JP2023052415A - ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤として有用であり、それに関する所望の特徴を示す化合物およびその組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Btkの酵素活性を低下させる方法を提供する。幾つかの実施形態において、そのような方法は、BtkをBtk阻害剤の有効量と接触させることを含む。特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象においてBtk阻害に応答する疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、参照することで内容全体が本明細書に組み込まれる、2012年6月8日出願の米国特許仮出願第61/657,360号への優先権を主張する。
本願は、参照することで内容全体が本明細書に組み込まれる、2012年6月8日出願の米国特許仮出願第61/657,360号への優先権を主張する。
Tecキナーゼは、Tec(肝細胞癌内で発現するチロシンキナーゼ)、Btk(ブルトン型チロシンキナーゼ)、Itk(インターロイキン-2(IL-2)誘導性T細胞キナーゼ、EmtまたはTskとしても知られる)、Rlk(静止期リンパ球キナーゼ、Txkとしても知られる)、Lck(リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ)、およびBmx(染色体X上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子、Etkとしても知られる)を含む非受容体チロシンキナーゼである。これらのキナーゼは、主として造血細胞中で発現するが、BmxおよびTecの発現は、内皮細胞および肝細胞において検出されている。Tecキナーゼ(Itk、RlkおよびTec)は、T細胞内で発現し、全てT細胞受容体(TCR)の下流で活性化される。Btkは、B細胞活性化、増殖、および分化の調節に関与するB細胞受容体(BCR)シグナル伝達の下流媒介物質である。より具体的にはBtkは、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-トリホスファート(PIP3)に結合するPHドメインを含む。PIP3の結合は、Btkを誘導してホスホリパーゼC(PLCγ)をリン酸化し、その一方でPIP2を加水分解して2つの二次メッセンジャー:イノシトールトリホスファート(IP3)およびジアシルグリセロール(DAG)を生成して、プロテインキナーゼPKCを活性化し、その後、追加的なB細胞シグナル伝達を誘導する。Btk酵素活性を不能にする突然変異により、原発性免疫不全であるXLA症候群(X連鎖無ガンマグロブリン血症)を生じる。TecキナーゼがB細胞およびT細胞シグナル伝達の両方において果たす重大な役割が付与されることで、Tecキナーゼは、自己免疫疾患の関心の的になっている。
その結果、当該技術分野において、BtkなどのTecキナーゼの効果的阻害剤の必要性が高まっている。本発明は、これらおよび他の必要性に適うものである。
特定の実施形態において、本発明は、式I:
(式中、R1および環Aは、本明細書に定義および記載された通りである)で示される化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。そのような化合物は、Btkを含
むTecキナーゼファミリーの阻害剤である。従って、提供される化合物は、本明細書に詳細に記載される通り、in vitroスクリーニングおよび活性アッセイに加え、インビボ前臨床、臨床、および治療設定を含む様々な方法において、使用することができる。
(式中、R1および環Aは、本明細書に定義および記載された通りである)で示される化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。そのような化合物は、Btkを含
むTecキナーゼファミリーの阻害剤である。従って、提供される化合物は、本明細書に詳細に記載される通り、in vitroスクリーニングおよび活性アッセイに加え、インビボ前臨床、臨床、および治療設定を含む様々な方法において、使用することができる。
特定の実施形態において、本発明は、提供される化合物を含む医薬配合剤を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、Btkの酵素活性を低下させる方法を提供する。幾つかの実施形態において、そのような方法は、BtkをBtk阻害剤の有効量と接触させることを含む。
特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象においてBtk阻害に応答する疾患を治療する方法を提供する。そのような疾患および方法は、本明細書に詳細に記載される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
式I:
(式中、
各R1は、独立して、水素、場合により置換されたC1~6脂肪族基、場合により置換された3~7員単環式複素環基、または炭素原子3~7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1~3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-N(R)C(O)OR、-C(O)N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、または-S(O)2N(R)2で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC1~6脂肪族であるか、
または前記同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで任意の第二のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
であり、
R2は、-Clまたは-Fであり、
R3は、-CF3、-OCF3、または-Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
(項目2)
式II-a:
で示される前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、項目1に記載の化合物。(項目3)
式II-b:
で示される前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、項目1に記載の化合物。(項目4)
式III:
で示される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式IV:
で示される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R3が-CF3である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R3が-Fである、項目5に記載の化合物。
(項目8)
両方のR1が水素である、項目5に記載の化合物。
(項目9)
一方のR1が水素であり、他方のR1が場合により置換されたC1~6脂肪族である、項目5に記載の化合物。
(項目10)
一方のR1が水素であり、他方のR1がメチルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
両方のR1が場合により置換されたC1~6脂肪族基である、項目5に記載の化合物。(項目12)
一方のR1が水素であり、他方が、場合により置換されたC1~6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
両方のR1が場合により置換されたC1~6脂肪族基である、項目1に記載の化合物。(項目14)
両方のR1が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R2が-Clである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R2が-Fである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R3が-CF3である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R3が-OCF3である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R3が-Fである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
からなる群より選択される化合物。
(項目21)
ブルトン型チロシンキナーゼを、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量と接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
(項目22)
項目1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量を対象に投与することを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を治療する方法。
(項目23)
項目1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量を対象に投与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌からなる群より選択される疾患を治療する方法。
(項目24)
前記疾患が関節リウマチである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記疾患が全身エリテマトーデスである、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記疾患がアトピー性皮膚炎である、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記疾患が白血病またはリンパ腫である、項目23に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
式I:
(式中、
各R1は、独立して、水素、場合により置換されたC1~6脂肪族基、場合により置換された3~7員単環式複素環基、または炭素原子3~7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1~3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-N(R)C(O)OR、-C(O)N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、または-S(O)2N(R)2で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC1~6脂肪族であるか、
または前記同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで任意の第二のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
であり、
R2は、-Clまたは-Fであり、
R3は、-CF3、-OCF3、または-Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
(項目2)
式II-a:
で示される前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、項目1に記載の化合物。(項目3)
式II-b:
で示される前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、項目1に記載の化合物。(項目4)
式III:
で示される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式IV:
で示される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R3が-CF3である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R3が-Fである、項目5に記載の化合物。
(項目8)
両方のR1が水素である、項目5に記載の化合物。
(項目9)
一方のR1が水素であり、他方のR1が場合により置換されたC1~6脂肪族である、項目5に記載の化合物。
(項目10)
一方のR1が水素であり、他方のR1がメチルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
両方のR1が場合により置換されたC1~6脂肪族基である、項目5に記載の化合物。(項目12)
一方のR1が水素であり、他方が、場合により置換されたC1~6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
両方のR1が場合により置換されたC1~6脂肪族基である、項目1に記載の化合物。(項目14)
両方のR1が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R2が-Clである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R2が-Fである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R3が-CF3である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R3が-OCF3である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R3が-Fである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
からなる群より選択される化合物。
(項目21)
ブルトン型チロシンキナーゼを、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量と接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
(項目22)
項目1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量を対象に投与することを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を治療する方法。
(項目23)
項目1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量を対象に投与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌からなる群より選択される疾患を治療する方法。
(項目24)
前記疾患が関節リウマチである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記疾患が全身エリテマトーデスである、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記疾患がアトピー性皮膚炎である、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記疾患が白血病またはリンパ腫である、項目23に記載の方法。
特定の実施形態において、本発明は、式I:
(式中、
各R1は、独立して、水素、場合により置換されたC1~6脂肪族基、場合により置換された3~7員単環式複素環基、または炭素原子3~7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1~3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-N(R)C(O)OR、-C(O)N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、または-S(O)2N(R)2で置換されてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC1~6脂肪族であるか、
または同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで任意の第二のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
であり、
R2は、-Clまたは-Fであり、
R3は、-CF3、-OCF3、または-Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
(式中、
各R1は、独立して、水素、場合により置換されたC1~6脂肪族基、場合により置換された3~7員単環式複素環基、または炭素原子3~7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1~3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-N(R)C(O)OR、-C(O)N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、または-S(O)2N(R)2で置換されてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC1~6脂肪族であるか、
または同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで任意の第二のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
であり、
R2は、-Clまたは-Fであり、
R3は、-CF3、-OCF3、または-Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
定義
本発明の化合物は、先に概ね記載されたものを包含し、更に、本明細書に開示された分類、下位分類、および種により示される。本明細書で用いられる通り、特に指示がないかぎり、以下の定義が適用される。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and
March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、参照することでそれらの内容全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、先に概ね記載されたものを包含し、更に、本明細書に開示された分類、下位分類、および種により示される。本明細書で用いられる通り、特に指示がないかぎり、以下の定義が適用される。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and
March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、参照することでそれらの内容全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で用いられる略語は、化学および生物学の技術分野における従来の意義を有する。本明細書で示される化学構造および化学式は、化学の技術分野で公知の化学原子価の標準的規定に従って組み立てられている。
本明細書で用いられる用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、もしくは不飽和単位を1個以上含む直鎖(即ち、非分枝状)もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖、または完全に飽和されているか、もしくは不飽和単位を1個以上含むが、芳香族でなく(本明細書において「炭素環式」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)、分子の残り部分への結合点を1個有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。特に指示がないかぎり、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~6個含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~5個含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~4個含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~3個含み、更に別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~2個含む。適切な脂肪族基としては、非限定的に、直鎖状または分枝状で置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの組み合わせ、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「脂環式」(または「炭素環式」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和されているか、または不飽和単位を1個以上含むが、芳香族でなく、分子の残り部分への結合点を1個有する、単環式C3~C6炭化水素を指す。
本明細書で用いられる用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環式環」は、同義的に用いられており、飽和または部分不飽和であり炭素原子に加えて先に定義され
たヘテロ原子を1個以上、好ましくは1~4個有する安定した3~7員単環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関連して用いられる場合に、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を0~3個有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなど)、NH(ピロリジニル内と同様)、または+NR(N-置換ピロリジニルなど)であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して場合により置換される。
たヘテロ原子を1個以上、好ましくは1~4個有する安定した3~7員単環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関連して用いられる場合に、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を0~3個有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなど)、NH(ピロリジニル内と同様)、または+NR(N-置換ピロリジニルなど)であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して場合により置換される。
複素環式環は、安定した構造を生成する任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかは、場合により置換されてもよい。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「部分不飽和」は、少なくとも1個の二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含するものとし、本明細書で定義されたアリールまたはヘテロアリール部分を包含するものではない。
用語「ヘテロ原子」は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態)、任意の塩基性窒素の第四級形態、または複素環式環の置換可能な窒素を意味し、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなど)、NH(ピロリジニルなど)、またはNR+(N-置換ピロリジニルなど)が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得る塩」は、正確全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有さず、合理的な利益/リスク比に従うそれらの塩を指す。医薬的に許容し得る塩は、当該技術分野で周知である。例えばS.M.Bergeらは、参照することにより本明細書に組み入れられるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1~19では、医薬的に許容し得る塩を詳細に記載している。
特定の実施形態において、この化合物の中性形態は、この塩を塩基または酸と接触させて、その親化合物を従来の手法で単離することにより再生される。幾つかの実施形態において、この化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が様々な塩形態と異なる。
特に指示がないかぎり、本明細書で示された構造は、全ての異性体(例えば、この構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体(または配座異性体))形態、例えば各不斉中心に関してRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE配座異性体も包含することを意味する。それゆえ単一の立体化学的異性体に加え、本発明の化合物の鏡像異性体とジアステレオマーと幾何異性体(または配座異性体)との混合物は、本発明の範囲内である。特に指示がないかぎり、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。加えて特に指示がないかぎり、本明細書に示された構造は、1つ以上の同位体を豊富に含む原子の存在のみが異なる化合物も包含することを意味する。例えばジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または13C-もしくは14C-を豊富に含む炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッ
セイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
セイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
式(I)で示される化合物は、意外にも、Btkの公知の阻害剤よりも有利な性質を示すことが見出された。特定の実施形態において、式Iで示される化合物は、高い能力を有する。任意の特定の理論に束縛されるのを望むものではないが、本明細書に開示された化合物は、Btk阻害剤としての改善された能力、hERG阻害もしくはPXR誘導アッセイにより測定される改善されたオフターゲットプロファイル、またはそれらの組み合わせを有すると考えられる。そのような有利な性質を示す実験データを、裏づけとなる実施例において示す。
幾つかの実施形態において、両方のR1は、水素である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立してC1~6脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立してC1~5脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立してC1~4脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立してC1~3脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立してC1~2脂肪族である。幾つかの実施形態において、両方のR1は、メチルである。
幾つかの実施形態において、各R1は、独立して水素またはC1~6脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立して水素またはC1~5脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立して水素またはC1~4脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立して水素またはC1~3脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立して水素またはC1~2脂肪族である。幾つかの実施形態において、各R1は、独立して水素またはメチルである。
幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、または/そして他方のR1は、C1~6脂肪族である。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、メチルである。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、エチルである。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、C1~6(シクロアルキル)アルキルである。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、C1~6(シクロアルキル)である。
幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、-OR(ここで、Rは、水素またはC1~6脂肪族である)で場合により置換されたC1~6脂肪族で
ある。
ある。
幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、炭素原子3~7個と、独立して窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子1~3個と、を有するヘテロシクリルアルキル基である。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、場合により置換された3~7員単環式複素環である。
幾つかの実施形態において、2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1~2個有する、場合により置換された3~5員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。幾つかの実施形態において、2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、場合により置換されたピペラジン環を形成する。
先に記載された通り、環Aは、
である。特定の実施形態において、R2は、-Clである。別の実施形態において、R2は、-Fである。幾つかの実施形態において、R3は、-CF3である。幾つかの実施形態において、R3は、-OCF3である。幾つかの実施形態において、R3は、-Fである。
である。特定の実施形態において、R2は、-Clである。別の実施形態において、R2は、-Fである。幾つかの実施形態において、R3は、-CF3である。幾つかの実施形態において、R3は、-OCF3である。幾つかの実施形態において、R3は、-Fである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物には、カルボキサミド基を担うピペリジン置換基とラクタム基を担うピペリジン置換基の間に、トランスの立体化学関係が存在する。
幾つかの実施形態において、本発明は、式II-a:
(式中、R1、R2、およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
(式中、R1、R2、およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は、式II-b:
(式中、R1、R2、およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
(式中、R1、R2、およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は、式III:
(式中、R2およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
(式中、R2およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は、式IV:
(式中、R1およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。幾つかの実施形態において、両方のR1は、水素である。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、メチルである。
(式中、R1およびR3のそれぞれは、先に定義され、本明細書の分類および下位分類に記載された通りである)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。幾つかの実施形態において、両方のR1は、水素である。幾つかの実施形態において、一方のR1は、水素であり、他方のR1は、メチルである。
本発明の化合物は、一般に周知の合成法の適切な組み合わせにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、即座に自明となり、かつ関連の技術分野の当業者により入手可能である。以下の議論は、本発明の化合物の構成において使用するために入手可能な多様な方法の幾つかを示すために提示されている。しかしその議論は、本発明の化合物を調製する際に有用となる反応または反応系列の範囲を定義するものではない。
スキーム1~5aの化合物のPG、PG1、PG2およびPG3基は、それぞれ独立して、適切な保護基である。そのようなエステルおよびアミン保護基は、当該技術分野で公知であり、全体が参照により本明細書に組み入れられるProtecting Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene and
P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999に詳細に記載される。幾つかの実施形態において、保護基は、Boc基である。
P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999に詳細に記載される。幾つかの実施形態において、保護基は、Boc基である。
特定の実施形態において、スキーム1~5aの合成ステップそれぞれは、各ステップの後に各中間体の単離を実施しながら、連続的に実施されてもよい。あるいは、1種以上の中間体の単離を実施しないような手法で、先のスキーム1、2、3、および4に示されたステップそれぞれが実施されてもよい。
特定の実施形態において、前述の合成のステップは全て、所望の最終生成物を調製するために実施されてもよい。他の実施形態において、2、3、4、5、またはそれを超える連続したステップを実施して、中間体または所望の最終生成物を調製してもよい。
使用、配合および投与
特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬品中での使用に向けたものである。幾つかの実施形態において、本発明は、Tecキナーゼファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、およびBmx)におけるキナーゼの酵素活性を低下させる方法を提供する。幾つかの実施形態において、そのような方法は、TecキナーゼファミリーのキナーゼをTecキナーゼファミリー阻害剤の有効量と接触させることを含む。それゆえ本発明は、更に、Tecキナーゼファミリーメンバーを本発明のTecキナーゼファミリー阻害剤と接触させることにより、Tecキナーゼファミリーの酵素活性を阻害する方法を提供する。本明細書で用いられる用語「Tecキナーゼファミリーメンバー」は、Tecキナーゼファミリーのうちの任意の非受容体チロシンキナーゼを指す。幾つかの実施形態において、Tecキナーゼファミリーメンバーは、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、およびBmxである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬品中での使用に向けたものである。幾つかの実施形態において、本発明は、Tecキナーゼファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、およびBmx)におけるキナーゼの酵素活性を低下させる方法を提供する。幾つかの実施形態において、そのような方法は、TecキナーゼファミリーのキナーゼをTecキナーゼファミリー阻害剤の有効量と接触させることを含む。それゆえ本発明は、更に、Tecキナーゼファミリーメンバーを本発明のTecキナーゼファミリー阻害剤と接触させることにより、Tecキナーゼファミリーの酵素活性を阻害する方法を提供する。本明細書で用いられる用語「Tecキナーゼファミリーメンバー」は、Tecキナーゼファミリーのうちの任意の非受容体チロシンキナーゼを指す。幾つかの実施形態において、Tecキナーゼファミリーメンバーは、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、およびBmxである。
幾つかの実施形態において、本発明は、Btk酵素活性を低下させる方法を提供する。幾つかの実施形態において、そのような方法は、BtkをBtk阻害剤の有効量と接触させることを含む。それゆえ本発明は、更に、Btkを本発明のBtk阻害剤と接触させることによりBtk酵素活性を阻害する方法を提供する。
本明細書で用いられるBtk酵素活性は、Btkキナーゼ酵素活性を指す。例えばBtk酵素活性が低下すると、PLCγのPIP3結合および/またはリン酸化が減少する。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤の半数阻害濃度(IC50)は、1μM未満である。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、500nM未満である。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、100nM未満である。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、10nM未満である。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、1nM未満である。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、0.1nM~10μMである。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、0.1nM~1μMである。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、0.1nM~100nMである。幾つかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害剤のIC50は、0.1nM~10nMである。
幾つかの実施形態において、そのようなTecキナーゼの阻害剤は、1種以上のTecキナーゼの酵素活性を阻害すること(即ち、低下させること)により緩和され得る疾病および疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、Tecファミリーキナーゼの効果的な阻害剤であり、このためTecファミリーキナーゼの1種以上の活性に関連する疾患を治療するのに有用である。用語「疾病」は、疾病、症候群、または疾病症状を意味する。こ
のため本発明は、必要とする対象において自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌を治療する方法を提供する。そのような方法は、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、および/またはBmxキナーゼの阻害剤の治療有効量を対象に投与することを含む。
のため本発明は、必要とする対象において自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌を治療する方法を提供する。そのような方法は、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、および/またはBmxキナーゼの阻害剤の治療有効量を対象に投与することを含む。
用語「自己免疫疾患」は、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群(APS)、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡(BP)、セリアック病、皮膚筋炎、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデスまたは全身エリテマトーデス(SLE)、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、阻害剤による血友病、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、ジョーグレン症候群、側頭動脈炎、およびウェゲナー病など、天然の抗原に対する不適切な免疫応答を含む疾患または疾患を包含する。用語「炎症性疾患」は、アレルギー、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、アトピー性皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患(PID)、炎症性腸疾患(IBD、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎)、再灌流傷害、関節リウマチ、移植片拒絶(クロスマッチ陽性の移植患者を含む)および脈管炎などの急性または慢性炎症を含む疾患または疾患を包含する。特定の実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、RA、ウェゲナー肉芽腫(WG)、および顕微鏡的多発血管炎(MPA)を含む、リツキシマブ(CD20に対するモノクローナル抗体)での治療が認可された疾病、疾患、または状態を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、本明細書に開示された化合物を用いて関節リウマチ(RA)、SLE、またはアトピー性皮膚炎を治療する方法を提供する。
用語「癌」は、グリオーマ、甲状腺癌、乳癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、胃癌、胃腸間質腫瘍、膵臓癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫(例えば、未分化大細胞型リンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、T細胞白血病、慢性リンパ球性白血病)、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫および結腸癌(例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性の大腸癌)など、異常な細胞の発育および/または増殖を含む疾病または疾患を包含する。幾つかの実施形態において、本発明は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。
本明細書で用いられる用語「対象」は、医薬組成物が投与される哺乳動物を指す。模範的な対象としては、ヒトに加え、獣医学的動物および実験動物、例えばウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、および水生哺乳動物が挙げられる。
選択される適応症およびB細胞阻害
先に記載された通り、提供される化合物は、RAおよびSLEを含む疾病の治療に有用である。以下により詳細に記載される通り、これらの疾病は、B細胞に関連する。このため本開示は、提供される化合物がこれらおよび他の適応症の治療薬として有用であるという認識を包含する。
先に記載された通り、提供される化合物は、RAおよびSLEを含む疾病の治療に有用である。以下により詳細に記載される通り、これらの疾病は、B細胞に関連する。このため本開示は、提供される化合物がこれらおよび他の適応症の治療薬として有用であるという認識を包含する。
免疫系の調節不全は、RAの病原の中核をなす(Panayi GS,et al.Rheum Dis Clin North Am 2001、27:317-334)。滑膜における浸潤白血球のほとんどは、Tリンパ球(主として活性化されたCD4+T細胞)および単球/マクロファージを起源とする細胞(IL-1、TNF-αおよびIL-6などの炎症促進性サイトカイン、ならびにコラゲナーゼおよびメタロプロテイナーゼを含む蛋白質分解酵素を放出するもの)であるが、B細胞および形質細胞も、滑膜液中で見出される(Zhang Z,Bridges SL.Rheum Dis Clin North Am 2001、27:335-353)。RAにおけるB細胞およびその関連エフェクター機能の明白な役割が、RAの治療に認可された選択的B細胞枯渇治療薬リ
ツキシマブの効能により実証された(Cohen SB,et al.、REFLEX Trial Group.Arthritis Rheum.2006 Sep、54(9):2793-806)。
ツキシマブの効能により実証された(Cohen SB,et al.、REFLEX Trial Group.Arthritis Rheum.2006 Sep、54(9):2793-806)。
SLEの病因は完全には理解されていないが、病原性自己抗体および免疫複合体の沈着が、広範囲の組織損傷の発症に不可欠であると思われる(Klippel JH,et al.Primer on the rheumatic diseases.Atlanta:Arthritis Foundation、2001)。Fc受容体を通して刺激されるマクロファージによってマクロファージ活性化の阻害を測定することにより、自己抗体および免疫複合体を介した活性化を試験することができる(例証にある初代ヒトマクロファージのFcγR活性化を参照)。自己抗原への耐容性の喪失は、B細胞の刺激となり、多くの場合、核または細胞質成分に対して自己抗体を産生する。核成分に対する抗体(抗核抗体[ANA])は、DNA(典型的には二本鎖DNA[dsDNA])、RNA、ヒストンおよび核内低分子リボヌクレオ蛋白質を含む核抗原を標的とする。これらの抗体は、自己抗原と一緒になって免疫複合体を形成して組織内に沈着し、炎症反応を誘発して、組織傷害を導く。B細胞は、病原性自己抗体産生における役割に加えて、T細胞への抗原提示細胞(APC)としても機能し、こうして抗原特異性反応の開始において役割を担う。SLEの病原性における免疫系の体液部門の中心的役割を仮定すれば、B細胞またはB細胞経路が、所望の治療ターゲットになる。近年、SLEに認可されたモノクローナル抗体ベリムマブは、B細胞で発現される受容体へのBAFF結合を遮断する。これらの受容体は、ベリムマブでの治療後に観察されるB細胞循環の減少と一致して、B細胞を活性化して、B細胞生存を増強する働きがある。Chan OT,et al.Immunol Rev.1999b、169:107-121、Navarra SV,et
al.Lancet.2011 Feb 26、377(9767):721-31、Furie R,et al.Arthritis Rheum.2011 Dec、63(12):3918-30も参照されたい。SLEなどの自己免疫疾患におけるB細胞および骨髄細胞系列の役割は、マウスを低分子化合物不可逆性Btk阻害剤で治療した場合の前臨床SLE動物モデルにおける効能を記載した近年の発行物によって更に裏づけられている(Honigberg,L.A.PNAS.2010、107:13075)。
al.Lancet.2011 Feb 26、377(9767):721-31、Furie R,et al.Arthritis Rheum.2011 Dec、63(12):3918-30も参照されたい。SLEなどの自己免疫疾患におけるB細胞および骨髄細胞系列の役割は、マウスを低分子化合物不可逆性Btk阻害剤で治療した場合の前臨床SLE動物モデルにおける効能を記載した近年の発行物によって更に裏づけられている(Honigberg,L.A.PNAS.2010、107:13075)。
併用
特定の実施形態において、本発明の化合物は、別の薬剤と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、RAの治療に有用であり、非限定的にメトトレキサート、アバタセプト、アザチオプリン、セルトリズマブ、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D-ペニシラミン、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩(オーラノフィンおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどを含む)、インフリキシマブ、レフルノミド、ミノサイクリン、リツキシマブ、スルファサラジン、トシリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、NSAIDまたはコルチコステロイドと併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、SLEを治療するのに有用であり、非限定的にコルチコステロイド、抗マラリア薬、ベリムマブ、マイコフェノラートモフェチル(MMF)もしくはマイコフェノラートナトリウム、アザチオプリン、またはそれらの組み合わせを含む、SLE治療のための薬剤と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎を治療するのに有用であり、非限定的にステロイド外用薬、タクロリムス、メトトレキサート、モメタゾンフロアート(MMF)、アザチオプリン、レチノイド、またはそれらの組み合わせを含む、アトピー性皮膚炎の治療用の外用薬と併用で投与される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、別の薬剤と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、RAの治療に有用であり、非限定的にメトトレキサート、アバタセプト、アザチオプリン、セルトリズマブ、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D-ペニシラミン、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩(オーラノフィンおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどを含む)、インフリキシマブ、レフルノミド、ミノサイクリン、リツキシマブ、スルファサラジン、トシリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、NSAIDまたはコルチコステロイドと併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、SLEを治療するのに有用であり、非限定的にコルチコステロイド、抗マラリア薬、ベリムマブ、マイコフェノラートモフェチル(MMF)もしくはマイコフェノラートナトリウム、アザチオプリン、またはそれらの組み合わせを含む、SLE治療のための薬剤と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎を治療するのに有用であり、非限定的にステロイド外用薬、タクロリムス、メトトレキサート、モメタゾンフロアート(MMF)、アザチオプリン、レチノイド、またはそれらの組み合わせを含む、アトピー性皮膚炎の治療用の外用薬と併用で投与される。
アッセイ
有用なTecキナーゼファミリー阻害剤を開発するために、Tecキナーゼファミリー
の酵素活性を低下させることが可能な候補阻害剤を、in vitroで同定してもよい。当該技術分野で公知の方法および/または本明細書で示されたそれらの方法を利用して、阻害剤化合物の活性をアッセイすることができる。
有用なTecキナーゼファミリー阻害剤を開発するために、Tecキナーゼファミリー
の酵素活性を低下させることが可能な候補阻害剤を、in vitroで同定してもよい。当該技術分野で公知の方法および/または本明細書で示されたそれらの方法を利用して、阻害剤化合物の活性をアッセイすることができる。
組換えまたは天然由来のいずれかの生物活性Tecキナーゼファミリーメンバーを利用して、Tecキナーゼファミリーメンバーの酵素活性を低下させる化合物を同定および試験してもよい。Tecキナーゼは、天然型細胞において見出され得るか、in vitroで単離され得るか、または細胞内で共発現もしくは発現され得る。阻害剤の非存在下でのTecキナーゼファミリーメンバーの酵素活性に対する、阻害剤の存在下でのその活性の低下を測定することが、以下の実施例に記載されたpolyGAT-LSアッセイなどの当該技術分野で公知の様々な方法を利用して実施されてもよい。Btkおよび他のTecキナーゼの活性をアッセイする他の方法は、当該技術分野で公知である。適切なアッセイ法の選択は、当業者の能力内で十分に行われる。
Tecキナーゼファミリーメンバーの酵素活性を低下させることが可能な化合物が同定されたら、この化合物が、Tecキナーゼファミリーメンバーを他の酵素に対して選択的に阻害する能力について試験されてもよい。
Tecキナーゼファミリーメンバーの活性に関連する表現型において検出可能な変化を誘発する能力について、化合物を細胞モデルまたは動物モデルで更に試験してもよい。細胞培養に加えて、動物モデルを用いて、動物モデルにおける自己免疫疾患、炎症性疾患、または癌を治療する能力について、Tecキナーゼファミリーメンバー阻害剤を試験してもよい。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物または医薬的に許容し得る賦形剤(例えば、担体)と組み合わせた式Iで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物または医薬的に許容し得る賦形剤(例えば、担体)と組み合わせた式Iで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
この医薬組成物は、本明細書に開示された阻害剤の光学異性体、ジアステレオマー、または医薬的に許容し得る塩を包含する。医薬組成物中に含まれる式Iで示される化合物は、先に記載された担体部分に共有結合で付着されてもよい。あるいはこの医薬組成物中に含まれる式Iで示される化合物は、担体部分に共有結合でつながっていない。
本明細書で用いられる「医薬的に許容し得る担体」は、医薬賦形剤、例えば活性剤と有害に反応しない腸内または非経口適用に適した医薬的、生理学的に許容し得る有機または無機担体物質を指す。適切な医薬的に許容し得る担体としては、水、塩溶液(リンガー液など)、アルコール、油、ゼラチン、および炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。そのような調製物は、滅菌されて、所望なら、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、および/または芳香物質などと混合させることができる。
本発明の化合物は、対象に単独で投与することができ、または共投与することができる。共投与は、この化合物の個別で、または組み合わせ(1種を超える化合物)での、同時または連続の投与を包含することを意味する。この調製物は、所望なら、他の活性物質(例えば、代謝分解を減少させるもの)と併用することもできる
本発明の化合物は、非常に様々な経口、非経口、および外用投与剤型で調製および投与することができる。このため本発明の化合物は、注射により(例えば、静脈内、筋肉内、
皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に)投与することができる。同じく本明細書に記載された化合物は、吸入により、例えば鼻内に投与することができる。加えて本発明の化合物は、経皮投与することができる。複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いて、本発明の化合物を投与し得ることも予測される。
皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に)投与することができる。同じく本明細書に記載された化合物は、吸入により、例えば鼻内に投与することができる。加えて本発明の化合物は、経皮投与することができる。複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いて、本発明の化合物を投与し得ることも予測される。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る1種以上の物質であってもよい。
粉末において、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物を5%~70%含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、他の担体を含む、または含まない活性化成分が担体により取り囲まれ、つまり担体と会合されたカプセルを提供する、活性化合物と担体としての封入材料との配合剤を包含するものとする。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジを、経口投与に適した固体投与剤型として用いることができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスが最初に融解され、活性成分が撹拌などにより均質に分散される。融解された均質混合物は、その後、簡便なサイズの鋳型に注がれて、放冷され、それにより固化される。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルション、例えば水または水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射の場合、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液に溶解して配合することができる。
非経口適用が必要または所望である場合には、本発明の化合物に特に適した混和物は、注射用滅菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、エマルション、または坐剤を含む挿入物である。特に非経口投与用の担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツオイル、ごま油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは、簡便な単位用量である。本発明の化合物は、リポソーム中に組み込ませること、または経皮ポンプもしくはパッチにより投与することもできる。本発明における使用に適した医薬混和物は、例えば、教示が参照により本明細書に組み入れられる、Pharmaceutical Sciences(17th Ed.,Mack Pub.Co.,ペンシルバニア州イーストン所在)およびWO96/05309号に記載されるものを包含する。
経口使用に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望なら適切な着色剤、着香剤、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、水中の微粉化活性成分を粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤に分散することにより作製することができる。
同じく、使用の少し前に経口投与用の液体形態調製物に変換される固体形態調製物も、
含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
医薬調製物は、好ましくは単位投与剤型である。そのような形態において、調製物は、活性成分を適切な量で含有する単位用量に細分される。単位投与剤型は、個別の量の調製物を含む包装された調製物、例えば包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であってもよい。同じく単位投与剤型は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジそのものであってもよく、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態であってもよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、活性成分の特定の適用法および能力に応じて0.1mg~10000mg、典型的には1.0mg~1000mg、最も典型的には10mg~500mgで変動または調整されてもよい。この組成物は、所望なら他の適合性治療剤を含有してもよい。
幾つかの化合物は、低い水溶性を有する場合があり、それゆえこの組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とする場合がある。そのような共溶媒としては、ポリソルベート20、60および80、Pluronic F-68、F84、およびP-103、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル35ヒマシ油が挙げられる。そのような共溶媒は、典型的には約0.01重量%~約2重量%のレベルで用いられる。
配合剤を分散させる際の変動性を低下させるため、配合剤の懸濁物もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、および/またはその他では配合を改善するために、簡単な水性溶液よりも大きな粘度が望ましい場合がある。そのような粘度上昇剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに前述の者の組み合わせが挙げられる。そのような薬剤は、典型的には約0.01重量%~約2重量%のレベルで用いられる。
本発明の組成物は、追加的に、徐放性および/または快適性を与える成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、高分子量の、陰イオン性粘液模倣ポリマー(anionic mucomimetic polymers)、ゲル化多糖類、および微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第4,911,920号、同第5,403,841号、同第5,212,162号、および同第4,861,760号により詳細に議論されている。これらの特許の内容全体は、参照することで全ての目的で全体として本明細書に組み入れられる。
効果的投薬量
本発明により提供される医薬組成物は、有効成分が治療有効量、即ち意図する目的を実現するのに効果的な量で含有される組成物を包含する。特定の適用例に効果的な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えば癌を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は、所望の結果を実現する(例えば、対象における癌細胞数を減少させる)のに効果的な有効成分の量を含有する。
本発明により提供される医薬組成物は、有効成分が治療有効量、即ち意図する目的を実現するのに効果的な量で含有される組成物を包含する。特定の適用例に効果的な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えば癌を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は、所望の結果を実現する(例えば、対象における癌細胞数を減少させる)のに効果的な有効成分の量を含有する。
投与される化合物の投薬量および頻度(単回または反復投与)は、投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満指数、および食事、治療される疾患(例えば、Btk阻害に応答する疾患)の症状の性質および程度、他の疾患または他の健康関連問題の存在、同時治療の種類、ならびに任意の疾患または治療レジメンによる合併症を含
む様々な因子に応じて変動させることができる。
む様々な因子に応じて変動させることができる。
本明細書に記載された任意の化合物では、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイにより決定することができる。目的濃度は、例えば記載された方法を利用して、測定されたキナーゼ酵素活性を低下せることが可能な活性化合物(複数可)の濃度である。
ヒトにおいて使用される治療有効量が、動物モデルにより決定されてもよい。例えばヒト用の用量を、動物において効果的であることが見出された濃度を実現するように配合することができる。ヒトにおける投薬量は、先に記載された通り、キナーゼ阻害をモニタリングして、投薬量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。特定の実施形態において、投与される用量は、1日あたり約10mg~約1000mgの範囲内で、1日に1回、2回、または2回を超える回数である。
投薬量は、患者の要件および用いられる化合物に応じて変動してもよい。本発明の状況において、患者に投与される用量は、時間の経過と共に患者における有益な治療的応答を実行するのに十分でなければならない。用量のサイズも、任意の有害な副作用の存在、性質および程度により決定される。一般に治療は、この化合物の最適用量よりも少ない、少なめの投薬量で開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に到達するまで、少しの増分により増加される。幾つかの実施形態において、投薬範囲は、0.001~10%w/vである。幾つかの実施形態において、投薬範囲は、0.1~5%w/vである。
投薬量および間隔は、治療される特定の臨床的適応症に効果的な投与化合物レベルを提供するように、個別に調整することができる。これは、個々の疾患状態の重症度に相応しい治療レジメンを提供する。
本明細書に記載された発明がより完全に理解され得る順序で、以下の実施例を示している。これらの実施例は、例示目的に過ぎないと理解されるべきであり、本発明を限定するものと解釈されてはならない。
例証
以下の実施例に示される通り、特定の模範的実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法が本発明の特定の化合物の合成を示しながら、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載される通り、全ての化合物、ならびにこれらの化合物それぞれの下位分類および種に適用され得ることは認識されよう。
以下の実施例に示される通り、特定の模範的実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法が本発明の特定の化合物の合成を示しながら、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載される通り、全ての化合物、ならびにこれらの化合物それぞれの下位分類および種に適用され得ることは認識されよう。
エチル3-オキソピペリジン-4-カルボキシラートの調製。エチル1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボキシラート1(15.0g、50.5mmol、1.0当量)を、MeOH(250mL)中、大気圧のH2下、10%Pd/C(1.5g)触媒の存在下で16h水素化させた。触媒を濾別して、溶媒を真空濃縮し、エチル3-オキソピペリジン-4-カルボキシラート2を淡黄色固体として得た(10.2g、収率98%)。ESI-MS(M+H)+:172.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.23(q,2H),3.75(s,2H),3.37(s,2H),3.20-3.16(m,2H),2.44(t,1H),1.25(t,3H)。
1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシラートの調製。エチル3-オキソピペリジン-4-カルボキシラート2(10.2g、60.0mmol、1.0当量)を乾燥MeOH(200mL)に溶解して、Et3N(33.1mL,240mmol、4.0当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、Boc2O(19.5g、90.0mmol、1.5当量)を添加して、16時間撹拌した。溶媒を真空濃縮して、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc=9:1)により精製して、1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシラート3を淡黄色油状物として得た(11.5g、収率:86%)。
ESI-MS(M+H-56)+:216.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.24(q,2H),4.03(s,2H),3.49(t,2H),2.33(t,2H),1.47(s,9H),1.31(t,3H)。
ESI-MS(M+H-56)+:216.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.24(q,2H),4.03(s,2H),3.49(t,2H),2.33(t,2H),1.47(s,9H),1.31(t,3H)。
(S)-1-tert-ブチル4-エチル3-((1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1,4-(2H)-ジカルボキシラートの調製。ディーンスタークトラップおよび還流冷却装置を備えた乾燥フラスコにおいて、1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシラート3(10.0g、37.0mmol、1.1当量)をトルエン(100mL)に溶解した。S-(-)-α-メチルベンジルアミン(4.9g、40.5mmol、1.1当量)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.7g、3.7mmol、0.1当量)を添加して、混合物を16時間、加熱還流した。粗反応混合物を真空濃縮して、(S)-1-tert-ブチル4-エチル3-((1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート4(12.0g、収率Y:88%)を濃厚な橙色油状物として得て、次のステップで更に精製せずに使用した。ESI-MS(M+H)+:375.2。
1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラートの調製。1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート4(11.2g、30.0mmol、1.0当量)を、CH3CN(60mL)と酢酸(60mL)との混合物に溶解して、0℃に冷却した。NaBH(OAc)3(19.0g、90.0mmol、3.0当量)を緩やかに添加して、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3を緩やかに添加して溶液を中和し、フラスコの内部温度を10℃未満に保持した。混合物をEtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、真空濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc=9:1)により精製して、4-エチル3-(((S)1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート5を淡黄色油状物として得た(8.2g、収率:73%)。ESI-MS(M+H)+:377.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.31~7.22(m,5H),4.20(q,2H),4.11~3.86(m,3H),3.15(s,1H),3.00~2.90(m,2H),2.64(d,2H),1.87~1.85(m,1H),1.68(s,1H),1.50~1.25(m,15H)。
トランス-1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートの調製。1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート5(8.0g、21.2mmol、1.0当量)を、N2下で乾燥EtOH(20mL)に溶解した。別の火炎乾燥させたシュレンクフラスコに乾燥EtOH(150mL)を入れて、ナトリウム(0.450g、63.6mmol、3.0当量)をN2下で少しずつ添加した。混合物をN2下に保持し、ナトリウムの全てが溶解するまで換気して放出された気体を除去した。1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートの透明溶液を、その後、NaOEt溶液に移して、混合物をN2下、80℃で16時間撹拌した。溶媒を真空除去して、ブライン(150mL)を添加し、混合物を1N NaOHでpH=10にして、EtOAcで抽出した(100mLで3回)。ひとまとめにした有機層を乾燥させて(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc=5:1)により精製して、(トランス)-1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート6を淡黄色固体として得た(3.7g、収率:46%)。ESI-MS(M+H)+:377.2。
トランス-1-tert-ブチル4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシラートの調製。トランス-1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フ
ェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート6(3.7g、8.3mmol、1.0当量)をMeOH(100mL)中、30大気圧のH2下、10%Pd/C(0.37g)触媒の存在下、50℃で8h水素化させた。触媒を濾別して、溶媒を真空除去し、(トランス)-1-tert-ブチル4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート7を淡黄色油状物として得た(2.5g、収率:92%)。ESI-MS(M+H)+:273.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.18(q,2H),3.97~3.94(m,2H),3.37(s,1H),3.07~3.02(m,1H),2.89~2.85(m,1H),2.60~2.55(m,1H),2.01~1.91(m,1H),1.70~1.54(m,3H),1.46(s,9H),1.28(t,3H)。
ェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート6(3.7g、8.3mmol、1.0当量)をMeOH(100mL)中、30大気圧のH2下、10%Pd/C(0.37g)触媒の存在下、50℃で8h水素化させた。触媒を濾別して、溶媒を真空除去し、(トランス)-1-tert-ブチル4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート7を淡黄色油状物として得た(2.5g、収率:92%)。ESI-MS(M+H)+:273.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.18(q,2H),3.97~3.94(m,2H),3.37(s,1H),3.07~3.02(m,1H),2.89~2.85(m,1H),2.60~2.55(m,1H),2.01~1.91(m,1H),1.70~1.54(m,3H),1.46(s,9H),1.28(t,3H)。
トランス-1-tert-ブチル4-エチル3-(5-ブロモペンタンアミド)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートの合成。CH2Cl2(50mL)中の(トランス)-1-tert-ブチル4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート7(2.5g、9.2mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(2.5mL、18.4mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、塩化5-ブロモバレリル(1.9g、9.6mmol、1.05当量)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)でクエンチして、CH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。有機層を回収し、真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc=1:1)により精製して、(トランス)-1-tert-ブチル4-エチル3-(5-ブロモペンタンアミド)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート8を黄色油状物として得た(3.2g、収率:80%)。ESI-MS(M+H-56)+:379.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.99(d,1H),4.39~4.38(m,1H),4.15 (q,2H),3.79~3.74(m,1H),3.66~3.60(m,1H),3.41(t,2H),3.30~3.26(m,1H),3.21~3.14(m,1H),2.78~2.74(m,1H),2.19(t,2H),1.99~1.85(m,3H),1.80~1.72(m,3H),1.45(s,9H),1.27(t,3H)。
トランス-1’-tert-ブチル4’-エチル2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラートの合成。THF(20mL)中のトランス-1-tert-ブチル4-エチル3-(5-ブロモペンタンアミド)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート8(3.0g、6.9mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(276mg、6.9mmol、1.0当量)を0℃で少量ずつ注意深く添加した。反応溶液を還流条件で4h撹拌した。混合物をH2O(20mL)でクエンチして、EtOAcで抽出した(30mLで3回)。有機層を回収し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc=1:2)により精製して、(トランス)-1’-tert-ブチル4’-エチル2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラート9を淡黄色油状物として得た(2.1g、収率:88%)。ESI-MS(M+H-56)+:299.1。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.10(q,4H),3.38~3.19(m,4H),2.70~2.61(m,1H),2.36~2.31(m,2H),1.95~1.92(m,1H),1.75~1.71(m,6H),1.46(s,9H),1.23(t,3H)。
NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.10(q,4H),3.38~3.19(m,4H),2.70~2.61(m,1H),2.36~2.31(m,2H),1.95~1.92(m,1H),1.75~1.71(m,6H),1.46(s,9H),1.23(t,3H)。
実施例2
トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの調製
トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの調製
トランス-1’-tert-ブチル-4’-エチル-3-ヨード-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラートの合成。0℃の乾燥トルエン(10mL)中のトランス-1’-tert-ブチル4’-エチル2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラート8(141mg、2.58mmol、1.0当量)の溶液に、TMEDA(0.89g、7.7mmol、3.0当量)およびTMSCl(0.6mg、1.0mmol、2.0当量)をN2下で逐次添加した。0.5時間後、I2(0.98g、3.87mmol、1.5当量)を少量ずつ注意深く添加した。反応溶液を0℃~室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(20mLで2回)およびブライン(20mL)洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、真空濃縮した。粗生成物9(2.2g、Y:81%)を、更に精製せずに次のステップで直接用いた。ESI-MS(M+H-56)+:424.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.78~4.73(m,1H),4.19~4.04(m,4H),3.55~3.30(m,4H),3.24~3.16(m,2H),2.73~2.60(m,1H),2.22~2.14(m,2H),1.96~1.78(m,2H),1.70~1.60(m,1H),1.44(s,9H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
トランス-1’-tert-ブチル4’-エチル3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラートの合成。THF(13mL、12mmol、2.0当量)中のリチウムビス(トリメチルジシリル)アミドの1.0M溶液を、10~15℃の添加用漏斗を通して、THF(13mL)中の3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(15g、78mmol、1.2当量)の溶液に添加した。混合物を室温で20分間撹拌して、THF(13mL)中の粗製トランス-1’-tert-ブチル-4’-エチル-3-ヨード-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラート
9(3.7g、65mmol、1.0当量)の溶液を、10~15℃の添加用漏斗を通して30分間かけて添加した。添加後に、反応物をその温度で30分間撹拌した。完了後に、反応物を5℃に冷却して、水(10mL)で緩やかにクエンチし、20℃未満の温度に保持した。クエンチされた反応物をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。ひとまとめにした有機層を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、10%から75%勾配のヘプタン中EtOAcで溶出して精製し、所望の生成物10を得た。ESI-MS(M+H-56)+:463.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.92(s,1H),6.71~6.69(m,2H),4.17~4.06(m,4H),3.78~3.68(m,2H),3.46~3.36(m,3H),3.23~3.07(m,2H),2.73~2.65(m,1H),2.44~2.37(m,1H),2.03~1.85(m,3H),1.71~1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.27~1.19(m,3H)。
9(3.7g、65mmol、1.0当量)の溶液を、10~15℃の添加用漏斗を通して30分間かけて添加した。添加後に、反応物をその温度で30分間撹拌した。完了後に、反応物を5℃に冷却して、水(10mL)で緩やかにクエンチし、20℃未満の温度に保持した。クエンチされた反応物をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。ひとまとめにした有機層を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、10%から75%勾配のヘプタン中EtOAcで溶出して精製し、所望の生成物10を得た。ESI-MS(M+H-56)+:463.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.92(s,1H),6.71~6.69(m,2H),4.17~4.06(m,4H),3.78~3.68(m,2H),3.46~3.36(m,3H),3.23~3.07(m,2H),2.73~2.65(m,1H),2.44~2.37(m,1H),2.03~1.85(m,3H),1.71~1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.27~1.19(m,3H)。
トランス-1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸の合成。EtOH(5mL)中のトランス-1’-tert-ブチル4’-エチル3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’,4’-ジカルボキシラート10(180mg、0.33mmol、1.0当量)の溶液に、NaOH(40mg、0.99mmol、3.0当量)を添加して、溶液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を水(10mL)に懸濁させて、HCl(4N)でpH=6に調整した。沈殿物を濾過して、(トランス)-1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸11(150mg、Y:82%)を黄色固体として得て、更に精製せずに次のステップで用いた。ESI-MS(M+H-85)+:463.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.85(s,1H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),4.12-3.96(m,4H),3.53~3.37(m,2H),3.11~3.04(m,2H),2.75~2.67(m,1H),2.24~2.18(m,1H),1.98~1.89(m,3H),1.71~1.58(m,2H),1.44(s,9H)。
トランス-tert-ブチル4’-カルバモイル-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’-カルボキシラートの合成。DMF(2mL)中のトランス-1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸11(70mg、0.14mmol、1.0当量)の溶液に、NH4Cl(22mg、0.41mmol、3.0当量)、HBTU(103mg、0.270mmol、2.0当量)およびDIPEA(52mg、0.41mmol、3.0当量)を添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌し、EtOAc(10mL)で希釈して、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機相を分離し、真空濃縮して、粗油状物を得て、プレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%TFAを含むH2O)により精製して、化合物(トランス)-tert-ブチル4’-カルバモイル-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’-カルボキシラート12を軽量の固体として得た(60mg、収率:86%)。ESI-MS(M+H-56)+:463.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.87~6.86(m,1H),6.84~6.83(m,1H),6.80(s,1H),4.11~4.03(m,3H),3.53~3.35(m,2H),3.20~3.08(m,2H),2.77~2.74(m,1H),2.25~2.18(m,1H),1.99~1.8
8(m,3H),1.70~1.60(m,2H),1.46(s,9H)。
8(m,3H),1.70~1.60(m,2H),1.46(s,9H)。
トランス-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの合成。CH2Cl2(1.0mL)中のトランス-tert-ブチル4’-カルバモイル-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’-カルボキシラート12(60mg、0.11mmol)の溶液に、CF3CO2H(1.0mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で2h撹拌し、真空濃縮して、所望の生成物13(43mg、90%)を得て、更に精製せずに次のステップで直接用いた。ESI-MS(M+H)+:419.0。
トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの合成。1-ブタノール(2mL)中のトランス-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド13(42mg、0.10mmol、1.0当量)の溶液に、および6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-アミン(18mg、0.12mmol、1.2当量)を添加した。DIPEA(26mg、0.20mmol、2.0当量)。反応溶液を、120℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、真空濃縮した。粗製物をプレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%TFAを含むH2O)により精製して、化合物(トランス)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14を黄色固体として得た(44mg、収率:83%)。ESI-MS(M+H)+:530.0。HPLC:(214nm:100%、254nm:100%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.97(s,1H),6.84(s,1H),6.81(s,1H),6.76(s,1H),4.58~4.52(m,2H),4.09~4.03(m,1H),3.52~3.35(m,3H),3.29~3.27(m,4H),3.12~3.05(m,1H),2.24~2.17(m,1H),2.02-1.91(m,3H),1.80~1.63(m,2H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。化合物14の4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(2×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離し、表題化合物は、ピーク3に対応した。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS
m/e=530.1(M+1)@1.20min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=2.01Hz,1H),7.38(br.s.,1
H),6.94(s,2H),6.75~6.87(m,2H),6.41~6.66(m,3H),4.29(br.s.,1H),4.23(d,J=13.05Hz,1H),3.96~4.18(m,2H),3.44(td,J=6.15,12.30Hz,1H),3.24~3.33(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.13(qd,J=5.94,12.30Hz,1H),1.74~1.93(m,3H),1.58~1.74(m,1H),1.41~1.58(m,1H)。
m/e=530.1(M+1)@1.20min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=2.01Hz,1H),7.38(br.s.,1
H),6.94(s,2H),6.75~6.87(m,2H),6.41~6.66(m,3H),4.29(br.s.,1H),4.23(d,J=13.05Hz,1H),3.96~4.18(m,2H),3.44(td,J=6.15,12.30Hz,1H),3.24~3.33(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.13(qd,J=5.94,12.30Hz,1H),1.74~1.93(m,3H),1.58~1.74(m,1H),1.41~1.58(m,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。化合物14の4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(2×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離し、表題化合物は、ピーク2に対応した。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS
m/e=530.1(M+1)@1.19min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76 Hz,1H),7.39(br.s.,1H),6.98(s,1H),6.96(s,1H),6.72~6.88(m,2H),6.57(s,2H),6.54(d,J=7.78Hz,1H),4.05~4.33(m,4H),3.37(t,J=6.27Hz,2H),3.11(br.s.,1H),2.94(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.02~2.16(m,1H),1.75~1.92(m,3H),1.57~1.74(m,1H),1.36~1.54(m,1H)。
m/e=530.1(M+1)@1.19min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76 Hz,1H),7.39(br.s.,1H),6.98(s,1H),6.96(s,1H),6.72~6.88(m,2H),6.57(s,2H),6.54(d,J=7.78Hz,1H),4.05~4.33(m,4H),3.37(t,J=6.27Hz,2H),3.11(br.s.,1H),2.94(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.02~2.16(m,1H),1.75~1.92(m,3H),1.57~1.74(m,1H),1.36~1.54(m,1H)。
(3S,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。化合物14の4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(2×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離して、上記化合物はピーク2に相当しました。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=530.1(M+1)@1.20min。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.38(br.s.,1H),6.94(s,2H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.42~6.66(m,3H),4.18~4.47(m,2H),3.95~4.18(m,2H),3.39~3.52(m,1H),3.24~3.31(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.13(qd,J=5.91,12.39Hz,1H),1.73~1.92(m,3H),1.58~1.73(m,1H),1.42~1.58(m,1H)。
DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.38(br.s.,1H),6.94(s,2H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.42~6.66(m,3H),4.18~4.47(m,2H),3.95~4.18(m,2H),3.39~3.52(m,1H),3.24~3.31(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.13(qd,J=5.91,12.39Hz,1H),1.73~1.92(m,3H),1.58~1.73(m,1H),1.42~1.58(m,1H)。
(3R,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。化合物14の4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(2×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離した。3つのピークのうちピーク1をSFC(AD-H(2×15cm)、30%iPrOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)で更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=530.1(M+1)@1.20min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.39(br.s.,1H),6.98(s,1H),6.96(s,1H),6.73~6.88(m,2H),6.57(s,2H),6.54(d,J=7.78Hz,1H),4.05~4.35(m,4H),3.37(t,J=6.15Hz,2H),3.12(br.s.,1H),2.94(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.09(sxt,J=5.80Hz,1H),1.74~1.92(m,3H),1.56~1.73(m,1H),1.36~1.52(m,1H)。
実施例3
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの別の合成。
実施例2に記載された方法に加えて、(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノI-1)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド(化合物)を、スキーム6によっても合成した。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの別の合成。
実施例2に記載された方法に加えて、(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノI-1)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド(化合物)を、スキーム6によっても合成した。
1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシラート3-2。N2下、EtOH(50L)中の3-1(5.0kg、19.1mol、1.0当量)の溶液に、(Boc)2O(4.2kg、19.1mol、1.0当量)、Et3N(1.9kg、19.1mol、1.0当量)および10%Pd(OH)2/C(250g、10%w/w)を添加した。排気および水素再充填を3回実施した後、混合物を水素1気圧の下、50℃で15時間撹拌した。LC-MSにより、3-1の完全な消費が示された。混合物を周囲温度に冷却した後、触媒をセライト層で濾過して、EtOH(2.
5L)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗製3-2(5.2kg)を油状物として得て、更に精製せずに次のステップで用いた。
5L)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗製3-2(5.2kg)を油状物として得て、更に精製せずに次のステップで用いた。
(S)-1-tert-ブチル4-エチル3-((1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート(3-3)。ディーンスターク装置を備えた100L反応器にトルエン(20L)を充填し、粗化合物3-2(5.2kg、19.1mol、1.0当量)を、トルエン(30L)、pTSA(329g、0.2mol、0.01当量)、およびS-(-)-α-メチルベンジルアミン(.95kg、16.2mol、0.85当量)ですすいだ。窒素ブランケットを用いて混合物を加熱還流し、ディーンスタークにより水を除去した。18時間後、LC-MSにより3-2の完全な消費が示された。その後、混合物を周囲温度まで冷却した。不溶物を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して乾固させ、粗製物3-3を濃厚な油状物として得た。この粗生成物を更に精製せずに次のステップで用いた。この反応で形成されたアミド副生物の3~10%およびその構造を、LC-MSデータに基づいて仮に割り付けた。
(3R)-1-tert-ブチル4-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(3-4)。窒素下の、NaBH4(1.16kg、30.5mol、2.0当量)および無水THF(60L)を充填された100L反応器に、0~5℃の温度を保持しながら、TFA(10.5kg、92mol、6.0当量)を30分間にわたり緩やかに添加した。その後、混合物を-45℃に冷却した。分離反応器において、粗生成物3-3を無水アセトニトリル(30L)に溶解して、-45~30℃の内部温度を保持しながら、NaBH4/TFAの先の溶液に緩やかに添加した。混合物を-45℃で1時間撹拌し、その後、HPLCにより、化合物3-3の完全な消費が示された。混合物を氷水(50kg)で緩やかに希釈し、その後、混合物を10℃に加温した。生成物をEtOAcで抽出し(40Lで2回)、ひとまとめにした有機層を飽和NaHCO3溶液(20L)で洗浄した。水溶液のpHは、約8であった。有機層を乾燥させて(Na2SO4)、真空濃縮してほとんど乾固させ、残渣を与えてMeOHと更に共沸させて(10Lで3回)過剰のEtOAcを除去した。最後に、MeOH中の粗製物3-4の10L溶液を得て、更に精製せずに次のステップで直接用いた。ESI-MS(M+H-1)+:377.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.31~7.22(m,5H),4.20(q,2H),4.11~3.86(m,3H),3.15(s,1H),3.00~2.90(m,2H),2.64(d,2H),1.87~1.85(m,1H),1.68(s,1H),1.50~1.25(m,15H)。
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸(3-5)。100L反応器にTHF/MeOH(1:1、80L)を充填し、水(10L)中のLiOH・H2O(2.5kg、60mol、4.0当量)の溶液および先にステップから得られたMeOH(10L)中の粗製物3-4の溶液を添加した。得られた混合物を22℃で18時間撹拌し、その時点でのLC/MSにより、出発原料3-4の完全な消費が示された。溶液をMTBE(40L)で希釈して、20分間撹拌した。水層を分離して0℃に冷却し、10℃未満の内部温度を保持しながら3N HCl溶液で7~8のpHに中和した。溶液をDCM 30Lで5回洗浄するか、またはLC/MSで生成物3-5が7水層に残留しなくなるまでDCMで洗浄した。ひとまとめにした有機層を真空濃縮して乾固させ、EtOAcおよび石油エーテル(2:1、10L)で懸濁させて、2時間撹拌し、固体を濾過して石油エーテル(5L)で洗浄し、真空下、50℃で18時間乾燥させて、生成物を固体として純度95%で得た(3.5kg、収率53%)。化合物3-5は、C-4で30:70までのトランス/シスとC-3でR:Sが93:7までの混合物である。3-1からの全体的収率の平均は、43~55%である。ESI-MS(M+H-1)+:349.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22~8.06(m,5H)4.11(m,1H),3.86~3.82(m,1H),3.59~3.56(m,1H),2.79~2.65(m,1H),3.22~2.62(m,2H),2.06~2.16(m,12H)。
(3R)-1-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸(3-7)。50L反応器に、2N HCl 10Lおよび3-5(850g、2.44mol、1.0当量)を充填した。混合物を30℃に加温し、2時間撹拌して、その時点でHPLCにより開始物質3-5の完全な消費が示された。溶液をMTBE(4L)で希釈して20分間撹拌し、層を分離させて、水層に固体K2CO3(660g)を1時間かけてpH約7まで添加した。6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミン(360g、2.44mol、1.0当量)および1,4-ジオキサン(5L)に続いて、更なるK2CO3(660g、4.8mol、2.0当量)を添加した。混合物を100℃で穏やかに還流するまで加熱し、この温度で16時間撹拌した。HPLCにより化合物3-6の2%未満の残留が示された。混合物をDCMで洗浄し(5Lで2回)、有機洗浄溶液を廃棄した。水層と活性炭のスラリーを30℃で1時間撹拌した後、珪藻土で濾過することにより、水層を活性炭
(425g)で処理した。この活性炭処理を、繰り返し行った。得られた水性溶液を、濃HClでpH約7に中和し、22℃で3時間撹拌し、得られたスラリーを濾過して、湿潤ケーキを1,4-ジオキサン/水(1:1、1.2L)で洗浄して、生成物3-7のKF約0.5%が青白い固体として純度98.6%(690g、収率81%)で得られるまで、50℃で18時間真空乾燥させた。生成物は、C3およびC4の位置に1:9シス/トランス異性体混合物を含む。ESI-MS(M+H-1)+:460.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J=2.01Hz,1H),8.21~8.14(m,5H)4.94~4.90(m,1H),4.63(d,J=11.55Hz,1H),4.42(m,1H),4.03(m,2H),3.59~3.72(m,3H),2.84~2.93(m,1H),2.20~2.31(m,1H),2.15(d,J=6.78Hz,3H)。
(425g)で処理した。この活性炭処理を、繰り返し行った。得られた水性溶液を、濃HClでpH約7に中和し、22℃で3時間撹拌し、得られたスラリーを濾過して、湿潤ケーキを1,4-ジオキサン/水(1:1、1.2L)で洗浄して、生成物3-7のKF約0.5%が青白い固体として純度98.6%(690g、収率81%)で得られるまで、50℃で18時間真空乾燥させた。生成物は、C3およびC4の位置に1:9シス/トランス異性体混合物を含む。ESI-MS(M+H-1)+:460.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J=2.01Hz,1H),8.21~8.14(m,5H)4.94~4.90(m,1H),4.63(d,J=11.55Hz,1H),4.42(m,1H),4.03(m,2H),3.59~3.72(m,3H),2.84~2.93(m,1H),2.20~2.31(m,1H),2.15(d,J=6.78Hz,3H)。
(3R)-3-アミノ-1-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(3-8)。10L反応物に、N2下で、iPrOH(3.5L)、H2O(3.5L)、3-7(1.0当量、0.97mol、350g)フッ化カリウム一水和物(290g、3.0当量、3.0mol)および20%Pd(OH)2/C(10%v/w)35gを充填した。三回の排気/水素再充填の後、混合物を40~50℃に加温して、1水素雰囲気の下、その温度で激しく撹拌した。18時間後に、LC/MSにより、出発原料3-7の1%未満の残留が示された。混合物をN2で20分間パージし、22℃に冷却して濾過した。湿潤ケーキと濾液は両者とも生成物を含み、別個に加工された。
濾液を50℃で約200mLの容量まで真空濃縮した。20℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した後、スラリーを得て、固体を濾過し、水(400mL)で洗浄して、50℃で真空乾燥させて、生成物3-8(65g)を得た。反応物濾過から得られた湿潤ケーキを1N HCl(1L)で2時間撹拌して、生成物を溶解し、その後、残留する触媒固体を濾過により除去した。酸性濾液を固体LiOHでpH約7に中和して、生成物3-8を沈殿させた。生成物を水(200mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、生成物120gを得た。全185gの生成物を、H NMRに基づく純度98.7%および収率75%で得た。母液の全てをひとまとめにして、約容量400mLに濃縮してスラリーを得、濾過して水で洗浄し、乾燥により更に64gの固体を約50%純度とした。1H NMR(400MHz,D2O):δ7.77(s,1H)4.12(d,J=14.05Hz,1H),4.01(d,J=13.05Hz,1H),3.26(d,J=13.80Hz,1),2.99~3.10(m,1H),2.64~2.73(m,1H),1.98(dd,J=3.39,14.18Hz,1H),1.74~1.87(m,1H)。
((3R,3’R)-1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸(3-10)。DMSO(10L)中の3-8(440g、1.9mol、1.0当量)の溶液に、3-8A(640g、1.9mol、1.0当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(STAB、402.0g、3.8mol、2当量)およびEt3N(190g、1.9mol、1.0当量)を逐次添加した。混合物を50℃に加熱して3時間撹拌し、HPLCにより中間体3-9への完全な変換が示された。
溶液をMeOH(182g、5.7mol、3.0当量)で希釈して過剰なSTABをクエンチし、反応物を70~80℃に加熱した。16時間後に、HPLCにより22%の生成物3-10が形成されて61%の中間体3-9が残留することが示され、キラルHPLCにより約3%のラクタムエピマーが示された。混合物を70~80℃で更に24時間に保持して、3-10が50%、3-9が35%、およびラクタムエピマーが7%となった。更に40時間撹拌した後、3-10が80%形成され、3-9が4%残留し、ラクタムエピマーが14%まで増加した。混合物を22℃に冷却し、2N NH4Cl溶液(5L)でクエンチして、スラリー混合物を得た。30分撹拌した後、混合物を濾過し、湿潤ケーキを水(3L)で洗浄して、KF<0.1になるまで55℃で真空乾燥した。粗製物3-10を褐色固体として得て(850g、97.7%)、キラルHPLCにより12.5%のラクタムエピマーが示された。この生成物を更に精製せずに直接用いた。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸(3-10-トランス)。10L反応器に、N2下でDMF(4.25L、5v/w)中の3-10(850g、1.9mol、1.0当量)を充填して、透明溶液を得て、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP 116g、0.95mol、0.5当量)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、36.5g、0.19mol、0.1当量)を添加した。混合物を15~22℃で約1時間撹拌して、更なるEDCI(36.5g、0.19mol、0.1当量)を添加し、更に1時間撹拌した。HPLCにより、69:1トランス/シス混合物が示された。生成物3-10-トランスは単離せず、1つのポットで化合物I-1に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ1.47-1.55(m,1H),1.63~1.68(m,1H),1.81~1.87(m,
1H),1.90~1.97(m,1H),2.93~3.19(m,1H),3.16~3.23(m,1H),3.33~3.45(m,2H)4.07~4.33(m,3H),6.80(m,1H),6.94~6.98(m,1H),7.10~7.16(m,2H)、7.91(s,1H)。
1H),1.90~1.97(m,1H),2.93~3.19(m,1H),3.16~3.23(m,1H),3.33~3.45(m,2H)4.07~4.33(m,3H),6.80(m,1H),6.94~6.98(m,1H),7.10~7.16(m,2H)、7.91(s,1H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド(I-1)。先の反応混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、600g、1.9mol、1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、1.0kg、9.5mol、5.0当量)および最後にNH4Cl(260g、5.7mol、3.0当量)を22℃で充填した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌し、HPLCにより3-10-トランスの完全な消費が示され、混合物をブライン(25L)に注いで、EtOAcで抽出した(2Lで2回)。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し(2Lで2回)、45℃未満で真空濃縮して乾固させ、粗製物I-1を得て、EtOAc/石油エーテル/MeOH(1:1:0から50:50:10へ)でのクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ316g、98.8%化学純度および10.8%エピマーと、160g、82.3%化学純度および17.5%エピマーと、180g、61%純度および11.3%エピマーとを含む3つの分画を得た。先の最初の2つの分画をひとまとめにして、プレHPLCにより更に精製し、99%を超える純度の生成物200g、および1%未満のエピマーを得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ1.48~1.53(m,1H),1.66~1.69(m,1H),1.77~1.79(m,3H),2.11~2.16(m,1H),2.80~2.88(m,2H),3.11(s,1H),3.42~3.48(m,1H),4.0~4.25(m,4H),6.58(s,3H),6.80~6.85(d,J=10.2,2H),6.95(s,2H),7.40(s,1H),7.77(s,1H)。
実施例4
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの別の合成。
実施例2および3に記載された方法に加えて、(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド(化合物I-1)を、スキーム6によっても合成した。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの別の合成。
実施例2および3に記載された方法に加えて、(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド(化合物I-1)を、スキーム6によっても合成した。
(3R)-3-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(4-l-6)。10L反応器に、窒素下で化合物4-5(100g、0.287mol)、MeOH(6L,60v/w)および20%Pd(OH)2/C10gを充填した。反応器を排気/水素再充填を3回行い、混合物を水素3Mpaの下で40時間、撹拌しながら40~50℃に加温した。LC/MSにより、出発原料4-5の完全な消費が示された。混合物を22℃に冷却して濾過し、濾液を真空濃縮して乾固させ、固体生成物を得た。この粗生成物を22℃のEtOH(500mL)中で2時間スラリー化させて、濾過して50℃で真空乾燥させ、生成物4-L-6を収率85%で白色固体として得た(60g、0.245mol)。
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(((R)-4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-エトキシ-5-オキソペン
チル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸(4-l-8)。DMSO(450mL)中の4-L-6(48.4g、0.197mol)の溶液に、Et3N(20.2g、0.199mol、1当量)、3-8A(67.4g、0.199mol、1当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(STAB、84.8g、0.40mol、2.0当量)を添加した。混合物を30分間かけて50℃に加熱し、その温度で3時間撹拌した。LC/MSにより、出発原料4-L-6のほとんどの消費および4-L-8の形成が示された。
チル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸(4-l-8)。DMSO(450mL)中の4-L-6(48.4g、0.197mol)の溶液に、Et3N(20.2g、0.199mol、1当量)、3-8A(67.4g、0.199mol、1当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(STAB、84.8g、0.40mol、2.0当量)を添加した。混合物を30分間かけて50℃に加熱し、その温度で3時間撹拌した。LC/MSにより、出発原料4-L-6のほとんどの消費および4-L-8の形成が示された。
EtOH(35mL)を添加し、50℃で30分間撹拌することにより、反応をクエンチした。混合物を75~85℃で3日間加熱した。混合物を18℃に冷却し、激しく撹拌しながら水(6L)に緩やかに注いで、スラリーを得た。2時間後、固体を濾過して、水で洗浄し(3Lで3回)、60~70℃で24時間真空乾燥させて、4-L-9(114g)を褐色固体として得た。その固体を、次のステップで直接用いた。
(3R,3’R,4’S)-1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸(4-l-9-トランス)。DMF(500mL)中の粗製物4-L-9(100g)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(11g、0.09mol、0.5当量)を添加して、20℃で10分間撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(7.0g、0.036mol、0.2当量)を添加して、反応物を20℃で3時間撹拌した。HPLCにより、57:43のシス/トランス混合物比が示され、更なるEDAC(3.5g、0.018mol、0.1当量)を添加した。5時間後に、HPLCにより、4-L-9-トランスへの完全な変換が示された。混合物を水(2.25L)に緩やかに移して、混合物をEtOAcで抽出し(500mLで2回)、有機層をブライン(500mL)および水(500mL)で洗浄し、真空濃縮して乾固させ、粗製物4-L-9-トランス(100g)を褐色固体として得た。粗製物を60℃のEtOAc(135mL)に溶解し、その後、1時間かけて20℃に冷却して、石油エーテル50mLを添加した。混合物を2時間熟成させた。固体を濾過し、3:1EtOAc/石油エーテル(50mL)で洗浄して、50℃で16時間真空乾燥させ、4-L-9-トランスを得た(23g、収率22%、純度99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(s,2H),6.81(s,1H),6.54~6.61(m,1H),3.99~4.08(m,1H),3.42~3.38(m,2H),2.07~2.16(m,1H),1.74~1.92(m,3H),1.39(s,9H)。
(3R,3’R,4’S)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニ
ル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸塩酸(4-l-10トランス)。EtOAc(76mL)中の0.5N HClの溶液に、4-l-9トランス(20g、38mmol)を添加して、20℃で18時間加熱し、スラリーを得た。固体を濾過して、EtOAc(5mL)で洗浄し、45℃で18時間真空乾燥させて、4-L-10をHCl塩として得た(17g、収率97%)。
ル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸塩酸(4-l-10トランス)。EtOAc(76mL)中の0.5N HClの溶液に、4-l-9トランス(20g、38mmol)を添加して、20℃で18時間加熱し、スラリーを得た。固体を濾過して、EtOAc(5mL)で洗浄し、45℃で18時間真空乾燥させて、4-L-10をHCl塩として得た(17g、収率97%)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸(3-10-トランス)。40mL nBuOH中の4-l-10(2.0g、4.38mol)、6-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イルアミン(711mg、4.82mmol、1.1当量)、DIPEA(1.52mL、8.77mol、2当量)の溶液を、72時間の間130~140℃に加熱した。混合物を22℃に冷却し、真空濃縮して残渣を得て、カラムにより精製して、3-10-トランスを得た(1.1g、47%)。比較的少量のエピマー(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸も観察された。中間体3-10-トランスを、先に記載された手順により化合物I-1に変換することができる。
(R)-tert-ブチル1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシラート4-eを、Phillips,D.P.、Zhu,X.-F.、Lau,T.l.、Yang,K.、Liu,H.Tetrahedron Letters,2009,50,7293と類似の手順を利用し、(S)-メチル5-オキソピロリジン-2-カルボキシラートおよび1-クロロ-4-ヨードベンゼンを、(R)-tert-ブチル5-オキソピロリジン-2-カルボキシラートおよび1-クロロ-3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに用いて、合成した。
(2R)-tert-ブチル1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート。Me-THF(100mL)中の4-e(11g、30mmol)の無水溶液を、窒素雰囲気下で-35℃に冷却した。-35℃の温度を保持しながら、トルエン(42mL)中のDIABL-H(5.9g、42mmol)の溶液を滴加した。反応をHPLCによりモニタリングして、完了時に、0℃未満の反応温度を保持しながら1Nロッシェル塩(100mL)を添加した。有機相を分離して、1Nロッシェル塩で洗浄し(50mLで3回)して分離し、Et3N(4mL)で希釈し、乾燥させて(Na2SO4)真空濃縮し、4-fを油状物として得た(8.3g)。
(3R)-1-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-(((R)-5-(tert-ブトキシ)-4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-オキソペンチル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸。DMF(700mL)中の4-f(37.4g、0.146mmol)の溶液を3-8(40.2g、0.11mmol)、Et3N(10.1g、0.1mmol)、STAB(42.4g、0.2mmol)で処理して、混合物を5時間の間55℃に加熱した。反応物を水(2.5L)で希釈して、EtOAcで抽出し(500mLで3回)、有機相をひとまと
めにしてブラインで洗浄し、分離し乾燥させて(Na2SO4)真空濃縮し、4-a(40.2g)を固体として得て更に精製せずに用いた。
めにしてブラインで洗浄し、分離し乾燥させて(Na2SO4)真空濃縮し、4-a(40.2g)を固体として得て更に精製せずに用いた。
(3R)-1-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-(((R)-4-カルボキシ-4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ブチル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸。5N HCl(250mL)の溶液に、t-ブチルエステル4-aを添加して、加水分解をHPLCによりモニタリングしながら、懸濁液を5時間の間55℃に加熱した。生成物が完全に形成されたら、水を真空除去して固体4-bを得て、真空乾燥させて任意の更なる精製を行わずに用いた。
(3R,3’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボン酸。DMF(500mL)中の酸4-b(55g、0.1mol)の溶液に、DIEA(64.5g、0.5mol)、CDI(32.5g、0.2mol)を0℃で添加した。溶液を0℃で1.5時間撹拌して水(3L)で希釈し、HClでpH3に調整して、EtOAcで抽出した(2Lで3回)。有機相をひとまとめにして、乾燥させて(Na2SO4)真空濃縮し、4-cを得た(48g)。
化合物I-1までの残りのステップは、先に記載された手順により完了される。
実施例5
トランス-tert-ブチル3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(メチルカルバモイル)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’-カルボキシラートの合成。
トランス-tert-ブチル3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(メチルカルバモイル)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’-カルボキシラートの合成。
トランス-tert-ブチル3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(メチルカルバモイル)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-1’-カルボキシラートの合成。(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14の合成に関して記載されたものと類似の手順を用いて粗材料を得て、プレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%NH3.H2Oを含むH2O)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(360mg、収率:67%)。ESI-MS(M+H)+:544.18。HPLC:(214nm:100.0%,254nm:100.0%)。1
H NMR(400MHz,CD3OD)(異性体混合物)δ:7.69~7.68(m,1H),6.78(s,1H),6.75(s,1H),6.71(s,1H),4.39~4.36(m,2H),4.09~4.03(m,1H),3.53~3.31(m,3H),3.20~3.10(m,1H),2.99~2.92(m,1H),2.55(s,3H),2.28~2.19(m,1H),1.96~1.77(m,5H),1.68~1.58(m,1H)。
H NMR(400MHz,CD3OD)(異性体混合物)δ:7.69~7.68(m,1H),6.78(s,1H),6.75(s,1H),6.71(s,1H),4.39~4.36(m,2H),4.09~4.03(m,1H),3.53~3.31(m,3H),3.20~3.10(m,1H),2.99~2.92(m,1H),2.55(s,3H),2.28~2.19(m,1H),1.96~1.77(m,5H),1.68~1.58(m,1H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-メチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×15cm)、50%1:1 IPA:メタノール(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により2つのピークに分離した。ピーク2をSFC分離(AD-H(2×15cm)、30%iPrOH(0.15%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.24min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.72~7.85(m,2H),6.92(s,2H),6.81(s,1H),6.43~6.64(m,3H),4.34(br.s.,1H),4.23(d,J=13.05Hz,1H),3.93~4.19(m,2H),3.37~3.49(m,1H),3.22~3.30(m,1H),3.13(br.s.,1H),2.84(t,J=12.05Hz,2H),2.57(d,J=4.52Hz,3H),2.13(qd,J=6.05,12.45Hz,1H),1.60~1.89(m,4H),1.40~1.58(m,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-メチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×15cm)、50%1:1 IPA:メタノール(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により2つのピークに分離した。ピーク2をSFC分離(AD-H(2×15cm)、30%iPrOH(0.1
5%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.24min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83(q,J=4.60Hz,1H),7.77(d,J=1.76 Hz,1H),6.97(d,J=6.78Hz,2H),6.81(s,1H),6.58(s,2H),6.53(d,J=7.78Hz,1H),4.23(d,J=13.05Hz,2H),3.90~4.19(m,2H),3.14(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.74~2.90(m,1H),2.55(d,J=4.52Hz,3H),2.00~2.18(m,1H),1.74~1.89(m,3H),1.56~1.74(m,1H),1.34~1.50(m,1H)。
5%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.24min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83(q,J=4.60Hz,1H),7.77(d,J=1.76 Hz,1H),6.97(d,J=6.78Hz,2H),6.81(s,1H),6.58(s,2H),6.53(d,J=7.78Hz,1H),4.23(d,J=13.05Hz,2H),3.90~4.19(m,2H),3.14(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.74~2.90(m,1H),2.55(d,J=4.52Hz,3H),2.00~2.18(m,1H),1.74~1.89(m,3H),1.56~1.74(m,1H),1.34~1.50(m,1H)。
(3S,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-メチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×15cm)、50%1:1 IPA:メタノール(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により2つのピークに分離した。ピーク1をSFC(AD-H(2×15cm)、30%MeOH(0.15%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.23min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.72~7.85(m,2H),6.92(s,2H),6.81(s,1H),6.57(s,2H),6.54(d,J=7.53Hz,1H),4.23(d,J=13.30Hz,1H),4.15(dd,J=3.26,12.30Hz,1H),4.08(td,J=7.06,10.48Hz,1H),3.36~3.47(m,1H),3.23~3.30(m,1H),3.13(br.s.,1H),2.84(t,J=11.80Hz,2H),2.57(d,J=4.52Hz,3H),2.13(qd,J=6.17,12.61Hz,1H),1.62~1.91(m,4H),1.42~1.57(m,1H)。
トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-
クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-メチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×15cm)、50%1:1 IPA:メタノール(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により2つのピークに分離した。ピーク1をSFC(AD-H(2×15cm)、30%MeOH(0.15%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.23min。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.24min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.80~7.89(m,1H),7.72~7.80(m,1H),6.97(d,J=6.53Hz,2H),6.81(s,1H),6.58(s,2H),6.53(d,J=7.78Hz,1H),4.23(d,J=13.05Hz,2H),3.89~4.19(m,2H),3.13(br.s.,1H),2.74~3.02(m,J=12.42,12.42Hz,2H),2.55(d,J=4.52Hz,3H),2.08(qd,J=5.97,12.20Hz,1H),1.81(td,J=6.24,12.36Hz,3H),1.56~1.74(m,1H),1.33~1.51(m,1H)。
クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-メチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×15cm)、50%1:1 IPA:メタノール(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により2つのピークに分離した。ピーク1をSFC(AD-H(2×15cm)、30%MeOH(0.15%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.23min。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=544.1(M+1)@1.24min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.80~7.89(m,1H),7.72~7.80(m,1H),6.97(d,J=6.53Hz,2H),6.81(s,1H),6.58(s,2H),6.53(d,J=7.78Hz,1H),4.23(d,J=13.05Hz,2H),3.89~4.19(m,2H),3.13(br.s.,1H),2.74~3.02(m,J=12.42,12.42Hz,2H),2.55(d,J=4.52Hz,3H),2.08(qd,J=5.97,12.20Hz,1H),1.81(td,J=6.24,12.36Hz,3H),1.56~1.74(m,1H),1.33~1.51(m,1H)。
トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの合成。(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14の合成に関して記載されたものと類似の手順を用いて粗材料を得て、プレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%TFAを含むH2O)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(45mg、収率:90%)。ESI-MS(M+H)+:558.0。HPLC:(214nm:98.2%,254nm:100.0%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.77(s,1H),6.92~6.89(m,1H),6.83~6.81(m,1H),6.79(s,1H),4.38~4.38(m,2H),4.05~4.00(m,2H),3.55~3.53(m,1H),3.45~3.40(m,2H),3.15~2.89(m,7H),2.21~2.16(m,1H),1.90~1.86(m,3H),1.66~1.56(m,2H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドのキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’S,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:558.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J=1.76Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(d,J=7.78Hz,2H),5.21(d,J=3.51Hz,1H),4.70(s,2H),4.45(dd,J=2.76,12.80Hz,2H),4.17~4.32(m,1H),3.64~3.80(m,2H),3.44~3.58(s,3H),3.09(s,3H),3.00~3.09(m,1H),2.95(s,3H),2.40(dd,J=5.52,13.30Hz,1H),1.63~1.99(m,3H),1.26~1.43(m,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル
)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドのキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:558.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J=1.26Hz,1H),6.93(s,1H),6.69(br.s.,2H),5.06(d,J=4.27Hz,1H),4.71(s,1H),4.45(d,J=12.55Hz,2H),4.16~4.26(m,1H),3.66~3.81(m,2H),3.54~3.64(m,1H),3.40~3.54(m,2H),3.01~3.10(m,4H),2.95(s,3H),2.37(dd,J=5.27,13.05Hz,1H),1.91~2.02(m,2H),1.48~1.75(m,2H)。
)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドのキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:558.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J=1.26Hz,1H),6.93(s,1H),6.69(br.s.,2H),5.06(d,J=4.27Hz,1H),4.71(s,1H),4.45(d,J=12.55Hz,2H),4.16~4.26(m,1H),3.66~3.81(m,2H),3.54~3.64(m,1H),3.40~3.54(m,2H),3.01~3.10(m,4H),2.95(s,3H),2.37(dd,J=5.27,13.05Hz,1H),1.91~2.02(m,2H),1.48~1.75(m,2H)。
(3S,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドのキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:558.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J=1.76Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(d,J =7.78Hz,2H),5.21(d,J=3.51Hz,1H),4.70(s 2H),4.45(dd,J=2.76,12.80Hz,2H
),4.19~4.30(m,1H),3.66~3.79(m,2H),3.47~3.56(m,3H),3.09(s,3H),2.97~3.07(m,1H),2.95(s,3H),2.40(dd,J=5.52,13.30Hz,1H),1.81~1.97(m,3H),1.73(dd,J=3.76,12.80Hz,1H)。
),4.19~4.30(m,1H),3.66~3.79(m,2H),3.47~3.56(m,3H),3.09(s,3H),2.97~3.07(m,1H),2.95(s,3H),2.40(dd,J=5.52,13.30Hz,1H),1.81~1.97(m,3H),1.73(dd,J=3.76,12.80Hz,1H)。
(3R,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドのキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、一組の異性体を含む各混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:558.0。1H NMR(400MHz,(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J=1.26Hz,1H),6.93(s,1H),6.69(br.s.,2H),5.06(d,J=4.27Hz,1H),4.71(s,1H),4.45(d,J=12.55Hz,2H),4.16~4.26(m,1H),3.66~3.81(m,2H),3.54~3.64(m,1H),3.40~3.54(m,2H),3.01~3.10(m,4H),2.95(s,3H),2.37(dd,J=5.27,13.05Hz,1H),1.91~2.02(m,2H),1.48~1.75(m,2H)。
トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-[1,3’-ビピペリジン]-2-オンの合成。トランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14の合成に関して記載されたものと類似の手順を用いて23を得て、逆相HPLC(移動相としてMeOH/0.05%NH3.H2Oを含むH2O)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(100mg、収率:70%)。ESI-MS(M+H)+:613.24。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),6.94(s,1H),6.73~6.67(m,2H),5.25~5.03(m,1H),4.71(s,2H),4.49~4.40(m,2H),4.35~4.16(m,1H),3.82~3.64(m,3H),3.62~3.41(m,6H),3.08~2.97(m,1H),2.52~2.34(m,3H),2.30~2.25(m,2H),2.20(s,3H),1.85~1.64(m,2H),1.72~1.64(m,2H),1.49~1.31(m,1H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-[1,3’-ビピペリジン]-2-オン。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フ
ェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド23のキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)との混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:613.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.95(s,1H),6.83~6.97(m,3H),4.50~4.68(m,2H),4.28~4.40(m,1H),3.66~3.91(m,8H),3.30~3.52(m,4H),3.14(t,J=12.42Hz,2H),2.73(br.s.,2H),2.27(dd,J=5.65,12.93Hz,1H),1.83~2.05(m,2H),1.54~1.79(m,2H)。
ェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド23のキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)との混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:613.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.95(s,1H),6.83~6.97(m,3H),4.50~4.68(m,2H),4.28~4.40(m,1H),3.66~3.91(m,8H),3.30~3.52(m,4H),3.14(t,J=12.42Hz,2H),2.73(br.s.,2H),2.27(dd,J=5.65,12.93Hz,1H),1.83~2.05(m,2H),1.54~1.79(m,2H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-[1,3’-ビピペリジン]-2-オン。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド23のキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:613.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.91~7.99(m,1H),6.84~6.97(m,3H),4.57(dd,J=14.18,19.70Hz,2H),4.34(br.s.,1H),3.42~3.53(m,1H),3.37(d,J=1.51Hz,3H),3.05~3.19(m,1H),2.86(t,J=7.53Hz,
1H),2.68~2.78(m,2H),2.26(dd,J=5.65,12.93Hz,1H),1.82~2.03(m,3H),1.55~1.79(m,2H)。
1H),2.68~2.78(m,2H),2.26(dd,J=5.65,12.93Hz,1H),1.82~2.03(m,3H),1.55~1.79(m,2H)。
(3S,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-[1,3’-ビピペリジン]-2-オン。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド23のキラル分離により得た。最初に、ChiralPakIC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、得られた一組の異性体を含む混合物を更に、ChiralPak
IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:613.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.94(s,1H),6.87~6.93(m,3H),4.57(dd,J=14.18,19.70Hz,1H),4.34(br.s.,1H),3.43~3.51(m,1H),3.36~3.38(m,2H),3.13(t,J=12.30Hz,1H),2.86(t,J=7.53Hz,1H),2.73(br.s.,1H),2.26(dd,J=5.65,12.93Hz,1H),1.96~2.03(m,1H),1.83~1.94(m,1H),1.51~1.75(m,1H)。
IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。ESI-MS(M+H)+:613.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.94(s,1H),6.87~6.93(m,3H),4.57(dd,J=14.18,19.70Hz,1H),4.34(br.s.,1H),3.43~3.51(m,1H),3.36~3.38(m,2H),3.13(t,J=12.30Hz,1H),2.86(t,J=7.53Hz,1H),2.73(br.s.,1H),2.26(dd,J=5.65,12.93Hz,1H),1.96~2.03(m,1H),1.83~1.94(m,1H),1.51~1.75(m,1H)。
(3R,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4’-(4
-メチルピペラジン-1-カルボニル)-[1,3’-ビピペリジン]-2-オン。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド23のキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、一組の異性体を含む各混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(br.s.,1H),6.90(br.s.,1H),6.76(d,J=10.04Hz,2H),4.60(t,J=14.06Hz,2H),4.19~4.32(m,1H),3.67~3.78(m,1H),3.43~3.54(m,3H),3.35~3.38(m,3H),3.16(t,J=12.42Hz,1H),2.86(t,J=7.40Hz,2H),2.79(s,3H),2.32(dd,J=5.02,12.80Hz,1H),1.89~2.07(m,4H),1.62~1.76(m,5H)。
-メチルピペラジン-1-カルボニル)-[1,3’-ビピペリジン]-2-オン。表題化合物を、2ステップキラルSFC分離を利用したトランス-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド23のキラル分離により得た。最初に、ChiralPak IC(2×15cm,30%メタノール+0.1DEA)カラムを用いて、混合物を2種のジアステレオマー((3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドおよび(3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド)の混合物を含む2つのピークに分離し、その後、一組の異性体を含む各混合物を更に、ChiralPak IA(2×15cm,30%メタノール+0.1%DEA 100bar)カラムを用いて単一鏡像異性体に分離した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(br.s.,1H),6.90(br.s.,1H),6.76(d,J=10.04Hz,2H),4.60(t,J=14.06Hz,2H),4.19~4.32(m,1H),3.67~3.78(m,1H),3.43~3.54(m,3H),3.35~3.38(m,3H),3.16(t,J=12.42Hz,1H),2.86(t,J=7.40Hz,2H),2.79(s,3H),2.32(dd,J=5.02,12.80Hz,1H),1.89~2.07(m,4H),1.62~1.76(m,5H)。
1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの合成。(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14の合成に関して記載されたものと類似の手順を用いて粗材料を得て、プレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%NH3.H2Oを含むH2O)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(175mg、収率:69%)。ESI-MS(M+H)+:514.19。HPLC:(214nm:96.13%,254nm:96.53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.79~7.78(m,1H),6.76(s,1H),6.63~6.54(m,2H),4.41~4.36(m,2H),4.08~4.06(m,1H),3.55~3.41(m,3H),3.28~3.25(m,1H),2.99~2.93(m,1H),2.28~2.21(m,1H),1.98~1.78(m,6H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(3×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により3つのピークに分離し、ピーク3が表題化合物に対応した。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=514.0(M+1)@1.09min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(br.s.,1H),6.66(d,J=8.53Hz,1H),6.63(s,1H),6.46(d,J=10.79Hz,1H),6.12(br.s.,1H),5.47(br.s.,1H),5.16(d,J=3.51Hz,1H),4.91(br.s.,2H),4.35~4.54(m,2H),3.82(td,J=5.11,10.60Hz,2H),3.51~3.60(m,1H),3.34~3.48(m,3H),2.96(t,J=12.30Hz,1H),2.35~2.47(m,1H),1.91~2.06(m,3H),1.84(dq,J=3.89,12.76Hz,1H),1.48~1.62(m,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(3×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により3つのピークに分離した。3つのピークのうちピーク2が、所望の化合物に対応した。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=514.0(M+1)@1.10min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.39(s,1H),6.85(s,1H),6.81(s,1H),6.74(d,J=12.30Hz,1H),6.47~6.66(m,4H),4.23(d,J=12.80Hz,2H),3.90~4.18(m,2H),3.34~3.46(m,2H),3.12(br.s.,1H),2.94(br.s.,1H),2.82(t,J=12.42Hz,1H),2.10(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.74~1.92(m,3H),1.56~1.72(m,1H),1.37~1.52(m,1H)。
(3R,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(3×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により3つのピークに分離した。3つのピークのうちピーク1をSFC(IA(3×15cm)、30%iPrOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)で更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=514.0(M+1)@1.10min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,1.5Hz,1H),7.39(s.,1H),6.85(s,1H),6.81(s.,1H),6.74(d,J=12.30Hz,1H),6.47~6.66(m,4H),4.16~4.46(m,2H),3.95~4.16(m,2H),3.34~3.48(m,2H),3.12(br.s.,1H),2.87~3.01(m,2H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.10(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.74~1.92(m,3H),1.54~1.74(m,1H),1.35~1.52(m,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IA(3×15cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により3つのピークに分離した。3つのピークのうちピーク1をSFC(IA(3×15cm)、30%iPrOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)で更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=514.0(M+1)@1.10min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H)、7.38(br.s.,1H),6.84(s,2H),6.70(d, J=12.30Hz,1H),6.47~6.65(m,4H),4.18~4.48(m,2H),3.92~4.18(m,2H),3.38~3.49(m,1H),3.20~3.30(m,1H),3.11(br.s.,1H),2.88~2.99(m,1H),2.83(t,J=12.30Hz,1H),2.14(qd,J=6.03,12.52Hz,1H),1.74~1.92(m,3H),1.59~1.74(m,1H),1.41~1.58(m,1H)。
(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの合成。(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14の合成に関して記載されたものと類似の手順を用いて粗材料を得て、プレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%NH3.H2Oを含むH2O)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(141mg、収率:30%)。ESI-MS(M+H)+:479.9。HPLC:(214nm:100.0%、254nm:100.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:7.78~7.77(m,1H),7.40~7.38(m,1H),6.86~6.82(m,1H),6.62~6.55(m,3H),6.45~6.37(m,3H),4.26~3.94(m,4H),3.47~3.39(m,1H),3.20~3.03(m,2H),2.90~2.78(m,2H),2.18~2.04(m,1H),1.86~1.34(m,5H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IC(2×15cm)、25%MeOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離して、表題化合物を個別にピーク3として得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=480.0(M+1)@1.01min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(br.s.,1H),6.44(d,J=8.53Hz,1H),6.40(s,1H),6.30(br.s.,1H),6.23(d,J=11.04Hz,1H),5.63(br.s.,1H),5.09(br.s.,1H),4.94(br.s.,2H),4.45(d,J=12.80Hz 2H),3.68~3.95(m,2H),3.49~3.56(m,2H),3.35~3.46(m,2H),2.89~2.99(m,1H),2.31~2.44(m,1H),1.90~2.04(m,3H),1.76~1.89(m,1H),1.49~1.61(m,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IC(2×15cm)、25%MeOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離して、表題化合物を個別にピーク1として得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=480.0(M+1)@1.01min。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.39(s.,1H),6.81(s,1H),6.57(s,3H),6.46(d,J=12.30Hz,1H),6.39(dd,J=1.76,8.78Hz,1H),6.34(d,J=7.53Hz,1H),4.28(br.s.,1H),4.23(d,J=13.05Hz,1H),4.13(dd,J=2.76,12.30Hz,1H),4.03(td,J=6.56,10.98Hz,1H),3.33~3.46(m,2H),3.11(br.s.,1H),2.94(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.09
(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.72~1.92(m,3H),1.56~1.72(m,1H),1.29~1.50(m,1H)。
(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.72~1.92(m,3H),1.56~1.72(m,1H),1.29~1.50(m,1H)。
(3S,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IC(2×15cm)、25%MeOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離した。3つのピークのうちピーク2をSFC(IA(3×15cm)、30%iPrOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)で更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=480.0(M+1)@1.01min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=2.01Hz,1H),7.37(br.s.,1H),6.84(s,1H),6.57(s,2H),6.55(br.s.,1H),6.30~6.48(m,3H),4.28(br.s.,1H),4.23(d,J=13.05Hz,1H),4.13(dd,J=3.39,12.67Hz,1H),3.97(td,J=6.84,10.42Hz,1H),3.38~3.50(m,1H),3.22~3.29(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.71~2.97(m,1H),2.83(t,J=12.30Hz,1H),2.13(qd,J=6.13,12.49Hz,1H),1.73~1.91(m,3H),1.58~1.73(m,1H),1.39~1.53(m,1H)。
(3R,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物を、SFC(IC(2×15cm)、25%MeOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)により3つのピークに分離した。3つのピークのうちピーク2をSFC(IA(33×15cm)、30%iPrOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、60ml/分)で更に精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=480.0(M+1)@1.01min。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.39(s,1H),6.81(s,1H),6.57(s,3H),6.46(
td,J=2.01,12.30Hz,1H),6.39(td,J=1.95,8.66Hz,1H),6.34(d,J=7.53Hz,1H),4.18~4.48(m,2H),4.09~4.18(m,1H),3.79~4.09(m,1H),3.33~3.45(m,2H),3.11(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.82(t,J=12.42Hz,1H),2.09(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.74~1.93(m,3H),1.51~1.74(m,1H),1.32~1.51(m,1H)。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.39(s,1H),6.81(s,1H),6.57(s,3H),6.46(
td,J=2.01,12.30Hz,1H),6.39(td,J=1.95,8.66Hz,1H),6.34(d,J=7.53Hz,1H),4.18~4.48(m,2H),4.09~4.18(m,1H),3.79~4.09(m,1H),3.33~3.45(m,2H),3.11(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.82(t,J=12.42Hz,1H),2.09(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.74~1.93(m,3H),1.51~1.74(m,1H),1.32~1.51(m,1H)。
(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドの合成。(3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド14の合成に関して記載されたものと類似の手順を用いて粗材料を得て、プレHPLC(移動相としてMeOH/0.05%NH3.H2Oを含むH2O)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(320mg、収率:44%)。ESI-MS(M+H)+:546.16。HPLC:(214nm:98.4%,254nm:98.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(s,1H),7.39(s,1H),6.84~6.81(m,1H),6.75~6.72(m,1H),6.62~6.57(m,3H),6.52~6.47(m,2H),4.24~3.98(m,4H),3.47~3.40(m,1H),3.17~2.99(m,2H),2.86~2.79(m,2H),2.15~1.99(m,1H),1.86~1.60(m,4H),1.48~1.39(m,1H)。
(3R,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×25cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=546.0(M+1)@1.20min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=1.76Hz,1H),7.39(br.s.,1H),6.81(s,1H),6.75(s,1H),6.62(s,1H),6.57(s,2H),6.38~6.52(m,2H),4.23(d,J=13.05Hz,2H),3.92~4.18(m,2H),3.34~3.45(m,2H),3.11(br.s.,1H),2.93(br.s.,1H),2.82(t,J=12.30Hz,1H),2.08(qd,J=5.75,12.11Hz,1H),1.74~1.92(m,3H),1.56~1.73(m,1H),1.36~1.50(m,1H)。
(3S,3’S,4’R)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×25cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=546.0(M+1)@1.23min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=2.01Hz,1H),7.37(br.s.,1H),6.84(s,1H),6.72(s,1H),6.60(s,1H),6.57(s,2H),6.43~6.54(m,2H),4.23(d,J=13.05Hz,1H),4.22(br.s.,1H),4.13(dd,J=3.26,12.30Hz,1H),4.01(td,J=6.81,10.23Hz,1H),3.44(td,J=6.18,12.49Hz,1H),3.20~3.29(m,1H),3.11(br.s.,1H),2.88(br
.s.,1H),2.83(t,J=12.30Hz,1H),2.12(qd,J=6.05,12.46Hz,1H),1.73~1.91(m,3H),1.59~1.73(m,1H),1.48(td,J=9.41,19.33Hz,1H)。
.s.,1H),2.83(t,J=12.30Hz,1H),2.12(qd,J=6.05,12.46Hz,1H),1.73~1.91(m,3H),1.59~1.73(m,1H),1.48(td,J=9.41,19.33Hz,1H)。
(3S,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×25cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=546.0(M+1)@1.22min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J=2.01Hz,1H),7.38(br.s.,1H),6.81(s,1H),6.75(s,1H),6.62(s,1H),6.57(s,2H),6.42~6.51(m,2H),4.23(d,J=12.80Hz,2H),3.97~4.18(m,2H),3.34~3.44(m,2H),3.10(br.s.,1H),2.93(br.s.,1H),2.82(t,J=12.17Hz,1H),2.03~2.15(m,1H),1.77~1.90(m,3H),1.57~1.73(m,1H),1.37~1.48(m,1H)。
(3R,3’R,4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド。4種のジアステレオマーの混合物をSFC(AD-H(2×25cm)、30%EtOH(0.1%DEA)/CO2、100bar、70ml/分)により精製して、表題化合物を得た。LCMS(Agilent460,254nm):ES(+)MS m/e=546.0(M+1)@1.23min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(s,1H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),6.35(s,1H),5.85(br.s.,1H),5.32(br.s.,1H),4.97-5.15(m,1H),4.
78(br.s.,2H),4.46(d,J=13.05Hz,2H),3.67~3.87(m,2H),3.34~3.60(m,4H),2.99(t,J=12.17Hz,1H),2.34~2.49(m,1H),1.91~2.08(m,3H),1.83(dq,J=3.76,12.72Hz,1H),1.47~1.74(m,1H)。
78(br.s.,2H),4.46(d,J=13.05Hz,2H),3.67~3.87(m,2H),3.34~3.60(m,4H),2.99(t,J=12.17Hz,1H),2.34~2.49(m,1H),1.91~2.08(m,3H),1.83(dq,J=3.76,12.72Hz,1H),1.47~1.74(m,1H)。
実施例11
In vitroBTKキナーゼアッセイ:BTK-polyGAT-LSアッセイ。in vitroアッセイでのBTKの目的は、IC50の測定を通してBTKに対する化合物の能力を決定することである。化合物の阻害は、活性BTK酵素(Upstate
14-552)、ATPおよび阻害剤の存在下でフルオレセイン標識polyGATペプチド(Invitrogen PV3611)のリン酸化量をモニタリングした後に測定した。BTKキナーゼ反応は、黒色96ウェルプレート(Costar 3694)で実施した。典型的なアッセイでは、キナーゼ緩衝液(10mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01%Triton X-100、および0.2mg/mlカゼイン)中のATP/ペプチドマスターミックス(最終濃度:ATP10μM、polyGAT100nM)のアリコット24μLを、各ウェルに添加した。次に、100%DMSO溶媒中の4倍の40×化合物滴定液1μLを添加した後、1×キナーゼ緩衝液中のBTK酵素ミックス15μL(最終濃度0.25nM)を添加した。このアッセイ液を30分間インキュベートした後、50mMEDTA溶液28μLで停止させた。キナーゼ反応物のアリコット(5μL)を低容量の白色384ウェルプレート(Corning 3674)に移して、2×検出緩衝液(4nM Tb-PY20抗体を含むInvitrogenPV3574:InvitrogenPV3552)5μLを添加した。プレートを覆って、室温で45分間インキュベートした。Molecular Devices M5(332nm励起、488nm、発光、518nm、フルオレセイン発光)での時間分解蛍光(TRF)を測定した。IC50値を、DMSO対照から決定された100%酵素活性と、EDTA対照から決定された0%活性との4パラメータフィッティングを利用して計算した。
In vitroBTKキナーゼアッセイ:BTK-polyGAT-LSアッセイ。in vitroアッセイでのBTKの目的は、IC50の測定を通してBTKに対する化合物の能力を決定することである。化合物の阻害は、活性BTK酵素(Upstate
14-552)、ATPおよび阻害剤の存在下でフルオレセイン標識polyGATペプチド(Invitrogen PV3611)のリン酸化量をモニタリングした後に測定した。BTKキナーゼ反応は、黒色96ウェルプレート(Costar 3694)で実施した。典型的なアッセイでは、キナーゼ緩衝液(10mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01%Triton X-100、および0.2mg/mlカゼイン)中のATP/ペプチドマスターミックス(最終濃度:ATP10μM、polyGAT100nM)のアリコット24μLを、各ウェルに添加した。次に、100%DMSO溶媒中の4倍の40×化合物滴定液1μLを添加した後、1×キナーゼ緩衝液中のBTK酵素ミックス15μL(最終濃度0.25nM)を添加した。このアッセイ液を30分間インキュベートした後、50mMEDTA溶液28μLで停止させた。キナーゼ反応物のアリコット(5μL)を低容量の白色384ウェルプレート(Corning 3674)に移して、2×検出緩衝液(4nM Tb-PY20抗体を含むInvitrogenPV3574:InvitrogenPV3552)5μLを添加した。プレートを覆って、室温で45分間インキュベートした。Molecular Devices M5(332nm励起、488nm、発光、518nm、フルオレセイン発光)での時間分解蛍光(TRF)を測定した。IC50値を、DMSO対照から決定された100%酵素活性と、EDTA対照から決定された0%活性との4パラメータフィッティングを利用して計算した。
選択された式Iで示される化合物を試験して、polyGATアッセイにおける活性が見出された。化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5およびI-7は、それぞれ0.73nM、0.68nM、2.07nM、0.63nM、1.6nM、および1.2nMのIC50値を得た。化合物I-6は、1nM未満のIC50値を有する。下に示された比較化合物Icは、IC50値2.0nMを生じた。
実施例12
ヒトDPX2細胞中のPXR核受容体の活性を検出するための試験プロトコル
a)プロトコルの概要:PXRは、CYP3A4の薬物誘導性発現を仲介する主な核受容体であることが示された(Bertilsson G,et al.、Proc Natl Acad Sci USA.1998 Oct 13、95(21):12208
-13)。このCYP3A4誘導経路に基づき、細胞によるPXR受容体遺伝子アッセイが、初期創薬段階でCYP3A4を誘導する能力に関して新規分子化合物(NME)をスクリーニングするのに一般に用いられている(Luo G,et al.、Drug Metab Dispos.2002 Jul、30(7):795~804)。DPX2細胞でのヒトPXRの活性化に及ぼす新規分子化合物(NME)の影響を評価する試験が、設計された。PXR核受容体および対応する応答要素を安定してトランスフェクトする細胞株を、96ウェルプレートに播種した。播種後24時間目に、細胞を6種の異なるNME濃度で3ウェルずつ処理し(以下参照)、その後、細胞を更に24時間インキュベータに戻した。このインキュベーション期間の終了時に、生存細胞数/ウェルを、PromegaのCell Titer Flour細胞毒性アッセイを利用して決定した。このアッセイ続いて、PromegaのONE-Gloを同じウェルに添加して、レポータ遺伝子活性を評価した。
ヒトDPX2細胞中のPXR核受容体の活性を検出するための試験プロトコル
a)プロトコルの概要:PXRは、CYP3A4の薬物誘導性発現を仲介する主な核受容体であることが示された(Bertilsson G,et al.、Proc Natl Acad Sci USA.1998 Oct 13、95(21):12208
-13)。このCYP3A4誘導経路に基づき、細胞によるPXR受容体遺伝子アッセイが、初期創薬段階でCYP3A4を誘導する能力に関して新規分子化合物(NME)をスクリーニングするのに一般に用いられている(Luo G,et al.、Drug Metab Dispos.2002 Jul、30(7):795~804)。DPX2細胞でのヒトPXRの活性化に及ぼす新規分子化合物(NME)の影響を評価する試験が、設計された。PXR核受容体および対応する応答要素を安定してトランスフェクトする細胞株を、96ウェルプレートに播種した。播種後24時間目に、細胞を6種の異なるNME濃度で3ウェルずつ処理し(以下参照)、その後、細胞を更に24時間インキュベータに戻した。このインキュベーション期間の終了時に、生存細胞数/ウェルを、PromegaのCell Titer Flour細胞毒性アッセイを利用して決定した。このアッセイ続いて、PromegaのONE-Gloを同じウェルに添加して、レポータ遺伝子活性を評価した。
b)試験システム:試験システムは、96ウェルマイクロタイタープレートに播種された、安定して形質転換されたDPX2腫瘍細胞株で構成された。PXR核受容体に加えて、ルシフェラーゼレポータ遺伝子に連結された適切なエンハンサおよびプロモータを内部に含む発現ベクターを、これらの腫瘍細胞株に安定して取り込ませた。受容体活性化を、受容体遺伝子活性化をモニタリングすること、およびその結果をビヒクル治療細胞の結果と比較することにより評価した。陽性対照は、6種の異なる濃度(0.1、0.5、1、5、10、および20μM)のリファンピシンで処理された細胞で構成される。この手法において、PXRを活性化する化合物を、容易にかつ迅速に同定することができる。安定して取り込まれた細胞株を利用したため、30~70倍の受容体活性化を観察することが可能である。
c)データ処理および受容体活性化速度論:MS-Excelを用いて処理されたデータを、異なる6つの用量それぞれでのビヒクル処理細胞に対するPXR活性化倍率の平均
(n=3)および%CVとして計算した。全ての活性化データを、生存細胞数/ウェルに標準化させた。結果は、10μM用量の適切な陽性対照により付与された応答のパーセント率としても表した。EC50およびEmax値を、典型的な対数用量反応曲線の非線形回帰(Prism V5.0c,GraphPad Software,カリフォルニア州サンディエゴ所在)を利用して、受容体活性化を与える試験化合物について得た。非定型の用量反応曲線を示す物質は、この方式で解析しなかった。
(n=3)および%CVとして計算した。全ての活性化データを、生存細胞数/ウェルに標準化させた。結果は、10μM用量の適切な陽性対照により付与された応答のパーセント率としても表した。EC50およびEmax値を、典型的な対数用量反応曲線の非線形回帰(Prism V5.0c,GraphPad Software,カリフォルニア州サンディエゴ所在)を利用して、受容体活性化を与える試験化合物について得た。非定型の用量反応曲線を示す物質は、この方式で解析しなかった。
d)新規分子化合物(NME):試験化合物を、0.05、0.1、0.5、1、2.5および10μMで試験した。
選択された式Iで示される化合物を、PXRアッセイで試験した。化合物I-1、I-2、I-3、I-4、およびI-5は、それぞれ62%、42%、47%、67%、および90%のPXR%誘導率(10μMリファンピシンに対する)を得た。先に示された比較化合物Icは、PXR%誘導率95%を生じた。
実施例13
FastPatch hERG阻害アッセイのためのプロトコル:
心臓カリウムチャネルhERGは、ヒト心室における急速な遅延整流性電流(IKr)を担い、IKrの阻害は、非心臓薬による心臓活動電位延長の最も一般的な原因である(例えば、Weirich and Antoni,Basic Res.Cardiol.,93,Suppl.1,125-32,1998、Yap and Camm,Clin.Exp.Allergy,29,Suppl.3,174-81,1999参照)。活動電位の持続時間増加は、危険な心室性不整脈トルサード・ド・ポアンツに関連づけられたQT間隔の延長を誘発する因子として引き合いに出された(Brown and
Rampe,Pharmaceutical News,7,15~20,2000)。
FastPatch hERG阻害アッセイのためのプロトコル:
心臓カリウムチャネルhERGは、ヒト心室における急速な遅延整流性電流(IKr)を担い、IKrの阻害は、非心臓薬による心臓活動電位延長の最も一般的な原因である(例えば、Weirich and Antoni,Basic Res.Cardiol.,93,Suppl.1,125-32,1998、Yap and Camm,Clin.Exp.Allergy,29,Suppl.3,174-81,1999参照)。活動電位の持続時間増加は、危険な心室性不整脈トルサード・ド・ポアンツに関連づけられたQT間隔の延長を誘発する因子として引き合いに出された(Brown and
Rampe,Pharmaceutical News,7,15~20,2000)。
提供される化合物のin vitro効果を、hERG(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子)cDNAを安定してトランスフェクトされたヒト胎児腎臓(HEK293)細胞において発現されるhERGカリウムチャネル電流(IKrの代用、急速に活性化する遅延整流性心臓カリウム電流)について研究した。細胞をガラスの内張りがある96ウェルプレート中のHPEPES緩衝生理食塩水溶液に入れて、各濃度での3分間暴露の期間に、適切な量の試験溶液および対照溶液を負荷した。試験化合物を、0.3%DMSOで希釈した。自動パラレルパッチクランプシステムQpatch HT(Sophion Bioscience A/S、Denmark)を用いて、様々な濃度(例えば、10μM)で評価した。IC50値は、hERG阻害データに基づいて推定した。ChanTest(14656 Neo Parkway、Cleveland、OH)で、試験を実施した。QPatchスクリーンは、Janzen and Bernasconi(eds.),High Throughput Screening,Methods and Protocols,Second Edition,vol.565,chapter 10,p.209~223,2009に更に記載されている。
選択された式Iで示される化合物を、hERGアッセイで試験した。化合物I-1、I-2、I-3、およびI-4は、それぞれ15.6μM、30μM、14.6μM、および13.7μMのhERG IC50を得た。化合物I-5は、10μMでのhERGアッセイで観察可能な活性を示していない(IC50値は得られなかった)。化合物I-6は、10μMでほとんど観察不能なhERG活性(<20%阻害)を示している(IC50値は得られなかった)。化合物I-7は、10μMでhERG活性(65%阻害)を示している(IC50値は得られなかった)。先に示された比較化合物Icは、1.18μMのhERG IC50または10μMでの活性(87%阻害)を生じた。
実施例14
ヒト肝ミクロソームにおけるGSH捕捉:プロトコル
試験化合物(最終濃度10μM)を、活性化コファクターNADPH(最終濃度1mM)、リン酸カリウム(最終濃度100mM pH7.4)、塩化マグネシウム(最終濃度3.3mM)および捕捉剤GSH(最終濃度5mm)と共に、ヒトまたはラットのいずれかの肝ミクロソーム(最終濃度1mg/mL)とインキュベートする。インキュベーション混合物を37℃で60分間インキュベートし、氷冷アセトニトリル(インキュベーション混合物と同容量)で停止させて、上清を単離する。上清は、LC/MS/MS分析用に直接注入されるか、またはN2下で乾燥されて、水:アセトニトリル(80:20)混合物で再構成させた後でLC/MS/MS分析に供する。対応するGSHコンジュゲートを、Triple TOF5600/Xevo Qtof MSeを利用してLC/MS/MSにより評価する。
ヒト肝ミクロソームにおけるGSH捕捉:プロトコル
試験化合物(最終濃度10μM)を、活性化コファクターNADPH(最終濃度1mM)、リン酸カリウム(最終濃度100mM pH7.4)、塩化マグネシウム(最終濃度3.3mM)および捕捉剤GSH(最終濃度5mm)と共に、ヒトまたはラットのいずれかの肝ミクロソーム(最終濃度1mg/mL)とインキュベートする。インキュベーション混合物を37℃で60分間インキュベートし、氷冷アセトニトリル(インキュベーション混合物と同容量)で停止させて、上清を単離する。上清は、LC/MS/MS分析用に直接注入されるか、またはN2下で乾燥されて、水:アセトニトリル(80:20)混合物で再構成させた後でLC/MS/MS分析に供する。対応するGSHコンジュゲートを、Triple TOF5600/Xevo Qtof MSeを利用してLC/MS/MSにより評価する。
実施例15
ラットコラーゲン誘発関節炎モデル
雌Lewisラットのコラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルは、重度の炎症性疾患の発症のためにコラーゲンII型(CII)免疫化への一次TおよびB細胞免疫応答を必要とする(Goldschmidt TJ,Holmdahl R.Cell Immunol.154(1):240-8,1994、Helfgott,S.M.,et al,、Clin.Immunol.Immunopathol.31:403,1984、Holmdahl R.et al.,J Autoimmun.7(6):739-52,1994、およびStuart,J.M.,et al.,J.Exp.Med.155:1,1982参照)。臨床疾患は、二次CII抗原刺激後に発病し、その後8日にわたり疾患が進行する。
ラットコラーゲン誘発関節炎モデル
雌Lewisラットのコラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルは、重度の炎症性疾患の発症のためにコラーゲンII型(CII)免疫化への一次TおよびB細胞免疫応答を必要とする(Goldschmidt TJ,Holmdahl R.Cell Immunol.154(1):240-8,1994、Helfgott,S.M.,et al,、Clin.Immunol.Immunopathol.31:403,1984、Holmdahl R.et al.,J Autoimmun.7(6):739-52,1994、およびStuart,J.M.,et al.,J.Exp.Med.155:1,1982参照)。臨床疾患は、二次CII抗原刺激後に発病し、その後8日にわたり疾患が進行する。
一般に雌Lewisラットは、不完全フロイントアジュバント中のウシコラーゲンII型で免疫化される。ラット(N=10匹/群)が、1日目に経口強制投与の開始により試験化合物またはビヒクルの経口投与を1日2回、連日受ける(治療的)。関節炎の臨床重症度を、0日目に開始して毎日実施される足首のノギス測定により評価する。
詳細なプロトコル:雌LewisラットをウシコラーゲンII型(1:1 0.01N酢酸中2mg/mlウシCIIエマルション:不完全フロイントアジュバント)を、背中の皮膚の3箇所での皮下投与により免疫化させる。免疫化の6日後にラットに、ウシCIIの二回目の皮下注射を受ける。式Iで示される化合物の懸濁液またはビヒクル(0.5%CMC、0.1%Tween80)を、0日目に開始する経口強制投与により1日2回投与する(予防的)(n=10匹/群)。CIAの臨床重症度を、9日目に開始する連日の足首のノギス測定により評価する。ベースラインの足首ノギス測定を実施して、予防的治療で臨床的に正常であること(0.260~0.264の範囲内)を確認する。疾患が確定された動物でのベースライン足首ノギス測定を、治療的投薬の1日目に評価し、臨床疾患の発病(0.2751~0.2755の範囲内)を確認した後に治療群に無作為に割り付ける。適切な多重比較の事後検定と共に一元配置分散分析法(一元配置ANOVA)を用いて、データを全群にわたり解析する。全ての検定の有意性は、p≦0.05に設定されている。
実施例16
PLCγ2のリン酸化阻害を介したBCR経路活性化の分析
プロトコル:治療の1日前に、ラモス細胞を96ウェル組織培養フィルタープレート(Millipore、マサチューセッツ州ビレリカ所在)中の完全培地200μLに3×105個/ウェルの密度で播種する。治療の当日に、用いられた培地を濾過により除去して、系列希釈された化合物およびDMSOを含有する無血清培地200μLに細胞を0.1%に再懸濁させ、その後、37℃で2時間インキュベートする。細胞を37℃の10μg/mLヤギ抗ヒトIgMで5分間刺激する。全ての培地を濾過により除去して、細胞を氷冷PBSですすぎ、その後、20mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、2mM Na3VO4、1%Triton X-100、0.1%SDS、プロテアーゼ阻害剤カクテル、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、プロテアーゼ阻害剤ミックス2(Sigmaカタログ番号P5726、Sigma製、ミズーリ州セントルイス所在)およびプロテアーゼ阻害剤ミックス3(Sigmaカタログ番号P004、Sigma製、St.Louise、MO)を含有する溶解緩衝液により、細胞を氷上で1時間溶解させる。溶解物を続いて標準MSDプレート(Meso Scale Discovery(MSD)(Gaithersburg.Maryland))に移して、捕捉抗体(抗トータルPLCγ2抗体(anti-total PLCγ2 antibody)B10)(SantaCruz Biotechnologies(Santa Cruz,CA))で前処理して、製造業者の指導に従いBSAで阻害する。溶解物を準備されたMSDプレート中で穏やかに撹拌しながら4℃で一晩インキュベートする。ウェルをTBSTで3回洗浄して、PBS中1%BSA中の抗pPLCγ2(Santa Cruz)で室温で1時間処理する。ウェルを再度、TBSTで3回処理して、抗ウサギsulfo-tag抗体(MSD)で室温で1時間処理する。TBSTで洗浄した後、MSD読み取り緩衝液を添加して、発光をMSD SECTOR Imager 6000で測定する。最大応答は、抗IgMおよびDMSOで処理された刺激細胞を含むウェルの平均発光として決定する。最小応答を、DMSO単独で処理された非刺激細胞を含有するウェルの平均発光として決定する。最大値および最小値を用いて、化合物処理されたウェルの発光を標準化する。標準化された値を対数スケールの化合物濃度に対してプロットして、Prizmソフトウエア(GraphPad Software,Inc.)を用いて解析する。様々な勾配を有するS字形用量
相関式を用いてデータをフィッティングして、50%阻害濃度(IC50)を生成する。
PLCγ2のリン酸化阻害を介したBCR経路活性化の分析
プロトコル:治療の1日前に、ラモス細胞を96ウェル組織培養フィルタープレート(Millipore、マサチューセッツ州ビレリカ所在)中の完全培地200μLに3×105個/ウェルの密度で播種する。治療の当日に、用いられた培地を濾過により除去して、系列希釈された化合物およびDMSOを含有する無血清培地200μLに細胞を0.1%に再懸濁させ、その後、37℃で2時間インキュベートする。細胞を37℃の10μg/mLヤギ抗ヒトIgMで5分間刺激する。全ての培地を濾過により除去して、細胞を氷冷PBSですすぎ、その後、20mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、2mM Na3VO4、1%Triton X-100、0.1%SDS、プロテアーゼ阻害剤カクテル、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、プロテアーゼ阻害剤ミックス2(Sigmaカタログ番号P5726、Sigma製、ミズーリ州セントルイス所在)およびプロテアーゼ阻害剤ミックス3(Sigmaカタログ番号P004、Sigma製、St.Louise、MO)を含有する溶解緩衝液により、細胞を氷上で1時間溶解させる。溶解物を続いて標準MSDプレート(Meso Scale Discovery(MSD)(Gaithersburg.Maryland))に移して、捕捉抗体(抗トータルPLCγ2抗体(anti-total PLCγ2 antibody)B10)(SantaCruz Biotechnologies(Santa Cruz,CA))で前処理して、製造業者の指導に従いBSAで阻害する。溶解物を準備されたMSDプレート中で穏やかに撹拌しながら4℃で一晩インキュベートする。ウェルをTBSTで3回洗浄して、PBS中1%BSA中の抗pPLCγ2(Santa Cruz)で室温で1時間処理する。ウェルを再度、TBSTで3回処理して、抗ウサギsulfo-tag抗体(MSD)で室温で1時間処理する。TBSTで洗浄した後、MSD読み取り緩衝液を添加して、発光をMSD SECTOR Imager 6000で測定する。最大応答は、抗IgMおよびDMSOで処理された刺激細胞を含むウェルの平均発光として決定する。最小応答を、DMSO単独で処理された非刺激細胞を含有するウェルの平均発光として決定する。最大値および最小値を用いて、化合物処理されたウェルの発光を標準化する。標準化された値を対数スケールの化合物濃度に対してプロットして、Prizmソフトウエア(GraphPad Software,Inc.)を用いて解析する。様々な勾配を有するS字形用量
相関式を用いてデータをフィッティングして、50%阻害濃度(IC50)を生成する。
ラモス細胞を96ウェルプレート中で一定濃度範囲の式Iで示される化合物と共に2時間インキュベートして、10μg/mL抗IgMで5分間刺激し、電子化学ルミネッセンス免疫アッセイを利用してPLCγ2リン酸化を測定する。GraphPad Prismソフトウエアを用いて、EC50を計算する。
実施例17
BCR誘導性ヒトB細胞増殖の阻害
ヒトCD19+B細胞を、抗IgM抗体で刺激して、式Iで示される化合物の活性を、72時間後の細胞代謝の変化に関して評価する。これに関連して、細胞代謝を、細胞活性化および増殖に直接相関させて、増殖時の相対的細胞生存率を反映させることも可能である。抗IgM抗体を、B細胞増殖に及ぼす影響について評価して、活性化の半数阻害濃度10μg/mlを示すことが決定される。これらの活性化条件を利用して、異なるドナーから単離されたCD19+B細胞の細胞代謝に及ぼす影響について、様々な濃度の試験化合物を0.1%DMSO中で三重測定でアッセイする。
BCR誘導性ヒトB細胞増殖の阻害
ヒトCD19+B細胞を、抗IgM抗体で刺激して、式Iで示される化合物の活性を、72時間後の細胞代謝の変化に関して評価する。これに関連して、細胞代謝を、細胞活性化および増殖に直接相関させて、増殖時の相対的細胞生存率を反映させることも可能である。抗IgM抗体を、B細胞増殖に及ぼす影響について評価して、活性化の半数阻害濃度10μg/mlを示すことが決定される。これらの活性化条件を利用して、異なるドナーから単離されたCD19+B細胞の細胞代謝に及ぼす影響について、様々な濃度の試験化合物を0.1%DMSO中で三重測定でアッセイする。
プロトコル:ヒトB細胞を、Ficoll-Hypaque比重遠心(Amersham)を使用して末梢血単核細胞または非精製バフィーコートから単離し、磁気細胞分離(Human B Cell Isolation Kit II,Miltenyi Biotec)により負に選択する。標的細胞の純度を、B細胞、T細胞および単球(それぞれCD19、CD3、CD14、BD Biosciences)のマーカを染色するフローサイトメトリーにより決定する。データをFACsCaliberフローサイトメータで回収して、FloJoソフトウエア(BD Biosciences)を用いて解析する。ヒトB細胞調製物の純度は、日常的に95%を超える。負に選択されたヒトB細胞を、96ウェルプレート中で10μg/mL抗IgM F(ab’)2(Jackson ImmunoResearch)で刺激する。RPMI+10%FBS0.2mL中のB細胞100,000個を、3ウェルずつ様々な濃度(0.5%DSMOに5000nMから0nMまで滴定されたあ)の式Iで示される化合物、または0.5%DMSO最終濃度のビヒクル対照で、37℃、5%CO2で30分間治療し、その後、細胞を10μg/mL抗IgM F(ab’)2で刺激する。B細胞を37℃、5%CO2で72時間刺激する。CellTiter-Glo試薬(Promega)を用いルミノメータでの測定で、増殖を測定する。平均値を最大増殖に対してプロットして、GraphPad Prism v5ソフトウエアを用いてIC50値を決定する。
実施例18
In vitroでの骨髄細胞活性化に及ぼす化合物の影響の評価
初代ヒトマクロファージのFcγR活性化。FcγRによる自己抗体および免疫複合体を介した活性化は、免疫化IgGでのマクロファージの活性化によりモデル化することができる。GM-CSF処理された単球から得られた初代ヒトマクロファージは、CD80、CD86、MHC抗原およびFCγRIII受容体などの活性化マーカをアップレギュレートする。ヒト単球由来マクロファージを、プレートに結合させた精製ヒトIgGにより活性化することができる。この刺激は、FcγRIII受容体を架橋して、TNFα、IL-6、IL1βおよびMCP-1などの炎症促進性サイトカインの分泌を誘発する。式Iで示される化合物を、ヒトマクロファージのFcR活性化によるサイトカイン発現の阻害について評価する。
In vitroでの骨髄細胞活性化に及ぼす化合物の影響の評価
初代ヒトマクロファージのFcγR活性化。FcγRによる自己抗体および免疫複合体を介した活性化は、免疫化IgGでのマクロファージの活性化によりモデル化することができる。GM-CSF処理された単球から得られた初代ヒトマクロファージは、CD80、CD86、MHC抗原およびFCγRIII受容体などの活性化マーカをアップレギュレートする。ヒト単球由来マクロファージを、プレートに結合させた精製ヒトIgGにより活性化することができる。この刺激は、FcγRIII受容体を架橋して、TNFα、IL-6、IL1βおよびMCP-1などの炎症促進性サイトカインの分泌を誘発する。式Iで示される化合物を、ヒトマクロファージのFcR活性化によるサイトカイン発現の阻害について評価する。
一般に、精製IgGと共に予めインキュベートされたプレート中でマクロファージを培養し、その後、洗浄する。複数の力価(10,000nm~0nM)の試験化合物をこれらの培養物に添加する。細胞培養上清を、TNFαおよびIL-6の発現についてELI
SAにより分析する。
SAにより分析する。
プロトコル:ヒト単球を健常なドナーのバフィーコートから単離して、磁気細胞分離(Monocyte Isolation Kit II, Miltenyi Biotec)により負に選択する。精製された単球を、低IgG FBSおよび100ng/mL GM-CSFを補充された標準培地中で5~7日間培養して、マクロファージの分化を誘導する。培養されたマクロファージを、100μg/mLのプレートに結合された精製IgG±様々な力価の試験化合物(10μM~0nM)で刺激する。上清を4時間後および18時間後に回収して、それぞれTNFαおよびIL-6について分析する。
実施例19
マウスコラーゲン抗体誘発関節炎における効能
この実施例は、関節炎に関係するのみならず、インビボでの自己抗体および免疫複合体の活性を評価するものであり、そのためSLEなどの他の炎症性疾患に関連する。この実験において、自己抗体および免疫複合体の活性は、FcRシグナル伝達に依存する病理学的エンドポイントを生成し、そのような抗体のFc部分が、式Iで示される化合物の投与により阻害される。
マウスコラーゲン抗体誘発関節炎における効能
この実施例は、関節炎に関係するのみならず、インビボでの自己抗体および免疫複合体の活性を評価するものであり、そのためSLEなどの他の炎症性疾患に関連する。この実験において、自己抗体および免疫複合体の活性は、FcRシグナル伝達に依存する病理学的エンドポイントを生成し、そのような抗体のFc部分が、式Iで示される化合物の投与により阻害される。
雌DBA/1マウスでのコラーゲン抗体誘発関節炎(CAIA)モデルは、炎症誘発のための同族T細胞およびB細胞応答を必要とせず、むしろ臨床疾患発症の免疫エフェクター機構に依存する。4種の抗コラーゲンII型(CII)特異性モノクローナル抗体のカクテル、およびCII特異性抗体移入の3日後に投与された免疫刺激リポ多糖(LPS)は、抗体-Fc-受容体の結合(Kagari T.et al.、J Immunol.170:318-24(2003))、免疫複合体形成、補体活性化(Banda NK,et al.、Clin Exp Immunol.159:100-8(2010))および炎症促進性サイトカイン産生を促進し、10日間にわたり重度の炎症疾患を誘発する。
一般に関節炎は、0日目にモノクローナル抗コラーゲン抗体のカクテルをDBA/1マウスに注射することにより誘発される。マウス(N=10匹/群)は、試験化合物の経口投与を、0日目に開始して連日、示された通り1日1回または1日2回のいずれかにより受ける。足の炎症を、連日評価する。
プロトコル:6~8週齢の雌DBA/lマウスが、関節炎誘発性のある4種のクローンのモノクローナル抗体カクテル(Chondrex#10100)2mgを0日目に、そしてLPS50μg用量をその3日後に静脈内に受ける。抗体カクテルの静脈内移入の直前に、試験化合物懸濁液またはビヒクル(0.5%CMC、0.1%Tween80)を、経口強制投与により0日目(10匹動物/群)に開始して1日2回投与する。4つの足
全ての炎症をモニタリングし、0~4の範囲内のスケールを適用することにより、CIAの臨床重症度を評価する。各足を、以下の通り等級づけする:0、正常、1、足首もしくは手首の軽度であるが明確な発赤および腫脹、または1もしくは2本の指の任意の重症度の発赤および腫脹、2、足首もしくは手首、または2本を超える指の中等度~重度の発赤および腫脹、3、足全体の発赤および腫脹(顕著な浮腫)、ならびに4、複数の関節での併発を含む最大の肢部炎症。4種の各スコアの合計が、関節炎指数となり、各動物の可能な最大スコアは16である。
全ての炎症をモニタリングし、0~4の範囲内のスケールを適用することにより、CIAの臨床重症度を評価する。各足を、以下の通り等級づけする:0、正常、1、足首もしくは手首の軽度であるが明確な発赤および腫脹、または1もしくは2本の指の任意の重症度の発赤および腫脹、2、足首もしくは手首、または2本を超える指の中等度~重度の発赤および腫脹、3、足全体の発赤および腫脹(顕著な浮腫)、ならびに4、複数の関節での併発を含む最大の肢部炎症。4種の各スコアの合計が、関節炎指数となり、各動物の可能な最大スコアは16である。
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EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
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EP1778298A4 (en) * | 2004-04-01 | 2010-03-31 | Univ Pennsylvania | LIPOPROTEIN-NANO PLATFORMS |
WO2005117909A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
FR2870541B1 (fr) | 2004-05-18 | 2006-07-14 | Proskelia Sas | Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine |
TW200621760A (en) | 2004-09-09 | 2006-07-01 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-morpholino-4-pyrimidone compound |
AU2005304784B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
JP5254620B2 (ja) | 2004-12-03 | 2013-08-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Cb1アンタゴニストとしての置換ピペラジン |
EP1848719B1 (en) | 2004-12-28 | 2012-02-01 | Exelixis, Inc. | [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases |
WO2006071875A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
US7423043B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
US20060281700A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
US20060281764A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Gaul Michael D | Aminopyrimidines as kinase modulators |
TW200740779A (en) | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
BR122021011787B1 (pt) | 2005-11-01 | 2022-01-25 | Impact Biomedicines, Inc | Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
EP1965862A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-10 | Schering Corporation | Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant |
WO2008005368A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Abbott Laboratories | Piperazines as p2x7 antagonists |
WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
US20090325948A1 (en) | 2006-07-26 | 2009-12-31 | Timothy Brian Hurley | Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase |
US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
KR101315610B1 (ko) * | 2006-09-22 | 2013-10-10 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
TW200840571A (en) * | 2007-03-02 | 2008-10-16 | Schering Corp | Piperidine derivatives and methods of use thereof |
JP2010522241A (ja) | 2007-03-21 | 2010-07-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物 |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
BRPI0811898A2 (pt) | 2007-06-01 | 2019-09-24 | Glaxosmithkline Llc | composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um neoplasma suscetível e um câncer em um mamífero, processo para preparar um composto, e, uso de um composto. |
SI2242749T1 (sl) * | 2008-02-05 | 2013-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novi piridinoni in piridazinoni |
JP2011519049A (ja) | 2008-04-29 | 2011-06-30 | イミューンエクサイト インコーポレイテッド | 免疫調節組成物およびその使用方法 |
ES2660418T3 (es) | 2008-07-16 | 2018-03-22 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos |
WO2010068788A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amides as btk inhibitors |
WO2010080481A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
US9266890B2 (en) * | 2009-01-06 | 2016-02-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
US9096610B2 (en) | 2009-05-25 | 2015-08-04 | Sandoz Ag | Method for the production of ceftobiprole medocaril |
DK2473049T3 (en) | 2009-09-04 | 2019-04-01 | Biogen Ma Inc | INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE |
WO2011029043A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Biogen Idec Ma Inc. | Heteroaryl btk inhibitors |
US8685880B2 (en) * | 2010-06-30 | 2014-04-01 | Chevron U.S.A. Inc. | On-site drying of aqueous salt for ionic liquid make-up |
EP2632898A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-04-02 | Biogen Idec Inc | HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER |
WO2013185082A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
AR091273A1 (es) * | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
JP6431914B2 (ja) | 2013-12-11 | 2018-11-28 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | 腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物 |
EP3444251B1 (en) | 2013-12-11 | 2023-06-07 | Biogen MA Inc. | Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology |
WO2016054627A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Ohio State Innovation Foundation | Biomarkers of bruton tyrosine kinase inhibitor resistance |
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