｇ，０．６９ ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）に溶解させ、化合物１－ｂ（３７０ ｍｇ，０．９７ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５９
ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１９ ｍｇ，２．０７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）を入れ、
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色固体の化合物１６－ａを得た（１８０ ｍｇ，収率：６５％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８３（ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２４の合成
化合物２４－ａ（１８０ ｍｇ，０．４６ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（５４
ｍｇ，０．９２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）、エタノール（４ ｍＬ）および水（４ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７５ ｍｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（７０ ｍｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２４を得た（１２ ｍｇ，収率：６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７４（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６ （ｍ，１Ｈ）， ７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｍ，１Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｍ，１Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２
（ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２５
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－フルオロベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２５）
合成経路：
Figure 2022527892000136
 化合物２５の合成
室温の条件において、化合物１２－ａ（１８６ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１１９ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ
）を入れ、反応液を室温の条件において６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４．５ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）を入れて１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３５％～６５％（初期の移動相は３５％水－６５％アセトニトリルで、終了時の移動相は６５％水－３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２５を得た（２９ ｍｇ，収率：１２．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ： ７．９８ （ｄ， Ｊ＝４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２６－４．１８ （ｑ， ２Ｈ），３．９９（ｄ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｄ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２６
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２６）
合成経路：
Figure 2022527892000137
 化合物２６の合成
室温の条件において、化合物１４－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６８ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５２
ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．０３ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２６を得た（２０ ｍｇ，収率：１５．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．０３ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５
（ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２２（ｍ， １Ｈ），７．１２－７．１１（ｍ， １Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ， １Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ， １Ｈ），４．３４（ｓ， ４Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５７（ｍ， １Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２７
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２７）
合成経路：
Figure 2022527892000138
 化合物２７の合成
室温の条件において、化合物５－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルセリン（６５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．８ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させ、水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２７を得た（２４ ｍｇ，収率：１８．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）?： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７９ （ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．２８ （ｑ，２Ｈ），
４．０３－４．００ （ｄ， Ｊ＝ １２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．８４
（ｄ， Ｊ＝ １２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ，３Ｈ）， １．５７ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２８
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２８）
合成経路：
Figure 2022527892000139
 化合物２８の合成
室温の条件において、化合物８－ａ（１２０ ｍｇ，０．３８ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（９２ ｍｇ，０．７７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）
およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３４ ｍＬ，０．７７
ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７ ｍｇ，１．５３ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２８を得た（５０ ｍｇ，収率：３１．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２２（ｍ，
６Ｈ），７．１５－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５８（ｍ， １Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．２７（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２９
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２９）
合成経路：
Figure 2022527892000140
 化合物２９の合成
室温の条件において、化合物５－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．８ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させ、水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２９を得た（４２ ｍｇ，収率：３２．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）?： ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４４ （ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８－７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１５ （ｑ， ２Ｈ），
３．９０－３．８８ （ｄ， Ｊ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．７１
（ｄ， Ｊ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３０
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，
４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３０）
合成経路：
Figure 2022527892000141
 化合物３０の合成
室温の条件において、化合物１４－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６９ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５２
ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．０３ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３０を得た（４０ ｍｇ，収率：３１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５
（ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２１（ｍ， １Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．８１－６．７９（ｍ， １Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ， １Ｈ），４．３４（ｓ， ４Ｈ），４．００－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５７（ｍ， ２Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３１
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３１）
合成経路：
Figure 2022527892000142
 化合物３１の合成
室温の条件において、化合物８－ａ（１２０ ｍｇ，０．３８ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（９２ ｍｇ，０．７７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．７７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（９７ ｍｇ，１．５３ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３１を得た（５０ ｍｇ，収率：３１．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２２（ｍ， ６Ｈ），７．１５－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５８（ｍ， １Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．２７（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３２
（Ｅ）－２－（１－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）酢酸（化合物３２）
合成経路：
Figure 2022527892000143
 化合物３２－ｄの合成
化合物５－ａ（５００ ｍｇ，１．３７ ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチルスルフィンアミド（２４８ ｍｇ，２．０５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、テトライソプロピルチタネート（７７３ ｍｇ，２．７４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃に加熱して１時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和塩化ナトリウム溶液（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）浅黄色固体の化合物３２－ｄを得た（６１０ ｍｇ，収率：９５％）。
化合物３２－ｃの合成
化合物３２－ｄ（６１０ ｍｇ，１．３ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０
ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液（３Ｍ，０．９ ｍＬ，２．７ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ ｍＬ）で反応をクエンチングし、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をメチル－ｔ－ブチルエーテル（５０ ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物３２－ｃを得た（４１０ ｍｇ、収率：６５％）。製品はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２－ｂの合成
化合物３２－ｃ（４１０ ｍｇ，０．８５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（５ ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を石油エーテル（５０ ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物３２－ｂを得た（３２０ ｍｇ，収率：９１％）。製品はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２－ａの合成
化合物３２－ｂ（１８０ ｍｇ，０．４３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ ｍＬ）およびブロモ酢酸ｔ－ブチル（９２ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色固体の化合物３２－ａを得た（６０ ｍｇ，収率：２８％）。
化合物３２の合成
化合物３２－ａ（６０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、減圧で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨが５～６になるように調整した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色固体の化合物３２を得た（２５
ｍｇ，収率：４７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例３３
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－フルオロビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３３）
合成経路：
Figure 2022527892000144
 化合物３３－ｃの合成
室温の条件において、１－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンゼン（５．０ ｇ，２３．８７ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（４．４７ ｇ，２８．６５
ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ ｍＬ）溶液にビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（８５３．９ ｍｇ，１．６７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．３２ ｇ，１９０．９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０ ｍＬ）、水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物３３－ｃを得た（３．４５ ｇ，収率：５１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： ７．５６－７．５２ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ，１Ｈ）， ７．０７－７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ６．２７－６．２３ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３－ｂの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．５７ ｇ，１０．１８ ｍｍｏｌ）および化合物３３－ｃ（３．４５ ｇ，１２．２１ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８８０ ｍｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６９ ｇ，２５．４４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０ ｍＬ）、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３３－ｂを得た（１．６２ ｇ，収率：４８．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３－ａの合成
室温の条件において、フェニルボロン酸（７２１．８ ｍｇ，５．９２ ｍｍｏｌ）および化合物３３－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２６．２ ｍｇ，０．２４
ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４７０ ｍｇ，０．９８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．１４ ｇ，１４．７９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３３－ａを得た（１．５６ｇ，収率：８５．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ?： １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３の合成
室温の条件において、化合物３３－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６４．３ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３３を得た（３０ ｍｇ，収率：２３．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ，３Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ，
４Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２４ （ｍ，２Ｈ）， ４．０１－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４－３．８１
（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３４
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－フルオロビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３４）
合成経路：
Figure 2022527892000145
 化合物３４の合成
室温の条件において、化合物３３－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルセリン（６４．３ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４ ｍｇ，０．
５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３４を得た（２４ ｍｇ，収率：１８．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ?： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ，３Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ，
４Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２４ （ｍ，２Ｈ）， ４．０１－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４－３．８１
（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３５
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３５）
合成経路：
Figure 2022527892000146
 化合物３５－ｂの合成
１００ ｍＬ反応瓶に化合物３－ｂ （３．２４ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９５２ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．００ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）および８０ ｍＬのトルエンを入れた。混合物を９０℃で窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで回転乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物３５－ｂを得た（３．０６ ｇ，収率：８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） ?： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２
（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３５－ａの合成
６－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（６００ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）および化合
物３５－ｂ（１．００ ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）の混合物に水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１８０ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３６
ｍｇ，６．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物３５－ａを得た（７００ ｍｇ，収率：７２％）。
化合物３５の合成
５０ ｍＬ単口フラスコに（Ｓ）－２－メチルセリン（１１９ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を溶解させた３ ｍＬの水溶液および２ ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を入れた。添加終了後、この溶液に化合物３５－ａ（１９４ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を入れ、そして５ ｍＬのメタノールを入れて混合物を均一相にした。室温で１６時間撹拌した後、氷水浴で冷却しながら、水素化ホウ化ナトリウム（３８ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、氷水浴で続いて１時間撹拌した。減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、残留物に水を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５～６になるように調整した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、粗製品を得た。粗製品に１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、加熱して数分間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、固体を収集し、乾燥し、白色固体の産物の化合物３５を得た（４４ ｍｇ， １７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．５４ （ｓ， １Ｈ），
８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， １．５７（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３６
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３６）
合成経路：
Figure 2022527892000147
 化合物３６－ａの合成
室温の条件において、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１９７ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の１，４－
ジオキサン（２０ ｍＬ）溶液に、水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１８ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物３６－ａを得た（２８０ ｍｇ，収率：６９％）。
化合物３６の合成
撹拌しながら、 （Ｓ）－２－メチルセリン（２３８ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）および化合物３６－ａ（２０３ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）の３０ ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（８０ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）を６ ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０ ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が７になるように調整した。１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３６を得た （６８ ｍｇ， ２６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ＝ ５１０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．４５ （ｓ， １Ｈ），
８．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．５４（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３７
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３７）
Figure 2022527892000148
 化合物３７－ａの合成
室温の条件において、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１９８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）溶液に水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７０ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し
、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）化合物３７－ａを得た（９５ ｍｇ，収率：２３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３７の合成
撹拌しながら、 （Ｓ）－２－メチルセリン（１１９ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）および化合物３７－ａ（８１ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（４０ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０ ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が７になるように調整した。１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３７を得た （３３ ｍｇ， 収率：３２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：９．１０ （ｓ， １Ｈ），
８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３８
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３８）
Figure 2022527892000149
 化合物３８－ａの合成
室温の条件において、６－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１９８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）溶液に水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７０ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）化合物３７－
ａを得た（８６ ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３８の合成
撹拌しながら、 （Ｓ）－２－メチルセリン（４８ ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）および化合物３８－ａ（８２ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（２０ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２３ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０ ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５～６になるように調整した。１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３８を得た （１２ ｍｇ， 収率：１２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１７ （ｓ， １Ｈ），
７．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．８７ （ｍ， ５Ｈ），
７．３１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ）， １．５６（ｓ， ３Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物３９）
Figure 2022527892000150
 化合物３９－ａの合成
２－ブロモピリジン（１５８ ｍｇ，１．００ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（５００．０ ｍｇ，１．２０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンおよび水の混合液（２０ ｍＬ、１，４－ジオキサンと水の体積比２０：１）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８６．５ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８１４．６ ｍｇ，２．５０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＰＥ／ＥＡ ＝ ５：１）目的の化合物３９－ａを得た（９０ ｍｇ、収率：
２４％）。
化合物３９の合成
化合物３９－ａ（１０５ ｍｇ，０．２９ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６８ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタン（１０ ｍＬ、メタノールとジクロロメタンの体積比１：１）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３４ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ ｍｇ，１．４３ ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１）目的の化合物３９を得た（３４ ｍｇ、収率：２５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７１．０
（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．６４－８．６３ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９６
（ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７（ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９（ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５（ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４０
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４０）
Figure 2022527892000151
 化合物４０－ａの合成
常温の条件において、３－ブロモピリジン（６３．２ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（２００．０ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサンおよび水の混合溶液（２０ ｍＬ、１，４－ジオキサンと水の体積比２０：１）に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３４．６ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＰＥ／ＥＡ ＝ １０：１～５：１）目的の化合物４０－ａを得た（
５７ ｍｇ、収率：３９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０の合成
化合物４０－ａ（５７ ｍｇ，０．１５５ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（３７ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合溶液（１０ ｍＬ、メタノールとジクロロメタンの体積比１：１）に溶解させ、氷酢酸（１９ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ ｍｇ，０．７８ ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１）目的の化合物４０を得た（１９ ｍｇ、収率：２６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７１．０
［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．０Ｈｚ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．６９－７．６４ （ｍ， ３Ｈ），
７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４１
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４１）
Figure 2022527892000152
 化合物４１－ａの合成
２－クロロピラジン（１８０ ｍｇ，１．５７ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（９８５ ｍｇ，２．３７ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）に溶解させた溶液に水（２ ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（５００ ｍｇ，４．７１ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８７ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、浅黄色固体の化合物４１－ａを得た（７５ ｍｇ，収率：１３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４１の合成
化合物４１－ａ（７５ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）およびメタノール（５ ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、（Ｓ）－２－メチルセリン（４９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を入れた。室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）オフ白色固体の化合物４１を得た（４６ ｍｇ，収率：４０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．７８ （ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１
（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４２
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４２）
Figure 2022527892000153
 化合物４２－ａの合成
６－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（２１０ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（５６０ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）に溶解させ、水（２ ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（１９１ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１００ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、浅黄色固体の化合物４２－ａを得た（１５０ ｍｇ，収率：３６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４２の合成
化合物４２－ａ（１５０ ｍｇ，０．３６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）およびメタノール（５ ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、（Ｓ）－２－メチルセリン（８５ ｍｇ，０．７２ ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を入れた。室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）オフ白色固体の化合物４２を得た（５６ｍｇ，収率：３０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）＋
．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．５８－７．８１ （ｍ，５Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４３
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物４３）
Figure 2022527892000154
 化合物４３－ｃの合成
６－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ ｍｇ，１．８９ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（１１０４ ｍｇ，２．６５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）に溶解させた溶液に、水（３ ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（６００ ｍｇ，５．６６ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６４ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、浅黄色固体の化合物４３－ｃを得た（５１０ ｍｇ，収率：６４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝
４２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４３－ｂの合成
化合物４３－ｃ（５１０ ｍｇ，１．２１ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９２ ｍｇ，２．４２ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で２時間撹拌した後、濃縮・乾燥し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０
ｍＬ）で分液した。有機相を取り出した後、乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥後、ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に再溶解させた。ＤＭＦ（１滴）および塩化チオニル（３ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。残留物を濃縮・乾燥した後、４３－ｂを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物４３－ａの合成
化合物４３－ｂ（３６０ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）およびＬ－２－メチルセリンメチル塩酸塩（１２７ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３３９ ｍｇ，２．４６ ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２５ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８５℃に加熱して８時間反応させ、濃縮・乾燥後、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で分液し、有機相を取り出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥してカラムにかけて（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）浅黄色の油状物の化合物４３－ａを得た（１５０ ｍｇ，収率：３４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３の合成
化合物４３－ａ（１５０ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、水酸化リチウム（１８ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、残留物を水で希釈し、酸型化後、ｐＨ＝３～４になり、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して浅黄色固体の化合物４３を得た（６７ ｍｇ，収率：４６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３
（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４４
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタデューテロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－プロピオン酸（化合物４４）
Figure 2022527892000155
 化合物４４－ａの合成
ペンタデューテロブロモベンゼン（１６２ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）及び化合物３－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５ ｍＬ）の混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１１６ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの条件において反応液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）化合物４４－ａを得た（１９０ ｍｇ，収率：５０％）。
化合物４４の合成
５０ｍＬ単口フラスコに（Ｓ）－２－メチルセリン（１１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を溶解させた３ｍＬの水及び２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を入れた。添加終了後、この溶液に化合物４４－ａ（１８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を入れ、そして１０ｍＬのメタノールを入れて混合物を均一相にした。室温で１６時間撹拌した後、氷水浴で冷却しながら、水素化ホウ化ナトリウム（３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、氷水浴で続いて１時間撹拌した。減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、残留物に水を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５～６になるように調整した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、粗製品を得た。粗製品に１０ｍＬの酢酸エチルを入れ、加熱して数分間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、固体を収集し、乾燥し、白色固体の産物として化合物４４を得た（５０ｍｇ，収率：２０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ? ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１～７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２８（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， Ｊ＝４．３３ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， １．５５（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
効果実施例１
均相ホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合試験によって本発明の化合物のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する結合能力を検出した。
購入されたキット（ＣｉｓＢｉｏ、＃６４ＣＵＳ０００Ｃ－１）にＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ、Ａｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５、Ｄｉｌｕｔｅ ＢｕｆｆｅｒおよびＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒなどの実験に必要な試薬が含まれる。
実験手順
１．化合物を１００％ＤＭＳＯで濃度勾配が３倍の１０個の濃度に調製した。
２．化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、９６ウェルプレートに移した。
３．ＰＤ－Ｌ１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れた。
４．ＰＤ－１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れ、そして室温で３０分間培養した。
５．１つのａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕおよび１つのＡｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５を検出緩衝溶液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、上記９６ウェルプレートに移した。
６．当該９６ウェルプレートにおける混合液を室温で１～２４時間培養した。
７．ＥｎｖｉｓｉｏｎによってＨＴＲＦ数値を読み取った。
実験結果
本発明の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである（表１）。
Figure 2022527892000156
 効果実施例２： マウスの薬物動態学実験
分析用内部標準のグリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ、分子量４４５．５ ｇ／ｍｏｌ、分析純度）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入された。メタノール、アセトニトリル、ギ酸（ＨＰＬＣ級）はいずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入され、純水は杭州娃哈哈集団有限公司（中国杭州）から購入された。ほかの化学試薬はいずれも分析純度であった。
ＣＤ１雄マウスは各群に６匹ずつで、６～７週齢で、２９～３１ ｇで、ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ． ＬＴＤ社から購入された。試験前、動物は少なくとも３日飼育することによって環境に慣れさせた。試験全体において、動物は夜は禁食で、その間自由に水を飲ませ、生存動物は投与後４時間で食事を再開した。
実験手順
１．化合物を１０％ ＤＭＳＯ ＋ １０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋ ８０％
Ｓａｌｉｎｅで濃度０．４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
２．上記で調製された溶液を尾静脉注射の手段で（化合物の使用量：２ ｍｇ／ｋｇ）３匹のマウスに投与し、同時に経口胃内投与の手段で（化合物の使用量：１０ ｍｇ／ｋｇ）別の３匹のマウスに投与した。
３．それぞれ投与後５、１５、３０分と１、２、４、８および２４時間の時点で上記６匹のマウスの血液を約３０ μＬずつ採取してＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝血管（湿潤氷の上において）に置き、そしてすぐにそのうちの２０ μＬの血液を６０ μＬの水で希釈した後、－７０℃冷蔵庫でサンプルの分析まで長期間保存した。
４．２０ μＬの上記溶液を９６ウェルディープウェルサンプル抽出プレートに置き、１５０μＬのグリピジド内部標準のアセトニトリル溶液（濃度：１００ ｎｇ／ｍｌ）を入れて１０ ｍｉｎボルテックスし、５８ ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。上清液を１ μＬ取ってＬＣＭＳＭＳ分析を行った。
５．薬物濃度－時間のデータから、ソフトＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．４（米国）によって非コンパートメントモデルで化合物の薬物動態学パラメーターを算出した。
実験結果
本発明の化合物のマウスにおける薬物動態学の結果は以下の通りである（表２）。
Figure 2022527892000157
 効果実施例３：ｈＰＤ－１ノックインマウスの結腸癌ＭＣ－３８－ｈＰＤ－Ｌｌモデルにおける、ＰＤ－Ｌ１抗体Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ及び化合物２９の単独又は併用の体内薬効学の研究
１．実験に必要な材料
抗体：ＰＤ－Ｌ１抗体Ｉｍｆｉｎｚｉ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、規格１２０ｍｇ／２．４ｍＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）、ロット：０４１Ｅ１７Ｃ。メーカー：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａで、香港名創大薬坊有限公司から購入され、２～８℃で保存された。
実験動物：ヒト由来ＰＤ－１遺伝子組み換えマウスで、品種がＣ５７ＢＬ／６－ｈＰＤ－１マウスの、６～８週齢の、体重１８～２１グラムの、雌の、１２０匹で、江蘇集萃薬康生物科技有限公司から購入された。
製剤原料：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＣＡＳ： ６１７８８－８５－０，ロット：２９７６１８４７Ｇ０，プロバイダー：上海協泰化工有限公司）；ＳＢＥ－β－ＣＤ（ＣＡＳ： １２８４４６－３５－５，ロット：Ｒ１８０４４７４，プロバイダー：上海韶遠試薬有限公司）；ＤＭＥＭ（ＣＡＳ： １１９９５－０６５，ロット： ２０２５３７８，プロバイダー：Ｇｉｂｃｏ）；ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗生物質（ＣＡＳ： １５１４０－１２２， ロット： １９５３１０１，プロバイダー：Ｈｙｃｌｏｎｅ）；ウシ胎児血清（ＣＡＳ：１００９９－１４１，ロット： １９６６１７４Ｃ， プロバイダー：Ｇｉｂｃｏ）；ハイグロマイシンＢ（ＣＡＳ：１０６８７０１０，ロット：ＨＹ０６９－Ｌ１２，プロバイダー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。
２．腫瘍モデルの構築
ヒト由来ＰＤ－Ｌ１遺伝子ノックインＭＣ－３８細胞（ＭＣ－３８－ｈＰＤ－Ｌｌ細胞）を体外で付着培養したが、培養条件はＤＭＥＭ培地に１０％熱不活性化ウシ胎児血清を入れ、そしてハイグロマイシンＢ（最終濃度１００μＬ／ｍＬ）を入れ、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。週に３回継代処理行った。細胞が指数増殖期に達したら、細胞を回収し、計数した。１００μＬの１×１０６のＭＣ－３８－ｈＰＤ－Ｌｌ細胞懸濁液をＣ５７ＢＬ／６－ｈＰＤ－１マウスの右背側の皮下に接種した。接種から６日後、移植腫瘍の体積が３１．４９ｍｍ３～１１０．２６ｍｍ３の範囲にある６０匹の腫瘍担持マウスを選び、プロトコールに従って腫瘍担持マウスをランダムに６群に１０匹ずつ分け、そしてその日から投与を開始した。
３．被験品の調製
溶媒の調製：８００ｍＬの無菌用水を秤量してメスフラスコに入れ、磁気撹拌を始め、液面に渦巻を生じさせ、１００ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を薬さじでゆっくり渦巻内に入れ、溶液が澄清するまで撹拌を続け、さらにゆっくり２００ｇのＳＢＥ－β－ＣＤを入れ、溶液が澄清するまで撹拌を続け、最後に容量を１０００ｍＬにすることで、１０％（ｗ／ｖ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０＋２０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥ－β－ＣＤ含有水溶液を得た。
化合物２９懸濁液の調製：１５０．９２ｍｇの化合物２９を秤量し、１２．５ｍＬの１０％（ｗ／ｖ） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０＋２０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥ－β－ＣＤを含有する水溶液（以下、溶媒と略す）を入れ、十分に均一に混合するように２分間ボルテックスし、３０分間超音波処理し、濃度が１２．０ｍｇ／ｍＬの懸濁溶液を得た。５．０ｍＬの濃度が１２．０ｍｇ／ｍＬの化合物２９懸濁溶液を吸い取り、５．０ｍＬの溶媒溶液を入れ、十分に均一に混合するように１分間ボルテックスし、５分間超音波処理し、濃度が６．０ｍｇ／ｍＬの懸濁溶液を得た。２．０ｍＬの濃度が１２．０ｍｇ／ｍＬの化合物２９懸濁溶液を吸い取り、６．０ｍＬの溶媒溶液を入れ、十分に均一に混合するように１分間ボルテックスし、５分間超音波処理し、濃度が３．０ｍｇ／ｍＬの懸濁溶液を得た。化合物２９の懸濁液は１日に１回調製した。
ＰＤ－Ｌ１抗体の調製：０．１２ ｍＬのＤｕｒｖａｌｕｍａｂ原液（濃度： ５０ ｍｇ／ｍＬ）を吸い取り、含有量６．０ ｍｇずつで６つに分けて５ ｍＬ無菌遠心管に入れ、分けた後、４℃の冷蔵庫で保存しておいた。投与前に、０．１２ ｍＬの濃度５０
ｍｇ／ｍＬの原液を１つ取り、２．８８ ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム溶液を入れ、溶液が完全に均一に混合するように、軽く振とうしてボルテックスし、最終濃度が２ ｍｇ／ｍＬのＤｕｒｖａｌｕｍａｂ溶液を３ ｍＬ得た。
４．実験手順
１）溶媒対照群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じて１日に２回溶媒を容量０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹ずつで計約５分間かかった。
２）化合物２９（３０ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じて１日に２回調製された化合物２９懸濁液を３０ｍｇ／ｋｇ、投与容量０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹ずつで計約５分間かかった。
３）化合物２９（６０ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じて１日に２回調製された化合物２９懸濁液を６０ｍ
ｇ／ｋｇ、投与容量０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹ずつで計約５分間かかった。
４）化合物２９（１２０ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じて１日に２回調製された化合物２９懸濁液を１２０ｍｇ／ｋｇ、投与容量０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹ずつで計約５分間かかった。
５）併用投与（化合物２９：６０ｍｇ／ｋｇ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ：２０ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じてまず１日に２回調製された化合物２９懸濁液を６０ｍｇ／ｋｇ、投与容量０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹ずつで計約５分間かかった。
６）Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じて調製されたＤｕｒｖａｌｕｍａｂを週に２回２０ｍｇ／ｋｇ、投与容量０．１ｍＬ／１０ｇで腹腔注射し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹で計約５分間かかった。
７）併用投与（化合物２９：６０ｍｇ／ｋｇ；Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ：２０ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスを番号順でそれぞれ電子天秤で体重を量って記録し、マウスの体重に応じて調製されたＤｕｒｖａｌｕｍａｂを週に２回２０ｍｇ／ｋｇ、投与容量０．１ｍＬ／１０ｇで腹腔注射し、各マウスに約２０秒ずつ、各群に１０匹で計約５分間かかった。
５．データ収集及び実験終点
１）週に３回デジタル表示式ノギスで腫瘍を測定し腫瘍体積を算出した。腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えるか、動物が重病になるか、痛むか、自由に摂食と飲水ができなくなると、安楽死にする。対照群の腫瘍体積の平均値が２０００ｍｍ３に達すると、実験が終了する。
２）毎日電子天秤で動物の体重を量った。動物が顕著に痩せ、体重の減少が２０％を超えると、安楽死にする。
３）実験は化合物２９を１９日投与した時点で終了した。
６．データ分析及び結果
図１は、各群のマウスの体重変化の曲線図で、各群のマウスの実験期間内における毎日測定された体重の平均値から描かれたものである。図２は、各群のマウスの体重相対変化率の曲線図で、各群のマウスの実験期間内における毎日の体重変化率の平均値から描かれたものである。図３は、各群のマウスのは腫瘍体積の増加の曲線図で、各群のマウスの実験期間内における毎回測定された腫瘍体積の平均値から描かれたものである。図４は、各群のマウスの腫瘍抑制率の曲線図で、各群のマウスの実験期間内における毎回算出された腫瘍抑制率の平均値から描かれたものである。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝（１－（投与群の当日の腫瘍体積－投与群の１日目の腫瘍体積）／（ブランク群の当日の腫瘍体積－ブランク群の１日目の腫瘍体積））×１００％である。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトによってグラフを作成し、マウスの腫瘍体積の変化をＴｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析し、そしてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ
ｐｏｓｔｔｅｓｔｓ法によって溶媒対照群と比較し、Ｐ＜０．０５で有意差が認められた。実験結果は表３に示す。
Figure 2022527892000158
 実験結果から、投与１９日まで、溶媒対照群と比べ、群２（ＰＤ－Ｌ１抗体Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）の腫瘍抑制率は４８．１７％で、化合物２９の最大腫瘍抑制率は５１．２１％で、併用投与群の腫瘍抑制率は６２．８２％であったことが示されたことから、併用投与群の結腸癌（ＭＣ－３８－ｈＰＤ－Ｌ１）細胞に対する抑制効果が単独成分の化合物２９又はＰＤ－Ｌ１抗体よりも明らかに良く、顕著にマウスの腫瘍抑制率を向上させ、そして統計学的に有意であるという結論が得られた。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (21)

  1. ＰＤ－Ｌ１抗体、及び、
    小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  2. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＭＢＳ２３１１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６及びＳＴＩ－Ａ１０１４のうちの一つ又は複数であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂであることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体であり、
    並びに／或いは、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の分子量は１５００ダルトン未満であり、
    並びに／或いは、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合実験において１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、
    並びに／或いは、前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－Ｌ１と結合する
    ことを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、重水素置換体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体であることを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
    Figure 2022527892000159
     （ただし、
    Figure 2022527892000160
     は単結合又は二重結合であり、
    各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であるか、
    或いは、隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素及び／又は窒素であり、ヘテロ原子数は１～４個であり、
    Ｒ２は置換又は無置換のアルキル基或いはハロゲンであり、
    各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、
    Figure 2022527892000161
     であり、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素及び／又は窒素であり、ヘテロ原子数は１～４個であり；２つのＲ３が隣接し、且つ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成している場合、前記炭素環又はヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されてもよく、
    各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、並びに各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000162
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり；Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり；Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000163
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ；Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    各Ｒ１又は各Ｒ３では、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、
    ｍは１、２、３、４又は５であり、
    ｎは０、１、２、３、４又は５であり、
    Figure 2022527892000164
     が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、２つのＲ１は同様か異なり、
    Figure 2022527892000165
     が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しているか、
    或いは、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体において、
    Figure 2022527892000166
     は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられ、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個であり、前記置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000167
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり；Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり；Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000168
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ；Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
    Figure 2022527892000169
     ではない。）
  6. 各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記ヘテロ芳香環における置換基がハロゲンから選ばれる場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基、前記置換のヘテロ芳香環及び置換の５～７員ヘテロ炭素環における置換基がＣ１－４アルキル基から選ばれる場合、前記Ｃ１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000170
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂがハロゲンである場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000171
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂがＣ１－４アルキル基である場合、前記Ｃ１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000172
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂは
    Figure 2022527892000173
     であり、Ｒａ１又はＲｂ１がＣ１－Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000174
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂがＣ１－Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１－４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔ－ブトキシ基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000175
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂがＣ１－Ｃ４カルボキシ基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基は
    Figure 2022527892000176
     であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000177
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂがＣ１－Ｃ４エステル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４エステル基は
    Figure 2022527892000178
     であり、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基で、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 2022527892000179
     から選ばれ、Ｒａ又はＲｂがＣ１－Ｃ４アミド基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アミド基は
    Figure 2022527892000180
     であり、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－Ｃ４アルコキシ基から選ばれる場合、前記Ｃ１－４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔ－ブトキシ基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－４カルボキシ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基は
    Figure 2022527892000181
     であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－Ｃ４エステル基から選ばれる場合、前記Ｃ１－Ｃ４エステル基は
    Figure 2022527892000182
     であり、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基であり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ１及び各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基、各Ｒ３における前記置換のアルキルチオ基及び前記置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－Ｃ４アミド基から選ばれる場合、前記Ｃ１－Ｃ４アミド基は
    Figure 2022527892000183
     であり、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基である
    ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３では、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    並びに／或いは、各Ｒ１、Ｒ２及び各Ｒ３において、前記置換又は無置換のアルキル基は置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基であり、前記置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は置換又は無置換のメチル基、置換又は無置換のエチル基、置換又は無置換のｎ－プロピル基、置換又は無置換のイソプロピル基、置換又は無置換のｎ－ブチル基、置換又は無置換のイソブチル基、或いは、置換又は無置換のｔ－ブチル基が好ましく、
    並びに／或いは、各Ｒ１及び各Ｒ３において、前記置換又は無置換のアルコキシ基は置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、前記置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基は置換又は無置換のメトキシ基、置換又は無置換のエトキシ基、置換又は無置換のｎ－プロポキシ基、置換又は無置換のイソプロポキシ基、置換又は無置換のｎ－ブトキシ基、置換又は無置換のイソブトキシ基、或いは、置換又は無置換のｔ－ブトキシ基が好ましく、
    並びに／或いは、各Ｒ３において、前記置換又は無置換のアルキルチオ基は－Ｓ－Ｒｓであり、ここで、Ｒｓは置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基であり、前記置換又は無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は置換又は無置換のメチル基、置換又は無置換のエチル基、置換又は無置換のｎ－プロピル基、置換又は無置換のイソプロピル基、置換又は無置換のｎ－ブチル基、置換又は無置換のイソブチル基、或いは、置換又は無置換のｔ－ブチル基が好ましく、
    並びに／或いは、各Ｒ３において、前記
    Figure 2022527892000184
     では、Ｒ１ａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基であり、
    並びに／或いは、隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している場合、前記５～７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４－ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピペラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環又はトリアゾール環であり、
    並びに／或いは、
    Figure 2022527892000185
     が置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられた場合、前記ヘテロ芳香環はＣ１－Ｃ１０ヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数が１～３個でることが好ましく、前記ヘテロ芳香環はアクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピペラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、ミダゾピリジン環、ミダゾピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環又はジヒドロキノリン環がより好ましい
    ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 各Ｒ１は独立にハロゲン、或いは、置換又は無置換のアルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、或いは各Ｒ１は独立にハロゲン、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基であり、
    並びに／或いは、Ｒ２はアルキル基又はハロゲンであり、
    並びに／或いは、各Ｒ３は独立に重水素、ハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、且つ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成している場合、前記炭素環又はヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されてもよく、
    並びに／或いは、ｎは０、１、２、３、４又は５であり、
    並びに／或いは、ｍは２又は３であり、ｍは２が好ましく、
    並びに／或いは、
    Figure 2022527892000186
     は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよい
    ことを特徴とする請求項５～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. Ｒ１が置換のアルキル基である場合、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン又は
    Figure 2022527892000187
     のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基又はＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つ又は複数から選ばれ、
    並びに／或いは、Ｒ１では、前記置換のアルキル基、前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基とは、１つ又は複数のハロゲン、好ましくは１つ又は複数のＦでされたことであり、
    並びに／或いは、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であり、且つＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
    並びに／或いは、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位及びメタ位に位置し、２つのＲ３は同様か異なるか、或いは２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、且つ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成している場合、前記炭素環又はヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されてもよく、前記５～７員ヘテロ炭素環は２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環又はピラゾール環が好ましく、
    並びに／或いは、ｎが３である場合、そのうちの２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、且つ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成している場合、前記炭素環又はヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されてもよく、前記５～７員ヘテロ炭素環は２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環又はピラゾール環が好ましく、
    並びに／或いは、ｎが４又は５である場合、Ｒ３は重水素であり、
    並びに／或いは、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同様か異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基又はハロゲン置換のアルキル基であり、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
    Figure 2022527892000188
     で置換されたアルキル基であり、
    並びに／或いは、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同様か異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＦ、
    置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であり、
    並びに／或いは、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
    Figure 2022527892000189
     で置換されたアルキル基であり、
    並びに／或いは、
    Figure 2022527892000190
     が置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個であり、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子であり、ヘテロ原子数は１又は２であり、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基であり、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個であり、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基であり、ヘテロ原子がＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
    ことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＣ１－Ｃ４アルキル基或いは１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、例えばトリフルオロメチル基であり、
    並びに／或いは、前記
    Figure 2022527892000191
     で置換されたアルキル基は
    Figure 2022527892000192
     で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、前記
    Figure 2022527892000193
     で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は好ましくは
    Figure 2022527892000194
     であり、ここで、Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、もう一方はヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基で置換されたアルキル基であり、前記
    Figure 2022527892000195
     で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基はより好ましくは
    Figure 2022527892000196
     であり、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素又は非不斉炭素であり、ここで、
    Figure 2022527892000197
     は好ましくは
    Figure 2022527892000198
     であり、
    Figure 2022527892000199
     は好ましくは
    Figure 2022527892000200
     であり、
    Figure 2022527892000201
     は好ましくは
    Figure 2022527892000202
     であり、
    Figure 2022527892000203
     は好ましくは
    Figure 2022527892000204
     である
    ことを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 各Ｒ１は独立に重水素、置換又は無置換のアルキル基であるか、或いは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン又は
    Figure 2022527892000205
     のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり；Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基又はＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つ又は複数から選ばれ、
    Ｒ２はアルキル基又はハロゲンであり、
    各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であるか、或いは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
    ｎは０、１、２、３、４又は５であり；ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基又はアルコキシ基であり；且つＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位及びメタ位に位置し、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、或いは２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており；ｎが３である場合、そのうちの１つのＲ３はハロゲンであり、他の２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており；２つのＲ３が隣接し、且つ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環又はヘテロ炭素環を形成している場合、前記炭素環又はヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つ又は複数で置換されており；ｎが４又は５である場合、Ｒ３は重水素であり、
    ｍは２又は３であり；ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位及びメタ位に位置し、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基又はハロゲン置換のアルキル基であり；ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
    Figure 2022527892000206
     で置換されたアルキル基であり；ｍが３である場合、２つのＲ３は隣接し、且つ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ３は
    Figure 2022527892000207
     で置換されたアルキル基であり、
    並びに、
    Figure 2022527892000208
     は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよく、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個であり；より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子であり、ヘテロ原子数は１又は２であり；ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基であり、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個であり；ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基であり、ヘテロ原子がＮ及びＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
    ことを特徴とする請求項５～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. Figure 2022527892000209
     は
    Figure 2022527892000210
     で、
    並びに／或いは、
    Figure 2022527892000211
     は
    Figure 2022527892000212
     である
    ことを特徴とする請求項５～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 各Ｒ１は独立にハロゲン、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であり、
    Ｒ２は置換又は無置換のアルキル基或いはハロゲンであり、
    各Ｒ３は独立に重水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、
    Figure 2022527892000213
     であり、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    各Ｒ１では、前記置換のアルキル基、前記置換のアルコキシ基、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基とは、１つ又は複数のハロゲン、好ましくは１つ又は複数のＦでされたことであり、
    各Ｒ２又は各Ｒ３における前記置換のアルキル基、各Ｒ３における前記置換のアルコキシ基及び前記置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000214
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり
    、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり；Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000215
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    各Ｒ３では、前記置換のヒドロキシ基又は前記置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、
    ｍは２又は３であり、
    ｎは０、１、２、３、４又は５であり、
    ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同様か異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＦ、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であり、
    Figure 2022527892000216
     が二重結合であり、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、且つ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しているか、
    或いは、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体において、
    Figure 2022527892000217
     は置換又は無置換のヘテロ芳香環に置き換えられ、前記ヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個であり；前記置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000218
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基及びＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、置換基が複数の場合、前記置換基は同様か異なり、Ｒａ及びＲｂは独立に水素、或いは、置換又は無置換のアルキル基であり、Ｒａ又はＲｂでは、前記置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 2022527892000219
     、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基又はＣ１－４アミド基のうちの１つ又は複数から選ばれ、Ｒａ１及びＲｂ１は独立に水素又はＣ１－Ｃ４アルキル基である
    ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
  14. 前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項５～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
    Figure 2022527892000220
    Figure 2022527892000221
    Figure 2022527892000222
  15. 前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体であることを特徴とする請求項５～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
    Figure 2022527892000223
     （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒａ及びＲｂの定義はいずれも請求項５に記載の通りであり、ｍ１は０、１又は２である。）
  16. 前記一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル又は芳香族エチル系誘導体は、化合物２９
    Figure 2022527892000224
     であることを特徴とする請求項５～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 化合物２９は経口投与剤形であり、
    並びに／或いは、ＰＤ－Ｌ１抗体はＤｕｒｖａｌｕｍａｂであり、注射剤形である
    ことを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は以下のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

    Figure 2022527892000225
    Figure 2022527892000226
    Figure 2022527892000227
    Figure 2022527892000228
    Figure 2022527892000229
    Figure 2022527892000230
    Figure 2022527892000231
    Figure 2022527892000232
    Figure 2022527892000233
  19. 前記医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含み、
    並びに／或いは、前記ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は単一の医薬組成物に存在するか、それぞれ別の単独の医薬組成物に存在する
    ことを特徴とする請求項１～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 癌を治療する薬物の製造における請求項１～１９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  21. 前記癌は、肺癌、胃癌、結腸・直腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、膵癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、骨癌、皮膚癌、メラノーマ、膠細胞腫、膠芽細胞腫、白血病又はリンパ腫、例えば結腸・直腸癌、例えば結腸癌であり、
    並びに／或いは、ＰＤ－Ｌ１抗体及び小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に投与されるか、別々に投与され、
    並びに／或いは、ＰＤ－Ｌ１抗体は注射によって投与され、
    並びに／或いは、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は経口投与される
    ことを特徴とする請求項２０に記載の使用。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112121169B (zh) * 2019-06-24 2023-10-24 广州再极医药科技有限公司 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂
JP2023540612A (ja) * 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
CN112724148B (zh) * 2020-12-29 2022-04-12 上海药明康德新药开发有限公司 一种咪唑并哒嗪类化合物及修饰后的双亲功能分子及其应用
TW202329953A (zh) * 2021-12-24 2023-08-01 大陸商上海再極醫藥科技有限公司 芳香乙烯類化合物、其金屬絡合物及其製備方法和應用
CN116283953B (zh) * 2023-03-10 2024-02-02 沈阳药科大学 含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104936982B (zh) * 2012-08-03 2020-04-24 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
AU2014315457B2 (en) 2013-09-04 2018-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
SG11201804152RA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2844374T3 (es) 2015-12-22 2021-07-22 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10941129B2 (en) 2016-05-23 2021-03-09 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Benzyl phenyl ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2927984T3 (es) 2016-06-20 2022-11-14 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109803651B (zh) 2016-06-27 2022-05-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
EP3483142A4 (en) 2016-07-05 2019-05-15 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. AROMATIC ACETYLENE OR AROMATIC ETHYLENE COMPOUND, INTERMEDIATE PRODUCT, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
AU2017292758A1 (en) 2016-07-08 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007651A (es) 2016-12-22 2020-02-07 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
JP7293560B2 (ja) * 2017-12-29 2023-06-20 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用
CN110092779B (zh) * 2018-01-29 2022-07-12 广州丹康医药生物有限公司 一种取代的苯基化合物及其应用
CN110092745B (zh) * 2018-01-29 2022-12-30 广州丹康医药生物有限公司 一种含芳环的化合物及其应用
CN110092740B (zh) * 2018-01-29 2022-10-14 广州丹康医药生物有限公司 一种稠环化合物及其应用
CN112121169B (zh) * 2019-06-24 2023-10-24 广州再极医药科技有限公司 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂

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