MXPA06014792A - Difenilimidazopirimidina y aminas imidazol como inhibidores de ??-secretasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion suministra un compuesto de formula I y el uso de este para el tratamiento, prevencion o mejoramiento terapeutico de una enfermedad o trastorno caracterizado por depositos ??-amiloides o niveles ??-amiloides elevados en un paciente. (ver formula I).

Description

DIFENILIMIDAZOPIRIMIDINA Y AMINAS IMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD), una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro principalmente asociada con la edad, es un problema de salud serio. Clínicamente, la AD se caracteriza por la pérdida de la memoria, cognición, razonamiento, juicio, y orientación. También afectadas, en la medida en que progresa la enfermedad, están las capacidades motora, sensorial, y lingüística hasta que ocurre el daño global de las múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente conducen a un daño severo y a la eventual muerte en 4-12 años. Los pacientes con AD despliegan los característicos depósitos de ß-amiloide en el cerebro y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía ß-amiloide) así como también los enmarañamientos neurofibrilares. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de los pacientes con Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Los enmarañamientos neurofibrilares también ocurren en otros trastornos que inducen demencia.

La familia de las proteínas conocida como ß-amiloide se cree que es la causa de la patología y la posterior declinación cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. El procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) genera el péptido amiloide ß (A-beta); específicamente, el A-beta es producido mediante el clivaje del APP en el terminal N mediante ß-secretasa y en el terminal C mediante una o más ?-secretasas. La actividad de la enzima aspartilo proteasa, o de la enzima ß-secretasa (BACE), se correlaciona directamente con la generación del péptido A-beta proveniente del APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540). Los crecientes estudios indican que la inhibición de la enzima ß-secretasa, inhibe la producción del péptido A-beta. La inhibición de la ß-secretasa y la consecuente disminución del péptido A-beta pueden conducir a la reducción de los depósitos ß-amiloide en el cerebro y en los niveles ß-amiloide en los vasos sanguíneos cerebrales y a un tratamiento efectivo de una enfermedad o trastorno originado de esta forma.

Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que son inhibidores de la ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los elevados depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide en un paciente.

Es otro objeto de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los elevados depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide en un paciente. Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados también puedan ser útiles para estudios adicionales y elucidar la enzima ß-secretasa.

Estos y otros objetos y características de la invención serán más evidentes por la descripción detallada establecida a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto de fórmula I CD en donde X es N, NO o CR19; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR20 con la condición de que no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO; R y R2 son cada uno independientemente H, CN o un grupo alquilo C?-C4 opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R puede ser tomados juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S o R3 puede ser tomado junto con el átomo al que este está unido y un átomo de carbono adyacente para formar un enlace doble; R5 y RQ son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R5 y R6 pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R7, e, R9, Río, R11, R19 y R20 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR-? Ri8 o un grupo alquilo C Cd, haloalquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 , 2 o 3; es un enlace simple o un enlace doble con la condición que cuando m es 0 entonces debe ser un enlace simple; R12, R13, y R16 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo CrCß, haloalquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6) cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R14, R15, R17 y 18 son cada uno independientemente H o alquilo C C4, o un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

La presente invención también suministra métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastornos caracterizados por depósitos crecientes de ß-amiloide o por niveles crecientes de ß-amiloide en el paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa mayor del cerebro que presenta clínicamente pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional y gradualmente conduce a un profundo deterioro mental y la muerte. La causa exacta del AD es desconocida, pero la evidencia creciente indica que el péptido beta amiloide (A-beta) juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad. (D. B. Schenk; R. E. Rydel ef al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995. 21 ,4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001 , 81 ,741). Los pacientes con AD exhiben marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en angiopatía ß-amiloide, los depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales) así como también los enmarañamientos neurofibrilares detectados en el cerebro durante la autopsia. El A-beta es el componente mayor de las placas neuríticas en los cerebros AD. Además, los depósitos ß-amiloide y la angiopatía ß-amiloide vascular también caracteriza individuos con Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés y otros trastornos neurodegenerativos y que inducen demencia. La sobre expresión de la proteína precursora amiloide (APP), altera el clivaje del APP al A-beta o una disminución en el espacio de A-beta de un cerebro de paciente puede incrementar los niveles de formas solubles o fibrilares de A-beta en el cerebro. La enzima de clivaje APP de sitio ß, BACE1 , también denominada memapsin-2 o Asp-2, se identificó en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537). El BACE1 es una proteasa aspártica unida a membrana con todas las propiedades funcionales conocidas y las características de la ß-secretasa. Paralelo al BACE1 , una segunda aspartilo proteasa homologa denominada BACE2 se encontró que tiene actividad de ß-secretasa en vitro. Los inhibidores no relacionados con sustrato, no péptido, de bajo peso molecular del BACE1 o la ß-secretasa son seriamente vistos ambos como una ayuda en el estudio de la enzima ß-secretasa y como agentes terapéuticos potenciales.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos difenilimidazopirimidina amina o difenilimidazoimidazol amina de fórmula I demuestran la inhibición de ß-secretasa y la inhibición selectiva de BACE1. Ventajosamente, dichos compuestos pirimidinamina o imidazolamina se pueden utilizar como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastornos caracterizados por depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un compuesto imidazopirimidina o imidazoimidazol amina de fórmula I en donde X es N, NO o CR19; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR2o con la condición de que no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO; R1 y R2 son cada uno independientemente H, CN o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 puede ser tomados juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S o R3 puede ser tomado junto con el átomo al que este está unido y un átomo de carbono adyacente * para formar un enlace doble; R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR-I3, NR-14R15 o un grupo alquilo C Cß, haloalquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R5 y RQ pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R7, Re, R9, R10, R11, R19 y R20 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR? R?8 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 , 2 o 3; es un enlace simple o un enlace doble con la condición que cuando m es 0 entonces debe ser un enlace simple; R12, R13, y 16 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo CrCß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R14, R15, R17 y Ríe son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4, o un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

X es N, NO o CR19; preferiblemente N o CR19. Y es N, NO o CRn; preferiblemente CRn. Z es N, NO o CR20; preferiblemente CR20. El símbolo m es 0 o 1 , preferiblemente 1. R7, e, R9, R10, R11, R19 y R20 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR 6, NR17R18 o un grupo alquilo CrC6l haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido; preferiblemente H o halógeno. es un enlace simple o un enlace doble, preferiblemente un enlace doble. El anillo que contiene X, Y y Z sustituye el grupo fenilo, preferiblemente en la posición 3 de éste. El miembro del anillo que contiene X, Y y Z que está ligado al grupo fenilo es preferiblemente el átomo de carbono ligado a Y y Z.

Ri y R2 son cada uno independientemente H, -CN o un grupo alquilo Cr C opcionalmente sustituido; preferiblemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; más preferiblemente H, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alquilo C1-C4 sustituido, sustituido por halógeno; ventajosamente H.

R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 puede ser tomados juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S o R3 puede ser tomado junto con el átomo al que este está unido y un átomo de carbono adyacente para formar un enlace doble. Preferiblemente R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 o, cuando se toman juntos con el átomo de carbono al cual ellos están adheridos, forman un anillo de 3 a 7 miembros (ventajosamente un anillo de 3 a 5 miembros) que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S. más preferiblemente el anillo es carbocíclico o contiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S (ventajosamente O).

Ventajosamente R3 y R4 son cada uno independientemente H o, cuando son tomados junto con el átomo de carbono al cual ellos están adheridos, forman el anillo anteriormente mencionado. El símbolo n es 0, 1 , 2, o 3, preferiblemente 0, 1 o 2, ventajosamente 1.

R5 y Re son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR13 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C Cß, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido o cuando está unido a átomos de carbono adyacentes R4 y R5 pueden ser tomados junto con dichos átomos de carbono adyacente para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, el anillo contiene preferiblemente dos átomos de oxígeno como heteroátomos. Más preferiblemente R5 y Re son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR13 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo CrC6, o cicloalquilo C3-C8 o, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, R5 y R pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacente para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, siendo el anillo opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno. Ventajosamente, al menos uno de R5 y Re es OR13 o R5 y R cuando se toman juntos representan un radical divalente que es un radical metilenodioxi o etilenodioxi opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. R13 es H o un grupo alquilo Ci-Cß, haloalquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; preferiblemente alquilo CrC6 sustituido por 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo.

Como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I y el término cicioheteroalquilo designa un sistema de anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S y que contienen opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de sistemas de anillos cicioheteroalquilo incluidos en el término como se designó aquí son los siguientes anillos en donde Xi es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe a continuación: De manera similar, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S. Tales sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico tal como fenilo, naftilo, antracenilo o similar. El término aril(CrC )alquilo designa un grupo arilo como se definió anteriormente unido a un grupo alquilo C1-C4 que puede ser recto o ramificado. Dichos grupos aril(C?-C )alquilo incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo, o similares. El término haloalquilo como se utiliza aquí designa un grupo CnH2n+? que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi como se utiliza aquí designa un grupo OCnH2n+? que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente el término haloalquilo designa CF3 y el término haloalcoxi designa OCF3.

En la descripción y reivindicaciones, cuando los términos alquilo C Cß, haloalquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo, ar?l(C?-C )alquilo o heteroarilo se designan por ser opcionalmente sustituidos y en donde un anillo de 5 a 7 miembros formado tomando R5 y Re junto con los átomos a los cuales R5 y Re están unidos se designan como sustituyentes opcionales, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados de costumbre en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. Típicamente, 0-3 sustituyentes pueden estar presentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes precedentes representan o contienen un grupo sustituyente alquilo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-tolueno sulfónico, metanosulfónico o similares.

Los compuestos de la invención incluyen esteres, carbamatos u otras formas de pro-droga convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son fácilmente convertidas en la porción activa inventiva en vivo. Correspondientemente, el método de la invención abarca el tratamiento de varias condiciones descritas anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no está específicamente descrito pero el cual, luego de administración, se convierte a un compuesto de fórmula I en vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas luego de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.

Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más tautómeros. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I pueden existir como el tautómero It como se muestra adelante.

Los tautómeros a menudo existen en equilibrio uno con el otro. Como estos tautómeros se interconvierten bajo condiciones ambientales y fisiológicas, ellos suministran los mismos efectos biológicos útiles. La presente invención incluye mezclas de tales tautómeros así como también los tautómeros individuales de la Fórmula I y Fórmula It.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico o uno o más centros asimétricos (quirales) y pueden dar origen así a isómeros y diaestereómeros ópticos. Así, la invención incluye tales isómeros ópticos y diaestereómeros; así como también estereoisómeros enantioméricamente puros racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo o puede exhibir efectos benéficos cuando se enriquece con relación a otro u otros estereoisómeros o cuando se separa del otro u otros estereoisómeros. Adicionalmente, el experto sabe como separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. De acuerdo con esto, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, los estereoisómeros de éstos, los tautómeros de éstos y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura.

Los estereoisómeros de la invención incluyen compuestos en los que la fórmula I es fórmula IA y los compuestos en los cuales I fórmula I es fórmula IB (IA) (IB) Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 y R2 son H. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde m y n son 1. También preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es N. Un grupo adicional de los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de formula I en donde el anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene nitrógeno está unido al anillo de fenilo en la posición 3 del anillo de fenilo; este grupo preferido de compuestos de fórmula I se designa en la especificación y reivindicaciones como fórmula la. El compuesto de fórmula la se muestra adelante.

R? Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula la en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es un anillo de 6 miembros y está unido al anillo de fenilo en la posición 3 de dicho anillo heteroarilo; este grupo más preferido de compuestos de fórmula I se designa en la especificación y reivindicaciones como fórmula Ib. La fórmula Ib se muestra adelante.

(Ib) Otro grupo de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula Ib en donde Ri y R2 son H. Un grupo adicional de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula Ib en donde Y es CRn¡ Ri y R2 son H.

Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I incluyen: 8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- ajpirimidin-6-amina; 7-(3-pirimidin-5-ilfenil)-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-imidazo[1 ,5-a]imidazol-5- amina; 8-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-8-[4-.(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8S)-8-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8R)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8R)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8S)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina; 8-(4-metoxifenil)-8-(3-p¡rimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin- 6-amina; 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina; 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil)-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; Los tautómeros de éstos; los estereoisómeros de éstos; o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Ventajosamente, la presente invención suministra un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Hal es Cl o Br con un compuesto de fórmula lll en donde W es B(OH)2, Sn(Bu)3 o Sn(CH3)3 en la presencia de catalizador de paladio y una base inorgánica opcionalmente en la presencia de un solvente. El proceso se muestra en el diagrama de flujo I, en donde Hal y W son como se definió anteriormente.

Diagrama de Flujo I Los catalizadores de paladio adecuados para uso en el proceso de la invención incluye catalizadores Pd(0) o Pd(ll) tal como diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(ll), Pd(OCOCH3)2/tri-o-tolilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibenc¡lidenoacetona)dipaladio(0)trifenilfosfina, o similares.

Las bases inorgánicas adecuadas para uso en el proceso de la invención incluyen hidróxidos Na o K, carbonatos o bicarbonatos, preferiblemente Na2C03 o K2CO3.

Los solventes adecuados para uso en el proceso de la invención incluye solventes orgánicos polares o no polares tales como tolueno, dietoxi etil éter, dioxano, etilenglicol dimetil éter o cualquier solvente orgánico no reactivo que es capaz de solubilizar los compuestos de fórmula II o fórmula lll.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar utilizando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de separación o aislamiento estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II en donde Ri y R2 son H(lla), se pueden preparar al hacer reaccionar una cetona de fórmula IV con bromuro de magnesio fenilo de fórmula V en la presencia de un catalizador tal como Cul para dar un compuesto de metanol 1 ,1 ,1 -trisustituido de fórmula VI. ; hacer reaccionar dicho metanol de fórmula VI secuencialmente con cloruro de tionilo y amoniaco para dar la metilamina correspondiente de la fórmula Vil; y hacer reaccionar dicha amina de fórmula Vil con bromuro de cianógeno en la presencia de acetonitrilo para dar el producto deseado de fórmula NA. La reacción se muestra en el diagrama de flujo II en donde Hal es Cl o Br.

Diagrama de Flujo II 1 ) S0CI2 2) NH3 Las cetonas de fórmula IV se puede preparar utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, al hacer reaccionar un haluro de benzoilo de fórmula VIII con un imidazol o tetrahidropirimidina de fórmula IX en la presencia de una base tal como NaOH, o por oxidación del compuesto de metanol apropiado de fórmula X con un agente oxidante tal como MnO2. La reacción se muestra en el diagrama de flujo lll.

Diagrama de Flujo lll Los compuestos de fórmula X se pueden preparar al hacer reaccionar un benzaldehído de fórmula XI con NaHS?3 y NaCN para dar el correspondiente cianometanol, de fórmula XII; hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XII con etanol y HCl para dar la imidata de fórmula XIII; y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XIII con una diamina de fórmula XIV para dar el metanol deseado derivado de fórmula X. La reacción se muestra en el diagrama de flujo IV en donde Hal es Cl o Br.

Diagrama de Flujo IV Los compuestos de fórmula Ha se pueden convertir a los correspondientes compuestos de fórmula I en donde Ri y R2 son H utilizando el procedimiento descrito anteriormente en el diagrama de flujo I.

Los compuestos de fórmula I en donde Ri y R2 son diferentes de H se pueden preparar utilizando técnicas de alquilación estándar tales como hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en donde R-i y R2 son H con un haluro de alquilo, Ri-Hal, para dar el compuesto de fórmula I en donde R2 es H (Id) y opcionalmente hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula Id con un segundo haluro de alquilo, R2-Hal, para dar el compuesto deseado de fórmula I en donde Ri y R2 son diferentes de H.

Ventajosamente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloide o niveles ß-amiloide elevados en un paciente, que incluye enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés u otros trastornos neurodegenerativos o que inducen demencia. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloide o niveles ß-amiloide elevados en un paciente, que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. El compuesto se puede suministrar mediante administración oral o parenteral o de cualquier manera común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente necesitado de ello.

El término "suministrar" como se utiliza aquí con respecto a suministrar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa directamente administrar tal compuesto o sustancia, o administrar una pro-droga, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.

La cantidad terapéuticamente efectiva suministrada en el tratamiento de un trastorno específico CNS pude ser de acuerdo a las condiciones específicas que son tratadas, el tamaño, edad y responsabilidad del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico tratante y similares. En general, cantidades efectivas para administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0.01 a 1..000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente o,5 a 50 mg/kg.

En la práctica actual, los compuestos de la invención se suministran al administrar el compuesto o un precursor de éste en una forma sólida o líquida, puro o en combinación con uno o más portadores convencionales farmacéuticos o excipientes. De acuerdo con esto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.

Los portadores sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes solubilizadores, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, ayudas de compresión, ligadores, agentes desintegrantes de tableta o materiales encapsulantes. En los polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido el cual esta en mezcla con un compuesto de fórmula I finamente dividido. En las tabletas, el compuesto de fórmula I se puede mezclar con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Dichos polvos y tabletas pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los portadores sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de fusión baja y resinas intercambiadoras de iones.

Cualquier portador líquido farmacéuticamente aceptable adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, melazas y elíxires se puede emplear en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de éstos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores, osmo-reguladores, o similares. Ejemplos de portadores líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluye alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral el portador también puede ser un éster aceitoso tal como etil oleato o isopropil miristato.

Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en cualquier forma de composición líquida o sólida.

Alternativamente, el uso de dispositivos de suministro sostenido puede ser deseable, con el fin de evitar la necesidad para el paciente de tomar medicamentos de manera diaria. "Suministro sostenido" se define como retrazar la liberación de un agente activo, es decir, un compuesto de la invención, hasta después de la ubicación en el ambiente de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente en un tiempo posterior. Aquellos expertos en la técnica conocen dispositivos de suministro sostenido adecuados. Ejemplos de dispositivos de suministro sostenido adecuados, por ejemplo, hidrogeles (ver, por ejemplo, Patentes US No. 5,266,325; 4,959,217; y 5,292,515), una bomba osmótica, tal como la descrita por Alza (Patentes US No. 4,295,987 y 5,273,752) o Merck (Patente Europea No. 314,206), entre otros; materiales de membrana hidrófoba, tales como etilenometacrilato (EMA) y etilenovinilacetato (EVA); sistemas de polímero bioreabsorbibles (ver, por ejemplo, Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/44964, Bioxid y Cellomeda; Patentes US No. 5,756,127 y 5,854,388); otros dispositivos de implante bioreabsorbibles se han descrito por ser compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (ver, por ejemplo, Patente US No. 5,817,343 (AIkermes Inc)). Para uso en tales dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la invención se pueden formular como se describe aquí.

En otro aspecto, la invención suministra un kit farmacéutico para suministro de un producto. Adecuadamente, el kit contiene empaque o un recipiente con el compuesto formulado para la ruta de suministro deseada. Por ejemplo, si el kit se designa para administración mediante inhalación, este puede contener una suspensión que contiene un compuesto de la invención formulado para suministro por aerosol o rociado de una dosis predeterminada por inhalación. Adecuadamente, el kit contiene instrucciones sobre la dosificación y un inserto con relación al agente activo. Opcionalmente, el kit puede además contener instrucciones para monitorear los niveles circulantes de producto y los materiales para desarrollar tales ensayos que incluyen, por ejemplo, reactivos, placas de pozo, recipientes, marcadores o etiquetas, y similares. Tales kits son fácilmente empacados de una manera adecuada para el tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, el kit puede contener también instrucciones para uso en la bomba de rociado u otro dispositivo de suministro.

Otros componentes adecuados tales como los kits serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica, tomando en consideración la indicación deseada y la ruta de suministro. Las dosis pueden ser repetidas diariamente, semanalmente o mensualmente, durante un periodo predeterminado de tiempo o según se prescriba.

Para un más claro entendimiento, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, ejemplos específicos de éstas se establecen a continuación. Los siguientes ejemplos son simplemente ilustrativos y no deben ser entendidos como limitantes del alcance y principios subyacentes de la invención de ninguna manera. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas aquí, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica de los ejemplos establecidos a continuación para la descripción anterior. Tales modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones finales.

A menos que se anote otra cosa, todas las partes son partes en peso. Los términos RMN designan resonancia magnética nuclear. Los términos THF y DMF designan tetrahidrofurano y dimetil formamida, respectivamente.

EJEMPLO 1 Preparación de 2-(3-Bromobenzoil)-1 H-imidazol Una solución de imidazol (2.66 g, 39.1 mmol) y trietilamina (Et^N) 8.0 3g, 79.4 mmol) en piridina a 0o C se trata con cloruro de 3-bromobenzoilo (17.5 g, 79.9 mmol), se agita durante 5 min, se le permite calentar a temperatura ambiente durante 45 min, se trata con una solución de hidróxido de sodio acuosa (7.5 N, 20 mL, 150 mmol), se calienta a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, se enfría adicionalmente con un baño de hielo durante 1 h y se filtra. La torta de filtro se lava con agua y se seca bajo vacío a 50° C durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido tostado claro, 4.89 g (50% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.58 (br s, 1 H), 8.73 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.61 (dt, = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H); ESI MS m/z 250 [C?0H7BrN2O + H]+.

EJEMPLO 2 Preparación de 1 -(3-Bromofenil)-1 -(imidazol-2-il)-1 -r4-(trifluorometoxi)-fenillmetanol Una mezcla de magnesio (0.644 g, 87.7 mmol) en THF (13 mL) a 50° C se trata gota a gota con una solución de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (6.32 g, 26.2 mmol) en THF durante un periodo de 5 min, se agita a 50° C adicionalmente durante 1.5 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con yoduro de cobre (I) (0.041 g, 0.215 mmol) y una solución de 2-(3-bromobenzoil)- 1 H-imidazol (2.60 g, 10.4 mmol) en THF, se calienta a 65° C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con una mezcla 1 :1 :1 de acetato de etilo, agua y cloruro de amonio acuoso saturado. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 85:15 a 75:25 hexanos/acetato de etilo como eluyente) para dar el producto del título como un sólido amarillo, 3.47 g (81 % de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.98 (br s, 1 H), 7.55 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J = 8.1 , 1.9 Hz, 1 H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (br s, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H); ESI MS m/z 412 [C?7H12BrF3N2O2 + H]+.

EJEMPLO 3 Preparación de 1 -(3-Bromofenil)-1 -(imidazol-2-il)-1 -f4- (trifluorometoxi)fenillmetilamina Una mezcla de 1-(3-bromofenil)-1-(imidazol-2-il)-1-[4-(trifluorometoxi)- feniljmetanol (1.89 g, 4.57 mmol) y cloruro de tionilo (2.13 g, 17.9 mmol) en benceno se calienta a 80° C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo hasta secado. Este residuo sólido naranja se dispersa en isopropanol, se burbujea con gas de amoníaco a temperatura de baño de hielo hasta que la solución se satura. Esta solución de amoníaco saturada se calienta en un tubo sellado a 35° C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se particiona entre cloroformo (50 mL) y HCl 1 N (50 mL). Las fases se separan y la fase orgánica se lava adicionalmente con HCl 1 N. El HCl combinado se lava enfriado a 0° C, se basifica a pH >10 mediante la adición de hidróxido de sodio sólido y se extrae con cloroformo. El cloroformo combinado extraído se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar el producto del título como un sólido amarillo claro, 1.68 g (89% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDC ) d 9.12 (br s, 1 H), 7.51 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.15 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 2H); ESI MS m/z 412 [C^H^BrFs^O + H]+.

EJEMPLO 4 Preparación de 7-(3-(Bromofenil)-7-f4-(trifluorometoxi)fenin-7H-imidazof1 ,5-alimidazol-5-ilamina OCF3 Una mezcla de 1-(3-bromofenil)-1-(imidazol-2-il)-1-[4-(trifluorometoxi)- feniljmetilamina (1.67 g, 4.05 mmol) y bromuro de cianógeno (1.75 g, 16.5 mmol) en acetonitrilo se calienta a 100° C en un tubo sellado durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica dos veces mediante cromatografía flash (sílice, 96:4:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado, luego 85:15 a 50:50 hexanos/acetato de etilo como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo 0.671 g (38% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.61 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 4H); ESI MS m/z 437 [C?8H12BrF3N4O + H]+.

EJEMPLO 5 Preparación de 7-r(3-(Pirimidin-5-il)fenill-7-r4-(trifluorometoxi)fenip-7H-imidazof1,5-a1imidazol-5-ilamina Una mezcla de 7-(3-(bromofenil)-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-imidazo[1 ,5-a]imidazol-5-ilamina (0.201 g, 0.460 mmol), ácido 5-pirimidin borónico (0.073 g, 0.587 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.016 g, 0.0232 mmol), trifenilfosfina (0.012 g, 0.047 mmol) y carbonato de potasio (0.189 g, 1.37 mmol) en 5:1 dioxano/agua se calienta a 100° C durante 3.5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 96:4:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco, 0.037 g (19% de rendimiento), pf 120-130° C; identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) D9.12 (s, 1 H), 9.02 (s, 2H), 7.81 (s, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H); IR (ATR) 3143, 1672, 1505, 1443, 1414, 1253, 1216, 1159, 791 , 723 cm'1; ESI MS m/z 437 [C^H^NeO + H]+ EJEMPLO 6 Preparación de 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-cianometanol Una solución de sulfito de sodio (28.3 g, 271 mmol) en agua a 50° C se trata con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (45.8 g, 225 mmol), se agita a 50° C durante 2 h, se enfría en un baño de hielo, se diluye con éter, se trata gota a gota con una solución acuosa de cianuro de sodio (12.2 g, 248 mmol) durante un periodo de 30 min y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separa, y la fase acuosa se extrae con éter. Los extractos se combinan con la fase orgánica, se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta secado para producir el compuesto del título como un aceite claro, 47.6 g (92% de rendimiento), identificado por análisis RMN. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H).

EJEMPLO 7 Preparación de Clorhidrato de 2-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2-hidroxietanimidoato de Etilo Una solución de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-cianometanol (47.5 g, 206 mmol) y etanol (10.9 g, 237 mmol) en éter se enfría en un baño de hielo y se trata gota a gota con HCl (258 mL de una solución 1.0 M en dietil éter, 258 mmol) durante un periodo de 40 min., se agita a temperatura de baño de hielo durante 2 h, se almacena a 0° C durante 6 días, se calienta a temperatura ambiente, se diluye con hexanos y se filtra. La torta de filtro se seca para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 39.8 g (62% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. El compuesto título es una mezcla de isómeros E y Z. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.78 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 5.54 y 5.17 (2m, 1 H), 4.45 y 4.15 (2m, 2H), 1.38 y 1.20 (2t, 3H); ESI MS m/z 261 [C10HnBrFNO2 + H]+.

EJEMPLO 8 Preparación de 1 -(3-Bromo-4-fluorofenil)-1 -(2-tetrahidropirimidinil)metanol Una mezcla de clorhidrato de 2-(3-bromo-4-fluorofenil)-2- hidroxietanimidoato de etilo (39.8 g, 127 mmol) y 1 ,3-diaminopropano (9.43 g, 127 mmol) en etanol se calienta a 120° C en un tubo sellado durante la noche, se enfría a temperatura ambiente, se concentra para remover el solvente, se diluye con agua, se agita vigorosamente durante 1 h y se filtra. El filtrado se enfría en un baño de hielo, se hace fuertemente básica con NaOH 1 N, se enfría durante 1 h en un baño de hielo y se filtra. La torta de filtro se seca para producir el compuesto del título como un sólido blanco 23.4 g (64% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.59 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 3.35 (m, 4H), 1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 287 [CnH?2BrFN2O + H]+.

EJEMPLO 9 Preparación de 2-(3-Bromo-4-fluorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidropirimidina Una mezcla de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(2-tetrahidropirimidinil)metanol (23.4 g, 81.5 mmol) y dióxido de manganeso (70.8 g, 815 mmol) en cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 3 días y se filtra a través de tierra diatomáceas. La torta de filtro se lava con cloroformo. Las tortas de filtro se combinan y se concentran hasta secado para producir el compuesto del título como un sólido verde-amarillo, 18.9 g (81% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.51 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.10 (br s, 1 H), 3.65 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H); ESI MS m/z 284 [CnH10BrFN2O + H]+.

EJEMPLO 10 Preparación de 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-(tetrahidropirimidin-2-il)-1-r4-(trifluorometoxi)fenipmetanol Una mezcla de magnesio (2.13 g, 87.7 mmol) en THF a 50° C se trata gota a gota con una solución de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (21.1 g, 87.7 mmol) en THF durante un periodo de 20 min., se agita a 50° C adicionalmente durante 1.5 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con yoduro de cobre (I) (0.13 g, 0.70 mmol) y una solución de 2-(3-bromo-4- fluorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidropirimidína (10.0 g, 14.9 mmol) en THF, se calienta a 65° C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Las fases se separan. La fase orgánica se lava secuencíalmente con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra para producir 18.5 g de un aceite café. El aceite se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 90:10:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo, 10.0 g (64% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.50 (m, 6H), 1.96 (m, 2H); ESI MS m/z 447 [C18H15BrF4N2?2 + H]+.

EJEMPLO 11 Preparación de 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-(tetrahidropirimidin-2-il)-1-r4-(trifluorometoxi)fenipmetilamina Una mezcla de 1-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-1-(tetrahidropirimidin-2-il)-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]metanol (4.60 g, 10.3 mmol) y cloruro de tionilo (12.2 g, 103 mmol) en tolueno se calienta a 110° C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra hasta secado para dar un residuo sólido tostado. El residuo se dispersa en isopropanol y se burbujea completamente con gas de amoníaco hasta que la mezcla se satura con amoníaco. La mezcla saturada se calienta en un tubo sellado a 45° C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se particiona entre cloroformo y NaOH 1 N. La fase acuosa se separa y se extrae con cloroformo. Los extractos se combinan con la fase orgánica, se secan sobre carbonato de potasio y se concentran para producir el compuesto del título como un aceite oscuro, 0.89 g (>100%, ~80% de pureza), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.65 (m, 1 H), 7.41-7.303 (m, 36H), 3.41 (br s, 4H), 2.32 (br s, 2H), 1.77 (m, 2H); ESI MS m/z 446 [C18H?6BrF4N3O + H]+.

EJEMPLO 12 Preparación de 8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-8-r4-(trifluorometoxi)fen¡n-2, 3,4,8-tetrahidroimidazof1,5-a1pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(tetrahidropirimidin-2-il)-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]metilamina (0.85 g, ~80% de pureza, -1.52 mmol) y bromuro de cianógeno (0.81 g, 7.62 mmol) en acetonitrilo se agita a temperatura ambiente durante 45 min, se calienta a 100° C en un tubo sellado durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido tostado, 0.26 g (36% de rendimiento), identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4H), 1.86 (m, 2H); ESI MS m/z 471 [Cl9H15BrF4N4O + H]+.

EJEMPLO 13 Preparación de 8-(r(4-Fluoro-3-pirimidin-5-il)fenin-8-r4- (trifluorometoxi)fenin-2,3,4,8-tetrahidroimidazori,5-a1p¡rimidin-6-il)amina Una mezcla de 8-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]- 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-ilamina (0.26 g, 0.552 mmol), ácido 5- pirimidin borónico (0.082 g, 0.662 mmol), tetra(kistrifenilfosfin)-paladio(0) (0.032 g, 0.0276 mmol) y carbonato de potasio (0.23 g, 1.65 mmol) en 5:1 dioxano/agua se calienta a 100° C durante 1 h, se trata adicionalmente con tetra(kistrifenilfosfina)paladio(0) (0.032 g, 0.0276 mmol), se calienta a 100° C durante 3.5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco, 0.079 g (30% de rendimiento), pf 105-115° C, identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) D9.14 (s, 1 H), 8.97 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); ESI MS m/z 471 [C23H?8 F4N6O + H]+; EJEMPLO 14 Preparación de f8-r4-Fluoro-3-(5-fluoropirimidin-3-il)fenin-8-r4- (trifluorometoxi)fenin-2,3,4,8-tetrahidroimidazoM,5-alpirimidin-6-¡l)amina Una mezcla de 8-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]- 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-ilamina (0.075 g, 0.159 mmol), 3- fluoro-5-(tributilestanil)piridina (0.092 g, 0.239 mmol), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.006 g, 0.008 mmol) en DMF se desgasifica, se calienta a 150° C en un tubo sellado durante 1.5 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (50 mL) y 5% de LiCI acuoso. La mezcla de reacción se separa. La fase orgánica se lava con 5% de LiCI acuoso, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para dar el producto del título como un sólido blanco, 0.043 g (56% de rendimiento), pf 94-105° C; identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) D8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.41-7.21 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); ESI MS m/z 488 [C24H?8 F5N5O + H]+; EJEMPLOS 15-28 Preparación de Derivados de Difenilimidazopirimidinilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 5, 13 y 14 mencionados anteriormente y empleando el reactivo azacíclico apropiado en donde W es B(OH)2 o Sn(n-Bu)3, los compuestos en la Tabla I se obtienen y se identifican por RMN y análisis espectral de masa.

Tabla I EJEMPLO 29 Preparación de 8-(3-Pirimid¡n-5-il-fenil)-8-(4-trifluorometoxi-fenil)-2, 3,4,8-tetrahidro-imidazof1,5-a1pirimidin-6-il-c¡anamida Una mezcla de etilenglicol dimetil éter, tris(dibencilidenoacetona)- dipaladio (0) (0.014 g, 16.0 µmol), trifenilfosfina (0.008 g, 32.0 µmol) se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 min., se trata con 2 (0.153 g, 0.320 mmol), ácido pirimidin-5-borónico (0.047 g, 0.380 mmol), carbonato de sodio (0.101 g, 0.96 mmol) y agua (2 mL), se calienta a 85° C durante 1 hr, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 97.5:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 0.130 g (85% de rendimiento), pf 227-231° C; identificado por RMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.13 (s, 1 H), 9.02 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); IR (ATR) 3106, 2187, 1622, 1500, 1412, 1256, 1218, 1159 cm-1; ESI MS m/z 478 [C24Hi8F3N7O + H EJEMPLO 30 Preparación de (8fl)-8-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-8-r4- (trifluorometoxi)fen¡n-2,3,4,8-tetrahidroim¡dazof1 ,5-a1pirimidin-6-amina (A) y (8S)-8-f3-(2-fl?orop¡ridin-3-¡l)fenil1-8-r4-(trifluorometoxi)fenil1-2, 3.4,8-tetrahidroimidazoM ,5-a1pirim¡din-6-amina (B) (B) Una mezcla racémica de 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina (0.740 g, 1.57 mmol) se coloca en una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm (90:10:0.1 heptano/etanol/dietilamina como eluyente). El segundo pico eluyente (ÍR = 26 min) se recolecta y se concentra a un aceite amarillo pálido. El residuo de aceite se redisuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se tritura con hexanos y se filtra. La torta de filtro se seca bajo vacío durante 24 h para dar el producto del título A como un sólido blancuzco, 0.299 g, pf 126-131° C; [ ]25D: -11.6° (c = 0.5 en MeOH); identificado por RMN, infrarojo y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) i 8.16 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.03-7.98 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); IR (ATR) 3062, 2954, 1654, 1602, 1504, 1434, 1251 , 1216, 1159, 791 cm-1; ESI MS m/z 470 [C24H?9F4N5O + H]+; El primer pico eluyente (fR = 19 min) se recolecta y se concentra a un aceite amarillo pálido. El residuo de aceite se redisuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se tritura con hexanos y se filtra. La torta de filtro se seca bajo vacío durante 24 h para dar el producto del título B como un sólido blancuzco, 0.315 g, pf 124-128° C; [i]25D: +12.6° (c = 0.5 en MeOH); identificado por RMN, infrarojo y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) k 8.16 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.03-7.98 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); IR (ATR) 3064, 2947, 1653, 1602, 1504, 1434, 1251 , 1216, 1158, 791 cm-1; ESI MS m/z 470 [C24H?9F4N5O + H] EJEMPLO 31 Preparación de (8/?)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-r4-(trifluorometoxi)fenM1-2,3,4,8-tetrahidroimidazori.5-a1pirimidin-6-am¡na (A) y (8S)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-r4-(trifluorometoxi)fenin-2,3,4,8-tetrahidroimidazof1,5-alpirimidin-6-amina (B) Una mezcla racémica de 8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]- 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina_(2.0 g, 1.57 mmol) se coloca en una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm (90:10:0.1 heptano/etanol/ dietilamina como eluyente). El primer pico eluyente (fa = 34 min) se recolecta y se concentra para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se redisuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se tritura con hexanos y se filtra. La torta de filtro se seca bajo vacío durante 24 h para producir el compuesto del título A como un sólido blancuzco, 0.815 g, pf 178-186° C; [ ]25D: -14.7° (c = 0.50 en MeOH); identificado por RMN, infrarojo y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 9.12 (s, 1 H), 9.02 (s, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H); IR (ATR) 3040, 2956, 2859, 1655, 1504, 1413, 1253, 1160, 786 cnT1; ESI MS m/z 453 [C^H?NsO + H]+; El segundo pico eluyente (fo = 46 min) se recolecta y se concentra para dar un aceite amarillo pálido. El residuo de aceite se redisuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno, y entonces se tritura con hexanos y se filtra. La torta de filtro se seca bajo vacío durante 24 h para producir el compuesto del título B como un sólido blancuzco, 0.798 g, pf 180-186° C; [J]25D: +9.7° (c = 0.51 en MeOH), identificado por RMN, infrarojo y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) fc 9.13 (s, 1 H), 9.02 (s, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H); IR (ATR) 3040, 2955, 1655, 1553, 1505, 1413, 1253, 1201 , 1162, 786 cm"1; ESI MS m/z 453 [C^H^FaNsO + H]+ EJEMPLO 32 Preparación de (8S)-8-r3-(5-Cloropirid¡n-3-il)fenin-8-r4-(trifluorometoxi)-fenip-2.3.4.8-tetrahidroimidazori.5-a1pirimidin-6-amina TAI y (8f?)-8-f3-(5-Cloropiridin-3-il)fenin-8-r4-(trifluorometoxi)-fenil1-2.3,4,8-tetrahidroimidazori ,5-alpirimidin-6-amina ÍB1 B Una mezcla racémica de 8-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina (1.73 g) se separa en sus enantiómeros utilizando una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm (90:10:0.1 heptano/etanol/dietilamina) para producir el isómero S del título (A) como un sólido blancuzco, pf 104-116° C; [a]25D: -8.6° (c = 0.51 % en MeOH); 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C24H19CIF3N5? + H]+; y el isómero R del título (B) como un sólido blancuzco, pf 114-118° C; [a]25D: +13.3° (c = 0.53% en MeOH); 1H RMN (500 MHz, CD3OD) D 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C24Hi9CIF3N5? + H]+. EJEMPLO 33 Preparación de (8S)-8-r3-(4-fluoropiridin-3-il)fen¡n-8-f4-(trifluorometoxi)-fenil1-2,3,4,8-tetrahidroimidazop.5-a1pirimid¡n-6-amina TAI v (8 )-8-f3-(4-fluoropiridin-3-il)fenin-8-r4-(trifluorometoxi)fen¡n-2, 3,4,8-tetrahidroimidazoM ,5-alpirimidin-6-amina fBl A B Una mezcla racémica de 8-[3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina (1.89 g) se separa en sus enantiómeros utilizando una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm (93:7:0.1 heptano/etanol/ dietilamina) para dar el isómero S del título (A) como un sólido blancuzco (0.755 g), pf 171° C; [a]25D: +10.6° (c = 0.5% en MeOH); 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 470 [C24H19F4N5O + H]+; y el isómero R del título (B) como un sólido blancuzco (0.675 g), pf 115-116° C; [a]25D: -10.9° (c = 0.5 % en MeOH); 1H RMN (500 MHz, CD3OD) D 8.63 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.90 (quinteto, J = 6.3 Hz, 2H; ESI MS m/z 470 [C24H19F4N5O + H]+.

EJEMPLO 34 Preparación de 8-r3-(2-Fluoro 1-ox¡-piridin-3-il)-fenill-8-(4-trifluorometox¡- fenil)-2,3,4,8-tetrahidro-imidazori,5-a1pirimidin-6-ilamina Etapa a) Preparación del compuesto 2.

Una mezcla de 1 (0.580 g, 1.24 mmol), di-ferc-butil dicarbonato (0.670 g, 3.10 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.151 g, 1.24 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. la mezcla entonces se diluye con cloruro de metileno (75 mL), se lava con ácido cítrico 1 M (25 mL), agua (25 mL) y solución salina (25 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir 2 (0.74 g, 89%) como un aceite incoloro: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.33 (s, 18H); ESI MS m/z 670 [C34H35F4N5O5 + H]+.

Etapa b) Preparación del compuesto 3.

Se agrega gota a gota anhídrido trifluoroacético (0.365 g, 1.74 mmol) a una suspensión agitada de complejo de peróxido de hidrógeno-urea (0.169 g, 1.80 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a 0° C. La mezcla se agita durante 5 min y entonces se agrega gota a gota una solución de 2 (0.200 g, 0.29 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La reacción se calienta a temperatura ambiente y luego se calienta a 40° C durante 45 min. Después de este tiempo, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno (50 mL) y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 mL) y solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 97.5:2.5 a 95:5 cloruro de metileno/metanol) produce 3 (0.086 g, 41 %) como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.25 (dt, J = 6.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.68-7.62 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 3H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 18H); ESI MS m/z 686 ^H^NsOe + H]+.

Etapa c Preparación de 8-[3-(2-Fluoro 1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-8-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 3 (0.08 g, 0.11 mmol) y 4 M HCI/dioxano (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Los solventes se evaporan y el residuo se diluyen con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y cloruro de metileno (20 mL). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución salina (10 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativo. Las fracciones apropiadas se combinan, se concentran, luego se neutralizan con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina (10 mL), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se liofiliza de acetonitrilo/agua (8 mL, 1 :1) para dar el producto del título como un sólido blanco, 0.018 g (32% de rendimiento), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.24 (dt, J = 6.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H); ESI MS m/z 486 ^H^NgOz + Hf.

EJEMPLO 35 Preparación de 7-r3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fen¡ll-7-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-2,7-dihidro-3H-imidazof1,5-a1imidazol-5-ilamina Etapa a) Preparación del compuesto 2 Una mezcla de magnesio (0.60 g, 24.7 mmol) en THF (6 mL) se calienta a 50° C y se trata gota a gota con una solución de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)-benceno (5.96 g, 24.7 mmol) en THF (18 mL) durante un periodo de 10 min. Después de agitación a 50° C adicionalmente durante 1.5 h, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se trata con una solución de 1 (3.0 g, 16.5 mmol) en THF (12 mL). La mezcla entonces se recalienta a 65° C durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) e hidróxido de amonio conc. (20 mL) a -15° C y se agita durante 5 min. Esta mezcla entonces se filtra a través de una almohadilla de celita 521 con éter (100 mL). La capa orgánica en el filtrado se separa, se lava con solución salina (50 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir la imina cruda (3.90 g, 68%) como un aceite ámbar. Una solución de esta imina cruda (3.90 g, 11.3 mmol) en MeOH (20 mL) se enfría en un baño de hielo y se trata con borohidruro de sodio (0.86 g, 22.7 mmol). El baño frío se remueve y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después de este tiempo la mezcla se concentra y se particiona entre NaOH 1 N (100 mL) y cloruro de metileno (100 mL). La capa orgánica se separa y se lava con solución salina (100 mL), se seca sobre carbonato de potasio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos) produce 2 (1.98 g, 34% durante 2 etapas): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.40-7.15 (m, 7H), 5.19 (s, 1 H); ESI MS m/z 329 [C18H15BrF4N2?2 - NH2+ H]+. Etapa b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2 (0.66 g, 1.91 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mL) se enfría en un baño de hielo, se trata con tiofosgen (0.24 g, 2.10 mmol) y se agita vigorosamente durante 30 min.

La capa orgánica se separa, se lava con solución salina (2 mL), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para producir 3 (0.74 g, 100%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49-7.22 (m, 8H), 5.97 (s, 1 H).

Etapa c) Preparación del compuesto 4 A una mezcla de f-butóxido de potasio (0.070 g, 0.623 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a -78° C se agrega gota a gota una solución de 3 (0.220 g, 0.567 mmol) y disulfuro de carbono (0.065 g, 0.850 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL). La reacción se agita a -78° C durante 0.5 h, entonces se calienta a temperatura ambiente suavemente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se diluye con acetato de etilo (50 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separa, se lava con solución salina (10 mL), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra, para producir 4 (0.26 g, 99%) como un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.86-7.10 (m, 8H), 3.70 (s, br, 1 H).

Etapa d) Preparación del compuesto 5 Una solución de 4 (0.850 g, 1.83 mmol) y etilenodiamina (0.330 g, 5.49 mmol) en etanol (15 mL) se calienta durante la noche a 70° C. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos) produce 5 (0.45 g, 54%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.50 (s, 1 H), 7.59-7.19 (m, 8H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 456 [C18H13BrF3N3OS + H]+.

Etapa e) Preparación del compuesto 6 Una mezcla de 5 (0.200 g, 0.438 mmol) y hidroperóxido de f-butilo (0.79 g de una solución al 70% en agua, 8.80 mmol) en metanol (20 mL) y se agita hidróxido de sodio acuoso concentrado (4 mL) durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 6 (0.156 g, 81%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.58 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.29-7.23 (m, 3H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.7 Hz, 2H); ESI MS m/z 440 [C18H?4BrF3N4O + H]+.

Etapa f) Preparación de 7-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-7-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,7-dihidro-3H-imidazo[1,5-a]imidazol-5-ilamina Una mezcla de 6 (0.070 g, 0.159 mmol), trifenilfosfina (0.004 g, 0.016 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0.007 g, 0.008 mmol), carbonato de sodio (0.051 g, 0.478 mmol) y ácido 2-fluoro-3-borónico (0.040 g, 0.287 mmol) en etilenglicol dimetil éter (6 mL) y agua (2 mL) se desgasifica y se calienta a 80° C durante 2.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separa, se lava con solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 93:7:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) y luego mediante HPLC preparativo produce una mezcla del material y producto de partida. Una mezcla de este material (0.032 g, 0.073 mmol), trifenilfosfina (0.002 g, 0.007 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0.003 g, 0.004 mmol), carbonato de sodio (0.023 g, 0.220 mmol) y ácido 2-fluoro-3-borónico (0.019 g, 0.131 mmol) en etilenglicol dimetil éter (6 mL) y agua (2 mL) se desgasifica y se calienta a 80° C durante la noche. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce el producto del título como un sólido blanco, 0.030 g (41 % de rendimiento), pf 95-100° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8.17 (dt, J = 4.5, 1.0 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J = 7.5, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.64-7.38 (m, 9H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H); IR (ATR) 2925, 1644, 1601 , 1504, 1450, 1434, 1400, 1250, 1211 , 1157, 1010, 966, 791 crn'1; ESI MS m/z 456 [C23H17F4N5O + H]+.

EJEMPLO 36 Preparación de 9-f3-í2-Fluoro-piridin-3-il)-fenin-9-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,4,5,9-tetrahidro-3H-imidazori ,5-aU1 ,31diazepin-7-ilamina Etapa a) Preparación del compuesto 2.

Una solución de 1 (0.50 g, 1.08 mmol) y 1 ,4-diamino propano (0.28 g, 3.23 mmol) en etanol se calienta a 70° C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El concentrado se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos) produce 2 (0.22 g, 42%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.99 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C2oH17BrF3N3OS + H]+.

Etapa b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2 (0.22 g, 0.454 mmol) y hidroperóxido de t-butilo (1.17 g de una solución al 70% en agua, 9.08 mmol) en metanol y hidróxido de sodio acuoso concentrado (4.4 mL) se agita durante la noche a temperatura ambiente, se trata con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (30 mL) y se concentra para remover más del metanol. La mezcla acuosa remanente se extrae con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinan, se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 3 (0.136 g, 65%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.93 (m, 4H); ESI MS m/z 467 [C2oH18BrF3N4O + H]+.

Etapa c) Preparación de 9-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-9-(4-trifluorometoxifenil)-2,4,5,9-tetrah¡dro-3H-imidazo[1 ,5-a][1 ,3]diazepin-7-ilamina Una mezcla de 3 (0.065 g, 0.139 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0.035 g, 0.250 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.0049 g, 0.007 mmol), trifenilfosfina (0.0036 g, 0.014 mmol) y carbonato de sodio (0.044 g, 0.417 mmol) en 3:1 DME/agua se calienta a temperatura de reflujo durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 0.049 g de una espuma blanca. Este material se liofiliza de 2:1 acetonitrilo/agua para dar el producto del título como un sólido blanco, 0.041 g (62% de rendimiento), pf 88-97° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.16 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.59-7.37 (m, 7H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C25H21F4N5O + H]+; EJEMPLO 37 Preparación de 1 -f3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fen¡n-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-2,3a,9-triaza-ciclopentacicloocten-3-¡lamina » Etapa a) Preparación del compuesto 2 Una solución de 1 (0.50 g, 1.08 mmol) y 1 ,5-diamino pentano (0.33g, 3.23 mmol) en etanol se calienta a 70° C durante 5 h, luego a 100° C durante 17 h y finalmente a 120° C durante 6 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y el concentrado se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos) produce 2 (0.153 g, 28%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (t, J - 1.7 Hz, 1 H)), 7.50-7.19 (m, 7H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 2H); ESI MS m/z 498 [C2iH19BrF3N3OS + H]+.

Etapa b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2 (0.15 g, 0.301 mmol) y hidroperóxido de t-butilo (0.77 g de una solución al 70% en agua, 6.02 mmol) en metanol y hidróxido de sodio acuoso concentrado (3 mL) se agita durante la noche a temperatura ambiente se trata con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (20 mL) y se concentra para remover más metanol. La mezcla acuosa remanente se extrae con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinan, se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 3 (0.073 g, 52%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); ESI MS m/z 482 [C2?H20BrF3N4O + H]+.

Etapa c) Preparación de 1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-trifluorometoxifenil)-1, 4,5,6,7, 8-hexahidro-2,3a,9-triaza-ciclopentacicloocten-3-ilamina Una mezcla de 3 (0.065 g, 0.135 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0.034 g, 0.243 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.0047 g, 0.0068 mmol), trifenilfosfina (0.0035 g, 0.014 mmol) y carbonato de sodio (0.043 g, 0.405 mmol) en 3:1 DME/agua (2.0 mL) se calienta a temperatura de reflujo durante 1.5 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 97:3:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 0.041 g de una espuma blanca. Este material se liofiliza de 2:1 acetonitrilo/agua para dar el producto del título como un sólido blanco, 0.033 g (49% de rendimiento), pf 95-99° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.16 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.55-7.37 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); IR (ATR) 1649, 1433, 1251 , 1214, 1155 crn-1; ESI MS m/z 498 [C26H23F4N5O + H]+.

EJEMPLO 38 Preparación de 8-r3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenill-8-(4-metoximetoxi-fenil)-2,3,4,8-tetrahidro-imidazori,5-a1pirimid¡n-6-¡lam¡na Etapa a) Preparación del compuesto 2 Una mezcla de 4-bromofenol (4.00 g, 23.1 mmol) en acetonitrilo (100 mL) a 0° C se trata en forma de porción con hídruro de sodio (1.10 g de una dispersión al 60% en aceite, 27.7 mmol). La mezcla se agita durante 5 min, entonces se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 15 min adicionales. Se agrega clorometil metil éter (2.23 g, 27.7 mmol) gota a gota y la mezcla se agita durante 20 min. Los solventes se evaporan y el residuo se particiona entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir 2 (5.30 g, 106%) como un aceite incoloro: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).

Etapa b) Preparación del compuesto 3 Un cristal pequeño de yodo se agrega a una mezcla agitada de magnesio (0.197 g, 8.20 mmol) en tetrahidrofurano y entonces se calienta a 50° C. Una solución de 2 (1.78 g, 8.20 mmol) en tetrahidrofurano se agrega gota a gota y la mezcla se agita durante 45 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega lentamente una solución de 3-bromobenzonitrilo (1.00g, 5.49 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla entonces se calienta a 65° C durante 16 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se agrega metanol anhidro y la mezcla se agita durante 45 min. La mezcla se enfría a 0° C y se agrega borohidruro de sodio (0.415 g, 10.98 mmol) en forma de porción. El baño frío se remueve y la mezcla se agita durante 3 hr. Se agrega cloruro de amonio saturado (10 mL), más metanol y THF se remueven bajo presión reducida. El residuo acuoso remanente se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 4:1 a 1 :1 hexanos/acetato de etilo) produce 3 (0.89 g, 50%) como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (br s, 1 H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 1 H), 3.46 (s, 3H); ESI MS m/z 305 [(C15H16BrNO2 - NH2) + H]+.

Etapa c) Preparación del compuesto 4 Una mezcla de 3 (0.89 g, 2.76 mmol) en cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado se enfría en un baño de hielo, se trata con tiofosgen (0.35 g, 3.03 mmol) y se agita vigorosamente durante 40 min. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para producir 4 (0.80 g, 80%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47-7.42 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (s, 1 H), 5.17 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).

Etapa d) Preparación del compuesto 5 A una mezcla de f-butóxido de potasio (0.27 g, 2.41 mmol) en tetrahidrofurano a -78° C se agrega gota a gota una solución de 4 (0.80 g, 0.2.19 mmol) y disulfuro de carbono (0.25 g, 3.28 mmol) en tetrahidrofurano. La reacción se agita a -78° C durante 0.5 h, entonces se calienta a temperatura ambiente suavemente y se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el Análisis TLC indica que la reacción no se completa, así la mezcla se enfría a - 78° C y se agrega disulfuro de carbono (0.06 g, 0.83 mmol) seguido por una solución de f-butóxido de potasio (0.05g, 0.44 mmol) en tetrahidrofurano. La reacción se agita a -78° C durante 30 min, entonces se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 45 min. La reacción entonces se diluye con acetato de etilo y agua y solución salina. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran, para producir 5 (1.1 g, 115 %) como un semi-sólido rojo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).

Etapa e) Preparación del compuesto 6.

Una mezcla de 5 (1.10 g, 2.18 mmol) y 1 ,3-diaminopropano (0.484 g, 6.54 mmol) en etanol se calienta a 70° C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo resultante se diluye con acetato de etilo, se lava secuencialmente con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 4:1 a 3:1 hexanos/acetato de etilo) produce 6 (0.70 g, 72%) como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H); ESI MS m/z 446 [C20H20BrN3O2S + H]+.

Etapa f) Preparación del compuesto 7.

Una mezcla de 6 (0.630 g, 1.40 mmol) y hidroperóxido de t-butilo (3.6 g de un solución al 70% en agua, 28 mmol) en metanol y hidróxido de sodio acuoso concentrado (18 mL) se agita a temperatura ambiente durante 24 h, se trata con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (10 mL) y se concentra para remover más metanol. La mezcla acuosa remanente se extrae con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinan, se lavan secuencialmente con agua y solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 7 (0.400 g, 67%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 429 [C20H21BrN4O2 + H]+.

Etapa g) Preparación de 8-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-8-(4-metoxi-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 7 (0.370 g, 0.860 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-boróníco (0.243 g, 1.72 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.030 g, 0.043 mmol), trifenilfosfina (0.022 g, 0.086 mmol) y carbonato de sodio (0.273 g, 2.58 mmol) en 3:1 DME/agua (16 mL) se calienta a 80° C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 96:4:0.25 cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio concentrado) produce un sólido amarillo pálido, 0.300 g (78% de rendimiento). A 0.030 g de muestra de este sólido se disuelve en acetonitrilo y agua y se liofiliza para dar el producto del título como un sólido blancuzco, 0.023 g, pf 95-105° C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.88-7.80 (m, 1 H), 7.71-7.67 (m, 1 H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI MS m/z 446 [C25H24FN5O2 + H]+.

EJEMPLO 39 Preparación de 8-(2,3-Dihidro-benzori ,41dioxin-6-il)-8-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fen¡n-2,3,4,8-tetrahidro-imidazop,5-a1pirim¡din-6-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 38, etapas a-g, y empleando el compuesto 1 como material de partida, se obtiene el producto del título como un sólido blancuzco, pf 125-140° C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (m, 1 H), 7.87-7.80 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89-6.77 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.95 (br s, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 444 [C25H22FN5O2 + H]+.

EJEMPLO 40 Preparación de 8-BenzoH ,31dioxol-5-il-8-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil1-2,3,4,8-tetrahidro-im¡dazoH,5-a1p¡rim¡din-6-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 38, etapas a-g, y empleando el compuesto 1 como material de partida, el producto del título se obtiene como un sólido blancuzco, pf 106-119° C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.17-8.14 (m, 1 H), 8.04-7.98 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.36 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 430 [C24H2oFN5O2 + H]+.

EJEMPLO 41 Preparación de 8-(4-Difluorometoxifenil)-8-f3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-2,3,4,8-tetrahidroimidazori,5-a1pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoximetoxifenil)- 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-ilamina (1.10 g, 2.46 mmol) y ácido clorhídrico 3 N (60 mL) en metanol se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso y se concentra in vacuo. El residuo obtenido se tritura con etanol, los sólidos se remueven mediante filtración y el filtrado se concentra. La purificación del concentrado mediante cromatografía flash (sílice, 90:10 cloruro de metileno/metanol) produce un sólido blanco (0.70 g, 70%). Una muestra de 0.040 g de este sólido se purifica adicionalmente por cromatografía líquida semi-preparativa para producir 4-{6- amino-8-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-a]pirimidin-8- il}-fenol como un sólido blanco (0.0073 g), pf 164-181° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.03-7.97 (m, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.54-7.48 (m, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H); ESI MS m/z 402 [C23H2oFN5O + H]+.

Una mezcla de 4-{6-amino-8-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-2, 3,4,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-a]pirimidin-8-il}-fenol (0.285 g, 0.710 mmol) e hidróxido de potasio (0.396 g, 7.10 mmol) en 2-propanol se agita durante 10 min a temperatura ambiente, se enfría a -45° C,se burbujea con FREON 22 (6.7 g, 77.0 mmol) y se sella. La mezcla de reacción sellada se calienta a temperatura ambiente, gradualmente se calienta a 50° C, se agita durante 90 min a 50° C, se enfría a temperatura ambiente, se destapa y se apaga mediante adición cuidadosa de la mezcla de reacción a agua. La mezcla acuosa se diluye con cloruro de metileno y las capas se separan. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce un sólido blancuzco (0.055 g, 17%). Este sólido se purifica adicionalmente por LC semi-preparativo para dar el producto del título como un sólido blanco, (0.033 g), pf 104-114° C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 74.0 Hz, 1 H), 3.63-3.55 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [C24H20F3N5O + H]+.

EJEMPLO 42 Preparación de 7-r3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenin-2,2-dimetil-7-(4- trifluorometoxifenil)-2,7-dihidro-3H-imidazori.5-alimidazol-5-ilamina Etapa a) Preparación del compuesto 2 Una solución de 1 (0.250 g, 0.54 mmol) en etanol a 0° C se trata con 2-metilpropano-1 ,2-diamina (0.144 g, 1.62 mmol), se agita a 0° C durante 3 h, entonces a temperatura ambiente durante 45 minutos, se calienta a 40° C durante 2h y se concentra in vacuo. El residuo resultante se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Este residuo se purifica mediante cromatografía flash (sílice, gradiente 100% hexanos a 1 :9 acetato de etilo/hexanos) para producir 2 como un sólido blanco, 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (s, 1 H), 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1 H ), 7.49 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.34-7.21 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); ESI MS m/z 484 [C2oH?7BrF3N3OS + H]+.

Etapa b) Preparación del compuesto 3.

Una mezcla de 2 (0.201 g, 0.42 mmol) y hidroperóxido de f-butilo (0.75 g de una solución al 70% en agua, 8.30 mmol) en metanol e hidróxido de sodio acuoso concentrado (5 mL) se agita durante la noche a temperatura ambiente, se trata con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (30 mL) y se concentra para remover más del metanol. La mezcla acuosa remanente se extrae con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinan, se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. La purificación del residuo mediante cromatografía flash (sílice, 97:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 3 (0.134 g, 68%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1 H ), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 1.42 (s, 6H); ESI MS m/z 467 [C?oHisBrFa^O + H]+.

Etapa c) Preparación de 7-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-2,2-dimetil-7-(4- trifluorometoxifenil)-2,7-dihidro-3H-imidazo[1,5-a]imidazol-5-ilamina Una mezcla de 3 (0.134 g, 0.29 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0.081 g, 0.57 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.010 g, 0.015 mmol), trifenilfosfina (0.008 g, 0.029 mmol) y carbonato de sodio (0.092 g, 0.87 mmol) en 3:1 DME/agua (8.0 mL) se calienta a 80° C durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 97:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio concentrado) produce 0.020 g de un sólido blancuzco, este material se liofiliza de 2:1 acetonitrilo/agua (6 mL) para dar el producto del título como un sólido blanco, 0.0189 g (14% de rendimiento), pf 89-97° C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.18-8.17 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); ESI MS m/z 484 [C25H2?F4N5O2 + H]+.

EJEMPLO 43 Preparación de 8-(2.2-Difluoro-benzof1 ,31dioxol-5-il)-8-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenin-2,3,4,8-tetrahidro-imidazof1,5-alpirimidin-6-ilamina Etapa a) Preparación del Compuesto 3 Una solución de 1 (2.00 g, 8.44 mmol) en dietil éter (16 mL) se agrega gota a gota a una mezcla de f-butil lito (4.96 mL de una solución 1.7 M en pentano, 8.44 mmol) en dietil éter (20 mL) a -78° C y se agita a esta temperatura durante 25 min. A esta se agrega 3-bromobenzonitrilo (0.731 g, 4.02 mmol) en dietil éter (20 mL) a -78° C, y la mezcla de reacción se agita a -78° C adicionalmente durante 1.5 h. La reacción entonces se calienta a 0° C y se agrega metanol (60 mL), seguido por adición en forma de porción de borohidruro de sodio (0.319 g, 8.43 mmol). El baño frío se remueve y entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 hr. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL), más metanol y dietil éter se remueven bajo presión reducida y el residuo acuoso obtenido se diluye con cloruro de metileno (200 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL). La capa orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 9:1 hexanos/acetato de etilo) produce 3 (0.237 g, 18%) como un jarabe incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.38 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.29-7.04 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H); ESI MS m/z 327 [(Ci4H10BrF2N?2 - NH2 )+ H]+.

Etapa b) Preparación del Compuesto 4 Una mezcla de 3 (0.416 g, 1.22 mmol) en cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado (6 mL) se enfría en un baño de hielo, se trata con tiofosgen (0.154 g, 1.34 mmol) y se agita vigorosamente durante 45 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina (15 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir 4 (0.405 g, 87%) como un jarabe amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.48 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.99 (t, J = 0.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H); ESI MS m/z 325 [(C?5H8BrF2NO2S - NCS) + H]+.

Etapa c) Preparación del Compuesto 5 A una mezcla de f-butóxido de potasio (0.130 g, 1.16 mmol) en tetrahidrofurano a -78° C se agrega gota a gota una solución de 4 (0.405 g, 1.05 mmol) y disulfuro de carbono (0.120 g, 1.58 mmol) en tetrahidrofurano, durante un periodo de 5 min. La reacción se agita a -78° C durante 0.5 h, entonces se calienta a temperatura ambiente suavemente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se concentra para remover más tetrahidrofurano y el residuo se diluye con acetato de etilo, agua y solución salina. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 9:1 hexanos/acetato de etilo) produce 5 (0.323 g, 67%) como un jarabe rojo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.52-7.51 (m, 1 H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).

Etapa d) Preparación del Compuesto 6 Una mezcla de 5 (0.323 g, 0.702 mmol) y 1 ,3-diaminopropano (0.156 g, 2.11 mmol) en etanol se calienta a 70° C durante 1 h y entonces se enfría a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 4:1 hexanos/acetato de etilo) produce 6 (0.303 g, 93%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [C?9H14BrF2N3?2S + H]+.

Etapa e) Preparación del Compuesto 7 Una mezcla de 6 (0.303 g, 0.65 mmol) y hidroperóxido de f-butilo (1.18 g de una solución al 70% en agua, 12.9 mmol) en metanol y hidróxido de sodio acuoso concentrado (6.0 mL) se agita durante la noche a temperatura ambiente.

Después de este tiempo, se agrega 10% de tiosulfato de sodio acuoso (40 mL); la mezcla se concentra para remover más del metanol y entonces la mezcla acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinan y se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 97:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 7 (0.208 g, 71 %) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1 H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.89-1.82 (m, 2H); ESI MS m/z 449 [C19H15BrF2N4?2 + H]+.

Etapa f) Preparación de 8-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-[3-(2-fluoro- piridin-3-il)-fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 7 (0.208 g, 0.46 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0.131 g, 0.93 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.016 g, 0.023 mmol), trifenilfosfina (0.012 g, 0.046 mmol) y carbonato de sodio (0.146 g, 1.38 mmol) en 3:1 DME/agua se calienta a 80° C durante 2 h entonces se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 97:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce un aceite incoloro (0.180 g (84%). El aceite se purifica adicionalmente por LC semi-preparativo para dar el producto del título como un sólido blancuzco, 0.045 g, pf 95-99° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.16-8.15 (m, 1 H), 8.03-7.99 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.53-7.52 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [C24Hi8F3N5?2 + H]+.

EJEMPLO 44 Preparación de 8'-r4-(Difluorometoxi)fenin-8'-f3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fen¡n-2',8'-dihidroespirorciclopropano-1,3'-imidazori,5-a1pirimidin1-6'-amina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 42 y empleando 1 ,1-di(aminometil)propano (2) como reactivo, el producto del título se obtiene como un sólido tostado, pf 98-108° C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.47 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 74 Hz, 1 H), 3.20-3.45 (m, 4H), 0.57-0.67 (m, 4H); ESI MS m/z 478 [C26H22F3N5O + H]+.

EJEMPLO 45 Preparación de (8ff)-8-(4-Difluorometoxi-fenil)-8-r3-(2-fluoro-piridin-3-iD-fenill-2,3,4,8-tetrahidro-imidazori,5-a1pirimidin-6-ilamina TAI y (8S)-8-(4-Difluorometoxi-fenil)-8-r3-(2-fluoro-pir¡din-3-il)-fen¡n-2,3,4,8-tetrahidro-imidazoM ,5-a1pirimid¡n-6-ilamina fBI B Una mezcla racémica de 8-(4-difluorometoxi-fenil)-8-[3-(2-fluoro-piridin-3- il)-fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-ilamina se separa en sus enantiómeros utilizando una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm (90:10:0.1 heptano/etanol/ dietilamina para producir el isómero R del título (A) como un sólido blanco, pf 97-109° C; [a]D25 +7.8° ( 0.48% en MeOH); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.86-7.81 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 1.87 (quinteto, J = 5.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 452 [C24H2oF3N5O + H]+ y el isómero S del título (B) como un sólido blanco, pf 97-110° C; [a]D25 -3.2° ( 0.47% en MeOH); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (m, 1 H), 7.87- 7.80 (m, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 74.0 Hz, 1 H), 3.65-3.57 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [C24H2oF3N5? + H]+.

EJEMPLO 46 Preparación de 8-f4-(Difluorometoxi)fenin-8-f3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-2,8-dihidroespirorimidazof1,5-alpirimidina-3,3'-oxetanl-6-amina HCI Etapa a) Preparación del Compuesto 2 Una mezcla de 1 (1.0 g, 5.22 mmol) y hidróxido de potasio (0.345 g de 85%, 5.22 mmol) en etanol (2 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (10 mL) y los sólidos que se forman se remueven por filtración. El filtrado se concentra para producir 2 (0.65 g, 80%) como un líquido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.47 (s, 4H), 3.95 (s, 4H).

Etapa b) Preparación del Compuesto 3 Una mezcla de 2 (0.63 g, 4.06 mmol) y acida de sodio (0.66 g, 10.2 mmol) en DMSO se calienta a 65° C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae en cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a temperatura ambiente para un volumen de 2 mL y se diluye con THF. Esta solución entonces se trata con trifenilfosfina (2.56 g, 9.75 mmol)) en THF y se agita a temperatura ambiente durante 10 min, se trata con agua (0.29 g, 16.2 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla entonces se concentra, se diluye con cloruro de metileno y se extrae con 10% de HCl acuoso. Los extractos acuosos combinados se lavan con cloruro de metileno y se concentran para producir 3 (0.51 g, 66%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, D2O) d 4.49 (s, 4H), 3.42 (s, 4H).

Etapa c) Preparación del Compuesto 5 Una mezcla de 4 (0.50 g, 1.12 mmol), 3 (0.50 g, 2.64 mmol) y trietilamina (0.57 g, 5.60 mmol) en etanol se calienta a 70° C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos) produce 5 (0.389 g, 70%) como una espuma blanca: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.61 (s, 1 H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 73.4 Hz, 1 H), 4.52-4.47 (m, 4H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H); ESI MS m/z 494 [C2?H18BrF2N3O2S + H]+.

Etapa c) Preparación del Compuesto 6 Una mezcla de 5 (0.389 g, 0.79 mmol) e hidroperóxido de f-butilo (1.42 g de una solución al 70% en agua, 15.8 mmol) en metanol e hidróxido de sodio acuoso concentrado (5.0 mL) se agita a temperatura ambiente durante 7 h, se trata con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (30 mL) y se concentra para remover más del metanol. La mezcla acuosa resultante se extrae con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinan y se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 6 (0.179 g, 47%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 73.9 Hz, 1 H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.79 (s, 4H); ESI MS m/z 477 [C2?H19BrF2N4?2 + H]+.

Etapa d) Preparación de 8-[4-(difluorometoxi)fenil]-8-[3-(2-fluorop¡ridin-3- il)fenil]-2,8-dihidroespiro[imidazo[1,5-a]pirimidina-3,3'-oxetan]-6 -amina Una mezcla de 6 (0.10 g, 0.21 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0.035 g, 0.250 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.0073 g, 0.11 mmol), trifenilfosfina (0.0055 g, 0.021 mmol) y carbonato de sodio (0.066 g, 0.63 mmol) en 3:1 DME/agua se calienta a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 97:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce una espuma amarilla (0.089 g, 85%). Esta espuma se purifica adicionalmente por LC semi-preparativo para dar el producto del título como un sólido blanco; pf 96-107° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) D 8.17-8.16 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40- 7.34 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.01 (t, J = 74.1 Hz, 1 H), 4.50-4.47 (m, 4H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H); ESI MS m/z 496 [C26H22F3N5O2 + H]+; EJEMPLO 47 Preparación de 8'-r4-(difluorometoxi)fenin-8'-f3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-2',8'-dihidroespirorciclobutano-1,3'-imidazof1,5-alpir¡midin1-6'-am¡na Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 44 y empleando 1 ,1-di(aminometilciclobutano como reactivo de partida, el producto del título se obtiene como un sólido blanco, pf 220-226° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) P8.16-8.15 (m, 1 H), 8.01-7.97 (m, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40-7.37 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 74.1 Hz, 1 H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 4H); ESI MS m/z 492 [C27H24F3N5O + H]+.

EJEMPLO 48 Evaluación de la Inhibición de hBACEl. MuBACEl y hBACE2 mediante Compuestos de Ensayo Condiciones de Ensayo: 10 nM de BACE1 humano (o 10 nM de BACE1 de Murino, 1.5 nM de BACE2 de humano) 25 µM de sustrato (WABC-6, MW 1549.6, de AnaSpec); condiciones de amortiguador final:50 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% de CHAPS, 25% de PBS; temperatura: temperatura ambiente; información del reactivo :Na-Acetato: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: de Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV; sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6; determinación del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDpa) concentración: a 25 mM de solución madre de sulfóxido de dimetilo (DMSO) se prepara utilizando el peso del péptido y MW y se diluye a 25 µM. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1cm"1, El sustrato madre se almacena en pequeñas alícuotas a -80° C. [Sustrato madre] = ABS 35 nm * 106 / 18172 (en mM) Determinación de la Concentración de Enzima de Almacenamiento: La concentración de almacenamiento de cada enzima se determina mediante ABS 280 nm utilizando D de 64150 M"1 cm"1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M"1 cm"1 para BACE2 en Clorhidrato de Guanidina 6 M (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH 6.

(El coeficiente de extinción e280 nm para cada enzima se calcula con base en una composición de aminoácido conocida y los coeficientes de extinción publicados para los residuos Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1) {Anal. Biochem. 182,319-326).

Etapas de dilución y de mezcla: volumen de reacción total: 100 µL 1. Se preparan disoluciones de inhibidor 2X en amortiguador A (66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 2. Se preparan dilución de enzima 4X en amortiguador A (66.7 mM Na- Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 3. • Se preparan dilución de sustrato de 100 µM en 1X PBS, 4. Inhibidor 2X 50 µL y sustrato 25 µL 100 µM se agrega a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), se agrega inmediatamente 25 µL de enzima 4X al inhibidor y a la mezcla de sustrato, se inicia las lecturas de fluorescencia.

Lecturas de Fluorescencia: Lecturas a ?ex 320 nm y ?em 420 nm se toman cada una 40 seg durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para el índice de clivaje del sustrato (v¡).

Cálculo de % Inhibición: % Inhibición = 100* (1- v¡/v0) (v¡: índice de clivaje de sustrato en la presencia de inhibidor v0: índice de clivaje de sustrato en la ausencia del inhibidor) Determinación IC50: % de Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0p))/(IC5on + lop)- Ensayo Cinético Fluorescente para BACE2 recombinante Humana Este ensayo se utiliza para suministrar parámetros cinéticos y de selectividad para los análisis de los compuestos ensayados.

Materiales y Métodos: condiciones de ensayo final: 10 nM de BACE1 humano (o 10 nM de BACE1 de Murino, 1.5 nM de BACE2 de humano) 25 µM de sustrato (WABC-6, MW 1549.6, de AnaSpec). Condiciones de amortiguador final: 50 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% de CHAPS, 25% de PBS. Temperatura: temperatura ambiente. Información del reactivo: Na-Acetato: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: de Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV. Sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6.

Determinación del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDpa) concentración: A 25 mM de solución madre en DMSO se prepara utilizando el peso del péptido y MW y se diluye a 25 µM. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1cm"1, El sustrato madre se almacena en pequeñas alícuotas a -80° C. [Sustrato madre] = ABS 354 nm * 106 / 18172 (en mM) Determinación de la concentración de enzima madre: La concentración madre de cada enzima se determina mediante ABS 280 nm utilizando e de 64150 M"1 cm"1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M"1 cm"1 para BACE2 en clorhidrato de guanidina 6 M (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH 6. (El coeficiente de extinción e280 nm para cada enzima se calcula con base en una composición de aminoácido conocida y los coeficientes de extinción publicados para los residuos Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1) {Anal. Biochem. 182,319-326). Etapas de dilución v de mezcla: Volumen de Reacción Total: 100 µL 1. Se preparan disoluciones de inhibidor 2X en amortiguador A (66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 2. Se prepara dilución de enzima 4X en amortiguador A (66.7 mM Na- Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 3. Se prepara dilución de sustrato de 100 µM en 1X PBS, inhibidor 2X 50 µL y sustrato 25 µL 100 µM se agrega a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), entonces se agrega inmediatamente 25 µL de enzima 4X al inhibidor y a la mezcla de sustrato y se inicia las lecturas de fluorescencia. Lecturas de Fluorescencia: Lecturas a ?ex 320 nm y ?e 420 nm se toman cada una 40 seg durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para el índice de clivaje del sustrato (v¡). Cálculo de % Inhibición: % Inhibición = 100* (1- v¡/v0) v¡: índice de clivaje de sustrato en la presencia de inhibidor v0: índice de clivaje de sustrato en la ausencia del inhibidor Determinación IC5rj: % de Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0p))/(IC5on + lon). Los datos obtenidos se muestran en la Tabla II abajo. Si no se dice otra cosa el valor IC50 representa al valor obtenido al 100% de la inhibición Tabla II Resultados v Discusión: Como se puede ver en los datos mostrados en la Tabla II anterior, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos y potentes del BACE1.

Claims (15)

REIVINDICACIONES que se reivindica es:

1. Un compuesto de fórmula I en donde X es N, NO o CR19; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR2o con la condición de que no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO; R1 y R2 son cada uno independientemente H, CN o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 puede ser tomados juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S o R3 puede ser tomado junto con el átomo al que este está unido y un átomo de carbono adyacente para formar un enlace doble; R y Re son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo C-i-Cß, haloalquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-Cß cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R5 y Re pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R7, Re, R9, R10, R-11, R19 y R20 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR-iß, NR17R?8 o un grupo alquilo C?-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 , 2 o 3; es un enlace simple o un enlace doble con la condición que cuando m es 0 entonces debe ser un enlace simple; R12. R13, y R16 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C-i-Cß, haloalquilo C-i-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y RH, R15, R-I7 y Ríe son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4, o un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde R1 y R2 son H.

3. El compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en donde m y n son 1.

4. El compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 3, en donde la fórmula I tiene la estructura la (la)

5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde la fórmula I tiene la estructura Ib (Ib)

6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 5 en donde Ri y R2 son H.

7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 6 en donde X es N.

El compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 en donde n es 1 ,

9. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 se selecciona del grupo que consiste de: 8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 7-(3-pirimidin-5-ilfenil)-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-imidazo[1 ,5-a]imidazol-5- amina; 8-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)feníl]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pihmidin-6-amina; (8S)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8R)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8R)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroímidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; (8S)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina; 8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina; 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina; 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil)-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropihdin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropihdin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2, 3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; un tautómero de estos; un estereoisómero de estos; y una sal farmacéuticamente aceptable de estos

10. Un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado depósitos ß-amiloides o niveles ß- amiloides elevados en un paciente que comprende suministrar a dicho paciente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. El método de acuerdo a la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, deficiencia cognitiva suave; Síndrome de Down; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés; angiopatía amiloide cerebral; y demencia degenerativa.

12. El método de acuerdo a la reivindicación 11 en donde dicha enfermedad es enfermedad de Alzheimer.

13. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde X es N, NO o CR19; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR2o con la condición de que no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO; R1 y R2 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 y R son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C-1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 puede ser tomados juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S o R3 puede ser tomado junto con el átomo al que este está unido y un átomo de carbono adyacente para formar un enlace doble; R5 y Re son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo C-?-C6, haloalquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-CT O cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R5 y Re pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R7, Re, R9, R10, R11, R19 y R20 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 , 2 o 3; es un enlace simple o un enlace doble con la condición que cuando m es 0 entonces debe ser un enlace simple; R12, R13, y R16 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C-i-Cß, haloalquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R14, R15, R17 y Ríe son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4; que comprende el proceso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (II) en donde Hal es Cl o Br y R-i, R2, R3, R , R5, Re, R7, R8 y n son son como se describe para la fórmula I anteriormente descrita con un compuesto de fórmula lll cm en donde W es B(OH)2, Sn(n Bu)3 o Sn(CH3)3 y X, Y, Z, R9, R10, m y son como se describe para la fórmula I anteriormente descrita en en la presencia de un catalizador de paladio opcionalmente en la presencia de un solvente.

15. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente.