CN101616902B - 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗CNS病症的式(I)化合物或其适宜药用的酸加成盐，其中R1是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代：环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、杂芳基、哌啶-1-基或被卤素取代的低级烷基，或是其中至少一个氢原子被氘或氚代替的芳基或杂芳基；R2是氢、低级烷基或是未取代的或被烷氧基或卤素取代的苄基；或者R1和R2与它们所连接的N-原子一起形成2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；R3是氢或低级烷基。

Description

作为TAAR1配体的2-氨基*唑啉类化合物
本发明涉及式I化合物或其适宜药用的酸加成盐
Figure BYZ000005995986100012
其中
R1是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代：环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、杂芳基、哌啶-1-基或被卤素取代的低级烷基，或是其中至少一个氢原子被氘或氚代替的芳基或杂芳基；
R2是氢、低级烷基或是未取代的或被烷氧基或卤素取代的苄基；或
R1和R2与它们所连接的N-原子一起形成2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；
R3是氢或低级烷基。
本发明包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映体和/或旋光异构体。
此外，式I化合物的所有的互变异构形式也包括在本发明之内。
现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、特别是对TAAR1具有良好的亲和性。
该化合物可用于治疗焦虑症、抑郁、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍诸如精神***症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管病。
关于可与肾上腺素能受体结合的化合物报道了一些生理学效应(即，心血管作用、低血压、诱导镇静)(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717037)。这些生理学效应可被看作是用于治疗上述中枢神经***疾病的药物的不利副作用。因此，需要相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的化合物相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性，特别是相对于人和大鼠的α1和α2肾上腺素能受体而言表现出良好的选择性。
经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经***中发挥重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学条件下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重叠。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经***中[6]。
它们的失调与多种精神病性疾病如精神***症和抑郁有关[7]，并且与其它病症如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍有关[8，9]。
长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体***“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定的GPCR新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的***发育关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调与多种疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。
因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。
所用的参考文献：
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本发明的目的是新的式I化合物和式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与痕量胺相关受体的亲和性有关的疾病的药物中的应用、落入式I的范围内的新的具体化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物及其制备，以及式I化合物在控制或预防诸如下列疾病中的应用：抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍诸如精神***症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。
利用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如以上所定义并且通过氧原子连接的基团。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
本文所用的术语“芳基”是含有6至10个形成一个或多个环的碳原子的碳环体系，并且其中至少一个环是芳香性的，例如苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘-1-基或2，3-二氢茚-5-基。
本文所用的术语“杂芳基”是含有5至10个形成一个或多个环的环原子的碳环体系，其中至少一个碳原子被选自O、N或S的杂原子所代替，并且其中至少一个环是芳香性的，例如唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、咪唑基等。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的优选实施方案涉及式I-A化合物或其适宜药用的酸加成盐
Figure BYZ000005995986100061
其中
R1是芳基，其中芳基是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代：环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、杂芳基或被卤素取代的低级烷基，或是其中至少一个氢原子被氘或氚代替的芳基；
R2是氢、低级烷基或是未取代的或被烷氧基取代的苄基；或
R1和R2与它们所连接的N-原子一起形成2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基。
优选的式I化合物是其中的R1是未取代的苯基且R2是低级烷基的化合物，例如下列化合物：
(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100062
唑-2-基胺
(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺或
(S)-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100064
唑-2-基胺。
进一步优选的化合物是其中的R1是被卤素取代的苯基且R2是低级烷基的化合物，例如下列化合物：
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100065
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100066
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100068
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100069
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000610
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000611
唑-2-基胺
(S)-4-{[3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000612
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000614
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[乙基-(2-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100072
唑-2-基胺
(S)-4-{[(2-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100073
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-氢-
Figure BYZ000005995986100074
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100075
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-氢-
Figure BYZ000005995986100076
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-氢-
Figure BYZ000005995986100077
唑-2-基胺
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100078
唑-2-基胺
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100079
唑-2-基胺
(R)-4-{[(3，4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000710
唑-2-基胺
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000711
唑-2-基胺
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[(3，5-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000713
唑-2-基胺或
(S)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000714
唑-2-基胺。
进一步优选的化合物是其中的R1是被卤素或CF3取代的苯基且R2是氢的化合物，例如下列化合物：
(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000715
唑-2-基胺
(S)-4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000716
唑-2-基胺
(S)-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000717
唑-2-基胺或
(S)-4-[(2，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000718
唑-2-基胺。
进一步优选的化合物是其中的R1是被卤素和低级烷基取代的苯基且和R2是氢的化合物，例如(S)-4-[(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。
进一步优选的化合物是其中的R1是被CF3和低级烷基或CF3单独取代的苯基且R2是低级烷基的化合物，例如下列化合物
(S)-4-{[乙基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000720
唑-2-基胺
(S)-4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺或
(S)-4-{[乙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺。
进一步优选的化合物是其中的R1是吡啶-2-基且R2是低级烷基的化合物，例如((S)-2-氨基-4，5-二氢-唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)-胺。
进一步优选的化合物是其中的R1是同时被卤素和甲氧基取代的苯基的化合物，例如
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100082
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100083
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100084
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(R)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100086
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺或
(R)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100088
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是其中的R1是同时被卤素和甲氧基取代或被卤素取代的苯基且R2是苄基的化合物，例如
(S)-4-{[苄基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[苄基-(4-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺或
(S)-4-{[苄基-(4-氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000811
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是其中的R1是被低级烷基取代的苯基且R2是低级烷基的化合物，例如下列化合物
(S)-4-[(乙基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000812
唑-2-基胺
(S)-4-{[乙基-(3-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000813
唑-2-基胺或
(S)-4-{[乙基-(4-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000814
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是其中的R1是萘基且和R2是低级烷基的化合物，例如下列化合物
(S)-4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(R)-4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000816
唑-2-基胺或
(R)-4-[(乙基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861000817
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是其中的R1是被卤素和CF3取代的苯基的化合物，例如
(S)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100091
唑-2-基胺
(S)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100092
唑-2-基胺或
(R)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100093
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是其中的R1是2，3-二氢茚基且R2是低级烷基的化合物，例如(S)-4-[(乙基-2，3-二氢茚-5-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100094
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是其中的R1是被杂芳基取代的苯基的化合物，例如下列化合物
(S)-4-{[甲基-(3-唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100096
唑-2-基胺或
(S)-4-{[乙基-(3-
Figure BYZ000005995986100097
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100098
唑-2-基胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例如通过下述方法制得，该方法包括
a)将式II化合物
与溴化氰反应
以得到式I化合物
Figure BYZ0000059959861000910
其中的定义如上所述，或者
b)将式I化合物脱保护
Figure BYZ0000059959861000911
其中R2是苄基或被烷氧基取代的苄基
以得到式I-1化合物
Figure BYZ000005995986100101
其中的定义如上所述，或者
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
式I化合物可按照以上所述的方法和下列流程1-4制得。原料是可购买的(例如购买自一个或多个下列的化学供应商诸如Aldrich、Fluka、Acros、Maybridge、Avocado、TCI，或数据库诸如Chemical Abstracts[American Chemical Society，Columbuis，Ohio]或Available ChemicalsDirectory[Elsevier MDL，San Ramon，California]所示的其他供应商)，或者是化学领域已知的，或者可按照实施例部分所述的方法制得。
一般方法1
流程1
步骤A：旋光性Garner’s醛(R3＝H；来自L-或D-丝氨酸；Garner，P.；Park，J.M.Org.Synth.1998，IX，300)或α-甲基-取代的Garner’s醛(R3＝甲基；来自L-或D-α-甲基丝氨酸；Avenoza，A.等人.Tetrahedron Asymm.2001，12，949)与式V-1化合物的还原胺化可通过还原剂诸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3在溶剂诸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二恶烷或其混合物中在活化质子酸诸如HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃下还原1-40小时来实现。
对于R1＝芳基且R3＝H，优选的条件是NaBH3CN和ZnCl2在MeOH中在室温至40℃下还原过夜。
对于R1＝芳基且R3＝烷基，优选的条件是将苯胺和酮在MeOH中于80℃下加热过夜，然后用NaBH4在MeOH中在60℃下处理过夜。
对于R1＝杂芳基且R3＝H，优选的条件是NaBH(OAc)3和HOAc在1，2-二氯乙烷中在60℃下还原过夜。
步骤B：式III-1化合物的烷基化可通过用适当(保护的)醛或酮在还原剂诸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的存在下在溶剂诸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二恶烷或其混合物中在活化质子酸诸如HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃下处理1-40小时来实现。
用于引入甲基的优选条件：将相应的式III-1化合物用37％甲醛水溶液或低聚甲醛在NaBH3CN和ZnCl2的存在下在MeOH中在40℃下处理2小时。
对于R1＝芳基，用于引入乙基的优选条件：将相应的式III-1化合物用乙醛在NaBH3CN和ZnCl2的存在下在MeOH中在40℃下处理2小时。
对于R1＝杂芳基，用于引入乙基的优选条件：将相应的式III-1化合物用乙醛在NaBH(OAc)3和HOAc的存在下在1，2-二氯乙烷中在室温下处理过夜。
用于引入异丙基的优选条件：将相应的式III-1化合物用2-甲氧基丙烯在NaBH(OAc)3和三氟乙酸的存在下在1，2-二氯乙烷中处理过夜。
用于引入苄基、对-甲氧基-苄基、对-溴-苄基或对-氯-苄基的优选条件：将相应的式III-1化合物用苯甲醛二甲缩醛、对-甲氧基-苯甲醛二甲缩醛、对-溴-苯甲醛二甲缩醛或对-氯-苯甲醛二甲缩醛在NaBH(OAc)3和三氟乙酸的存在下在1，2-二氯乙烷中处理过夜。
步骤C：烷基-取代的式III化合物的制备还可通过将式V化合物和Garner’s醛(来自L-或D-丝氨酸；Garner，P.；Park，J.M.Org.Synth.1998，IX，300)在还原剂诸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的存在下在溶剂诸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二恶烷或其混合物中在活化质子酸诸如HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃下还原胺化1-40小时来实现。
优选的条件是利用NaBH3CN和ZnCl2在MeOH中在室温-40℃下还原过夜。
流程2
Figure BYZ000005995986100121
步骤D：氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对-甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来实现。
优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl的二恶烷溶液中在室温下反应过夜。
步骤E：氨基醇环化成式I的相应的2-氨基唑啉可用溴化氰在溶剂THF中在作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜来实现。
步骤F：在其中的R2是保护基苄基的情况下，脱保护可通过用甲酸铵作为还原剂并用钯碳作为催化剂在溶剂甲醇中在升高的温度(75℃)下处理过夜来实现。在其中的R2是保护基对-甲氧基-苄基的情况下，脱保护可通过用酸诸如三氟乙酸在亲核性清除剂诸如苯甲醚的存在下在溶剂二氯甲烷中于室温下处理过夜来实现。
一般方法2
如果R1是杂芳基取代基诸如嘧啶基或吡啶基，则中间体III还可按照以下方法制备：
流程3
Figure BYZ000005995986100141
步骤G：旋光性Garner’s醛(来自L-或D-丝氨酸；Garner，P.；Park，J.M.Org.Synth.1998，IX，300)与式VI化合物的还原胺化可通过还原剂诸如H2和催化剂诸如在载体诸如炭上的钯、铂、钌等或NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3、Na(CN)BH3在溶剂诸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二恶烷或其混合物中在分子筛或活化质子酸诸如HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃下还原1-40小时来实现。
优选的条件是用Pd/C和H2在MeOH中在室温下在常压下还原过夜。
步骤H：杂芳基-取代的式III化合物的制备可通过将III-2与卤素取代的杂环诸如2-氟吡啶、4-氟吡啶、2-氯-嘧啶、4-氯嘧啶或进一步取代的类似物在60-240℃的升高的温度下在惰性溶剂诸如乙醇、丙醇或异丙醇中进行亲核取代来实现。该取代反应可通过常规或微波加热数分钟至几小时来完成。
优选的条件是在密封容器中在180℃下在异丙醇中微波加热30分钟。
然后将中间体III进一步反应以制备I，如一般方法1的流程2所述。
一般方法3
式I化合物还可按照以下方法制备：
流程4
步骤J：手性酸VII((S)-异构体按照Chattopadhyay等人 Synthesis 2006，8，1289得到；(R)-异构体按照Micale等人，J.Med.Chem.2006，49，3064得到)与式V-1化合物的酰胺偶联可通过酰胺偶联剂诸如二(2-氧代-3-
Figure BYZ000005995986100152
唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和碱诸如三乙胺或乙基二异丙基胺在溶剂诸如THF、DMF或二氯甲烷中在-10至60℃下反应1-40小时来实现。
优选的条件是利用二(2-氧代-3-
Figure BYZ000005995986100153
唑烷基)次膦酰氯和二异丙基乙基胺在二氯甲烷中在室温下反应过夜。
步骤K：酰胺VIII的烷基化可利用碱诸如NaH、Cs2CO3、KOH、LiOH、NaOMe或NaOEt在溶剂诸如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH或MeOH中并且如果需要的话任选的在相转移催化剂诸如四丁基溴化铵或添加剂诸如冠醚、四丁基碘化铵或碘化钾的存在下在室温-120℃下反应1-24小时来实现。
优选的条件是用氢化钠在二甲基亚砜中在室温下反应过夜。
步骤L：酰胺的还原可通过硼烷、硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲硫醚复合物或硼氢化钠/三氟化硼醚合物在惰性溶剂诸如四氢呋喃、二恶烷或其它醚中来完成，然后进行酸性后处理，所述的酸性后处理还导致氨基醇保护基的同时裂解。酸性后处理可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对-甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来实现。
优选的条件是用硼烷/THF在60℃下处理2小时，然后用4N HCl在60℃下加热2小时。
步骤E：氨基醇环化成式I的相应的2-氨
Figure BYZ000005995986100161
唑啉可用溴化氰在溶剂THF中在作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜来实现。
分离和纯化化合物
如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备例和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可转化成相应的酸加成盐。转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
物料和方法
构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那样由基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelty PCR***(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰公司(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司(BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亚)中，在引入到细胞系中之前对表达载体进行序列验证。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的那样培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将HEK293细胞用含有TAAR编码序列(以上所述的)的pIRESneo2表达质粒和Lipofectamine 2000(英杰公司)进行转染，转染后24小时，向培养基中补充1mg/ml G418(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在约10天的培养期后，将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫测定(EIA)***(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物均购自西格玛公司)的响应性。所有随后的研究均使用在15代培养期中表现出稳定EC50的单克隆细胞系。
膜制备和放射性配体结合
将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗，通过于4℃以1000rpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并且储存在-80℃备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，开恩麦替格公司(Kinematica))以10,000rpm匀化10秒。于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白质浓度。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心10分钟，将其以200g蛋白/ml重新混悬在包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。
于4℃进行结合测定试验，终体积为1ml，孵育时间为30分钟。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1％结合，特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(10μM)的情况下所结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽的浓度范围(10pM-30μM)内对竞争配体进行试验。在该测定法中最终的二甲基亚砜浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司(Packard Insrument Company))和玻璃滤器GF/C(在0.3％聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)迅速过滤和使用Filtermate 96孔细胞收集器(帕卡德仪器公司)来终止。然后将管和过滤器用1ml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过滤器未被干燥，将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCount微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。
优选的化合物在小鼠和/或大鼠中对TAAR1表现出Ki值(μM)为＜0.01μM，如下表所示。
Figure BYZ000005995986100191
式I化合物及式I化合物的可药用盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经***疾病，例如抑郁症、神经病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以分割的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
Figure BYZ000005995986100211
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥该颗粒。
3.用适宜的研磨设备使该颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
Figure BYZ000005995986100212
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
实验
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100221
唑-2-基胺
a)(R)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100222
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100223
向在室温下搅拌着的(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100224
唑啉甲酸叔丁酯(2.07g)的甲醇(25ml)溶液中在氩气氛下加入苯胺(763mg)、ZnCl2(4.47g)和NaBH3CN(1.55g)。将混合物在40℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并浓缩得到黄色糊状物。向其中加入EtOAc和H2O。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 4∶1)得到(R)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100225
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.21g，88％)，为米白色固体。MS(ISP)：307.4([M+H]+)
b)(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100226
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100227
向在室温下搅拌着的(R)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100228
唑烷-3-甲酸叔丁酯(730mg)的甲醇(20ml)溶液中在氩气氛下加入乙醛(0.67ml)、ZnCl2(1.30g)和NaBH3CN(0.45g)。将混合物升温至40℃并在该温度下继续搅拌17小时。将混合物冷却至室温，直接吸附到硅胶上并通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 4∶1)得到(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100231
唑烷-3-甲酸叔丁酯(614mg，77％)，为无色粘稠油。MS(ISP)：335.5([M+H]+)
c)(R)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇
Figure BYZ000005995986100232
向在室温下搅拌着的(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100233
唑烷-3-甲酸叔丁酯(608mg)的二恶烷(5.5ml)溶液中在氩气氛下加入HCl溶液(4M的二恶烷溶液；4.54ml)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。向残余物中加入EtOAc并用1N NaOH洗涤。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(
Figure BYZ000005995986100234
SPE快速NH2柱，氨基丙基官能化的硅胶；CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(R)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇(297mg，84％)，为米白色无定形固体。MS(ISP)：195.3([M+H]+)
d)((R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100235
唑-2-基胺
向在室温下搅拌着的(R)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇(235mg)的THF(10ml)溶液中在氩气氛下加入碳酸钾(334mg)和溴化氰(256mg)的THF(5ml)溶液。在室温下继续搅拌18小时。将混合物(米白色悬浮液)用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(
Figure BYZ000005995986100237
SPE快速NH2柱，氨基丙基官能化的硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100238
唑-2-基胺(142mg，54％)，为米白色固体。MS(ISP)：220.1([M+H]+)
实施例2
(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100241
唑-2-基胺
a)(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100242
唑烷-3-甲酸叔丁酯
按照与实施例1.a相类似的方法将(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100244
唑啉甲酸叔丁酯与苯胺反应以得到得到(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100245
唑烷-3-甲酸叔丁酯。浅黄色固体。MS(ISP)：307.3([M+H]+)
b)(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100246
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100247
向在室温下搅拌着的(S)-2，2二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100248
唑烷-3-甲酸叔丁酯(650mg)的1，2-二氯乙烷(15ml)溶液中在氩气氛下加入2-甲氧基丙烯(0.30ml)、三氟乙酸(0.16ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(674mg)。将混合物在40℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，直接吸附到硅胶上并通过色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 7∶3)得到(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100249
唑烷-3-甲酸叔丁酯(659mg，89％)，为浅黄色粘稠油。MS(ISP)：349.5([M+H]+)
c)((S)-2-氨基-3-(异丙基-苯基-氨基)-丙-1-醇二盐酸盐
Figure BYZ0000059959861002410
向搅拌着的(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100251
唑烷-3-甲酸叔丁酯(650mg)的二恶烷(5ml)溶液中在氩气氛下加入HCl溶液(4M的二恶烷溶液；9.33ml)。将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，将残余物干燥得到(S)-2-氨基-3-(异丙基-苯基-氨基)-丙-1-醇二盐酸盐(616mg，定量)，为米白色无定形固体。MS(ISP)：209.3([M+H]+)
d)(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100252
唑-2-基胺
按照与实施例1.d相类似的方法将(S)-2-氨基-3-(异丙基-苯基-氨基)-丙-1-醇二盐酸盐与溴化氰反应以得到浅黄色无定形固体状的(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100254
唑-2-基胺。MS(ISP)：234.3([M+H]+)
实施例3
(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100255
唑-2-基胺
a)(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100256
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100257
向在室温下搅拌着的(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100258
唑啉甲酸叔丁酯(681mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中在氩气氛下加入分子筛(1.5g)和N-乙基苯胺(0.25ml)。在室温下搅拌15分钟后，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.68g)，然后加入乙酸(5滴)并在室温下继续搅拌过夜。将混合物通过小心地加入10％KHCO3(15ml)终止反应。将两相混合物在室温下搅拌20分钟并过滤。将滤液的水相用CH2Cl2反萃取。将合并的有机液用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 4∶1)得到(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100261
唑烷-3-甲酸叔丁酯(469mg，57％)，为橙色粘稠油。MS(ISP)：335.5([M+H]+)
b)(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇
Figure BYZ000005995986100262
按照与实施例1.c相类似的方法将(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100263
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇。浅棕色粘稠油。MS(ISP)：195.1([M+H]+)
c)(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100264
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100265
按照与实施例1.d相类似的方法将(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇与溴化氰反应以得到(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100266
唑-2-基胺。米白色固体。MS(ISP)：220.4([M+H]+)
实施例4
(R)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100267
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100268
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和苯胺作为原料制得。MS(ISP)：234.3([M+H]+)
实施例5
(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861002610
唑-2-基胺
a)(S)-2-氨基-3-[(4-苄基-苯基)-乙基-氨基]-丙-1-醇
Figure BYZ000005995986100271
向在室温下搅拌着的(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(405mg；按照与实施例1.a和1.b相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100273
唑啉甲酸叔丁酯和4-苄基苯胺作为原料制得)的二恶烷(5ml)溶液中在氩气氛下加入HCl溶液(4M的二恶烷溶液；4.77ml)。将混合物搅拌过夜16小时，然后浓缩。向残余物中加入CH2Cl2/MeOH 95∶5和1N NaOH。将水相用CH2Cl2/MeOH 95∶5反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SPE快速NH2柱，氨基丙基官能化的硅胶；梯度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(S)-2-氨基-3-[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-丙-1-醇(192mg，71％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：285.3([M+H]+)
b)(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢- 唑-2-基胺
按照与实施例1.d相类似的方法将(S)-2-氨基-3-[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-丙-1-醇与溴化氰反应以得到(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100277
唑-2-基胺。无色胶状物。MS(ISP)：310.4([M+H]+)
实施例6
(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100278
唑-2-基胺
a)(S)-2-氨基-3-[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-丙-1-醇
按照与实施例5.a相类似的方法将(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100282
唑烷-3-甲酸叔丁酯(按照与实施例2.a和2.b相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-苄基苯胺作为原料制得)转化成(S)-2-氨基-3-[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-丙-1-醇。无色无定形固体。MS(ISP)：299.5([M+H]+)
b)(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢- 唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100285
按照与实施例1.d相类似的方法将(S)-2-氨基-3-[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-丙-1-醇与溴化氰反应以得到(S)-4-{[(4-苄基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100286
唑-2-基胺。浅黄色胶状物。MS(ISP)：324.4([M+H]+)
实施例7
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100287
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100288
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100289
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：278.2([{37Cl37Cl}M+H]+)，276.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，274.2([{35Cl35Cl}M+H]+)
实施例8
(S)-4-[(联苯-4-基-乙基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100292
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100293
唑啉甲酸叔丁酯和4-氨基联苯作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：296.1([M+H]+)
实施例9
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100294
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100296
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：242.2([{37Cl}M+H]+)，240.2([{35Cl}M+H]+)
实施例10
(S)-4-{[(3-苄氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100298
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和3-苄氧基苯胺作为原料制得。无定形的无色固体。MS(ISP)：326.3([M+H]+)
实施例11
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100301
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100302
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100303
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：256.3([{37Cl}M+H]+)，254.2([{35Cl}M+H]+)
实施例12
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100304
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100306
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：270.3([{37Cl}M+H]+)，268.3([{35Cl}M+H]+)
实施例13
(S)-4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100307
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100312
唑啉甲酸叔丁酯和二氢吲哚作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：218.4([M+H]+)
实施例14
(S)-4-[(联苯-3-基-乙基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100313
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100314
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100315
唑啉甲酸叔丁酯和3-氨基联苯作为原料制得。无色无定形固体。MS(ISP)：296.5([M+H]+)
实施例15
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100317
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100318
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：306.2([{37Cl37Cl}M+H]+)，304.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，302.2([{35Cl35Cl}M+H]+)
实施例16
(S)-4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100321
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100322
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100323
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：224.4([M+H]+)
实施例17
(S)-4-{[乙基-(4-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100324
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100326
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：238.3([M+H]+)
实施例18
(S)-4-{[(4-氟-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100327
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100328
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：252.1([M+H]+)
实施例19
(S)-4-{[乙基-(3-苯氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100332
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100333
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100334
唑啉甲酸叔丁酯和3-苯氧基苯胺作为原料制得。无定形黄色固体。MS(ISP)：312.3([M+H]+)
实施例20
(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
a)(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100336
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100337
向在室温下搅拌着的(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100338
唑烷-3-甲酸叔丁酯(495mg；实施例2.a)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中在氩气氛下加入苯甲醛二甲缩醛(0.37ml)、三氟乙酸(0.13ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(571mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物直接吸附到硅胶上并通过色谱纯化(SiO2；梯度：庚烷->庚烷/EtOAc 7∶3)得到(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100339
唑烷-3-甲酸叔丁酯(492mg，77％)，为无色粘稠油。MS(ISP)：397.4([M+H]+)
b)(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861003310
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100341
按照与实施例1.c和1.d相类似的方法将(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100342
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100343
唑-2-基胺。无色胶状物。MS(ISP)：282.1([M+H]+)
实施例21
(S)-4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100344
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100345
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和3-氟苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：224.1([M+H]+)
实施例22
(R)-4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100347
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100348
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100349
唑啉甲酸叔丁酯和二氢吲哚作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：218.4([M+H]+)
实施例23
(R)-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100351
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100352
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100353
唑啉甲酸叔丁酯和1，2，3，4-四氢-喹啉作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：232.1([M+H]+)
实施例24
(S)-4-{[(3-氟-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100354
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100355
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100356
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：252.4([M+H]+)
实施例25
(S)-4-{[乙基-(3-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100357
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100358
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和3-氟苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：238.1([M+H]+)
实施例26
(S)-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100361
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100362
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100363
唑啉甲酸叔丁酯和1，2，3，4-四氢-喹啉作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：232.1([M+H]+)
实施例27
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100364
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100365
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100366
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：272.3([{37Cl}M+H]+)，270.3([{35Cl}M+H]+)
实施例28
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100368
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100369
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：286.2([{37Cl}M+H]+)，284.3([{35Cl}M+H]+)
实施例29
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100371
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100372
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100373
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作为原料制得。米白色胶状物。MS(ISP)：MS(ISP)：300.2([{37Cl}M+H]+)，298.3([{35Cl}M+H]+)
实施例30
(S)-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100374
唑-2-基胺
a)(S)-2，2-二甲基-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-
Figure BYZ000005995986100375
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100376
向在室温下搅拌着的(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100377
唑烷-3-甲酸叔丁酯(500mg；实施例2.a)的甲醇(10ml)溶液中在氩气氛下加入甲醛(37％的H2O溶液；0.62ml)、氯化锌(890mg)和NaBH3CN(308mg)。将混合物加热至40℃并在该温度下继续搅拌2h。将混合物浓缩并向残余物中加入EtOAc/H2O。将两相混合物过滤。将滤液的水层用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 85∶15)得到(S)-2，2-二甲基-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-唑烷-3-甲酸叔丁酯(462mg，88％)，为无色粘稠油。MS(ISP)：321.4([M+H]+)
b)(S)-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100379
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100381
按照与实施例1.c和1.d相类似的方法将(S)-2，2-二甲基-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-
Figure BYZ000005995986100382
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成(S)-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。无色胶状物。MS(ISP)：206.1([M+H]+)
实施例31
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100384
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100385
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100386
唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：286.1([{81Br}M+H]+)，284.2([{79Br}M+H]+)
实施例32
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100387
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100388
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：300.2([{81Br}M+H]+)，298.2([{79Br}M+H]+)
实施例33
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861003810
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100391
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100392
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：292.1([{37Cl37Cl}M+H]+)，290.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，288.1([{35Cl35Cl}M+H]+)
实施例34
(S)-4-{[(3-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100393
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100394
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100395
唑啉甲酸叔丁酯和3-溴苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：286.1([{81Br}M+H]+)，284.2([{79Br}M+H]+)
实施例35
(R)-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100396
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100397
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100398
唑烷-3-甲酸叔丁酯(实施例1.a)作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：206.1([M+H]+)
实施例36
(S)-4-{[(3-溴-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100401
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100402
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100403
唑啉甲酸叔丁酯和3-溴苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：MS(ISP)：314.2([{81Br}M+H]+)，312.2([{79Br}M+H]+)
实施例37
(S)-4-{[(3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100404
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100405
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100406
唑啉甲酸叔丁酯和3-溴苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：300.2([{81Br}M+H]+)，298.2([{79Br}M+H]+)
实施例38
(S)-4-{[(4-苄氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100407
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100409
唑啉甲酸叔丁酯和4-苄氧基苯胺作为原料制得。浅棕色粘稠油。MS(ISP)：326.3([M+H]+)
实施例39
(S)-4-{[(3-苄基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100411
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100412
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100413
唑啉甲酸叔丁酯和3-苄基苯胺作为原料制得。浅棕色粘稠油。MS(ISP)：310.3([M+H]+)
实施例40
(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100415
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：254.4([M+H]+)
实施例41
(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100418
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：282.4([M+H]+)
实施例42
(S)-4-{[苄基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100422
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100423
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：330.4([M+H]+)
实施例43
(S)-4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100424
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100425
向在室温下搅拌着的(S)-4-{[苄基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100426
唑-2-基胺(150mg，实施例42)的甲醇(25ml)溶液中加入甲酸铵(30mg)和10％钯/活性炭(48mg)。将形成的悬浮液在75℃下搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：二氯甲烷->二氯甲烷/甲醇9∶1)得到(S)-4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100427
唑-2-基胺(39mg，36％)，为浅黄色胶状物。MS(ISP)：240.1([M+H]+)
实施例44
(S)-4-[(甲基-对甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100428
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100431
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：220.2([M+H]+)
实施例45
(S)-4-[(异丙基-对甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100433
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100435
唑啉甲酸叔丁酯和4-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：248.4([M+H]+)
实施例46
(S)-4-[(苄基-对甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100436
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100437
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：296.3([M+H]+)
实施例47
(S)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100441
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100442
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：268.3([M+H]+)
实施例48
(S)-4-(对甲苯基氨基-甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100444
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例43相类似的方法用(S)-4-[(苄基-对甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100446
唑-2-基胺(实施例46)作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：206.3([M+H]+)
实施例49
(S)-4-{[甲基-(4-苯氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100447
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100448
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100449
唑啉甲酸叔丁酯和4-苯氧基苯胺作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：298.3([M+H]+)
实施例50
(S)-4-{[乙基-(4-苯氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100451
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100452
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100453
唑啉甲酸叔丁酯和4-苯氧基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：312.4([M+H]+)
实施例51
(S)-4-[(苄基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100456
唑啉甲酸叔丁酯和3-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：296.4([M+H]+)
实施例52
(S)-4-[(甲基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100457
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100458
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100459
唑啉甲酸叔丁酯和3-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：220.3([M+H]+)
实施例53
(S)-4-{[苄基-(4-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100461
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100462
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100463
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作为原料制得。浅棕色胶状物。MS(ISP)：300.3([M+H]+)
实施例54
(S)-4-{[苄基-(3，4-二氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100464
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100465
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100466
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：354.2([{37Cl37Cl}M+H]+)，352.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，350.3([{35Cl35Cl}M+H]+)
实施例55
(S)-4-{[苄基-(4-氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100467
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100468
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100471
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：318.1([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)
实施例56
(S)-4-(间甲苯基氨基-甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100472
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100473
该标题化合物按照与实施例43相类似的方法用(S)-4-[(苄基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100474
唑-2-基胺(实施例51)作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：206.4([M+H]+)
实施例57
(S)-4-苯基氨基甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100475
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100476
该标题化合物按照与实施例43相类似的方法用(S)-4-[(苄基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100477
唑-2-基胺(实施例20)作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：192.3([M+H]+)
实施例58
(S)-4-{[(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100481
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100482
唑啉甲酸叔丁酯和4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：304.0([M+H]+)
实施例59
(R)-4-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100483
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100484
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100485
唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：285.9([{81Br}M+H]+)，283.9([{79Br}M+H]+)
实施例60
(S)-4-{[乙基-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100486
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100487
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100488
唑啉甲酸叔丁酯和3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：318.1([M+H]+)
实施例61
(S)-4-{[乙基-(3-异丙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100491
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100492
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和3-异丙基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：262.3([M+H]+)
实施例62
(S)-4-{[(3-异丙基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100494
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100496
唑啉甲酸叔丁酯和3-异丙基苯胺作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：248.1([M+H]+)
实施例63
(S)-4-{[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100497
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100498
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100499
唑啉甲酸叔丁酯和3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：304.0([M+H]+)
实施例64
(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100501
唑-2-基胺
a)(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-胺
Figure BYZ000005995986100502
向在室温下搅拌着的茴香醛(0.30ml)的甲醇(15ml)溶液中在氩气氛下加入3-氟苯胺(0.22ml)、ZnCl2(1.21g)和NaBH3CN(0.43g)。将混合物在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：庚烷->庚烷/EtOAc 7∶3)得到(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(617mg)，为浅黄色油。MS(ISP)：232.1([M+H]+)
b)(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲 酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100504
向在室温下搅拌着的(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100505
唑啉甲酸叔丁酯(600mg)的甲醇(15ml)溶液中在氩气氛下加入(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(654mg)、ZnCl2(1.44g)和NaBH3CN(0.52g)。将混合物在50℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：庚烷->庚烷/EtOAc 7∶3)得到(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100506
唑烷-3-甲酸叔丁酯(191mg，17％)，为无色粘稠油。MS (ISP)：445.5([M+H]+)
c)(S)-2-氨基-3-[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-丙-1-醇
Figure BYZ000005995986100511
按照与实施例1.c相类似的方法将(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100512
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成(S)-2-氨基-3-[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-丙-1-醇。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：305.4([M+H]+)
d)(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100513
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100514
按照与实施例1.d相类似的方法将(S)-2-氨基-3-[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-丙-1-醇与溴化氰反应以得到(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100515
唑-2-基胺。浅黄色胶状物。MS(ISP)：330.3([M+H]+)
实施例65
(S)-4-[(乙基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100516
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100517
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100518
唑啉甲酸叔丁酯和3-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：234.3([M+H]+)
实施例66
(S)-4-{[乙基-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100521
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100523
唑啉甲酸叔丁酯和4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：318.1([M+H]+)
实施例67
(S)-4-{[(4-环己基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100524
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100526
唑啉甲酸叔丁酯和4-环己基苯胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：288.0([M+H]+)
实施例68
(S)-4-{[(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100527
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100528
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100529
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：292.3([M+H]+)
实施例69
(S)-4-{[(4-环己基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100531
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100532
唑啉甲酸叔丁酯和4-环己基苯胺作为原料制得。浅棕色粘稠油。MS(ISP)：302.3([M+H]+)
实施例70
(S)-4-{[乙基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100533
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100534
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100535
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：306.1([M+H]+)
实施例71
(S)-4-{[甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100536
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100537
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100538
唑啉甲酸叔丁酯和3-三氟甲基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：273.9([M+H]+)
实施例72
(S)-4-[(甲基-邻甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100539
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100541
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100542
唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：220.3([M+H]+)
实施例73
(S)-4-{[乙基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100543
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100544
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100545
唑啉甲酸叔丁酯和3-三氟甲基苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：288.0([M+H]+)
实施例74
(S)-4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100546
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100547
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100548
唑啉甲酸叔丁酯和2-氟苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：224.1([M+H]+)
实施例75
(S)-4-{[乙基-(4-异丙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100552
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100553
唑啉甲酸叔丁酯和4-异丙基苯胺作为原料制得。米白色蜡状固体。MS(ISP)：262.3([M+H]+)
实施例76
(S)-4-{[(4-异丙基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100554
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100555
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100556
唑啉甲酸叔丁酯和4-异丙基苯胺作为原料制得。浅黄色蜡状固体。MS(ISP)：248.3([M+H]+)
实施例77
(S)-4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100557
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100558
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100559
唑啉甲酸叔丁酯和β-萘基胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：256.1([M+H]+)
实施例78
(S)-4-[(乙基-萘-1-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861005510
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100561
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和α-萘基胺作为原料制得。无色蜡状固体。MS(ISP)：270.4([M+H]+)
实施例79
(S)-4-[(甲基-萘-1-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100563
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100564
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100565
唑啉甲酸叔丁酯和α-萘基胺作为原料制得。无色蜡状固体。MS(ISP)：256.1([M+H]+)
实施例80
(S)-4-[(乙基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100566
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100568
唑啉甲酸叔丁酯和β-萘基胺作为原料制得。浅棕色粘稠油。MS(ISP)：270.1([M+H]+)
实施例81
(S)-4-{[乙基-(4-
Figure BYZ000005995986100569
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861005610
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100571
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100572
唑啉甲酸叔丁酯和4-
Figure BYZ000005995986100573
唑-5-基-苯基胺作为原料制得。浅棕色粘稠油。MS(ISP)：287.1([M+H]+)
实施例82
(S)-4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100574
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100575
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100576
唑啉甲酸叔丁酯和3-氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：242.2([{37Cl}M+H]+)，240.1([{35Cl}M+H]+)
实施例83
(S)-4-{[(3-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100577
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100578
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100579
唑啉甲酸叔丁酯和3-氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：256.2([{37Cl}M+H]+)，254.1([{35Cl}M+H]+)
实施例84
(S)-4-{[(3-环丙基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861005710
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100581
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100582
唑啉甲酸叔丁酯和3-环丙基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：246.2([M+H]+)
实施例85
(S)-4-{[(3-环丙基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100583
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100584
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和3-环丙基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：260.2([M+H]+)
实施例86
(S)-4-{[甲基-(4-
Figure BYZ000005995986100586
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100588
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100589
唑啉甲酸叔丁酯和4-
Figure BYZ0000059959861005810
唑-5-基-苯基胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：273.0([M+H]+)
实施例87
(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861005811
唑-2-基胺
a)(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100591
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100592
按照与实施例1.a相类似的方法将(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100593
唑啉甲酸叔丁酯与3-氯苯胺反应以得到(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100594
唑烷-3-甲酸叔丁酯。米白色固体。MS(ISP)：343.2([{37Cl}M+H]+)，341.1([{35Cl}M+H]+)
b)(S)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100595
唑烷-3-甲 酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100596
按照与实施例20.a相类似的方法将(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100597
唑烷-3-甲酸叔丁酯与对-茴香醛二甲缩醛反应以得到(S)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100598
唑烷-3-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：463.1([{37Cl}M+H]+)，461.1([{35Cl}M+H]+)
c)(S)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100599
唑-2-基胺
Figure BYZ0000059959861005910
按照与实施例1.c和1.d相类似的方法将(S)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ0000059959861005911
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成(S)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100601
唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：348.3([{37Cl}M+H]+)，346.1([{35Cl}M+H]+)
d)(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢 唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100603
向在室温下搅拌着的(S)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100604
唑-2-基胺(97mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲醚(0.31ml)和三氟乙酸(2.74ml)。将混合物在室温下搅拌48小时，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，分相，将有机相干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：二氯甲烷->二氯甲烷/甲醇85∶15)得到(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100605
唑-2-基胺(22mg，35％)，为白色胶状物。MS(ISP)：228.1([{37Cl}M+H]+)，226.2([{35Cl}M+H]+)
实施例88
(S)-4-{[(2-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100606
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100607
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和2-氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：242.1([{37Cl}M+H]+)，240.1([{35Cl}M+H]+)
实施例89
(S)-4-{[甲基-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100609
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100611
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100612
唑啉甲酸叔丁酯和5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：260.0([M+H]+)
实施例90
(S)-4-{[乙基-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100613
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100614
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100615
唑啉甲酸叔丁酯和5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺作为原料制得。黄色粘稠油。MS(ISP)：274.4([M+H]+)
实施例91
(S)-4-{[(3-乙基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100616
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100618
唑啉甲酸叔丁酯和3-乙基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：234.1([M+H]+)
实施例92
(S)-4-{[乙基-(3-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100619
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100621
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100622
唑啉甲酸叔丁酯和3-乙基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：248.3([M+H]+)
实施例93
(S)-4-{[(4-乙基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100623
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100624
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100625
唑啉甲酸叔丁酯和4-乙基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：234.1([M+H]+)
实施例94
(S)-4-{[乙基-(4-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100626
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100627
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100628
唑啉甲酸叔丁酯和4-乙基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：248.2([M+H]+)
实施例95
(S)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100631
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100632
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：274.0([{37Cl}M+H]+)，272.2([{35Cl}M+H]+)
实施例96
(S)-4-{[乙基-(3-[2H]-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100634
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100635
将5.0mg(S)-4-{[(3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100636
唑-2-基胺(实施例37)溶于0.5ml THF并用9.4μl三乙胺和1.8mg Pd/C(10％)处理。冷却至-78℃后将黑色的悬浮液排空三次并用D2净化。在室温下搅拌1小时后，将黑色反应混合物用Dicalite过滤。将Dicalite-Pd/C-固体用2x1mlCH2Cl2洗涤。将澄清溶液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 96∶4和1％NH4OH(25％的水溶液))。需要二次纯化以得到产物，98％的纯度，将其通过RP-18柱纯化(H2O/MeCN 9∶1+1％AcOH)得到。
实施例97
(S)-4-{[乙基-(3-[3H]-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100637
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100641
在1-ml氚化烧瓶中加入2.5mg Pd/C(10％)。将5.0mg(S)-4-{[(3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100642
唑-2-基胺(实施例37)溶于0.4ml THF并用4.7μl三乙胺和0.4ml MeOH处理。将该溶液加入到氚化烧瓶中。将黑色悬浮液脱气四次，用液N2冷冻并用氚(13Ci)净化。将反应混合物升温至室温并观察到起始压力为808mbar。1小时20分钟后，将反应混合物用液N2冷却并将氚气返回到废气储藏器中。将悬浮液脱气一次并将溶剂浓缩至安瓿内。将黑色固体用1ml MeOH处理三次并将溶剂反浓缩至安瓿内。将残余物悬浮在10ml EtOH中并通过0.2μm尼龙过滤，得到粗产物的无色溶液，活性为385mCi，将其进一步用EtOH 50ml溶解。得到纯度为88.3％的粗产物，将其通过放射性-TLC标准(固体相：Merck RP-18F254s，洗脱剂：MeCN/H2O 1∶1+1％AcOH，Rf(产物)：0.46，Rf(原料)0.38)。
将53.9mCi(7.7ml)的乙醇溶液浓缩并通过RP-18柱色谱纯化(洗脱剂H2O/MeCN 9∶1+1％AcOH)。将级分通过HPLC分析(参见以下条件)，将纯度＞98％的级分用NH4OH(25％的水溶液)调节至pH～10。将合并的级分通过RP-18板过滤并用水洗涤。将水溶液丢弃。将产物用EtOH从RP-板洗脱下来并稀释至25ml。得到25.0mCi(46.4％)纯度为98.9％的产物。
实施例98
(S)-4-[(2，3-二氢茚-5-基-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢
Figure BYZ000005995986100643
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100644
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100651
唑啉甲酸叔丁酯和5-氨基2，3-二氢茚作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：246.4([M+H]+)
实施例99
(S)-4-[(乙基-2，3-二氢茚-5-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100652
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100653
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和5-氨基2，3-二氢茚作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：260.3([M+H]+)
实施例100
(S)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100656
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100657
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：260.1([{37Cl}M+H]+)，258.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例101
(S)-4-{[甲基-(3-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100661
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100662
唑啉甲酸叔丁酯和3-哌啶-1-基苯胺作为原料制得。粘稠的黄色油。MS(ISP)：289.3([M+H]+)
实施例102
(S)-4-{[乙基-(3-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100663
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100665
唑啉甲酸叔丁酯和3-哌啶-1-基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：303.3([M+H]+)
实施例103
(S)-4-{[(2，6-二甲基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100666
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100667
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100668
唑啉甲酸叔丁酯和2，6-二甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：248.1([M+H]+)。
实施例104
(S)-4-{[(2，6-二甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100672
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100673
唑啉甲酸叔丁酯和2，6-二甲基苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：234.3([M+H]+)
实施例105
(S)-4-{[甲基-(3-
Figure BYZ000005995986100674
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100675
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100676
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和3-(1，3-
Figure BYZ000005995986100678
唑-5-基)胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：273.3([M+H]+)
实施例106
(S)-4-{[乙基-(3-
Figure BYZ000005995986100679
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861006710
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ0000059959861006712
唑啉甲酸叔丁酯和3-(1，3-
Figure BYZ0000059959861006713
唑-5-基)胺作为原料制得。粘稠的黄色油。MS(ISP)：287.0([M+H]+)
实施例107
(S)-4-{[乙基-(2-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100681
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100682
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100683
唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：238.1([M+H]+)。
实施例108
(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100684
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100685
a)(RS)-2，2，4-三甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100686
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100687
向在室温下搅拌着的(RS)-4-甲酰基-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100688
唑烷-3-甲酸叔丁酯(300mg)的甲醇(3ml)溶液中加入苯胺(132mg)并将混合物在80℃下加热3小时。然后加入NaBH4(93mg)并将混合物在60℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：庚烷/乙酸乙酯)得到(RS)-2，2，4-三甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100689
唑烷-3-甲酸叔丁酯(181mg，46％)，为黄色油。MS(ISP)：321.1([M+H]+)。
b)(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100691
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100692
按照与实施例1.b相类似的方法将(RS)-2，2，4-三甲基-4-苯基氨基甲基-
Figure BYZ000005995986100693
唑烷-3-甲酸叔丁酯与乙醛反应以得到(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100694
唑烷-3-甲酸叔丁酯。无色油。MS(ISP)：349.5([M+H]+)。
c)(RS)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-2-甲基-丙-1-醇
Figure BYZ000005995986100695
按照与实施例1.c相类似的方法将(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100696
唑烷-3-甲酸叔丁酯与氯化氢反应以得到(RS)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-2-甲基-丙-1-醇。无色油。MS(ISP)：209.3([M+H]+)
d)(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100697
唑-2-基胺
按照与实施例1.d相类似的方法将(RS)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-2-甲基-丙-1-醇与溴化氰反应以得到(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-唑-2-基胺，为无色胶状物。MS(ISP)：234.0([M+H]+)。
实施例109
(S)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861006910
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100701
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100702
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-5-三氟甲基苯胺作为原料制得。白色蜡状固体。MS(ISP)：306.1([M+H]+)
实施例110
(S)-4-{[苄基-(4-溴-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100703
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100704
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100705
唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：362.2([{81Br}M+H]+)，360.1([{79Br}M+H]+)。
实施例111
(S)-4-{[(2-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100706
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100708
唑啉甲酸叔丁酯和2-氯-苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：256.2([{37Cl}M+H]+)，254.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例112
(S)-4-[(乙基-邻甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100711
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100712
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100713
唑啉甲酸叔丁酯和邻-甲苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：234.3([M+H]+)。
实施例113
(S)-4-{[(2-氟-4-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100715
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100716
唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作为原料制得。白色蜡状固体。MS(ISP)：238.1([M+H]+)
实施例114
(S)-4-{[(2-氟-4-甲基-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100717
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100718
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100721
唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作为原料制得。浅黄色蜡状固体。MS(ISP)：266.0([M+H]+)
实施例115
(S)-4-{[苄基-(2-氟-4-甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100722
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100724
唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：314.1([M+H]+)
实施例116
(RS)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100725
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100726
该标题化合物按照与实施例109相类似的方法用(RS)-4-甲酰基-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100727
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：270.3([{37Cl}M+H]+)，268.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例117
(S)-4-[(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100731
该标题化合物按照与实施例20和43相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100732
唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作为原料制得。蜡状白色固体。MS(ISP)：224.4([M+H]+)
实施例118
(S)-4-{[(4-氯-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100734
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯、4-氟-3-甲氧基苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：366.1([{37Cl}M+H]+)，364.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例119
(S)-4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100736
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100737
a)(S)-4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100738
唑烷-3-甲酸叔丁酯
按照与实施例1.a相类似的方法将(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100742
唑啉甲酸叔丁酯与2-氯苯胺反应以得到(S)-4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100743
唑烷-3-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：343.2([{37Cl}M+H]+)，341.1([{35Cl}M+H]+)。
b)(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基氨基)-丙-1-醇
Figure BYZ000005995986100744
按照与实施例1.c相类似的方法将(S)-4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯与氯化氢反应以得到(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基氨基)-丙-1-醇。白色固体。MS(ISP)：203.2([{37Cl}M+H]+)，201.2([{35Cl}M+H]+)。
c)(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100746
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100747
按照与实施例1.d相类似的方法将(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基氨基)-丙-1-醇与溴化氰反应以得到(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100748
唑-2-基胺，为无色胶状物。MS(ISP)：228.1([{37Cl}M+H]+)，226.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例120和121
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-唑-2-基胺和
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100752
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100753
(RS)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100754
唑-2-基胺(实施例116)通过手性柱色谱分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶10)得到(S)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100755
唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：270.3([{37Cl}M+H]+)，268.2([{35Cl}M+H]+))和(R)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：270.3([{37Cl}M+H]+)，268.2([{35Cl}M+H]+))。
实施例122
(S)-4-{[苄基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100757
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100758
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100759
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：368.1([M+H]+)
实施例123
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ0000059959861007510
唑-4-基甲基)-(2-氯-吡啶-4-基)-胺
Figure BYZ000005995986100761
a)((S)-4-[(2-氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100762
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100763
向在室温下搅拌着的(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100764
唑啉甲酸叔丁酯(500mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中在氩气氛下加入2-氯-4-氨基吡啶(255mg)。在室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(523mg)和乙酸(0.11ml)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用CH2Cl2稀释并用10％Na2CO3水溶液洗涤。将水相用CH2Cl2反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 3∶2)得到(S)-4-[(2-氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100765
唑烷-3-甲酸叔丁酯(179mg，26％)，为无色无定形固体。MS(ISP)：342.1([M+H]+)
b)((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100766
唑-4-基甲基)-(2-氯-吡啶-4-基)-胺
Figure BYZ000005995986100767
按照与实施例1.c和1.d相类似的方法将(S)-4-[(2-氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100768
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。白色固体。MS(ISP)：227.3([M+H]+)
实施例124
(S)-4-(邻甲苯基氨基-甲基)-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100769
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100771
该标题化合物按照与实施例119相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100772
唑啉甲酸叔丁酯和邻-甲苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：206.1([M+H]+)。
实施例125
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100773
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100775
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-N-甲基苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：242.1([{37Cl}M+H]+)，240.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例126
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100776
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100777
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100778
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：256.2([{37Cl}M+H]+)，254.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例127
(S)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100781
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100782
该标题化合物按照与实施例20和43相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100783
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基-苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：278.1([M+H]+)
实施例128
(R)-4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100784
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100785
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100786
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-N-甲基苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：224.4([M+H]+)。
实施例129
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100787
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100788
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：270.2([{37Cl}M+H]+)，268.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例130
(S)-4-{[苄基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100792
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100793
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100794
唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：350.3([M+H]+)
实施例131
(S)-4-{[异丙基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100795
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100796
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100797
唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：302.1([M+H]+)
实施例132
(S)-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100801
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100802
该标题化合物按照与实施例20和43相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100803
唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯胺作为原料制得。蜡状白色固体。MS(ISP)：260.1([M+H]+)
实施例133
(S)-4-{[乙基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100804
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100805
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100806
唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：288.0([M+H]+)
实施例134
(S)-4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100807
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100811
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：274.0([M+H]+)
实施例135
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100813
唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)-胺
该标题化合物按照与实施例123相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100815
唑啉甲酸叔丁酯和2-氨基-6-氯吡啶作为原料制得。无色粘稠油。MS(ISP)：227.4([M+H]+)
实施例136
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100816
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100817
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：270.4([M+H]+)
实施例137
(S)-4-{[苄基-(2，4-二氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100821
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100822
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100823
唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：318.3([M+H]+)
实施例138
(R)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100824
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100825
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100826
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：254.1([M+H]+)。
实施例139
(R)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100827
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100828
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100831
唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作为原料制得。浅黄色胶状物。MS(ISP)：268.4([M+H]+)。
实施例140
(R)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100832
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100833
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100834
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：272.3([{37Cl}M+H]+)，270.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例141
(R)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100837
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：286.1([{37Cl}M+H]+)，284.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例142
(S)-4-{[(4-氯-苄基)-(4-氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100838
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100841
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯、4-氯苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。白色胶状物。MS(ISP)：354.1([{37Cl}M+H]+)，352.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，350.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例143
(S)-4-{[(4-氯-苄基)-(4-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢
Figure BYZ000005995986100843
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100844
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100845
唑啉甲酸叔丁酯、4-氟苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：336.2([{37Cl}M+H]+)，334.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例144
(R)-4-[(甲基-对甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100846
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100847
该标题化合物按照与实施例3相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和N-甲基-对甲苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：220.1([M+H]+)。
实施例145
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100851
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100853
唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：256.1([M+H]+)
实施例146
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100855
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100856
唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作为原料制得。蜡状白色固体。MS(ISP)：242.1([M+H]+)
实施例147
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100857
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例109相类似的方法用(S)-4-甲酰基-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100862
唑烷-3-甲酸叔丁酯、4-氯-苯胺和甲醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：256.1([{37Cl}M+H]+)，254.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例148
(S)-4-{[(4-氯-苄基)-(3，4-二氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100863
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100864
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100865
唑啉甲酸叔丁酯、3，4-二氯苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：390.0([{37Cl}M+H]+)，388.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，386.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，384.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例149
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-(4-氯-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100867
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯、4-溴苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：398.0([{37Cl81Br}M+H]+)，396.0([{37Cl79Br，35Cl81Br}M+H]+)，394.0([{35Cl79Cl}M+H]+)。
实施例150
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100872
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100873
该标题化合物按照与实施例109相类似的方法用(R)-4-甲酰基-2，2，4-三甲基-
Figure BYZ000005995986100874
唑烷-3-甲酸叔丁酯、4-氯-苯胺和甲醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：256.1([{37Cl}M+H]+)，254.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例151
((S)-2-氨基-4，5-二氢-唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)-乙基-胺
a)(S)-4-[(6-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100876
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000005995986100877
按照与实施例123.a相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100878
唑啉甲酸叔丁酯与2-氨基-6-氯吡啶作为原料制得。浅黄色固体。MS(ISP)：342.3([M+H]+)
b)(((S)-4-{[(6-氯-吡啶-2-基)-乙基-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100879
唑烷-3-甲酸叔 丁酯
向在室温下搅拌着的(S)-4-[(6-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100882
唑烷-3-甲酸叔丁酯(528mg)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中在氩气氛下加入分子筛4A(～2g)和乙醛(044ml)。在室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g)，然后加入乙酸(0.13ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将两相混合物过滤。将滤液的水相用CH2Cl2反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷->环己烷/EtOAc 85∶15)得到(S)-4-{[(6-氯-吡啶-2-基)-乙基-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100883
唑烷-3-甲酸叔丁酯(244mg，43％)，为粘稠的黄色油。MS(ISP)：370.3([M+H]+)
c)((S)-2-氨基-4，5-二氢- 唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)-乙基-胺
Figure BYZ000005995986100885
按照与实施例1.c和1.d相类似的方法将(S)-4-{[(6-氯-吡啶-2-基)-乙基-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986100886
唑烷-3-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：255.1([M+H]+)
实施例152
(S)-4-[(2，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100887
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100891
该标题化合物按照与实施例20和43相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100892
唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作为原料制得。蜡状无色固体。MS(ISP)：228.1([M+H]+)
实施例153
(S)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100893
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100894
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100895
唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：302.1([M+H]+)
实施例154
(S)-4-{[苄基-(3，5-二氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100896
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100898
唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：350.1([M+H]+)
实施例155
(S)-4-{[苄基-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100901
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100902
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100903
唑啉甲酸叔丁酯、4-氯-3-甲氧基苯胺和苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：348.1([{37Cl}M+H]+)，346.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例156
(S)-4-{[(4-氯-苄基)-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100904
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100906
唑啉甲酸叔丁酯、4-氯-3-甲氧基苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：384.2([{37Cl}M+H]+)，382.3([{37Cl35Cl}M+H]+)，380.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例157
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100907
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100911
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100912
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：278.1([{37Cl}M+H]+)，276.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，274.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例158
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100913
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100914
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100915
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，288.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例159
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100916
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100917
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100921
唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：306.1([{37Cl}M+H]+)，304.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例160
(S)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100923
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100924
唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：274.0([M+H]+)
实施例161
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100925
唑-4-基甲基)-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
该标题化合物按照与实施例123相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和2-氨基-6-三氟甲基-吡啶作为原料制得。无色粘稠油。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：261.5([M+H]+)
实施例162
(R)-4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100931
该标题化合物按照与实施例30相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和2-氨基萘作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：256.3([M+H]+)。
实施例163
(R)-4-[(乙基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100934
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100935
唑啉甲酸叔丁酯和2-氨基萘作为原料制得。米白色固体。MS(ISP)：270.4([M+H]+)。
实施例164
(R)-4-{[苄基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100936
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100937
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100938
唑啉甲酸叔丁酯、4-氨基-2-氟苄腈和苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：368.1([M+H]+)。
实施例165
(S)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100941
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100942
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100943
唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作为原料制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：288.0([M+H]+)
实施例166
(R)-4-{[乙基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100944
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100945
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100946
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。蜡状白色固体。MS(ISP)：306.0([M+H]+)
实施例167
(R)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100947
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100951
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100952
唑啉甲酸叔丁酯和3-氨基-5-氟三氟甲苯作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：306.3([M+H]+)。
实施例168
(R)-4-{[异丙基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100953
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100954
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100955
唑啉甲酸叔丁酯和4-氨基-三氟甲苯作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：302.4([M+H]+)。
实施例169
(R)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100956
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100957
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100958
唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-苯胺作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：274.2([{37Cl}M+H]+)，272.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例170
(R)-4-{[(4-溴-苯基)-(4-氯-苄基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100961
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100962
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100963
唑啉甲酸叔丁酯、4-溴苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。黄色胶状物。MS(ISP)：398.1([{37Cl81Br}M+H]+)，396.0([{37Cl79Br，35Cl81Br}M+H]+)，394.0([{35Cl79Cl}M+H]+)。
实施例171
(R)-4-{[(4-氯-苄基)-(3，4-二氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100964
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100965
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100966
唑啉甲酸叔丁酯、3，4-二氯苯胺和4-氯苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：390.0([{37Cl}M+H]+)，388.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，386.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，384.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例172
(S)-4-{[(4-溴-苄基)-(4-溴-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100967
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100971
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100972
唑啉甲酸叔丁酯、4-溴苯胺和4-溴苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：442.0([{81Br}M+H]+)，440.1([{81Br79Br}M+H]+)，438.0([{79Br}M+H]+)。
实施例173
(S)-4-{[(4-溴-苄基)-(4-氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100974
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯、4-氯苯胺和4-溴苯甲醛二甲缩醛作为原料制得。无色胶状物。MS(ISP)：398.1([{81Br37Cl}M+H]+)，395.9([{79Br37Cl，81Br35Cl}M+H]+)，394.0([{79Cl35Cl}M+H]+)。
实施例174
(S)-4-{[苄基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100976
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100981
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：364.3([M+H]+)
实施例175
(S)-4-{[乙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100983
唑-2-基胺
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100985
唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：302.4([M+H]+)
实施例176
(S)-4-[(2-甲基-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100986
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100991
该标题化合物按照与实施例20和43相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100992
唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：274.4([M+H]+)
实施例177
(S)-4-{[异丙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100993
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986100994
该标题化合物按照与实施例2相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986100995
唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作为原料制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：316.4([M+H]+)
实施例178
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986100996
唑-4-基甲基)-乙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺
Figure BYZ000005995986100997
a)(R)-2，2-二甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-
Figure BYZ000005995986101001
唑烷-3-甲酸叔丁 酯
向(4S)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-1，3-
Figure BYZ000005995986101002
唑烷-3-甲酸(0.49g，2mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(0.324mg，2mmol)、二(2-氧代-3-
Figure BYZ000005995986101003
唑烷基)次膦酰氯0.764g，3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.388g，3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，加入碳酸氢钠溶液(5ml)并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。除去溶剂后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝4∶1)得到白色固体(0.36g，46％)，MS(ISP)：390.3([M+H]+)。
b)(R)-4-[乙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986101004
唑烷-3- 甲酸叔丁酯
向搅拌着的(R)-2，2-二甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-
Figure BYZ000005995986101005
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)的二甲基亚砜(4ml)溶液中在氩气氛下加入氢化钠(0.028g，0.59mmol)并将混合物搅拌20分钟。加入碘乙烷(0.05ml，0.61mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。除去溶剂后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝1∶1)得到浅黄色油(0.15g，70％)，MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
c)(S)-2-氨基-3-[乙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-氨基]-丙-1-醇
向搅拌着的(S)-4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986101006
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.15g，0.36mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中在氩气氛下加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M溶液，1.8ml，1.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后小心地加入盐酸(4N的水溶液，2ml)并将混合物在60℃下再次搅拌2小时。冷却后加入氢氧化钠水溶液(1M)至碱性pH并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。除去溶剂后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/MeOH＝9∶1)得到白色固体(0.04g，42％)，MS(ISP)：264.2([M+H]+)。
d)((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101011
唑-4-基甲基)-乙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺
向搅拌着的(S)-2-氨基-3-[乙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-氨基]-丙-1-醇(0.04g，0.15mmol)和K2CO3(0.025g，0.18mmol)的THF(2ml)混合物中在氩气氛下加入溴化氰(0.025g，0.18mmol)的THF(1ml)溶液。将混合物搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯和水。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝9∶1)得到标题化合物，为白色固体(0.02g，46％)，MS(ISP)：289.0([M+H]+)。
实施例179
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101012
唑-4-基甲基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺
Figure BYZ000005995986101013
按照与实施例178所述的相类似的方法在步骤a)中用5-氨基-2-甲氧基吡啶代替3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶并且在步骤b)中用碘甲烷代替碘乙烷以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：236.9((M+H)+.)。
实施例180
(S)-4-{[(4-氯-苄基)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101014
唑-2-基胺
Figure BYZ000005995986101021
该标题化合物按照与实施例20相类似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986101022
唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作为原料并且在第二反应步骤中使用4-氯苯甲醛二甲缩醛制得。粘稠的无色油。MS(ISP)：401.2([M+H]+)
实施例181
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101023
唑-4-基甲基)-乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-胺
a)(S)-4-乙基氨基甲基-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986101025
唑烷-3-甲酸叔丁酯
向(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-
Figure BYZ000005995986101026
唑啉甲酸叔丁酯(2.29g，10mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙基胺的甲醇溶液(2M，15ml，30mmol)和分子筛
Figure BYZ000005995986101027
在室温下搅拌90分钟后滤出分子筛并加入钯碳(0.3g)。将混合物在常压和室温下氢化过夜。滤出催化剂，将滤液蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝95∶5)得到无色液体(2.45g，95％)，MS(ISP)：259.0([M+H]+)。
b)(S)-4-{[乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-甲基-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986101028
唑烷-3- 甲酸叔丁酯
将(S)-4-乙基氨基甲基-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986101029
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.310g，1.2mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(0.183g；1.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)的异丙醇(3ml)溶液在密封容器中在微波炉中于180℃下加热30分钟。加入乙酸乙酯(20ml)和硅胶(1g)并将混合物蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(柱：
Figure BYZ000005995986101031
Flash-NH2(Separtis)；洗脱剂：EtOAc/MeOH＝95∶5)得到浅黄色油(0.362g，90％)；MS(ISP)：405.5((M+H)+.)。
c)(S)-2-氨基-3-[乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-丙-1-醇
将(S)-4-{[乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-
Figure BYZ000005995986101032
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.339g，0.84mmol)溶于二恶烷(6ml)，加入盐酸水溶液(4N，6ml)并将混合物在60℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物溶于二氯甲烷，加入氨的甲醇溶液(2N，2ml)并将混合物在
Figure BYZ000005995986101033
Flash-NH2硅胶上蒸发。进行色谱处理(柱：Separtis的
Figure BYZ000005995986101034
Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝95∶5)得到浅黄色液体(0.19g，86％)；MS(ISP)：265.3((M+H)+.)。
d)((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101035
唑-4-基甲基)-乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-胺
向搅拌着的(S)-2-氨基-3-[乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-丙-1-醇(0.185g，0.7mmol)和K2CO3(0.145g，1.05mmol)的THF(5ml)混合物中在氩气氛下加入溴化氰(0.111g，1.05mmol)的THF(1ml)溶液。将混合物搅拌2小时，然后加入甲醇(1ml)。将溶液在
Figure BYZ000005995986101036
Flash-NH2硅胶上蒸发。进行色谱处理(柱：Separtis的
Figure BYZ000005995986101037
Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝95∶5)得到标题化合物，为浅黄色油(0.084g，42％)；MS(ISP)：290.0((M+H)+.)。
实施例182
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101038
唑-4-基甲基)-乙基-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BYZ000005995986101041
按照与实施例181所述的相类似的方法在步骤b)中用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：290.0((M+H)+.)。
实施例183
((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BYZ000005995986101042
唑-4-基甲基)-甲基-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BYZ000005995986101043
按照与实施例181所述的相类似的方法在步骤a)中用甲基胺代替乙基胺并且在步骤b)中用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：276.0((M+H)+.)。
HPLC的条件：
固相：Zorbax XDB C18，150x4.6mm，5μm
洗脱剂：[A]：50mmol甲酸铵/甲酸pH＝3，[B]：MeCN，[C]：含有5％B的水
梯度：
Figure BYZ000005995986101044
运行后平衡时间(post time)：3min
检测：250nm
炉温：25℃
流速：1.2ml/min保留时间：原料：6.8min，产物6.5min

Claims (35)

1.式I化合物或其适宜药用的酸加成盐
Figure FSB00000919411500011
其中
R1是苯基、萘基、2，3-二氢茚-5-基或吡啶基，其中苯基、萘基、2，3-二氢茚基和吡啶基是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代：苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、
Figure FSB00000919411500012
唑基、哌啶-1-基或被卤素取代的C1-7-烷基，或是其中至少一个氢原子被氘或氚代替的苯基、萘基、2，3-二氢茚基或吡啶基；
R2是氢、C1-7-烷基或是未取代的或被C1-7-烷氧基或卤素取代的苄基；
R3是氢或C1-7-烷基。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是未取代的苯基且R2是C1-7-烷基。
3.权利要求2所述的式I化合物，该化合物是
(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500013
唑-2-基胺
(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500014
唑-2-基胺或
(S)-4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。
4.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基且R2是C1-7-烷基。
5.权利要求4所述的式I化合物，该化合物是
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500016
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500022
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500023
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500024
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500025
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500026
唑-2-基胺
(S)-4-{{(3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500027
唑-2-基胺
(S)-4-{[(3-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500028
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500029
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000210
唑-2-基胺
(S)-4-{[乙基-(2-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000211
唑-2-基胺
(S)-4-{[(2-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000212
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000214
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000215
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000216
唑-2-基胺
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000217
唑-2-基胺
(S)-4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000218
唑-2-基胺
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000220
唑-2-基胺
(R)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
(S)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000222
唑-2-基胺或
(S)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000223
唑-2-基胺。
6.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被卤素或CF3取代的苯基且R2是氢。
7.权利要求6所述的式I化合物，该化合物是
(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500031
唑-2-基胺
(S)-4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500032
唑-2-基胺
(S)-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500033
唑-2-基胺或
(S)-4-[(2，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500034
唑-2-基胺。
8.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被卤素和C1-7-烷基取代的苯基且R2是氢。
9.权利要求8所述的式I化合物，该化合物是(S)-4-[(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。
10.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被CF3和C1-7-烷基取代或单独被CF3取代的苯基且R2是C1-7-烷基。
11.权利要求10所述的式I化合物，该化合物是
(S)-4-{[乙基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500036
唑-2-基胺
(S)-4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500037
唑-2-基胺或
(S)-4-{[乙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500038
唑-2-基胺。
12.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是吡啶-2-基且R2是C1-7-烷基。
13.权利要求1所述的式I化合物，该化合物是((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500039
唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)-胺。
14.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是同时被卤素和甲氧基取代的苯基。
15.权利要求14所述的式I化合物，该化合物是
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500041
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500042
唑-2-基胺
(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500043
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500044
唑-2-基胺
(R)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500045
唑-2-基胺
(R)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500046
唑-2-基胺或
(R)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500047
唑-2-基胺。
16.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是同时被卤素和甲氧基取代或被卤素取代的苯基且R2是苄基。
17.权利要求16所述的式I化合物，该化合物是
(S)-4-{[苄基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500048
唑-2-基胺
(S)-4-{[苄基-(4-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500049
唑-2-基胺或
(S)-4-{[苄基-(4-氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000410
唑-2-基胺。
18.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被C1-7-烷基取代的苯基且R2是C1-7-烷基。
19.权利要求18所述的式I化合物，其中该化合物是
(S)-4-[(乙基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000411
唑-2-基胺
(S)-4-{[乙基-(3-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000412
唑-2-基胺或
(S)-4-{[乙基-(4-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-唑-2-基胺。
20.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是萘基且R2是C1-7-烷基。
21.权利要求20所述的式I化合物，其中该化合物是
(S)-4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500051
唑-2-基胺
(R)-4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺或
(R)-4-[(乙基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500053
唑-2-基胺。
22.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被卤素和CF3取代的苯基。
23.权利要求22所述的式I化合物，其中该化合物是
(S)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500054
唑-2-基胺
(S)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500055
唑-2-基胺或
(R)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500056
唑-2-基胺。
24.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是2，3-二氢茚-5-基且R2是C1-7-烷基。
25.权利要求24所述的式I化合物，其中该化合物是(S)-4-[(乙基-2，3-二氢茚-5-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure FSB00000919411500057
唑-2-基胺。
26.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被
Figure FSB00000919411500058
唑基取代的苯基。
27.权利要求24所述的式I化合物，其中该化合物是
(S)-4-{[甲基-(3-
Figure FSB00000919411500059
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000510
唑-2-基胺或
(S)-4-{[乙基-(3-
Figure FSB000009194115000511
唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-
Figure FSB000009194115000512
唑-2-基胺。
28.制备式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
Figure FSB00000919411500061
与溴化氰反应以得到式I化合物
Figure FSB00000919411500062
其中R1、R2和R3的定义如权利要求1所述，或者
b)将其中R2是苄基或被C1-7-烷氧基取代的苄基的式I化合物脱保护
得到其中R2是H的式I化合物，
其中R1和R3的定义如权利要求1所述，或者
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
29.含有一种或多种如权利要求1-27任意一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
30.用于治疗精神障碍和神经病学疾病的权利要求29所述的药物。
31.用于治疗焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神***症、神经变性疾病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病的权利要求29所述的药物。
32.用于治疗帕金森病、阿尔茨海默氏病、焦虑和注意力缺陷多动症的权利要求31所述的药物。
33.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗精神障碍和神经病学疾病的药物中的应用。
34.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神***症、神经变性疾病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病的药物中的应用。
35.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗帕金森病、阿尔茨海默氏病、焦虑和注意力缺陷多动症的药物中的应用。
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