JP6214643B2 - ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、参照することで内容全体が本明細書に組み込まれる、2012年6月8日出願の米国特許仮出願第61/657,360号への優先権を主張する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
式I:
(式中、
各R 1 は、独立して、水素、場合により置換されたC 1〜6 脂肪族基、場合により置換された3〜7員単環式複素環基、または炭素原子3〜7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1〜3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR 1 基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜2個有する、場合により置換された3〜7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−C(O)R、−CO 2 R、−N(R)C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−S(O)R、−S(O) 2 R、または−S(O) 2 N(R) 2 で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC 1〜6 脂肪族であるか、
または前記同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1〜2個有する、場合により置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで任意の第二のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
であり、
R 2 は、−Clまたは−Fであり、
R 3 は、−CF 3 、−OCF 3 、または−Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
(項目2)
式II−a:
で示される前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式II−b:
で示される前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式III:
で示される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式IV:
で示される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が−CF 3 である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が−Fである、項目5に記載の化合物。
(項目8)
両方のR 1 が水素である、項目5に記載の化合物。
(項目9)
一方のR 1 が水素であり、他方のR 1 が場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目5に記載の化合物。
(項目10)
一方のR 1 が水素であり、他方のR 1 がメチルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
両方のR 1 が場合により置換されたC 1〜6 脂肪族基である、項目5に記載の化合物。
(項目12)
一方のR 1 が水素であり、他方が、場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
両方のR 1 が場合により置換されたC 1〜6 脂肪族基である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
両方のR 1 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 2 が−Clである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 2 が−Fである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R 3 が−CF 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 3 が−OCF 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が−Fである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
からなる群より選択される化合物。
(項目21)
ブルトン型チロシンキナーゼを、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量と接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
(項目22)
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量を対象に投与することを含む、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を治療する方法。
(項目23)
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物の有効量を対象に投与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌からなる群より選択される疾患を治療する方法。
(項目24)
前記疾患が関節リウマチである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記疾患が全身エリテマトーデスである、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記疾患がアトピー性皮膚炎である、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記疾患が白血病またはリンパ腫である、項目23に記載の方法。
各R1は、独立して、水素、場合により置換されたC1〜6脂肪族基、場合により置換された3〜7員単環式複素環基、または炭素原子3〜7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1〜3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜2個有する、場合により置換された3〜7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−CO2R、−N(R)C(O)OR、−C(O)N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、または−S(O)2N(R)2で置換されてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC1〜6脂肪族であるか、
または同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1〜2個有する、場合により置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで任意の第二のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
R2は、−Clまたは−Fであり、
R3は、−CF3、−OCF3、または−Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
本発明の化合物は、先に概ね記載されたものを包含し、更に、本明細書に開示された分類、下位分類、および種により示される。本明細書で用いられる通り、特に指示がないかぎり、以下の定義が適用される。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、参照することでそれらの内容全体が本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬品中での使用に向けたものである。幾つかの実施形態において、本発明は、Tecキナーゼファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、およびBmx)におけるキナーゼの酵素活性を低下させる方法を提供する。幾つかの実施形態において、そのような方法は、TecキナーゼファミリーのキナーゼをTecキナーゼファミリー阻害剤の有効量と接触させることを含む。それゆえ本発明は、更に、Tecキナーゼファミリーメンバーを本発明のTecキナーゼファミリー阻害剤と接触させることにより、Tecキナーゼファミリーの酵素活性を阻害する方法を提供する。本明細書で用いられる用語「Tecキナーゼファミリーメンバー」は、Tecキナーゼファミリーのうちの任意の非受容体チロシンキナーゼを指す。幾つかの実施形態において、Tecキナーゼファミリーメンバーは、Tec、Btk、Itk、Txk,Lck、およびBmxである。
先に記載された通り、提供される化合物は、RAおよびSLEを含む疾病の治療に有用である。以下により詳細に記載される通り、これらの疾病は、B細胞に関連する。このため本開示は、提供される化合物がこれらおよび他の適応症の治療薬として有用であるという認識を包含する。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、別の薬剤と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、RAの治療に有用であり、非限定的にメトトレキサート、アバタセプト、アザチオプリン、セルトリズマブ、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D−ペニシラミン、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩(オーラノフィンおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどを含む)、インフリキシマブ、レフルノミド、ミノサイクリン、リツキシマブ、スルファサラジン、トシリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、NSAIDまたはコルチコステロイドと併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、SLEを治療するのに有用であり、非限定的にコルチコステロイド、抗マラリア薬、ベリムマブ、マイコフェノラートモフェチル(MMF)もしくはマイコフェノラートナトリウム、アザチオプリン、またはそれらの組み合わせを含む、SLE治療のための薬剤と併用で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎を治療するのに有用であり、非限定的にステロイド外用薬、タクロリムス、メトトレキサート、モメタゾンフロアート(MMF)、アザチオプリン、レチノイド、またはそれらの組み合わせを含む、アトピー性皮膚炎の治療用の外用薬と併用で投与される。
有用なTecキナーゼファミリー阻害剤を開発するために、Tecキナーゼファミリーの酵素活性を低下させることが可能な候補阻害剤を、in vitroで同定してもよい。当該技術分野で公知の方法および/または本明細書で示されたそれらの方法を利用して、阻害剤化合物の活性をアッセイすることができる。
別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物または医薬的に許容し得る賦形剤(例えば、担体)と組み合わせた式Iで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明により提供される医薬組成物は、有効成分が治療有効量、即ち意図する目的を実現するのに効果的な量で含有される組成物を包含する。特定の適用例に効果的な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えば癌を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は、所望の結果を実現する(例えば、対象における癌細胞数を減少させる)のに効果的な有効成分の量を含有する。
以下の実施例に示される通り、特定の模範的実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法が本発明の特定の化合物の合成を示しながら、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載される通り、全ての化合物、ならびにこれらの化合物それぞれの下位分類および種に適用され得ることは認識されよう。
ESI−MS(M+H−56)+:216.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.24(q,2H),4.03(s,2H),3.49(t,2H),2.33(t,2H),1.47(s,9H),1.31(t,3H)。
トランス−1’−(6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−[1,3’−ビピペリジン]−4’−カルボキサミドの調製
(3R,3’R,4’S)−1’−(6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−[1,3’−ビピペリジン]−4’−カルボキサミドの別の合成。
実施例2に記載された方法に加えて、(3R,3’R,4’S)−1’−(6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノI−1)−2−オキソ−[1,3’−ビピペリジン]−4’−カルボキサミド(化合物)を、スキーム6によっても合成した。
(3R,3’R,4’S)−1’−(6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−[1,3’−ビピペリジン]−4’−カルボキサミドの別の合成。
実施例2および3に記載された方法に加えて、(3R,3’R,4’S)−1’−(6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−[1,3’−ビピペリジン]−4’−カルボキサミド(化合物I−1)を、スキーム6によっても合成した。
トランス−tert−ブチル3−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−4’−(メチルカルバモイル)−2−オキソ−[1,3’−ビピペリジン]−1’−カルボキシラートの合成。
In vitroBTKキナーゼアッセイ:BTK−polyGAT−LSアッセイ。in vitroアッセイでのBTKの目的は、IC50の測定を通してBTKに対する化合物の能力を決定することである。化合物の阻害は、活性BTK酵素(Upstate 14−552)、ATPおよび阻害剤の存在下でフルオレセイン標識polyGATペプチド(Invitrogen PV3611)のリン酸化量をモニタリングした後に測定した。BTKキナーゼ反応は、黒色96ウェルプレート(Costar 3694)で実施した。典型的なアッセイでは、キナーゼ緩衝液(10mM Tris−HCl pH7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01%Triton X−100、および0.2mg/mlカゼイン)中のATP/ペプチドマスターミックス(最終濃度:ATP10μM、polyGAT100nM)のアリコット24μLを、各ウェルに添加した。次に、100%DMSO溶媒中の4倍の40×化合物滴定液1μLを添加した後、1×キナーゼ緩衝液中のBTK酵素ミックス15μL(最終濃度0.25nM)を添加した。このアッセイ液を30分間インキュベートした後、50mMEDTA溶液28μLで停止させた。キナーゼ反応物のアリコット(5μL)を低容量の白色384ウェルプレート(Corning 3674)に移して、2×検出緩衝液(4nM Tb−PY20抗体を含むInvitrogenPV3574:InvitrogenPV3552)5μLを添加した。プレートを覆って、室温で45分間インキュベートした。Molecular Devices M5(332nm励起、488nm、発光、518nm、フルオレセイン発光)での時間分解蛍光(TRF)を測定した。IC50値を、DMSO対照から決定された100%酵素活性と、EDTA対照から決定された0%活性との4パラメータフィッティングを利用して計算した。
ヒトDPX2細胞中のPXR核受容体の活性を検出するための試験プロトコル
a)プロトコルの概要:PXRは、CYP3A4の薬物誘導性発現を仲介する主な核受容体であることが示された(Bertilsson G,et al.、Proc Natl Acad Sci USA.1998 Oct 13、95(21):12208−13)。このCYP3A4誘導経路に基づき、細胞によるPXR受容体遺伝子アッセイが、初期創薬段階でCYP3A4を誘導する能力に関して新規分子化合物(NME)をスクリーニングするのに一般に用いられている(Luo G,et al.、Drug Metab Dispos.2002 Jul、30(7):795〜804)。DPX2細胞でのヒトPXRの活性化に及ぼす新規分子化合物(NME)の影響を評価する試験が、設計された。PXR核受容体および対応する応答要素を安定してトランスフェクトする細胞株を、96ウェルプレートに播種した。播種後24時間目に、細胞を6種の異なるNME濃度で3ウェルずつ処理し(以下参照)、その後、細胞を更に24時間インキュベータに戻した。このインキュベーション期間の終了時に、生存細胞数/ウェルを、PromegaのCell Titer Flour細胞毒性アッセイを利用して決定した。このアッセイ続いて、PromegaのONE−Gloを同じウェルに添加して、レポータ遺伝子活性を評価した。
FastPatch hERG阻害アッセイのためのプロトコル:
心臓カリウムチャネルhERGは、ヒト心室における急速な遅延整流性電流(IKr)を担い、IKrの阻害は、非心臓薬による心臓活動電位延長の最も一般的な原因である(例えば、Weirich and Antoni,Basic Res.Cardiol.,93,Suppl.1,125−32,1998、Yap and Camm,Clin.Exp.Allergy,29,Suppl.3,174−81,1999参照)。活動電位の持続時間増加は、危険な心室性不整脈トルサード・ド・ポアンツに関連づけられたQT間隔の延長を誘発する因子として引き合いに出された(Brown and Rampe,Pharmaceutical News,7,15〜20,2000)。
ヒト肝ミクロソームにおけるGSH捕捉:プロトコル
試験化合物(最終濃度10μM)を、活性化コファクターNADPH(最終濃度1mM)、リン酸カリウム(最終濃度100mM pH7.4)、塩化マグネシウム(最終濃度3.3mM)および捕捉剤GSH(最終濃度5mm)と共に、ヒトまたはラットのいずれかの肝ミクロソーム(最終濃度1mg/mL)とインキュベートする。インキュベーション混合物を37℃で60分間インキュベートし、氷冷アセトニトリル(インキュベーション混合物と同容量)で停止させて、上清を単離する。上清は、LC/MS/MS分析用に直接注入されるか、またはN2下で乾燥されて、水:アセトニトリル(80:20)混合物で再構成させた後でLC/MS/MS分析に供する。対応するGSHコンジュゲートを、Triple TOF5600/Xevo Qtof MSeを利用してLC/MS/MSにより評価する。
ラットコラーゲン誘発関節炎モデル
雌Lewisラットのコラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルは、重度の炎症性疾患の発症のためにコラーゲンII型(CII)免疫化への一次TおよびB細胞免疫応答を必要とする(Goldschmidt TJ,Holmdahl R.Cell Immunol.154(1):240−8,1994、Helfgott,S.M.,et al,、Clin.Immunol.Immunopathol.31:403,1984、Holmdahl R.et al.,J Autoimmun.7(6):739−52,1994、およびStuart,J.M.,et al.,J.Exp.Med.155:1,1982参照)。臨床疾患は、二次CII抗原刺激後に発病し、その後8日にわたり疾患が進行する。
PLCγ2のリン酸化阻害を介したBCR経路活性化の分析
プロトコル:治療の1日前に、ラモス細胞を96ウェル組織培養フィルタープレート(Millipore、マサチューセッツ州ビレリカ所在)中の完全培地200μLに3×105個/ウェルの密度で播種する。治療の当日に、用いられた培地を濾過により除去して、系列希釈された化合物およびDMSOを含有する無血清培地200μLに細胞を0.1%に再懸濁させ、その後、37℃で2時間インキュベートする。細胞を37℃の10μg/mLヤギ抗ヒトIgMで5分間刺激する。全ての培地を濾過により除去して、細胞を氷冷PBSですすぎ、その後、20mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、2mM Na3VO4、1%Triton X−100、0.1%SDS、プロテアーゼ阻害剤カクテル、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、プロテアーゼ阻害剤ミックス2(Sigmaカタログ番号P5726、Sigma製、ミズーリ州セントルイス所在)およびプロテアーゼ阻害剤ミックス3(Sigmaカタログ番号P004、Sigma製、St.Louise、MO)を含有する溶解緩衝液により、細胞を氷上で1時間溶解させる。溶解物を続いて標準MSDプレート(Meso Scale Discovery(MSD)(Gaithersburg.Maryland))に移して、捕捉抗体(抗トータルPLCγ2抗体(anti−total PLCγ2 antibody)B10)(SantaCruz Biotechnologies(Santa Cruz,CA))で前処理して、製造業者の指導に従いBSAで阻害する。溶解物を準備されたMSDプレート中で穏やかに撹拌しながら4℃で一晩インキュベートする。ウェルをTBSTで3回洗浄して、PBS中1%BSA中の抗pPLCγ2(Santa Cruz)で室温で1時間処理する。ウェルを再度、TBSTで3回処理して、抗ウサギsulfo−tag抗体(MSD)で室温で1時間処理する。TBSTで洗浄した後、MSD読み取り緩衝液を添加して、発光をMSD SECTOR Imager 6000で測定する。最大応答は、抗IgMおよびDMSOで処理された刺激細胞を含むウェルの平均発光として決定する。最小応答を、DMSO単独で処理された非刺激細胞を含有するウェルの平均発光として決定する。最大値および最小値を用いて、化合物処理されたウェルの発光を標準化する。標準化された値を対数スケールの化合物濃度に対してプロットして、Prizmソフトウエア(GraphPad Software,Inc.)を用いて解析する。様々な勾配を有するS字形用量相関式を用いてデータをフィッティングして、50%阻害濃度(IC50)を生成する。
BCR誘導性ヒトB細胞増殖の阻害
ヒトCD19+B細胞を、抗IgM抗体で刺激して、式Iで示される化合物の活性を、72時間後の細胞代謝の変化に関して評価する。これに関連して、細胞代謝を、細胞活性化および増殖に直接相関させて、増殖時の相対的細胞生存率を反映させることも可能である。抗IgM抗体を、B細胞増殖に及ぼす影響について評価して、活性化の半数阻害濃度10μg/mlを示すことが決定される。これらの活性化条件を利用して、異なるドナーから単離されたCD19+B細胞の細胞代謝に及ぼす影響について、様々な濃度の試験化合物を0.1%DMSO中で三重測定でアッセイする。
In vitroでの骨髄細胞活性化に及ぼす化合物の影響の評価
初代ヒトマクロファージのFcγR活性化。FcγRによる自己抗体および免疫複合体を介した活性化は、免疫化IgGでのマクロファージの活性化によりモデル化することができる。GM−CSF処理された単球から得られた初代ヒトマクロファージは、CD80、CD86、MHC抗原およびFCγRIII受容体などの活性化マーカをアップレギュレートする。ヒト単球由来マクロファージを、プレートに結合させた精製ヒトIgGにより活性化することができる。この刺激は、FcγRIII受容体を架橋して、TNFα、IL−6、IL1βおよびMCP−1などの炎症促進性サイトカインの分泌を誘発する。式Iで示される化合物を、ヒトマクロファージのFcR活性化によるサイトカイン発現の阻害について評価する。
マウスコラーゲン抗体誘発関節炎における効能
この実施例は、関節炎に関係するのみならず、インビボでの自己抗体および免疫複合体の活性を評価するものであり、そのためSLEなどの他の炎症性疾患に関連する。この実験において、自己抗体および免疫複合体の活性は、FcRシグナル伝達に依存する病理学的エンドポイントを生成し、そのような抗体のFc部分が、式Iで示される化合物の投与により阻害される。
Claims (27)
- 式I:
各R1は、独立して、水素、場合により置換されたC1〜6脂肪族基、場合により置換された3〜7員単環式複素環基、または炭素原子3〜7個と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子1〜3個と、を有する場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基であるか、
あるいは2個のR1基が、介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜2個有する、場合により置換された3〜7員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、
ここで、場合により置換された基は、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−CO2R、−N(R)C(O)OR、−C(O)N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、または−S(O)2N(R)2で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素もしくはC1〜6脂肪族基であるか、
または前記同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を1個有する、場合により置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで前記ヘテロ原子は、前記R基が結合する窒素であるか、
または前記同じ窒素原子に結合した2個のR基が、介在する原子と一緒になって、ヘテロ原子を2個有する、場合により置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており、ここで前記ヘテロ原子のうちの一方は、前記R基が結合する窒素であり、他方のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、
環Aは、
であり、
R2は、−Clまたは−Fであり、
R3は、−CF3、−OCF3、または−Fである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - R3が−CF3である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3が−Fである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 両方のR1が水素である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 一方のR1が水素であり、他方のR1が場合により置換されたC1〜6脂肪族基である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 一方のR1が水素であり、他方のR1がメチルである、請求項9に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 両方のR1が場合により置換されたC1〜6脂肪族基である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 一方のR1が水素であり、他方が、場合により置換されたC1〜6脂肪族基である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 両方のR1が場合により置換されたC1〜6脂肪族基である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 両方のR1が水素である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- R2が−Clである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- R2が−Fである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3が−CF3である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3が−OCF3である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3が−Fである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、ブルトン型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させるための組成物であって、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩が、ブルトン型チロシンキナーゼと接触させられることを特徴とする、組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を治療するための組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌からなる群より選択される疾患を治療するための組成物。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項23に記載の組成物。
- 前記疾患が全身エリテマトーデスである、請求項23に記載の組成物。
- 前記疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項23に記載の組成物。
- 前記疾患が白血病またはリンパ腫である、請求項23に記載の組成物。
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