CN101360716A - 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途 - Google Patents

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詹姆斯·阿诺德
贾尼·切瑟里
迈尔斯·S·康格里夫
菲尔·爱德华兹
克里斯托弗·默里
萨希尔·帕特尔
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Abstract

本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。

Description

新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
技术领域
本发明涉及新颖的化合物及其药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防以下疾病的治疗方法：Aβ相关病理(Aβ-related pathology)，例如唐氏综合征(Downs syndrome)和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病(Alzheimer Disease)、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病(Parkinson’s disease)相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
背景技术
数个小组已经鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain et al.，1999、Lin et.al，2000、Yan et.al，1999、Sinha et.al.，1999和Vassar et.al.，1999)。β-分泌酶在相关文献中也称为Asp2(Yan et.al，1999)、β位APP裂解酶(BACE)(Vassar et.al.，1999)或memapsin-2(Lin et al.，2000)。BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain et al.1999)、表达克隆(Vassar et.al.，1999)、从所预测的C.elegans蛋白的公共数据库鉴定人类同系物(Yan et al.1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白(Sinha et al.1999)。因而，五个小组采用三种不同的实验手段鉴定出相同的酶，因而坚信BACE为β-分泌酶。也提及以下专利文献：WO96/40885、EP871720、美国专利5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319,689、WO99/64587、WO99/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665和US6,313,268。
所发现的是，BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH为4.0-5.0时具有最佳活性(Vassar et al，1999)，并且被标准的胃蛋白酶抑制剂(例如胃酶抑素)轻微抑制。已经显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域对底物肽具有活性(Lin et al，2000)。BACE为膜结合的1型蛋白，其是作为部分活性的酶原而合成的，并且在脑组织中大量表达。它被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，BACE在阿尔茨海默病的病理中并且在用于治疗阿尔茨海默病的药物开发中受到特别关注。
Aβ或淀粉样-β-蛋白是脑斑的主要成分，而脑斑是阿尔茨海默病所特有的(De Strooper et al，1999)。Aβ是由I类跨膜蛋白(称为APP或淀粉样前体蛋白)的特异性裂解所形成的39-42个残基的肽。Aβ-分泌酶活性使这种蛋白在残基Met671和Asp672(对APP的770aa同工型进行编号)之间发生裂解，从而形成Aβ的N-末端。所述肽的二次裂解与γ-分泌酶相关，从而形成Aβ肽的C-末端。
阿尔茨海默病(AD)据估计折磨世界上两千万以上的人，并且相信其是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中由积聚的蛋白质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑中。淀粉样斑被认为是造成在阿尔茨海默患者中发现智力衰退的原因。
发展成阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大，并且随着发达国家老龄人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存在家族性关联，因此具有双重APP突变(称为Swedish突变，其中突变的APP构成BACE的相当大改进的底物)的任何个体发展成AD的可能性要大得多，并且在年轻时发展成AD的可能性也要大得多(另外参见US 6,245,964和US 5,877,399，其涉及包括APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也强烈需要开发出能以预防性方式用于这些个体的化合物。
发现编码APP的基因位于21号染色体上，所述21号染色体也是在唐氏综合征中所发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻时患有阿尔茨海默病，40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海默型病理(Oyama et al.，1994)。这被认为是由于在这些患者中所发现的APP基因的额外副本，它引起了APP的过度表达，因此增加了APPβ水平，从而导致阿尔茨海默病在这类人群中的高发病率。因而，BACE的抑制剂可用于减少唐氏综合征患者的阿尔茨海默型病理。
因此，降低或阻断BACE活性的药物应当能够在脑中或在沉积有Aβ或其片段的其它地方降低Aβ水平和Aβ片段的水平，因而延缓淀粉样斑的形成和AD或牵涉Aβ或其片段沉积的其它病患的进展(Yankner，1996；DeStrooper and Konig，1999)。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
因此，通过用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，对抑制Aβ及其部分的沉积是有用的。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已经促使许多研究小组分离和表征分泌酶及鉴定它们的潜在抑制剂(例如参见WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767和US2005/0282826)。
发明内容
与本领域所已知的潜在抑制剂比较，本发明的化合物显示出提高的性质，例如提高的hERG选择性。
本申请提供新颖的式I化合物：
Figure A20068005145600201
其中
R3为H、C1-10烷基或-C1-6烷基-杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基，其中所述芳基任选取代有至多三个独立选自以下的取代基：OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基和苯基，所述苯基任选取代有一个或两个C1-3烷氧基；
R2为C6-14芳基或C7-24芳基烷基，其中
所述C6-14芳基任选取代有至多三个独立选择的R10；并且
所述C7-24芳基烷基任选取代有至多三个独立选择的R11；
R10各自独立选自卤素、R20、R30、OH和C1-3烷氧基；
R20各自独立为芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R21；
R21各自独立为-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、卤素、-C1-3烷基、-C1-3全卤代烷基、-C1-3全卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羟基烷基、C2-12烷氧基烷基、CN、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；
或位于所连接芳基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-(CH2)q-O-，其中q为1或2；
R30各自独立为杂芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R22；
R22各自独立选自-CN、-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、卤素、-C1-3烷基、-C1-3全卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-C1-3全卤代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羟基烷基、C2-12烷氧基烷基、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；
R50和R51各自独立为H或C1-6烷基，或R50和R51可与它们所连接的氮原子一起形成5至7元非芳族环，其任选包含至多两个额外的非碳原子；并且
R11各自独立选自卤素和苯基，所述苯基取代有至多三个C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R3为-C1-6烷基、-C1-3烷基或甲基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为-C1-3烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基是未取代或取代的；或R3为四氢呋喃基甲基，其中所述四氢呋喃基是未取代或取代的。
在一些实施方案中，R1为-C1-3烷基；或为甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1为-C3-6环烷基；或为-环戊基。
在一些实施方案中，R1为未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-6烷基、-卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。在另一些实施方案中，R1的苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。在其它实施方案中，R1的苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
在一些实施方案中，R2为C6-14芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R10；或为萘基或苯基。在一些实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R10。
在一些实施方案中，R10各自独立选自卤素、OH和C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R10各自为独立选择的R20或R30。
在一些实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R20。
在一些实施方案中，R20为苯基，其任选取代有至多三个独立选自以下的R21：C1-3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(＝O)-O-C1-3烷基、C1-3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、苄氧基、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)OH、CH2OH、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基、-CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(R50)(R51)或-S(＝O)2-N(R50)(R51)，其中R50和R51一起形成-(CH2)4-；
或位于所连接苯基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-CH2-O-。
在一些实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R30。
在一些实施方案中，R30为杂芳基，其选自噻吩基(thiophenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、异苯并噻吩基、噻吩基(thienyl)、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基，所述基团各自任选取代有至多三个独立选自以下的R22：OH、CN、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基芳基或苯基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为C7-24芳基烷基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
在一些实施方案中，R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
在一些实施方案中，R11各自独立选自-OH、-C1-6烷基、-卤素、C1-6烷氧基-、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R11各自独立选自-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R11各自独立选自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
在一些实施方案中，R3为H、-C1-3烷基或-C1-3烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基是未取代或取代的；并且R1为-C1-3烷基、-C3-6环烷基、未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-6烷基、-卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R3为甲基或四氢呋喃基甲基，其中所述四氢呋喃基是未取代或取代的；并且R1为甲基、乙基、异丙基、环戊基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。在另一些实施方案中，R1的苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
在另一些实施方案中，R2为C6-14芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R10。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R10。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R20。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R30。在其它实施方案中，R2为C7-24芳基烷基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。在其它实施方案中，R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
在另一些实施方案中，R10各自独立选自卤素、OH和C1-3烷氧基。
在另一些实施方案中，R10各自为独立选择的R20或R30。
在另一些实施方案中，R20各自独立为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选自以下的R21：C1-3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(＝O)-O-C1-3烷基、C1-3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、苄氧基、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)OH、CH2OH、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基、-CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(R50)(R51)或-S(＝O)2-N(R50)(R51)，其中R50和R51一起形成-(CH2)4-；
或位于所连接萘基或苯基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-CH2-O-。
在另一些实施方案中，R30为杂芳基，其选自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、异苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基，所述基团各自任选取代有至多三个独立选自以下的R22：OH、CN、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基芳基或苯基磺酰基。
在另一些实施方案中，R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11，所述R11各自独立选自-OH、-C1-6烷基、-卤素、C1-6烷氧基-、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。在其它实施方案中，R11各自独立选自-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。在其它实施方案中，R11各自独立选自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
本发明还提供组合物，其包括本申请所描述的本发明的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供调节BACE活性的方法，其包括使BACE与本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体接触。
本发明还提供治疗或预防患者的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予所述患者。
本发明还提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其如本申请所描述的那样用作药物。
本发明还提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其如本申请所描述的那样用于制备药物。
具体实施方式
本申请提供新颖的式I化合物：
Figure A20068005145600251
其中
R3为H、C1-10烷基或-C1-6烷基-杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基，其中所述芳基任选取代有至多三个独立选自以下的取代基：OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基和苯基，所述苯基任选取代有一个或两个C1-3烷氧基；
R2为C6-14芳基或C7-24芳基烷基，其中
所述C6-14芳基任选取代有至多三个独立选择的R10；并且所述C7-24芳基烷基任选取代有至多三个独立选择的R11；
R10各自独立选自卤素、R20、R30、OH和C1-3烷氧基；
R20各自独立为芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R21；
R21各自独立为-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、卤素、-C1-3烷基、-C1-3全卤代烷基、-C1-3全卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羟基烷基、C2-12烷氧基烷基、CN、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；
或位于所连接芳基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-(CH2)q-O-，其中q为1或2；
R30各自独立为杂芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R22；
R22各自独立选自-CN、-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、卤素、-C1-3烷基、-C1-3全卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-C1-3全卤代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羟基烷基、C2-12烷氧基烷基、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；
R50和R51各自独立为H或C1-6烷基，或R50和R51可与它们所连接的氮原子一起形成5至7元非芳族环，其任选包含至多两个额外的非碳原子；并且
R11各自独立选自卤素和苯基，所述苯基取代有至多三个C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R3不是哌啶-4-基-甲基或吗啉-4-基-乙基，其中所述哌啶-4-基-甲基是任选N-取代的。
在一些实施方案中，本发明的式I化合物不是选自以下的任意一个化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体：
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-丁基-3，5-二氢-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-乙基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(4-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5，5-二(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-溴苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二(4-溴苯基)-3，5-二氢-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1，1’-联苯]-4-基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1，1’-联苯]-3-基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(4-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(1H-吲哚-1-基)苯基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-丁基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1，1’-联苯]-3-基-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-(3’-甲基[1，1’-联苯]-3-基)-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1，4-二甲基-5-氧代-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-甲腈；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3’-氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(3H-吲哚-5-基)苯基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3’-乙氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯]-3-基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(1-萘基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-2-基苯基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-3-基苯基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1，4-二甲基-5-氧代-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-羧酸甲酯；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(5-嘧啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’，4’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’，5’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2’，5’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2’，3’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-丁氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[2-氟-5-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-氟-3-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-氟-3-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(4’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(4-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
5-(3’-乙酰基[1，1’-联苯]-3-基)-2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺；
2-氨基-5-(3’-乙氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-氟-3’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(6-氟-3’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-丁氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-[3’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-3-基]-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
N-[3’-(2-氨基-4，5-二氢-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)[1，1’-联苯]-3-基]-乙酰胺；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-羧酸甲酯；
2-氨基-3-(1，1-二甲基乙基)-3，5-二氢-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-丁基-5，5-二苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(4-甲氧基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2-氯-苯基)-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(2-氯-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-苄基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2-甲氧基-苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和
2-氨基-5，5-二-(4-氯-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。
在一些实施方案中，R3为-C1-6烷基、-C1-3烷基或甲基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为-C1-3烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基是未取代或取代的；或R3为四氢呋喃基甲基，其中所述四氢呋喃基是未取代或取代的。
在一些实施方案中，R1为-C1-3烷基；或为甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1为-C3-6环烷基；或为-环戊基。
在一些实施方案中，R1为未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-6烷基、-卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。在另一些实施方案中，R1的苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。在其它实施方案中，R1的苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
在一些实施方案中，R2为C6-14芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R10；或为萘基或苯基。在一些实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R10。
在一些实施方案中，R10各自独立选自卤素、OH和C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R10各自为独立选择的R20或R30。
在一些实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R20。
在一些实施方案中，R20为苯基，其任选取代有至多三个独立选自以下的R21：C1-3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(＝O)-O-C1-3烷基、C1-3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、苄氧基、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)OH、CH2OH、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基、-CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(R50)(R51)或-S(＝O)2-N(R50)(R51)，其中R50和R51一起形成-(CH2)4-；
或位于所连接苯基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-CH2-O-。
在一些实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R30。
在一些实施方案中，R30为杂芳基，其选自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、异苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基，所述基团各自任选取代有至多三个独立选自以下的R22：OH、CN、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基芳基或苯基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为C7-24芳基烷基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
在一些实施方案中，R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
在一些实施方案中，R11各自独立选自-OH、-C1-6烷基、-卤素、C1-6烷氧基-、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R11各自独立选自-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R11各自独立选自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
本申请也提供新颖的式I化合物，其中R3为H、-C1-3烷基或-C1-3烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基是未取代或取代的；并且R1为-C1-3烷基、-C3-6环烷基、未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-6烷基、-卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R3为甲基或四氢呋喃基甲基，其中所述四氢呋喃基是未取代或取代的；并且R1为甲基、乙基、异丙基、环戊基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。在另一些实施方案中，R1的苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
在另一些实施方案中，R2为C6-14芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R10。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R10。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R20。在其它实施方案中，R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R30。在其它实施方案中，R2为C7-24芳基烷基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。在其它实施方案中，R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
在另一些实施方案中，R10各自独立选自卤素、OH和C1-3烷氧基。
在另一些实施方案中，R10各自为独立选择的R20或R30。
在另一些实施方案中，R20各自独立为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选自以下的R21：C1-3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(＝O)-O-C1-3烷基、C1-3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、苄氧基、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)OH、CH2OH、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基、-CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(R50)(R51)或-S(＝O)2-N(R50)(R51)，其中R50和R51一起形成-(CH2)4-；
或位于所连接萘基或苯基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-CH2-O-。
在另一些实施方案中，R30为杂芳基，其选自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、异苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基，所述基团各自任选取代有至多三个独立选自以下的R22：OH、CN、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基芳基或苯基磺酰基。
在另一些实施方案中，R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11，所述R11各自独立选自-OH、-C1-6烷基、-卤素、C1-6烷氧基-、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。在其它实施方案中，R11各自独立选自-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。在其它实施方案中，R11各自独立选自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
在一些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：
2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5，5-二苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3，5-二甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3，5-二甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3，5-二甲基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-联苯-3-基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(2-萘基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-乙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-环戊基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-乙基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-苄基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’-羟基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-羟基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4’-氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(2’-甲基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(3’-甲基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(4’-甲基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4’-氟联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-乙氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[2’-(三氟甲基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’-氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4’-乙氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3’-(三氟甲基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(三氟甲基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’，5’-二氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3’，5’-二(三氟甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[3-(2-萘基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(4’-苯氧基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3’-(三氟甲氧基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(三氟甲氧基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-氯-4’-氟联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[3-(1-萘基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[4’-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-喹啉-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
5-(4’-乙酰基联苯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(二甲基氨基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[3-(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
5-(3’-乙酰基联苯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-[3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基]乙酰胺三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)-N，N-二甲基联苯-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-羧酸三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3’-(羟基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
N-[3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基]甲磺酰胺三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-异丙基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-{3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(羟基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
N-[3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-基]乙酰胺三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’，4’-二氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[2’-(甲氧基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3’-(甲氧基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(甲氧基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐；
或其可药用盐、可替换的盐、互变异构体或体内可水解的前体。
本发明的化合物也包括本申请所述任意式的化合物的可药用盐、互变异构体和体内可水解的前体。本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。
本发明的化合物可用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的化合物，其用作用于治疗或预防Aβ相关病理的药物。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用于制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理包括例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE与本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体接触。BACE被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，这可用于抑制Aβ及其部分的沉积。由于Aβ及其部分的沉积与例如阿尔茨海默病那样的疾病关联，所以BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人类)。
在一些实施方案中，本发明提供用于预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人类)。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体及认知和/或记忆增强药物给予哺乳动物(包括人类)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体(其中各物质都由本申请所提供)及胆碱酯酶抑制剂或抗炎药物给予哺乳动物(包括人类)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体及非典型抗精神病药物给予哺乳动物(包括人类)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性或本申请所描述的任意其它疾病、障碍或病症。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。
在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊断患有具体的疾病或障碍，例如本申请所描述的那些。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人类需要这种治疗。然而，诊断无需先前就进行。
本申请所定义的抗痴呆治疗可作为单独的治疗来应用，或除本发明的化合物之外还可涉及常规的化学治疗。这种化学治疗可包括一类或多类以下药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药物、认知和/或记忆增强药物或非典型抗精神病药物。
这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、依次或分开给予来进行。这些组合产品使用本发明的化合物。
认知增强药物、记忆增强药物和胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈哌齐(donepezil)(Aricept)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚烷(memantine)(Namenda、Axura或Ebixa)。
非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(市售为Abilify)、利培酮(市售为Risperdal)、喹硫平(市售为Seroquel)、氯氮平(市售为Clozaril)、齐拉西酮(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(市售为Symbyax)。
本发明也包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
当用于药物组合物、药物、制备药物、抑制BACE活性或治疗或预防Aβ相关病理时，本发明的化合物包括本申请所描述的任意式的化合物和其可药用盐、互变异构体和体内可水解的前体。本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。
本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。
本申请所使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定原子或基团上的任意数目的氢被选自指定组的基团代替，条件为不能超过所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。例如，如果甲基(即CH3)是任选取代的，那么碳原子上的3个氢可被代替。合适取代基的实例包括但不限于：卤素、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)C1-6烷基、NC(＝O)(C1-6烷基)2、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、NC(＝O)(C5-6芳基)2、C5-6杂环基、OC5-6杂环基、C(＝O)C5-6杂环基、C(＝O)OC5-6杂环基、C(＝O)NHC5-6杂环基、C(＝O)N(C5-6杂环基)2、SO2C5-6杂环基、SO2NHC5-6杂环基、SO2N(C5-6杂环基)2、NH(C5-6杂环基)、N(C5-6杂环基)2、NC(＝O)C5-6杂环基或NC(＝O)(C5-6杂环基)2。
本发明的多种化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被期望在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。应该理解的是，本申请所使用的“C1-3烷基”(无论是末端取代基还是连接两个取代基的亚烷基)具体包括直链和支链的甲基、乙基和丙基。
本申请所使用的“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”指二价的连接性烯基。
本申请所使用的“炔基”指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”指二价的连接性炔基。
本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。
本申请所使用的术语“芳基”指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环基团，其中至少一个碳为此处任意两个相邻环所共有(例如环为“稠环”)，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基或环炔基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称“1，2-二甲基苯”和“邻-二甲基苯”具有相同的意义。
本申请所使用的“环烷基”指具有特定数目碳原子的非芳族环烃，包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环基团或多环(例如具有2、3或4个稠合的环或桥接的环)基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。在环烷基的定义中也包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环具有共用的键)的芳族环的基团，例如环戊烷的苯并衍生物(即茚满基)、环戊烯的苯并衍生物、环己烷的苯并衍生物等。术语“环烷基”还包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这些环基可包括稠合或桥接的多环***。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。
本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。术语“全卤代”指基团中碳的完全卤化(参见J.Chem.Documentation，1974，14，p.98)。
“抗衡离子”用于表示小的带负电或带正电的物质，例如氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、氢氧根离子(OH-)、乙酸根离子(CH3COO-)、硫酸根离子(SO4 2-)、甲苯磺酸根离子(CH3-苯基-SO3 -)、苯磺酸根离子(苯基-SO3 -)、钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵根离子(NH4 +)等。
本申请所使用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指包含环的一价和二价结构，其具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子作为环结构的部分，并且在环中包括3至20个原子，更优选为3至7元环。杂环基中成环原子的数目在本申请的范围内给定。例如，C5-10杂环基指包括5至10个成环原子的环结构，其中至少一个成环原子为N、O或S。杂环基可以是饱和或部分饱和或不饱和的(包含一个或多个双键)，并且在多环***的情况下，杂环基可包含多于一个的环。本申请所描述的杂环可在碳原子或杂原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果特别指出，杂环基中的氮可任选是季铵化的。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。
杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂二环(azabicyclo)、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮丙啶、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、二氮杂环庚烷、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧杂环戊烷、呋喃基(furyl)、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基(furanyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、环氧乙烷、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、吡咯基、吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四甲基哌啶基、四氢喹啉、四氢异喹啉基、四氢噻吩、硫杂四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂环丙烷、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和呫吨基。
本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的芳族杂环。杂芳基包括单环***和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)***。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
本申请所使用的术语“杂环烷基”指5至7元环状非芳族基团，其包含1至3个独立选自O、N和S的环杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基等。合适的杂环烷基为四氢呋喃基。
本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。
本申请所使用的术语“羰基”是本领域所已知的，并且包括可通过以下通式来表示的基团：
Figure A20068005145600461
其中X为化学键或表示氧或硫，并且R表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R”或可药用盐，R’表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R”，其中m为小于或等于10的整数；并且R”为烷基、环烷基、烯基、芳基或杂芳基。在X为氧并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“酯”。在X为氧并且R如以上所定义的情况下，所述基团在本申请中指羧基，尤其是当R’为氢时，以上结构式表示“羧酸”。在X为氧并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“甲酸酯”。通常，在以上结构式的氧原子被硫代替的情况下，以上结构式表示“硫代羰基”。在X为硫并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“硫代酯”。在X为硫并且R为氢的情况下，以上结构式表示“硫代羧酸”。在X为硫并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“硫代甲酸酯”。在另一个方面，在X为化学键并且R不是氢的情况下，以上结构式表示“酮基”。在X为化学键并且R为氢的情况下，以上结构式表示“醛基”。
本申请所使用的术语“磺酰基”指可通过以下通式来表示的基团：
Figure A20068005145600462
其中R表示但不限于氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
将本申请所使用的一些取代基描述成两个或多个基团的组合。例如，表达式“C(＝O)C3-9环烷基Rd”指以下结构：
Figure A20068005145600471
其中p为1、2、3、4、5、6或7(即C3-9环烷基)，所述C3-9环烷基被Rd取代，并且“C(＝O)C3-9环烷基Rd”的连接点是经由羰基的碳原子连接的，其在所述表达式的左侧。
例如，表达式“芳基烷基”和“芳基烷氧基”分别指以下所示两种变化形式所示例的一类结构：
Figure A20068005145600472
本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.；Wiley：New York，1999)。
本申请所使用的“可药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、***反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。
本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰(即也包括抗衡离子)。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性的盐或季铵盐，其例如从无毒性无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒性的盐包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸等)制备的盐。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；可使用非水介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本申请所使用的“体内可水解的前体”指包含羧基或羟基的本申请所述任意式的化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺环酯。
本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替或取代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(也写作D，表示氘)、3H(也写作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本申请所定义的抗痴呆治疗可应用为单独的疗法，或者应用为包括本发明化合物在内的常规化学疗法。
这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、依次或分开给予来进行。这些组合产品使用本发明的化合物。
本发明的化合物可按以下方式来给予：口服、肠胃外、口腔、***、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。
当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的其它因素。
本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别是人类)痴呆症状、减缓痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细分散的固体，其与微细分散的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后例如通过搅拌，在其内分散活性组分。然后，将熔化的均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明的一些化合物能与各种无机和有机酸和碱形成盐，并且这些盐也在本发明的范围内。例如，这些常规无毒性的盐包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸等)制备的盐。
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。
除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或依次给予)。
术语“组合物”意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域所已知的方法来配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的微细分散的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输液)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。
液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服给药用的水性溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要来添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可通过以下方法来制备：将微细粉碎的活性成分与粘性物质(诸如天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域所已知的其它助悬剂)一起分散在水中。
药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。
可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质：口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、***给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。
就固体组合物而言，可使用常规无毒性固体载体，包括例如药物级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法来制备：将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料溶解、分散等在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒性辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员所已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物的“衍生物”包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或与例如Mn2+和Zn2+等金属离子形成的配合物)、酯(例如体内可水解的酯)、游离酸或游离碱、化合物的多晶型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质、偶联伴侣(coupling partner)和保护基。例如，“前药”指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。
本发明化合物的盐优选为生理上良好耐受和无毒性的盐。盐的许多实例是本领域技术人员所已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且所涉及的化合物包括化合物的盐形式。
具有酸性基团(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可与碱金属或碱土金属(例如Na、K、Mg和Ca)或有机胺(例如三乙胺和三(2-羟基乙基)胺)形成盐。具有碱性基团的化合物(例如胺)可与无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)或有机酸(例如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、富马酸或酒石酸)形成盐。既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可形成内盐。
酸加成盐可用很多种酸(无机酸和有机酸)来制备。酸加成盐的实例包括与以下酸形成的盐：盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。
如果化合物是阴离子性的或具有可形成阴离子的官能团(例如COOH可形成COO-)，那么盐可用合适的阳离子来制备。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵根离子(即NH4 +)和取代的铵根离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+或NR4+)。一些合适取代的铵根离子的实例为从以下物质衍生的那些铵根离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常见的季铵离子的实例为N(CH3)4 +。
在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来形成季铵盐：按照技术人员众所周知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。这些季铵化合物在本发明的范围内。
包含胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的包含胺官能团的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过以下方法来制备：相应的胺用氧化剂(例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理，参见例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
可利用本领域众所周知的技术，在化合物的羟基或羧基和合适的羧酸或醇反应伴侣(reaction partner)之间来制备酯。酯的实例为包含基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)的实例通过-OC(＝O)R来表示，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
作为化合物前药的衍生物可在体内或体外转化成母体化合物之一。通常，化合物的至少一种生物活性在化合物的前药形式中降低，并且可通过转化前药从而释放化合物或其代谢物来活化。一些前药为活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，从而得到活性药物。这些酯可通过例如对母体化合物的任意羧基(-C(＝O)OH)进行酯化来制备，如果需要，预先对母体化合物的任意其它反应性基团进行保护，接下来根据需要进行脱保护。
这些代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR所表示的那些酯，其中R为C1-7烷基(例如-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(异丁基)、-tBu(叔丁基))、C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰氧基甲基、1-异丙氧基-羰氧基乙基、环己基-羰氧基甲基、1-环己基-羰氧基乙基、环己基氧基-羰氧基甲基、1-环己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。
另外，一些前药通过酶来活化，从而得到活性化合物或在进一步化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶联伴侣，其中化合物与偶联伴侣连接，例如通过与化合物发生化学偶联或与之发生物理结合。偶联伴侣的实例包括标记分子或报道分子、承载物质、载体或运输分子、效应子、药物、抗体或抑制剂。偶联伴侣可通过化合物的合适官能团(例如羟基、羧基或氨基)来与本发明的化合物发生共价连接。其它衍生物包括将化合物与脂质体配制在一起。
在化合物包含手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。
化合物可按多种不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且所涉及的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且只具体描述或显示了一种形式的情况下，所有其它形式都仍然包括在本发明的范围内。
化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10pg/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因而，技术人员能够容易地确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。
本发明的化合物已经显示出体外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已经显示的是，β分泌酶的抑制剂可用于阻断Aβ肽的形成或积聚，因此在治疗阿尔茨海默病和与Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉积相关的其它神经变性疾病中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相关疾病(例如阿尔茨海默病及其它Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能与很多种认知缺陷增强药物联用，但也可作为单一的药物来使用。
大体上，本发明的化合物已经在以下所描述的一种或两种测定中被确定为具有100微摩尔浓度或小于100微摩尔浓度的IC50值。
IGEN测定
将酶以1∶30稀释在40mM MES pH 5.0中。将储备底物在40mM MES pH5.0中稀释至12μM。将PALMEB溶液加至底物溶液(稀释度为1∶100)。将化合物的DMSO储备溶液或单独的DMSO在40mM MES pH 5.0中稀释至所期望的浓度。测定在96孔PCR板(Nunc)中进行。将化合物的DMSO(3μL)溶液加至板，然后添加酶(27μL)，与化合物一起预孵育5分钟。然后，反应用底物(30μL)来启动。酶的最终稀释度为1∶60；底物的最终浓度为6μM(Km为150μM)。在室温反应20分钟后，反应通过以下方法来停止：取出10μL的反应混合物，然后将其以1∶25稀释在0.20M Tris pH 8.0中。将化合物手动地加至板，然后所有剩余的液体操作都在CyBi-Well仪器上进行。
将所有抗体和链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀释在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐温20)中。产物通过以下方法来定量：将50μL稀释度为1∶5000的新生表位抗体(neoepitope antibody)加至50μL稀释度为1∶25的反应混合物。然后，添加100μL的PBS(0.5％BSA，0.5％吐温20)，其含有0.2mg/mLIGEN珠子和稀释度为1∶5000的钌标记的山羊抗兔(Ru-Gar)抗体。新生表位抗体的最终稀释度为1∶20000，Ru-Gar的最终稀释度为1∶10000，珠子的最终浓度为0.1mg/mL。在室温孵育2小时后，混合物在IGEN仪器上用CindyAB40程序来读取。单独添加DMSO用于定义100％活性。在单刺测定(single-poke assay)中，20μM对照抑制剂用于定义0％的对照活性，100nM抑制剂定义了50％的对照活性。对照抑制剂也在剂量响应测定中使用，其IC50为100nM。
荧光测定
将酶以1∶30稀释在40mM MES pH 5.0中。将储备底物在40mM MES pH5.0中稀释至30μM。将PALMEB溶液加至底物溶液(稀释度为1∶100)。将酶和底物储备溶液保持在冰上，直至将其置于储备板中。利用Platemate-plus仪器来进行所有液体操作。将酶(9μL)加至板，然后添加1μL化合物的DMSO溶液，预孵育5分钟。当测试化合物的剂量响应曲线时，在洁净的DMSO中进行稀释，然后如以上所描述的那样添加DMSO储备液。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行1小时。测定在Corning 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面)(Corning #3676))中进行。酶的最终稀释度为1∶60；底物的最终浓度为15μM(Km为25μM)。产物的荧光在Victor II板读取器上利用方案标记的Edans肽来测量，激发波长为360nm，发射波长为485nm。DMSO对照定义了100％活性水平，0％活性利用50μM的对照抑制剂(其完全阻断酶功能)来定义。对照抑制剂也在剂量响应测定中使用，其IC50为95nM。
β-分泌酶全细胞测定
HEK-Fc33-1的产生：
使编码完整长度BACE的cDNA与三氨基酸连接体(Ala-Val-Thr)一起在框架内融合至人IgG1的Fc部分(始于氨基酸104)。然后，将BACE-Fc结构克隆到GFP/pGEN-IRES-neoK载体(AstraZeneca所专有的一种载体)中，用于在哺乳动物细胞中进行蛋白质表达。利用磷酸钙法将表达载体稳定地转染到HEK-293细胞中。菌落用250μg/mL的G-418来选择。进行有限的稀释克隆，从而得到均质的细胞系。克隆利用自行开发的ELISA测定通过APP表达的水平和条件培养基中所分泌的Aβ的水平来表征。BACE/Fc克隆Fc33-1的Aβ分泌是适中的。
细胞培养：
使稳定表达人BACE的HEK293细胞(HEK-Fc33)在37℃在DMEM中生长，所述DMEM包含10％热抑制的FBS、0.5mg/mL抗菌-抗真菌溶液和0.05mg/mL的选择性抗生素G-418(selection antibiotic G-418)。
Aβ40释放测定：
当融合率为80至90％之间时，收集细胞。将100μL的细胞(细胞密度为150万个/mL)加至透明平底白色96孔细胞培养板(Costar 3610)或透明平底96孔细胞培养板(Costar 3595)，所述板在细胞培养基中包含100μL的抑制剂，而DMSO的最终浓度为1％。将板在37℃孵育24小时后，将100μL细胞培养基转移至圆底96孔板(Costar 3365)，以定量Aβ40水平。保存细胞培养板，用于在以下的ATP测定中进行ATP测定。向圆底板的每个孔都添加50μL的检测溶液(包含0.2μg/mL的RαAβ40抗体和0.25μg/mL生物素化的4G8抗体(在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的DPBS中制备))，然后在4℃孵育至少7小时。然后，每个孔都添加50μL溶液(在与以上相同的缓冲液中制备)，所述溶液包含0.062μg/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.125mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的Dyna珠子(Dynabead)。将板在22℃在板振荡器上振荡1小时，然后板在IGEN M8分析仪中测量ECL计数。Aβ标准曲线用以下方法得到：在与细胞基础测定相同的细胞培养基中对已知浓度的Aβ储备溶液进行2倍连续稀释。
ATP测定：
如以上所指出，在从细胞培养板转移100μL培养基用于Aβ40检测后，保存仍然包含细胞的板，用于细胞毒性测定，所述细胞毒性测定利用测量总细胞ATP的测定试剂盒(ViaLightTM Plus)(Cambrex BioScience)来进行。简要地，向板的每个孔都添加50μL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10分钟。添加100μL复溶的(reconstituted)ViaLightTM Plus试剂用于ATP测量，2分钟后，每个孔的发光度(luminescence)在LJL板读取器或Wallac Topcount中测量。
BACE Biacore方案
传感芯片的制备：
将肽过渡态等构物(transition state isostere，TSI)或者乱序版本的肽TSI连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore 3000仪器上测定BACE。CM5传感芯片的表面具有可用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)与通道1偶联，而TSI抑制剂KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)与同一芯片的通道2偶联。将这两种肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸钠(pH为4.5)中，然后溶液以14000rpm离心，从而除去所有颗粒。葡聚糖层上的羧基通过以下方法来活化：以5μL/分钟的速率注射0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和0.5M N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的1∶1混合物，持续7分钟。然后，将对照肽的储备溶液以5μL/分钟的速率注射到通道1中，持续7分钟，然后剩余的活化羧基通过以下方法来阻断：以5μL/分钟的速率注射1M乙醇胺，持续7分钟。
测定方案：
将BACE在乙酸钠缓冲液pH 4.5(电泳缓冲液减去DMSO)中稀释至0.5μM，进行BACE Biacore测定。将稀释的BACE与DMSO或化合物的DMSO稀释液混合，DMSO的最终浓度为5％。将BACE/抑制剂混合物在4℃孵育1小时，然后以20μL/分钟的速率注射到CM5Biacore芯片的通道1和2中。当BACE与芯片结合时，信号以响应单位(RU)来测量。与通道2上的TSI抑制剂结合的BACE产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE结合由此抑制BACE与芯片上的肽TSI相互作用而使所述信号减小。与通道1的任何结合都是非特异性的，并且从通道2的响应值减去。将DMSO对照定义为100％，并且将化合物的作用报道为相对于DMSO对照的抑制百分比。
hERG测定
细胞培养：
使(Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005中记载的)表达hERG的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞在F-12 Ham培养基中在37℃在加湿的环境(5％CO2)中生长至半数融合，所述F-12 Ham培养基含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都得自Sigma-Aldrich)。使用前，单层利用预温热(37℃)的Versene 1∶5000(Invitrogen)的3ml等份液来洗涤。吸出此溶液后，将烧瓶在孵育器中在37℃与另外2ml的Versene 1∶5000一起孵育6分钟。然后，细胞通过轻轻敲击而与烧瓶底分开，然后将10ml的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(包含钙(0.9mM)和镁(0.5mM))(PBS；Invitrogen)加至烧瓶，然后将其吸到15ml离心管中，之后离心(50g，4分钟)。放弃所得到的上清液，然后将沉淀小心地重新悬浮在3ml的PBS中。将细胞悬浮液的0.5ml等份液取出，然后在自动化的读取器(Cedex；Innovatis)中确定活细胞的数目(基于锥虫蓝不相容法(trypan blue exclusion))，从而可用PBS调整细胞重新悬浮液的体积，以得到期望的最终细胞浓度。当涉及此参数时，引用测定中该点时的细胞浓度。用于在IonWorksTM HT上调整电压偏移(voltage offset)的CHO-Kv1.5细胞以相同的方法来培养和制备，以供使用。
电生理学：
此装置的原理和操作记载在(Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)中。简要地，所述技术以384孔板(PatchPlateTM)为基础，其中利用抽吸来将细胞定位在使两个独立流体腔室分开的小洞上，并且使细胞保持在其上，由此在每个孔中试图进行记录。一旦进行了封闭，就将PatchPlateTM底侧上的溶液变成一种包含两性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每个孔中覆盖洞的细胞膜片(patch of cell membrane)，由此使穿孔全细胞膜片钳记录实际上得以进行。
使用β-Test IonWorksTM HT(Essen Instrument)。此装置不能对溶液进行温热，因此如以下那样在室温(约21℃)进行操作。在“缓冲液”位置的容器装有4ml的PBS，而在“细胞”位置的容器装有以上所描述的CHO-hERG细胞悬浮液。将包含待测试化合物(为其最终测试浓度的3倍)的96孔板(V形底，Greiner Bio-one)置于“板1”位置，而将PatchPlateTM钳夹到PatchPlateTM位置。将每块化合物板设计出12列，从而能构建10条由8个点连成的浓度-作用曲线；板上剩余的两列用媒介物(DMSO的最终浓度为0.33％)和最大阻断浓度之上的西沙必利(最终浓度为10μM)占据，媒介物用于定义测定基线，最大阻断浓度之上的西沙必利用于定义100％抑制水平。然后，IonWorksTM HT的射流头(F头)将3.5μl的PBS加至PatchPlateTM的每个孔，并且其底侧用“内部”溶液灌注，所述“内部”溶液具有以下组分(单位为mM)：葡萄糖酸钾(K-Gluconate)100、KCl 40、MgCl23.2、EGTA 3和HEPES 5(所有都为Sigma-Aldrich；利用10M KOH来将pH调整为7.25-7.30)。在启动和脱泡后，电子头(E头)围绕PatchPlateTM移动，进行钻洞测试法(即施加电压脉冲以确定在每个孔中的洞是否开放)。然后，F头将3.5μl的上述细胞悬浮液发送到PatchPlateTM的每个孔中，并且细胞有200秒的时间来到达在每个孔中的洞，并且将洞封闭。此后，E头围绕PatchPlateTM移动，以确定在每个孔中所得到的封闭电阻。接下来，将PatchPlateTM的底侧溶液变成“进入”溶液，所述“进入”溶液具有以下组分(单位为mM)：KCl140、EGTA 1、MgCl2 1和HEPES20(利用10M KOH来将pH调整为7.25-7.30)连同100μg/ml的两性霉素B(Sigma-Aldrich)。历时9分钟用于膜片打孔后，E头每次围绕PatchPlateTM的48个孔移动，以得到添加化合物前的hERG电流测量值。然后，F头将源于化合物板的每个孔的3.5μl溶液加至PatchPlateTM的4个孔(DMSO在每个孔中的最终浓度为0.33％)。这通过以下方法来实现：从化合物板的最稀孔移动到化合物板的最浓孔，以使任何化合物遗留的影响最小化。孵育约3.5分钟后，E头围绕PatchPlateTM的全部384个孔移动，以得到添加化合物后的hERG电流测量值。以这种方式可得到非累积浓度-作用曲线，其中假如在足够百分比的孔中达到验收标准(参见以下)，那么每种浓度的测试化合物的作用都有赖于对1至4个细胞的记录。
添加化合物前和添加化合物后的hERG电流通过单一电压脉冲来引起，所述单一电压脉冲的组成为在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅变为-60mV(从而对泄漏进行评价)，以100毫秒的步幅变回为-70mV，以1秒的步幅变为+40mV，以2秒的步幅变为-30mV，最后以500毫秒的步幅变为-70mV。在添加化合物前和添加化合物后的电压脉冲之间不对膜电势进行任何钳夹。从电流值扣除泄漏值，这有赖于对在电压脉冲方案开始时在+10mV步骤所引起的电流进行评价。以两种方式中的一种对IonWorksTM HT中的任何电压偏移进行调整。当确定化合物效力时，将去极化电压偏斜(depolarisingvoltage ramp)施加于CHO-Kv1.5细胞，并且注意到一个电压，电流轨迹(current trace)在此电压出现拐点(即在此点观察到通道由于偏斜方案而活化)。先前已经利用相同的电压指令在常规的电生理学中确定了出现上述现象的电压，并且发现其为-15mV(数据未显示)，因而可将偏移电势(offsetpotential)录入到IonWorksTM HT软件中，将此值用作参考点。当确定hERG的基础电生理性质时，任何偏移都通过以下方法来调整：在IonWorksTM HT中确定hERG尾电流反转电势(reversal potential)，将其与在常规电生理学中所确定的值(-82mV)比较，然后在IonWorksTM HT软件中进行必要的偏移调整。电流信号以2.5kHz的频率来采集。
通过采用在-70mV初始保持时段的电流的40毫秒平均值(基线电流)，并且从尾电流响应的峰值扣除所述平均值，借助IonWorksTM HT软件从扣除泄漏值的轨迹自动测量扫描前和扫描后的hERG电流大小。在每个孔中所引起的电流的验收标准为：扫描前的封闭电阻＞60MΩ，扫描前的hERG尾电流幅度＞150pA，扫描后的封闭电阻＞60MΩ。对hERG电流的抑制程度通过以下方法来评价：就每个孔而言，扫描后的hERG电流值除以各自扫描前的hERG电流值。
本发明的化合物可按有机合成领域技术人员众所周知的多种方法来制备。本发明的化合物可利用以下方法来合成：以下所描述的方法，连同合成有机化学领域所已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的那样对这些方法所进行的变化。这些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。在此将本申请所引用的全部文献完整引入作为参考。
本发明的新颖化合物可利用本申请所描述的反应和技术来制备。反应在适于所用试剂和物质的溶剂中进行，并且适于所进行的转化。另外，在下述合成方法的描述中，应该理解的是，选择全部所建议的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作工艺)作为所述反应的标准条件，这可容易地被本领域技术人员所理解。有机合成领域技术人员所应该理解的是，存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。这些对不与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员是显而易见的，因此必须使用代替的方法。
用于本申请所含实施例的起始原料是商购的，或通过标准的方法从已知的物质来容易地制备。例如，以下反应是对本申请所涉及的一些起始原料和实施例的制备的说明，而非对其的限制。
本发明的化合物已经显示出体外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已经显示的是，β分泌酶的抑制剂可用于阻断Aβ肽的形成或积聚，因此在治疗阿尔茨海默病和与Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉积相关的其它神经变性疾病中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相关疾病(例如阿尔茨海默病及其它Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能作为单一的药物来使用，但也可与很多种认知缺陷增强药物联用。
制备方法
本发明的化合物可按有机合成领域技术人员众所周知的多种方法来制备。本发明的化合物可利用以下方法来合成：以下所描述的方法，连同合成有机化学领域所已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的那样对这些方法所进行的变化。这些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。在此将本申请所引用的全部文献完整引入作为参考。
本发明的新颖化合物可利用本申请所描述的反应和技术来制备。反应在适于所用试剂和物质的溶剂中进行，并且适于所进行的转化。另外，在下述合成方法的描述中，应该理解的是，选择全部所建议的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作工艺)作为所述反应的标准条件，这可容易地被本领域技术人员所理解。有机合成领域技术人员所应该理解的是，存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。这些对不与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员是显而易见的，因此必须使用代替的方法。
用于本申请所含实施例的起始原料是商购的，或通过标准的方法从已知的物质来容易地制备。例如，以下反应是对本申请所涉及的一些起始原料和实施例的制备的说明，而非对其的限制。
用于制备本发明化合物的一般方法如下：
本发明现通过以下非限制性实施例来说明，在这些非限制性实施例中，除非另有说明：
缩写：AIBN：2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)；APCI：大气压化学电离；DCM：二氯甲烷；DME：1，2-二甲氧基乙烷；HPLC：高压液相色谱；NMR：核磁共振：TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。
一般实验细节：在指明化合物经反相HPLC纯化的情况下，利用制备性色谱***，其使用C18色谱柱，合适的溶剂梯度包括水和乙腈，各自含有0.1％TFA。就质谱数据而言，所报道的结果为母体离子(M+1)(单位为m/z)，除非另有说明。在同位素***(isotopic splitting)(例如在化合物包含溴的情况下)导致多重峰的情况下，只指出了峰簇(cluster)中的主要峰。所报道的NMR数据为关键的共振信号，其在所指明的氘代溶剂中记录，并且相对于四甲基硅烷以百万分数来报道化学位移。
Figure A20068005145600621
                        方案1
实施例1
2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案1，G)
Figure A20068005145600622
将2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案1，F)(80mg，0.22mmol)、DME(1.06mL)、水(0.45mL)、乙醇(0.30mL)、3-甲氧基苯基硼酸(42.5mg，0.280mmol)、碳酸铯(140mg，0.43mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(7.6mg，0.011mmol)的混合物置于密封的压力反应器中，然后用微波在150℃加热15min。对冷却的反应混合物进行过滤，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(46mg，0.089mmol，42％)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO)7.67-7.53(m，3H)，7.52-7.33(m，8H)，7.23-7.13(m，3H)，6.96-6.93(d，1H)，3.82(s，3H)，3.05(s，3H)，2.66-2.54(m，4H)；m/z(APCI+)M+1(400.5)。
所需要的2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮如以下那样来制备。
3-(3-溴苯基)-1-苯基-丙-1-酮(方案1，B)
将3-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(4.0g，14.7mmol)(方案1，A)的THF(144.0mL)溶液冷却至-78℃，接下来添加3.0M溴化苯基镁(4.91mL，14.70mmol)，在0℃搅拌2h。如果仍然存在未反应的起始原料，那么添加额外当量的上述格氏试剂(Grignard reagent)。反应用NH4Cl淬灭，然后将产物萃取到DCM中，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到粗产物(4.30g，定量得率)，为淡橙色液体，其在不纯化的情况下在下一个步骤中使用。m/z(APCI)M+(289)。
5-[2-(3-溴苯基)乙基]-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案1，C)
Figure A20068005145600632
将3-(3-溴-苯基)-1-苯基-丙-1-酮(方案1，B)(4.3g，14.9mmol)、***(2.25g，34mmol)、碳酸铵(26g，270mmol)、水(40mL)和甲醇(40mL)的混合物置于密封的压力反应器中，然后在120℃加热5h。对冷却的反应混合物进行浓缩，从而除去乙醇(可能释放致命的气体即氰化铵和氰化物)。水性混合物用10％碳酸氢钠稀释，然后将产物萃取到DCM中。对有机相进行浓缩，然后干燥(MgSO4)，得到所期望的产物(4.23g)，为粘性黄色固体。此物质通过快速色谱(用10％***的DCM溶液洗脱)来纯化，得到所期望的产物(3.2g，8.9mmol，60％)，为白色粘性粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.26(m，8H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，2.64-2.37(m，4H)；m/z(APCI+)M+1(400.1)。
2-氨基-4-(3-溴苯基)-2-苯基丁酸(方案1，D)
Figure A20068005145600633
将5-[2-(3-溴苯基)乙基]-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案1，C)(2.25g，6.26mmol)的THF(5mL)溶液和氢氧化钠(9g，225mmol)的水(50mL)溶液合并，然后在密封的内衬特氟隆(teflon)的压力容器中在180℃加热10h。冷却的反应混合物用水稀释，然后通过添加HCl来中和至pH为7。静置2h后，所形成的沉淀物通过过滤来得到，用水洗涤，然后真空干燥，得到所期望的产物(定量得率)，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，7.56(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39-7.16(m，7H)，2.59-2.53(m，2H)，2.38-2.22(m，2H)；m/z(APCI+)M+1(336.1)；tR 1.84min。
5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案1，E)
Figure A20068005145600641
在内衬特氟隆的压力容器中将2-氨基-4-(3-溴苯基)-2-苯基丁酸(方案1，D)(2.09g，6.24mmol)、KOH(617mg)和正丁醇(40mL)合并。向此溶液添加异硫氰酸甲酯(853μL，12.5mmol)，然后将密封的反应混合物在130℃加热12h。将混合物冷却，添加额外的KOH(300mg)和异硫氰酸甲酯(853μL)，然后将密封的混合物在180℃加热5h。再次将混合物冷却，添加额外的KOH(300mg)和异硫氰酸甲酯(853μL)，然后将密封的混合物在180℃加热10h。对冷却的混合物进行减压浓缩，然后所得到的油状物用水稀释，通过添加HCl来将pH调整至7.0。溶液用DCM萃取，然后对有机层进行干燥(MgSO4)，得到澄清油状物。此物质包含残余的正丁醇，并且在不纯化的情况下使用。m/z(APCI+)M+1(389.0)。
实施例2
2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案1，F)
Figure A20068005145600642
向5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案1，E)(2.40g，6.2mmol)的甲醇(60mL)溶液添加叔丁基氢过氧化物(70％溶液，12mL)和氢氧化铵水溶液(30％，24mL)，在40℃加热2h，然后在室温搅拌过夜。对溶液进行减压浓缩，用水稀释，然后通过添加HCl水溶液来将pH调整至7.0。混合物用DCM萃取，对有机层进行干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到油状物。此物质通过快速色谱(用2-4％甲醇的DCM溶液洗脱)来纯化。将包含产物的馏分合并，然后浓缩，得到所期望的产物(0.99g，2.7mmol，45％)，为白色粘性固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.26(m，5H)，7.12-7.02(m，2H)，6.11(s，2H)，3.07(s，3H)，2.56-2.50(m，2H)，2.38-2.32(m，2H)；m/z(APCI+)M+1(374.1)。
实施例3
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐
Figure A20068005145600651
将2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案1，F)(40mg，0.108mmol)的甲醇(8mL)溶液与10％钯/碳(30mg)一起在氢气下(1大气压)搅拌14h。过滤除去催化剂后，物质通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(11mg，0.038mmol，35％)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.56(d，J＝7.1Hz，2H)，7.44-7.34(m，3H)，7.28-7.10(m，5H)，3.11(s，3H)，2.67-2.59(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)；)；m/z(APCI+)M+1(294.1)。
Figure A20068005145600661
                        方案2
实施例4
2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案2，F)
Figure A20068005145600662
向2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)(部分纯化的，约0.031mmol)的1mL DME/水/乙醇(6∶3∶1)溶液添加3-甲氧基苯基硼酸(6mg，0.040mmol)、Cs2CO3(30mg，0.093mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(2mg，0.003mmol)。将反应容器密封，然后内容物用微波在150℃加热10min，同时搅拌。使所得到的混悬液经过注射器过滤器，然后通过反相HPLC来纯化，得到所期望的产物(2.5mg，为TFA盐，2步得率为16％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.38(s，1H)，9.68(s，1H)，9.51(bs，2H)，7.72(d，J＝7.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，6.81-6.75(m，3H)，3.81(s，3H)，3.19(s，3H)；m/z(APCI+)388[M+H]+。
所需要的2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)如以下那样来制备。
5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案2，A)
将(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮(1.0g，3.4mmol)与KCN(0.34g，5.2mmol)、(NH4)2CO3(0.98g，10.2mmol)、水(0.4mL)和乙酰胺(4g)在内衬特氟隆的密封的压力容器中合并，然后在150℃加热过夜，同时搅拌。冷却后，将内容物倾倒到冰-水中，然后用浓HCl(水溶液)酸化至pH＝4(注意：可能释放致命的气体即氰化铵和氰化物)。然后，所得到的固体通过过滤来收集，用水洗涤。然后，对其进行真空干燥，得到所期望的产物(1.2g)，为棕色固体。m/z(AP+)361[M+H]+，402([MH+CH3CN]+)。
氨基(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)乙酸三氟乙酸盐(方案2，B)
Figure A20068005145600672
在密封的内衬特氟隆的压力容器中将5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案2，A)(1.2g，3.3mmol)混悬在20％NaOH水溶液(15mL)中，在160℃加热过夜，同时搅拌。将内容物冷却，用水稀释，用浓HCl(水溶液)酸化至pH＝2，然后利用反相HPLC来纯化。得到所期望的产物(160mg，为TFA盐，10％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.22(s)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.93(t，J＝2.0Hz，1H)，6.90-6.88(m，1H)，3.75(s，3H)；m/z(APCI+)336[M+H]+，319([MH-NH3]+)。
5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案2，C)
Figure A20068005145600673
向搅拌的氨基(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)乙酸(方案2，B)(160mg，为TFA盐，0.35mmol)的1-丁醇(2mL)混悬液添加KOH(45mg，0.81mmol)。将混合物搅拌10min，然后添加异硫氰酸甲酯(50mg，0.74mmol)。将溶液在100℃加热过夜，浓缩至约1mL，用1mL的水和1mL的乙醇稀释，用浓HCl(水溶液)酸化至pH＝4，然后利用反相HPLC来纯化。得到所期望的产物，为白色固体(50mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.62(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.51-7.50(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.00-6.96(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.85(t，J＝2.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.17(s，3H)；m/z(APCI+)391[M+H]+。
实施例5
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案2，D)
Figure A20068005145600681
将5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案2，C)(50mg，0.13mmol)溶解在MeOH(1.5mL)中，向其添加NH4OH水溶液(30％，0.5mL)，然后添加叔丁基氢过氧化物水溶液(70％，0.27mL，1.9mmol)。将反应混合物在35℃搅拌过夜，冷却，浓缩至约1mL，然后通过反相HPLC来纯化。得到所期望的产物(30mg，为TFA盐，48％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.19(bs)，11.34(bs)，7.88(bs)，7.60(t，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.23(m，3H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(t，J＝2.0Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，3.79(s，3H)，3.28(s，3H)；m/z(APCI+)374[M+H]+。
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，E)
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，D)(15mg的TFA盐，0.031mmol)溶解在CDCl3中，然后向其添加三溴化硼(0.0035mL，0.037mmol)，将反应混合物搅拌过夜。添加额外0.002mL的三溴化硼，然后再次搅拌过夜。然后，添加两滴1N NaOH，接下来添加数滴50％NaOH(水溶液)，直至pH达到约6。对混合物进行浓缩，然后在不纯化的情况下使用。m/z(APCI+)360[M+H]+。
Figure A20068005145600691
                      方案3
实施例6
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案3，C)
Figure A20068005145600692
向2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案3，B)(80.0mg，0.193mmol)的1.6mL DME/水/乙醇(7∶3∶2)溶液添加3-甲氧基苯基硼酸(38.2mg，0.251mmol)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(7.0mg，0.01mmol)。将反应容器密封，然后内容物用微波在150℃加热15min，同时搅拌。使所得到的混悬液经过注射器过滤器，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(56.0mg，为TFA盐，0.127mmol，66％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.63(d，J＝93.9Hz，2H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.36(m，6H)，7.31(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.98(d，J＝10.2Hz，1H)，4.12(t，J＝5.8Hz，1H)，3.81-3.61(m，7H)，1.96-1.76(m，3H)，1.62-1.49(m，1H)；m/z(APCI+)M+1(442)。
所需要的2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案3，B)如以下那样来制备。
5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案3，A)
Figure A20068005145600701
向氨基(3-溴苯基)苯基乙酸(1.44g，4.70mmol)的正丁醇(30mL)溶液添加KOH(0.264g，4.70mmol)和异硫氰酸四氢呋喃-2-基甲酯(0.722mL，5.65mmol)，然后在100℃加热2h。将混合物冷却，添加额外的KOH(0.264g)和异硫氰酸四氢呋喃-2-基甲酯(0.722mL)，然后在100℃加热2h。对溶液进行减压浓缩，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到2种化合物的混合物(0.423g，0.981mmol)，其包含目标产物(31％得率)。m/z(APCI+)M(431)。
实施例7
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案3，B)
向5-(3-溴-苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-硫代-咪唑烷-4-酮(0.423g，0.981mmol)(方案3，A)的甲醇(14mL)溶液添加叔丁基氢过氧化物(70％溶液，2.70mL)和氢氧化铵水溶液(30％，6.10mL)，然后在36℃的油浴中加热3.5h。对溶液进行减压浓缩，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(0.204g，0.491mmol，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.59(s，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.34-7.30(m，3H)，4.09(t，J＝6.3Hz，1H)，3.79-3.49(m，4H)，1.96-1.78(m，3H)，1.57-1.47(m，1H)；m/z(APCI+)M(414)。
实施例8
2-氨基-5，5-二苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐
Figure A20068005145600711
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案3，B)(100mg，0.242mmol)的EtOH(16mL)溶液与20％二氢氧化钯(30mg)一起在氢气下(1大气压)搅拌16h。过滤除去催化剂后，物质通过制备性反相色谱来纯化，得到产物(62mg，0.186mmol，77％)，为TFA盐。1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.58(d，J＝69.5Hz，2H)，7.49-7.43(m，6H)，7.35-7.31(m，4H)，4.09(t，J＝6.2Hz，1H)，3.80-3.60(m，4H)，1.99-1.79(m，3H)，1.59-1.50(m，1H)；m/z(APCI+)M+1(336.1)。
Figure A20068005145600712
                    方案4
实施例9
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案4，F)
Figure A20068005145600721
将2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-间甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案4，E)(80mg，0.223mmol)、DME(1.08mL)、水(0.462mL)、乙醇(0.31mL)、3-甲氧基苯基硼酸(44mg，0.290mmol)、碳酸铯(218mg，0.67mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(8mg，0.012mmol)的混合物置于密封的压力反应器中，然后用微波在150℃加热15min。对冷却的反应混合物进行过滤，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(36mg，0.105mmol，47％)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.62(s，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.42-7.11(m，7H)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.20(s，3H)，2.31(s，3H)；m/z(APCI+)M+1(386)。
所需要的2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-间甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案4，E)如以下那样来制备。
(3-溴苯基)(3-甲基苯基)甲酮(方案4，A)
将3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(4.0g，16.39mmol)和THF(160.0mL)的溶液冷却至-78℃，接下来添加1.0M溴化间甲苯基镁(16mL，16.4mmol)，在0℃搅拌2h。如果仍然存在未反应的起始原料，那么添加额外当量的上述格氏试剂。反应用NH4Cl淬灭，然后将产物萃取到DCM中，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到粗产物(5.15g，4.51g)，为淡橙色液体，其在不纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝9.9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.43(m，4H)，2.39(s，3H)；m/z(APCI)M(275)。
5-(3-溴苯基)-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案4，B)
Figure A20068005145600731
将(3-溴苯基)(3-甲基苯基)甲酮(方案4，A)(1.20g，4.36mmol)、***(0.369g，5.67mmol)、碳酸铵(3.77g，39.25mmol)、水(15mL)和乙醇(15mL)的混合物加至压力反应管，然后在116℃加热1h。冷却后，如果仍然存在起始原料，那么添加额外的KCN和(NH4)2CO3，然后再加热1h。对冷却的反应混合物进行浓缩，从而除去乙醇，水溶液用10％碳酸氢钠稀释，然后将产物萃取到DCM中。(注意：可能释放致命的气体即氰化铵和氰化物)。对有机相进行干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到产物(5.04g，14.6mmol，89％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.03(s，1H)，9.29(s，1H)，7.57(d，J＝6.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(s，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15(t，J＝10.7Hz，1H)，7.12(t，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，2.30(s，3H)；m/z(APCI)M(345)。
氨基(3-溴苯基)(3-甲基苯基)乙酸(方案4，C)
Figure A20068005145600732
将5-(3-溴苯基)-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案4，B)(1.13g，3.26mmol)、水(30mL)和Ba(OH)2(1.543g，8.15mmol)的混合物加至压力反应管，然后加热36h。冷却后，利用6N H2SO4来将反应混合物调整至pH为1-2，得到少量的白色固体，将其过滤掉。对滤液进行中和(pH为6-7)，然后减压浓缩，得到固体，将其与Et2O一起研磨，得到所期望的产物，为白色固体。此物质在不进一步纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35-7.07(m，8H)，2.27(s，3H)；m/z(APCI)M(320)。
5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案4，D)
Figure A20068005145600741
向压力反应管添加氨基(3-溴苯基)(3-甲基苯基)乙酸(方案4，C)(1.0g，3.123mmol)、正丁醇(18mL)、KOH(0.175g，3.123mmol)和异硫氰酸甲酯(0.257mL，3.748mmol)，然后在100℃加热。反应混合物每4小时监测1次，如果存在起始原料，那么添加额外当量的KOH和异硫氰酸甲酯。以上反应混合物需要额外2当量的KOH、2.4当量的异硫氰酸甲酯和总共20h的加热。冷却后，利用1N HCl来将混合物调整至pH为6-7，减压浓缩，然后通过制备性反相色谱来纯化，得到产物(0.762g，2.03mmol，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.60(s，1H)，7.61(d，J＝10.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.30(s，3H)；m/z(APCI)M(375)；tR 2.85min。
实施例10
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案4，E)
向5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案4，D)(0.762g，2.03mmol)的甲醇(30mL)溶液添加叔丁基氢过氧化物(70％溶液，4.44mL)和氢氧化铵水溶液(30％，10mL)，然后在36℃加热6h。冷却后，对反应混合物进行减压浓缩，然后通过制备性反相色谱来纯化，得到产物(0.716g，1.99mmol，98％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.68(s，2H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝6.5Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.31(s，3H)；m/z(APCI)M(358)。
实施例11
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068005145600751
按照就5-(3-溴苯基)-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案4，B)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用(3-溴苯基)(4-甲基苯基)甲酮来代替(3-溴苯基)(3-甲基苯基)甲酮。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.15(m，4H)，3.40(s，2H)，3.17(s，3H)，2.30(s，3H)；m/z(APCI)M(374.9)。
实施例12
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐
Figure A20068005145600752
按照就2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案4，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-对甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-间甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.51(m，4H)，7.42-7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.20(s，3H)，2.31(s，3H)；m/z(APCI+)M+1(386)。
                 方案5
实施例13
2-氨基-5-[3-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑4-酮三氟乙酸盐(方案5，C)
Figure A20068005145600761
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案5，B)(69.3mg，0.185mmol)、DME(1.02mL)、水(0.45mL)、乙醇(0.144mL)、3-甲氧基苯基硼酸(36.7mg，0.242mmol)、碳酸铯(182mg，0.558mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(7.0mg，0.01mmol)的混合物置于密封的压力反应器中，然后用微波在150℃加热15min。对冷却的反应混合物进行过滤，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(32.0mg，0.08mmol，43％)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.62(d，J＝59.2Hz，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.37(m，5H)，7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.50(s，2H)，3.81(s，3H)，3.20(s，3H)；m/z(APCI+)M+1(402)；tR2.09min。
所需要的2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案5，B)如以下那样来制备。
2-氨基-5-[3-(溴甲基)苯基]-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案5，A)
Figure A20068005145600762
向压力反应管添加2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案4，E)(0.44g，1.23mmol)、CCl4(20mL)、N-溴琥珀酰亚胺(0.219g，1.23mmol)和AIBN(0.009g，0.055mmol)，然后回流过夜(总共22.5h)。冷却后，对混合物进行减压浓缩，得到粗物质，其在不纯化的情况下使用。m/z(APCI)M(437)。
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案5，B)
Figure A20068005145600771
将2-氨基-5-[3-(溴甲基)苯基]-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案5，A)与THF(4.0mL)和1N NaOH(7.0mL)一起加至反应管，在室温搅拌。以4h间隔添加额外量的1N NaOH(需要总共21.0mL的1N NaOH)，直至消耗掉起始原料。减压除去THF，然后利用6N HCl来将所得水溶液的pH调整至pH为7.0。混合物用DCM萃取，减压浓缩，然后通过制备性反相色谱来纯化，得到产物(71mg，2步的得率为16％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.59(s，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.37(d，J＝1.1Hz，1H)，7.34(d，J＝1.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.50(s，1H)，3.18(s，3H)；m/z(APCI)M(374)。
实施例14
2-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐
Figure A20068005145600772
按照就2-氨基-5-[3-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案5，C)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-对甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-间甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案4，E)。接下来通过制备性反相HPLC来纯化，得到产物(18.0mg，0.045mmol，50％)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.56(s，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.33(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(t，J＝3.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.50(s，2H)，3.81(s，3H)，3.20(s，3H)；m/z(APCI+)M+1(402)。
实施例15
2-氨基-3，5-二甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐
Figure A20068005145600781
向3，5-二甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(500mg，2.3mmol)在MeOH(21mL)中的混合物添加氢氧化铵(7mL，30％的H2O溶液)，然后添加叔丁基氢过氧化物(3.3mL，70％的H2O溶液，34mmol)。将反应混合物搅拌3天，浓缩，然后通过反相HPLC来纯化，得到所期望的产物(370mg，为TFA盐)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.71(s，1H)，9.50(bs，2H)，7.50-7.39(m，5H)，3.10(s，3H)，1.80(s，3H)；m/z(APCI+)204[M+H]+。
所需要的3，5-二甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮如以下那样来制备。
2-氨基-2-苯基丙酸
Figure A20068005145600782
将5-甲基-5-苯基乙内酰脲(2.0g，10.5mmol)混悬在H2O(5mL)中，然后向其添加2.5当量的Ba(OH)2，将反应混合物在100℃加热过夜。将其冷却，用H2O稀释，然后非常缓慢地添加浓HCl(警告：放出气体并且起沫)。然后，将所得到的溶液碱化至pH＝2，静置过夜，然后碱化至中性pH。然后，过滤除去固体，而所期望的产物为水溶液形式。m/z(APCI+)166[M+H]+。
3，5-二甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮
Figure A20068005145600783
向2-氨基-2-苯基丙酸的50mL H2O溶液(在不分离的情况下从先前步骤直接使用，包含钡盐和其它盐)添加KOH(590mg)，然后添加异硫氰酸甲酯(770mg)，将溶液在100℃加热3小时。然后，将其冷却，将所得到的固体过滤出来，然后用H2O洗涤两次。对物质进行高真空干燥，得到白色固体(370mg)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，7.42-7.32(m，5H)，3.10(s，3H)，1.70(s，3H)；m/z(APCI+)221[M+H]+。
Figure A20068005145600791
                        方案6
实施例16
2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案6，D)
Figure A20068005145600792
向5-异丙基-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案6，C)(0.13g，0.52mmol)的MeOH(5mL)溶液添加30％氢氧化铵(1.50mL)和叔丁基氢过氧化物(0.75mL，7.73mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18h。减压除去MeOH，得到黄色浆液。向其添加乙腈∶水∶TFA(75∶25∶0.1，3mL)，然后除去所得到的沉淀物。滤液利用反相HPLC来纯化。对合并的纯化馏分进行冻干，得到标题化合物(0.09g，53％)，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.73(d，3H，J＝6.6Hz)；0.85(d，3H，J＝6.6Hz)；2.61(qq，1H，J＝6.6Hz)；3.12(s，3H)；7.43(宽多重峰，5H)；9.62(s，2H)；m/z(APCI)232 M+1。
所需要的5-异丙基-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案6，C)如以下那样来制备。
5-异丙基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案6，A)
向纯净的2-甲基-1-苯基丙-1-酮(1.02mL，6.75mmol)添加KCN(0.66g，10.13mmol)、碳酸铵(1.90g，20.25mmol)、乙酰胺(10g，169.3mmol)和水(1mL，55.5mmol)。将内容物在内衬特氟隆的密封的不锈钢压力罐中在150℃加热18小时。将温热的反应内容物倾倒到冰上，搅拌15min。混悬液用水(20mL)稀释，然后利用浓HCl来酸化至pH为2.0(注意：可能释放致命的氰化物气体)。对所得到的沉淀物进行过滤，然后在加热的(50℃)干燥枪中干燥2h，得到标题化合物(1.46g，98％)，为灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.62(d，3H，J＝6.3Hz)；0.90(d，3H，J＝6.3Hz)；2.47(多重峰，1H)；7.37(多重峰，3H)；7.54(多重峰，2H)；8.68(s，1H)；10.70(s，1H)；m/z(APCI)219M+1。
2-氨基-3-甲基-2-苯基-丁酸(方案6，B)
Figure A20068005145600802
向5-异丙基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案6，A)(0.50g，2.29mmol)的二噁烷(4mL)溶液添加20％NaOH(20mL)。将内容物在密封的内衬特氟隆的不锈钢压力罐中在175℃加热18h。减压除去二噁烷。混悬液用水(20mL)稀释，然后利用浓HCl来酸化至pH为2.0。除去剩余的沉淀物，然后利用1N NaOH来将滤液调整至pH为7.0。对所得到的沉淀物进行过滤，然后在加热的(50℃)干燥枪中真空干燥18h，得到标题化合物(0.20g，50％)，为灰白色粉末。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.85(br s，3H)；1.05(br s，3H)；2.82(br s，1H)；7.54(宽多重峰，5H)；8.84(br s，2H)；m/z(APCI)194 M+1。
5-异丙基-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案6，C)
Figure A20068005145600811
向2-氨基-3-甲基-2-苯基-丁酸(方案6，B)(0.20g，1.03mmol)的叔丁醇(20mL)溶液添加粉末状KOH(0.16g，2.06mmol)和异硫氰酸甲酯(0.23g，3.10mmol)。将反应混合物加热至90℃，保持18h。减压除去叔丁醇，得到黄色浆液，其用水(10mL)稀释，然后利用浓HCl来酸化至pH为2.0。对所得到的沉淀物进行过滤，然后在加热的(50℃)干燥枪中真空干燥18h，得到标题化合物(0.13g，50％)，为灰色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.73(d，3H，J＝6.9Hz)；0.80(d，3H，J＝6.9Hz)；2.55(多重峰，1H)；3.08(s，3H)；7.37(多重峰，3H)；7.51(多重峰，2H)；11.08(s，1H)；m/z(APCI)249M+1。
Figure A20068005145600812
                         方案7
实施例17
2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3，5-二甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案7，G)
Figure A20068005145600821
将2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(80.0mg，0.258mmol)(方案7，F)、DME(1.26mL)、H2O(0.53mL)，EtOH(0.353mL)、3-甲氧基苯基硼酸(51.0mg，0.336mmol)、碳酸铯(252.1mg，0.774mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(9.1mg，0.013mmol)的混合物置于密封的压力反应器中，然后用微波在150℃加热15min。对冷却的反应混合物进行过滤，通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(55.0mg，0.163mmol，63％)，为TFA盐。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ9.37(d，J＝89.9Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.94(d，J＝10.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.01(s，3H)，2.72-2.64(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.44(s，3H)；m/z(APCI+)M+1(338.1)。
按照实施例2(方案1，F)所描述的方法来制备所需要的2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案7，F)，不同的是，使用4-(3-溴苯基)丁-2-酮(方案7，B)来代替3-(3-溴-苯基)-1-苯基-丙-1-酮(方案1，B)。
4-(3-溴苯基)丁-2-酮(方案7，B)
Figure A20068005145600822
将3-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(方案7，A)(0.500g，1.84mmol)和THF(18.0mL)的溶液冷却至-78℃，接下来添加3.0M溴化甲基镁(0.623mL，1.84mmol)，在0℃搅拌2h。由于存在未反应的起始原料，添加3.0M溴化甲基镁(1.24mL，3.68mmol)，在0℃搅拌过夜。反应用NH4Cl淬灭，然后将产物萃取到DCM中，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到产物(0.391g，94％)，为淡橙色液体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.43(s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，2.77(s，4H)，2.09(s，3H)；m/z(APCI)M(226.9)。
实施例18
2-氨基-3，5-二甲基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐(方案7，H)
Figure A20068005145600831
将2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案7，F)(91mg，0.484mmol)的乙醇(12mL)溶液与10％钯/碳(28mg)一起在氢气下(1大气压)搅拌20h。过滤除去催化剂后，物质通过制备性反相色谱来纯化，然后冻干，得到产物(76mg，0.33mmol，68％)，为TFA盐。1H NMR(300.MHz，DMSO)δ9.28(s，2H)，7.27(d，J＝7.0Hz，2H)，7.17(t，J＝10.5Hz，1H)，7.15(d，J＝6.9Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.58(t，J＝7.6Hz，1H)，2.41(t，J＝15.0Hz，1H)，2.03(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42(s，3H)；m/z(APCI+)M+1232.1。
表1
Figure A20068005145600832
Figure A20068005145600841
Figure A20068005145600851
表1注释：
1：按照就2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用(3-溴苯基)(苯基)甲酮来代替(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮。
2：按照就2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)。
3：按照就2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)，并且使用苯基硼酸来代替3-甲氧基苯基硼酸。
4：按照就2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用氨基(二苯基)乙酸来代替氨基(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)乙酸(方案2，B)。
5：按照就2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，D)来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)。
6：按照就2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-萘基(苯基)甲酮来代替(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮。
7：此化合物是与2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，F)分离开来的副产物。
8：按照就2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用(3-溴苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮来代替(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮。
9：按照就2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)。
10：按照就2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案2，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用(3-溴苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮来代替(3-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮。
11：按照就2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑4-酮(方案2，F)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(方案2，E)。
12：按照就2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案6，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用2-氨基-2-苯基丁酸来代替2-氨基-3-甲基-2-苯基丁酸(方案6，B)。
13：按照就2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案6，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用环戊基(苯基)甲酮来代替2-甲基-1-苯基丙-1-酮。
14：按照就2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案6，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用1-(3-溴苯基)丙-1-酮来代替2-甲基-1-苯基丙-1-酮。利用标准的Suzuki条件(方案1，G)用3-甲氧基苯基硼酸来制备标题化合物。
15：按照就2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案6，D)所描述的方法来制备标题物质，不同的是，使用1，2-二苯基乙酮来代替2-甲基-1-苯基丙-1-酮。
(3-溴苯基)(2-苯基-1，3-二噻烷-2-基)甲醇
将1-苯基二噻烷(30mmol，5.89g)的无水THF(80mL)溶液在干冰/丙酮浴中在氮气气氛下冷却至-78℃。将所得到的混合物在-78℃搅拌20分钟，然后用3-溴苯甲醛(31.5mmol，5.83g)的无水THF(10mL)溶液处理。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后温热至室温，然后用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用亚甲基氯(3×50mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色油状物。通过快速柱色谱(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)来纯化，得到产物(7.1g，62％得率)，为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.59(m，2H)，7.38-7.27(m，4H)，7.04-6.88(m，2H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，4.93(d，J＝3.2Hz，1H)，3.05(d，J＝3.2Hz，1H)，2.80-2.60(m，4H)，1.99-1.85(m，2H)；MS：m/z 363(M-水)。
1-(3-溴苯基)-2-苯基乙-1，2-二酮
Figure A20068005145600872
参考：Page，Graham and Park，Tetrahedron，48，7265-7274，1992。
通过注射器泵将(3-溴苯基)(2-苯基-1，3-二噻烷-2-基)甲醇(7.05g，18.5mmol)的丙酮(20mL)溶液加至约5℃的N-溴琥珀酰亚胺(65.85g，370mmol，20当量)的3％水/丙酮(500mL)溶液，历时20分钟。将所得到的混合物在5℃搅拌30分钟，然后缓慢地用150mL的饱和亚硫酸钠水溶液处理(注意：放热)。10分钟后，对淡黄色的反应混合物进行过滤，从而除去沉淀的固体，浓缩至约200mL，然后用氯仿(200mL)稀释。添加水(150mL)，然后分离有机相。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色固体(约8g)。此物质通过快速色谱(0-40％DCM的己烷溶液)来纯化，得到2.76g(52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(t，J＝1.7Hz，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.89(dt，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.1，1.9，1.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，2H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)。
5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮
将1.2M氢氧化钾水溶液(1.7mL，2.04mmol)加至1-(3-溴苯基)-2-苯基乙-1，2-二酮(0.289g，1.0mmol)和N-甲基硫脲(0.18g，2.0mmol)的4mL DMSO溶液。所得到的混合物用微波在100℃加热2分钟，将反应混合物冷却至室温，然后产物从溶液部分沉淀出来。将此反应反复进行14次。完成全部14次反应后，将它们合并，用水(25mL)和氯仿(30mL)稀释，然后通过小心地添加12N HCl来将所得到的混合物酸化至pH约为5。水相用氯仿(3×30mL)萃取，对合并的有机层进行干燥(MgSO4)，然后过滤。真空除去挥发性物质，得到无色油状物。此产物通过快速色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到产物(4.08g，81％得率)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，7.31-7.22(m，4H)，3.33(s，3H)；LCMS：m/z：362。
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068005145600882
5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(2.42g，6.7mmol)的40mL 3∶1甲醇/氢氧化铵混悬液用叔丁基氢过氧化物(70％，12mL，100mmol)处理，在35℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩至约15mL，然后在水和氯仿之间分配。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。所得到的油状物通过快速柱色谱(0-10％甲醇氨的二氯甲烷溶液)来纯化，得到产物(1.45g，63％得率)，为白色固体。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68(t，J＝1.7Hz，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.36-7.21(m，4H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，3.11(s，3H)；LCMS：m/z 345。
利用标准的Suzuki条件来制备表2中的化合物，其中利用就制备2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(方案1，G)所描述的条件，使2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮与合适的硼酸反应。
表2
Figure A20068005145600901
Figure A20068005145600911
Figure A20068005145600921
Figure A20068005145600931
Figure A20068005145600941
Figure A20068005145600951
Figure A20068005145600971
Figure A20068005145600981
除本申请所描述的那些实施例之外，基于以上描述，对本发明的各种修改对于本领域技术人员是显而易见的。这些修改也在所附权利要求书的范围内。在此将本申请所引用的每份文献(包括但不限于期刊论文、美国和非美国专利、专利申请出版物、国际专利申请出版物等)都全文引入作为参考。

Claims (59)

1.式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体：
Figure A2006800514560002C1
其中
R3为H、C1-10烷基或-C1-6烷基-杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基，其中所述芳基任选取代有至多三个独立选自以下的取代基：OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基和苯基，所述苯基任选取代有一个或两个C1-3烷氧基；
R2为C6-14芳基或C7-24芳基烷基，其中
所述C6-14芳基任选取代有至多三个独立选择的R10；并且所述C7-24芳基烷基任选取代有至多三个独立选择的R11；
R10各自独立选自卤素、R20、R30、OH和C1-3烷氧基；
R20各自独立为芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R21；
R21各自独立为-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、卤素、-C1-3烷基、-C1-3全卤代烷基、-C1-3全卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羟基烷基、C2-12烷氧基烷基、CN、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；
或位于所连接芳基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-(CH2)q-O-，其中q为1或2；
R30各自独立为杂芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R22；
R22各自独立选自-CN、-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、卤素、-C1-3烷基、-C1-3全卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-C1-3全卤代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羟基烷基、C2-12烷氧基烷基、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；
R50和R51各自独立为H或C1-6烷基，或R50和R51可与它们所连接的氮原子一起形成5至7元非芳族环，其任选包含至多两个额外的非碳原子；并且
R11各自独立选自卤素和苯基，所述苯基取代有至多三个C1-3烷氧基；
条件为：
(a)R3不是哌啶-4-基-甲基或吗啉-4-基-乙基，其中所述哌啶-4-基-甲基是任选N-取代的；并且
(b)所述式I化合物不是选自以下的任意一个化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体：
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-丁基-3，5-二氢-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-乙基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(4-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5，5-二(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-溴苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二(4-溴苯基)-3，5-二氢-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1，1’-联苯]-4-基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1，1’-联苯]-3-基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(4-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(1H-吲哚-1-基)苯基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-丁基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1，1’-联苯]-3-基-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-(3’-甲基[1，1’-联苯]-3-基)-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1，4-二甲基-5-氧代-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-甲腈；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3’-氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(3H-吲哚-5-基)苯基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(3’-乙氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯]-3-基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3-(1-萘基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-2-基苯基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-3-基苯基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1，4-二甲基-5-氧代-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-羧酸甲酯；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-5-[3-(5-嘧啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’，4’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’，5’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2’，5’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2’，3’-二氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-丁氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3，5-二甲基-5-[3’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[2-氟-5-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-氟-3-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-氟-3-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-(4’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(4-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-氯[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-5-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
5-(3’-乙酰基[1，1’-联苯]-3-基)-2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺；
2-氨基-5-(3’-乙氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-氟-3’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(6-氟-3’-甲氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-丁氧基[1，1’-联苯]-3-基)-3，5-二氢-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3，5-二氢-3-甲基-5-[3’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-3-基]-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；
N-[3’-(2-氨基-4，5-二氢-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)[1，1’-联苯]-3-基]-乙酰胺；
3’-(2-氨基-4，5-二氢-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-联苯]-3-羧酸甲酯；
2-氨基-3-(1，1-二甲基乙基)-3，5-二氢-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-丁基-5，5-二苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(4-甲氧基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2-氯-苯基)-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(2-氯-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-苄基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-二-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2-甲氧基-苄基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和
2-氨基-5，5-二-(4-氯-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。
2.权利要求1的化合物，其中R3为-C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R3为-C1-3烷基。
4.权利要求4的化合物，其中R3为甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为-C1-3烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基是未取代或取代的。
6.权利要求5的化合物，其中R3为四氢呋喃基甲基，其中所述四氢呋喃基是未取代或取代的。
7.权利要求1的化合物，其中R1为-C1-3烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为-C3-6环烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R1为-环戊基。
11.权利要求1的化合物，其中R1为未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-6烷基、-卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。
13.权利要求11的化合物，其中R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
14.权利要求1的化合物，其中R1为未取代的苯基。
15.权利要求1的化合物，其中R2为C6-14芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R10。
16.权利要求1的化合物，其中R2为萘基或苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R10。
18.权利要求17的化合物，其中R10各自独立选自卤素、OH和C1-3烷氧基。
19.权利要求17的化合物，其中R10各自为独立选择的R20或R30。
20.权利要求1的化合物，其中R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R20。
21.权利要求20的化合物，其中所述R20为苯基，其任选取代有至多三个独立选自以下的R21：C1-3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(＝O)-O-C1-3烷基、C1-3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、苄氧基、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)OH、CH2OH、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基、-CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(R50)(R51)或-S(＝O)2-N(R50)(R51)，其中R50和R51一起形成-(CH2)4-；
或位于所连接苯基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-CH2-O-。
22.权利要求1的化合物，其中R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R30。
23.权利要求22的化合物，其中所述R30为杂芳基，其选自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、异苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基，所述基团各自任选取代有至多三个独立选自以下的R22：OH、CN、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基芳基或苯基磺酰基。
24.权利要求1的化合物，其中R2为C7-24芳基烷基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
25.权利要求1的化合物，其中R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
26.权利要求25的化合物，其中R11各自独立选自-OH、-C1-6烷基、-卤素、C1-6烷氧基-、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
27.权利要求25的化合物，其中R11各自独立选自-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。
28.权利要求25的化合物，其中R11各自独立选自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
29.权利要求1的化合物，其中
R3为H、-C1-3烷基或-C1-3烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基是未取代或取代的；并且
R1为-C1-3烷基、-C3-6环烷基、未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-6烷基、-卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
30.权利要求29的化合物，其中
R3为甲基或四氢呋喃基甲基，其中所述四氢呋喃基是未取代或取代的；并且
R1为甲基、乙基、异丙基、环戊基或取代有1、2或3个独立选自以下的基团的苯基：-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。
31.权利要求30的化合物，其中所述苯基取代有1、2或3个独立选自以下的基团：-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
32.权利要求29的化合物，其中R2为C6-14芳基，其任选取代有至多三个独立选择的R10。
33.权利要求29的化合物，其中R2为萘基或苯基。
34.权利要求29的化合物，其中R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R10。
35.权利要求34的化合物，其中R10各自独立选自卤素、OH和C1-3烷氧基。
36.权利要求34的化合物，其中R10各自为独立选择的R20或R30。
37.权利要求29的化合物，其中R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R20。
38.权利要求37的化合物，其中R20各自独立为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选自以下的R21：C1-3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(＝O)-O-C1-3烷基、C1-3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、苄氧基、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)OH、CH2OH、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基、-CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(R50)(R51)或-S(＝O)2-N(R50)(R51)，其中R50和R51一起形成-(CH2)4-；
或位于所连接萘基或苯基的相邻原子上的任意两个R21可形成-O-CH2-O-。
39.权利要求29的化合物，其中R2为萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任选取代有至多三个独立选择的R30。
40.权利要求39的化合物，其中所述R30为杂芳基，其选自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、异苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基，所述基团各自任选取代有至多三个独立选自以下的R22：OH、CN、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基芳基或苯基磺酰基。
41.权利要求29的化合物，其中R2为C7-24芳基烷基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
42.权利要求29的化合物，其中R2为2-苯基乙基，其任选取代有至多三个独立选择的R11。
43.权利要求42的化合物，其中R11各自独立选自-OH、-C1-6烷基、-卤素、C1-6烷氧基-、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷基或-芳基-C1-3烷氧基。
44.权利要求42的化合物，其中R11各自独立选自-OH、-C1-3烷基、-卤素、C1-3烷氧基-、-C1-3羟基烷基、-C1-3卤代烷基或-苯基-C1-3烷氧基。
45.权利要求42的化合物，其中R11各自独立选自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。
46.一种化合物或其可药用盐、可替换的盐、互变异构体或体内可水解的前体，所述化合物选自：
2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5，5-二苯基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯基]-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3，5-二甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-异丙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3，5-二甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3，5-二甲基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-联苯-3-基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(2-萘基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4-羟基苯基)-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-乙基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-环戊基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-乙基-5-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-苄基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’-羟基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-羟基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4’-氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(2’-甲基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(3’-甲基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(4’-甲基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4’-氟联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-乙氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[2’-(三氟甲基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’-氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(4’-乙氧基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3’-(三氟甲基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(三氟甲基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’，5’-二氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3’，5’-二(三氟甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[3-(2-萘基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-(4’-苯氧基联苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3’-(三氟甲氧基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(三氟甲氧基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-氯-4’-氟联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[3-(1-萘基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[4’-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-喹啉-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
5-(4’-乙酰基联苯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(二甲基氨基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-[3-(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
5-(3’-乙酰基联苯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-[3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基]乙酰胺三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)-N，N-二甲基联苯-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-羧酸三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3’-(羟基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
N-[3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基]甲磺酰胺三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4’-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(3’-异丙基联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-{3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(羟基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
N-[3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-基]乙酰胺三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-(2’，4’-二氯联苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[2’-(甲氧基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[3’-(甲氧基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；
2-氨基-5-[4’-(甲氧基甲基)联苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸盐；和
3’-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)联苯-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐。
47.一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至46中任一项的化合物及可药用赋形剂、载体或稀释剂。
48.权利要求1至46中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
49.权利要求1至46中任一项的化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途。
50.权利要求1至46中任一项的化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
51.权利要求1至46中任一项的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。
52.权利要求1至46中任一项的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
53.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE与权利要求1至46中任一项的化合物接触。
54.治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至46中任一项的化合物给予所述患者。
55.权利要求54的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
56.权利要求46的方法，其中所述哺乳动物为人类。
57.治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至46中任一项的化合物和至少一种认知增强药物、记忆增强药物或胆碱酯酶抑制剂给予所述患者。
58.权利要求57的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
59.权利要求57的方法，其中所述哺乳动物为人类。
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