ES2684268T3 - Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa - Google Patents

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ES2684268T3 ES13800042.7T ES13800042T ES2684268T3 ES 2684268 T3 ES2684268 T3 ES 2684268T3 ES 13800042 T ES13800042 T ES 13800042T ES 2684268 T3 ES2684268 T3 ES 2684268T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: cada R1 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico, de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R1 se toman junto con sus átomos interventores para formar un anillo heterocíclico monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde los grupos opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R) 2, -C(O)R, -CO2 R, -N(R)C(O)OR, -C(O)N(R) 2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -S(O)R, -S(O) 2 R, o -S(O) 2 N(R) 2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6; o dos grupos R unidos al mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos interventores para formar un anillo heterocíclico monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos, en donde cualquier segundo heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; El anillo A es**Fórmula** R2 es -Cl o -F; y R3 es -CF3, -OCF3, o -F.

Description

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Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación adecuada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Las técnicas útiles para sintetizar los compuestos de la invención son muy evidentes y accesibles para los expertos en la materia relevante. El análisis más adelante se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para usar en la obtención de los compuestos de la invención. Sin embargo, el análisis no está destinado a definir el alcance de las reacciones o las secuencias de reacciones que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse generalmente de acuerdo con el esquema 1.
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otros métodos conocidos por un experto en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente. Ejemplo 1 Síntesis de (3'R,4'S)-1'-terc-butil 4'-etil 2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato
R: 98 % CH3OH, ta, 16 h tolueno, reflujo, 16 h
R: 86 % R: 88 %
R: 46 % R: 73 % ta, 2 h
R: 80 %
R: 92 %
THF, reflujo, 4 h
R: 88 %
Preparación del intermediario 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo. El 1-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo
10 1 (15,0 g, 50,5 mmol, 1,0 equiv) se hidrogenó en presencia del catalizador Pd/C 10 % (1,5 g) en H2 a presión atmosférica en MeOH (250 ml) durante 16 horas. El catalizador se filtró y el disolvente se concentró al vacío para producir 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo 2 como un sólido de color amarillo claro (10,2 g, rendimiento: 98,0 %). ESI-MS (M+H)+: 172,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:4,23 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,44 (t, 1H), 1,25 (t, 3H).
15 Preparación de 1-terc-butil 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato. El 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo 2 (10,2 g, 60,0 mmol, 1,0 equiv) se disolvió en MeOH seco (200 ml) y se añadió Et3N (33,1 ml, 240 mmol, 4,0 equiv). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió Boc2O (19,5 g, 90,0 mmol, 1,5 equiv) y se agitó durante 16 horas. El disolvente se concentró al vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de
20 petróleo/EtOAc =9:1) para producir el aceite amarillo claro 1-terc-butil 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato 3 (11,5 g, rendimiento: 86 %). ESI-MS (M+H-56)+: 216,0.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:4,24 (q, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31 (t, 3H).
Preparación de (S)-1-terc-butil 4-etil 3-((1-feniletil)amino)-5,6-dihidro piridina-1,4-(2H)-dicarboxilato. En un matraz
25 seco equipado con una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo, se disolvió 1-terc-butil 4-etil 3oxopiperidina-1,4-dicarboxilato 3 (10,0 g, 37,0 mmol, 1,1 equiv) en tolueno (100 ml). Se añadieron S-(-)-αmetilbenzilamina (4,9 g, 40,5 mmol, 1,1 equiv) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,7 g, 3,7 mmol, 0,1 equiv) y
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Síntesis de trans-1'-terc-butil-4'-etil-3-yodo-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato. A la solución de trans-1'-tercbutil 4'-etil 2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato 8 (141 mg, 2,58 mmol, 1,0 equiv) en tolueno seco (10 ml) a 0 °C, se añadieron sucesivamente TMEDA (0,89 g, 7,7 mmol, 3,0 equiv) y TMSCl (0,6 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) en N2. Después de 0,5 horas, se añadió cuidadosamente I2 (0,98 g, 3,87 mmol, 1,5 equiv) en porciones pequeñas. La solución de reacción se agitó a 0 °C a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con Na2S2O3 saturado (20 ml × 2) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. El producto crudo 9 (2,2 g, Y: 81 %) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H56)+: 424,9.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4,78-4,73 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 4H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,96-1,78 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H),1,44 (s, 9H), 1,25 (t,J=7,2 Hz, 3H).
Síntesis de trans-1'-terc-butil 4'-etil 3-((3-cloro-5-(trifluorometil) fenil)amino)-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'dicarboxilato. Una solución 1,0 M de bis(trimetildisilil)amida de litio en THF (13 ml, 12 mmol, 2,0 equiv) se añadió mediante un embudo de adición a 10-15 °C a una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)anilina (15 g, 78 mmol, 1,2 equiv) en THF (13 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se añadió una solución de trans1'-terc-butil-4'-etil-3-yodo-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'- dicarboxilato crudo 9 (3,7 g, 65 mmol, 1,0 equiv) en THF (13 ml) mediante un embudo de adición a 10-15 °C durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a la temperatura durante 30 min. Al terminar, la reacción se enfrió a 5 °C y se inactivó lentamente con agua (10 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La reacción inactivada se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 % a 75 % de EtOAc en heptanos para producir el producto deseado 10. ESI-MS (M+H-56)+: 463,1.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:6,92 (s, 1H), 6,71-6,69 (m, 2H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 3H), 3,23-3,07 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27-1,19 (m, 3H).
Síntesis del ácido trans-1'-(terc -butoxicarbonil)-3-((3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) amino) -2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-4'carboxílico. A una solución de trans-1'-terc-butil 4'-etil 3-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-oxo-[1,3'bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato 10 (180 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv) en EtOH (5 ml) se añadió NaOH (40 mg, 0,99 mmol, 3,0 equiv) y la solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se ajustó a pH = 6 con HCl (4 N). El precipitado se filtró para producir el ácido (trans)-1'(terc-butoxicarbonil)-3-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-4'-carboxílico 11 (150 mg, Y: 82 %) como un sólido amarillo que se usó en la próxima etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H-85)+: 463,1.1H
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2473049T3 (en) 2009-09-04 2019-04-01 Biogen Ma Inc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6431914B2 (ja) * 2013-12-11 2018-11-28 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． 腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
SG10201903578VA (en) 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
BR112019001158A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Biogen Ma, Inc. formas de succinato e composições de inibidores da tirosina quinase de bruton
US20210113568A1 (en) 2018-04-27 2021-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASE COMPRISING COMPOUND HAVING Btk INHIBITORY ACTIVITY AS ACTIVE INGREDIENT
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
WO2023081709A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Viracta Therapeutics, Inc. Vecabrutinib for the treatment of graft-versus-host disease
WO2023081715A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Viracta Therapeutics, Inc. Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1624A (en) * 1840-06-10 Cooking-stove
US4528138A (en) 1984-06-20 1985-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6919178B2 (en) 2000-11-21 2005-07-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Extended tethering approach for rapid identification of ligands
CN1481377A (zh) 2000-03-17 2004-03-10 ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ 作为基质金属蛋白酶和TNF-α的抑制剂的环β-氨基酸衍生物
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
CZ20023993A3 (cs) 2000-06-26 2004-02-18 Pfizer Products Inc. Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
CA2464934A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Bayer Healthcare Ag Pyrimido [4,5-b] indole derivatives
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1678166B1 (en) 2003-10-14 2009-07-29 The Arizona Board of Regents on Behalf of the University of Arizona Protein kinase inhibitors
EP1778298A4 (en) * 2004-04-01 2010-03-31 Univ Pennsylvania LIPOPROTEIN-NANO PLATFORMS
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
TW200621760A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
AU2005304784B2 (en) * 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5254620B2 (ja) 2004-12-03 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
EP1848719B1 (en) 2004-12-28 2012-02-01 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281764A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Aminopyrimidines as kinase modulators
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
EP1965862A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 Schering Corporation Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20090325948A1 (en) 2006-07-26 2009-12-31 Timothy Brian Hurley Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
KR101315610B1 (ko) * 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
TW200840571A (en) * 2007-03-02 2008-10-16 Schering Corp Piperidine derivatives and methods of use thereof
JP2010522241A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
BRPI0811898A2 (pt) 2007-06-01 2019-09-24 Glaxosmithkline Llc composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um neoplasma suscetível e um câncer em um mamífero, processo para preparar um composto, e, uso de um composto.
SI2242749T1 (sl) * 2008-02-05 2013-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Novi piridinoni in piridazinoni
JP2011519049A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 イミューンエクサイト インコーポレイテッド 免疫調節組成物およびその使用方法
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
WO2010068788A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010080481A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US9266890B2 (en) * 2009-01-06 2016-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
US9096610B2 (en) 2009-05-25 2015-08-04 Sandoz Ag Method for the production of ceftobiprole medocaril
DK2473049T3 (en) 2009-09-04 2019-04-01 Biogen Ma Inc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
US8685880B2 (en) * 2010-06-30 2014-04-01 Chevron U.S.A. Inc. On-site drying of aqueous salt for ionic liquid make-up
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
JP6431914B2 (ja) 2013-12-11 2018-11-28 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． 腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物
EP3444251B1 (en) 2013-12-11 2023-06-07 Biogen MA Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
WO2016054627A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Ohio State Innovation Foundation Biomarkers of bruton tyrosine kinase inhibitor resistance

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Publication number Publication date
AU2017201536A1 (en) 2017-03-23
EP3385263B1 (en) 2020-07-22
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IL235938A0 (en) 2015-02-01
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AU2021202412A1 (en) 2021-05-20
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EP3753934A1 (en) 2020-12-23
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KR20150036020A (ko) 2015-04-07
CN109305959A (zh) 2019-02-05
AU2013271407B2 (en) 2016-12-08
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US20230174511A1 (en) 2023-06-08
ES2834333T3 (es) 2021-06-17
AU2017201536B2 (en) 2019-03-07
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PH12018501463A1 (en) 2019-03-04
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NZ702715A (en) 2016-11-25
CA2875799A1 (en) 2013-12-12
US20190047986A1 (en) 2019-02-14
HK1209284A1 (en) 2016-04-01
JP6214643B2 (ja) 2017-10-18
SI2858499T1 (sl) 2018-10-30
BR112014030655B1 (pt) 2021-04-20
HUE039897T2 (hu) 2019-02-28

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