MX2011003370A - Compuestos antibioticos de oxazolidinona triciclicos. - Google Patents

Compuestos antibioticos de oxazolidinona triciclicos.

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MX2011003370A
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oxazolidin
pyrrolo
benzo
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MX2011003370A
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Christian Hubschwerlen
Daniel Ritz
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn Acklin
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos antibacterianos de fórmula I (Ver fórmula(I)) en donde "-----" es un enlace o está ausente, V es CH, CR6 o N; R0 es H o, si "-----" es un enlace, también puede ser alcoxilo; de manera destacable, R1 es H o halógeno; cuando "-----" es un enlace, U es CH o N, o, si "-----" ausente, U es CH2, NH o NR9 R2 es H, alquilcarbonilo o -CH2-R3 R3 es H, alquilo o hidroxialquilo; R4 es H o, si n no es 0 y R5 es H, también puede ser OH; R5 es H, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, carboxilo alcoxicarbonilo; R6 es hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o -(CH2)q-NR7R8, q siendo 1, 2 ó 3 y de R7 y R8 siendo, de manera independiente H o alquilo o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de N que los porta, un anillo; R9 es alquilo o hidroxialquilo; A es -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)- o -COCH2CH(OH)-; G es fenilo substituido o G1 ( Ver fórmula (G1)) o G2 (Ver fórmula (G2)) en donde q es O u S y X es CH o N; e Y1, Y2 e Y3 puede ser cada uno CH o N; y n es 0 cuando A es -CH2CH2CH(OH)- o -COCH2-CH(OH)-, y n es 0, 1 ó 2 cuando A es -(CH2)-p, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4; y con sales de tales compuestos.

Description

COMPUESTOS ANTIBIOTICOS DE OXAZOLIDINONA TRICICLICOS Descripción de la Invención La presente invención concierne compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos, una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y el uso de estos compuestos en la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos efectivos útiles en contra de una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo entre otros bacterias y micobacterias Gram-positivas y Gram-negativas aeróbicas y anaeróbicas .
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión de evolución selectiva sobre los microorganismos, lo que ha producido mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema del desarrollo de la resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y mediante el apoyo de reservorio del hospedero de largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmuno-comprometidos .
En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus , Streptococcus REF.: 218657 pneumoniae, Enterococcus spp. , y Pseudomonas aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se están haciendo resistentes a múltiples fármacos y por lo tanto, se hacen difíciles, cuando no imposibles, de tratar: - S. aureus es resistente a los E-lactamas, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina; - S. pneumoniae se está haciendo resistente a los antibióticos penicilina o quinolona e incluso a las nuevas macrólidos ; - Los Enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina y los antibióticos ß-lactama son ineficaces en contra de estas cepas; Las Enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona; - p. aeruginosa son resistentes a los ß-lactamas y a quinolona.
Más aún, la incidencia de cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos tales como las Enterobacteriacae y Pseudomonas aeruginosa , aumenta de manera constante y los nuevos organismos emergentes tales como Acinetojacter spp. o Clostridium difficile, que han sido seleccionados durante terapia con los antibióticos actualmente empleados, se están convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que superen los bacilos Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii , E. coli que produce ESBL y especies Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68) .
De manera adicional, los microorganismos que están causando infecciones persistentes son reconocidos cada vez más como agentes causantes o como cofactores de enfermedades crónicas severas tales como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas .
Los compuestos antibióticos azatricíclicos ya han sido descritos en WO 2007/071936 y en WO 2007/122258 (que divulgan derivados 3-oxo-l , 2-dihidro-3ií-2a, 6-diaza-acenaftilen-l-metilo) , WO 2007/081597 (que divulga derivados 4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-l-metilo) , WO 2007/115947 (que divulga derivados 3-oxo-5 , 6-dihidro-3H-pirrolo [1 , 2 , 3-de] quinoxalin-6-metilo) y WO 2008/003690 (que de manera destacable divulga derivados 1- ( 7-oxo-5 , 6 , 9a , 9b-tetrahidro-4H, ??-1, 6a-diaza-fenalen-5-il ) -piperidin-4-ilo y 1- (5-???-2 , 3 , 7a, 10b-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij] quinolin-2-il) -piperidin-4-ilo) . Más recientemente, se han descrito antibióticos azatricíclicos adicionales en WO 2008/120003, WO 2008/128942, WO 2008/128953, WO 2008/128962, WO 2009/000745 y en WO 2009/087153 y (todos presentados de manera anterior, pero publicados después que la(s) primera (s) fecha (s) de prioridad de la presente solicitud) .
Los compuestos antibióticos quinolina, naftiridina o quinoxalina espirooxazol idinona ya han sido descritos en WO 2008/026172. Más recientemente, se han divulgado otros compuestos antibiótico que comprenden una porción de oxazolidinona en los documentos WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989 y WO 2009/104159 (Todos presentados antes, pero publicados después que la (s) primera (s) fecha (s) de prioridad de la presente solicitud.
Más aún, los antibióticos azatricíclicos que comprenden una porción de oxazolidinona han sido descritos en WO 2009/104147 (la fecha de prioridad o la fechas de modalidad de la cual es anterior que algunas o que todas las de la presente solicitud, mientras que la publicación tuvo lugar después que las fechas de prioridad de la presente solicitud) .
Ahora los solicitantes han encontrado una nueva familia de compuestos antibióticos tricíclicos que corresponden con la fórmula I descrita más adelante .
A continuación se presentan diversas modalidades de la invención: i) La invención se relaciona en primer lugar con compuestos de fórmula I I en donde " " es un enlace o está ausente; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (Ci-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H, halógeno (de manera destacable F, el o Br) , ciano, alquilo (Ca-C3) (de manera destacable metilo) o etinilo; U representa CH o N cuando " " es un enlace, o, en el caso en que " " esté ausente, U representa CH2, NH o NR9; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (Ci-C3) o un grupo de fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (Ci-C3) o hidroxialquilo (C!-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (de manera destacable metilo) , hidroxialquilo (0?-03) (de manera destacable hidroximetilo) , aminoalquilo (C1-C3) (de manera destacable aminometilo) , alcoxi (C1-C3) alquilo (Ci-C3) (de manera destacable metoximetilo) , carboxi o alcoxicarbonilo (C!-C3) (de manera destacable metoxicarbonilo) ; R6 representa hidroxialquilo (Ci-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-C3) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es l, 2 ó 3 y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo (Ci-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo ; R9 representa alquilo (Ci-C3) (de manera destacable metilo) , 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi (Ci-C3) preferentemente es un alcoxi (Ci-C3) de cadena recta y en una posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación en donde Q es 0 u S y X es CH o N; e Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) -, y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4 (es decir, cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es ni 3 ni 4) ,- y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula I.
Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos de conformidad con la invención y están destinadas a ser aplicadas de manea uniforme a través de la descripción y reivindicaciones, salvo que otra definición específicamente presentada provea un sentido más amplio o más restrictivo: El término "alquilo", empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Ci-Cx) " (x siendo un entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (Ci-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Los preferidos son metilo y etilo. El más preferido es metilo.
El término "alcoxilo" , empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alcoxilo (Cx-Cy) " (x e y cada uno siendo un entero) se refiere a un grupo alcoxilo tal como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (Ci-C3) contiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo e iso-propoxilo . Los preferidos son metoxilo y etoxilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono en donde uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo hidroxilo. El término "hidroxialquilo (Ci-Cx) " (x siendo un entero) se refiere a un grupo hidroxialquilo en donde el grupo alquilo contiene 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos hidroxialquilo (C1-C3) incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-etilo y 2-hidroxi-propilo . Los grupos hidroxialquilo (C1-C3) preferidos son hidroximetilo y 2-hidroxi-propilo. El grupo hidroxialquilo (C1-C3) más preferido es hidroximetilo.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono en donde los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un grupo amino . El término "aminoalquilo (Ci-Cx) " (x siendo un entero) se refiere a un grupo aminoalquilo en donde el grupo alquilo contiene 1 hasta x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos aminoalquilo (C1-C3) incluyen, pero no, están limitados a, aminometilo, 2-amino-etilo, 1-amino-etilo y 2-amino-propilo . Los grupos aminoalquilo (C1-C3) preferidos son aminometilo y 2-amino-propilo. El grupo aminoalquilo (C1-C3) preferido es aminometilo.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxialquilo en donde el grupo alcoxilo es un grupo alcoxilo (C!-C4) y el grupo alquilo es un grupo alquilo (C1-C4) . El término "alcoxi (Ci-Cx) alquilo (Ci-Cy) " (x e y siendo cada uno de manera independiente un entero) se refiere a un grupo alcoxialquilo en donde el grupo alcoxilo contiene 1 a x átomos de carbono y el grupo alquilo contiene de 1 a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi (C!-C3) alquilo (Ci-C3) incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo y etoximetilo. El grupo alcoxi (Ci-C3) alquilo (Ci-C3) más preferido es metoximetilo.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilcarbonilo en donde el alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilcarbonilo (Ci-Cx) " (x siendo un entero) se refiere a un grupo alquilcarbonilo en donde el alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilcarbonilo (C1-C3) incluyen acetilo, etilcarbonilo, 1-propil-carbonilo y 2-propil-carbonilo. Los grupos alquilcarbonilo (C1-C3) preferidos son acetilo y etilcarbonilo. El grupo alquilcarbonilo (C1-C3) más preferido es acetilo.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxilo es un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo (Ci-Cx)" (x siendo un entero) se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxilo es un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilo (C!-C3) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1-propoxi-carbonilo y 2-propoxi-carbonilo . Los grupos alquilcarbonilo (C1-C3) preferidos son metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El grupo alquilcarbonilo (C1-C3) más preferido es etoxicarbonilo.
El término "halógeno" se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, y preferentemente a fluoruro o cloruro .
Cuando en la fórmula A representa el radical -CH2CH2CH (OH) - , esto significa específicamente que la parte CH2 de dicho radical está unida al nitrógeno vecino, mientras que la parte CH(OH) de dicho radical está unida al anillo oxazolidinona .
Esto es aplicable mutatis mutandis a todos los radicales que producen radicales A (por ejemplo, a los radicales A' mencionados en los métodos de preparación) . Como un ejemplo adicional, en la sub-estructura A, si se declara que A representa -COCH2CH (OH) -, se quiere decir con esto que el grupo CO de dicho radical está unido al nitrógeno vecino mientras que la parte CH(OH) de dicho radical está unida al anillo oxazolidinona . En otras palabras, la parte izquierda de un radical siempre está unido a la parte derecha del radical que está a continuación a la izquierda.
En este texto, un enlace interrumpido con una línea ondulante; muestra un punto de unión del radical dibujado al resto de la molécula. Por ejemplo, el radicar dibujado a continuación es el grupo 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin- 6-ilo.
Los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas mediante métodos conocidos por las personas experimentadas en el arte.
Cada vez que se omita la indicación absoluta de estereoquímica " (i?) " o " (S) " en el nombre de un compuesto, a pesar de que está presente un átomo de carbono asimétrico correspondiente, se quiere decir con esto que ese nombre de compuesto se refiere tanto al compuesto en la configuración (R) como al compuesto en la configuración (S) .
La configuración relativa de los estereoisómeros que tienen dos centros de asimetría es indicada en este texto mediante el uso de la palabra {R*,R*) para hacer referencia a un estereomero con la configuración (R,R) como al isómero con la configuración (S,S) y la palabra (R*,S*) para hacer referencia ya sea a un estereomero con la configuración (R,S) como al estereomero con la configuración {S,R) . De esta manera, por ejemplo, metil éster del ácido ( IR*, 2R*) -4-oxo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico se refiere tanto a metil éster del ácido (IR, 2R) -4-oxo-l- {3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4fí-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-2-carboxílico como a metil éster del ácido (1S, 2S) -4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4fT-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-2-carboxílico .
La presente invención también incluye compuestos de fórmula I marcados isotópicamente, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) , compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula I excepto que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica comúnmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos de fórmula I marcados con 2H (deuterio) y las sales de los mismos se encuentran en el alcance de la presente invención. La substitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede llevar a una mayor estabilidad metabólica, lo que produce por ejemplo una mayor vida media in-vivo o menores requerimientos de dosificación, o puede llevar a una menor inhibición de las enzimas citocromo P450, lo que produce por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una variante de la invención, los compuestos de fórmula I no están marcados isotópicamente, o están marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-variante , los compuestos de fórmula I no están marcados isotópicamente. Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente pueden ser preparados de manera análoga a los métodos descritos más adelante en este texto, pero empleando la variación isotópica apropiada de los reactivos adecuados o materiales de part ida .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácidas o básicas no tóxicas, orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Además, el término "temperatura ambiente" tal como es empleado en este texto se refiere a una temperatura de 25°C.
Salvo empleado respecto de las temperaturas, el término "aproximadamente" ubicado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" ubicado antes de una temperatura "Y" se refiere en esta solicitud al intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. ii) De manera destacable, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de conformidad con la modalidad i) que también son compuestos de fórmula IP 3 P3 en donde " " es un enlace o está ausente; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H, halógeno (de manera destacable F o Br) , ciano o alquilo (C1-C3) (de manera destacable metilo) ; U representa CH o N cuando " " es un enlace, o, en el caso en que " " esté ausente, U representa CH2 o NH; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (C!-C3) o un grupo de fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C!-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (de manera destacable metilo) ,· hidroxialquilo ( Ci - C3 ) (de manera destacable hidroximetilo) , alcoxi ( C2. - C3 ) alquilo ( C1-C3) (de manera destacable metoximetilo) o alcoxicarbonilo ( C1 - C3 ) (de manera destacable metoxicarbonilo) ; R6 representa hidroxialquilo ( C1-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , carboxi, alcoxicarbonilo ( C1-C3) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es 1, 2 ó 3 y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo ( C1-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo ( C1-C4) , alcoxi ( C1-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi ( C1-C3) es preferentemente un alcoxi ( C1-C3) de cadena recta y en una posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación en donde Q es 0 u S y X es CH o N; y Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) -, y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4 (es decir, cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es ni 3 ni 4) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula IP3. iii) De manera destacable, la invención se relaciona además con los compuestos de fórmula I de conformidad con la modalidad i) o ii) que también son compuestos de fórmula IP2 en donde " " es un enlace o está ausente ; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H o halógeno (de manera destacable F) ; U representa CH o N cuando " " es un enlace, o, en caso en que " " esté ausente, U representa CH2 o NH; V representa CH o N; R2 representa H o un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo hidrógeno, alquilo (Cx-Ca) o hidroxialquilo (C1-C3) ; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena recta en una posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación Gl en donde Q es 0 u S y X es CH o N; y Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o COCH2CH (OH) - , y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4 (es decir, cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es ni 3 ni 4 ) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula IP2. iv) La invención se relaciona además con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) que también son compuestos de fórmula IPi Ipi en donde es un enlace o está ausente; representa H o halógeno (de manera destacabl F) ; V representa CH o N; U representa CH o N, o, en caso en que " esté ausente U representa CH2 o NH; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena recta y en una posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación G G2 en donde Q es O u S y X es CH o N; e Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es O, 1 ó 2 y p es 1, 2 Ó 3, siempre que la suma de n y p sea 2 ó 3 (es decir, cuando n es 0, p es 2 ó 3 , cuando n es 1, es 1 ó 2 y cuando n es 2 , p es 1) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula IP. v) En particular, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) que también son compuestos de fórmula ICE en donde " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o " " es un enlace, V representa CR6 y U representa CH, o también " " es un enlace, V representa N y U representa CH, o " " está ausente, V representa CH y U representa CH2, NH o NR9; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (Cx-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H, halógeno (de manera destacable F, Cl o Br) , ciano, alquilo ( C1-C3) (de manera destacable metilo) o etinilo; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, acetilo o un grupo de fórmula -CH2- R3; R3 representa hidrógeno, alquilo ( C1-C3) o hidroxialquilo ( C1-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo ( C1 - C3 ) (de manera destacable metilo) , hidroxialquilo ( C1-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , aminoalquilo ( C1-C3) (de manera destacable aminometilo) , alcoxi ( C1-C3) alquilo ( C1-C3) (de manera destacable metoximetilo) , carboxi o alcoxicarbonilo ( C1-C3) (de manera destacable metoxicarbonilo) ; R6 representa hidroxialquilo ( C1-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , carboxi, alcoxicarbonilo ( C1-C3) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es l, 2 Ó 3 (de manera destacable 1) y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo ( C1-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo o piperidinilo (de manera destacable un anillo pirrolidinilo) ; R9 representa alquilo (Ci-C3) (de manera destacable metilo) , 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi (Ci-C3) preferentemente es un alcoxi (Ci-C3) de cadena recta y en una posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' a continuación -2, en donde Q es O u S y X es CH o N; y cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) -, y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4 (es decir, cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es ni 3 ni 4) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula ICE- vi) También en particular, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) o v) que también son compuestos de fórmula ICEP3 en donde " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o " " es un enlace, V representa CR6 y U representa CH, o también " " es un enlace, V representa N y U representa CH, o " " está ausente, V representa CH y U representa CH2 o NH; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (Ci-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H, halógeno (de manera destacable F o Br) , ciano o alquilo ( C1-C3) (de manera destacable metilo) ; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, acetilo o un grupo de fórmula -CH2-R3 ; R3 representa hidrógeno, alquilo ( C1-C3) o hidroxialquilo ( C1-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo ( C1-C3) (de manera destacable metilo) , hidroxialquilo ( C1-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , alcoxi ( C1-C3) alquilo ( C1 - C3 ) (de manera destacable metoximetilo) o alcoxicarbonilo ( C1-C3) (de manera destacable metoxicarbonilo) ; R6 representa hidroxialquilo ( C1 - C3 ) (de manera destacable hidroximetilo), carboxi, alcoxicarbonilo ( C1-C3) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es 1, 2 ó 3 (de manera destacable 1) y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo ( C1-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo o piperidinilo (de manera destacable un anillo pirrolidinilo) ; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -C0CH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena recta y en una posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' a continuación G G en donde Q es 0 u S y X es CH o N; y cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o COCH2CH (OH) - , y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4 (es decir, cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es ni 3 ni 4 ) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula ICE- vii) La invención se relaciona además con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i), ii), iii), v) o vi) que también son compuestos de fórmula IcEP2 en donde " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH, o " " está ausente, V representa CH y U representa CH2 o NH; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H o halógeno (de manera destacable F) ; R2 representa H o un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo hidroxialquilo (C1-C3) ; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para con subst ituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) y un halógeno (de manera destacable F) , G representa un grupo fenilo que está substituido en la posición para con un subst ituyente seleccionado de entre alquilo (Ci-C ) y alcoxi (C!-C3) , o también G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' a continuación G1 G2' en donde X representa CH o N y Q representa O u S; cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o -C0CH2CH (OH) - , y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que cuando n es 0, p es 2 ó 3, cuando n es 1, p es 1, 2 ó 3 y cuando n es 2 , p es 1 ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula ICEP2 · viii) La invención también se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a vii) que también son compuestos de fórmula IcEPl ;EPI en donde R1 representa H o halógeno (de manera destacable F) ; " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH, o " " está ausente, V representa CH y U representa CH2; G representa un grupo fenilo que está substituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (Ci-C4) y un halógeno (de manera destacable F) , o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1' y G2' a continuación G1' G2' en donde Q representa O u S; n es O, 1 ó 2 y p es 1, 2 Ó 3, siempre que la suma de n y p sea 2 ó 3 (es decir, cuando n es 0, p es 2 6 3, cuando n es l, p es l ó 2 y cuando n es 2, p es 1) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula ICEPI- ix) De conformidad con una variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a viii) anteriores serán tales que R1 representa halógeno (de manera destacable F, Cl o Br, preferentemente F o Br y en particular F) . x) De conformidad con otra variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a viii) anteriores serán tales que R1 representa H. xi) De conformidad con una variante principal adicional de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) anteriores serán tales que R1 representa alquilo (cl-c3) (de manera destacable metilo) . xii) De conformidad con aún otra variante principal adicional de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) anterior serán tales que R1 representa etinilo. xiii) Una modalidad principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xii) anteriores en donde V representa CH (y de manera destacable con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iv) o viii) en los cuales V representa CH y R1 representa fluoruro) . xiv) Otra modalidad principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xii) anteriores en donde V representa N (y de manera destacable con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iv) o viii) en donde V representa N y R1 representa fluoruro) . xv) Una modalidad principal adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) anterior en donde V representa CR6. xvi) De conformidad con una sub-modalidad de la modalidad xv) anterior, R6 representará hidroxialquilo (C!-C3) (de manera destacable hidroximetilo) . xvi i) De conformidad con otra sub-modalidad de la modalidad xv) anterior, R6 representará carboxi . xviii) De conformidad con aún otra sub-modalidad de la modalidad xv) anterior, R6 representará alcoxicarbonilo (Ci-C3) (de manera destacable etoxicarbonilo) . xix) De conformidad con otra sub-modalidad de la modalidad xv) anterior, R6 representará un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es 1, 2 ó 3 (en particular 1) y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo (Ci-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y en particular un anillo pirrolidinilo o piperidinilo (tal como un grupo - (CH2) q-NR7R8 siendo de manera destacable dimet ilaminomet ilo o pirrolidin-l-ilmetilo) . xx) Una modalidad adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xix) anteriores en donde " " es un enlace; dicha modalidad se relaciona de manera destacable con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iv) o viii) en donde " " es un enlace y: R1 representa fluoruro, o R1 representa fluoruro y V representa CH, o R1 representa fluoruro y V representa N. xxi) Una sub-modalidad de la modalidad xx) anterior se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xx) anterior en donde U representa CH (y de manera destacable con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xiv) anterior en donde U representa CH y R° representa H) . xxii) Otra sub-modalidad de la modalidad xx) anterior se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xx) anterior en donde U representa N. xxiii) De conformidad con una variante de la sub-modalidad xxii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxii) anterior serán tales que R° representa H (y de manera destacable de manera que R° representa H y V representa CH) . xxiv) De conformidad con la otra variante de la sub-modalidad xxii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxii) anterior serán tales que R° representa alcoxi (Ci-C3) (y en particular metoxilo) ; esta variante particular se relaciona de manera destacable con compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a iii) o v) o vii) en donde R° representa alcoxi (Ci-C3) (y en particular metoxilo) y: R1 representa halógeno (y preferentemente F) , o R1 representa H, o R1 representa halógeno (y preferentemente F) y V representa CH, o R1 representa halógeno (y preferentemente F) y V representa N, o R1 representa H y V representa CH, o R1 representa H y V representa N, o V representa CH, o V representa N. xxv) Aún una modalidad adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xix) anteriores en donde " " está ausente y U representa CH2 o NH (de manera destacable CH2) ; de esta manera tal modalidad de manera destacable con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iv) o viii) en los cuales " " está ausente, U representa CH2 y: R1 representa fluoruro, o R1 representa fluoruro y V representa CH, o R1 representa fluoruro y V representa N, o V representa CH, o v representa N. xxvi) Una modalidad particular de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) , o tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a xxv) , en donde R4 representa H. xxvii) Una sub-modalidad de la modalidad xxvi) se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxvi) en donde cada uno de R4 y R5 representa H. xxviii) Otra modalidad particular de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) , o tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) tomada en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a xv) , en donde n es 1 ó 2 , R4 representa OH y R5 representa H. xxix) Aún otra modalidad particular de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) , o tal como se define en la modalidad i) o v) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a xxv) , en donde R5 representa alquilo (C!-C3) (de manera destacable metilo) , hidroxialquilo (Ci-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , aminoalquilo (C1-C3) (de manera destacable aminometilo) , alcoxi (Ci-C3) alquilo (Ci-C3) (de manera destacable metoximetilo) , carboxi o alcoxicarbonilo (Ci-C3) (de manera destacable metoxicarbonilo) . xxx) En particular, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxix) serán compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad ii) o vi) , o tal como se define en la modalidad ii) o vi) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a xxv) , en los cuales R5 representa alquilo (Ci-C3) (de manera destacable metilo) , hidroxialquilo (Ci-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , alcoxi (Ci-C3) alquilo (C!-C3) (de manera destacable metoximetilo) o alcoxicarbonilo (Ci-C3) (de manera destacable metoxicarbonilo) . xxi) De conformidad con una variante de la modalidad xxix) o xx) , R5 representará alquilo (Ci-Cj) (de manera destacable metilo) . xxxi i) De conformidad con otra variante de la modalidad xxix) o xxx) , R5 representará hidroxialquilo (Ci-C3) (de manera destacable hidroximetilo o 1-hidroxi-l-metil-etilo y en particular hidroximetilo) . xxxiii) De conformidad con aún otra variante de la modalidad xxix) o xxx) , R5 representará alcoxi (Ci-C3) alquilo (Ci-C3) (de manera destacable metoximetilo) . xxxiv) De conformidad con una variante adicional de la modalidad xxix) , R5 representará alcoxicarbonilo (C1-C3) (de manera destacable metoxicarbonilo) . xxxv) De conformidad con aún otra una variante adicional de la modalidad xxix) , R5 representará aminoalquilo (C!-C3) (de manera destacable aminometilo) . xxxvi) De conformidad con aún otra una variante adicional de la modalidad xxix) , R5 representará carboxi . xxxvii) De conformidad con una variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xxxvi) serán tales que A representa -(CH2)P- (con lo cual en tal caso los compuestos de fórmula I en los cuales n es 0 y p es 2 ó 3, o n es l y p es l, 2 Ó 3, o n es 2 y p es l serán de manera general preferidos) . xxxviii) De conformidad con una sub-modalidad de la modalidad xxxvii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxxvii) serán tales que la suma de n y p es 2. xxxix) De conformidad con una variante de la modalidad xxxviii) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 0 y p es 2. xl) De conformidad con otra variante de la modalidad xxxviii) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 1 y p es 1. xli) De conformidad con otra sub-modalidad de la modalidad xxxvii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxxvii) serán tales que la suma de n y p es 3 (y de manera destacable tales que la suma de n y p es 3, cada uno de R°, R4 y R5 representa H y G es un grupo de fórmula G1 o G2 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) ) · xlii) De conformidad con una variante de la modalidad xli) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 0 y p es 3. xliii) Los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xlii) serán de manera destacables tales que " " es un enlace, cada uno de R°( R4 y R5 representa H, R1 representa H o F (en particular F) , V representa CH, U representa CH o N y G es un grupo de fórmula G1 o G2 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) (y en particular un grupo de fórmula G1 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) , de manera destacable un grupo de fórmula G1 en donde X es CH y Q es S) . xliv) De conformidad con otra variante de la modalidad xli) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 1 y p es 2. xlv) Los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xliv) serán de manera destacables tales que " " es un enlace, cada uno de R°, R4 y R5 representa H, R1 representa H o F (en particular F) , V representa CH, U representa CH o N y G es un grupo de fórmula G1 o G2 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) (y en particular un grupo de fórmula G1 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) , de manera destacable un grupo de fórmula G1 en donde X es CH y Q es S) . xlvi) De conformidad con aún otra variante de la modalidad xli) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 2 y p es 1. xlvii) Los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xlvi) serán de manera destacables tales que " " es un enlace, cada uno de R°, R4 y R5 representa H, R1 representa H o F (en particular F) , V representa CH, U representa CH o N y G es un grupo de fórmula G1 o G2 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) (y en particular un grupo de fórmula G1 tal como se define en la modalidad i) , ii) o iii) , de manera destacable un grupo de fórmula G1 en donde X es CH y Q es S) . xlviii) De conformidad con otra sub-modalidad de la modalidad xxxvii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad xxxvii) serán tales que la suma de n y p es 4. il) De conformidad con una variante de la modalidad xlviii) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 0 y p es 4. 1) De conformidad con otra variante de la modalidad xlviii) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 1 y p es 3. li) De conformidad con aún otra variante de la modalidad xlviii) , los compuestos de fórmula I serán tales que n es 2 y p es 2.
Iii) Otra variante principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) en donde A representa -CHCH2CH (OH) - , o con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a xxxvi) en los cuales A representa -CH2CH2CH (OH) - . liii) Aún otra variante principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) en los cuales A representa -COCH2CH (OH) - , o con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades vii) a xxxvi) en los cuales A representa -COCH2CH (OH) - . liv) Una modalidad adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) en los cuales R2 representa H, o con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a liii) en los cuales R2 representa H. lv) Aún una modalidad adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) en los cuales R2 representa un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo hidrógeno, alquilo (Ci-C3) o hidroxialquilo (Cx-C^) , o con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a liii) en los cuales R2 representa un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo hidrógeno, alquilo (Ci-C3) o hidroxialquilo (Ci-C3) (y en particular con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iii) o vii) en los cuales R2 representa un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3) , o con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iii) o vii) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) , x) , xiii) , xiv) , xx) a xxv) y xxxvii) a liii) en los cuales R2 representa un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3) ) . lvi) De conformidad con una variante de la modalidad lv) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lv) serán tales que R2 representa un grupo de fórmula -CH2-R3 en los cuales R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C3) . lvii) De conformidad con otra variante de la modalidad lv) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lv) serán tales que R2 representa un grupo de fórmula -CH2-R3 en los cuales R3 es hidroxialquilo (C1-C3) (en particular tales que R2 representa un grupo 2-hidroxi-etilo o 3-hidroxi-propilo) . lviii) Aún una modalidad adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) en los cuales R2 representa alquilcarbonilo (C1-C3) (de manera destacable acetilo) , o con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades ix) a liii) en los cuales R2 representa alquilcarbonilo (Ci-C3) (de manera destacable acetilo) . lix) De conformidad con una modalidad particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lviii) anteriores serán tales que G representa un grupo de fórmula G1, o, en las modalidades que se refieren a la modalidad viii) , el grupo G1' . lx) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lix) anterior serán tales que X, si está presente, representa CH (esto es, G representa 3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-ilo o 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-ilo) ; una sub-modalidad particular de esta modalidad se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad iv) o viii) en donde G representa 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-ilo o 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-6-ilo y: R1 representa fluoruro, o V representa CH, o V representa N, o R1 representa fluoruro y V representa CH, o R1 representa fluoruro y V representa N, o R1 representa fluoruro y " " es un enlace, o R1 representa fluoruro, " " es un enlace y V representa CH, R1 representa fluoruro, " " es un enlace y V representa N, " " está ausente y U representa CH2, o R1 representa fluoruro, " " está ausente y U representa CH2, o R1 representa fluoruro, V representa CH, " " está ausente y U representa CH2, o R1 representa fluoruro, V representa N, " " está ausente y U representa CH2. lxi) De conformidad con otra modalidad particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lviii) anteriores serán tales que G representa un grupo de fórmula G2, o, en las modalidades que se refieren a la modalidad v) , vi) , vii) o viii) , el grupo G2' . lxii) De conformidad con una variante de la modalidad lxi) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxi) anterior serán tales que ya sea cada uno de Y1, Y2 e Y3, si están presentes, representa CH, o uno de Y1 e Y3, si están presentes, representa N e Y2 y el otro de entre Y1 e Y3, si está presente, cada uno representa CH (esto es, G representa 2 , 3-dihidro- [1 , 4 ] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-ilo, 2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-j] pi idin-6-ilo o 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-ilo) . lxiii) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxii) anterior serán tales que cada uno de Y1, Y2 e Y3, si están presentes, representa CH (esto es, G representa 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-ilo) . lxiv) De conformidad con aún otra modalidad particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lviii) anteriores serán tales que G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C3) y un halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente alcoxi (Ci-C3) , si está presente, es preferentemente un alcoxi (Ci-C3) de cadena recta y en una posición para, o, en las modalidades que se refieren a la modalidad vii) o viii) , tal que G representa un grupo fenilo que está substituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (Cx-Cj) y un halógeno (de manera destacable F) . lxv) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxiv) anterior serán tales que G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre metilo, etilo, metoxilo, etoxilo y halógeno (de manera destacable F) , con lo cual un substituyente metoxilo o etoxilo, si está presente, está en una posición para, o, en las modalidades que se refieren a la modalidad vii) o viii) , tal que G representa un grupo fenilo que está substituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre metilo y fluoruro. lxvi) En particular, los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxiv) o lxv) anteriores serán tales que G representa 3-fluoro-4-metil-fenilo . lxvii) Aún una modalidad adicional de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i), ii) , v) o vi) en donde: " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o " " está ausente y U representa NH; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (Ci-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H o halógeno (de manera destacable H, F o Br, y en particular H o F) ; R2 representa H; cada uno de R4 y R5 representa H; n es 0 ; A representa -(CH2)P-, p siendo 3; G es un grupo que tiene la fórmula G1 a continuación en donde X es CH o N y Q es 0 u S; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. lxviii) De conformidad con una sub-modalidad de la modalidad lxvii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxiv) serán tales que " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N. lxix) De conformidad con otra sub-modalidad de la modalidad lxvii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxiv) serán tales que " " está ausente y U representa NH. lxx) Aún una modalidad adicional de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , v) o vi) en los cuales: « " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o " " está ausente y U representa NH; R° representa H. o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (Ci-C3) (en particular metoxilo) ; R1 representa H o halógeno (de manera destacable F o Br, en particular F) ; R2 representa H; R4 representa H; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (de manera destacable metilo) , hidroxialquilo (C!-C3) (de manera destacable hidroximetilo) , alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) (de manera destacable metoximetilo) o alcoxicarbonilo (C1-C3) (de manera destacable acetilo) ; n es 0 ; A representa -(CH2)P-, p siendo 3; y G es un grupo que tiene la fórmula G2' a continuación G en donde cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH (y en particular en donde cada uno de Y1 e Y3 representa CH) ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. lxxi) De conformidad con una sub-modalidad de la modalidad lxx) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxx) serán tales que " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N. lxxii) De conformidad con otra sub-modal idad de la modalidad lxx) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxx) serán tales que " " está ausente y U representa NH . lxxiii) Una modalidad principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xxvii) o xxix) a xxxvii), y en particular de conformidad con la modalidad i) o v) ) , en donde n es 0 (y de manera destacable en donde n es 0, A representa (CH2)P y p es 2 ó 3) . lxxiv) Otra modalidad principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a xxvii) o xxix) a xxxvii) , y en particular de conformidad con la modalidad i) o v) ) , en donde n es 1 (y de manera destacable en donde n es 1, A representa (CH2)P y p es 1 ó 2) . lxxv) Aún otra modalidad principal de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula 1 tal como se definen en una de las modalidades i) a xxvii) o xxix) a xxxvii) , y en particular de conformidad con la modalidad i) o v) ) , en donde n es 2 (y de manera destacable en donde n es 2, A representa (CH2)P y p es 1 ó 2) . lxxvi) Aún una modalidad adicional de esta invención se relaciona con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) en donde : " " es un enlace y V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH; R° representa H; representa fluoruro (en particular fluoruro) ; R representa H; R4 representa H; R5 representa H, metilo, hidroximetil aminometilo (y en particular H) ; n es 0 y A representa -(CH2)P- en donde p es 2 4, o n es 1 y A representa -(CH2)P- en donde p es 1, 2 ó G es un grupo que tiene la fórmula continuación en donde X es CH o N y Q es 0 u S ; y con sales (en particular sales farmacéuticamente ceptables) de tales compuestos. lxxvii) Aún otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) en donde: " " está ausente y U representa NH o NR9 en donde R9 es metilo (y en particular NH) ; R° representa H; R1 representa H o fluoruro (en particular fluoruro) ; R2 representa H; cada uno de R4 y R5 representa H; n es 0 y A representa -(CH2)P- en donde p es 2 , 3 ó 4, o n es 1 y A representa -(CH2)P- en donde p es 1, 2 ó 3 ; y G es un grupo que tiene la fórmula G1 a continuación G1 en donde X es CH o N y Q es 0 u S; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. lxxviii) De conformidad con una variante particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lxxvii) anteriores serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IPi, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera lxxix) De conformidad con una sub-variante de la modalidad lxxviii) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxxviii) serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera fórmula Ip2, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o también, en el caso particular de los compues e fórmula IPi, tales que su estequiometría se dibuja de iguiente manera lxxx) De conformidad con la otra sub-variante de la modalidad lxxviii), los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxxviii) serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o, en el caso particular de los compuestos fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de siguiente manera o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera lxxxi) De conformidad con otra variante particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lxxvii) anteriores serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula ???, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera lxxxii) De conformidad con una sub-variante de la modalidad lxxxi) , los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxxxi) serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o, en el caso particular de los compuestos fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de siguiente manera o también, en el caso particular de los compuestos e fórmula IP1, tales que su estequiometría se dibuja de la iguiente manera lxxxiii) De conformidad con la otra sub-variante de la modalidad lxxxi), los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad lxxxi) serán tales que su es tequiomet ría se dib ja de la siguiente manera o, en el caso particular de los compuestos fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de siguiente manera ???? o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera lxxxiv) De conformidad con aún otra variante particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lxxvii) anteriores serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera 1 o, en el caso particular de los compuestos fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de siguiente manera o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IPi, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera lxxxv) De conformidad con aún otra variante particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se definen en las modalidades i) a lxxvii) anteriores serán tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera ???p. o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, tales que su estequiometría se dibuja de la siguiente manera lxxxvi) Son particularmente preferidos los siguientes compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a viii) : 9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- ( {2- [ ( R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H- -benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( { [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; 1- (2-{ [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- (2-{ [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona 9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-l-{2- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et i lamino } -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; {4R) -4- ( {2- [ [R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; 3-fluoro-4- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilme il ] -amino} -e il ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; 3-fluoro-4- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; (4R) -4-{3- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1,5] naft iridin-7-ona ; {4R) -4-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} - , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; 6-{3- [ ( R ) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxa.zolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 6-{3- [ ( R ) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 9-fluoro-1- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -etil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [ { R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- (2-{ [ { R ) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- (2-{ [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2if-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil ] -amino } -et il ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; 1- (2-{ [ (i?) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -9-fluoro-1 , 2,5,6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- (2-{ [ ( R ) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1,2,5, 6-tetrahidro- pirrólo [3,2, 1-i ] quinolin-4 -ona ; 3-fluoro-4- ( {2- [ ( R ) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -metil ) -4 , 5-dihídro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona ; 1- ( { [ ( R ) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -9-fluoro-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-l- ( { [ ( R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-l- ( { [ ( R ) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. lxxxvii) Por lo tanto, un objetivo adicional de esta invención se relaciona con los siguientes compuestos de fórmula I tal como se definen en una de las modalidades i) a viii) : {IR) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- ( 3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona ; (1S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona; (IR) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilaminoj-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona; (15) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilaminoj-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona ; (IR) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilaminoj-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4 ona ; (1S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilaminoj-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-íj] quinolin-4 ona; · (IR) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (1S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et i lamino }-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (1R) -9-fluoro-1- ( { [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; {1S) -9-fluoro-1- ( { [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1R) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -3- ( 3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1, 2-dihidro pirrólo [3,2, quinolin-4-ona ; (IR) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -3- ( 3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1, 2-dihidro pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1, 2-dihidro pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR) -1- (2-{ [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-f luoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (1S) -1- (2-{ [ (R) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; {IR) -9-f luoro-1- (2-{ [ (S) -2-???-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-f luoro-1- (2-{ [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR) -9-f luoro-1- (2-{ [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-f luoro-1- (2-{ [(R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona; UJ?;-9-f luoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-f luoro-1- (2-{ [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR) -9-f luoro-1- (2-{ [ (R) -3- ( 3-f luoro-4-met il-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (1S) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1, 2-dihidro-pirrólo [3,2, quinolin-4-ona ; {IR) -9-fluoro-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (IR) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (is) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (IR) -9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona {IR) -9-fluoro-l-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-!, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (1S) -9-fluoro-l-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2fí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (4R) -4- ({2- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; {4R) -3-fluoro-4- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (4S) -3-fluoro-4- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; r (4R) -3-fluoro-4- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (4S) -3-fluoro-4- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, l-de] [1,5] naft iridin-7-ona ; (4R) -4-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (4R) -4-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (6R) -6- {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2JÍ-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; ( 6S) -6- {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona (6R) -6-{3- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (6S) -6- {3- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; {IR) -9-fluoro-1- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin ona; (1S) -9-fluoro-1- (2-{ [ (5) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin ona ; (IR) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -eti lamino} -metil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (1S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4 -ona ; (IR) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 ona ; (1S) -9-fluoro-1- (2-{ [ {R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona ; (IR) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona ; (1S) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona; (IR) -1- (2-{ [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6 il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -9-fluoro- 7 1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -1- (2-{ [ (R) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-fluoro-1,2, 5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4 -ona ; (IR) -9-fluoro-l- (2-{ [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin- -ona ; (1S) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (4R) -3-fluoro-4- ( {2- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; (4S) -3-fluoro-4- ( {2- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; (IR) -9-fluoro-l- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (1S) -9-fluoro-l- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il ] -etilamino} -metil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1- ij] quinolin-4-ona; (IR) -9-fluoro-1- ( { [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-l- ( { [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-met il) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1R) -1- ( { [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona (2S) -1- ( { [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (2J?) -9-fluoro-1- ( { [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-1- ({ [(i?) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona; (IR) -9-fluoro-l- ( { [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) - 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (1S) -9-fluoro-l- ( { [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. lxxxviii) Los siguientes compuestos adicionales de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii) , v) , vi) o vii) son particularmente preferidos: 4- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 ,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; l-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; 1- ( { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- ( { [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; 1- ( { [ (R) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino } -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (S) -4-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pi rolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -4-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, l-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (S) -4-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naft iridin-7-ona ; l-({2-[3-(2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 1- ( {2- [3- (2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-b] piridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona; 1- ( {2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; 1- ( {2- [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- ( {2- [2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -eti lamino }-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -6-{3- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2 , 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -9-fluoro-1- ( { 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S)-2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( { 3- [ {R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; 1- ( {2- [ ( R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -i , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -6-{2- [ (i?) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -6-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 6- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, ] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilaraino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona ; 1- ( {2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona; 1- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; i- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [ , 2 , l-ij] quinolin-4-ona ; 1- ( { [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; ( i?) -6-{3- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (R) -6-{3- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6- dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ {R) -2-oxo-3-(3-OXO-3 , 4-dihidro-2tf-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil} -amino) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 ona ; (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (R) -2-oxo-3-(3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 ona ; 9-fluoro-1- (2-{ (3-hidroxi-propil) - [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 9-f luoro-1- (2-{ (2-hidroxi-etil) - [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-f luoro-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} 1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (S) -7-f luoro-6-{3- [ (i?) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-íj] quinolin-4-ona; (S) -l-{3- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (S)-l-{3- [(J?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (R) -6-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -4- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (S) -4- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona (R) -4- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; 1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; 1- ( { [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona; 1- ({3- [2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; 3-f luoro-4-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2Ji-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-on ; (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 ,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -pro i lamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino } -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -l-{2- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -l-{2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4-ona ; (5) -l-{2- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-íj] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- [ ( (3-hidroxi-propil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2JÍ-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il ] -etil }-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona; 9-fluoro-1- [ ( (2-hidroxi-etil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( (3-hidroxi-propil) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona; 3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; 3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; 3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; 3-f luoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; 3-f luoro-4- ( { [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino) -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; 3-f luoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et i lamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naf tiridin-7-ona ; 3-f luoro-4- ( { [ {R) -2-OXO-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naf t iridin-7-ona ; 3-f luoro-4- ( { [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naf tiridin-7-ona ; 3-f luoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -et i lamino } -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naf tiridin-7-ona; 3-f luoro-4- ( {2- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; (R) -7-f luoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (R) -7-f luoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 6- ( { [ (S) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2.fi-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino } -metil ) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; l-{2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4í-'-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il ) -3-hidroxi-3- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida; {R) -l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 6- ( { [ (i?) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (i?) -7-fluoro-2-metoxi-6-'{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -7-fluoro-2-metoxi-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 9-fluoro-1- {3-hidroxi-3- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] - propilamino}-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S)-6-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2,5,6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; así como las . sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. lxxxix) Por lo tanto, un objetivo adicional de esta invención se relaciona con los siguientes compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) , ii) , iii), v) , vi) o vii) : {R) -4- ( {2- [ (R) -2-???-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -4-({2-[ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naft iridin-7-ona ; {R) -l-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -l-{3-[(J?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -1- ( { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( { [ {R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-1- ({ [(£) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-1- ({ [(K) -2-OXO-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -1- ( { [ (R) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -1- ( { [ (R) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -4- {3- [ (J?) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -4-{3- [ ( J? ) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naft iridin-7-ona ; (S) -4-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (R) -1- ( {2- [ (R) -3- (2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-c] iridin-7-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; {R) -1- ( {2- [ (S) -3- (2 , 3-dihidro- [1 , ] dioxino [2,3-c] piridin-7-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( {2- [ (i?) -3- (2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-c] iridin-7-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( {2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (i?) -1- ( {2 - [ (i?) -3- (2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -1- ( {2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-b] iridin-6-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -1- ( {2- [ {R) -3- (2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( {2- [ (5) -3- (2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-£>] piridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinol n-4-ona; (i?) -1- ( {2- [ {R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1- ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( {2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; [R) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1 ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -me il ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1 ij] quinolin-4-ona; (J?) -1- ( {2- [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -1- ( {2- [ (i?) -3 - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; {R) -9-fluoro-l- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2Jí-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij]-quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilaminoj-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1 , ] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et i lamino } -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (S) -6- {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -9-f luoro-1- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (i?) -9-f luoro-1- ( {2 - [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2.íí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et i lamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-f luoro-1- ( {3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (S) -9-f luoro-1- ( {3- [ {R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2íT-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (R) -9-f luoro-1- ( {3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino }-me il ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (S) -9-f luoro-1- ( {3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona ; (R)-l- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona; (S) -1- ( {2- [ (R) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona ; (S) -6-{2- [ (J?)-2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -6- {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (R) -6- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -6- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -7-f luoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3 -ona (S) -7-f luoro-6-{3- [ {R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1 , 2 , 3-de] quinoxalin-3-ona ; (R) -9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona ; (R) -1- ( {2- [ (S) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S) -1- ({2- [ (S) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (i?) -i- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( {2- [ (5) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (R) -1- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -1- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) - 1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -1- ( { [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -1- ( { [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -6-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -6-{ 3- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (S) -7-fluoro-6- ( ( 2-hidroxi-etil ) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 ona; (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 ona; {R) -9-fluoro-1- (2-{ (3-hidroxi-propil) - [ (R) -2-oxo-3 (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-f luoro-1- (2-{ ( 3-hidroxi-propil ) - [ (R) -2-oxo-: (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin 4-ona ; (R) -9-f luoro-1- (2-{ (2-hidroxi-etil) - [ {R) -2-oxo-3-(3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin 4-ona ; (S) -9-f luoro-1- (2-{ ( 2-hidroxi-et il ) - [ (R) -2-oxo-3-(3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin 4-ona; (R) -9-f luoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino }-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (S) -9-f luoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro 2H- irido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -7-f luoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S) -l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H- benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (S) -l-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 -dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (i?) -6- {3- [ (R) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -4- ( {2- [ (i?) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; {S) -4- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona; {R) -4- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (S) -7-f luoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -pro ilamino } -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -7-f luoro-6-{3- [ (S) -2-???-3- ( 3-OXO-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; {R) -1- ( { [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -metil ) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (S) -1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona; (R) -1- ( { [ (i?) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (S) -1- ( { [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -1- ( {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -1- ( {3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4-ona ; (S) -1- ( {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-on ; (S) -1- ( {3- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-on ; (R) -3-fluoro-4-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -et i lamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naft iridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S) -l-{2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (S) -l-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -l-{2 - [ (S) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-l- [ ( (3-hidroxi-propil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etil } -amino) -metil] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-1- [ ( (3-hidroxi-propil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il]-etil} -amino) -metil] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1- ij] quinolin-4-ona; (R) -9-f luoro-1- [ ( (2-hidroxi-etil ) - { 2- [ (S) -2-oxo-(3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil } -amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-f luoro-1- [ ( (2-hidroxi-etil) -{2- [ (S) -2-oxo-(3-OXO-3 , 4-dihidro-2fl-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil } -amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; {R) -9-f luoro-1- ( (3-hidroxi-propil) -{3- [ (i?) -2-oxo (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 ona; (S) -9-f luoro-1- ( (3-hidroxi-propil) -{3- [ (R) -2-oxo (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4 ona ; {R) -9-fluoro-1- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (R) -2-oxo-3 (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona; (S) -9-fluoro-1- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ {R) -2-oxo-3 (3-???-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4 ona; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-f luoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ {R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-???-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il ] -propilamino}-4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1,5] naft iridin-7-on ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4- ( { [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naft iridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4- ({ [(£) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (i?) -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -eti lamino }-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4- ( { [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona; (s) -3-fluoro-4- ( { [ ( R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4- ( { [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4- ( {2- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2íí-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) - 4.5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naf iridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4- ( {2- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -eti lamino }-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -6- ( { [ (S) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) - 5.6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -6- ( { [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -l-{2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrólo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -l-{2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona ; (R) -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4.fi-pirrólo [3 ,2, quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida ; {R) -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida ; (S) -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3 ,2, quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida; (5) -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida ; (R) -l-{3- [ (i?) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -6- ( { [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) - 5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -6- ( { [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -7-fluoro-2-metoxi-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; [R) -7-fluoro-2-metoxi-6- {3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; {IR) -9-fluoro-l-{ (3R) -3-hidroxi-3- [ {5R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (IR) -9-fluoro-l-{ (3R) -3-hidroxi-3- [ (5S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona ; (IR) -9-fluoro-l-{ (3S) -3-hidroxi-3- [ {5R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (IR) -9-fluoro-l-{ (3S) -3-hidroxi-3- [ (SS) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1,4] tiazin-(S-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-l-{ {3R) -3-hidroxi-3- [ {5R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S) -9-fluoro-l-{ (3R) -3-hidroxi-3- [ (5S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinol in-4 -ona ; (1S) -9-fluoro-l-{ (3S) -3-hidroxi-3- [ {5R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íT-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4 -ona ; (1S) -9-fluoro-l-{ {3S) -3-hidroxi-3- [ (5S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; CS -6- {3- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 ,2,5,6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. xc) Los siguientes compuestos adicionales de fórmula I tal como se define en la modalidad ii) o vi) son particularmente preferidos: 6- {3- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3,2-jb] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 9-bromo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinol in-4 -ona ; 4-oxo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-9-carbonitrilo; 4-???-1-{3- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} 1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-9-carbonitrilo; Etil éster del ácido (R) -4-oxo-l-{ 3- [ (S) -2-oxo-3 (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-4Jí-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-7-carboxílico; (R) -7-hidroximetil-l-{3- [ (S)-2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; Ácido (i?) -4-oxo-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4 dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-7-carboxílico (R) -7-dimetilaminometil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pi rolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -l-{3-[ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -7-pirrolidin-l-ilmetil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4 ona; 9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} 1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-óxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; 9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; {R) -9-fluoro-l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ,- (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-OXO-3 , -dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-íj] quinolin-4-ona ; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H- irido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (i?) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2fí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-!, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (R) -l-{3- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 ,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (i?)-l-{3- [ (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino } -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; ÍS) -l-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino } -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; {R) -3-fluoro-4-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2íí-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (i?) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona {R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pi rolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naft iridin-7-ona; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naft iridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naft iridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb] [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naft iridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -pro ilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo- , 4-dihidro 2fí-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7 ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7 ona ,· 9-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- (metil-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; 6- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (RS) -6- ( {2- [ {R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; 6- ( {2- [ {R) -2-???-3- (3-???-3 ,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) - 1 5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (R) -l-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] q inolin-4-ona ; (R) -l-{2- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-l-{4- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2tf-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; Metil éster del ácido ( IR*, 2R*) -4-oxo-l- { 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] uinolin-2-carboxílico; Metil éster del ácido (IR*, 2R*) -4-oxo-l-{ 3- [ (S) -2-oxo-3- (3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; [IR*, 2R*) -2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR*, 2R*) -2-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (IR* ,2R*) -2-metoximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2J/-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (1R*,2S*) -2-metil-l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 ,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; [IR* ,2S*) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- ] quinolin-4-ona ; (1R*,2S*) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1R*,2S*) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4 -ona ; (1R*,2R*) -2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona; (R)-l-fluoro-6-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 ,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; N- (9-fluoro-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il) -N-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -acetamida ; ('S)-4-hidroxi-4- ( {2- [ (5) -2-oxo-3- ( 3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; 9-fluoro-l-hidroxi-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. xci) Aún otro objetivo de esta invención se relaciona entonces con los siguientes compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad ii) o vi) : (R) -6- {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -6-{3- [ (fl)-2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (R) -9-bromo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; ('S/)-9-bromo-l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 ( 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; Ci?J-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-9-carbonitrilo ; (£j-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4iT-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-9-carbonitrilo; (i?J-4-oxo-l-{3- [ Ci?J-2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-9-carbonitrilo ; CSj-4-oxo-l-{3- [ fi?j-2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-9-carbonitrilo; Etil éster del ácido (R) -4-oxo-l- { 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-7-carboxilico; {R) -7-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; Ácido {R) -4-oxo-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il ] -propilamino}-! , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-7- carboxílico; (R) -7-dimetilaminometil-l- { 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -7-pirrolidin-l-ilmetil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 ona; (i?) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ,- (R) -9-fluoro-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (£) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2fí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona ; {R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , -dihidro 2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona; {R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -l-{3- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; {R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona; (S) -l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (i?) -3-fluoro-4-{3- [ {R) -2-oxo-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; {R) -3-f luoro-4-{3- [ {R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-f luoro-4-{3- [ (S) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-f luoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 ona; (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-on ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , -dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 ona; (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 ona; (R) -9-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-metil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2 dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; {R) -9-fluoro-1- (metil-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil }-amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-1- (metil-{3 - [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; {R) -6- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -6- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -met il ) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (i?) -6- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-d'ihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et ilamino } -metil ) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (S) -6- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (R) -6- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2tf-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -6- ( {2-[(i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3 -ona ; (R) -l-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona ; (R) -l-{2- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{4- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (i?) -9-f luoro-l-{4- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -butilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-f luoro-l-{4- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{4- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2JÍ-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; Metil áster del ácido ( IR, 2R) -4-oxo-l- { 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; Metil éster del ácido ( 1S, 2S) -4-oxo-l- { 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; Metil éster del ácido (IR, 2R) -4-oxo-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-27í-behzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pi rolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; Metil éster del ácido (1S, 2S) -4-oxo-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico ; (IR, 2R) -2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona ; (1S, 2S) -2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR, 2R) -2-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S, 2S) -2-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR, 2R) -2-metoximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S, 2S) -2-metoximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1R,2S) -2-metil-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S, 2R) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino }-l , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR, 2S) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino }-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S, 2R) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR, 2S) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; {1S, 2R) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona; (1R,2S) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (1S,2R) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; {IR, 2R) -2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S,2S) -2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{3- [ (i?) -2-oxo- 3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5- il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona ; Ci? -7-fluoro-6-{3 - [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-! ,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; N- ( (R) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il) -N-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -acetamida ; N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il) -N-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -acetamida ; (S) -4-hidroxi-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2íf-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; (R) -9-fluoro-l-hidroxi-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; (S)-9-fluoro-l-hidroxi-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. xcii) Los siguientes compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) son particularmente preferidos : 1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; 1- ({2- [ {S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino } -metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 9-cloro-l-{3- [ {R) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona ; 9-cloro-l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-etil-l-{3- [ (i¾) -2-???-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; 9-etinil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; Metil éster del ácido {IR*, 2R*) -9-fluoro-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; (1R*,2R*) -9-fluoro-2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-4-ona ; (1R*,2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2- OXO-3- (3- ???-3 , 4-dihidro-2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1- j] quinolin-4-ona ; Ácido (IR*, 2R*) -9-fluoro-4-oxo-l- { 3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-2-carboxílico ; 9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona (IR* ,2S*) -2-aminometil-9-fluoro-1- {3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-!, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; {R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2f-"-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4 ] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; 9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; 7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H- pirido [3 , 2-¿] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; 7-fluoro-6-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2fi-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 7-fluoro-6-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino } -1-metil-l ,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; 7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1- (3-hidroxipropil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona ; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. xciii) De esta manera, aún otro objetivo de esta invención se relaciona con los siguiente compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) : {R) -1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2fí-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; (S) -1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2JÍ-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4 -ona ; (R) -1- ( {2- [ (5) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -1- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (R) -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-cloro-l-{ 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; (S) -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona; {R) -9-etil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1- j] quinolin-4-ona; (S) -9-etil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-etinil-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-etinil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; Metil éster del ácido ( IR, 2R) -9-fluoro-4-oxo-l- { 3-[ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2tf-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; Metil éster del ácido ( 1S, 2S) -9-fluoro-4-oxo-l- { 3- [ {R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; {IR, 2R) -9-fluoro-2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-4-ona ; (is, 2S) -9-fluoro-2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona ; (IR, 2S) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; (1S, 2R) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (IR, 2S) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S, 2R) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; {IR, 2S) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona {1S, 2R) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino }-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona Ácido (1R,2R) -9-fluoro-4-oxo-l- { 3- [ (R) -2-oxo-3- (3 oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-2-carboxílico; Ácido (1S, 2S) -9-fluoro-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3 oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2-carboxílico; (R) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2íf-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) 1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) 1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4-ona; (IR, 2S) -2-aminometil-9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3 oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; (1S, 2R) -2-aminometil-9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4 -ona; (S) -9-fluoro-l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; {R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin- -ona ; {R) -9-fluoro-1- ( {2- [ {R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; (R) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2JÍ-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilaraino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; {S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et i lamino }-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2íí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 ,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 ,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin -3-ona ,· (i?) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1-metil-l , 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1-metil-l , 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona; (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1- (3-hidroxipropil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1- (3-hidroxipropil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. xciv) La invención se relaciona además con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) que son seleccionados desde el grupo que consiste en los compuestos listados en la modalidad lxxxvi) , los compuestos listados en la modalidad lxxxviii) , los compuestos listados en la modalidad xc) y los compuestos listados en la modalidad xcii) , así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. En particular, también se relaciona con los grupos de compuestos de fórmula I seleccionados desde el grupo que consiste en los compuestos listados en la modalidad lxxxvi) , los compuestos listados en la modalidad lxxxviii) , los compuestos listados en la modalidad xc) y los compuestos listados en la modalidad xcii) , grupos de compuestos que además corresponden a una de las modalidades ix) a lxxxv) , así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos . xcv) La invención se relaciona además con los compuestos de fórmula I tal como se define en la modalidad i) o v) que son seleccionados desde el grupo que consiste en los compuestos listados en la modalidad lxxxvii) , los compuestos listados en la modalidad lxxxix) , los compuestos listados en la modalidad xci) y los compuestos listados en la modalidad xciii) , así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. En particular, también se relaciona con los grupos de los compuestos de fórmula I seleccionados desde el grupo que consiste en los compuestos listados en la modalidad lxxxvii) , los compuestos listados en la modalidad lxxxix) , los compuestos listados en la modalidad xci) y los compuestos listados en la modalidad xciii) , grupos de compuestos que además corresponden a una de las modalidades ix) a lxxxv) , así como con las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula I de conformidad con la invención, es decir, de conformidad con una de las modalidades i) a xcv) anteriores, son adecuados para ser empleados como compuestos quimio-terapéuticamente activos en medicina humana y veterinaria y como substancias para la preservación de materiales inorgánicos y orgánicos, en particular todo tipo de materiales orgánicos como por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fiebres, cuero, papel y madera.
Los compuestos de fórmula I de conformidad con la invención son particularmente activos en contra de bacterias y organismos similares a bacterias. Por lo tanto son particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos, así como de los trastornos relacionados con infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsillitis, y mastoiditis relacionadas con infecciones con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphilococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp. ; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionadas con infección con Streptococcus pyogenes, estreptococos de grupos C y G, Corynejbac erium diphtheriae, o Actinobacillus hae olyticum; enfermedades del tracto respiratorio relacionadas con infecciones con Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y de los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin estar limitados a, beta-lactamas , vancomicina, aminoglicósidos , quinolonas, cloranfenicol , tetraciclinas y macrólidos; infecciones no complicadas de la piel y de los tejidos blandos y abscesos, y fiebre puerperal relacionadas con infecciones con Staphilococcus aureus, estafilococos coagulasa-nega ivos (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos C-F de estreptococos (estreptococos min.ute colony) , estreptococos viridans, Corynebacterium min . utissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; enfermedades agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con infecciones con Staphilococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa-negativos o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infecciones con Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidu , Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades relacionadas con toxinas relacionadas con infecciones con S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de shock tóxico) , o estreptococos de grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con infecciones con Helicojbacter pilori; síndromes febriles sistémicos relacionadas con infecciones con Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infecciones con Borrelia burgdorferi ; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con infecciones con Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; complejo diseminado Mycobacteriu avium (MAC) enfermedades relacionadas con infecciones con ycohacterium avium, o Mycojacteríum intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii , o M. chelonei ; gastroenteritis relacionadas con infecciones con Campilobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infecciones con Cryptosporidium spp.; infecciones odontogénicas relacionadas con infecciones con estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infecciones con Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infecciones con Clostridium perfringens o Bacteroides spp. ; y aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares relacionadas con infecciones con Helicobacter pilori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de fórmula I de conformidad con la presente invención además son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones que son mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. Incluyendo Acinetobacter baumanii , Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnés y bacteroide spp.
Los compuestos de fórmula I de conformidad con la presente invención además son útiles para el tratamiento de enfermedades de protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii , Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos debe ser interpretada simplemente como ejemplos, y en ninguna manera como una limitante.
Los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser empleados para la preparación de un medicamento, y son adecuadas para la prevención o el tratamiento (y de manera destacable para el tratamiento) de una infección bacteriana.
Por lo tanto, un aspecto de esta invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las modalidades i) a xcv) , o con una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento (y de manera destacable para el tratamiento) de una infección bacteriana. Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las modalidades i) a xcv) , o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la prevención o el tratamiento (y de manera destacable para el tratamiento) de una infección bacteriana.
De conformidad con lo anterior, los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las modalidades i) a xcv) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser empleados para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o el tratamiento (y de manera destacable para el tratamiento) de una infección bacteriana seleccionada desde el grupo que consiste en infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de los tejidos blandos y de la piel (ya sea con o sin complicaciones) , neumonía (incluyendo neumonía adquirida en hospitales), bacteremia, endocarditis, infecciones intra-abdominales , infecciones gastrointestinales, infecciones con Clostridium difficile, infecciones del tracto urinario, infecciones sexualmente transmitidas, infecciones con cuerpos extraños, osteomielitis, enfermedad de Lyme, infecciones tópicas, infecciones oftalmológicas, tuberculosis y enfermedades tropicales (por ejemplo, malaria), y de manera destacable para la prevención o el tratamiento (especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana seleccionada desde el grupo que consiste en infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y de los tejidos blandos (ya sea con o sin complicaciones), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en hospitales) y bacteremia.
Así como en humanos, las infecciones bacterianas también pueden ser tratadas empleando los compuestos de fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies tales como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aviares.
La presente invención también se relaciona con sales farmacéuticamente aceptables y con composiciones y formulaciones de los compuestos de fórmula I.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I debe ser entendida como refiriéndose también a las sales (y de manera especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.
Una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como el ingrediente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes, y también puede contener antibióticos conocidos adicionales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral.
La producción de composiciones farmacéuticas puede ser llevada a cabo en una manera que sea conocida por cualquier persona experimentada en la técnica (ver por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins] ) poniendo los compuestos de fórmula I descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con las demás substancias de valor terapéutico, en una forma de administración galénica en conjunto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para la prevención o el tratamiento (y de manera destacable para el tratamiento) de una infección bacteriana en un paciente, método que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las modalidades i) a xcv) , o de una sal farmacéuticamente aceptable de un tal compuesto.
Además, cualquier preferencia y (sub-) modalidad indicada para los compuestos de fórmula I (ya sea por los compuestos en sí mismos, sales de los mismos, composiciones que contengan los compuestos o las sales de los mismos, usos de los compuestos o de las sales de los mismos, etc.) se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmula ICB# IPI# IcEPlí Ip2/ IcEP2/ 1?3 ° lcEP3 · Más aún, los compuestos de fórmula I también pueden ser empleados para propósitos de limpieza, por ejemplo, para retirar microbios y bacterias patogénicas y desde instrumentos quirúrgicos o para hacer aséptica un área o una habitación. Para tales propósitos, los compuestos de fórmula I pueden estar contenidos en una solución o en una formulación para aerosol.
Los compuestos de fórmula I pueden ser producidos de conformidad con la presente invención empleando los procedimientos descritos en este texto a continuación.
Preparación de los compuestos de fórmula I Abreviaturas : Las siguientes abreviaturas son empleadas a través de esta memoria descriptiva y ejemplos: Ac acetilo AcOH ácido acético AD-mezcla a 1 , 4-jbis (dihidroquinin) ftalazina, K3Fe(CN)6, K2C03 y K20s04.2H20 AD-mezc 1 , 4-jbis (dihidroquinidin) ftalazina, K3Fe(CN)6, K2C03 y K20s04.2H20 Alloc aliloxicarbonilo AIBN azobisisobutironitrilo ac . acuoso 9-BBN 9-borabiciclo [3.3.1] nonano Boc tere-butoxicarbonilo Bs 4-bromobencensulfonilo (brosilato) Bu n-butilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía de columna en gel de sílice CDI 1,1' -carbonildiimidazol DAD detección por arreglo de diodos DBU 1.8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCC N, iV'-diciclohexilcarbodiimida DCE 1 , 2-dicloroetano DEA dietilamina DCM diclorometano (DHQ) 2PHAL 1 , 4-jbis (dihidroquinin) ftalazina (DHQD) 2PHAL 1 , 4-bis (dihidroquinidin) ftalazina DIAD diisopropilazodicarboxilato DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DIPEA N, iV-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, iV-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPEphos bis (2-difenilfosfinofenil) éter DPPA difenil fosforilazida EA acetato de etilo EDC clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida ee exceso enantiomérico ELSD Detector evaporativo por dispersión de luz ESI Ionización de aerosol de electrones eq. equivalente éter dietil éter Et etilo EtOH etanol Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HATU hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l- il) -?,?,?' , N'-tetrametiluronio Hept heptano Hex hexano HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión HV alto vacío KHMDS hexametildisilazida de potasio LAH hidruro de litio y aluminio LC cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilazida de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MS Espectroscopia de masa Ms metansulfonilo (mesilo) p-BuLi n-butil litio NBS N-bromosuccinimida Nf nonafluorobutansulfonilo Ns 4-nitrobencensulfonilo (nosilato) NMO N-óxido de N-metil-morfolina org. orgánico o-Tol orto-tolilo Pd/C paladio en carbón Pd(OH)2/C dihidróxido de paladio en carbón Ph. fenilo Pht ftaloilo Pyr piridina quant . cuantitativo rae racémico rt temperatura ambiente sat. saturado TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS terc-butildimetilsililo TBME terc-butilmetiléter TBDPS terc-butildifenilsililo tBu tere-butilo TEA trietilamina TEMPO 2,2,6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxilo Tf trifluorometansulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TMEDA tetrametiletilendiamina TMS trimetilsililo tR tiempo de retención Ts para-toluensulfonilo Técnicas generales de reacción: Técnica general de reacción 1 (alquilación de una amina) : Amoniaco o los derivados amina apropiados es/son sometidos a reacción con los derivados apropiados que tienen un grupo lateral L1, L2, L3 o L4, en donde L1, L2, L3 o L4 representa OMs, OTf, OTs, ONs, ONf, OBs, Cl , Br o I, en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3 o de una base orgánica tal como TEA en un solvente tal como THF, D F o DMSO entre 0 °C y +80 °C. Se pueden encontrar más detalles en Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2a edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Sección aminas p.779.
Técnica general de reacción 2 (aminación reductiva) : Una solución de amina (1 mmol) y aldehido o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 mL) es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche posiblemente en presencia de un desecante tal como MgS04 o de tamices moleculares de 3Á. Se agrega NaBH4 (2-5 eq.) y se deja que la reacción continúe durante una hora. La reacción es diluida con DCM y NH4OH acuoso. La fase orgánica es lavada con agua, secada empleando MgS04 y concentrada. De manera alternativa, una solución de amina (1 mmol) y aldehido o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 mL) es tratada con NaBH(OAc)3 (2 eq.). La mezcla es agitada a temperatura ambiente hasta la conversión completa.
La reacción es diluida con DCM y NH4OH acuoso. La fase orgánica es lavada con agua, secada empleando MgS04 y concentrada .
Técnica general de reacción 3 (activación de un alcohol) : El alcohol se hace reaccionar con MsCl , TfCl, NfCl, NsCl, BsCl o TsCl en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA o Pyr en un solvente aprótico seco tal como DCM, THF o Pyr entre -10 °C y temperatura ambiente. De manera alternativa, el alcohol también se puede hacer reaccionar con Ms20 o Tf20. El intermediario activado puede ser transformado aún más en su derivado yodo o bromo correspondiente mediante reacción del alcohol activado con Nal o NaBr en un solvente tal como acetona.
Técnica general de reacción 4 (remoción de grupos protectores amino) : Los carbamatos de bencilo son desprotegidos mediante hidrogenólisis empleando un catalizador metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(OH)2/C). El grupo Boc es retirado bajo condiciones acídicas tales como HC1 en un solvente orgánico tal como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un solvente tal como DCM. Métodos generales adicionales para la remoción de grupos protectores amina han sido descritos en T. . Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999) , 494-653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.) .
Técnica general de reacción 5 (reducción de áster, cetona o aldehido) : El éster es reducido con un agente de reducción de hidruro boro o aluminio tal como LiBH4 o LAH en un solvente tal como THF entre -20 °C y 40 °C. De manera alternativa, la función éster es hidrolizada en su ácido correspondiente empleando un hidróxido alcalino tal como NaOH, KOH o LiOH en agua o en una mezcla de agua con un solvente polar prótico o aprótico tal como THF o MeOH entre -10 °C y 50 °C. El ácido carboxílico resultante es reducido aún más en el alcohol correspondiente empleando un derivado boro tal como un complejo BH3. THF en un solvente tal como THF entre -10 °C y 40 °C.
El aldehido y la cetona son reducidos con un agente reductor hidruro de boro o aluminio tal como NaBH4, LiBH4 o LAH en un solvente tal como THF entre -20 °C y 40 °C. Se pueden encontrar más detalles en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2a edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999) . Sección Alcoholes y fenoles, p. 1057-1087.
Técnica general de reacción 6 (cis-dihidroxilación) : El diol es obtenido mediante dihidroxilación del derivado etilénico correspondiente empleando una cantidad catalítica de osmato de potasio en presencia de un co-oxidante tal como NMO en un solvente acuoso tal como una mezcla acetona-agua o DCM-agua (ver Cha, J.K., Chem. Rev. (1995) , 95, 1761-1795) . Los cis-dioles quirales son obtenidos mediante el uso de AD-mezcla o de AD-mezcla ß en presencia de metansulfonamida en una mezcla agua/2-metil-2 propanol tal como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de la inducción en el ligando quiral contenido en la mezcla AD, ya sea un ligando basado en dihidroquinina en la AD-mezcla a o un ligando basado en dihidroquinidina en la AD-mezcla ß.
Técnica general de reacción 7 (protección de alcoholes) : Los alcoholes son protegidos como éteres de sililo (usualmente éteres de TBDMS o TBDPS) . El alcohol se hace reaccionar con el reactivo cloruro de sililo (TBDMSCl o TBDPSCl) en presencia de una base tal como imidazol o TEA en un solvente tal como DCM o DMF entre +10 °C y +40 °C. Estrategias adicionales para la introducción de otros grupos protectores de alcoholes han sido descritos en T. . Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N. Y. ) .
Técnica general de reacción 8 (remoción de grupos protectores hidroxi) : Los grupos éter de sililo son retirados ya sea empleando fuentes de aniones fluoruro tales como TBAF en THF entre O °C y +40 °C o HF en MeCN entre 0 °C y +40 °C o empleando condiciones acídicas tales como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH. Métodos adicionales para la remoción de los grupos TBDMS y TBDPS se presentan en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999) , 133-139 y 142-143 respectivamente (Publica: John iley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). Métodos adicionales para la remoción de grupos protectores alcohol se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.) . En el caso particular del grupo protector alquilcarboxi , el alcohol libre puede ser obtenido mediante la acción de una base inorgánica tal como K2C03 en un solvente tal' como MeOH.
Técnica general de reacción 9 (formación de aldehidos) : Los alcoholes pueden ser transformados en sus aldehidos correspondientes mediante oxidación bajo condiciones de Swern (ver D. Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) o Dess Martin (ver D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155) respectivamente. De manera alternativa, los ésteres pueden ser transformados en sus aldehidos correspondientes mediante reducción controlada con un reactivo hidruro de gran volúmen tal como DIBAH.
Técnica general de reacción 10 (protección de amina) : Frecuentemente las aminas son protegidas como carbamatos, tales como Alloc, Cbz, Boc o Fmoc . Se obtienen mediante la reacción de la amina con un cloroformiato de alilo o de bencilo, bicarbonato de di tere-butilo o FmocCl en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol. También se pueden proteger como derivados N-bencilo mediante reacción con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como Na2C03 o TEA. De manera alternativa, los derivados N-bencilo pueden ser obtenidos mediante aminación reductiva en presencia de1 benzaldehído y un reactivo borohidruro tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 en un solvente tal como MeOH, DCE o THF . Estrategias adicionales para la introducción de otros grupos protectores amina han sido descritos en T.W. Greene, P.G.M. uts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999) , 494-653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N. Y. ) .
Técnica general de reacción 11 (hidrogenación de un doble enlace) : Los derivados no saturados disueltos en un solvente tal como MeOH, EA o THF son hidrogenados empleando un catalizador metal noble tal como Pd/C o Pt02, o sobre níquel Raney. Al final de la reacción el catalizador es retirado mediante filtración y el filtrado es evaporado bajo presión reducida. De manera alternativa la reducción puede ser llevada a cabo mediante hidrogenación de transferencia catalítica empleando Pd/C y formiato de amonio como fuente de hidrógeno .
Técnica general de reacción 12 (reducción de las azidas en aminas) : Las azidas son hidrogenadas empleando un catalizador metal noble tal como Pd/C en un solvente tal como MeOH o EA. En el caso de que la molécula contenga un enlace doble o triple no saturado, la reducción puede ser llevada a cabo empleando PPh3 en presencia de agua tal como se describe en J". Med. Che . (1993), 36, 2558-68.
Técnica general de reacción 13 (formación de amida) : El ácido carboxílico se hace reaccionar con una amina en presencia de un agente de activación tal como DCC, EDC, HOBT, anhídrido n-propilfosfónico cíclico, HATU o di- (N-succinimidil) -carbonato, en un solvente aprótico seco tal como DCM, MeCN o DMF entre -20 °C y +60 °C (ver G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol . 6, p. 381). De manera alternativa, el ácido carboxílico puede ser activado mediante la conversión en su cloruro ácido correspondiente mediante reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro o en un solvente tal como DCM entre 20° y +60 °C. Agentes de activación adicionales pueden ser encontrados en Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2a edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácido carboxílicos y derivados p.1941-1949.
Técnica general de reacción 14 (oxidación de alcoholes/aldehidos en ácidos) : Los aldehidos pueden ser oxidados en sus ácidos correspondientes mediante una variedad de métodos tal como se describe en Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2a edición, R. C. Larock, iley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados, p.1653-1655. Entre ellos, frecuentemente se emplea permanganato de potasio en una mezcla acetona-agua (ver Synthesis 1987, 85) o clorito de sodio en 2-metil-2-propanol en presencia de 2-metil-2-buteno (ver Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096) .
Los alcoholes pueden ser oxidados directamente en sus ácidos correspondientes mediante una diversidad de métodos tal como se describe en Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2a edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácido carboxílicos y derivados p.1646-1648. Entre ellos, frecuentemente se emplea [bis (acetoxi) yodo] benceno en presencia de TEMPO, los reactivos de Jones (Cr03/H2S04) , NaI04 en presencia de RuCl3, KMn04 o piridin H2Cr207.
Métodos generales de preparación: Preparación de los compuestos de fórmula I : Los compuestos de fórmula I pueden ser producidos mediante los métodos que se presentan a continuación, mediante los métodos que se presentan en los ejemplos, o mediante métodos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares empleados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Las secciones a) a r) a continuación describen métodos generales para la preparación de los compuestos de fórmula I. Si no se indica de otra manera, los grupos genéricos o los enteros n, p, R°, R1, U, V, R4, R5, R2, A y G son tal como se define para la fórmula I. Los métodos de síntesis general empleados de manera repetida en el texto a continuación son referidos y descritos en la sección anterior titulada "Métodos generales de síntesis" . Otras abreviaciones empleadas son definidas en la sección experimental. En algunos casos los grupos genéricos R°, R1, R2, R4, R5, U, A y G pueden ser incompatibles con el ensamblado ilustrado en los procedimientos y esquemas a continuación, y por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores . El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" , T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience , 1999) . a) Los compuestos de fórmula I en donde R2 representa H y A representa -(CH2)P- pueden ser producidos de conformidad con la presente invención mediante la reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III III en donde L es un halógeno tal como bromuro o yoduro, o un grupo 0S02Ra en donde Ra es alquilo, CF3 o tolilo, siguiendo la técnica general de reacción 1. b) Los compuestos de fórmula I en donde R2 representa H y A representa -CH2CH2CH (OH) - o -(CH2)P-, p siendo 3 ó 4, pueden ser producidos de conformidad con la presente invención mediante la reacción de los compuestos de fórmula II tal como se define . en la sección a) con los aldehidos de fórmula IV IV en donde A' representa - (CH2) p-l- o CH2CH(OPG)-, PG siendo un grupo protector sililo tal como TBDMS o TBDPS, siguiendo la técnica general de reacción 2, los compuestos obtenidos de esta manera son desprotegidos si es necesario empleando la técnica general de reacción 8.
Los compuestos de fórmula I en donde representa H, n representa 1 ó 2 y A representa -(CH2)P-, siendo 1, 2 ó 3, pueden además ser producidos de conformid con la presente invención mediante la reacción de 1 compuestos de fórmula V V en donde L2 es un halógeno tal como bromuro o yoduro, o un grupo OS02 a en donde Ra es alquilo, CF3 o tolilo, con las aminas de fórmula VI VI siguiendo la técnica general de reacción 1. d) Los compuestos de fórmula I en donde R2 representa H, A representa -(CH2)P- y n es 1 ó 2 pueden ser producidos de conformidad con la presente invención mediante la reacción de los compuestos de fórmula VII VII con las aminas de fórmula VI mencionadas anteriormente siguiendo la técnica general de reacción 2. e) Los compuestos de fórmula I en donde " " está ausente, R° representa H y U es CH2 o NH pueden ser obtenidos mediante hidrogenación de un compuesto de fórmula I en donde " " es un enlace y U es CH o N empleando un catalizador metal noble tal como Pd/C, siguiendo la técnica general de reacción 11. En el caso en que U es N la transformación también puede ser llevada a cabo mediante reducción con un reactivo hidruro tal como NaBH4. f) Los compuestos de fórmula I en donde cada uno de R4 y R5 representa H y A representa -(CH2)P- pueden además ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula VIII VIII en donde R20 representa H, CH2R3' o un grupo amino protector tal como Cbz, Boc o Fmoc y R3' representa hidrógeno o alquilo (Ci-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (Ci-C3) cuyo hidroxilo está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, tal como un éter TBDMS o TBDPS) , con los compuestos de fórmula IX G-L3 IX en donde L3 representa halógeno. En el caso de los compuestos de fórmula IX en donde G es un grupo G1 y X es N o G es un grupo G2 e Y1 y/o Y3 es/son N, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de NaH. Esta reacción también puede ser llevada a cabo bajo las condiciones descritas para la N-arilación catalizada por metal de 2-oxazolidinonas o amidas. En particular mediante el uso de Cul y 1,1,1-tris (hidroximetil) etano en presencia de Cs2C03 (Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612), o Pd(OAc)2 y DPEphos en presencia de K3PO4. Si es necesario, los compuestos obtenidos de esta manera son desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. g) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H pueden además ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula X X en donde A' representa -(CH2)P- o -CH2CH2CH (OPG) - , PG siendo un grupo protector de sililo tal como TBDMS o TBDPS, con los compuestos de fórmula XI R3' -CH2-L4 XI en donde L4 representa halógeno o el grupo 0S02Ra en donde Ra es alquilo, CF3 o tolilo y R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) , en donde el hidroxi está protegido como un éter de sililo (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS) , siguiendo la técnica general de reacción 1, compuestos que obtenidos de esta manera pueden si es necesario ser desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. En el caso particular en donde R3' es H, la reacción también puede ser llevada a cabo mediante la reacción de los compuestos de fórmula X tal como se define anteriormente con dimetilsulfato . h) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H también pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula X tal como se define anteriormente con los compuestos de fórmula XII R3 ' -CHO XII en donde R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) , cuyo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter de TBDMS o TBDPS) , siguiendo la técnica general de reacción 2, compuestos que obtenidos de esta manera pueden ser desprotegidos, si es necesario, empleando la técnica general de reacción 8. i) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H también pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula X tal como se define anteriormente con los compuestos de fórmula Xlla R3 ' -CO-L5 Xlla en donde R3' representa un grupo alquilo (Ci-C3) o hidroxialquilo (C1-C3) , cuyo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter de TBDMS o TBDPS) y L5 representa halógeno o OH, siguiendo la técnica general de reacción 13; Si es necesario, los compuestos obtenidos de esta manera, pueden ser desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. En el caso particular en donde R3' es metilo, la reacción también puede ser llevada a cabo mediante la reacción de los compuestos de fórmula X tal como se define anteriormente con ácido acético anhidro.
) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H también pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula XIII en donde R3' representa hidrógeno o alquilo (Ci-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) , cuyo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, tal como un éter de TBDMS o TBDPS) , con los compuestos de fórmula XIV XIV en donde A' representa -(CH2)p-i- o -CH2CH (OPG) - , PG siendo un grupo protector de sililo tal como TBDMS o TBDPS, siguiendo la técnica general de reacción 13, compuestos que obtenidos de esta manera pueden, si es necesario, ser desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. k) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula XIII tal como se define anteriormente con los compuestos de fórmula III tal como se define anteriormente en la técnica general de reacción 1. Los compuestos obtenidos de esta manera pueden, si es necesario, ser desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. 1) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H pueden además ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula V con los 1 compuestos de fórmula XV en donde R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) , hidroxi del cual está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, tal como un éter de TBDMS o TBDPS) , siguiendo la técnica general de reacción 1, compuestos que obtenidos de esta manera son, si es necesario, desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. m) Los compuestos de fórmula I en donde R2 no representa H pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula VII tal como se define anteriormente con los compuestos de fórmula XV tal como se define anteriormente empleando la técnica general de reacción 2, compuestos que obtenidos de esta manera son, si es necesario, desprotegidos empleando la técnica general de reacción 8. n) Los compuestos de fórmula I en donde V es CR6 y R6 representa carboxilo pueden ser obtenidas mediante hidrólisis de los derivados de fórmula I en donde R6 representa ya sea alcoxicarbonilo (bajo condiciones ácidas o bajo condiciones básicas) o benciloxicarbonilo (bajo condiciones de hidrogenólisis) . o) Los compuestos de fórmula I en donde V es CR6 y R6 representa -CH2OH pueden ser obtenidos mediante reducción de los derivados de fórmula I en donde R6 representa ya sea alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo empleado la técnica general de reacción 5. p) Los compuestos de fórmula I en donde R5 representa carboxi pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de fórmula I correspondientes en donde R5 representa alcoxicarbonilo (Ci-C3) mediante tratamiento con una solución de HC1 acuoso. q) Los compuestos de fórmula I en donde R5 representa aminoalquilo (Ci-C3) pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula XVI XVI en donde z representa un entero desde 1 a 3 y L6 representa halógeno o el grupo 0S02Ra en donde Ra es alquilo, CF3 o tolilo, con azida de sodio seguido de transformación de las axidas intermediarias en las aminas correspondientes de fórmula I empleando la técnica general de reacción 12. r) Los compuestos de fórmula I en donde " " está ausente, U representa NR9, R9 representa alquilo (C1-C3) , 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo, R° representa H, R2 representa H y A representa -(CH2)P- o -CH2CH2CH (OH) - pueden ser obtenidos mediante la remoción del grupo amino protector PG° desde los compuestos de fórmula XVII en donde PG° representa un grupo protector amino tal como Ac, Boc, Cbz o Fmoc y R9' representa alquilo (Ci-C3) o también R9' representa un grupo 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo, hidróxido de cuyo grupo ha sido protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter de TBDMS o TBDPS) , ya sea empleando la técnica general de reacción 4, reacción que es seguida, en el caso en que R9' esté en un grupo hidroxialquilo (C2-C3) , hidrógeno que ha sido protegido en la forma de un éter de sililo, mediante la remoción de un grupo silil protector empleando la técnica general de reacción 8.
En referencia a las reacciones precedentes mencionadas en las secciones precedentes a) a r) , de manera adicional a los casos ya indicados, el uso de grupos protectores hidroxi o amino, (ver las técnicas generales de reacción 7 y 8 para los grupos protectores hidroxi y las técnicas generales de reacción 10 y 4 para los grupos protectores amino) es probable que sea requerido en los siguientes casos: cuando R5 representa hidroxialquilo (C!-C3) o aminoalquilo (Ci-C3) ; cuando R6 representa hidroxialquilo (Ci-C3) o un grupo - ( CH2 ) q-NR7R8 en donde al menos uno de R1 y R8 representa H; cuando " " está ausente y U representa NR9 cuando R9 representa 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo .
Los compuestos de fórmula I obtenidos de esta manera pueden, si se desea, ser convertidos en sus sales, y de manera destacable en sus sales farmacéuticamente aceptables .
Además, cada vez que los compuestos de fórmula I sean obtenidos en la forma de mezclas de enant iómeros , los enantiómeros pueden ser separados empleando métodos que son conocidos por las personas experimentadas en la técnica, por ejemplo, mediante formación y separación de sales diasteroméricas o mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regís Whelk-01 (R, R) (10 µ??) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µ??) , o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µp\) o AD-H (5 µp?) . Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o en ausencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y eluyente B (hexano) , a una proporción de flujo de 0.8 a 150 mL/min. Cuando los compuestos de fórmula I sean obtenidos en la forma de mezclas de diasterómeros , se pueden separar mediante una combinación apropiada de técnicas de cromatografía empleando gel de sílice, HPLC y cristalización.
Preparación de los compuestos de fórmulas II a XV: Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados ya sea mediante reacción de los compuestos de fórmula V con azida de sodio seguida de transformación en las aminas correspondientes de fórmula II empleando la técnica general de reacción 12 o tal como se describe en los Esquemas 1, la, Ib, le, Id y le más adelante en este texto .
Los compuestos de fórmula II en donde cada uno de R4 y R5 representa H pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción 1 a continuación. 1-1 I-2 l-3 (T = PG1) II (T = H) Esquema de Reacción 1 En el Esquema de Reacción 1, PG1 representa un grupo amino protector tal como Boc o Fmoc y Ra representa alquilo, CF3 o tolilo.
Los derivados alcohol amino protegidos de fórmula 1-1 pueden ser transformados en los mesilatos, triflatos o tosilatos correspondientes empleando la técnica general de reacción 3. Se puede cerrar el anillo de los sulfonatos resultantes de formula 1-2 pueden ser entre temperatura ambiente y 110 °C, obteniéndose los derivados tricíclicos de formula 1-3. Luego el grupo amino protector puede ser retirado empleando la técnica general de reacción 4 para proporcionar los compuestos de fórmula II en donde " " es un enlace.
Los compuestos de fórmula II en donde " " está ausente y U representa CH2 o NH pueden ser preparados mediante el uso de derivados idénticos a los compuestos de fórmula 1-1 salvo que U representa CH o N y PG1 representa Cbz. Se puede emplear la misma secuencia de síntesis, salvo que durante la última etapa, la reacción de hidrogenac ión reduce tanto los enlaces dobles CH=CH como los CH=N y retira el grupo protector Cbz . En el caso de los compuestos de fórmula II en donde " " está ausente y U representa NH , la reducción del doble enlace CH=N también puede ser llevado a cabo empleando un reactivo hidruro tal como NaBH4.
Los compuestos de fórmula II en donde R4 representa H y R5 representa alquilo (C1-C3) , hidroxialqui lo (C3.-C3) , alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) o alcoxicarbonilo (C1-C3) pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción la a cont inuac ión . la-1 la-2 la-5 (T = PG2) la-6 (T = PG2) II (T= H) II (T = H) squema de Reacción En el Esquema de Reacción la, PG2 representa un grupo amino protector tal como Boc o Fmoc, Rb representa alquilo o bencilo, Rc representa hidrógeno o alquilo y cada uno de Rd y Re representa alquilo.
Los compuestos de fórmula II en donde R4 representa H y R5 es alcoxicarbonilo (C1-C3) pueden ser obtenidos mediante la oxiaminación de los derivados acrilato de fórmula Ia-1 (K20s04, BocNClNa y ya sea (DHQD)2PHAL o (DQD)2PHAL tal como se describe en J". Org. Chem. (2005), 70, 2847-2850). Los intermediarios de fórmula Ia-2 pueden ser ciclados en los derivados de fórmula Ia-3 empleando la técnica general de reacción 3 (incluyendo calentamiento a 50-70 °C) . Los compuestos de fórmula II correspondientes pueden entonces ser obtenidos mediante la remoción del grupo protector empleando la técnica general de reacción 4.
Los compuestos de fórmula II en donde R5 es hidroximetilo pueden ser obtenidos mediante la reducción de la función éster de los intermediarios de fórmula Ia-3 empleando la técnica general de reacción 5. Los compuestos de fórmula II correspondientes pueden ser obtenidos mediante la remoción del grupo protector en los compuestos de los compuestos de fórmula Ia-4 empleando la técnica general de reacción .
Los compuestos de fórmula II en donde R5 es metilo pueden ser obtenidos mediante la activación de la función alcohol de los intermediarios Ia-4 empleando la técnica general de reacción 3 seguido de un reactivo hidruro tal como LAH o Bu3SnH. De manera más general, los compuestos de fórmula II en donde R5 es alquilo (C1-C3) pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los intermediarios de fórmula Ia-4 en los aldehidos correspondientes de conformidad con la técnica general de reacción 9 seguido de la reacción secuencial de Wittig con alquiliden trifenilfosforano e hidrogenación catalítica de conformidad con la técnica general de reacción 11. El grupo protector de los intermediarios de fórmula Ia-5 así obtenidos puede entonces ser retirado empleando la técnica general de reacción 4, lo que provee los compuestos de fórmula II correspondientes .
Los compuestos de fórmula II en donde R5 es alcoximetilo pueden ser obtenidos mediante la reacción de los aniones de los compuestos de fórmula Ia-4 (generados mediante reacción con NaH) con los halogenoides correspondientes de fórmula Rd-X (Rd siendo alquilo y X siendo halógeno) . El grupo protector de los intermediarios de fórmula Ia-6 así obtenidos puede ser retirado empleando la técnica general de reacción 4, lo que provee los compuestos de fórmula II correspondientes .
Los compuestos de fórmula II en donde R5 es dialquilhidroximetilo pueden ser obtenidos mediante la reacción de ásteres de fórmula Ia-3 con reactivo de Grignard de formula Re-MgX en donde Re es alquilo y X representa halógeno. El grupo protector de los intermediarios de fórmula Ia-7 así obtenido puede entonces ser retirado empleando la técnica general de reacción 4, lo que provee los compuestos de fórmula II correspondientes.
Los compuestos de fórmulas II y V en donde R4 representa OH pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción Ib a continuación. 15-1 (n=1) V II lft-2 (n=2) Esquema de Reacción Ib De conformidad con lo anterior, los compuestos de fórmula V en donde R4 representa OH y n es 1 ó 2 pueden ser obtenidos mediante la activación de los alcoholes primarios de fórmula Ib-1 o Ib-2 empleando la técnica general de reacción 3 seguida de reacción con NaN3. Los compuestos de fórmula V pueden entonces ser transformados en las aminas de fórmula II empleando la técnica general de reacción 12.
Por otra parte, los compuestos de fórmula II en donde cada uno de R4 y R5 representa H y V representa CR6, R6 representando hidroximetilo o un grupo -CH2-NR7R8, pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción le a continuación. 1-3 lc-1 lc-2 (T = PG1) (V = CR6, R6 = C00Rf) II (T = H) Esquema de Reacción le En el Esquema de Reacción le, PG1 representa un grupo amino protector tal como Boc o Fmoc, Rf representa alquilo, cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo ( C1.-C3) o R7 y R8 en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
Los compuestos de fórmula II en donde cada uno de R4 y R5 representa H, V es CR6 y R6 representa un grupo -CH2-NR7R8 pueden ser obtenidos (Esquema de Reacción le) mediante la reducción de los compuestos de fórmula 1-3 en donde V es CR6 y R6 representa alcoxicarbonilo (C1-C3) empleando la técnica general de reacción 5, seguida de ya sea activación secuencial del grupo alcohol de los intermediarios de fórmula Ic-1 empleando la técnica general de reacción 3 y reacción con las aminas de fórmula NHRR8 empleando la técnica general de reacción 1, o, dependiendo de la naturaleza de R7 y R8, mediante oxidación de los intermediarios de fórmula Ic-1 empleando la técnica general de reacción 9 seguida por aminación reductiva empleando la técnica general de reacción 2. Los compuestos de fórmula II correspondientes pueden entonces ser obtenidos mediante la remoción del grupo protector empleando la técnica general de reacción 4.
Los derivados de fórmula II en donde cada uno de R4 y R5 representa H, V es CR6 y R6 representa ya sea - (CH2)q-NR7R8 o -(CH2)q-OH en donde q es 2 ó 3 pueden ser obtenidos mediante métodos similares en donde los compuestos de fórmula Ic-1 son oxidados en los aldehidos correspondientes y transformados aún más en sus aldehidos homólogos mediante reacción con Ph3P=CH-OMe o Ph3P=CH-CH0 seguido de hidrólisis o de hidrogenólisis, respectivamente. Estos aldehidos homólogos son procesados aún más, obteniéndose los compuestos deseados de fórmula II en donde q es 2 ó 3.
Los compuestos de fórmula II en donde n es 0 y cada uno de R4 y R5 representa H pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción Id a continuación. ld-6 ld-7 ld-8 Esquema de Reacción Id En el Esquema de Reacción Id, PG3 representa un grupo alcohol protector tal como TBD S o TBDPS y Ra representa alquilo, CF3 o tolilo.
Los derivados vinílicos de fórmula Id-1 pueden ser transformados (Esquema de Reacción Id) en los derivados diol correspondientes de fórmula Id-2 empleando la técnica general de reacción 6. Los dioles resultantes pueden ser transformados de manera selectiva en los monomesilatos o monotosilatos correspondientes empleando la técnica general de reacción 3 y la función alcohol secundario puede entonces ser protegida empleando la técnica general de reacción 7, lo que provee los derivados protegidos de fórmula Id-3 que pueden ser ciclados bajo condiciones térmicas. El grupo alcohol protector en los compuestos de fórmula Id-4 puede ser retirado empleando la técnica general de reacción 8, obteniéndose los alcoholes libres de formula Id-5. Los compuestos de fórmula II correspondientes pueden ser obtenidos después de la formación de los derivados azida correspondientes (mediante reacción con DPPA bajo condiciones de Mitsunobu; ver Synthesis (1981) , 1) seguido de la formación de las aminas correspondientes empleando la técnica general de reacción 12. Los compuestos de fórmula Id-5 en donde R° es H también pueden ser obtenidos mediante la dihidroxilación de los derivados vinilo de fórmula Id-6 empleando la técnica general de reacción 6 seguida por la formación de los derivados carbonato correspondientes de fórmula Id-8 después de reacción con COI o trifósgeno y tratamiento final con una base tal como Cs2C03. Los compuestos de fórmulas Id-4, Id-5 y II en donde " " está ausente y U representa CH2 o NH pueden ser obtenidos mediante hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmulas Id-4, Id-5 y II en donde " " es un enlace y U representa CH o N.
Los compuestos de fórmula II en donde R1 representa etinilo pueden ser preparados tal como se presenta en el Esquema de Reacción le a continuación.
II (R = ==—H ) Esquema de Reacción le En el Esquema de Reacción le, Hal representa un átomo halógeno tal como bromuro y PG4 representa un grupo amino protector tal como Boc o Fmoc .
Los compuestos de fórmula Ie-1 pueden ser tratados entre +50 °C y +110 °C con etinil-trimetilsilano en presencia de PdCl2 (PPh3) 2, Cul y una base como TEA en un solvente tal como dioxano, obteniéndose los compuestos de fórmula Ie-2.
Los compuestos de fórmula II en donde R1 representa etinilo pueden entonces ser obtenidos a partir de los compuestos de fórmula Ie-2 después de la remoción del grupo TMS empleando TBAF en un solvente tal como THF y la remoción del grupo amino protector empleando la técnica general de reacción 4.
Los compuestos de fórmula III en donde p es 1, 2, 3 ó 4, los compuestos de fórmula IV en donde A' representa - (CH2)p-i- y p es 3 ó 4, los compuestos de fórmula VI en donde p es l, 2, 3 ó 4 y los compuestos de fórmula XV en donde p es 1, 2, 3 ó 4 pueden ser obtenidos tal como se describe en el Esquema de Reacción 2 a continuación.
IV [A" = -(CH2)p.i-] XV VI Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2, PG4 representa -C(0)Rg, en donde Rg representa alquilo, o PG4 representa un grupo sililo protector tal como TBDMS o TBDPS .
Los alcoholes de fórmula II-2 pueden ser obtenidos mediante reacción de los epóxidos de fórmula II-l con los aniones de los carbamatos de fórmula G-NH-COOR en donde R representa alquilo o bencilo en presencia de una base tal como KHDMS o terc-butilato de litio, seguido por una desprotección de alcohol tal como se describe en la técnica general de reacción 8. Los compuestos de fórmula III pueden entonces ser obtenidos a partir de los alcoholes de fórmula II-2 empleando la técnica general de reacción 3. Los compuestos de fórmula IV en donde A' representa - (CK2) p-i~ y p es 3 ó 4 pueden ser obtenidos mediante oxidación de los derivados alcohol correspondientes de fórmula II-2 empleando la técnica general de reacción 9. Los compuestos de fórmula VI pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula III con azida de sodio y transformación posterior en la amina correspondiente siguiendo la técnica general de reacción 12. Finalmente, los compuestos de fórmula XV son obtenidos mediante reacción de los intermediarios de fórmula VI con un aldehido de fórmula R3'CHO siguiendo la técnica general de reacción 2 o con un derivado de fórmula R3'CH2L4 en donde R3' representa una forma silil-éter protegida del grupo R3 y L4 representa a . halógeno tal como yoduro, bromuro o cloruro o un grupo de fórmula 0S02Ra en donde Ra es alquilo, CF3 o tolilo siguiendo la técnica general de reacción 1.
Los compuestos de fórmula IV en donde A' es CH2CH(OPG)-, PG siendo un grupo sililo protector tal como TBDMS o TBDPS, son preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción 3 a continuación.
IV [A' = -CH2CH(OPG)-] Esquema de Reacción 3 En el Esquema de Reacción 3, Rh representa alquilo (de manera destacable tBu) y PG representa un grupo alcohol protector tal como TBDMS o TBDPS.
Los compuestos de fórmula III-l se pueden hacer reaccionar (Esquema de Reacción 3) con las aminas de fórmula G-NH2 seguido de una reacción con CDI, obteniéndose las oxazolidinonas de fórmula III-2. Los derivados alcohol correspondientes de fórmula III-3 pueden ser obtenidos después de reducción del éster de fórmula III-2 empleando la técnica general de reacción 5. Los aldehidos correspondientes de fórmula IV pueden entonces ser obtenidos mediante la oxidación de los derivados alcohol de fórmula III-3 empleando la técnica general de reacción 9.
Los compuestos de fórmula V en donde cada uno de R4 y R5 representa H y n es 1 ó 2 pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción 4 a continuación.
IV-6 IV-7 IV-8 Esquema de Reacción 4 En el Esquema de Reacción 4, R1 representa alquilo 1 5 o bencilo y n es 1 ó 2.
Los ésteres de fórmula IV-1 pueden ser tratados con paraformaldehído en presencia de una base tal como TEA o K2C03. Los alcoholes resultantes de fórmula IV-2 pueden ser activados empleando la técnica general de reacción 3 y ciclados bajo condiciones térmicas. Los ésteres resultantes de fórmula IV-3 pueden ser reducidos empleando la técnica general de reacción 5, obteniéndose los alcoholes de fórmula IV-4 , que pueden ser activados empleando la técnica general de reacción 3, obteniéndose los compuestos de fórmula V en donde n es 1. Los carbaniones de los ésteres de fórmula IV-1, generados en presencia de LDA en THF a -78 °C, también pueden ser tratados con 4- (yodomet il ) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolano (producto disponible en el comercio) , obteniéndose los ésteres de fórmula IV-5, que pueden ser transformados aún más en los alcoholes correspondientes de fórmula IV-6 empleando la técnica general de reacción 5. Estos alcoholes pueden ser activados empleando la técnica general de reacción 3 y ciclados bajo condiciones térmicas, obteniéndose los derivados tricíclicos de fórmula IV-7. El grupo protector acetonida puede ser retirado bajo condiciones ácidas tales como acetona en presencia HCl acuoso diluido, o una resina ácida de intercambio de cationes tal como Amberlite IR120. Los dioles correspondientes pueden ser cortados en presencia de NaI04 para proporcionar los aldehidos correspondientes, que pueden ser reducidos en los alcoholes correspondientes de fórmula IV-8 mediante tratamiento con un reactivo hidruro tal como NaBH4 , seguido de la activación de alcohol empleando la técnica general de reacción 3, obteniéndose los compuestos de fórmula V en donde n es 2. Los compuestos de fórmulas IV-3 , IV-4 , IV- 7, IV-8 y V en donde " " está ausente y U representa CH2 o NH pueden ser obtenidos mediante la hidrogenac ión de los compuestos correspondientes de fórmulas IV-3, IV-4, IV-7, IV-8 y V en donde " " es un enlace y U representa CH o N. Los compuestos de fórmulas IV-4, IV-7, IV-8 y V en donde " " es un enlace y U representa N también pueden ser reducidos en los compuestos correspondientes en donde " " está ausente y U representa NH empleando NaBH4 , con lo cual la transformación de los compuestos de fórmula IV-4 en donde U representa NH en los compuestos correspondientes compuestos de fórmula V se lleva a cabo entonces preferentemente después de la protección temporal del grupo NH .
Los compuestos de fórmula V en donde 4 representa OH pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción cont inuación .
Esquema de Reacción 4a Los compuestos de fórmula V en donde R4 es OH y n es 1 pueden ser obtenidos (Esquema de Reacción 4a) mediante la transformación de los compuestos de fórmula IV-4 en los derivados alqueno de fórmula IVa-1 después de la activación del grupo alcohol empleando la técnica general de reacción 3 seguida por tratamiento con una base tal como DBU. Los derivados alqueno intermediarios de fórmula IVa-1 pueden ser dihidroxi lados empleando la técnica general de reacción 6 y la función alcohol primario de los intermediarios de fórmula Ijb-1 puede entonces ser activada empleando la técnica general de reacción 3, obteniéndose los compuestos de fórmula V en donde R4 es OH y n es 1. Los compuestos de fórmula V en donde R4 es OH y n es 2 pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los derivados de fórmula Ijb-1 empleando la técnica general de reacción 9, llevando a cabo una reacción de Wittig con metoximet ileno trifenilfosforano y una hidrólisis del intermediario de fórmula IVa-3 y reduciendo el aldehido así obtenido en los derivados alcohol de fórmula lJb-2 empleando la técnica general de reacción 5 antes de la activación de la función alcohol empleando la técnica general de reacción 3. Los compuestos de fórmula Ib-2 también pueden ser obtenidos mediante reacción de aldehidos de fórmula IVa-2 con metilenetrifenilfosforano seguido de la hidroboración de los intermediarios vinilo derivados de fórmula IVa-4 con un reactivo borano tal como 9-BBN, BH3.Me2S o BH3.THF seguido por oxidación con H202 en presencia de NaOH.
Los compuestos de fórmulas IVa-2 y V en donde " " está ausente y U representa CH2 o NH pueden ser obtenidos mediante hidrogenación de los compuestos correspondientes en donde " " es un enlace y U representa CH o N.
Los compuestos de fórmula VII pueden ser obtenidos mediante oxidación de los alcoholes correspondientes de fórmulas Ib-1, Ib-2 , IV-4 y IV-8 siguiendo la técnica general de reacción 9.
Los compuestos de fórmula VIII en donde R20 representa CH2R3', cada uno de R4 y R5 representa H y p es 1, 2 ó 3 pueden ser obtenidos tal como se describe en el Esquema de Reacción 5 a continuación.
V-3 VIII Esquema de Reacción 5 En el Esquema de Reacción 5, Hal representa halógeno tal como cloruro o bromuro, R20 representa CH2R3 ' y R3 ' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) , en donde el grupo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter de TBDMS o TBDPS) .
Los derivados amina de fórmula XIII en donde cada uno de R4 y R5 representa H se pueden hacer reaccionar con los haloganoides de fórmula V-l siguiendo la técnica general de reacción 1. Los derivados resultantes de fórmula V-2 pueden ser dihidroxilados siguiendo la técnica general de reacción 6, la función alcohol primario puede ser activada siguiendo técnica general de reacción 3 y el anillo epóxido puede entonces ser formado después del tratamiento con una base tal como NaH, Na2C03 o TEA. Los epóxidos de fórmula V-3 pueden entonces ser tratados con azida de sodio seguido de la formación de las aminas correspondientes siguiendo la técnica general de reacción 12 y posteriormente ser convertidos en sus carbamatos correspondientes con CbzCl o Boc20 siguiendo la técnica general de reacción 10. El anillo oxazolidinona puede entonces ser formado mediante reacción con NaH. Los compuestos de fórmula VIII también pueden ser obtenidos mediante reacción de los derivados epóxido de fórmula V-3 con un éster de ácido carbámico en presencia de un complejo salen tal como se describe en Org. Letters (2004) , 6, 3973-3975 u Org. Letters (2005) , 7, 1983-1985) . Los compuestos de fórmula VIII en donde U es CH2 o NH y " " está ausente, pueden ser obtenidos mediante hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula VIII en donde " " es un enlace y U representa CH o N. Los compuestos de fórmula VIII en donde " " es un enlace y U representa N pueden ser reducidos en los compuestos correspondientes en donde " " está ausente y U representa NH empleando NaBH4.
Ciertos compuestos de fórmula IX están disponibles en el comercio (por ejemplo, G = G1, Q = 0 y X = N: CAS 337463-99-7; G = G1, Q = S y X = CH : CAS 6376-70-1; G = G1, Q = 0 y X = CH: CAS 7652-29-1) o pueden ser obtenidos de conformidad con procedimientos conocidos en la literatura (por ejemplo, 7-cloro-l .8-naftiridin-2 (1H) -on : J. Org. Chem. (1990) , 4744-59) .
Los compuestos de fórmula IX en donde L3 es Cl, G es un grupo G1, X es N y Q es S pueden ser obtenidos tal como se describe en el Esquema de Reacción 6 a continuación.
VI-1 VI-2 IX (L3 = CI, G = G\ X = N, Q = S) Esquema de Reacción 6 De conformidad con lo anterior, el derivado bromo de fórmula VI-1 (preparado de conformidad con WO 2008/065198) se puede hacer reaccionar con bromuro de bromoacetilo y el derivado resultante de fórmula VI-2 se puede hacer reaccionar con tioacetato de sodio en presencia de NaOMe para obtener el compuesto de fórmula IX en donde L3 = Cl, G = G1, X = N y Q = S.
Los compuestos de fórmula X en donde A' representa -(CH2)P- are compuestos de fórmula I en donde R2 representa H. Los compuestos de fórmula X en donde A' representa CH2CH2CH (OPG) - pueden ser obtenidos mediante la reacción de compuestos de fórmula II en donde n es 0 con compuestos de fórmula IV en donde A' representa -CH2CH(0PG)- empleando la técnica general de reacción 2.
Los compuestos de fórmula XI pueden ser preparados mediante la activación de los derivados alcohol correspondientes que están disponibles en el comercio (por ejemplo, 3- [ ( terc-butildimetilsilil) oxi] -1-propanol o 2-terc-butildimetilsililoxietanol ) siguiendo la técnica general de reacción 3.
Los compuestos de fórmula XII (por ejemplo, (fcerc-butildimetilsililoxi) acetaldehído o 3- [ (terc-butildimetilsilil) oxi] propionaldehído) y Xlla están disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula XIII en donde R3' representa H o alquilo (C!-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C!-C3) , cuyo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter 1 TBDMS o TBDPS) , pueden ser preparados mediante aminación reductiva de los aldehidos de fórmula XII con las aminas de fórmula II siguiendo la técnica general de reacción 2. Estos compuestos de fórmula XIII también pueden ser obtenidos mediante la alquilación de las aminas de fórmula II con los derivados de fórmula XI siguiendo la técnica general de reacción 1.
Los compuestos de fórmula XIV en donde A' representa -(CH2)p-i- pueden ser preparados mediante la oxidación de los compuestos de fórmula II-2 o IV siguiendo la técnica general de reacción 14. Los compuestos de fórmula XIV en donde A' representa -CH2CH (OPG) - , PG siendo un grupo sililo protector tal como TBDMS o TBDPS, pueden ser preparados mediante hidrólisis de los ésteres correspondientes de fórmula III-2 (ver Esquema de Reacción 3) empleando una base tal como LiOH en el caso en donde Rh es metilo o etilo o TFA en el caso en que Rh es tBu.
Los compuestos de fórmula XV en donde R3' representa hidrógeno o alquilo (Ci-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (Ci-C3) , cuyo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter de TBDMS o TBDPS) , pueden ser obtenidos mediante alquilación de las aminas de fórmula VI con los derivados de fórmula R3'-CH2-X (X siendo Cl, Br o I) siguiendo la técnica general de reacción 1.
Los compuestos de fórmula XVI pueden ser obtenidos a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I en donde R5 representa (CH2)zOH siguiendo la técnica general de reacción 3.
Los compuestos de fórmula XVII pueden ser obtenidos tal como se describe en el Esquema de Reacción 6a a continuacion .
XVII 6a-2 Esquema de Reacción 6a En el Esquema de Reacción 6a, PG° representa un grupo araino protector tal como Ac, Boc, Cbz o Fmoc y R9" representa hidrógeno o alquilo (Ci-C2) o también R9" representa un grupo hidroxialquilo (Ci-C2) , cuyo hidroxi está protegido en la forma de un éter de sililo (por ejemplo, como un éter de TBDMS o TBDPS) .
Los compuestos de fórmula I6a (es decir, los compuestos de fórmula I en donde " " es un enlace, R° es H, U es N y R2 es H) pueden ser protegidos con un grupo amino protector PG° empleando la técnica general de reacción 10. Los compuestos resultantes de fórmula 6a-l pueden ser transformados en los derivados de fórmula 6a-2 mediante reducción empleando un catalizador metal noble tal como Pd/C o ser reducidos con un reactivo hidruro tal como NaBH4. Los intermediarios de fórmula 6a-2 se pueden hacer reaccionar con los aldehidos de fórmula 6a-3 siguiendo la técnica general de reacción 2, obteniéndose los compuestos de fórmula XVII. De manera alternativa, los compuestos de fórmula 6a-2 pueden ser transformados en los compuestos de fórmula XVII mediante reacción con los alquilo halogenuros de fórmula R9'-Hal (Hal siendo un átomo halógeno) .
Preparación de los intermediarios de fórmulas 1-1, Ia-1, Id- I, Id-6, Ie-1, II-l, III-l, IV-1 y XIII: Los compuestos de fórmula 1-1 pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de fórmula IV-1 tal como se describe en el Esquema de Reacción 7 a continuación. 1 VII-3 VII-4 (n = 0, 1 ) VII-5 VII -6 Esquema de Reacción 7 En el Esquema de Reacción 7, R3 es alquilo o bencilo .
Los ésteres de fórmula IV-1 se pueden hacer reaccionar (Esquema de Reacción 7) con bromoacetonitrilo en presencia de una base fuerte tal como LiHMDS en un solvente tal como THF entre -78 °C y -20 °C. Los derivados nitrilo resultantes de fórmula VII-1 pueden ser reducidos con LAH en un solvente tal como THF o éter y el grupo amino de los compuestos resultantes de fórmula VI1-2 puede ser protegido de conformidad con técnica general de reacción 10, obteniéndose los compuestos de fórmula 1-1 en donde n es 2. Los ésteres de fórmula IV-1 también se pueden hacer reaccionar con N- (bromometil) ftalimida en presencia de una base fuerte tal como LiHMDS en un solvente tal como THF entre -78 °C y -20 °C. Los derivados ftalimido resultantes de fórmula VII-3 se pueden entonces tratar con un derivado hidracina tal como hidrato de hidrazina, obteniéndose los derivados correspondientes amina primaria de fórmula VII-4 en donde n es 1. El grupo amino de los derivados de fórmula VII-4 puede ser protegido de conformidad con técnica general de reacción 10 y la función éster puede ser reducida empleando la técnica general de reacción 5 para obtener los compuestos de fórmula 1-1 en donde n es 1. Los ésteres de fórmula IV-1 también pueden ser hechos reaccionar con NBS , obteniéndose los bromuros correspondientes de fórmula VI 1-5 que pueden entonces ser hechos reaccionar con ftalimida de potasio. Los derivados ftalimida resultantes de fórmula VII-6 pueden ser tratados con un derivado hidrazina tal como un hidrato de hidrazina para obtener los derivados correspondientes amina primaria de fórmula VII-4 en donde n es 0. El grupo amino de los derivados de fórmula VII-4 puede entonces ser protegido de conformidad con técnica general de reacción 10 y la función éster reducida empleando la técnica general de reacción 5, obteniéndose los compuestos de fórmula 1-1 en donde n es 0.
Los compuestos de fórmula 1-1 en donde n es 0 pueden además ser obtenidos a partir de los compuestos de fórmula III-2 tal como se describe en el Esquema de Reacción la a continuación. 111-2 Vlla-1 1-1 (n = 0) Esquema de Reacción la En el Esquema de Reacción 7a, PG1 representa un grupo amino protector tal como Boc o Fmoc y PG5 representa un grupo alcohol protector tal como TBDMS o TBDPS.
Los compuestos de fórmula 1-1 en donde n es 0 también pueden ser obtenidos (Esquema de Reacción la) a partir de los derivados alqueno de fórmula III-2. La función alcohol primario de los dioles de fórmula III-2 pueden ser protegidos empleando la técnica general de reacción 7 antes de conversión del grupo alcohol secundario en la azida correspondiente mediante la activación del alcohol bajo condiciones de Mitsunobu (en presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un solvente tal como THF, DMF, DCM o DME entre -20 °C y 60 °C, tal como es revisado por O. Mitsunobu en Synthesis (1981) , 1) reacción con DPPA, formación de la amina primaria empleando la técnica general de reacción 12 y formación de los carbamatos empleando la técnica general de reacción 10, para obtener los compuestos de fórmula VIIa-1. El grupo alcohol protector de los intermediarios de fórmula VIIa-1 puede entonces ser retirado empleando la técnica general de reacción 8.
Los compuestos de fórmula Ia-1 pueden ser obtenidos a partir de los aldehidos de fórmula VIII-2 VIII-2 VIII-2 mediante reacción de ittig con un alcoxicarbonilmetilen trifenilfosforano .
Los compuestos de fórmula Id-1 pueden ser preparados de conformidad con WO 02/08224, WO 2004/058144 o WO 2008/126024 o tal como se describe en el Esquema de Reacción 8 a continuación.
En el Esquema de Reacción 8, L5 representa halógeno (tal como bromuro) o OTf .
Los compuestos de fórmula VIII-1 (ver Esquema de Reacción 8) se pueden hacer reaccionar con trivinilboroxina en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis (trifenilfosfin) paladio, obteniéndose los compuestos de fórmula Id-1 en donde R° representa H. Los compuestos de fórmula Id-1 (incluyendo aquellos en donde R° representa alcoxi (C1-C3) ) también pueden ser obtenidos mediante la reacción de los aldehidos de fórmula VIII-2 con metilentrifenilfosforano .
Los compuestos de fórmula Id-6 pueden ser obtenidos de manera análoga a los compuestos de fórmula Id-1 a partir de los derivados de fórmula VII1-3 VIII-3 (disponible en el comercio o preparado de conformidad con WO 2008/148867, WO 2008/003690, WO 2006/125974 o WO 2008/150827) .
Los compuestos de fórmula Ie-1 pueden ser obtenidos mediante la protección del grupo amino de los compuestos de fórmula II correspondientes en donde R1 representa halógeno empleando la técnica general de reacción 10.
Los compuestos de fórmula II-l en donde p es 1 y PG4 es -C(0)R9, R9 siendo alquilo, están disponibles en el comercio. Los compuestos de fórmula II-l en donde p es 2 ó 3 y PG4 es TBDMS pueden ser preparados de conformidad con WO 2007/144423 o EP 518672.
Los compuestos de fórmula III-l en donde PG es TBDMS pueden ser preparados de conformidad con, o de manera análoga a Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6 (8) , 991-994.
Los compuestos de fórmula IV-1 pueden ser preparados tal como se describe en WO 2007/122258, WO 2007/115947 y WO 2007/081597.
Los compuestos de fórmula VIII-1 en donde R1 es H y L5 es OTf pueden ser preparados de conformidad con WO 2004/002490. Los compuestos de fórmula VIII-1 en donde R1 es F pueden ser preparados de manera análoga a los compuestos de fórmula VIII-1 en donde R1 es Cl tal como se describe en WO 2006/021448.
Los compuestos de fórmula VII1-2 en donde R° es H o metoxi , R1 es H o F y uno de U y V es CH mientras que el otro es CH o N pueden ser preparados de conformidad con WO 98/17672, WO 2006/046552, WO 2008/126024 o WO 2008/152603.
Los compuestos de fórmula VIII-2 en donde U es N, V es N y R° es H o metoxi pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema de Reacción 9 a continuación.
Esquema de Reacción 9 En el Esquema de Reacción 9, X representa halógeno tal como bromuro o cloruro.
Los derivados diamino de fórmula IX-1 se pueden hacer reaccionar con ácido bromoacético, obteniéndose los intermediarios de fórmula IX-2 que pueden entonces ser oxidados empleando MnC>2. Los intermediarios aromáticos de fórmula IX-3 se pueden hacer reaccionar con yoduro de metilo en presencia de CsC03, obteniéndose los compuestos de fórmula IX-7 en donde R° es H. Los compuestos de fórmula IX-7 en donde R° es OMe pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula IX-1 con glioxilato de dietilo, obteniéndose los intermediarios de fórmula IX-5 que pueden ser aún más transformados en los derivados de fórmula IX-6 mediante reacción con POCl3 y los derivados de fórmula IX-7 en donde R° es OMe después de reacción con NaOMe en MeOH. Los compuestos de fórmula IX-7 pueden entonces ser transformados en los derivados de fórmula VIII-2 después de reacción con una base fuerte tal como n-BuLi y atrapando los intermediarios generados con DMF.
Los compuestos de fórmula IX-1 en donde R1 es H pueden ser preparados tal como se describe en la patente US 5,298,518. El compuesto de fórmula IX-1 en donde X es Br y R1 es F pueden ser obtenidos tal como se resume en el Esquema de Reacción 10 a continuación.
X-1 X-2 X-3 IX-1 (R1 = F; X = Br) Esquema de Reacción 10 Los derivados piridina disponibles en el comercio de fórmula X-1 pueden ser transformados en los derivados aminopiridina de fórmula X-2 mediante reacción con POCl3 seguida por amoniaco. El intermediario de fórmula X-2 se pueden hacer reaccionar con HN03/AcOH y reducidos aún más (por ejemplo, con Zn /HCl) , obteniéndose de esta manera el compuesto de fórmula IX-1 en donde X es Br y R1 es F.
En los siguientes Ejemplos, se describen modalidades particulares de la invención, los que sirven para ilustrar la invención en mayor detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.
EJEMPLOS Todas las temperaturas son en °C. Los compuestos son caracterizados mediante 1H-RMN (300 MHz) (Varian Oxford) ; o mediante ""?-???? (400 MHz) (Bruker Advance 400) . Los cambios químicos d se presentan en ppm relativos al solvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexete, hep = heptete, m = multiplete, br. = amplio, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz . De manera alternativa los compuestos son caracterizados mediante LC-MS (Sciex API 2000 con bomba binaria Agilent 1100 con DAD y ELSD o un Agilent quadrupole MS 6140 con bomba binaria Agilent 1200, DAD y ELSD) ; mediante TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254) ; o mediante punto de fusión. Los compuestos son purificados mediante cromatografía en gel de sílice 60A. El NH4OH que se emplea para CC es acuoso al 25%.
Los HPLCs se llevan a cabo en una fase estacionaria tal como una columna de resolución rápida Zorbax SB C18 (1.8 µ?t?) , o en una columna de resolución rápida Zorbax Eclipse Plus C18 (1.8 µt?) . Las condiciones típicas de HPLC son un gradiente de eluyente A (agua-.MeCN 95:5 con 0.1% de ácido fórmico, en presencia o no de 5 mmol/L formiato de amonio) y eluyente B (MeCN:agua 95:5 con 0.1% o ácido fórmico, en presencia o no de 5 mmol/L de formiato de amonio), a una proporción de flujo de 0.8 a 5 mL/min. Los racematos pueden ser separados en sus enantiómeros tal como se ha descrito anteriormente. Las condiciones preferidas para el HPLC quiral son: columna ChiralPak AD (4.6 x 250 mm, 5 µp?) , empleando una mezcla isocrática (por ejemplo, a una proporción de 10/90) de eluyente A (EtOH, en presencia de dietilamina en una cantidad de por ejemplo, 0.1%) y eluyente B (Hex) , a temperatura ambiente, a una proporción de flujo de por ejemplo, 0.8 mL/min.
Procedimientos generales: Procedimiento A: LAH reducción de ásteres: A una solución de éster (1 mmol) en THF (15 mL) , enfriada a -10 °C, se agrega en una porción LAH (3.5 eq.) . La mezcla es agitada a la misma temperatura durante 0.5 h, luego a 0 °C/temperatura ambiente hasta que se complete la reacción (1-3 h) . Se agrega agua (0.4 mL) cuidadosamente, seguida de NaOH 2 M (0.8 mL) y agua (0.4 mL) . Después de agitación durante 5 min. , se agrega Na2S04 (1 g) y la mezcla es agitada durante 15 min. Los sólidos son retirados mediante filtración y son cuidadosamente lavados con EA. El filtrado es concentrado bajo presión reducida .
Procedimiento B: desprotección Boc : La amina Boc protegida (1 mmol) es disuelta en DCM (5 mL) y tratada con Et3SiH (opcional; 0.2 mL, 1.1 eq.) y TFA (2 mL) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 h, concentrada in vacuo y dispuesta en DCM/NH0H acuoso. La fase orgánica es lavada con agua, secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida.
Procedimiento C: alquilación de amines con mesilatos: Una solución de amina (1.0-2.3 mmol), mesilato (1 mmol) y DIPEA (1,1 mmol) en DMSO seco es calentada a 70 °C hasta que se complete la reacción (1-5 días) . Después de enfriamiento, se agregan agua y EA y las fases son separadas. La fase acuosa es extraída dos veces más con EA y las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (3x) y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo es entonces purificado mediante CC.
Procedimiento D: alquilación de amines con yoduros: Una solución de amina (1 mmol), yoduro (1 mmol) y DIPEA (1.1 mmol) en DMSO seco se calienta a 70 °C hasta que se complete la reacción (1-3 días). Después de enfriamiento, se agregan agua y EA y las fases son separadas. La fase acuosa es extractada dos veces más con EA y las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (3x) y solución salina, secada empleando MgS0 y concentrada bajo presión reducida. El residuo es entonces purificado mediante CC .
Procedimiento E: aminación reductiva: Una solución de amina (1 mmol) y aldehido (1 mmol) en DCE/MeOH (1-1 a 4-1, 10 mL) es tratada con NaBH(OAc)3 (2 mmol) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción (1-4 h) , se la diluye con DCM y se la trata con NH4OH acuoso. Las fases son separadas. La fase acuosa es extractada dos veces más con DCM y las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo es entonces purificado mediante CC.
Procedimiento F: hidrogenación : Una solución de sustrato no saturado (1 mmol) en MeOH (20 mL) y AcOH (opcional, 20 mL) se hidrogena empleando 10% Pd/C (200 mg) durante 20 h. El catalizador se retira mediante filtración, se lava con MeOH/DCM y concentrada. Se agregan agua y NH4OH acuoso al 28% y la mezcla es extractada con DCM/MeOH 9:1. La fase orgánica es secada empleando MgS04, concentrada y purificada mediante CC .
Procedimiento G: protección Boc : Se agregan Boc20 (1.05 eq. ) y TEA (1.5 eq.) a temperatura ambiente a una solución de la amina correspondiente (1.0 eq.) en THF. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 h, se concentra a sequedad y se purifica mediante CC .
Procedimiento H: formación de mesilato: Se agregan TEA o DIPEA (2 eq.) y MsCl (1.2 eq.) a 0 °C a una solución del alcohol requerido (1 eq.) en DCM o DCE. La reacción se agita 1 h a esta temperatura. En el caso en que el mesilato resultante pueda sufrir ciclado para formar un sistema tricíclico, la mezcla de reacción se agita aún más entre temperatura ambiente y 45 °C durante 6 a 72 h. Entonces se agrega NaHC03 acuoso saturado y la mezcla es extraída con DCM (3x) . Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando MgS04/ son filtradas y concentradas bajo presión reducida para obtener el mesilato deseado, el que puede ser empleado como tal en una etapa posterior.
Procedimiento I: formación de oxazolidinona con CDI : Una solución del aminoalcohol requerido (1 eq.) en THF es tratada con CDI (1.5 eq.) y calentada a 50 °C durante toda la noche. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, diluida con EA y lavada con agua. La fase orgánica es lavada con HCl 0.5 M (opcionalmente) y agua, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es ya sea triturado con un solvente orgánico, cristalizado desde Hept/EA o purificado mediante CC.
Procedimiento J: desprotección de éteres TBDMS : Una solución de éter de TBDMS (1 eq) en THF es tratada con TBAF (solución 1 M en THF, 1.2 eq.) a 0 °C. La solución es agitada a 0 °C durante 6 h. La mezcla es dividida empleando agua y EA y la fase acuosa es extraída con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (3x) y solución salina, secada empleando MgS04 y concentradas bajo presión reducida. El residuo es triturado con un solvente orgánico o purificado mediante CC.
Procedimiento K: Formación de yoduro similar a Finkelstein: Una suspensión el mesilato (1 eq.) y Nal (3 eq.) en 2-butanona es calentada a 85 °C entre 3 h y 3 días. Después de enfriamiento, la mezcla es diluida con éter/EA y es tratada con Na2S203 acuoso al 10%. Después de agitación durante 10 min. , las fases son separadas y la fase acuosa es lavada con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2x) , secada empleando MgS04 y concentradas bajo presión reducida. El residuo es triturado con un solvente orgánico. Procedimiento L: dihidroxilación asimétrica (Chem. Rev. (1994) , 94, 2483) : Una mezcla de olefina (1 mmol) en t-BuOH/H20 (1:1, 10 mL) a temperatura ambiente es tratada con metilsulfonamida (1 eq.) y AD-mezcla ot o ß (1.5 g) . La mezcla es agitada vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción, se agrega Na2S203 (1.5 g) y la mezcla es diluida con EA (30 mL) . Las fases son separadas y la fase acuosa es extraída una vez más con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina, secadas empleando MgS04 y concentradas. El residuo es purificado mediante CC.
Procedimiento M: protección de TBDMS : Una solución de alcohol (1 eq.) e imidazol (1.1 eq.) en THF (10 mL/mmol) a 0 °C es tratada gota a gota con una solución de TBDMSCl (1 eq.) en THF. La mezcla es agitada a temperatura ambiente hasta la conversión completa. La mezcla es diluida con EA, lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC.
Procedimiento N: reacción de Mitsunobu: A una solución de alcohol (1 eq.) y PPh3 (1.1 eq.) en THF (2 ml/mmol) enfriada a 0 °C, se agregan DPPA (1.1 eq.) y DIAD (1.2 eq.) gota a gota y la mezcla es entibiada a temperatura ambiente durante 1 hora y agitada a esta temperatura hasta que se complete la reacción. La mezcla es concentrada bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC.
Procedimiento N' : Reacción de Mitsunobu con condiciones de Staudinger y protección Boc : Después de llevar a cabo el procedimiento N con el alcohol (1 eq.) tal como se describe previamente, la azida es disuelta en THF/agua (9 : 1) y es tratada con PPh3 (1.2 eq.) y la solución resultante es calentada a 50 °C hasta la conversión completa en la amina. La mezcla es enfriada y tratada con Boc20 (1.5 eq) y agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC para proporcionar la amina Boc-protegida .
Preparación A: rac-l-aminometil-9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : ?. i . (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acetonitrilo : A una solución de 8-bromometil-7-fluoro-2-metoxi-quinolina (20.0 g, 74 mmol preparada de conformidad con WO 2007/081597) en DMF (530 mL) se agrega KCN (22.1 g, 339 mmol) y la mezcla es agitada a 70 °C durante toda la noche. La mezcla es concentrada, se agregan agua y EA y la fase acuosa es extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando MgS04 y concentradas para obtener el intermediario del título como un sólido beige (16.13 g, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 217.4 [ +H+] .
A.ii. Metil éster del ácido (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il ) -acético : A una solución del intermediario A. i (16.1 g, 75 mmol) en MeOH (270 mL) se agrega TMSCl (32 mL, 3.38 eq) y la solución es agitada a 80 °C durante 3 horas. La mezcla es concentrada bajo presión reducida y es dividida empleando EA y agua. Las fases son separadas y la fase acuosa es extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con NaOH 2 M, agua y solución salina, secadas empleando MgS04, concentradas y purificadas mediante CC (DCM) para obtener el intermediario del título como un sólido incoloro (8.13 g, 44% de rendimiento).
MS (ESI , m/z) : 250.2 [M+H+] .
A.iii. Metil áster del ácido rac-3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico : A una solución de LiHMDS (31.3 mL, 1 M en THF) en THF (40 mL) se agrega a -78 °C una solución del intermediario A.ii (6.50 g, 26 mmol) en THF (50 mL) durante 10 min. Después de agitación durante 1 h a -78 °C, se agrega una solución de N- (bromometil ) ftalimida en THF (50 mL) gota a gota durante 10 min. La mezcla es agitada a -78 °C durante 1 hora y luego temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante es apagada con HC1 1 N (260 mL) y es extraída con DCM. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, secada empleando MgS04, concentradas y purificadas mediante CC (Hept/EA 1:1). El sólido resultante es triturado con EA para obtener el intermediario del título como un sólido incoloro (2.42 g, 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 409.3 [M+H+] .
A.iv. Metil éster del ácido rac-3-amino-2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico : A una suspensión del intermediario A.iii (2.40 g, 5.88 mmol) en EtOH (40 mL) se agrega gota a gota monohídrato de hidrazina (1.43 mL, 5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 2 h a temperatura ambiente y luego es concentrada. El residuo es dispuesto en EA y ácido cítrico al 10% y las fases son separadas. La fase acuosa es tratada nuevamente con EA. La fase acuosa es alcalinizada con NH4OH y extraída dos veces con DCM. Las fases DCM combinadas son secadas empleando MgS04 y concentradas para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo pálido (1.62 g, 99% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 279.4 [M+H+] .
A.v. Metil éster del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico : A partir del intermediario A.iv (1.62 g, 5.82 mmol) y empleando el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (1.87 g, 85% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H+] .
A. vi. Terc-butil éster del ácido rae- [2- (7-fluoro- 2-metoxi-quinolin-8-il) -3-hidroxi-propil] -carbámico : A partir del intermediario A.v y empleando el procedimiento A, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (1.69 g, 98% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 351.3 [ +H+] .
A.vii. Terc-butil áster del ácido rae- (9-fluoro-4-oxo-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, ] quinolin-1-ilmetil ) -carbámico : A partir del intermediario A. vi (1.68 g, 4.8 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido beige (1.56 g, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 319.3 [M+H+] .
A. viii . rac-l-aminometil-9-El oro-l , 2-dihidro-pirrólo [3 ,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario A.vii y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranjo pálido (1.08 g, cuant . ) .
K RMN (CDC13) d: 7.66 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 7.40 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J = 12.9, 9.4 Hz , 1H) , 4.36 (dd, J = 12.9, 4.7 Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 1.97 (ra, 2H) , 3.15 (m, 2H) , MS (ESI, m/z): 219.2 [M+H+] .
Preparación B: rac-1- (2-amino-etil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona : B. i. Metil áster del ácido rac-3-ciano-2- ( 7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico : Se agrega LiHMDS (18.4 mL, 1.1 eq., 1 M en THF) a _78 o C ¿entro de 15 min. a una solución del intermediario A.ii (4.17 g, 16.7 mmol) en THF (40 mL) . La mezcla resultante es agitada a -78 °C durante 2 h. Se agregan bromoacetonitrilo (3.0 g, 1.5 eq.) dentro de 20 min. y se mantiene la agitación a -78 °C durante 2 h. La reacción es apagada con agua y es extraída con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando MgS04, filtradas y concentradas. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 2:1 a 1:1) para obtener el intermediario del título como un sólido amarillo (3.96 g, 82% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 289.4 [M+H+] .
B. ii . rac-4-amino-2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -butan-l-ol : A una solución de AlCl3 (4.0 g, 30 mmol) en éter (150 mL) se agrega LAH (30 mL, 1 M en THF) gota a gota dentro de 10 min. a -78 °C. Después de agitación durante 15 min., se agrega una suspensión del intermediario B.i (3.94 g, 13.7 mmol) en éter (120 mL) dentro de 15 min. La suspensión es entonces agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, es enfriada a 0 °C, apagada con Na2S04. acuoso saturado. La mezcla es alcalinizada con NH40H y extraída con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando Na2S04, filtradas y concentradas para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (3.86 g, cuant . ) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z): 265.4 [M+H+] .
B.iii. Terc-butil éster del ácido rae- [3- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -4-hidroxi-butil] -carbámico : A partir del intermediario B.ii (3.85 g, 14.57 mmol) y empleando el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (2.69 g, 51% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.1 [M+H+] .
B.iv. Terc-butil éster del ácido rae- [2- (9-fluoro-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-l-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario B.iii (2.68 g, 7.4 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido naranjo pálido (2.67 g, cuant . ) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI , m/z): 333.1 [M+H+] .
B. v. rac-1- (2-amino-etil) -9-fluoro-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario B.iv y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) como un sólido naranjo pálido (1.34 g, 72% de rendimiento).
MN (CDC13) d: 7.68 (d, J = 9.3 Hz , 1H) , 7.40 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.56 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz , 1H) , 4.21 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.24 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 233.5 [M+H+] .
Preparación C: rac-l-amino-9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona: C.i. efcil éster del ácido rae-bromo- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acético : Se agregan NBS (1.6 g) y AIBN (0.1 g) a una mezcla del intermediario A.ii (1.50 g, 6.0 mmol) en trifluorotolueno (30 mL) . La mezcla es calentada a 80 °C bajo un haz de lámpara solar durante 5 h. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción es concentrada. El residuo es dispuesto en EA y es lavado dos veces con tiosulfato de sodio al 10%, es secado empleando Na2S04, filtrado y concentrado a sequedad. El residuo es triturado con Hept/EA para obtener el intermediario del título como un sólido incoloro (1.42 g, 72% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 328.2 [M+H+] .
C.ii. Metil éster del ácido rae- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) - (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acético: A una solución del intermediario C.i (1.31 g, 4.0 mmol) en DMF seco (25 mL) se agrega ftalimida de potasio (1.24 g, 6.6 mmol) bajo Ar. La solución resultante es agitada a 120 °C durante 1 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega agua y la mezcla es extraída con EA. La fase orgánica es lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS0 y concentrada. El residuo es cristalizado desde Hept/EA para obtener el intermediario del título como un sólido beige (1.04 g, 66% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 395.1 [M+H+] .
C.iii. Metil áster del ácido rac-amino- ( 7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acético : A una solución del intermediario C.ii (714 mg, 1.81 mmol) en EtOH (10 mL) se agrega gota a gota monohidrato de hidrazina (0.9 mL, 10 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 3 h a temperatura ambiente, después de lo cual se ha formado un precipitado, que es retirado mediante filtración. El filtrado es concentrado bajo presión reducida y es dividido empleando EA y ácido cítrico al 10%. La fase acuosa es lavada una vez más con EA y luego es alcalinizado empleando NH40H. La fase acuosa es extractada con DCM y la fase orgánica es concentrada bajo presión reducida para obtener el intermediario del título como un sólido incoloro (398 mg, 83% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H+] .
C.iv. Metil áster del ácido rac-terc-butoxicarbonilamino- ( 7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acético : A partir del intermediario C.iii (380 mg, 1.44 mmol) y empleando el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (560 mg, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.0 [M+H+] .
C.v. Terc-butil áster del ácido rae- [1- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico : A partir del intermediario C.iv y empleando el procedimiento A, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo pálido (473 mg, 92% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.3 [M+H+] .
C.vi. Terc-butil áster del ácido rae- (9-fluoro-4-oxo-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico : Se agregan TEA (0.4 mL, 2 eq.) y MsCl (0.13 mL, 1.2 eq. ) a 0 °C a una solución del intermediario C.v (470 mg, 1.40 mmol) en DCM (10 mL) . La reacción tiene lugar durante 20 min. a esta temperatura. Se agregan Bicarbonato de sodio y DCM. Las dos fases se decantan y la fase acuosa se extracta una vez más con DCM. Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando Na2S0 , filtradas y concentradas a sequedad. El residuo es empleado sin mayor purificación. Una solución del mesilato crudo en tolueno (20 mL) es calentada a 85 °C durante toda la noche. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agregan agua y EA y las fases se separan. La fase acuosa es extraída una vez más con EA y las fases orgánicas combinadas son lavadas con NaHC03 saturado y son concentradas. El residuo es triturado con éter/EA para obtener el intermediario del título como un sólido incoloro (193 mg, 45% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 305.0 [M+H+] .
C. vii . rac-l-amino-9-fluoro-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario C.vi y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (128 mg, 100% de rendimiento) .
H RMN (DMSO-d6) d: 7.88 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 7.61 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz , 1H) , 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.44 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H) , 2.29 (s, 2H) .
MS (ESI, m/z): 205.1 [M+H+] .
Preparación D: (R) -4-amino-4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: D . i . (R) -2-azido-2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etanol y (S) -2-azido-l- (6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4-il) -etanol : Una mezcla de (S) -2-metoxi-8-oxiranil- [1, 5] naftiridina (4 g, 20 mmol; preparada de conformidad con O 2006/002047), NH4Cl (2.7 g, 2.5 eq) y NaN3 (3.2 g, 2.5 eq.) en MeOH (100 mL) y agua (2 mL) es calentada a 65 °C durante 4 h, es filtrada y concentrada in vacuo. El residuo es dispuesto en EA y es lavado con NaHC03 saturado y solución salina, secado empleando MgS04 y concentrado. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1, 1:2, EA) para proporcionar una mezcla 3:2 de los regioisómeros (5 g, 100% de rendimiento) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
D.ii. Terc-butil áster del ácido [ (R) -2-hidroxi-l- (6-metoxi- [1, 5]naf iridin-4-il) -etil] -carbámico : Una solución del intermediario D.i (mezcla de isómeros, 5 g, 20.7 mmol) en THF/MeOH 1:1 (200 mL) es hidrogenada sobre Pd/C (10%, 2.2 g) y 1 bar de H2 durante 1 h. El catalizador es retirado mediante filtración y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo es disuelto en DCM (150 mL) y se agrega Boc20 (6.8 g, 1.5 eq.). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 h, concentrada in vacuo y purificada mediante CC (EA/Hept 2:1, EA, EA/MeOH 9:1) para proporcionar el isómero más polar deseado como una espuma incolora (2.8 g, 43% de rendimiento).
H RMN (DMS0-d6) d: 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.64 (m, 1H) , 3.99 (m, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 3.58 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H) , 1.35 (s, 9H) .
D.iii. Terc-butil éster del ácido ( (R) -7-oxo-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-4-il) -carbámico : A partir del intermediario D.ii (2.8 g, 8.8 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (1.2 g, 47% de rendimiento) después de CC (EA, EA/MeOH 9:1) y cristalización desde éter/EA.
MS (ESI, m/z) : 288.4 [M+H+] .
D. iv. (R) -4-amino-4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [l,5]naftiridin-7-ona: Una solución del intermediario D.iii (1 g, 3.48 mmol) en dioxano se trata con HCl 4 N en dioxano (4 mL) . La suspensión beige se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtra y se lava con éter y se seca para proporcionar diclorhidrato (475 mg, 52% de rendimiento) . La base libre es generada con el uso de una resina de intercambio iónico (Dowex 50) , eluyendo con. amonio metanólico para proporcionar un sólido beige (0.3 g) . 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 5.12 (ddd, J = 8.8, 4.1, 0.9 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H) , 4.05 (m, 3H) .
Preparación E: rac-4-aminometil-3-fluoro-4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona : E. i. Dietil áster del ácido 2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -malónico : Se agrega dietil malonato (12.4 mL, 81.7 mmol) a una suspensión de NaH (3.0 g, 47.9 mmol, 60% en aceite mineral) en dioxano (35 mL) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 5 min. y luego es calentada a 80 °C durante 1 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agregan CuBr (1.4 g, 9.6 mmol) y 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi- [1 , 5] naftiridina (7.0 g, 27.2 mmol, preparada de conformidad con O 2007/122258) . La mezcla es agitada a 100 °C durante 6 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega NaHS04 al 10% (100 mL) . La mezcla es agitada durante 30 min. a temperatura ambiente. Las dos fases se decantan la fase acuosa es extraída tres veces con EA (3 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2S04, filtradas y concentradas a sequedad. El residuo es purificado mediante CC (Hept-EA 3:1 luego 1:1) para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (8.22 g, 90% de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 337.3 [M+H+] .
E.ii. Etil áster del ácido (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -acético : Se agregan agua (0.53 mL, 1.2 eq . ) y LiCl (2.07 g, 2 eq.) a una solución del intermediario E.i (8.22 g, 24.4 mmol) en DMSO (170 mL) . La mezcla es calentada a 110 °C durante 16 h y se agregan otros 2.34 g de LiCl . La mezcla es calentada aún más a 110 °C durante 16 h. El solvente es entonces evaporado bajo presión reducida (temperatura del baño = 70 °C, p = 0.5 mbar) . El residuo es dividido empleando NaHS04 al 10% (200 mL) y éter (200 mL) . La fase acuosa es extraída con éter (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas son filtradas a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado es concentrado a sequedad para obtener el intermediario del título como un aceite café (5.62 g, 87% de rendimiento) .
S (ESI, m/z) : 265.3 [M+H+] .
E.iii. Etil áster del ácido rac-3- (1.3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico : A una solución de LiHMDS (4.54 mL, 1 M en THF) en THF (11 mL) se agregan a -78 °C una solución del intermediario E.ii (1.0 g, 3.78 mmol) en THF (3 mL) durante 10 min. Después de agitación durante 1 h a -78 °C se agrega gota a gota una solución de N- (bromometil) ftalimida (1.09 g, 1.2 eq.) en THF (4 mL) durante 10 min. La mezcla es agitada a -78 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante es apagada con HCl 1 N y es extraída con DC . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, secadas empleando MgS0 , concentradas y purificadas mediante CC (Hept/EA 1:1) para obtener el intermediario del título como un sólido blancuzco (0,361 g, 43% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 424.4 [M+H+] .
E.iv. Etil éster del ácido rac-3-amino-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico ; - A una suspensión del intermediario E.iii (368 mg, 0.87 mmol) en EtOH (6 mL) se agrega gota a gota monohidrato de hidrazina (0.21 mL, 5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 2 h a temperatura ambiente y luego es concentrada. El residuo es dispuesto en EA y ácido cítrico al 10% y las fases son separadas. La fase acuosa es tratada otra vez con EA. La fase acuosa es alcalinizada con NH4OH y extraída dos veces con DCM. Las fases DCM combinadas son secadas empleando MgS04 y concentradas para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (0.21 g, 82% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 203.0 [M+H+] .
E.v. Etil áster del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico : A partir del intermediario E . iv (0.21 g, 0.72 mmol) y empleando el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como una espuma amarilla (0.23 g, 83% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 394.2 [M+H+] .
E.vi. Terc-b til áster del ácido rae- [2- (3-fluoro- 6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -3-hidroxi-propil] -carbámico : A partir del intermediario E.v (0.225 g, 0.57 mmol) y empleando el procedimiento A, se obtiene el intermediario del título como una espuma amarilla (0.20 g, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 202.2 [M+H+] .
?.???. Terc-butil éster del ácido rae- (3-fluoro-7-oxo-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5]naftiridin-4-ilmetil) -carbámico : A partir del intermediario E.vi (0.20 g, 0.57 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido beige (0.204 g, cuant . ) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z): 320.2 [M+H+] .
E.viii. rac-4-aminometil-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5]naftiridin-7-ona : A partir del intermediario E.vii y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite café (17 mg, 13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 220.3 [M+H+] .
Preparación F: rac-4- (2-amino-etil) -3-fluoro-4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona : F.i. Etil éster del ácido rac-3-ciano-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico : Se agrega LiHMDS (4.2 mL, 1.1 eq. , 1 M en THF) a - 78 °C dentro de 15 min. a una solución del intermediario E.ii (1.5 g, 5.68 mmol) en THF (15 mL) . La mezcla resultante es agitada a -78 °C durante 2 h. Entonces se agrega bromoacetonitrilo (1.02 g, 1.5 eq.) dentro de 20 min. y se mantiene la agitación a -78 °C durante 2 h. La reacción es apagada con agua y es extraída con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando MgS04/ filtradas y concentradas. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1) para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (1.30 g, 76% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 304.2 [M+H+] .
F. ii . rac-4-a ino-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -butan-l-ol : A una solución de A1C13 (1.3 g, 9.9 mmol) en éter (60 mL) se agregan LAH (9.9 mL, 1 M en THF) gota a gota dentro de 10 min. a -78 °C. Después de agitación durante 15 min. se agrega una suspensión del intermediario F.i (1.36 g, 4.50 mmol) en éter (50 mL) dentro de 15 min. La suspensión es entonces agitada durante 1 h a -78 °C y durante 1 h a -30 °C. La mezcla es entonces agitada durante 2 h a 0 °C, y es apagada con Na2S04 acuoso saturado. La mezcla es alcalinizada con NH4OH y es extraída con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando Na2S04; filtradas y concentradas. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8) para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (0.30 g, 25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 266.3 [M+H+] .
F.iii. Terc-butil éster del ácido rae- [3- (3-fluoro- 6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -4-hidroxi-butil] -carbámico : A partir del intermediario F.ii (424 mg, 1,60 mmol) y empleando el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (360 mg, 62% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 366.2 [M+H+] .
F.iv. Terc-butil éster del ácido rae- [2- {3-flúoro- 7-???-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-4-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario F.iii (360 mg, 0.99 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido café (360 mg, cuant . ) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z): 334.1 [M+H+] .
F. v. rac-4- (2-amino-etil) -3-fluoro-4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario F.iv y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8) como un sólido amarillo (130 mg, 49% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 234.3 [M+H+] .
Preparación G: rac-6-amino-5, 6?±Í dr)-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona: G. i . rac-2-azido-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol : Una mezcla de 2-metoxi-8-oxiranil-quinoxalina (4.7 g, 23 mmol; preparada de conformidad con WO 2004/002490), NH4C1 (2.2 g, 1.8 eq.) y NaN3 (3.8 g, 2.5 eq.) en MeOH (60 mL) es calentada a 65 °C durante 5 h, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo es dispuesto en EA y lavado con NaHC03 saturado y solución salina, secado empleando MgS0 y es concentrado. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1) para proporcionar el intermediario deseado como un sólido beige (4.4 g, 77% de rendimiento).
JH RMN (CDC13) d: 8.52 (s, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 5.90 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz , 1H) , 4.13 (s, 3H) , 4.01 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H) , 3.87 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H) .
G.ii. Terc-butil áster del ácido rae- [2-hidroxi-l- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -carbámico : Una solución del intermediario G.i (4.48 g, 18.2 mmol) en THF (100 mL) y agua (3.2 mL) es tratada con PPh3 (5.3 g, 1.1 eq) y calentada at 0 °C durante 2 h. La mezcla es concentrada a sequedad y re-disuelta en éter/EA. La fase orgánica es extraída dos veces con HCl 1M. La fase orgánica es descartada y la fase acuosa es alcalinizada con NaOH 6 N y es extraída con DCM, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es disuelto en DCM (150 mL) y es tratado con Boc20 (4.8 g, 1.2 eq.) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 h, concentrada in vacuo y purificada mediante CC (EA/Hept 2:1, EA) para proporcionar el intermediario deseado como una espuma incolora (4.9 g, 84% de rendimiento).
XH RM (DMS0-d6) 5: 8.60 (s, 1H) , 7.87 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 5.64 (td, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H) , 4.76 (t, J = 5.9 Hz , 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.71 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 1.35 (s, 11H) .
G.iii. Terc-butil áster del ácido rae- (3-oxo-5, 6-dihidro-3H-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-6-il) -carbámico : A partir del intermediario G.ii (4.47 g, 14 mmol) y siguiendo el procedimiento H, la mezcla de reacción se somete a reflujo en DCE (100 mL) durante 3 días. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, es diluida con DCM, lavada con agua, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es cristalizado desde éter/EA para proporcionar una mezcla del intermediario deseado y la oxazolidinona correspondiente como un sólido blancuzco (2.2 g) que se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación o caracterización.
G. iv. rac-6-amino-5, 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona : Una solución del intermediario G.iii (2.17 g, 3.8 mmol) en DCM (10 mL) es tratada con TFA (5 mL) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 h, concentrada in vacuo y es dividida empleando DCM y agua. La fase orgánica que contiene impurezas es descartada y la fase acuosa es alcalinizada con NH4OH y extraída varias veces con DCM/MeOH 9:1. Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando MgS04 y concentradas para proporcionar el compuesto deseado como un sólido naranja (0.36 g, 51% de rendimiento) .
H RMN (DMS0-d6) 6: 8.17 (s, 1 H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58 (dt, J = 7.3, 0.9 Hz , 1H) , 7.32 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H) , 4.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz , 1H) , 4.50 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H) .
Preparación H: 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H~ benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metanaulfónico : H. i . terc-butil-dimetil- [ (R) -2-oxiranil-etoxi] -silanol y (2S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butan-1 , 2-diol : Los intermediarios del título son preparados de manera análoga a Kishi et al., Org. Lett. (2005), 7, 3997, (intermediario S2-3) vía resolución cinética hidrolítica de (RS) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano (preparado de conformidad con J. Org. Chem. (2008) , 73, 1093) . Se aislan dos compuestos después de la CC (Hept/EA 2:1) .
Compuesto que eluye en primer lugar: terc-butil-dimetil- [ (R) -2-oxiranil-etoxi] -silano (aceite incoloro, 25.3 g, 48% de rendimiento) . XH RMN (CDC13) d: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H) , 0.06 (s, 6H) .
Compuesto que eluye en segundo lugar: ( 2S) -4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -butan-1 , 2-diol (aceite incoloro, 24.9 g, 43% de rendimiento). a? RMN (CDC13) d: 3.89 (m, 3H) , 3.62 (s, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.42 (br, s, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 0.90 (s, 9H) , 0.09 (s, 6H) .
H. ii . (S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-butil éster de ácido toluen-4-sulfónico : A una solución de (2S) -4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butan-1 , 2-diol (23.9 g, 108 mmol, el compuesto que eluye en segundo lugar en H.i y DMAP (2.65 g, 0.2 eq.) en DCM (80 mL) enfriado a 0 °C se agregan TEA (43.8 mL, 2.9 eq. ) y una solución de pTsCl (20.7 g, 1.1 eq.) en DCM (15 mL) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 5 h, vertida en NaHC03 acuoso saturado y extraída con DCM. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 2:1) para obtener el intermediario del título como un aceite incoloro (31.3 g, 77% de rendimiento) .
H RMN (CDC13) d: 7.80 (d, J = 7.6 Hz , 2H) , 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.02 (m, 3H) , 3.80 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.27 (m, 1H) , 0.87 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .
H. iii . (2S) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano: Se agrega NaOH 2 M (35 mL) a una solución del intermediario H.ii (31.1 g, 83.1 mmol) en THF (350 mL) y la mezcla resultante es agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla es dispuesta en NaOH 1 M (200 raL) y es extraída con TBME (2x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina, secadas empleando MgS04 y concentradas. El aceite resultante es purificado mediante destilación de Kugelrohr (aprox. 70 °C a 0.1 mbar) para obtener el intermediario del título como un aceite incoloro (14.7 g, 87% de rendimiento).
XH RMN (CDC13) d: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H) , 0.06 (s, 6H) .
H. iv. 6- [ (S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-butilamino] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona : Una solución de 6-amino-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona (5.03 g, 30.6 mmol ; producto disponible en el comercio) y del intermediario H.iii (6.2 g, 1 eq.) en EtOH/H20 (9:1; 180 mL) es calentada a 80 °C durante 2 días. La mezcla es concentrada bajo presión reducida. La anilina inicial residual puede ser retirada mediante la adición de Et20/MeOH seguida de filtración. El filtrado que contiene el producto es concentrado bajo presión reducida para obtener el intermediario del título como un aceite café (9.45 g, 84% de rendimiento) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z) : 367.2 [M+H+] .
H.v. 6-{ (S) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; A partir del intermediario H.iv (9.4 g, 25.6 mmol), y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido beige (2.40 g, 24% de rendimiento) después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) .
MS (ESI , m/z) : 393.4 [M+H+] .
H. vi . 6- [ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario H.v (2.40 g, 6.11 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (0.82 g, 48% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA.
MS (ESI, m/z) : 279.5 [M+H+] .
H.vii. 2- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil áster de ácido metansul fónico : A partir del intermediario H.vi (0.82 g, 2.95 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (0.61 g, 58% de rendimiento) .
?? R N (DMS0-d6) d: 10.72 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 2.17 (m, 2 H) .
MS (ESI, m/z): 357.3 [M+H+] .
Preparación I: 2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : I . i . 6- [ (R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-butilamino] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona : Una solución de 6-amino-4fí-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona (producto disponible en el comercio; 6.49 g, 39.5 mmol) y terc-butil-dimetil- [ (R) -2-oxiranil-etoxi] -silano (compuesto que eluye en primer lugar en la etapa H.i; 8.0 g, 39.5 mmol) en EtOH/H20 (9:1; 240 mL) es calentada a 80 °C durante 2 días. La mezcla es concentrada bajo presión reducida. La anilina inicial residual puede ser retirada mediante la adición de Et20/MeOH seguido de filtración. El filtrado que contiene el producto es concentrado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para obtener el intermediario del título como un aceite café (5.82 g, 40% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 367.3 [M+H+] .
I.ii. 6-{ (R) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il }-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario I.i (5.8 g, 15.8 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido beige (2.7 g, 43% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA/MeOH .
MS (ESI, m/z) : 393.5 [M+H+] .
I. iii . 6- [ (R) -5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario I.ii (2.70 g, 6.88 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (1.25 g, 65% de rendimiento) después de trituración con Et20/MeOH.
MS (ESI, m/z) : 279.5 [M+H+] .
I.iv. 2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil áster de acido metansulfónico : A partir del intermediario I.iii (2.1 g, 7.55 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.16 g, 43% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 357.2 [M+H+] .
Preparación J: 2- [ (JR) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : J. i . 6- [ (R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-butilamino] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : Una solución de 6-amino-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (10.68 g, 59.3 mmol; producto disponible en el comercio) y terc-butil-dimetil- [ (R) -2-oxiranil-etoxi] -silano (compuesto que eluye en primer lugar en la etapa H.i.; 12.0 g, 59.3 mmol) en EtOH/H20 (9:1; 320 mL) es calentada a 80 °C durante 2 días. La mezcla es concentrada bajo presión reducida. La 7 anilina inicial residual puede ser retirada mediante la adición de Et20/MeOH seguida de filtración. El filtrado que contiene el producto es concentrado bajo presión reducida para obtener el intermediario del título como un aceite café (18.8 g, 83% de rendimiento) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z) : 383.2 [ +H+] .
J.ii. 6-{ (R) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario J.i (23.5 g, 49.1 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (8.4 g, 42% de rendimiento) después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4).
MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H+] .
J.iii. 6- [ (R) -5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin- 3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario J.ii (8.4 g, 20.6 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (4.79 g, 79% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA.
MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H+] .
«J. iv. 2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil áster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario J.iii (4.7 g, 16.0 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (5.80 g, 98% de rendimiento) después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) .
MS (ESI , m/z) : 373.4 [M+H+] .
Preparación K: 6- [ (S) -5- (2-yodo-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona: K. i . 6- [ (S) -4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -2-hidroxi -butilamino] -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Una solución de 6-amino-4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (8.0 g, 44.5 mmol; producto disponible en el comercio) y el intermediario H.iii (9.0 g, 1 eq.) en 9-1 EtOH/H20 (250 mL) es calentada a 80 °C durante 2 días. La mezcla es concentrada bajo presión reducida. La anilina inicial residual puede ser retirada mediante la adición de Et20/MeOH seguida de filtración. El filtrado que contiene el producto es concentrado bajo presión reducida para obtener el intermediario del título como un aceite café (14.58 g, 86% de rendimiento) que es empleado como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H+] . í.ii. 6-{ (S) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il }-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario K.i (14.5 g, 37.9 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (5.56 g, 36% de rendimiento) después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4).
MS (ESI, m/z) : 409.3 [M+H+] .
K. iii . 6- [ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario K.ii (5.50 g, 13.6 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (3.08 g, 77% de rendimiento) después de trituración con Et2Ü/EA.
MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H+] .
K. iv. 2- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario K.iii (3.0 g, 10.2 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (3.64 g, 96% de rendimiento) después de trituración con éter.
MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H+] .
K. v. 6- [ (S) -5- (2-yodo-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario K.iv (2.5 g, 6.7 mmol) y empleando el procedimiento K, se obtiene el compuesto del título como un sólido levemente naranjo (2.11 g, 78% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA. xn RMN (DMS0-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.29 (m, 2?) , 2.23 (m, 2?) .
MS (ESI , m/z) : 405.1 [?+?+] .
Preparación L: 6- [ (R) -5- (2-yodo-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario J.iv (3.5 g, 9.4 mmol) y empleando el procedimiento K, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (3,52 g, 93% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA. t? RMN (DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz , 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) .
MS (ESI , m/z) : 405.0 [M+H+] .
Preparación M: 2- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido ( RS) -metansulfónico : M. i . (RS) -6- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-butilamino] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : Una solución de 6-amino-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (3.56 g, 19.8 mmol; producto disponible en el comercio) y (RS) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi ) -silano (preparado de conformidad con J. Org . Chem. (2008) , 73, 1093; 4.0 g, 19.8 mmol) en EtOH/H20 (9:1; 140 mL) es calentada a 80 °C durante 2 días. La mezcla es concentrada bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para obtener el intermediario del título como un aceite café (2.20 g, 29% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 383.2 [M+H+] .
M. ii . (RS) -6-{S- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -efcil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario M.i (2.20 g, 5.75 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido naranjo pálido (1.53 g, 65% de rendimiento) después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4).
MS (ESI, m/z): 409.4 [M+H+] .
M. iii . (RS) -6- [5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario M.ii (1.50 g, 3.67 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (0.73 g, 68% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA.
MS (ESI, m/z): 295.1 [M+H+] .
M. iv. 2- [2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido (RS)- metansulfónico : A partir del intermediario M.iii (0.70 g, 2.38 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (0.80 g, 90% de rendimiento) después de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4).
MS (ESI, m/z): 373.1 [M+H+] .
Preparación N: 6- ( (S) -5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : N. i . 6- ( (S) -3-cloro-2-hidroxi-propilamino) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una suspensión de 6-amino-4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (18.0 g, 100 mmol ; producto disponible en el comercio) y Ca(OTf)2 (0.5 eq.) en MeCN (800 mL) es calentada a 50 °C durante 1 h. Se agrega (S) -epiclorohidrina (18.5 g, 200 mmol) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 72 h y a 45 °C durante 24 h. Los volátiles son retirados bajo presión reducida. Después de trabajo acuoso y extracción con EA, el intermediario del título cristaliza desde EA para proporcionar un sólido beige (17.38 g, 64% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 273.2 [M+H+] .
N.ii. 6- ( (S) -5-clorometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) - 4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario N.i (39.3 g, 144 mmol.) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido beige (34.2 g, 79% de rendimiento) después de CC (EA/Hept 2:1, EA) .
MS (ESI, m/z) : 299.1 [M+H+] .
N. iii . 6- ( (S) -5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario N.ii (14.0 g, 46.9 mmol) y empleando el procedimiento K, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige pálido (15.0 g, 82% de rendimiento) .
¾ RMN (DMSO-d6) d: 10.56 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz , 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.59 (m, 3H) , 3.31 (s, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 391.4 [M+H+] .
Preparación O: 6- ( (R) -5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona: O. i . 6- ( (R) -3-cloro-2-hidroxi-propilamino) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una solución de 6-amino-4Jí-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (18.39 g, 102 mmol ; producto disponible en el comercio) y {R) -epiclorohidrina (8.0 mL, 1 eq.) en EtOH/H20 (9:1; 450 mL) es calentada a 80 °C durante toda la noche. La mezcla es concentrada bajo presión reducida. La anilina inicial residual puede ser retirada mediante la adición de Et20/EA seguida de filtración. El filtrado que contiene el producto es concentrado bajo presión reducida para obtener el intermediario del título como un sólido beige (22.52 g, 81% de rendimiento) que es empleado como tal en la etapa siguiente .
MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H+] .
O. ii . 6- ( (R) -5-clorometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario O. i (22.0 g, 81.0 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (8.79 g, 36% de rendimiento) después de trituración con DCM/MeOH.
MS (ESI , m/z) : 299.1 [M+H+] .
O.iii. 6- ( (R) -5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) - 4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario O.ii (8.75 g, 29 mmol) y empleando el procedimiento K, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (9.27 g, 81% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA.
XH RMN (DMSO-d6) d: 10.56 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz , 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.59 (m, 3H) , 3.31 (s, 2H) , MS (ESI, m/z): 390.9 [M+H+] .
Preparación P: (<S) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -5-yodometil-oxazolidin-2-ona : P. i . (S) -3- (2, 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona : Una solución de bencil éster de ácido (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -carbámico (13.0 g, 45.6 mmol) en THF (220 mL) se enfría hasta -78 °C antes de la adición gota a gota de -BuLi (29.5 mL de una solución 2.3 M en Hex, 1.1 eq.) . La mezcla es agitada a -78 °C durante 1 h y luego es entibiada a -15 °C y tratada gota a gota con (S) -glicidil butirato (7.37 g, 1.1 eq. ) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega Cs2C03 (punta de una espátula) y la mezcla es calentada a 40 °C hasta la conversión completa. La mezcla es diluida con EA y lavada con NH4C1 acuoso saturado y agua. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (Hex/EA 2:1, 1:1) para obtener el intermediario del título como un sólido gris (7.04 g, 62% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO-d6) d: 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.70-4.50 (m, 1H) , 4.30-4.10 (m, 4H) , 4.10-3.90 (m, 1H) , 4.80-4.70 (m, 1H) , 4.70-4.60 (m, 1H) , 4.60-4.50 (m, 1H) .
P. ii . (S) -3- (2, 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il etil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario P.i (7.0 g, 27.9 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (9.0 g, 98% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 330.3 [M+H+] .
P.iii. (S) -3- (2, 3 -dihidro-benzo [1 , 4] díoxin-6-il) -5-yodometil-oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario P.ii (9.0 g, 27.3 mmol) y empleando el procedimiento K, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (6.91 g, 70% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA.
XH RM (CDCI3) d: 7.07 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 6.98 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.24 (s, 4H) , 4.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 362.2 [M+H+] .
Preparación Q: (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansulfónico : Q.i. 6- [ (S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-propilamino] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona : Se agrega LiCl04 (7.20 g, 3 eq.) a una solución de erc-butil-dimetil- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -silano (producto disponible en el comercio; 4.25 g, 22.6 mmol) en MeCN (70 mL) . Entonces se agrega 6-amino-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona (producto disponible en el comercio; 3.70 g, 1 eq.) y la mezcla es agitada a 50 °C durante 6 h. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/25/2) para obtener el intermediario del título como una espuma café pálido (5.25 g, 66% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H+] .
Q. ii. 6- [ (S) -5- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario Q.i (10.24 g, 29 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo pálido (6.30 g, 57% de rendimiento) después de trituración con éter.
MS (ESI, m/z) : 379.2 [M+H+] .
Q.iii. 6- ( (S) -5-hidroximetil-2~oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario Q.ii (6.30 g, 16.6 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (3.49 g, 79% de rendimiento) después de trituración con EA.
MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H+] .
Q. iv. (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansulfónico : Una suspensión del intermediario Q.iii (4.93 g, 18.7 mmol) en DCM anhidro (110 mL) es tratada con DIPEA (12.0 mL, 3.75 eq.) y la mezcla es enfriada hasta 0 °C. Se agrega poco a poco Ms20 (4.88 g, 1.5 eq.). La mezcla resultante es agitada a 0 °C durante 15 min. se agrega agua y la agitación se mantiene durante 15 min. a temperatura ambiente. El producto precipitado se filtra, se lava con agua y DCM. El sólido así obtenido es triturado con DCM/MeOH/NH4OH (1000:25:2) para proporcionar el intermediario del título como un sólido incoloro (3.785 g, 60% de rendimiento) .
¾ RMN (DMS0-d6) 6: 10.72 (s, 1H) , 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.49 (m, 2H) , 4.11 (t, J = 9.1 Hz , 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 343.3 [M+H+] .
Preparación R: (S) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -5-yodómeti1-oxazolidin-2-ona : R . i . (S) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona : Una mezcla de 3-fluoro-4-metil-anilina (producto disponible en el comercio; 1.25 g, 10 mmol) , NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y acetona (10 mL) es tratada gota a gota con cloroformiato de bencilo (1.70 g, 1.41 mL, 1 eq.). Después que cesa la evolución de C02, la mezcla es dividida empleando EA y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El carbamato de bencilo resultante es disuelto en THF (50 mL) y es enfriado bajo hasta -78° C. Se agrega n-BuLi (2.5 M en Hex, 6.45 mL, 1.1 eq. ) gota a gota, y la solución resultante es agitada durante 1 h a esa temperatura. Entonces se deja que la reacción se entibie hasta -15 °C en donde se agrega (S)-glicidil butirato (1.69 mL, 1.1 eq.) gota a gota. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega la punta de una espátula de Cs2C03, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregan NH4C1 y EA y las fases se separan. La fase acuosa es extraída una vez más con EA y los extractos orgánicos combinados son lavados varias veces con NH4C1 acuoso saturado, luego con solución salina, se secan empleando Na2S04 y se concentran. El sólido naranjo que se obtiene es triturado con EA para obtener el intermediario del título como un sólido amarillo pálido (1.18 g, 53% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 226.3 [M+H+] .
R.ii. (S) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario R.i (4.70 g, 20.9 mmol) y siguiendo el procedimiento H se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (6.37 g, 100% de rendimiento) después de trituración en éter.
*H RMN (CDC13) d: 7.36 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz , 1H) , 7.13 (m, 2H) , 4.91 (m, 1H) , 4.46 (m, 2H) , 4.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.92 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz , 1H) , 3.10 (s, 3H) , 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 330.3 [M+H+] .
R. iii . (S) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -5-yodómeti1-oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario R.ii (6.30 g, 20.8 mmol) y empleando el procedimiento K, se obtiene el compuesto del título como un sólido levemente rosado (6.3 g, 91% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA.
XH RMN (CDCI3) d: 7.36 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 4.73 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.76 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.35 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H) , 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 335.8 [M+ H+] .
Preparación S: 2- [3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido (J?S) -metansulfónico : S . i . (RS) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (3-fluoro-4-metil-fenilamino) -butan-2-ol : A una solución de (RS) -tejrc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano (4.4 g, 200 mmol ; preparada de conformidad con J. Org. Chem. (2008), 73, 1093) en MeCN (60 mL) se agrega LiCl04 (6.31 g, 3 eq.) . Se agrega 3-fluoro-4-metilanilina (producto disponible en el comercio; 2.28 g, 0.92 eq.) y la mezcla es agitada a 50 °C durante 5 h. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2) para obtener el intermediario del título como un aceite café (5.56 g, 86% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 328.4 [M+H+] .
S.ii. (RS) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3- (3-fluoro-4-metil-fenil ) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario S.i (2.50 g, 7.63 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (1.22 g, 45% de rendimiento) después de trituración con éter/EA.
MS (ESI, m/z) : 354.2 [M+H+] .
S.iii . (RS) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -5- (2-hidroxi-etil) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario S.ii (1.20 g, 3.40 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (0.478 g, 59% de rendimiento) después de trituración con Et20/EA/DCM .
MS (ESI, m/z): 240.1 [M+H+] .
S. iv. 2- [3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido (RS) -metansulfónico : A partir del intermediario S.iii (470 mg, 2.0 mmol) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.60 g, 96% de rendimiento) después de CC (DCM/Me0H/NH40H 1000:50:4).
MS (ESI, m/z): 318.2 [M+H+] .
Preparación T: 3- [ ( R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : T. i . 6- [ (R) -5- (terc-butil-di etil-silaniloxi) -2-hidroxi-pentilamino] -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona : Una mezcla de (R) -terc-butil-dimetil- (3-oxiranil-propoxi) -silano (13 g, 60 mmol; preparado de conformidad con Org. Lett. (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona (9.9 g) en EtOH/H20 (9:1, 325 mL) es calentada a reflujo durante toda la noche. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el residuo purificado mediante CC (Hept/EA 1:1) para proporcionar el intermediario deseado como un aceite café (8.9 g, 39% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 318.2 [M+H+] .
T.ii. 6-{ (R) -5- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario T.i (8.8 g, 23 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido naranja (9.8 g, cuan . ) después de cristalización desde Hept/EA.
MS (ESI, m/z): 407.6 [M+H+] .
T.iii. 6-1 (R) -5- (3-hidroxi-propil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario T.ii (9.8 g, 24 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillento (5.0 g, 71% de rendimiento) después de CC (EA, EA/MeOH 9:1) seguido de cristalización desde éter/EA.
MS (ESI, m/z): 293.3 [M+H+] .
T. iv. 3- [ (R) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehido: A una solución del intermediario T.iii (292 mg, 1 mmol) y DIPEA (0.5 mL, 3 eq.) en DCM (5 mL) a temperatura ambiente se agrega gota a gota una solución de complejo S03.piridina (318 mg, 2 eq.) en DMSO (1 mL) durante 10 min. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 h, diluida con DCM y lavada con agua. La fase orgánica es lavada varias veces con agua, secada empleando MgS04 y concentrada para proporcionar el aldehido deseado como un sólido beige (260 mg, 90% de rendimiento) .
¾ RMN (DMSO-d6) d: 10.71 (s, 1H) 9.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 4.64 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) .
Preparación U: 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : U.i. 6- [ (R) -5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi -pentilamino] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una mezcla de (R) - terc-butil-dimetil- (3-oxiranil-propoxi ) -silano (13 g, 60 mmol ; preparada de conformidad con Org. Lett . (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (10.8 g) en EtOH/H20 (9:1, 325 mL) es calentada a reflujo durante toda la noche. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el residuo purificado mediante CC (Hept/EA 1:1) para proporcionar el intermediario deseado como un aceite café (6.8 g, 28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 397.1 [ +H+] .
U.ii. 6-{ (R) -5- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario U.i (6.7 g, 17 mmol) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido naranja (7.8 g, cuant . ) después de cristalización desde Hept/EA.
MS (ESI, m/z) : 423.4 [M+H+] .
U. iii . 6- [ (R) -5- (3-hidroxi-propil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario U.ii (7.1 g, 16.8 mmol) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillento (3.1 g, 60% de rendimiento) después de CC (EA. EA/MeOH 9:1) .
MS (ESI , m/z): 309.1 [M+H+] .
U.iv. 3- [ (R)—2-OXO-3 - (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H— benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : A una solución del intermediario U.iii (500 mg, 1.6 mmol) y DIPEA (0.83 mL, 3 eq.) en DCM (7 mL) a temperatura ambiente se agrega gota a gota una solución de complejo S03.piridina (516 mg, 2 eq.) en DMSO (1.7 mL) durante 10 min. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 h, diluida con DCM y lavada con agua. La fase orgánica es lavada varias veces son agua, es secada empleando MgS04 y es concentrada para proporcionar el aldehido deseado después de trituración con éter/EA como un sólido beige (440 mg, 88 % de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 307.5 [M+H+] .
Preparación V: (R) -4-aminometil-4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona : V. i . 2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propan-1, 3-diol : Una mezcla de 2-metoxi-8-metil- [1 , 5] naftiridina (2.90 g, 16.6 mmol ; preparada de conformidad con WO 00/21948) y formaldehído (37% en agua, 7.8 mL) es calentada a 100 °C durante 3 días y a 110 °C durante 2 días. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla es 5 concentrada, dispuesta en MeOH y concentrada nuevamente. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8) para obtener el intermediario del título como un sólido beige pálido (2.78 g, 71% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.22 0 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (m, 3H) .
V. ii . (S) -3-hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4- il) -propil éster de ácido acético: Una solución 0.5 del intermediario V.i (5.45 g, 5 23.3 mmol) en acetato de vinilo (60 mL) es tratada con tamices moleculares de 3Á pulverizados (350 mg) y es agitada a temperatura ambiente durante 15 min. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega lipasa de Candida antárctica (2.69 g, unida a una resina acrílica) y se mantiene la agitación ' durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla es filtrada; la torta del filtro es lavada con EA y el filtrado es concentrado. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2) para obtener el intermediario del título como un aceite incoloro (2.70 g, 42% de rendimiento) . :5 El diacetato correspondiente (3.81 g, 51% de rendimiento) es posteriormente cortado hacia el diol y es nuevamente empleado como sustrato.
*H RM (CDCI3) d: 8.72 (d, J = 4.4 Hz , 1H) , 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.65 (m, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 4.07 (m, 4H) , 2.96 (m, 1H) , 2.04 (s, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 277.3 [M+H+] .
Alternativa a: V.iii. (S) -7-OXO-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3,2,1-de] [1 , 5] naftiridin-4-ilmetil éster de ácido acético: Se agregan TEA (2.1 mL, 2 eq.) y MsCl (0.70 mL, 1.2 eq.) a 0 °C a una solución del intermediario V.ii (2.05 g, 7.41 mmol) en DCM (40 mL) .
La reacción es agitada durante 20 min. a esta temperatura. Se agrega DCE (40 mL) y la solución se entibia lentamente hasta 60 °C y se la deja en agitación a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega agua y las dos fases se decantan y la fase acuosa es extraída una vez más con DCM. Las fases orgánicas combinadas son concentradas a sequedad. El residuo es triturado con TBME para obtener el intermediario del título como un sólido gris (1.40 g, 77% de rendimiento) .
RMN (CDCI3) d: 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.56 (dd, J = 12.9, 9.4 Hz , 1H) , 4.36 (m, 2H) , 4.27 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 245.2 [M+H+] .
V.iv. (S) -4-hidroximetil-4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-7-ona: Se agrega K2C03 (0.40 g, 0.5 eq. ) a una solución del intermediario V.iii (1.40 g, 5.73 mmol) enfriado a 0 °C y la mezcla resultante es agitada vigorosamente a 0 °C durante 30 min. La mezcla es concentrada y el residuo es purificado mediante CC (DCM/Me0H/NH40H 1000:100:8). El producto es triturado con EA/TBME para obtener el intermediario del título como un sólido gris (0.98 g, 85% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 203.0 [M+H+] . v.v. (S) -7-OXO-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1 , 5]naftiridin-4-ilmetil éster de ácido metansulfónico : Una solución del intermediario V.iv (0.33 g, 1.63 mmol) y TEA (0.57 mL, 2.5 eq.) en DCM anhidro (15 mL) es enfriada hasta 0 °C y es tratada gota a gota con MsCl (0.19 mL, 1.5 eq . ) . La mezcla resultante es agitada a 0 °C durante 1 h. Se agregan agua y DCM y las fases se separan. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida para obtener el intermediario del título como una goma incolora (0.40 g, 88% de rendimiento) que se emplea en la etapa siguiente sin mayor purificación.
MS (ESI, m/z) : 281.3 [M+H+] .
V. vi . (R) -4-aminometil -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [l,5]naftiridin-7-ona: Una solución del intermediario V.v (0.35 g, 1.24 mmol) en D F (12 mL) es tratada con azida de sodio (0.65 g, 8 eq.) y es agitada a 50 °C durante 1.5 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega agua y la mezcla es extraída con DCM. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo (azida cruda) que es dispuesto en THF (1.5 mL) . Se agregan PPh3 (390 mg) y agua (0.13 mL) y la mezcla es calentada a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción es concentrada a sequedad y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8) para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (30 mg, 12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H+] .
Alternativa ß: V. ii . (R) -3- (terc-butil-di etil-silaniloxi) -2- (6-metoxi- [1 , 5]naftiridin-4-il) -propil éster de ácido acético: A una solución del intermediario V.ii (1.66 g) en DCM (50 mL) se agregan imidazol (1 eq.) y TBDMSC1 (1 eq.) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se agrega otra porción de cada reactivo y la reacción se completa después de 15 min. Se agrega agua y la mezcla es extraída con DCM. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada para obtener el intermediario del título como un aceite incoloro (2.36 g, 100% de rendimiento).
MS (ESI , m/z) : 391.5 [M+H+] .
V.iii. (R) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2- (6-metoxi- [1 , 5]naftiridin-4-il) -propan-l-ol : Una suspensión del intermediario V.vii (2.36 g) y K2C03 (3.34 g) en MeOH (50 mL) se agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregan agua y DCM. Las dos fases se decantan y la fase acuosa es extraída una vez más con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgS04, se filtran y se concentran a sequedad para obtener el intermediario del título como un aceite incoloro (2.1 g, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 349.1 [M+H+] .
V. ix. 8- [ (R) -2-azido-l- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -2-metoxi- [1 , 5]naftiridina : A partir del intermediario V.viii (2.09 g) y siguiendo el procedimiento N, el intermediario del título es aislado como un aceite incoloro (1.79 g, 80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 374.1 [M+H+] .
V.x. Terc-butil éster del ácido [ (R) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propil] -carbámico: A partir del intermediario V.ix (1.79 g) y empleando el procedimiento F y el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como un aceite oscuro (2.14 g, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 448.2 [M+H+] .
V.xi. Terc-butil éster del ácido [ (R) -3-hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propil] -carbámico : A partir del intermediario V.x (2.14 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (1.14 g, 72% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 334.2 [M+H+] .
V.xii. Terc-butil éster del ácido ( (R) -l-oxo-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5]naftiridin-4-ilmetil) -carbámico : A partir del intermediario V.xi (1.14 g) y empleando el procedimiento H seguido por calentamiento a 60 °C durante 2 h en DCE, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (0.91 g, 88% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 302.2 [M+H+] .
V.xiii . (R) -4-aminometil-4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1 , 5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario V.xi (0.91 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo pálido (0.496 g, 82% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H+] .
Preparación W: 7-oxo-4 , 5-dihidro-7H-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-4-ilmetil éster de ácido (RS)-metansul fónico : W. i . 3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propan-l-ol : Una solución del intermediario V.i (1.10 g) en THF (55 mL) se trata a 0 °C con imidazol (351 mg) y una solución de TBDMSCl (707 mg) en THF (10 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla de reacción es diluida con EA y es extractada con agua y solución salina. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y purificada mediante CC (Hept/EA 1.1 a 0:1), obteniéndose un aceite incoloro (570 mg; 35% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 349.2 [M+H+] .
W.ii. 3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2- (6-metoxi-[l,5]naftiridin-4-il)-propil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario W.i (1.4 g) y MsCl (0.374 mL) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (1.4 g, 81% de rendimiento) .
*H RMN (CDC13) d: 8.72 (d, J = 4.4 Hz , 1H) 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.05 (m, 5H) , 2.90 (s, 3H) , 0.87 (m, 12H) , -0.02 (d, J = 8.5 Hz, 6H) .
N. iii . 4- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1 , 5]naftiridin-7-ona : Una solución del intermediario W.ii (1.4 g) en DCE (20 mL) es calentada a 85 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción es evaporada bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante CC (EA a EA/MeOH 9:1), obteniéndose un aceite incoloro (340 mg; 33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 317.1 [M+H+] .
W. iv. 4-hidroximetil -4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario W.iii (330 mg) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (90 mg, 43% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 203.2 [M+H+] . w.v. 7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,l-de] [1, 5]naftiridin-4-ilmetil áster de ácido (RS) -metansulfónico: A partir del intermediario W.iv (90 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (90 mg, 72% de rendimiento) .
Datos analíticos idénticos a los del enantiómero (S) - (intermediario V.v) .
Preparación X: rac-l-amino-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona: X. i . 2-azido-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol : Una solución de 2-metoxi-8- (2-oxiranil) -quinolina (900 mg; preparada de conformidad con WO 2006/046552) en dioxano/agua (5:1; 60 mL) se hace reaccionar con NaN3 a 90 °C durante 5 h. Los solventes son retirados bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (Hex/EA 2:1 a 1:1), obteniéndose un aceite amarillo (480 mg; 44% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 245.0 [M+H+] .
X. ii . rac-2-amino-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) -e anol .· A partir del intermediario X.i (470 mg) y empleando el procedimiento F, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (450 mg; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H+] .
X.iii. Terc-butil áster del ácido rae- [2-hidroxi-l- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario X.ii (430 mg) y empleando el procedimiento G, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (720 mg; cuant . ) MS (ESI , m/z): 319.1 [M+H+] .
X.iv. 2-terc-butoxicarbonilamino-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etil áster de ácido rac-metansulfónico: A partir del intermediario X.iii (700 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (900 mg, cuant.) .
MS (ESI, m/z): 397.0 [M+H+] .
X.v. Terc-butil éster del ácido rae- (4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, ] quinolin-l-il ) -carbámico : Una solución del intermediario X.iv (850 mg) en DCE (10 mL) es calentada a 85 °C durante toda la noche. El solvente es evaporado bajo presión reducida, obteniéndose un aceite café (780 mg; cuant . ) que es empleado en la etapa siguiente sin mayor purificación.
MS (ESI, m/z) : 287.1 [M+H+] .
X. vi . rac-l-amino-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario X.v (572 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (230 mg; 62% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 187.0 [M+H+] .
Preparación Y: (S) -4-amino-4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: Y. i . (S) -2-azido-2- (6-metoxi- [1 , 5]naftiridin-4-il) -etanol : Este compuesto se prepara de manera análoga a la Preparación X, etapa X.i, pero comenzando con 2-metoxi-8- [ (2R) -2-oxiranil] -1 , 5-naftiridina (preparado de conformidad con WO 02/08224) . El compuesto es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1 a 2:1 a 0:1), obteniéndose un sólido amarillo (3.9 g (87%; contaminado por su región isómero) .
MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H+] . 5 Y. ii . (S) -2-amino-2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il)-etanol: ^ A partir del intermediario Y. i (3.90 g) y empleando el procedimiento F, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (2.80 g, 80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 220.0 [M+H+] .
Y.iii. Terc-butil áster del ácido (S) - [2-hidroxi-l- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario Y.ii (2.90 g) y empleando el procedimiento G, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (1.40 g, 33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 320.1 [M+H+] .
Y.iv. Terc-butil éster del ácido ( (S) -l-oxo-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-4-il) -carbámico : A partir del intermediario Y.iii (1.40 g) y empleando el procedimiento H seguido de calentamiento a 80 °C durante 7 h, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (570 mg, 45% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 288.4 [M+H+] .
Y.v. (S) -4-amino-4, 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [l,5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario Y.iv (570 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (470 mg, cuant . ) .
XH RMN (CDC13) d: 8.43 (d, J = 4.7 Hz , 1H) , 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.52 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz , 1H) .
Preparación Z: (S) -6-amino-5 , 6 -dihidro-pirrolo [1 , 2 , 3-de] quinoxalin-3-ona: Z. i . 2-metoxí-8-vinil-quinoxalina : Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (22.78 g) en THF (200 mL) es tratada con tBuOK (7.15 g) y agitada aún más a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla es enfriada hasta 0 °C y tratada con una solución de 3-metoxi-5-quinoxalinecarboxaldehído (10.0 g; preparado de conformidad con WO 2006/021448) en THF (100 mL) . La mezcla es agitada aún más a temperatura ambiente durante 3 h, es diluida con éter y lavada con agua y una solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo es cristalizado desde éter y los cristales son retirados mediante cristalización. El licor madre es purificado mediante CC (Hex/EA 1:1), obteniéndose un sólido naranjo claro (8.70 g; 88% de rendimiento) .
? RM (CDC13) 6 : 8.48 (s, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 17.9, 11.1 Hz, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 6.03 (dd, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H) , 5.48 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H) , 4.12 (s, 3H) .
Z. ii . (R) -1- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etan-1 , 2-diol : A partir del intermediario Z.i (8.70 g) y empleando el procedimiento L con AD-mezcla ß, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (7.60 g, 74% de rendimiento) después de cristalización desde éter/EA.
MS (ESI , m/z) : 221.1 [M+H+] .
Z. iii . (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol : A partir del intermediario Z.ii (7.60 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (8.80 g, 76% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 335.0 [M+H+] .
Z. iv. (S) -2-amino-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol : A partir del intermediario Z.iii (8.80 g) y empleando el procedimiento N, se obtiene la azida deseada (20 g) , la que se emplea sin mayor purificación en la siguiente reacción. Una solución de esta azida (20 g, contaminada con PPh30) en THF (228 mL) es entonces tratada con PPh3 (7.50 g) y agua (4.68 mL) . La mezcla de reacción es agitada aún más a 50 °C durante 2 días, y luego es extraída con HCl 3 M. La fase acuosa es alcalinizada con una solución acuosa de NaOH y es extraída con EA. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y es evaporada bajo presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo (6.10 g; el compuesto del título contaminado con rastros de PPh30) .
MS (ESI , m/z) : 220.0 [M+H+] .
Z.v. Terc-butil áster del ácido [ (S) -2-hidroxi-l- (3- etoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario Z . iv (6.00 g) y empleando el procedimiento G, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (5.90 g, 67% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 320.1 [M+H+] .
Z. vi. Terc-butil áster del ácido ( (S) -3-oxo-5, 6-dihidro-3H-pirrolo [1,2, 3 -de] quinoxalin-6-il ) -carbámi co : Una solución del intermediario Z.v (5.80 g) y TEA (3.0 mL) en DCE (45 mL) es tratada gota a gota a 0 °C con MsCl (1.55 mL) . La mezcla de reacción es sometida a reflujo aún más durante toda la noche. La mezcla de reacción es diluida con DCM, lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y es evaporada bajo presión reducida obteniéndose, después de cristalización desde éter/EA, un sólido beige (3.50 g; 67% de rendimiento) que consiste en una mezcla inseparable 2:1 del producto deseado y 4-(3-metoxi-quinoxalin-5-il ) -oxazolidin-2-ona que es empleada como tal en la etapa siguiente.
MS (ESI, m/z): 288.0 y 246.0 [M+H+] .
Z. vii . (S) -6-amino-5, 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir del intermediario Z.vi (3.50 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (780 mg, 34% de rendimiento) . El sub-producto de la ciclización es retirado mediante extracción ácido/base.
MS (ESI, m/z) : 188.1 [M+H+] .
Preparación AA: (R) -6-amino-5, 6-dihidro-pirrolo [1, 2 , 3-de] quinoxalin-3-ona: El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación Z, empleando AD-mezcla o en la segunda etapa .
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación Z.
Preparación AB: 4-oxo-l, 2-dihidro-4ff-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-l-ilmetil éster de ácido rac-metansulfónico: AB.i. dimetil éster de ácido 2- (2-metoxi-quinolin-8-il) -malónico : Una mezcla de 8-bromo-2-metoxi-quinolina (4.76 g; preparado de conformidad con WO 2008/125594) y dimetilmalonato (36 mL) en es desgasificado mediante el burbujeo de N2 durante 10 min. y es tratada con CuBr (3.47 g) y NaOMe (2.6 g) . La mezcla es calentada a 100 °C durante 20 h y luego es dividida empleando EA y agua. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04 y el exceso de dimetilmalonato es retirado mediante destilación. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 4:1, 2:1), obteniéndose un aceite (2.80 g; 48% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.98 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.71 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) .
AB . ii . 2- (2-metoxi-quinolin-8-il ) -propan-1 , 3-diol : A partir del intermediario AB.i (5.80 g) y empleando el procedimiento A, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.06 g, 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 234.2 [M+H+] .
AB.iii. 4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2,1-ij ] quinolin-l-ilmetil éster de ácido rac- etansul fónico : A partir del intermediario AB.ii (840 mg) y empleando el procedimiento H, pero empleando 3 eq. de anhídrido de metansulfonilo en lugar de MsCl y 4 eq. de Pyr como una base, es intermediario dimesilato es agitado aún más a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción es diluida con HC1 2 N y es extractada con DCM. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y es evaporada bajo presión reducida obteniéndose, después de purificación mediante CC (EE/MeOH 9:1) , una espuma beige (1.10 g; 76% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 280.4 [?+?+] .
Preparación AC: rac-6-aminometil-5 , 6 -dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona : AC.i. Metil éster del ácido (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -acético: TBDMSCl (2.4 mL) se agrega gota a gota a una solución de 3-metoxi-5-quinoxalineacetonitrilo (1.08 g, preparado de conformidad con O 2008/126024) en MeOH seco (20 mL) . La solución es agitada a reflujo durante toda la noche. Se agrega TBDMSCl (2.4 mL) y la mezcla de reacción es agitada aún más durante 8 h. Se agrega TBDMSCl (2.4 mL) y la mezcla de reacción es agitada aún más a reflujo durante toda la noche. La mezcla es concentrada bajo presión reducida y es dividida empleando EA y agua. La fase orgánica es lavada con NaOH 2 M, agua y solución salina, secada empleando MgS04, concentrada bajo presión reducida y purificada mediante CC (Hept/EtOAc 1:1), obteniéndose un aceite amarillo (520 mg; 41% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 233.3 [M+H+] .
AC.ii. Metil éster del ácido rac-3- (1.3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -propiónico Una solución del intermediario AC.i (2.03 g) en THF (19 mL) se agrega gota a gota a -78 °C a una solución de LiHMDS (1 M en THF; 10.5 mL) en THF (10 mL) . La solución es agitada aún más a -78 °C agitada durante 1 h y tratada gota a gota con una solución de N- (bromometil ) ftalimida (2.6 g) en THF (19 mL) . La mezcla de reacción es agitada aún más a -78 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución es apagada con HC1 1 N (30 mL) y es extraída con EA. La fase orgánica es lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04, concentrada bajo presión reducida y purificado mediante CC (Hept/EA 1:1), obteniéndose, después de cristalización desde EA, un sólido beige (2.28 g; 66% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 392.3 [ +H+] .
AC.iii. Metil áster del ácido rac-3-a ino-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -propiónico : Se agrega monohidrato de hidrazina (1.42 mL) gota a gota a temperatura ambiente a una suspensión del intermediario AC.ii (2.28 g) en EtOH (38 mL) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 h el solvente es evaporado bajo presión reducida y el residuo es dispuesto en EA y ácido cítrico acuoso (10%) . La fase acuosa es lavada con NH40H y extraída con DCM . La fase orgánica es secada empleando MgS04 y evaporada bajo presión reducida obteniéndose un aceite amarillo (1.16 g; 77% de rendimiento) que es empleado más adelante sin mayor purificación .
MS (ESI, m/z): 262.3 [M+H+] .
AC.iv. Metil áster del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -propiónico : A partir del intermediario AC.iii (1.16 g) y empleando el procedimiento G, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (1.34 g, 83% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 362.0 [M+H+] .
AC.v. Terc-butil áster del ácido rae- [3-hidroxi-2- (3-metoxi-l , 2-dihidro-quinoxalin-5-il) -propil] -carbámico : A partir del intermediario AC.iv (701 mg) y empleando el procedimiento A, el compuesto es obtenido como una espuma incolora (554 mg, 85% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 336.2 [M+H+] .
AC.vi. Terc-butil éster del ácido rae- [3-hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -propil] -carbámico : Una solución del intermediario AC.v (553 mg) en DCM (30 mL) es tratada con Mn02 (1.35 g) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 h, filtrada y concentrada in vacuo para proporcionar el intermediario deseado como una espuma levemente naranja (489 mg, 89% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 334.1 [M+H+] .
AC.vii. Terc-butil éster del ácido rae- (3-oxo-S, 6-dihidro-3H-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-6-ilmetil) -carbámico .- A partir del intermediario AC.vi (486 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (393 mg, 89% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 302.1 [?+?+] .
AC. viii . rac-6-aminometil -5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir del intermediario AC.viii (388 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (172 mg, 66% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 202.3 [M+H+] .
Preparación AD: (S) -6-amino-7-fluoro-5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : AD.i. (R)-l-(6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etan-1 , 2-diol : A partir de 7-f luoro-2 -me toxi -8 - ( 2-propen-l-i 1 ) -quinoxal ina (3.24 g; preparada de conformidad con WO 2008/003690) y empleando el procedimiento L con AD-mezcla ß, se obtiene el compuesto del título, después de purificación mediante CC (Hept/EA 1:1 luego 0:1) , como un sólido beige (3.39 g, 90% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO d6) d: 8.57 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz , 1H) , 5.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) .
AD. ii . (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol : A partir del intermediario AD.i (3.39 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el compuesto del título como un aceite incoloro (4.83 g, 96% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.47 (s, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.35 (ra, 1H) , 5.5 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.03 (m, 2H) , 0.76 (s, 9H) , -0.12 (d, J = 5.0 Hz, 6H) .
AD.iii. Terc-butil éster del ácido (S) - [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -carbámico .- A partir del intermediario AD.ii (4.73 g) y empleando el procedimiento N' , se obtiene el compuesto del título, después de purificación mediante CC (Hept/EA 4:1), como una espuma incolora (3.48 g; 84% de rendimiento) .
H RMN (CDCI3) d: 8.45 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 4.12 (s, 4H) , 3.94 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 0.75 (s, 9H) , -0.08 (s, 3H) , -0.12 (s, 3H) .
AD.iv. Terc-butil éster del ácido (S) - [1- (6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico : A partir del intermediario AD.iii (5.54 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (3.48 g, 84% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.92 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) .
AD. v. Terc-butil áster del ácido (S) - (7-fluoro-3-oxo-5, 6-dihidro-3H-pirrolo [1 , 2, 3-de] quinoxalin-6-il) -carbámico : A partir del intermediario AD . iv (3.45 g) y empleando el procedimiento H seguido de calentamiento a reflujo durante 12 h, se obtiene una espuma (2.64 g) que contiene el producto deseado en una mezcla 1:1 con (S)-4-(6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il ) -oxazolidin-2-ona . Se la emplea tal cual en la siguiente etapa.
AD. vi . (S)-6-a ino-7-fluoro-5,6-dihidro-pirrolo [1 , 2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de la mezcla obtenida en la etapa AD.v (2.64 g, pureza del 50%) y empleando el procedimiento B seguido por una extracción ácido/base, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (550 mg, 60 % de rendimiento) .
*? RMN (DMSO d6 ) d: 8.12 (s, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz , 1 H) , 4.50 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz , 1H) , 3.90 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H) , 2.32 (br, 2H) .
Preparación AE: rac-l-aminometil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona: AE. i . rac-l-azidometil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : Una solución del compuesto de la Preparación AB (1.00 g) en DMF (16 mL) es calentada a 60 °C durante 3 h en presencia de NaN3 (2.80 g) . La mezcla de reacción es diluida con agua y es extraída con EA. La fase orgánica es lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y es evaporada obteniéndose un polvo amarillo (800 mg; 99% de rendimiento) .
? RMN (CDC13) d: 7.72 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.55 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1 H) , 4.26 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) .
AE.ii. rac-l-aminometil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario AE . i (800 mg) y empleando el procedimiento F, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (310 mg, 44% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 7.70 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J = 13.2, 9.7 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz , 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H) .
Preparación AF: 6- [ (R) -5- (2-amino-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : AF. i . 6- [ (R) -5- (2-azido-etil) -2-oxo-oxazolidin-3- il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una solución del compuesto de la Preparación J (2.5 g) y NaN3 (523 mg) en DMF (12 mL) es calentada a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción es diluida con EA y es extraída con agua y solución salina. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y evaporada bajo presión reducida. El residuo es agitado en éter/MeOH, obteniéndose un sólido beige (1.9 g; 89% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 320.2 [M+H+] .
AF. ii . 6- [ (R) -5- (2-amino-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario AF.i (1.8 g) y empleando el procedimiento F, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (1.40 g, 85% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 294.4 [M+H+] .
Preparación AG: (S) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansulfónico : AG. i . (S) -5-hidroximetil-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-2-ona : A partir de 4-propil-anilina y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del intermediario R.i., se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (4.3 g; 63% de rendimiento) MS (ESI, m/z): 235.9 [M+H+] - AG. ii . (S) -2-OXO-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5- ilmetil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario AG.i (4.25 g) y empleando el procedimiento H (sin embargo con 1.5 eq. Ms20 en lugar de MsCl) , se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (4.30 g, 76% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 314.1 [M+H+] .
Preparación AH: (S) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansul fónico : AH.i. (S) -5-hidroximetil-3- (4-butil-butil) -oxazolidin-2-ona : A partir de 4-butil-anilina y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del intermediario R.i, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (2.99 g; 58% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.43 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.73 (m, 1H) , 3.99 (m, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 2.00 (br, s, 1H) , 1.57 (m, 2H) , 1.34 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
AH.ii. (S) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario AH.i (2.90 g) y empleando el procedimiento H (sin embargo con 1.5 eq. de MS2O en lugar de MsCl) , se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.48 g, 65% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 328.3 [M+H+] .
Preparación AI: 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansul fónico : El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación J, empleando sin embargo terc-butil-dimetil- [ (S) -2-oxiranil-etoxi] -silano .
Los datos analíticos son idénticos a aquellos para el compuesto de la Preparación J.
Preparación AJ : 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : AJ.i. Terc-butil éster del ácido (2, 3 -dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-il) -carbámico : Una suspensión de 2 , 3-dihidro-l , 4 -dioxino [2 , 3-c] iridin-7-ácido carboxílico (3.20 g; preparado de conformidad con WO 2007/016610) en tBuOH (100 mL) es tratada con DPPA (4.60 mL) y TEA (3.0 mL) y es calentada a 80 °C durante toda la noche. El solvente es evaporado bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando agua y EA. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04 y evaporada bajo presión reducida. El residuo es agitado en éter, obteniéndose un sólido beige (2.90 g; 65% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.84 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 1.52 (s, 11H) .
AJ. ii . rae-5- [2- (terc-butil-dime il-silaniloxi) -etil] -3- (2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-il) -oxazolidin-2-ona : Una solución del intermediario AJ.i (3.30 g) y 2- [2- [ [ (tere-butil) dimetilsilil] oxi] etil] -oxirano (2.65 g ; preparado de conformidad con J. Org. Chem . (2008), 73(3), 1093-1098) en D F (42 mL) es enfriada hasta 0 °C y es tratada con tBuOLi (18 mL; 2.2 M en THF) . La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita aún más a 80 °C durante 2 días. La mezcla de reacción es diluida con EA y lavada con agua y solución salina. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y purificada mediante CC (Hex/EA1:1), obteniéndose un aceite amarillo (2.70 g; 54% de rendimiento) .
S (ESI, m/z) : 381.0 [M+H+] .
AJ. iii . rae-3- (2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2,3-c]piridin-7-il ) -5- (2-hidroxi-etil ) -oxazol idin-2-ona : A partir del intermediario AJ.ii y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (1.10 g, 58% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 267.1 [M+H+] .
AJ. iv. 2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansul fónico : A partir del intermediario AJ.iii y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (1.30 g, 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 345.2 [M+H+] .
Preparación AK: 2- [3- (2 , 3 -dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-b] iridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido rac-metansulfónico : AK.i. bencil éster de ácido (2, 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-b]piridin-6-il) -carbámico : Una solución de 2 , 3-dihidro-l , 4 -dioxino [2 , 3-b] piridin-6-amina (producto disponible en el comercio; 2.70 g) en acetona/agua 1:1 (40 mL) es tratada a 0 °C con NaHC03 1 M (35 mL) y CbzCl (2.63 mL) . La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 3 h, el solvente orgánico es evaporado bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando agua y éter/EA. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y es evaporada bajo presión reducida, obteniéndose un sólido beige (5.3 g; 100% de rendimiento) .
JH RMN (CDC13) d: 7.50 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.36 (m, 5H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.15 (br, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.19 (m, 2H) .
AK. ii . rac-5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3- (2, 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-b]piridin-6-il) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AK.i y 2- [2- [ [ (terc-butil) dimetilsilil] oxi] etil] -oxirano, el compuesto es preparado de manera análoga a la Preparación AJ, etapa AJ.ii. El producto es purificado mediante CC (Hex/EA 1:1), obteniéndose un aceite café (2.90 g; 73% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 381.2 [M+H+] . ??. iii . rac-3- (2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-b] iridin-6-il) -5- (2-hidroxi-etil) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AK.ii y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (1.10 g, 56% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 266.8 [M+H+] . ??. iv. 2- [3- (2, 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-b]piridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil áster de ácido rac-metansulfónico : A partir del intermediario AK.iii y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (1.24 g, 96% de rendimiento) .
K RMN (CDC13) d: 7.71 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.24 (m, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.43 (m, 4H) , 4.33 (m, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.89 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz , 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) . Preparación AL: 2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster de ácido metansulfónico : AL. i . (R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (4-etoxi-fenilamino) -butan-2-ol : Una solución de 4-etoxi-anilina (producto disponible en el comercio; 3.2 mL) en EtOH/agua (9:1; 150 mL) se hace reaccionar con (2R) -2- [2- [ [ ( terc- J butil) dimetilsilil] oxi] etil] -oxirano (preparado de conformidad con WO 2007/144423) y es calentada aún más a 80 °C durante toda la noche. Los solventes son retirados bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (EA/Hept 1:1), obteniéndose un aceite café (5.22 g ; 62% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 340.2 [M+H+] .
AL . i i . (R) -5 - [2 - (terc-butil-dimetil-silanil oxi ) -et i 1 ] -3 - (4 - toxi -fenil ) -oxazol i din-2 -ona : A partir del intermediario AL . i y empleando el procedimiento I, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (4.30 g, 76% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 366.1 [M+H+] .
AL . i i i . (R) -3- (4 -etoxi -fenil) -5- (2-hidroxi-etil ) -oxazol i din-2 -ona : A partir del intermediario AL.ii y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.53 g, 52% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 251.9 [M+H+] .
AL.iv. 2- [ (R) -3- (4 -etoxi-fenil ) -2-oxo-oxazol idin-5 -il] -etil áster de ácido metansul fóni co : A partir del intermediario AL.iii y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.89 g, 96% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 330.0 [M+H+] .
Preparación AM: 2- [ (R) -2-oxc~3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il]-etil éster de ácido metansulfónico : AM. i . (R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (4-propil-fenilamino) -butan-2-ol : A partir de 4-propil-anilina, el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AL, etapa AL. i. Se obtiene un aceite café (6.99 g; 84% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 338.2 [M+H+] .
AM. ii . (R) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil -3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AM.i y empleando el procedimiento I, se obtiene el compuesto del título como un aceite café (4.50 g, 60% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 364.1 [M+H+] .
AM. iii . (R) -5- (2-hidroxi-etil) -3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AM.ii y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillento (1.76 g, 57% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 249.9 [M+H+] .
AM. iv. 2- [ (R) -2-OXO-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario AM.iii y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.13 g, 93% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 328.4 [M+H+] .
Preparación AN: 2- [ (R) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : AN. i . (R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilamino) -butan-2-ol : A partir de 2 , 3-dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-6-amina (producto disponible en el comercio) , el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AL, etapa AL. i. Se obtiene un aceite café (4.50 g; 51% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 354.3 [M+H+] .
AN. ii . (R) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3- (2, 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il ) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AN.i y empleando el procedimiento I, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (3.42 g, 71% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H+] .
AN. iii . (R) -3- (2, 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il) -5- (2-hidroxi-etil) -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AN.ii y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.72 g, 72% de rendimiento).
XH RMN (CDC13) d: 7.06 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 4.24 (m, 4H) , 4.06 (t, J = 8.8 Hz , 1H) , 3.88 (m, 2H) , 3.69 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H) , 2.03 (m, 2H) , 1.82 (br, s, 1H) .
AN. iv. 2- [ (R) -3- (2, 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario A .iii y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.03 g, 92% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 344.2 [M+H+] .
Preparación AO: 2-{3- [4- (4-metoxi-bencil) -3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2—Jb] [1,4] oxazin-6-il] -2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil éster de ácido rac-metansulfónico : AO. i . 6-bromo-4- (4-metoxi-bencil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3-ona : Una suspensión de 6-bromo-2H-pirido [3 , 2-jb] - 1 , 4-oxazin-3 (4H) -ona (2.0 g; preparada de conformidad con WO 01/30782) en DMF (40 mL) es tratada con cloruro de 4-metoxibencilo (1.18 mL) y Cs2C03 (8.5 g) y agitada a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente es evaporado bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando EA y agua. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04 y evaporada bajo presión reducida. El residuo es triturado con Hept, obteniéndose un sólido beige (2.8 g; 92% de rendimiento) .
¾ RMN (CDCI3) d: 7.49 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 7.05 (s, 2H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) .
AO. ii . rac-l-azido-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butan-2-ol : Una solución de 2- [2- [ [ ( terc-butil) dimetilsilil] oxi] etil] -oxirano (5.0 g preparado de conformidad con WO 2007/144423) en MeOH (150 mL) se hace reaccionar con NaN3 (3.95 g) y NH4C1 (2.37 g) . La mezcla de reacción es agitada aún más a 80 °C durante toda la noche. El solvente es evaporado bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando EA y agua. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando Na2S04 y es evaporada bajo presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo (4.9 g; 81% de rendimiento) . 2H RMN (CDC13) d: 4.01 (ra, 1H) , 3.87 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 0.90 (m, 9H) , 0.06 (m, 6H) .
AO.iii. rac-l-amino-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butan-2-ol : Una solución del intermediario AO . i i (4.85 g) en THF (100 mL) es hidrogenado durante 3 h sobre 10% Pd/C (1.0 g) . El catalizador es retirado mediante filtración y el filtrado es evaporado bajo presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo (4.1 g; 94.5% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 219.8 [M+H+] .
AO.iv. rac-5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -oxazolidin-2-ona : A partir del intermediario AO.iii (4.0 g) y empleando el procedimiento I, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (3.3 g; 74% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 5.22 (br, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 3.74 (m, 3H) , 3.33 (m, 1H) , 1.93 (m, 2H) , 0.89 (m, 9H) , 0.07 (m, 6H) .
AO.v. rac-6- {5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il}-4- (4-metoxi-bencil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona: Los intermediarios AO.iv (1.97 g) y AO.i (2.8 g), Cul (305 mg) y K2C03 (2.2 g) se disponen en un matraz de fondo redondo que entonces es lavado con argón. Se agregan trans-1 , 2-diaminociclohexano (1.2 mL) y dioxano (60 mL) a la mezcla y el matraz de reacción es nuevamente lavado con argón. La mezcla de reacción es agitada a 100 °C durante 2 días y es dividida empleando EA y agua. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04 y evaporada bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH 19:1), obteniéndose, después de cristalización desde Hept, un sólido incoloro (1.7 g; 41% de rendimiento).
XH RMN (CDCI3) d: 7.81 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.28 (m, 3H) , 6.81 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 4.82 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.85 (m, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 0.89 (s, 9H) , 0.07 (s, 6H) .
AO. vi . rac-6- [5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4- (4-metoxi-bencil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario AO.v (1.7 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título, después de purificación mediante CC (EA luego EA/MeOH 9:1), como un aceite amarillo (1.4 g; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 400.0 [M+H+] .
AO.vii. 2-{3- [4- (4-metoxi-bencil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il] -2-oxo-oxazolidin-5-ilj-etil éster de ácido rac-metansulfónico : A partir del intermediario AO.vi (1.32 g) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (1.3 g 82.5% de rendimiento) MS (ESI, m/z): 477.8 [M+H+] .
Preparación AP: 6- [ (S) -5- (2-amino-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : AP. i . 6- [ (S) -5- (2-azido-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una solución del intermediario L (1.90 g) en DMF (8 mL) es tratada con NaN3 (400 mg) y agitada a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción es diluida con agua y es extraída con EA. La fase orgánica es lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y es evaporada bajo 1 presión reducida. El residuo es agitado en éter/MeOH, obteniéndose un sólido beige (1.30 g; 80% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 320.3 [M+H+] .
AP. ii . 6- [ (S) -5- (2-amino-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario AP . i y empleando el procedimiento F, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (0.90 g, 82% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 294.4 [M+H+] .
Preparación AQ: 2- [ (S) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : A partir de (2S) -2- [2- [ [ ( terc-butil) dimetilsilil] oxi] etil] -oxirano, el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AN.
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación A .
Preparación AR: 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : AR.i. (R) -l-azido-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -pentan-2-ol : A partir de (R) -2- [2- [ [ ( tejrc-butil) dimetilsilil] oxi] propil] -oxirano (5.0 g; preparado de conformidad con Organic Letters (2005), 7(18), 3997-4000) y NaN3, el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AO, etapa AO.ii. Se obtiene como un aceite (5.17 g; 86% de rendimiento).
XH RMN (CDC13) d: 3.79 (m, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 1.66 (m, 4H) , 0.90 (m, 9H) , 0.07 (m, 6H) .
AR. ii . (R) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -oxazolidin-2-ona : El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AO, etapas AO.iii y AO.iv mediante hidrogenación del intermediario AR.ii empleando el procedimiento F y reacción con CDI empleando el procedimiento I. Se obtiene como un sólido incoloro (3.48 g; 67% de rendimiento) .
*H RMN (CDCI3) d: 5.22 (br, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 3.66 (m, 3H) , 3.25 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 1.72 (m, 4H) , 0.89 (m, 9H) , 0.05 (m, 6H) .
AR.iii . (R) -6-{5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] ~2-oxo-oxazolidin-3-il}-4- (4-metoxi-bencil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona : A partir de los intermediarios AO.i (1.97 g) y AR.ii, el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AO, etapa AO.v. Se obtiene como una espuma incolora (4.43 g; 70% de rendimiento) .
XK RMN (CDCI3) d: 7.80 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.28 (m, 3H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 5.20 (s, 2H) , 4.67 (m, 3H) , 4.22 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.70 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H) , 0.90 (m, 9H) , 0.06 (s, 6H) .
Ai? . ív. (R) -6- [5- (2-hídroxi-propil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4- (4-metoxi-bencil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3-ona : El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AO, etapa AO.vi, a partir del intermediario AR.iii. Se obtiene como un sólido incoloro (640 mg; 38% de rendimiento) .
XH RMN (DIVISO d6 ) d: 11.16 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H) , 3.43 (q, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.51 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 2H) .
AR.v. 3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : Una solución del complejo S03. Pyr (900 mg) en DMSO (3 mL) se agrega gota a gota a temperatura ambiente durante 10 min. a una suspensión del intermediario AR.iv (830 mg) y DIPEA (1.45 mL) en DCM/DMSO (1:1; 5 mL) . La mezcla es agitada aún más a temperatura ambiente durante 1 h, es diluida con agua y es extraída con DCM. La fase orgánica es sucesivamente lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04, concentrada bajo presión reducida y cristalizada desde éter/EA, obteniéndose un sólido incoloro (618 mg; 75% de rendimiento) .
? RMN (DMSO d6 ) d: 11.17 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 3.70 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) .
Preparación AS: (S) -1-amino-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : AS. i . 2-metoxi-8-vinil-quinolina : Se agrega (PPh3)4Pd (578 mg) a temperatura ambiente a una solución de complejo piridina anhídrido vinilborónico (1.2 g) en DME (80 mL) . La solución es desgasificada mediante burbujeo de N2 durante 20 min. Se agregan K2CO3 (1.38 g) , agua (24 mL) y 2-metoxi-quinolin-8-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico (3.07 g) . La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche, se enfría hasta temperatura ambiente y es dividida empleando agua y éter. La fase acuosa es lavada con éter y las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina, secadas empleando MgS04, concentradas bajo presión reducida y purificadas mediante CC (Hept/EA 4:1), obteniéndose un líquido amarillo (1.18 g; 64% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 7.97 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.88 (m, 2H) , 7.64 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.02 (dd, J = 17.9, 1.8 Hz, 1H) , 5.45 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 4.10 (s, 3H) .
AS. ii. (R) -1- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etan-1, 2-diol : A partir del intermediario AS . i y AD-mezcla ß y empleando el procedimiento L, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (3.22 g, cuant . ) .
MS (ESI, m/z) : 279.3 [M+H+] .
AS . iii . (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol : A partir del intermediario AS.ii y empleando el procedimiento M, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (4.16 g, cuant.).
MS (ESI, m/z): 334.0 [M+H+] .
AS.iv. Terc-butil éster del ácido [ (S) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario AS. iii (4.70 g) , el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación Z, etapas Z . iv (reacción de Mitsunobu seguida de reducción) y Z.v. (protección Boc empleando el procedimiento G) . Se obtiene como un aceite levemente amarillo (8.4 g; cuant.; contaminado con Boc20) .
MS (ESI, m/z): 359.3 [M+H+] .
AS.v. Terc-butil éster del ácido [ (S) -2-hidroxi-l- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etil] -carbámico: A partir del intermediario AS.iv (6.48 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (2.99 g; 63% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 319.0 [M+H+] .
AS. vi. Terc-butil áster del ácido ( (S) -4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, ] quinolin-l-il) -carbámico : A partir del intermediario AS.v (3.34 g) y empleando el procedimiento H (pero calentando la mezcla de reacción a 50 °C) , se obtiene él compuesto del título como un sólido incoloro (2.64 g; 88% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 287.1 [M+H+] .
AS. vii . (S) -1-amino-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario AS. vi (2.63 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (1.58 g; 93% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 187.1 [M+H+] .
Preparación AT: (S) -4-aminometil-4 , 5 -dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridiii-7-ona: AT. i . (S) -3-azido-2- (6-metoxi- [1, 5] naft iridin-4-il)-propil éster de ácido acético: A partir del intermediario V.ii (1.65 g) y empleando el mismo procedimiento que para la preparación del intermediario Z.iv, se obtiene el compuesto del título como un aceite incoloro (1.63 g; 90% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 302.0 [M+H+] . ??. ii . (S) -3-terc-butoxicarbonilamino-2- (6-metoxi-[1 , 5]naftiridin-4-il) -propil éster de ácido acético: A partir del intermediario AT.i (1.63 g) y empleando sucesivamente los procedimientos F y G, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2.04 g; 100% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 376.2 [M+H+] .
AT.iii. Terc-butil éster del ácido [ (S) -3-hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propil] -carbámico : Una suspensión del intermediario AT.ii (2.05 g) y K2C03 (3.02 g) en MeOH (72 mL) se agitad a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es dispuesto en DCM/agua. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04, concentrada y purificada mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose una espuma incolora (1.28 g; 70% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 334.2 [M+H+] .
AT.iv. Terc-butil éster del ácido ( (S) -?-???- , 5-dihidro-7H-pirrolo [3 , 2, 1-de] [l,5]naftiridin-4-ilmetil)-carbámico : A partir del intermediario AT.iii (1.28 g) y empleando el procedimiento H para la formación del mesilato, seguido por el calentamiento de la mezcla de reacción durante 2 h a 60 °C para completar la ciclización, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (985 mg; 85% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 302.2 [M+H+] .
AT. v. (S) -4-aminometíl-4, 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de][l,5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario AT.iv (980 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (522 mg; 80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H+] .
Preparación AU: 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : A partir de (S) -terc-butil-dimetil- (3-oxiranil-propoxi) -silano (preparado de conformidad con Org. Lett . (2005), 7(19), 4083-4086), el compuesto del título (que se obtiene como un sólido rosado) es preparado en analogía con la Preparación U en 4 etapas (apertura del epóxido: 50% de rendimiento; formación de la oxazolidinona : 100% de rendimiento; desprotección del alcohol: 71% de rendimiento; formación del aldehido: 91% de rendimiento).
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación U.
Preparación AV: 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : A partir de (S) -terc-butil-dimetil- (3-oxiranil-propoxi) -silano (preparado de conformidad con Org. Lett. (2005), 7(19), 4083-4086), el compuesto del título (que se obtiene como un sólido beige) es preparado de manera análoga a la Preparación T en 4 etapas (apertura del epóxido: 45% de rendimiento, formación de la oxazolidinona : 100% de rendimiento, desprotección del alcohol: 65% de rendimiento, formación del aldehido: 87% de rendimiento).
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación T.
Preparación AW: 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil éster de ácido metansulfónico : AW. i . 6- [ (S) -5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-pentilamino] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una mezcla de (S) -terc-butil-dimetil- (3-oxiranil-propoxi) -silano (28.3 g, preparado de conformidad con Org. Lett. (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (23.6 g) en MeCN (390 mL) es tratada con LiCl04 (41.8 g) y es calentada a 60 °C durante 4 h. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando EA y solución salina. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1, EA) para proporcionar intermediario deseado como una espuma amarillenta (8.4 g; 16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 397.1 [M+H+] .
AW.ii. 6-{ (S) -5- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1 , 4] iazin-3-ona : Una solución del intermediario AW.i (8.0 g) en THF (500 mL) es tratada con CDI (4.9 g) y es calentada a 50 °C durante toda la noche. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, diluida con EA y lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada. El producto es cristalizado desde Hept/EA para proporcionar la oxazolidinona deseada como un sólido beige (4.5 g; 53% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 423.4 [ +H+] .
AN. iii . 6- [ (S) -5- (3 -hidroxi -propil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] iazin-3-ona : Una suspensión del intermediario AW.ii (4.5 g) en THF (42 mL) es tratada con una solución 1 M de TBAF en THF (i eq.) . La solución café es agitada a temperatura ambiente durante 4 h, diluida con EA y lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (EA y luego EA/MeOH 9:1) para proporcionar el alcohol deseado como una espuma amarillenta (3.6 g; 100% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 309.3 [M+H+] .
AW. iv. 3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 r 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil éster de ácido metansul fónico : Una suspensión del intermediario A .iii (3.0 g) en DCM es tratada con TEA (2.8 mL) y gota a gota con MsCl (1.37 g) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 h, diluida con DCM, lavada con agua, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es cristalizado desde éter/EA para proporcionar el mesilato deseado como un sólido beige (3.6 g; 93% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 387.2 [M+H+] .
Preparación AX: rac-4-amino-3-fluoro-4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona : AX. i . 7-fluoro-2-metoxi-8-vinil- [1, 5]naftiridina: A una solución de 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi - 1 , 5-naftiridina (5.0 g; producto disponible en el comercio) en 1.2-DME (150 mL) se agrega tetraquis- (PPh3) Pd (1.1 g) y la mezcla es purgada con N2 durante 20 min. Se agregan K2C03 (2.69 g) , agua (50 mL) y complejo piridina anhídrido vinilborónico (2.34 g) . La mezcla es agitada a reflujo durante 3 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega agua y la mezcla es extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secada empleando MgS0 , son concentradas y purificadas mediante CC (EA/Hept 1:1), obteniéndose el intermediario del título como un aceite café (3,12 g, 79% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 205.0 [M+H+] .
AX. ii . (R) -1- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etan-1, 2-diol : A partir del intermediario AX.i (3,12 g) y empleando el procedimiento L con AD-mezcla ß, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (4 g, cuant . ) .
MS (ESI, m/z) : 239.0 [M+H+] .
AX. iii . (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftirídin-4-il) -etanol : A una solución del intermediario AX.ii (3.96 g) en DCM (160 mL) se agregan imidazol (1.05 eq.), TBDMSC1 (1.05 eq.) y DMAP (0.1 eq.) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y la mezcla es extraída con DCM. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada para obtener el intermediario del título como un aceite amarillo (4.52 g, 77%).
MS (ESI, m/z): 353.2 [M+H+] .
AX.iv. Terc-butil éster del ácido [ (S) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario AX.iii (4.52 g) y empleando el procedimiento ' , se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo pálido (6,76 g, cuant.).
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H+] .
AX.v. Terc-butil éster del ácido [ (S) -1- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico : A partir del intermediario AX.iv (6,76 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (3.96 g, 78% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 338.2 [?+?+] .
AX.vi. Terc-butil áster del ácido ( (S) -3-fluoro-7-oxo-4, 5-dihidro-7H-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-4-il) -carbámico: A partir del intermediario AX.v (3.46 g) y empleando el procedimiento H seguido de calentamiento a 80 °C durante 18 h en DCE, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (0.90 g, 28% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 306.2 [M+H+] . ' AX.vii. rac-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1 , 5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario AX.vi (0.875 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo pálido (0.42 g, 71% de rendimiento) . Un análisis del valor ee indica que el producto está presente como un racemato . Debido a que no se han practicado determinaciones ee en etapas previas, no se puede excluir una racemización en una etapa anterior de la secuencia de síntesis.
MS (ESI, m/z): 206.1 [M+H+] .
Preparación AY: 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : A partir de terc-butil-dimetil- [ (S) -2-oxiranil-etoxi] -silano, el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación I.
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación I.
Preparación AZ: (R) -6-amino-7-fluoro-5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : El compuesto del título es preparado tal como se describe en Preparación AD, empleando sin embargo AD-mezcla (X en la primera etapa.
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación AD.
Preparación BA: 6-{5- [ (1RS) -1- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-hidroxi-propil] - ( (5RS) -2-oxo-oxazolidin-3-il) }-4ff-benzo [1, 4] tiazin-3-ona: BA.i. Terc-butil éster del ácido (3RS) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- ( (2RS) -oxiran-2-il) -propiónico : Una solución de terc-butil éster del ácido 3- [ [ ( terc-butil-dimetilsilil] oxi] -4-pentenóico (3.60 g; preparado de conformidad con J. Org. Chem. (1994), 59, 4760-4764) en DCM (100 mL) se hace reaccionar con MCPBA (3.96 g) durante 2 días. La mezcla de reacción es dividida empleando DCM y una solución acuosa que contiene Na2S203 (10%) y NaHC03 (sat.) . La fase orgánica es separada, secada empleando MgS04, evaporada bajo presión reducida y purificado mediante CC (Hept/EA 9:1 a 4:1), obteniéndose un líquido incoloro (2.55 g; 67% de rendimiento; mezcla 3:2 de los diastereómeros) .
XH RM (CDCI3) d: 4.02 (m, 1H, diast, B) , 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H, diast, A), 3.02 (m, 1H, diast, A), 2.99 (m, 1H, diast, B) , 2.8-2.4 (m, 4H, diast, A y B) , 1.45 (s, 9H, diast, A y B) , 0.88 (m, 9H, diast, A y B) , 0.10 (m, 6H, diast, A y B) .
BA.ii. Terc-butil éster del ácido (3RS) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - (4RS) -4-hidroxi-5- (3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-ilamino) -pentanóico : Una solución del intermediario BA.i (6.05 g) y 6-amino-4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (3.60 g) en EtOH/agua (9:1; 100 mL) se somete a reflujo durante 30 h. El solvente orgánico es retirado bajo presión reducida y el residuo es dispuesto en EA (20 mL) y filtrado. El filtrado es concentrada bajo presión reducida y purificado mediante CC (Hept/EA 1:1 a 1:2), obteniéndose después de trituración en EA/éter, un sólido incoloro (3.26 g; 34% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 483.2 [ +H+] .
BA.iii. Terc-butil éster del ácido (3RS) -3- (terc-butil -di etil -silañiloxi) -3- [ ( (5RS) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) ) -oxazolidin-5-il] -propiónico : A partir del intermediario BA.ii (3.25 g) y siguiendo el procedimiento I, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (3.27 g; 95% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 509.1 [M+H+] .
BA. iv. 6-{5-[ (1RS) -1- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-hidroxi-propil] - ( (5RS) -2-oxo-oxazolidin-3-il) }-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario BA.iii (1.01 g) y siguiendo el procedimiento A, se obtiene el compuesto del título, después de CC (Hept/EA 2:1 luego 0:1), como una espuma incolora (205 mg; 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 439.1 [M+H+] .
Preparación BB: (R) -6-amino-7-fluoro-2-metoxi-5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: BB . i . 6-fluoro-2, 3-dimetoxi-quinoxaline-5-carbaldehído : Una solución de tetrametilpiperidina (16.4 mL) en THF seco (100 mL) es enfriada hasta -78 °C y tratada gota a gota con n-BuLi (2.5 M en Hex; 39 mL) . La solución es agitada aún más a -78 °C durante 30 min. Una solución de 6-fluoro-2 , 3-dimetoxi-quinoxalina (15.6 g; preparada a partir del producto disponible en el comercio 2 , 3-dicloro-6-fluoroquinoxalina de conformidad con Egyptian Journal of Chemistry (1980) , Fecha del volumen 1977, 20, 427-39) en THF seco (450 mL) es enfriada hasta -78 °C, tratada gota a gota con la primera solución y agitada aún más a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción resultante es tratada con DMF (11.56 mL) y agitada aún más a -78 °C durante 15 min. La mezcla de reacción es vertida en una mezcla de una solución saturada de NH4C1 y hielo y es extraída con éter. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04, evaporada bajo presión reducida y cristaliza desde Hex/EA obteniéndose un sólido amarillo claro (12.5 g; 71% de rendimiento) .
XH RM (CDC13) d: 11.10 (d, J = 0.6 Hz , 1H) , 7.96 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 4.19 (m, 3H) , 4.15 (m, 3H) .
BB.ii. 6-fluoro-2,3-dimetoxi-5-vinil-quinoxalina: Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (18.15 g) en THF (200 mL) es tratada con tBuOK (5.7 g) . Después de agitación durante 1 h, la solución es enfriada hasta 0 °C y es tratada con una solución del intermediario BB.i (10.0 g) en THF (100 mL) . La mezcla de reacción es agitada aún más a temperatura ambiente durante 3 h y secuencialmente lavada con agua y con una solución saturada de NH4CI . La fase orgánica es secada empleando MgS04, evaporada y purificada mediante CC (Hex/EA 4:1 a 2:1), obteniéndose un sólido incoloro (8.80 g; 89% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 7.62 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz , 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 6.34 (m, 1H) , 5.69 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H) .
BB.iii. (S) -1- (6-fluoro-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -etan-1, 2-diol : A partir del intermediario BB.ii (8.70 g) y empleando el procedimiento L con AD-mezcla a, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (5.60 g; 56% de rendimiento) después de cristalización desde éter.
^ RMN (DMSO d6) d: 7.67 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz , 1H) , 7.35 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz, 1H) , 5.56 (m, 1H) , 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.73 (t, J = 6.2 Hz , 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) .
BB. iv. (S) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (6-fluoro-2, 3-di etoxi-quinoxalin~5-il) -etanol : A partir del intermediario BB.iii (5.50 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el compuesto del título, después de purificación mediante CC (Hept/EA 2:1), como un aceite amarillo (7.40 g; 94% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 383.2 [M+H+] .
BB.v. Terc-butil áster del ácido [ (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (6-fluoro-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -carbámico : A partir del intermediario BB . iv (7.30 g) y empleando el procedimiento N' , se obtiene el compuesto del título, después de purificación mediante CC (Hept/EA 9:1 t 4:1), como un aceite amarillo (6.7 g, 73% de rendimiento).
?? RMN (CDC13) d: 7.66 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz , 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H) , 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 0.76 (s, 9H) , -0.09 (s, 3H) , -0.14 (s, 3 H) .
BB.vi. Terc-butil éster del ácido [ (R) -1- (6-fluoro- 2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico : A partir del intermediario BB.v (6,70 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título, después de cristalización desde Hept/EA 1:1, como un sólido incoloro (3.60 g; 70% de rendimiento).
XH RM (CDC13) d: 7.69 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz , 1H) 7.26 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .
BB.vii. Terc-butil éster del ácido ( (R) -7-fluoro-2- met???-3-???-5, 6-dihidro-3H-pirrolo [1 , 2, 3-de] quinoxalin-6- il) -carbámico : 5 A partir del intermediario BB.vi (3.50 g) y empleando el procedimiento H, se forma el mesilato intermediario. La mezcla de reacción es agitada aún más a reflujo durante 12 h, es enfriada a temperatura ambiente, lavada con agua. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y ^ concentrada bajo presión reducida obteniéndose un sólido crudo (2.70 g, 84% de rendimiento) que contiene el compuesto del título en una mezcla 3:2 con (R) -4- (6-fluoro-2 , 3- dimetoxi-quinoxalin-5-il ) -oxazolidin-2-ona . La mezcla es empleada sin mayor purificación en la siguiente etapa. 5 BB.viii. (R)-6-amino-7-fluoro-2-metoxi-5,6-dihidro-pirrólo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir del intermediario BB.vii (2.70 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título después de purificación mediante CC (EA/MeOH 9:1 que contiene 1% de NH40H) como un sólido incoloro (469 mg; 25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 236.2 [M+H+] .
Preparación BC: (R) -1-amino-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona: El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AS, empleando sin embargo AD-mezcla a en la segunda etapa.
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación AS.
Preparación BD: (R) -4-hidroxi-7-oxo-4 , 5-dihidro-7H-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-4-ilmetil éster de ácido toluen-4-sulfónico : BD. i . 2- (6-metoxi- [1 , 5]naftiridin-4-il) -propan-1 , 3-diol : Una solución de 2-metoxi-8-metil-l , 5-naftiridina (2.90 g; preparada de conformidad con WO 00/21948) en formaldehído acuoso (37%; 7.8 mL) es calentada a 100 °C durante 3 días. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción es concentrada a sequedad y el residuo es dispuesto en MeOH (10 mL) y concentrado nuevamente. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NHOH 1000:100:8) para proporcionar un sólido incoloro (2.78 g; 71% de rendimiento).
XH RMN (DMSO-d6) d: 8.67 (d, J = 4.4 Hz , 1H) , 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.00 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) .
BD. ii . (S) -3-hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propil éster de ácido acético: Una solución del intermediario BD.i (1.34 g) en acetato de vinilo (10 mL) es tratada con tamices moleculares de 3Á en polvo (78 mg) y es agitada a temperatura ambiente durante 15 min. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega resina Lipasa acrílica de Candida antárctica (600 mg, Sigma L4777) y se mantiene la agitación durante 4 h a temperatura ambiente. La enzima unida al polímero es retirada mediante filtración, la torta de filtración es lavada con THF y el filtrado es concentrado. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2), obteniéndose un aceite incoloro (0.688 g; 44% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.64 (m, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 4.08 (m, 5H) , 2.05 (s, 3H) .
BD. iii . (S) -7-OXO-4 , 5-dihidro-7H-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5]naftiridin-4-ilmetil éster de ácido acético: Una solución del intermediario BD.ii (2.05 g) en DCM (40 mL) es transformada en el mesilato correspondiente empleando el procedimiento H. Después del consumo total del alcohol, se agrega DCE (40 mL) y la solución es agitada aún más a 60 °C durante 4 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega agua, las dos fases decantan y la fase acuosa es extraída una vez más con DCM. Las fases orgánicas combinadas son concentradas a sequedad. El residuo es triturado con TBME, obteniéndose un sólido gris (1.40 g; 77% de rendimiento) .
¾ RM (CDC13) 5: 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.57 (dd, J = 12.9, 9.4 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.27 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) .
BD. iv. (S) -4-hidroximetil -4, S-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5]naftiridin-7-ona : A una solución del intermediario BD.iii (1.11 g) en MeOH (30 mL) , enfriada a -10 °C, se agrega K2C03 (313 mg, 0.5 eq.) y la mezcla es agitada vigorosamente a 0 °C durante 20 min. La mezcla es concentrada y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8), obteniéndose un sólido incoloro (773 mg; 84% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 203.0 [M+H+] .
BD.v. (S) -7-OXO-4 , 5-dihidro-7H-pirrolo [3, 2, 2-de] [1 , 5] naftiridin-4-ilmetil éster de ácido metansulfónico : Una solución del intermediario BD.iv (600 mg) en DCM (30 mL) es transformada en el mesilato correspondiente empleando el Procedimiento H. El material crudo (1.03 g) es empleado en la etapa siguiente sin mayor purificación.
MS (ESI, m/z) : 281.2 [M+H+] .
BD.vi. 4-metilen-4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de7 [l,5]naftiridin-7-ona: Una solución del intermediario BD.v (1.03 g) en DMF (10 mL) es agitada a temperatura ambiente en presencia de DBU (1.12 mL) durante 2 h. La mezcla de reacción es diluida con EA y agua. La fase acuosa es extraída con EA (2 x 100 mL) y DCM/MeOH (3 x 50 mL; 9:1) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas secuencialmente con agua y solución salina y secadas empleando MgS04. El solvente es evaporado bajo presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo (490 mg; 72% de rendimiento) .
¾ RM (CDC13) d: 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 5.0 Hz , 1H) , 6.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 6.00 (td, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H) , 5.65 (td, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H) , 5.02 (t, J = 2.6 Hz , 2H) .
BD. vii . (R) -4-hidroxi-4-hidroximetil-4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5]naf iridin-7-ona : Una solución del intermediario BD.vi (240 mg) es dihidroxilada en presencia de AD-mezcla a empleando el Procedimiento L. El sólido amarillo crudo (216 mg; 76% de rendimiento) es empleado en la etapa siguiente sin mayor purificación .
? RMN (CDCI3) d: 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.81 (m, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.89 (m, 3H) .
BD. viii . (R) -4-hidroxi-7-oxo-4 , 5-dihidro-7H-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1 , 5] naf iridin-4-ilmetil éster de ácido toluen-4-sulfónico : Una solución del intermediario BD.vii (210 mg) es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche en presencia de TEA (0.20 mL) , TsCl (185 mg) y óxido de dibutilestaño (12 mg) . La mezcla de reacción es diluida con agua (3 mL) . La fase orgánica es lavada con NaHC03 saturado y solución salina y es secada empleando MgS04. El solvente es evaporado bajo presión reducida, obteniéndose un sólido blancuzco (172 mg; 48% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 373.0 [M+H+] .
Preparación BE: rac-l-amino-9-bromo-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona : BE. i . (7-bromo-2-metoxí-quinolin-8-il) -metanol : Una suspensión de 7-bromo-8-bromometil-2- (metiloxi ) quinolina (35.2 g; preparado de conformidad con WO 2007/081597; que contiene un 20% del compuesto desbrominado) en acetona/agua (1:1; 860 mL) se somete a reflujo durante 6 h en presencia de aHC03 (14.63 g) . el solvente orgánico es retirado bajo presión reducida y el residuo es extraída con EA. La fase orgánica es lavada con solución salina y secada empleando Na2S04. El solvente es entonces evaporado y el residuo es cristalizado desde TBDME, obteniéndose un sólido blancuzco (16.0 g; 56% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 268.0 [M+H+] .
BE. ii . 7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-carbaldehído : Una solución de cloruro de oxalilo (9.47 mL) en DCM (200 mL) es enfriada hasta -78 °C y es tratada gota a gota con una solución de DMSO (9.52 mL) en DCM (80 mL) . Después de agitación durante 15 min. , la solución es tratada con una solución del intermediario BE . i (10.0 g) en DCM (80 mL) . Después de agitación adicional a -78 °C durante 3 h, la mezcla de reacción es tratada gota a gota con una solución de TEA (39.0 mL) en DCM (80 mL) durante 1 h. La mezcla de reacción es agitada aún más durante 40 min. y se le permite alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción es entonces tratada con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica es separada y lavada con solución salina, secada empleando Na2S04. El solvente es evaporado y el residuo es disuelto en EA y es filtrado a través de una almohadilla de gel de sílice, obteniéndose un sólido amarillo pálido (3.74 g; 38% de rendimiento) .
XH RMN (DMS0-d6) d: 11.06 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.01 (s, 4H) .
BE. iii . 7-bromo-2-metoxi-8-vinil-quinolina : A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.00 g) en THF (8 mL) enfriada a -78 °C se agrega n-BuLi (2.5 M en Hex, 1.09 mL, 1.5 eq.). La mezcla es agitada 15 min. a -esta temperatura y luego 45 min. a 0 °C antes de enfriar nuevamente a -78 °C. Una solución del intermediario BE. ii (500 mg) en THF (8 mL) es agregada rápidamente. La reacción procede durante toda la noche con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente . Se agrega MeOH para apagar la reacción y la mezcla es concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 4:1 a 2:1), obteniéndose el compuesto del título como un aceite amarillento (411 mg; 83% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 264.3 [M+H+] .
BE. iv. rac-1- (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il ) -etan- 1,2-diol : A partir del intermediario BE. iii (5.50 g) y procediendo de manera análoga con la Preparación AX, etapa AX.ii, sin embargo empleando K20s04/NM0 en lugar de AD-mezcla ß y omitiendo el uso de metilsulfonamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (5.75 g, 93% de rendimiento) después de cristalización desde TBDME.
*H RM (CDC13) d: 8.01 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 5.53 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) .
BE. v. rac-1- (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etanol : A partir del intermediario BE.iv (5.70 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el compuesto del título como un aceite café (7.79 g, 99% de rendimiento).
XH RMN (CDC13) d: 7.97 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 0.75 (m, 9H) , -0.14 (d, J = 0.9 Hz, 6H) .
BE. vi . rac-1- (7-bro o-2-metoxi-quinolin-8-il) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etilamina : A partir del intermediario BE.v (7.75 g) , el compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación Z, etapa Z.iv. Se obtiene un aceite amarillo (2.6 g; 33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 411.3 [ +H+] .
BE.vii. Terc-butil áster del ácido rae- [1- (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -carbámico : A partir del intermediario BE. i (2.60 g) y empleando el procedimiento G, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (3.20 g, 99% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 7.95 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.35 (m, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.06 (m, 3H) , 4.03 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 1.25 (m, 9H) , 0.75 (s, 9H) , -0.11 (s, 6H) .
BE.viii. Terc-butil áster del ácido rac-[l-(7-bro o-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico : A partir del intermediario BE.vii (3.20 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.70 g, 68% de rendimiento).
XH RMN (CDC13) d: 7.98 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 5.92 (m, 1H) , 4.08 (m, 4H) , 4.03 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
BE.ix. Terc-butil éster del ácido rae- (9-bromo-4-oxo-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-l-il) -carbámico : A partir del intermediario BE.viii (400 mg) y empleando el mismo procedimiento que para la preparación del intermediario Z.vi, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (372 mg, 100% de rendimiento) .
H RMN (CDCI3) d: 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 6.68 (m, 1H) , 5.58 (m, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 1.24 (m, 9H) .
MS (ESI, m/z) : 365.3 [M+H+] .
BE.x. rac-l-amino-9-bromo-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, l-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BE.ix (100 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (52 mg, 72% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.67 (d, J = 9.7 Hz , 1H) , 7.33 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.89 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H) , 1.80 (m, 2H) .
Preparación BF: etil éster del ácido (J¾) -l-amino-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-7-carboxílico : BF.i. Etil éster del ácido 2-metoxi-8-vinil-quinolin-5-carboxílico : Una solución de complejo piridina anhídrido vinilborónico (1:1; 3.81 g) en DMF (240 mL) es tratada con tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (731 mg) y es agitada bajo nitrógeno durante 20 min. La mezcla de reacción es tratada secuencialmente con K2C03 (4.372 g) agua (73 mL) y etil éster del ácido 2-metoxi-8- [[ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -5-quinolin carboxílico (12.0 g; preparado de manera análoga con el n-butil éster correspondiente descrito en WO 2006/046552) y es agitado aún más a 85 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción es diluida con agua y es extraída con éter. La fase orgánica es secada empleando MgS04, concentrada a sequedad y purificada mediante CC (Hex/EA, 4:1), obteniéndose un aceite amarillo (5.40 g; 66% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 9.20 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 8.08 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 18.2, 11.1 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 18.2, 1.5 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) .
BF.ii. Etil áster del ácido 8- ( (S) -1 , 2-dihidroxi-etil) -2-metoxi-quinolin-5-carboxílico : Una solución del intermediario BF.i (5.40 g) es dihidroxilada en presencia de AD-mezcla a empleando el procedimiento L. Después de cristalización desde éter, el producto es obtenido como un sólido blanco (4.30 g; 70% de rendimiento; no se chequea el exceso enantiomérico, se supone 100%) .
XH R N (DIVISO d6) d: 9.05 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.66 (m, 1H) , 5.35 (m, 1H) , 4.67 (ra, 1H) , 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H) BF.iii. Etil áster del ácido 8- [ (S) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-hidroxi-etil] -2-metoxi-quinolin-5-carboxílico : A partir del intermediario BF.ii (4.20 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (5.48 g; 94% de rendimiento).
MS (ESI , m/z) : 406.2 [M+H+] .
BF.iv. Etil áster del ácido 8- [ (R) -1-terc-butoxicarbonilamino-2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-metoxi-quinolin-5-carboxilico .- Una solución del intermediario BF.iii (5.30 g) y PPh3 (4.11 g) en THF (130 mL) es enfriada hasta 0 °C y es tratada gota a gota con DPPA (3.4 mL) y DIAD (3.36 mL) . La mezcla de reacción es agitada a 0 °C durante 15 min. que a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción es evaporada a sequedad y purificada mediante CC (Hept/EA 2:1), obteniéndose el intermediario azida como un aceite amarillo (6.0 g) . Este último es disuelto en THF/agua (9:1; 50 mL) , tratado con PPh3 (4.1 g) y es agitado at 50 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción es entonces hecha reaccionar con Boc20 (5.7 g) y agitada aún más a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción es concentrada bajo presión reducida y purificada mediante CC (Hept/EA 9:1 a 4:1), obteniéndose un aceite amarillo (9.20 g; contaminado con B0C2O restante). 1H RMN (CDCI3) d: 9.21 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.64 (t, J = 4.7 Hz , 1H) , 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.07 (m, 5H) , 1.50 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 0.76 (s, 9H) , -0.23 (m, 6H) .
BF.v. Etil áster del ácido 8- ( (R) -1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-etil) -2-metoxi-quinolin-5-carboxílico : A partir del intermediario BF.iv (6.56 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (2.60 g; 51% de rendimiento) .
¾ RMN (CDC13) d: 9.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.55 (m, 1H) , 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.03 (m, 5H) , 1.44 (s, 9H) .
BF.vi. Etil éster del ácido (R) -1-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-7-carboxílico : A partir del intermediario BF.v (2.40 g) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro después de trituración en éter (2.10 g; 95% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 359.2 [M+H+] .
BF. vii. Etil éster del ácido (R) -l-amino-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-7-carboxílico : A partir del intermediario BF.vi (1.00 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (690 mg; 96% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 259.2 [M+H+] .
Preparación BG: (R) -l-amino-7-hidroximetil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: BG. i. terc-butil éster del ácido ( (R) -7-hidroximetil-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-1-il) carbámico : A partir del intermediario BF.vi (250 mg) y empleando el procedimiento A, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillento después de trituración en éter (190 mg; 86% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 317.2 [M+H+] .
BG. ii . (R) -l-aAmino-7-hidroximetil-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BG.i (180 mg) y empleando el procedimiento B, el compuesto del título es aislado desde la fase acuosa después de evaporación a sequedad y suspensión en DCM/MeOH (9:1), obteniéndose 400 mg de un sólido beige (contaminado por sales inorgánicas) . El material es empleado sin mayor purificación en las etapas siguientes .
? RMN (DMSO d6) d: 8.10 (d, J = 9.7 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.41 (m, 1H) , 5.19 (m, 1H) , 4.79 (m, 2H) , 4.55 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H) , 4.22 (dd, J = 13.5, 3.2 Hz, 1H) , 4.07 (ddd, J = 3.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H) .
Preparación BH: (R) -l-amino-7-dimetilaminometil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : BH. i. Terc-butil éster del ácido ( (R) -7-formil-4-oxo-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico : Una solución del intermediario BG.i (640 mg) en DCM/THF (40 mL; 2:1) es agitada en presencia de Mn02 (3.75 g) durante 30 min. La mezcla de reacción es filtrada a través de Celite y el filtrado es evaporado a sequedad. El residuo es triturado en éter/Hept, obteniéndose un sólido amarillo (480 mg; 75% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 10.19 (s, 1H) , 8.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.66 (m, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 4.74 (dd, J = 13.8, 9.1 Hz, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 1.45 (m, 9H) .
BH.ii. Terc-butil áster del ácido ( (R) -7-dimetilaminometil-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il) -carbámico : A partir del intermediario BH.i (200 mg) y NHMe2 (0.11 mL; 5.6 M en EtOH) y empleando el procedimiento E, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (140 mg; 64% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 344.6 [M+H+] .
BH. iii . (R) -l-amino-7-dimetilaminómetil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona .- A partir del intermediario BH.ii (140 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite naranjo (74 mg; 76% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 244.3 [M+H+] .
Preparación BI: (R) -l-amino-7-pirrolidin-l-ilmetil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : BI. i. Terc-butil éster del ácido ( (R) -4-oxo-7-pirrolidin-l-ilmetil-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1- ij] quinolin-l-il) -carbámico : A partir del intermediario BH . i (200 mg) y pirrolidina (52 \IL) y empleando el procedimiento E, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (190 mg; 80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 370.4 [M+H+] .
BI . ii . (R) -l-amino-7-pirrolidin-l-ilmetil-l , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, l-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BI . i (190 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite naranjo (100 mg; 72% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 269.9 [M+H+] .
Preparación BJ: 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-J] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación AR, sin embargo comenzando de (S) -2- [2- [ [ ( erc-butil) dimetilsilil] oxi] propil] -oxirano. Los rendimientos son similares y los datos analíticos (MS, ¾ NM ) son idénticos.
Preparación BK: 3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : BK.i. Etil éster del ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-6-cloro-piridin-3-ilsufan.il) -acético : Una solución de TMEDA (1.677 mL) en THF (20 mL) es enfriada hasta -20 °C y es tratada gota a gota con n-BuLi 2.3 M (4.75 mL) . Después de agitación a esta temperatura durante 20 min., la solución es enfriada hasta -78 °C y es tratada gota a gota con una solución de 2 -terc-butoxicarbonilamino-6-cloropiridina (1.14 g; producto disponible en el comercio) en THF (7.5 mL) . La solución es agitada aún más a esta temperatura durante 1 h y es tratada con azufre (S8) . Después de agitación a esta temperatura durante 20 min. la mezcla de reacción es tratada con bromoacetato de etilo (0.86 mL) . Después de agitación adicional durante 2 h at -78 °C, se deja que la temperatura alcance los -45 °C y es apagada mediante la adición de EA y agua. La fase orgánica es lavada secuencialmente con HCL 1 N, solución concentrada de NH4C1 y solución salina. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y los solventes son evaporados. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 4:1 a 2:1), obteniéndose un aceite incoloro (1.05 g; 60% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.01 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 6.98 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz , 3H) , 3.47 (s, 2H) , 1.54 (s, 12H) , 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
BK.ii. 6-cloro-4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3-ona : Una solución del intermediario BK.i (1.0 g) en DCM (6 mL) es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche en presencia de TFA (6 mL) . La mezcla de reacción es evaporada a sequedad y el residuo es disuelto en EtOH y sometido a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción es evaporada a sequedad y el residuo es dispuesto en EA y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04, concentrada bajo presión reducida y cristalizada desde éter/Hept, obteniéndose un sólido amarillo (400 mg; 69% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H) , 6.98 (d, J ·= 8.2 Hz , 1H) , 3.50 (m, 2H) .
BK.iii. 6-{ (R) -5- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3-ona : Se carga un vial con el intermediario BK.ii (2 g) , acetato de paladio (II) (224 mg) , DPEphos (1.08 g) , fosfato tribásico de potasio (en polvo; 4.33 g) y con el intermediario AR.ii (3.1 g) . Entonces se agrega dioxano (seco, sobre tamices moleculares, 50 mL) empleando una jeringa y la suspensión resultante es burbujeada con argón durante 5 min. La mezcla es entonces calentada en un frasco sellado a 80 °C durante toda la noche. El residuo es extraída con EA/agua. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 2:1, 1:1) obteniéndose un sólido amarillento (3.58 g; 84% de rendimiento) .
XH RMN (D SO d6) d: 10.81 (s, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.66 (tu, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H) , 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.56 (dd, J = 9.4, 7.3 Hz, 2H) , 0.85 (m, 9H) , 0.02 (s, 6H) .
BK. iv. 6- [ (R) -5- (3-hidroxi-propil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario BK.iii (3.58 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (2.0 g; 76% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO d6 ) 5: 10.83 (s, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.48 (t, J = 5.3 Hz , 1 H) , 4.20 (m, 1 H) , 3.70 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1 H) , 3.51 (s, 2 H) , 3.43 (q, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) .
BK. v. 3-[ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : A partir del intermediario BK.iv (250 mg) y empleando el procedimiento de la Preparación U, etapa U.iv, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (200 mg; 80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 308.3 [M+H+] .
Preparación BL: 3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído : El compuesto del título es preparado de manera análoga a la Preparación BK, sin embargo comenzando de (S)-2- [2- [ [ ( terc-butil) dimetilsilil] oxi] propil] -oxirano . Los rendimientos son similares, y los datos analíticos ( S, 1H NMR) son idénticos.
Preparación B : (R) -4-amino-3-fluoro-4 , 5-dihidro-pirrólo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: BM. i . rac-1- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etan-1, 2-diol : A partir del intermediario Ax.i (12.75 g) y procediendo de manera análoga a la Preparación AX, etapa AX.ii, sin embargo empleando K2Os04/NMO en lugar de AD-mezcla ß y omitiendo el uso de metilsulfonamida, el compuesto del título es aislado como un sólido café claro (9.80 g; 66% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 238.4 [M+H+] .
BM.ii. rac-2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etanol : A partir del intermediario BM.i (12.35 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el intermediario del título como un aceite café (18.85 g; 100% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 353.4 [M+H+] .
BM. iii . rac-8- [l-azido-2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -7-fluoro-2-metoxi- [1, 5] naf iridina : A partir del intermediario BM.ii (18.85 g) y empleando el procedimiento N, se obtiene el intermediario del título como un aceite naranjo (22.2 g; contaminado con PPh30) .
XH RMN (CDC13) d: 8.66 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 5.85 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.11 (m, 3H) , 4.04 (m, 1H) , 0.87 (s, 9H) , 0.06 (d, J = 8.8 Hz, 6H) .
BM. iv. rac-2-azido-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -etanol : A partir del intermediario BM.iii (20.0 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillento (13.76 g; 99% de rendimiento) . 1H RMN (CDCI3) d: 8.69 (m, 1H) , 8.23 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.92 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 4.11 (m, 3H) , 4.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 1.25 (m, 1H) .
BM. v. rac-4-azido-3-fluoro-4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [l,5]naftiridin-7-ona: A partir del intermediario BM . iv (17.75 g) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido naranja (7.94 g; 51% de rendimiento) . 2? RMN (CDCI3) d: 8.45 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 5.66 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H) .
BM.vi. (R)-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1 , 5]naftiridin-7-ona : Una solución del intermediario BM.v (7.93 g) en THF (140 mL) es agitada a 60 °C durante 3 h en presencia de PPh3 (9.90 g) y agua (6.17 mL) . La mezcla de reacción es concentrada a sequedad y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4 a 1000:100:8) obteniéndose, después de agitación en TBME, (RS) -4-amino-3-fluoro-4 , 5 -dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona (6.37 g; 91% de rendimiento). Este material racémico (6.22 g) es separado mediante HPLC quiral preparativa empleando una columna de 5 µt? (R, R) - helk-01 (50 x 250 mm) , eluyendo con una mezcla 4:1 de MeCN-EtOH que contiene 0.1% de dietilamina, con tR = 5.21 min. para el compuesto del título (compuesto de la Preparación BM) y tR = 6.13 min. para el antípoda óptico (compuesto de la Preparación BN) . La recuperación es de 3.00 g (enantiómero que eluye en primer lugar, compuesto de la Preparación BM, 100% de ee) y 2.92 g (enantiómero que eluye en segundo lugar, compuesto de la Preparación BN, 100% ee) .
La configuración absoluta de la molécula del título es determinada mediante análisis de rayos X de la carboxamida correspondiente obtenida a partir de ácido (S) -mandé1ico .
MS (ESI, m/z) : 206.1 [ +H+] Preparación BN: (Sj -4-amino-3-fluoro-4, 5-dihidro-pirrólo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: Se obtiene el compuesto del título como el enantiómero que eluye en segundo lugar (tR = 6.13 min.) en la Preparación BM, etapa BM.vi.
MS (ESI , m/z): 206.1 [M+H+] .
Preparación BO: rac-l-amino-9-metil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: BO. i . (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il) -metanol : Una suspensión de 7-bromo-8-bromometil-2-metoxiquinolina (35.2 g; preparada de conformidad con WO 2007/081597) y NaHC03 (14.63 g) en acetona (430 mL) y agua (430 mL) se somete a reflujo durante 6 h. El solvente orgánico es retirado bajo presión reducida y la fase acuosa es extraída dos veces con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas secuencialmente con agua y solución salina y secadas empleando Na2S04. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es cristalizado desde TBDME, obteniéndose un sólido blancuzco (16.01 g; 56% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 268.0 [M+H+] .
BO. ii . 7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-carbaldehído : Una solución de cloruro de oxalilo (5.68 mL) en DCM (265 mL) es enfriada hasta -78 °C y es tratada gota a gota con una solución de DMSO (5.71 mL) en DCM (50 mL) . La solución resultante es tratada con una solución del intermediario BO . i (6.00 g) en DCM (50 mL) . Después de agitación durante 1 h a -78 °C, la mezcla de reacción es tratada con TEA (23.4 mL) en DCM (50 mL) y se la deja alcanzar gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción es tratada con NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y la fase orgánica es separada y secada empleando Na2S04. El solvente es evaporado bajo presión reducida y el material crudo es agitado en TBME, obteniéndose un sólido amarillo (4.68 g; 79% de rendimiento; contaminado con rastros de la materia prima) .
MS (ESI, m/z) : 266.0 [M+H+] .
BO. iii . 7-bromo-2-metoxi-8-vinil-quinolina : A partir del intermediario BO.ii (500 mg) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.01 g) y procediendo de manera análoga con la Preparación Z, etapa Z.i, se obtiene el compuesto del título un sólido incoloro (411 mg; 83% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 264.3 [M+H+] .
BO. iv. rac-1- ( 7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il ) -etan- 1,2-diol : A partir del intermediario BO.iii (5.50 g) y procediendo de manera análoga con la Preparación AX, etapa AX.ii, sin embargo empleando K2Os04/NMO en lugar de AD-mezcla ß y omitiendo el uso de metilsulfonamida , se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (5.75 g; 93% de rendimiento) .
*H RMN (CDC13) d: 8.01 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 5.53 (m, 1H) , 4.07 (m, 3H) , 3.91 (m, 2H) .
BO. v. rac-1 - (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etanol : A partir del intermediario BO.iv (5.71 g) y empleando el procedimiento M, se obtiene el compuesto del título como un aceite café (7.79 g; 99% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.97 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.55 (ra, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 0.75 (m, 9H) , -0.14 (d, J = 0.9 Hz, 6H) .
BO . vi . rac-8- [l-azido-2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -7-bromo-2-metoxi-quinolina : A partir del intermediario BO.v (7.75 g) y empleando el procedimiento N, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (8.47 g; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 437.2 [M+H+] .
BO. vii . rac-1- (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etilamina : A partir del intermediario BO.vi. (8.45 g) y procediendo de manera análoga con la Preparación B , etapa BM.vi, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (2.60 g; 33% de rendimiento).
MS (ESI , m/z) : 411.3 [M+H+] .
BO.viii. Terc-butil éster del ácido rac-[l-(7-bro o-2-metoxi-quinolin-8-il) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -carbámico : A partir del intermediario BO.vii (2.60 g) y empleando el procedimiento G, se obtiene el intermediario del título como un aceite amarillo (3.20 g; 99% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.95 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.35 (m, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.06 (m, 3H) , 4.03 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 1.25 (m, 9H) , 0.75 (s, 9H) , -0.11 (s, 6H) .
BO.ix. Terc-butil éster del ácido rae- [1- (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico : A partir del intermediario BO.viii (3.20 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido blancuzco (1.70 g; 68% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 396.9 [M+H+] .
BO.x. Terc-butil éster del ácido rae- (9-bromo-4-oxo-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico: A partir del intermediario BO.ix (400 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (372 mg; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.3 [M+H+] .
BO.xi. Terc-butil áster del ácido rae- (9- etil-4-oxo-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico : Una solución del intermediario BO.x (90 mg) en D E (1.5 mL) es tratada con tetraquis- (trifenilfosfin) aladio y la solución es purgada con N2. La solución es tratada con K2C03 (34 mg) , agua (0.5 mL) y trimetilboroxina (25 mg) y agitada aún más a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción es diluida con agua y es extraída con EA. La fase orgánica es lavada secuencialmente con agua, solución salina y secada empleando MgS0 . El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (EA) , obteniéndose un sólido incoloro (82 mg; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 301.2 [M+H+] .
BO.xii. rac-l-amino-9-metil-l , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona : A partir del intermediario BO.xi. (81 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido gris (34 mg; 79% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 201.5 [M+H+] .
Preparación BP : rac-4- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butiraldehido : BP. i . rae-6- [6- (tere-butil -dimetil -silaniloxi ) -2-hidroxi-hexilamino] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona : Una solución de 2- [4- [(tere-butil) dimetilsiloxi] butil] oxirano (10.0 g) y 6-amino-4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (7.81 g; producto disponible en el comercio) en EtOH/agua (300 mL; 9:1) se somete a reflujo durante 2 días. Los solventes son retirados bajo presión reducida y el residuo es dispuesto en EA/Hex (1:1; 100 mL) y es filtrado. El filtrado es concentrada bajo presión reducida y purificado mediante CC (EA/Hex; 1:1), obteniéndose un sólido naranjo (7.40 g; 42% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 411.3 [M+H+] BP.ii. rac-6-{5- [4- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -2-oxo-oxazolidin-3-i1} -4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario BP . i (7.30 g) y empleando el procedimiento I, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (4.40 g; 79% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 437.4 [M+H+] .
BP. iii . rac-6- [5- (4-hidroxi-butil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario BP.ii (4.40 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (3.00 g; 92% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 323.4 [M+H+] .
BP.iv. rac-4- [2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butiraldehido : A partir del intermediario BP.iii (3.0 g) y empleando el procedimiento de la Preparación U, etapa U.iv, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (2.30 g; 77% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 321.3 [M+H+] .
Preparación BQ: metil éster del ácido rae- (IR* , 2R*) -1-amino-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-2-carboxílico : BQ.i. Metil éster del ácido (E) -3- (2-metoxi-quinolin-8-il ) -acrílico : Una solución de 8-bromo-2-metiloxiquinolina (10.0 g) , Pd(OAc)2 (311 mg) , P(o-Tol)3 (1.28 g) en DMF (100 mL) es tratada con TEA (17.6 mL) y acrilato de metilo (18.93 mL) . La solución es purgada 3 veces con nitrógeno y es agitada a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción es diluida con agua (200 mL) y es extraída con éter/EA. La fase orgánica es lavada con agua (3 x 200 mL) y solución salina y es secada empleando MgS04. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 4:1), obteniéndose un sólido amarillo pálido (9,34' g; 91% de rendimiento).
?? RMN (CDC13) d: 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.24-6.05 (m, 2H) , 4.84 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 1.43 (m, 9H) .
BQ.ii. Metil éster del ácido (2S*, 3R*) -3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- (2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico: Una solución de terc-butil carbamato (7.06 g) en n-propanol (120 rtiL) es tratada secuencialmente con NaOH 0.4 M (218 mL) e hipoclorito de tere-butilo (10.6 mL; preparado fresco tal como se describe en Org. Lett. (2003), 5(12), 2123-2126 (S-2) ) . La mezcla de reacción es tratada con una solución de (DHQD) 2PHAL (565 mg) y (DHQ)2PHAL (565 mg) en n-propanol (100 mL) y después de 5 min. es enfriada a 10 °C y es tratada secuencialmente con una suspensión del intermediario BQ.i. (7.07 g) en agua/n-propanol (1:1; 140 mL) y osmato (VI) dihidrato de potasio (428 mg) . Después de agitación a +10 °C durante 20 min. la mezcla de reacción es tratada con Na2S03 (15 g) y es agitada aún más a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción es extraída con EA y la fase orgánica es lavada secuencialmente con K2C03 acuoso al 5%, NaHC03 acuoso saturado y solución salina. Después de secado empleando MgS04 y de la evaporación del solvente, el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH 10-1 que contiene un 1% de I^OH) , obteniéndose una espuma amarillo pálido (6.85 g; 63% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 377.6 [M+H*] .
BQ.iii. Metil éster del ácido rae- (1R*,2R*) -1-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, ] quinolin-2-carboxílico : A partir del intermediario BQ.ii (7.80 g) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (6.24 g; 87% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 345.5 [M+H+] .
BQ.iv. Metil éster del ácido rae- ( IR* , 2R* ) - 1-amino-4 -oxo-1 , 2 -dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , quinol in- 2 -carbo íl ico : A partir del intermediario BQ.iii. (1.00 g) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (684 mg ; 96% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 245.2 [M+ H+] .
Preparación BR: rae- (IR *, 2R *) -1- amino- 2 -hidroxime ti 1-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : BR.i. Terc-butil éster del ácido rac- ( ( IR* , 2R* ) -2-hidroximetil-4-oxo-l, 2 -dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinol in- 1 -i 1 ) -carbámico : A partir del intermediario BQ.iii (3.20 g) y empleando el procedimiento A, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (2.67 g ; 91% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 317.3 [M+H+] .
BR. i i . rae- (IR* , 2R* ) -l-amino-2-hidroximetil-i , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- ij ] quinol in-4 -ona : A partir del intermediario BR.i (600 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite incoloro (400 mg; 98% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 217.3 [M+H+] .
Preparación BS: rae- (IR*, 2R*) -l-amino-2-metoximetil-1,2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : BS . i . Terc-butil áster del ácido rac- ( (IR* , 2R* ) -2 -metoximeti 1 -4 -oxo-1 , 2 -dihidro-4H-pirrol o [3 , 2 , 1-i j ] quinolin-l-il ) -carbá ico : Una solución del intermediario BR.i (400 mg) en THF (anhidro; 4 mL) es tratada a 0 °C con NaH (dispersión al 60% en aceite; 51 mg) . Después de algunos minutos la mezcla de reacción es tratada con Mel (83 µ??) y es agitada aún más a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción es tratada con NH4C1 acuoso saturado y es extraída con EA . La fase orgánica es lavada con agua y solución salina y secada empleando MgS04. El solvente es evaporado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose un sólido amarillo pálido (42 mg; 10% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 331.2 [M+H+] .
BS . i i . rae- ( IR* , 2R* ) -l-amino-2 -metoximetil-1 , 2 -dihidro-pi rrol o [3 , 2 , 1- ij ] quinol in-4 -ona : A partir del intermediario BS . i (42 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (28 mg; 96% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 231.2 [?+?+] .
Preparación ??: rae- {IR*, 2S*) -l-amino-2-metil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : BT.i. Terc-butil áster del ácido rae- ( (IR* , 2S*) -2-metil-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico : A partir del intermediario BR.i (800 mg) y empleando el procedimiento H, se forma el intermediario mesilato y se hace reaccionar aún más después del trabajo acostumbrado. Se disuelve en DME (45 mL) y se somete a reflujo en presencia de Nal (1.21 g) . Después de 1.5 h la mezcla de reacción es tratada con Bu3SnH (3 mL) y se somete a reflujo aún más durante 3 h. La mezcla de reacción es diluida en éter y se agita en presencia de KF acuoso al 8% durante 16 h. La mezcla es filtrada. Las dos fases son separadas y la fase acuosa es extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina y secadas empleando MgS04. Los solventes son retirados bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1) , obteniéndose un sólido incoloro (476 mg; 63% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 301.3 [M+H+] .
BT. ii. rae- (IR*, 2S*) -l-amino-2-metil-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BT.i (467 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (274 mg; 88% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 201.3 [M+H+] .
Preparación BU: rae- (IR*, 2R*) -l-amino-2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: BU. i. Terc-butil áster del ácido rae- [ (IR* , 2R*) -2- (1-hidroxi-l- etil-e il ) -4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 ,2,1-ij] quinolin-l-il] -carbámico : Una solución de BQ.iii (422 mg) en THF (anhidro; 8 mL) es tratada gota a gota a 0 °C con MeMgBr (1.4 M en tolueno/THF 3:1; 3.1 mL) . Después de agitación durante 2 h a 0 °C, se permite que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y es tratada con MeMgBr (1.4 M en tolueno/THF 3:1; 5 mL) . La mezcla de reacción es agitada aún más a temperatura ambiente durante toda la noche, es apagada mediante la adición de una solución saturada de H4C1 y es extraída con EA. La fase orgánica es lavada secuencialmente con agua y solución salina y secada empleando MgS04. Los solventes son evaporados bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose una espuma amarillo pálido (74 mg; 17% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 345.5 [M+H+] .
BU. ii. rae- (IR* ,2R*) -l-amino-2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BU . i (74 mg) y empleando" el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un aceite café (22 mg ; 42% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 245.3 [M+H+] .
Preparación BV : rac- 1 - amino- -oxo- 1 , 2 -dihi dro- 4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-9-carboni trilo : BV.i. Terc-butil áster del ácido rac-(9-ci ano-4 -oxo- 1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quino1 in-1-il ) -carbámico : Una mezcla del intermediario BE . ix (135 mg) , Zn(CN)2 (52 mg) y Pd(PPh3)4 (21 mg) en DMF (2 mL) es calentada a 110 °C durante toda la noche bajo argón en un frasco sellado. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción es diluida con agua y es extraída con EA . La fase orgánica es lavada con agua y solución salina y secada empleando MgS04. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es triturado en TBME , obteniéndose un sólido rosado (88 mg ; 76% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 312.3 [M+H+] .
BV. ii . rac-l-amino-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinol in- 9 - carbóni trilo : A partir del intermediario BV.i (88 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (57 mg , 95% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 212.1 [ +H+] .
Preparación BW: (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansul fónico : BW. i. 6- [ (R) -5- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3-ona : A partir de (5R) -5- [ [ [terc-butildimetilsilil] oxi] metil] -2-oxazolidinona (1.20 g; preparado de conformidad con Org . Letters (2005) , 7, 1983-1985) y del intermediario BK.ii (867 mg) , el compuesto del título es preparado de manera análoga a la preparación del intermediario BK.iii. Después de trabajo y CC (Hept/EA 1:1), se obtiene un sólido beige (1.20 g; 70% de rendimiento) .
¾ R N (CDC13) d: 7.90 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 4.67 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.48 (s, 2H) , 0.84 (s, 9H) , 0.07 (s, 6H) .
BW.ii. 6- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3 -ona : A partir del intermediario BW.i (1.20 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (880 mg; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z):282.3 [M+H+] .
BW. iii . (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil éster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario B .ii (850 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (850 mg; 78% de rendimiento) .
?? RMN (DMSO-d6) d: 10.88 (s, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 3.86 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.23 (s, 3H) .
Preparación BX: 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : BX. i. (S) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -oxazolidin-2-ona : A partir de 2- [2- [ [ ( erc-butil) dimetilsilil] oxi] etil] -oxirano, (7.00 g; preparado de conformidad con WO 2007/144423) , etil éster del ácido carbámico (1.46 g) , ácido 4-nitrobenzoico (347 mg) , complejo (R, R) - (salen) Co11 (626 mg) y NaH (1.676 g) y procediendo de manera análoga con Org. Letters (2005) , 7, 1983-1985, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranjo obscuro (880 mg; 11% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO-d6) d: 7.39 (s, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 0.85 (s, 9H) , 0.02 (s, 6H) .
BX.ii. 6-{ (S) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario BX . i (880 mg) y del intermediario BK.ii (720 mg) , el compuesto del título es preparado de manera análoga a la preparación del intermediario BK.iii. Después del trabajo y CC (Hept/EA 1:1), se obtiene un sólido beige (1.00 g; 68% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 410.4 [M+H+] .
BX. iii . 6- [ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario BX.ii (1.00 g) y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (640 mg; 89% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 296.4.3 [M+H+] .
BX. iv. 2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil áster de ácido metansulfónico : A partir del intermediario BX.iii (600 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (649 mg; 81% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 374.4 [M+H+] .
Preparación BY : rac-l-amino-9-cloro-l , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quino 1 in- -on : BY . i . Terc-butil éster del ácido rac-(9-cloro-4 -oxo-1 , 2 -dihidro- 4H-pirrolo [3 , 2 , quinol in- 1-il) -carbámico : Una suspensión del intermediario BE . ix (140 mg) , CuCl (152 mg) y piridina (0.5 mL) en DMSO seco es calentada a 120 °C durante 1 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla es dividida empleando HCl 1M y EA . La fase acuosa es extraída con EA y las fases orgánicas combinadas son lavadas secuencialmente con agua, NH4C1, NaHC03 , secadas empleando MgS04 y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante GC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose un sólido naranjo pálido (104 mg ; 85% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 321.5 [M+H+] .
BY . i i . rac-1 -a ino- 9 -cloro-1 , 2 -dihidro-pirrol o [3 , 2 , 1-ij ] quinol in-4 -ona : A partir del intermediario BY . i (90 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (55 mg , 89% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 221.1 [M+H+] .
Preparación BZ: rac-l-amino-9-etil-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : BZ.i. Terc-butil áster del ácido rae- (4-oxo-9-trimetilsilaniletinil-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico : Se agregan PdCl2(PPh3)2 (23 mg) y Cul (7.8 mg) a una suspensión del intermediario BE.ix (300 mg) en TEA-dioxano (3 mL; 4:1) . La mezcla de reacción es calentad a 70 °C y se agrega etinil-trimetil-silano (0.14 mL) en una porción y la mezcla de reacción es agitada aún más en un vial de vidrio sellado a 100 °C durante 2 días. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla es dividida empleando HCl 1M y DCM. La fase orgánica es lavada secuencialmente con agua, NHC1, y NaHC03 , secada empleando MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose un sólido beige (132 mg; 42% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 383.4 [M+H+] .
BZ.ii. Terc-butil éster del ácido rae- (9-etinil-4-oxo-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -carbámico: Una solución del intermediario BZ.i (115 mg) en THF (2 mL) es tratada con TBAF (1 M en THF; 0.33 mL) a temperatura ambiente. Después de 15 min., la mezcla es concentrada, se agrega agua y la mezcla es extraída con DCM. La fase orgánica es secada empleando MgS04, filtrada y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose un sólido amarillo (82 mg; 88% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 311.6 [M+H+] .
BZ.iii. Terc-butil áster del ácido rae- (9-etil-4-oxo-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij]quinolin-l-il) -carbámico : Una solución del intermediario BZ.ii (40 mg) en MeOH (1 mL) es hidrogenada empleando Pd/C durante 2 h. La suspensión es filtrada empleando un filtro de fibra de vidrio. La torta de filtración es lavado con DCM/ eOH y el filtrado es concentrado bajo presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo pálido (37 mg; 91% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 315.3 [M+H+] .
BZ.iv. rac-l-amino-9-etil-l , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, ] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BZ.iii. (30 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (13 mg, 64% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 215.5 [M+H+] .
Preparación CA: rac-l-amino-9-etinil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona : A partir del intermediario BZ.ii (40 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (20 mg, 74% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 211.3 [M+H+] .
Preparación CB: metil éster del ácido rae- [1R*,2R*) -l-amino-9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-2-carboxílico: CB.i. Metil éster del ácido (2S* , 3R*) -3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico : A partir de metil éster del ácido (E) -3- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acrílico (7.07 g; preparado de manera análoga con el n-butil éster correspondiente descrito en WO 2008/128953) y procediendo de manera análoga con la preparación del intermediario BQ.ii, se obtiene el compuesto del título como un material semi-sólido amarillo claro (7.621 g; 84% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 395.4 [M+H+] .
CB.ii. Metil éster del ácido rae- (IR* , 2R*) -1-terc-butoxicarbonilamino-9-£luoro-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , l-ij] quinolin-2-carboxíl ico : A partir del intermediario CB.i (4.60 g) y empleando el procedimiento H, se obtiene el intermediario del título como un sólido beige (81 mg; 19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 363.4 [M+H+] .
CB.iii. Metil éster del ácido rae- (IR*, 2R*) -1-amino-9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-2-carboxílico : A partir del intermediario CB.ii. (100 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (58 mg; 80% de rendimiento) .
LH RMN (CDC13) d: 7.71 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.02 (m, 2H) , 3.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H) .
Preparación CC: rae- {IR*, 2R*) -l-amino-9-fluoro-2-hidroximetil-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: CC.i. Terc-ibutil áster del ácido rae- ( (IR* , 2R*) -9-fluoro-2-hidroximetil-9-fluoro-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -carbámico : A partir del intermediario CB.ii (200 mg) y empleando el procedimiento A, se obtiene el intermediario del título como un sólido incoloro (112 mg; 61% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 335.4 [M+H+] .
CC. ii . rae- (IR*, 2R*) -l-amino-9-fluoro-2-hidroximetil-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario CC.i (104 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (60 mg; 82% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 235.1 [M+H+] .
Preparación CD: rae- (IR*, 2S*) -l-amino-9-fluoro-2-metil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: CD. i. Terc-butil áster del ácido rae- ( (IR* , 2S*) -9-fluoro-2-metil-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il ) -carbámico : A partir del intermediario CC.i (495 mg) y empleando el procedimiento H, se forma el intermediario mesilato después del trabajo usual. Se disuelve en DME (25 mL) y se somete a reflujo en presencia de Nal (710 mg) . Después de 1.5 h, la mezcla de reacción es tratada con Bu3SnH (0.96 mL) y se somete a reflujo aún más durante 3 h. La mezcla de reacción es diluida en éter y es agitada en presencia de KF acuoso al 8% durante 16 h. La mezcla es filtrada. Las dos fases son separadas y la fase acuosa es extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina y secadas empleando MgS04. Los solventes son retirados bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (Hept/EA 1:1 a 0:1) , obteniéndose un sólido incoloro (374 mg ; 79% de rendimiento) .
S (ESI, m/z) : 319.3 [M+H+] .
CD. i i . rac-(lR*,2S*)-l-amino-9-fluoro-2-met i 1 - 1 , 2-dihidro-pirrol o [3 , 2 , quinol in-4-ona : A partir del intermediario CD . i (370 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (198 mg; 78% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 218.9 [M+H+] .
Preparación CE: l-amino-9-fluoro-4-???-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , quinolin-2-ilmetil éster de ácido rac-(1R*,2R*) -metansul fónico: CE . i . l-terc-butoxicarbonilamino-9-fluoro-4-oxo-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-2-ilmetil éster de ácido rae- (IR* , 2R*) -metansulfónico : A partir del intermediario CC.i (200 mg) y empleando el procedimiento H, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (285 mg; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 413.3 [M+H+] .
CE. ii . l-amino-9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2-ilmetil éster de ácido rac- (1R* , 2R*) -metansul fónico : A partir del intermediario CE . i (280 mg) y empleando el procedimiento B, se obtiene el compuesto del título as una espuma beige (140 mg; 77% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 313.5 [M+H+] .
Preparación CF: (S) -l-amino-9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrólo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : El intermediario C es separado mediante HPLC quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak IA, 20 x 250 mm; eluyente: 5% de EtOH en MeCN + 0.1% de DEA; flujo: 16.00 mL/min) . Se obtiene el compuesto del título como el compuesto que eluye en primer lugar (tR = 7.36 min.) . La estereoquímica absoluta es asignada basándose en el RMN de la amida de Mosher correspondiente.
MS (ESI , m/z) : 205.2 [M+H+] .
Preparación CG: (R) -l-amino-9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : El intermediario C es separado mediante HPLC quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak IA, 20 x 250 mm; eluyente: 5% de EtOH en MeCN + 0.1% de DEA; flujo: 16.00 mL/min) . Se obtiene el compuesto dél título como el compuesto que eluye en segundo lugar (tR = 8.94 min.) . La estereoquímica absoluta es asignada basándose en el RMN de la amida de Mosher correspondiente.
MS (ESI, m/z) : 205.2 [M+H+] .
Preparación CH: 2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico : Este intermediario es preparado de manera análoga a la Preparación BX, etapas BX.i a BX.iii, sin embargo empleando el complejo (S, S) - (salen) Co11.
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación BX.
Preparación CI: (RS) -6-amino-7-fluoro-5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: El compuesto del título es preparado tal como se describe en Preparación AD, sin embargo empleando NMO y K20s04 como agente de dihidroxilación (Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795) en la primera etapa.
Los datos analíticos son idénticos a aquellos del compuesto de la Preparación AD.
Ejemplo 1: (1J?S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y H y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (39 mg; 18% de rendimiento) .
? RMN (DMSO-d6) d: 10.71 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 6.94 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.74 (m, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.81 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 479.3 [M+H+] .
Ejemplo 2: (1RS) -9-fluoro-1- ({2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y I y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (35 mg; 16% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO-d6) d: 10.71 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz , 1H) , 7.32 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.32 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.74 (m, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 479.3 [M+H+] .
Ejemplo 3: (1RS) -9-fluoro-l- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (34 mg; 15% de rendimiento) .
XE RMN (DMS0-d6) d: 10.56 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 9.7, 0.9 Hz, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 3.66 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 2.74 (m, 3H) , 1.90 (m, 3H) . MS (ESI, m/z) : 495.3 [M+H+] .
Ejemplo 4: (1RS) -9-fluoro-l- ({2- [ (5) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y K y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (79 mg; 35% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.66 (m, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.02 (s, 1H) , 2.72 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 1.84 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 495.3 [M+H+] .
Ejemplo 5: {1RS) -9-fluoro-1- ({ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y N y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (31 mg; 37% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 481.1 [M+H+] .
Ejemplo 6: (1RS) -9-fluoro-1- ({2- [ (RS) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y S y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (94 mg; 47% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 440.5 [M+H+] .
Ejemplo 7: (1RS) -1- (2-{ [ {R) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones B y P y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (45 mg; 28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 466.2 [M+H+] .
Ejemplo 8: {1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones B y 0 y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg; 29% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H+] .
Ejemplo 9: (1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones B y Q y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (47 mg; 20% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H+] .
Ejemplo 10: (1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones B y N y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (38 mg; 16% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 494.9 [M+H+] .
Ejemplo 11: (1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones B y R y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (29 mg; 19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 440.5 [M+H+] .
Ejemplo 12: (1RS) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones C y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (42 mg; 45% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.50 (m, 3H) , 4.26 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.76 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H+] .
Ejemplo 13: (1RS) -9-fluoro-l-{3- [ (J¾) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones C y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige pálido (48 mg; 50% de rendimiento) . 1K RMN (CDC13) d: 7.69 (d, J = 9.7 Hz , 1H) , 7.47 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz , 1H) , 7.35 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.91 (m, 2H) , 6.61 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 4.95 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.49 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz , 1H) , 4.26 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.36 (s, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.77 (m, 5H) .
MS (ESI, m/z) : 495.0 [M+H+] .
Ejemplo 14: ( 1RS) -9-f luoro-l-{2- [ {RS) -2-óxo-3- ( 3 -oxo -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -e ti lamino }- 1 , 2 -dihidro-pirrolo [3 , 2 , quino lin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones C y M y empleando el procedimiento C, el compuesto del título es aislado como un sólido amarillo pálido (13 mg; 12% de rendimiento) .
¾ RMN (CDCI3) d: 8.76 (m, 1 H) , 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 1.97 (m, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 481.1 [M+H+] .
Ejemplo 15: (4R) -4- ( {2- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones V y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (9 mg; 12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.0 [M+H+] .
Ejemplo 16: (4RS) -3-fluoro-4- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) - , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones F y O y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (6 mg; 7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.3 [M+H+] .
Ejemplo 17: {4RS) -3-fluoro-4- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) - , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones F y N y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (8 mg ; 9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.4 [M+H+] .
Ejemplo 18: {4R) -4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 -ona: A partir de la sal de diclorhidrato del compuesto de la Preparación D (112 mg) y del compuesto de la Preparación U (153 mg) y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (27 mg; 11% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.1 [M+H+] .
Ejemplo 19: (4J¾) -4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona: A partir de la sal de diclorhidrato del compuesto de la Preparación D (78 mg) y del compuesto de la Preparación T (101 mg) y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (17 mg; 11% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+] .
Ejemplo 20: (6RS) -6-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones G (93 mg) y U (153 mg) y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (210 mg; 88% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.0 [ +H+] .
Ejemplo 21: ( 6RS) -6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones G y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (276 mg; 70% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 462.1 [M+H+] .
Ejemplo 22: (1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-pirrolo [3, 2, l-ij] quinolin-4-ona: El compuesto del Ejemplo 8 es hidrogenado de conformidad con procedimiento F, obteniéndose un sólido incoloro (10 mg; 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 497.3 [M+H+] .
Ejemplo 23: (1RS) -9-fluoro-1- ({2- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: 23. i. Terc-butil éster del ácido rac-(9-fluoro-4-oxo-1 ,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij ] quinolin-1-ilmetil) -carbámico : Una solución del intermediario A.vii de la Preparación A (47 mg, 0.15 ramol) en MeOH (5 mL) es hidrogenado sobre 10% Pd/C (31 mg) durante 2 h. El catalizador es retirado mediante filtración y es lavado con MeOH. El filtrado es concentrado para obtener el intermediario del título como un sólido incoloro (48 mg; 100% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 321.3 [M+H+] . 23.ii. rac-l-aminometil-9-fluoro-l ,2,5,6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , l-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario 23. i y empleando el procedimiento B, se obtiene el intermediario del título como un sólido amarillo (29 mg; 88% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 221.2 [M+H+] . 23.iii. (1RS) -9-fluoro-l- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metilj -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2, l-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario 23. ii y del compuesto de la Preparación L y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido café pálido (8 mg; 14% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 497.4 [M+H+] .
Ejemplo 24: {1RS) -9-fluoro-l- (2-{ [ (J¾) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: El compuesto del Ejemplo 10 es hidrogenado empleando el procedimiento F, obteniéndose el compuesto del título como un sólido blancuzco (8 mg; 16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 497.2 [M+H+] .
Ejemplo 25: (1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-íj] quinolin-4-ona: El compuesto del Ejemplo 9 es hidrogenado empleando el procedimiento F, obteniéndose el compuesto del título como un sólido incoloro (12 mg; 32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H+] .
Ejemplo 26: (1RS) -1- (2-{ [ (J?) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-fluoro-1, 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : El compuesto del Ejemplo 7 es hidrogenado empleando el procedimiento F, obteniéndose el compuesto del título como un sólido blancuzco (21 mg; 52% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 468.2 [M+H+] .
Ejemplo 27: (1RS) -9-fluoro-1- (2-{ [ (J?) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: El compuesto del Ejemplo 11 es hidrogenado empleando el procedimiento F, obteniéndose el compuesto del título como un sólido blancuzco (17 mg; 74% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 442.2 [M+H+] .
Ejemplo 28: (4RS) -3-fluoro-4- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones E y L y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (7 mg; 18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+] .
Ejemplo 29: (1RS) -9-fluoro-l- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: El compuesto del Ejemplo 4 es hidrogenado empleando el procedimiento F, obteniéndose el compuesto del título como un sólido incoloro (17 mg; 39% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H+] .
Ejemplo 30: (1RS) -9-fluoro-l- ({ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y O y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (49 mg; 37% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 481.2 [M+H+] .
Ejemplo 31: (1RS) -1- ({ [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , l-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y P y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (33 mg; 27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 452.2 [M+H+] .
Ejemplo 32: (1RS) -9-fluoro-1- ({ [ [R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2íí-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y Q y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg; 27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 465.2 [M+H+] .
Ejemplo 33: (1RS) -9-fluoro-1- ({[ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y R y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (17 mg; 15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 426.2 [M+H+] .
Ejemplo 34: (RS) -4- ({2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4,5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones y AF y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (13 mg; 8% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.0 [M+H+] .
Ejemplo 35: (RS) -l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones X y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (30 mg; 24% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 476.9 [M+H+] .
Ejemplo 36: (RS) -1- ( { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir del compuesto de la Preparación A y (5S)-3- (4-etoxifenil) -5- [ [ (metilsulfonil) oxi] metil] -2-oxazolidinona (preparada de conformidad con O 2008/126034) y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (44 mg; 27% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 472.3 [M+H+] .
Ejemplo 37: (RS) -9-fluoro-1- ({ [ {R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AG y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (46 mg; 29% de 7 rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 436.1 [M+H+] .
Ejemplo 38: {RS) -1- ( { [ (J¾) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AH y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (36 mg; 22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 450.1 [M+H+] .
Ejemplo 39: (S) -4-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones Y y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (90 mg; 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 477.9 [M+H+] .
Ejemplo 40: (S) -4-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones Y y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma beige (55 mg; 15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 461.9 [M+H+] .
Ejemplo 41: (S) -4-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5 -dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones Y y AI y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (10 mg; " 2% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 464.1 [M+H+] .
Ejemplo 42: (RS) -1- ( {2- [ {RS) -3- (2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AJ y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (48 mg; 34% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 467.1 [M+H+] .
Ejemplo 43: {RS) -1- ({2- [ {RS) -3- (2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-J ] piridin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AK y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (42 mg; 30% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 467.1 [M+H+] .
Ejemplo 44: (RS) -1- ( {2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AL y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (20 mg; 14% de rendimiento) . aH RMN (CDC13) d: 7.65 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 6.87 (m, 3H) , 6.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 4.01 (m, 4H) , 3.61 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.90 (m, 3H) , 1.92 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 6.7 Hz, 3H) .
MS (ESI , m/z) : 452.1 [M+H+] .
Ejemplo 45: (RS) -9-fluoro-1- ({2- [ (i?) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il] -étilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-1j] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AM y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (24 mg; 17% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 7.65 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.87 (td, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.90 (m, 3H) , 2.55 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 450.1 [ +H+] .
Ejemplo 46: (RS) -1- ( {2- [ (R) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y A y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (32 mg; 21% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 7.64 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.89 (m, 3H) , 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.22 (m, 4H) , 3.97 (m, 2H) , 3.56 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.88 (m, 3H) , 1.90 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 466.0 [M+H+] .
Ejemplo 47: (RS) -9-fluoro-1- ( {2- [ (RS) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2Jí-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AO y empleando el procedimiento C, se obtiene el intermediario (RS) -9-f luoro-1- [ (2-{3- [ (RS) -4- (4-metoxi-bencil ) -3-oxo-3 , 4 -dihidro-2Jf-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il] -2-oxo-oxazolidin-5-il } -etilamino) -metil] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona como una espuma amarillenta (148 mg, 36% de rendimiento) . Dicho intermediario es tratado además con TFA (4 mL) a reflujo durante 3 días. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando DCM y NH4OH acuoso. La fase orgánica es lavada con agua y solución salina y secada empleando MgS04. El residuo es purificado mediante CC (EA/MeOH 9:1 que contiene 1% de NH4OH) , obteniéndose, después de trituración en éter/MeOH, un sólido beige (55 mg; 17% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.0 [M+H+] .
Ejemplo 48: (S)-6-{3-[(i?) -2-oxo-3- (3 -oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones Z y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (135 mg; 53% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO d6 ) d: 10.54 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.31 (m, 3H) , 7.06 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.70 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.62 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.53 (m, 2 H) .
Ejemplos 49 y 50: (S) -9-fluoro-1- ({2- [ (S) -2-oxo-3-(3-oxo-3 , 4-dihidro-2íf-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona y (R) -9-fluoro-1- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AI y empleando el procedimiento C, los compuestos del título son obtenidos como un sólido amarillo claro (466 mg, 26%, mezcla de los diastereoisómeros ; MS (ESI , m/z) : 495.1 [M+H+] ) . Esta mezcla (75 mg) es separada en una columna de HPLC quiral (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, 5 eluyentes: MeCN y EtOH que contienen 0.1% de DEA) obteniéndose los diastereoisómeros correspondientes : Compuesto que eluye en primer lugar (27 mg) : 1H RMN (CDC13) d: 7.69 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 7.41 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 2.95 (m, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) .
Compuesto que eluye en segundo lugar (20 mg) : ?? RMN (CDCI3) d: 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.71 (m, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 3.10 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H) , 2.88 (m, 3H) , 1.91 (m, 2H) .
Ejemplo 51: {RS) -9-fluoro-1- ( {3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillo claro (69 mg; 59% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 509.2 [M+H+] .
Ejemplo 52: (RS) -9-fluoro-1- ( {3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2Jí-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillo claro (60 mg; 53% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 493.2 [M+H+] .
Ejemplo 53: (RS) -1- ({2- [ (JO -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AB y AF y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillo claro (10 mg; 8% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 476.9 [M+H+] .
Ejemplo 54: (S) -6-{2- [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones Z y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (30 mg, 14% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 464.1 [M+H+] .
Ejemplo 55: (S) -6-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-5, 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir del compuesto de la Preparación Z y del intermediario K.iv y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (50 mg; 20% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 464.3 [M+H+] .
Ejemplo 56: (RS) -6-({2-[(S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, ] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AC y AI y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (98 mg; 28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 477.9 [M+H+] .
Ejemplo 57: (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AD y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (70 mg; 29% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.1 [M+H+] .
Ejemplo 58: (S) -7-fluoro-6-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AD y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (85 mg; 34% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 469.1 [M+H+] .
Ejemplo 59: (RS) -9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones C y AM y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (46 mg; 31% de rendimiento) .
LH RMN (CDCI3) d: 7.68 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz , 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.31 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz , 1H) , 4.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.56 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 436.2 [ +H+] .
Ejemplo 60: (RS) -1- ( {2- [ (S) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ijf] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y AQ y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (29 mg; 34% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 7.65 (dd, J = 9.7, 0.9 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 2.1 Hz , 1H) , 6.87 (m, 3H) , 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 4.22 (m, 4H) , 3.98 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 2.91 (m, 3H) , 1.92 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 466.2 [M+H+] .
Ejemplo 61: {RS) -1- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y AI y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (110 mg; 46% de rendimiento) .
XH RM (DMSO d6 ) d: 10.58 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 4.08 (m, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.05 (m, 4H) , 2.12 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 476.8 [M+H+] .
Ejemplo 62: (J?S) -1- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y H y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (90 mg; 39% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 460.9 [M+H+] .
Ejemplo 63: ( RS) - 1- ( { [ (R) -2 -oxo-3 - ( 3 -oxo -3,4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilme il] -amino}-metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y N y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (44 mg; 19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 462.9 [M+H+] .
Ejemplo 64: {R) -6-{3- [ (J¾) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AA y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (100 mg; 42% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 477.8 [M+H+] .
Ejemplo 65: (R) -6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AA y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (140 mg; 61% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 461.9 [M+H+] .
Ejemplo 66: (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 58 y (terc-butildimetilsililoxi ) -acetaldehído y empleando el procedimiento E, seguido por un tratamiento del intermediario así obtenido con TFA acuoso (50%; 2 mL) , se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (45 mg; 40% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 539.9 [M+H+] .
Ejemplo 67: (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3-[ (2¾) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -5, 6 -dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir del compuesto del Ejemplo 57 y (terc-butildimetilsililoxi) -acetaldehído y empleando el procedimiento E, seguido por un tratamiento del intermediario así obtenido con TFA acuoso (50%; 2 mL) , se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (80 mg; 45% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 523.9 [M+H+] .
Ejemplo 68: {RS) -9-fluoro-1- (2-{ (3-hidroxi-propil) -[ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: 68. i. (RS) -1- (2-{ [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] - [2-oxo-3~ (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 10 y 3-(terc-butildimetilsililoxi ) -propionaldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (101 mg; 75% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 667.4 [M+H+] . 68.H. (RS) -9-fluoro-1- (2- { (3-hidroxi-propil) - [ (R) - 2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario 68. i y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (70 mg; 87% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 553.2 [M+H+] .
Ejemplo 69: {RS) -9-fluoro-1- (2-{ (2-hidroxi-etil) - [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -atnino}-etil) -1,2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona: 69. i. (RS) -1- (2-{ [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] - [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 10 y terc-butildimetilsililoxi-acetaldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (100 mg; 76% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 653.4 [M+H+] . 69. ii. (RS) -9-fluoro-l- (2-{ (2-hidroxi-etil) - [ (R) -2-oxo- 3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona : A partir del intermediario 69. i y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (54 mg; 69% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 539.2 [M+H+] .
Ejemplo 70: (RS) -9-fluoro-l-{3- [ [R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones C y AR y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (175 mg; 73% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 480.0 [M+H+] .
Ejemplo 71: (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AD y AR y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (87 mg; 36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 481.1 [M+H+] .
Ejemplo 72: (S) -l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (223 mg; 72% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 477.2 [M+H+] .
Ejemplo 73: (S) -l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (259 mg; 87% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 461.2 [M+H+] .
Ejemplo 74: (S) -l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y AR y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (190 mg; 83% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 462.2 [M+H+] .
Ejemplo 75: (J?) -6-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íT-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} - 5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AA y AR y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (54 mg; 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 463.0 [M+H+] .
Ejemplo 76: (S) -4- ({2- [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etiíamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AT y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (24 mg; 7% de rendimiento) .
*H RMN (DMS0-d6) d: 10.54 (s, 1 H) , 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.74 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) . MS (ESI, m/z) : 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 77: (S) -4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AT y K y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (25 mg; 7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 78: (R) -4- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones V y K y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (150 mg, 42% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 79: (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AD y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (195 mg; 79% de rendimiento) .
RMN (DMSO-dg) d: 10.53 (s, 1 H) , 8.13 (m, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 4.87 (m, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.44 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.62 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) .
Ejemplo 80: (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AD y AV y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (215 mg; 90% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO-d6) d: 10.69 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 4.07 (ra, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 81: ( RS) -1- ( { [ ( S) -2 -oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-p rrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y 0 y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (42 mg; 18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 463.2 [M+H+] .
Ejemplo 82: ( RS) -1- ( { [ ( J¾) -2 -oxo-3 - ( 3-oxo -3,4-dihidro-2ff-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-me il) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y Q y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (65 mg; 29% de rendimiento) . 38 MS (ESI, m/z) : 447.3 [M+H+] .
Ejemplo 83: (RS) -1- ( {3- [ (RS) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y AW y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (40 mg; 16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 490.9 [M+H+] .
Ejemplo 84: (RS) -3-fluoro-4-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7 -ona : A partir del compuesto de la Preparación AX y del intermediario K.iv y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro (4 mg; 3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 482.2 [M+H+] .
Ejemplo 85: (S) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (182 mg; 77% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 476.9 [M+H+] .
Ejemplo 86: (S) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y AV y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (167 mg; 72% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 460.9 [M+H+] .
Ejemplo 87: (S) -l-{2- [ (J?) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro (82 mg; 27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 462.9 [M+H+] .
Ejemplo 88: (S) -l-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir del compuesto de la Preparación AS y del intermediario K.iv y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro (99 mg; 33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 463.0 [M+H+] .
Ejemplo 89: (S) -l-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y AY y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro (76 mg; 26% de rendimiento) .
S (ESI, m/z) : 447.0 [M+H+] .
Ejemplo 90: {RS) -9-fluoro-l- [ ( (3-hidroxi-propil) -{2- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: 90. i. (RS) -1- [ ( [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] ~{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil }-amino) -metil] -9-fluoro-l , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 4 y 3-(terc-butildimetilsililoxi) -propionaldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (82 mg; 87% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 667.4 [M+Hf] . 90. ii. (RS) -9-fluoro-l- [ ( (3-hidroxi-propil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo[3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario 90. i y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillo claro (46 mg; 68% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 553.2 [M+H+] .
Ejemplo 91: (RS) -9-fluoro-1- [ ( (2-hidroxi-etil) -{2-[ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : 91. i . (RS) -1- [ ( [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 4 y terc-but i ldimet i 1 s i 1 i loxi -aceta ldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (55 mg; 59% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 653.4 [M+H+] . 91. ii. (RS) -9-fluoro-1- [ ( (2-hidroxi-etil) ~{2-[(S)-2-???-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del intermediario 91. i y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (25 mg; 55% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+] .
Ejemplo 92: (.RS) - 9- f luoro-1- ( ( 3-hidroxi-propil)-{3-[(J?) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -pro i 1 } -amino) -1,2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: 92. i . (RS) -1- ( [3- ( tere -butil-dime til-sil añil oxi ) -propi 1] - {3- [ (R) -2-oxo-3 - (3-oxo -3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tia.zin-6-il ) -oxazolidin-5-il ] -propi 1 } -amino) -9-fluoro-1 , 2 -dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij]quinolin-4-ona: A partir del compuesto del Ejemplo 13 y 3- ( erc-butildimetilsililoxi )-propionaldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (62 mg ; 46% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 667.4 [ +H+] . 92. i i . (RS) -9-fluoro-1- ( (3-hidroxi-propil ) - {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo- 3 , 4 - dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il ] -propi 1 } -amino) -1 , 2 -dihidro-pi rrolo [3,2, 1 -ij ] quinol in-4 -ona : A partir del intermediario 92. i y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (20 mg; 39% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 553.2 [M+H+] .
Ejemplo 93: (RS) -9-fluoro-1- ( (2-hidroxi-etil) -{3-[ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : 93.i. (RS) -1- C [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil }-amino) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 13 y terc-butildimetilsililoxi-acetaldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (57 mg; 43% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 653.4 [M+H+] . 93. ii. (RS) -9-fluoro-1- ( (2-hidroxi-etil )-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil }-amino) -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona : A partir del intermediario 93. i y empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (15 mg; 32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+] .
Ejemplo 94: {RS) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AX y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro (44 mg; 36% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 496.2 [M+H+] .
Ejemplo 95: (RS) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AX y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillo claro (43 mg; 37% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.2 [M+H+] .
Ejemplo 96: (RS) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] aftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AX y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (53 mg; 44% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.2 [M+H+] .
Ejemplo 97: (RS) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naf iridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AX y AV y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillo claro (44 mg; 38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.2 [M+H+] .
Ejemplo 98: (RS) -3-fluoro-4- ({ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2if-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones E y S y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (12 mg; 6% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 466.2 [M+H+] .
Ejemplo 99: (RS) -3-fluoro-4- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, ] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones E y AI y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (48 mg; 21% de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 496.2 [M+H+] .
Ejemplo 100: (RS) -3-fluoro-4- ({[ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones E y N y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (27 mg; 12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 482.2 [M+H+] .
Ejemplo 101: (RS) -3-fluoro-4- ({ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones E y 0 y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (19 mg; 9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 482.2 [M+H+] .
Ejemplo 102: (RS) -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones E y H y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (15 mg; 7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+] .
Ejemplo 103: {RS) -3-fluoro-4- ({2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones E y 1 y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (16 mg; 11% de rendimiento) . MS (ESI , m/z) : 480.2 [M+H+] .
Ejemplo 104: (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AZ y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (97 mg; 40% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+] .
Ejemplo 105: {R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AZ y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (81 mg; 32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+] .
Ejemplo 106: (RS) -6- ( { [ ( S) -2-oxo-3- ( 3 -oxo - 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil ) -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AC y 0 y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (158 mg; 31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H+] .
Ejemplo 107: (RS) -l-{2- [ (S) -3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones C y AQ y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro (20 mg; 23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 452.2 [M+H+] .
Ejemplo 108: (RS) -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [ (RS) -2-OXO-3- (3-???-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida : 108. i. ácido (RS) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - (3RS) - [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propiónico: A partir de una solución del intermediario BA.iii (400 mg; ver Preparación B) en DCM y tratando con TFA, se obtiene el intermediario del título, después de trabajo acuoso y trituración con éter, como un sólido incoloro (0.2 g, 56% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 453.0 [M+H+] . 108. ii. (RS) -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l,2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [ (RS) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionamida : Se agrega gota a gota una solución de anhídrido propilfosfónico (50% en EA, 0.31 mi) a una solución del compuesto de la Preparación C (0.1 g) , del intermediario 108. i (0.22 g) y DIPEA (0.26 mL) en DMF (4 mL) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 h y es dividida empleando agua y EA. La fase orgánica es lavada con HC1 diluido y solución salina, es secada empleando MgS04 y es concentrada. La purificación del crudo empleando CC (EA/ eOH 19:1) provee una mezcla de los compuestos diastereoméricos (no se dilucidan ni la tasa ni la estequiometría relativa) como un sólido incoloro (245 mg) . Este intermediario es tratado con HC1 en MeOH (1.25 M) , agitado a temperatura ambiente durante 1 h, concentrado in vacuo, dividido empleando EA y una solución de bicarbonato. El producto precipita desde la mezcla, es retirado mediante filtración y es secado bajo HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (20 mg, mezcla de diastereómeros) .
MS (ESI , m/z) : 525.1 [M+H+] .
Ejemplo 109: (R) -l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BC y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (96 mg; 67% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 477.2 [M+H+] .
Ejemplo 110: {RS) -6- ( { [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AC y N y empleando el procedimiento D, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (15 mg; 3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 464.2 [M+H+] .
Ejemplo 111: (R) -7-fluoro-2-metoxi-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-5, 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BB y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (100 mg; 39% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 510.2 [M+H+] .
Ejemplo 112: (R) -7-fluoro-2-metoxi-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2JT-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BB y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (75 mg; 28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 526.2 [M+H+] .
Ejemplo 113: [1RS) -9-fluoro-l-{ (3RS) -3-hidroxi-3-[ {5RS) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : 113. i . 3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- [2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propionaldehído (mezcla de diastereómeros) : A una solución del compuesto de la Preparación BA (0.2 g) y DIPEA (0.23 mL) en DCM (5 mL) a temperatura ambiente se agrega gota a gota una solución de complejo S03.Pyr (0.145 g) en DMSO (0.5 mL) durante 2 min. La mezcla es agitada a temperatura ambiente , durante 1.5 h y es dividida empleando agua y DCM. La fase orgánica es lavada varias veces con agua, es secada empleando MgS04 y es concentrada. El producto crudo es empleado como tal en la etapa siguiente (se asume que el rendimiento es cuantitativo) .
MS (ESI, m/z) : 437.1 [M+H+] . 113. ii. (1RS) -9-fluoro-l-{ (3RS) -3 -hidroxi -3- [ (5RS) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir del compuesto de la Preparación C y del intermediario 113. i y empleando el procedimiento E seguido de corte TBDMS empleando el procedimiento J, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillento (21 mg; 9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 510.6 [M+H+] .
Ejemplo 114: (S) -6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : Una solución del compuesto del Ejemplo 48 (33 mg) en MeOH/DCE (5 mL; 4:1) es tratada con NaBH4 (3 mg) durante 30 min. y luego es apagada con HC1 1M (1 mL) y es dividida empleando DCM y una solución acuosa de NH40H. La fase orgánica es lavada con agua y solución salina, secada empleando MgS04 y purificada mediante CC (EA/MeOH 19:1 a 9:1 que contiene 1% de NH40H) obteniéndose un sólido incoloro (26 mg; 78% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.4 [M+H+] .
Ejemplo 115: (RS) -6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones G y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (95 mg, 40% de rendimiento) .
XH RMN (DMS0-d6) 5: 10.82 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 7.31 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H) , 4.71 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.05 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 479.4 [M+H+] .
Ejemplo 116: (RS) -9-bromo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BE y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (10 mg, 9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 555.2 [M+H+] .
Ejemplo 117: (RS) -4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-9-carbonitrilo: A partir de los compuestos de las Preparaciones BV y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (14 mg, 21% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 502.5 [M+H+] Ejemplo 118: (J?S -4-oxo-l-{3- [ (R)-2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-9-carbonitrilo : A partir de los compuestos de las Preparaciones BV y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (15 mg, 22% de rendimiento) .
¾ RMN (CDC13) d: 7.83 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz , 1H) , 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.02 (m, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 4.28 (m, 2H) , 3.76 (dd, J = 10.5, 7.3Hz, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 1.92 (m, 5H) .
MS (ESI, m/z) : 503.6 [ +H+] .
Ejemplo 119: etil éster del ácido (R) -4-oxo-l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-7-carboxílico: A partir de los compuestos de las Preparaciones BF y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (910 mg, 66% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 549.2 [M+H+] Ejemplo 120: (J?) -7-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BG y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (40 mg, 16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 507.2 [M+H+] .
Ejemplo 121: clorhidrato de {R) -4-oxo-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin—7-ácido carboxílico : Una suspensión del compuesto del Ejemplo 119 (100 mg) en HC1 6 (0.6 mL) es agitada a 90 °C durante 6 h. La mezcla de reacción es evaporada bajo presión reducida y el residuo es dispuesto en MeOH y es recolectado mediante, obteniéndose un sólido beige (37 mg; 36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 521.5 [M+H+] .
Ejemplo 122: (R) -7-dimetilaminometil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BH y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (39 mg; 30% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 534.5 [M+H+] .
Ejemplo 123: {R) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-7-pirrolidin-l-ilmetil-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BI y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma beige (50 mg, 27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 560.6 [M+H+] .
Ejemplo 124: (RS) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-ib] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones C y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (87 mg, 60% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 480.5 [M+H+] .
Ejemplo 125: (RS) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones C y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (84 mg, 49% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.04 (m, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz , 1H) , 6.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 3.77 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplo 126: (RS) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-J ] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones C y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (54 mg, 32% de rendimiento) .
XH RM (CDC13) d: 8.03 (m, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) , 6.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 4.28 (m, 2H) , 3.77 (dt, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplos 127 y 128: (R) -9-fluoro-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona y (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona: El producto del Ejemplo 13 es separado mediante HPLC quiral preparativa empleando una columna de 5 (R,R)-Whelk-01 (21.1 x 250 mm) eluyendo con MeCN-EtOH 1:1 que contiene 0.1% de dietilamina con tR = 7.25 min. (compuesto del Ejemplo 127, 100% ee) y tR = 10.26 min. (compuesto del Ejemplo 128, 100% ee) .
Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 127 : 2H RMN (CDC13) d: 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.95 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.26 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.76 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 495.3 [M+H+] .
Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 128 : XH RMN (CDCI3) d: 7.68 (d, J = 9.4 Hz , 1H) , 7.46 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.47 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H) , 4.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.33 (s, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 1.74 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+] .
Ejemplos 129 y 130: (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3-(3-oxo-3 , 4-dihidro-2íf-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona y (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: Primera etapa: A partir del compuesto del Ejemplo 4 y 3-(terc-butildimetilsililoxi) -propionaldehído y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (82 mg 87% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 667.4 [M+H+] .
Segunda etapa: Se separa el producto de la primera etapa mediante HPLC quiral preparativa empleando una columna de 5 µt? (R,R)-Whelk-01 (21.1 x 250 mm) eluyendo con MeCN-EtOH 1:1 que contiene 0.1% de dietilamina con tR = 7.41 min. (compuesto del Ejemplo 129, 100% ee) y tR = 10.35 min. (compuesto del Ejemplo 130, 100% ee) .
Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 129: XH RMN (CDC13) d: 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.46 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H) , 4.23 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz , 1H) , 4.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.58 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H) , 3.33 (s, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 1.74 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 495.4 [M+H+] .
Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 130: XH RMN (CDC13) d: 7.68 (d, J = 9.4 Hz , 1 H) , 7.46 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 4.24 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.33 (s, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 1.75 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z): 495.4 [M+H+] .
Ejemplo 131: (R) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3 , 2—J ] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3 -de] q inoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AA y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillento (61 mg, 42% de rendimiento) .
?? RMN (DMSO-d6) d: 11.14 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 4.58 (s, 3H) , 4.44 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 4.08 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 481.4 [M+H+] .
Ejemplo 132: (R) -7-fluoro-6-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AA y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (50 mg, 50% de rendimiento) .
JH RMN (DMSO-d6) d: 10.81 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.66 (m, 1H) , 7.13 (t, J = 9.1 Hz , 1H) , 4.90 (m, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.44 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.60 (dd, J = 1.2, 0.6 Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) .
Ejemplo 133: {R) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-i 1] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BC y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (54 mg, 45% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 477.2 [M+H+] .
Ejemplo 134: (R) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BC y AV y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (80 mg, 69% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 461.2 [M+H+] .
Ejemplo 135: (R) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BC y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (75 mg, 65% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 462.1 [M+H+] .
Ejemplo 136: (S) -l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (31 mg, 33% de rendimiento) .
?? RMN (DMSO-d6) d: 10.82 (s, 1 H) , 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.70 (m, 2H) , 4.37 (m, 1H) , 4.19 (ra, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 137: (S) -l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AS y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (143 mg, 60% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 138: {R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (17 mg, 14% de rendimiento) .
½ RM (CDC13) d: 9.04 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 5.04 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.28 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.36 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 1.83 (m, 5H) .
MS (ESI, m/z) : 496.3 [M+H+] .
Ejemplo 139: (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (10 mg, 8% de rendimiento) .
¾ RMN (CDC13) d: 8.37 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.06 (m, 1H) , 4.60 (m, 2H) , 4.30 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.35 (s, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplo 140: (i?) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (6 mg, 5%) .
XH RMN (CDCI3) d: 8.36 (d, J = 1.2 Hz , 1H) , 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.81 (m, 3H) , 5.03 (m, 1H) , 4.59 (m, 4H) , 4.26 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 2.77 (m, 2H) , 1.77 (m, 5H) .
MS (ESI, m/z) : 480.6 [M+H+] .
Ejemplo 141: {R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 -dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y AV y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (8 mg, 7% de rendimiento) .
XH R N (CDC13) d: 8.37 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz , 1H) , 5.03 (m, 1H) , 4.59 (m, 4H) , 4.25 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz , 1H) , 4.04 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 2.76 (m, 2H) , 1.78 (m, 5H) .
MS (ESI, m/z) : 480.6 [M+H+] .
Ejemplo 142: (R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-i1) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillento (24 mg, 20% de rendimiento) .
? RMN (DMSO-d6) d: 10.81 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 9.7 Hz , 1H) , 4.95 (m, 1 H) , 4.70 (m, 1H) , 4.44 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.67 (m, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 497.4 [M+H+] .
Ejemplo 143: ( R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-4, 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (26 mg, 21% de rendimiento) . aH RMN (DMSO-de) d: 10.81 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 9.7, 0.6 Hz , 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.51 (s, 3H) , 2.67 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 497.3 [M+H+] .
Ejemplo 144: ( R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2fT-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naf iridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BM y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (20 mg, 17% de rendimiento) .
XH RMN (DMSO-d6) d: 11.15 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.67 (m( 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.44 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz , 1H) , 4.18 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.6, 3.5 'Hz, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 2.68 (m, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 481.5 [M+H+] .
Ejemplo 145: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5 -dihidro-pirrolo [3,2, l-de] [1,5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (16 mg, 13% de rendimiento) .
? RMN (CDC13) d: 8.37 (d, J = 1.2 Hz , 1H) , 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.60 (m, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 1.85 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 496.5 [M+H+] .
Ejemplo 146: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y T y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título .como una espuma amarilla (7 mg, 6% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 480.6 [ +H+] .
Ejemplo 147: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-ib] [1,4] tiazin-6- l) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (13 mg, 11% de rendimiento) . 1H RMN (DMSO-dg) d: 10.82 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H) , 3.50 (s, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 497.6 [M+H+] .
Ejemplo 148: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (30 mg, 25% de rendimiento) .
H RMN (CDC13) 6 : 8.36 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz , 1H) , 6.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.04 (ddd, J = 8.5, 4.1, 0.6 Hz, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.27 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz , 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.60 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H) , 3.35 (s, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 1.78 (m, 5H) . MS (ESI , m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplo 149: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] aftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y AV y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (8 mg, 7% de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 480.5 [M+H+] .
Ejemplo 150: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma naranja (6 mg, 5% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 497.4 [ +H+] Ejemplo 151: (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BN y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillento (11 mg, 9% de rendimiento) .
XH RMN (DMS0-d6) d: 11.15 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.51 (m, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 481.5 [M+H+] .
Ejemplo 152: (RS) -9-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BO y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (32 mg, 38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 491.2 [M+H+] .
Ejemplo 153: (RS) -9-fluoro-1- (metil-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-amino) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : Una suspensión del compuesto del Ejemplo 152 (20 mg) en MeOH (2 mL) es tratada con una solución acuosa de formaldehído (37%; 16 µ?) durante 10 min. , luego es tratada con NaBH3CN (2.5 mg) . Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es dispuesta en agua y es extraída con EA. La fase orgánica es lavada con agua, solución salina y secada empleando MgS04. La fase orgánica es filtrada y es evaporada bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 100:50:4) , obteniéndose una espuma incolora (9 mg; 44% de rendimiento) .
XH R N (CDC13) d: 8.50 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 6.4 Hz , 1H) , 4.67 (m, 1H) , 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.22 (d, J = 4.1 Hz, 3H) , 1.77 (m, 4H) .
MS (ESI, m/z) : 509.3 [M+H+] .
Ejemplo 154: (J?S) -6- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AC y H y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (82 mg, 35% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 462.1 [ +H+] Ejemplo 155: (RS) -6- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5, 6 -dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AC y I y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (90 mg, 39% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+] .
Ejemplo 156: (RS) -6- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AC y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma café (270 mg, 37% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 157: {R) -l-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2J-*-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BC y H y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta (59 mg, 26% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H+] .
Ejemplo 158: (J?) -l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BC y J y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como una espuma café (81 mg, 35% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H+] .
Ejemplo 159: (RS) -9-fluoro-l-{4- [ (RS) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -butilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones C y BP y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (84 mg, 55% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 509.1 [M+H+] .
Ejemplo 160: (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2íf-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2 , 5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3 -de] quinoxalin-3-ona: Una solución del compuesto del Ejemplo 79 (42 mg) en DCM/MeOH (2:1; 6 mL) es tratada con NaBH4 (3.2 mg) . Después de 30 min. de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es apagada con HC1 1 M (1 mL) y es dividida empleando DCM y NH40H acuoso. La fase orgánica es lavada con agua, secada empleando MgS0 , concentrada bajo presión reducida y purificada mediante CC (EA/MeOH 19:1 a 9:1) , obteniéndose un sólido beige (29 mg; 69% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 498.2 [M+H+] .
Ejemplo 161: metil éster del ácido (IR, 2R) -4-oxo-l- {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico y metil éster del ácido (lS,2S)-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-2-carboxílico: A partir de los compuestos de las Preparaciones BQ y U y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido amarillento (46 mg, 23% de rendimiento) . 4 MS (ESI, m/z) : 535.6 [M+H+] .
Ejemplo 162: metll éster del ácido ( IR, 2R) -4-oxo-l-{3- [ (¿S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico y metil éster del ácido (1S, 2S)-4-oxo-l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2-carboxílico : A partir de los compuestos de las Preparaciones BQ y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos de título como un sólido incoloro (67 mg, 32% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 535.7 [M+H+] .
Ejemplo 163: (IR, 2R) -2-hidroximetil-l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona y ( 1S, 2S) -2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il] -propi lamino }-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BR y U y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (99 mg, 54% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 507.2 [M+H+] .
Ejemplo 164: ( 1R , 2R) - 2 -hidroxime t i 1- 1 - { 3 -[ [S) -2-OXO-3- (3-???-3, 4 - dihi dro- 2 H-benzo [l,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} - 1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-i j] quinol in- -ona y (lS,2S)-2-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - ro i lamino } -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1- ij] quinol in-4 -ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BR y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (110 mg , 60% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 507.2 [M+H+] .
Ejemplo 165: ( IR , 2R ) - 2 -me toxime t i 1 - 1- { 3 - [(J?)-2-oxo-3 - (3-???-3 , 4 -dihi dro- 2 H-benzo [1, 4] tiazin-6 -i 1 ) -oxazolidin-5-il] -propi lamino }-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-4-ona y (lS,2S)-2-metoximetil-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2 H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - ro i lamino } -1, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-i j] quinol in-4 -ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BS y U y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (20 mg, 32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 521.6 [M+H+] . 4 Ejemplo 166: (IR, 2S) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 ,1-ij] quinolin-4-ona y {1S,2R) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-1j] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BT y U y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (56 mg, 38% de rendimiento) .
XK RMN (CDC13) : 8.57 (s, 1H) , 7.71 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 6.69 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 4.05 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 1.87 (m, 5H) , 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 491.3 [M+H+] .
Ejemplo 167: (IR, 2S) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona y (1S,2R) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BT y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (59 mg, 40% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.60 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.33 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H) , 7.24 . (m, 2H) , 6.98 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.80 (dt, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 4.05 (td, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H) , 3.61 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz , 1H) , 3.39 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 1.79 (m, 5H) , 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 491.3 [M+H+] .
Ejemplo 168: ( IR, 2S) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3,2-J] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona y (1S, 2R) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo -3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 , 2-Jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BT y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (42 mg, 24% de rendimiento) .
XH RMN (CDCI3) d: 8.50 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.68 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H) , 7.51 (m, 3H) , 7.19 (m, 1H) , 6.63 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 4.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.18 (m( 2H) , 3.72 (m( 1H) , 3.43 (s, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 1.77 (m, 5H) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 492.3 [M+H+] .
Ejemplo 169: ( 1 R, 2S) -2 -me ti 1 - 1 -{ 3 -[ ( S) -2 -oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil amino } - 1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quino 1 in- 4 -ona y (1S,2R) -2-metil-l-{3- [ (S) -2 -oxo-3 - (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3 , 2-b] [ 1 , 4 ] t i az in- 6 - i 1 ) -oxazolidin-5-il] -propi lamino } -1, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1- j] quino 1 in- -ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BT y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como un sólido incoloro (43 mg, 24% de rendimiento ) .
?? RMN ( CDC 13 ) d: 8.10 (m, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H) , 7.71 ( dd , J = 9.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.22 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.83 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.75 (dt, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 1.87 (m, 5H) , 1.57 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 492.4 [M+ H+] .
Ejemplo 170: {1R,2R) -2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{3-[ (J¾) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona y (1S,2S) -2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{3- [ [R) -2-OXO-3- O-oxo-3, 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los conpuestos de las Preparaciones BU y U y empleando el procedimiento E, se obtiene una mezcla de los compuestos del título como una espuma incolora (22 mg, 46% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 535.6 [M+H+] .
Ejemplo 171: (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3 , 2-b] [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir del compuesto del Ejemplo 132 y procediendo de manera análoga al Ejemplo 160, se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 499.4 [M+H+] .
Ejemplo 172: N- ( {RS) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-l-il) -N-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-acetamida y (RS) -l-{3- [ (J¾) -3- (4-acetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4] tiazin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -propilamino}-9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : Una solución del compuesto del Ejemplo 13 (20 mg) 4 y DIPEA (14 µ?? se hace reaccionar a 0 °C con Ac20 (6 µ? . La mezcla de reacción es agitada aún más a temperatura ambiente durante 5 h. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es disuelto en DCM y es lavado secuencialmente con agua y solución salina. La fase orgánica es secada empleando MgS04. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH; 1000:50:4), obteniéndose una mezcla 1:1 de los dos N-acetatos posibles como una espuma blancuzca (18 mg; 83% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 537.5 [M+H+] .
Ejemplo 173: (S) -4-hidroxi-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5 -dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona: A una solución del compuesto de la Preparación BD (75 mg) en EtOH (3 mL) se agrega el compuesto de la Preparación AP (89 mg , 1.5 eq.) y K2CO3 (65 mg , 3 eq.) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es dividido empleando agua y DCM-MeOH (9:1) . Las fases son separadas y la fase acuosa es extraída dos veces más con DCM-MeOH (9:1) . Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando MgS04 y concentradas. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (26 mg , 26% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 494.2 [M+H+] .
Ejemplo 174: (RS)-S-tluoro-l-hidroxi-1- ({2- [ (S)-2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de 9-f luoro-l-hidroxi-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,l-ij]quinolin-l-il]metil 4-met i lbencensul fonato (preparado de conformidad con EP 1980251) y del compuesto de la Preparación AP y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (85 mg, 65% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 511.2 [M+H+] .
Ejemplo 175: (RS) -1- ({ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y BW y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (70 mg; 20 % de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 464.4 [M+H+] .
Ejemplo 176: (RS) -1- ({2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2ff-pirido [3 ,2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones AE y BX y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (130 mg; 36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 177: (RS) -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-J ] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones BY y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (31 mg; 58% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.33 (m, 1H) , 7.84 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 1.78 (m, 5H) .
MS (ESI, m/z): 512.3 [M+H+] .
Ejemplo 178: (RS) -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BY y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (14 mg; 26% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.73 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.91 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 4.30 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 1.86 (m, 5H) , MS (ESI, m/z) : 511.3 [M+H+] .
Ejemplo 179: {RS) -9-etil-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones BZ y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (11 mg; 36% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 8.56 (m, 1H) , 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.37 (d, J = 5.3 Hz , 2H) , 4.06 (m, 1H) , 3.61 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 2.80 (m, 4H) , 1.71 (m, 5H) , 1.29 (m, 3H) , MS (ESI, m/z) : 505.5 [M+H+] .
Ejemplo 180: (RS) -9-etinil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, q inolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CA y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (10 mg; 21% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 501.2 [M+H+] .
Ejemplo 181: metil éster del ácido (IR*, 2R*) -9-fluoro-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino}-1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-2-carboxí lico : A partir de los compuestos de las Preparaciones CB y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (23 mg; 20% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 553.6 [M+H+] .
Ejemplo 182: (1R*,2R*) -9-fluoro-2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CC y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blanca (44 mg; 38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 525.3 [M+H+] .
Ejemplo 183: (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3- OXO-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-11] -pro ilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones CD y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (12 mg; 10% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 509.3 [M+H+] .
Ejemplo 184: (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2Jí-benzo [1,4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3, 2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones CD y AU y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (21 mg; 18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 509.3 [M+H+] .
Ejemplo 185: (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3- OXO-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3,2-J ] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CD y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (64 mg; 55% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 510.3 [ +H+] .
Ejemplo 186: clorhidrato de ácido ( IR*, 2R*) -9-fluoro-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-2-carboxílico : Una solución del compuesto del Ejemplo 181 (20 mg) en dioxano (1 mL) es tratada con HC1 acuoso (37%; 0.142 mL) y es agitada a 50 °C durante 3 h. La solución es concentrada bajo presión reducida y el residuo es suspendido en EA/MeOH (4:1), filtrado, lavado con TBME y secado en HV, obteniéndose un sólido gris (6 mg; 29% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 539.2 [M+H+] .
Ejemplo 187: (RS) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1,2,5, 6- e rahidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (60 mg) en MeOH/AcOH (1:1, 2 mL) es hidrogenada sobre Pd/C (133 mg) durante toda la noche. El catalizador es retirado mediante filtración y es cuidadosamente lavado con MeOH y MeOH/DCM. El filtrado es concentrada bajo presión reducida. El residuo es dispuesto en agua y NH4OH acuoso al 28%, es filtrado, lavado con agua y TBME y es secado bajo presión reducida, obteniéndose una espuma blancuzca (45 mg; 75% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 481.5 [M+H+] .
Ejemplo 188: {IR*, 2S*) -2-aminometil-9-fluoro-l-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2ff-benzo [1,4] tiazirí-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: 188. i. 9-fluoro-4-oxo-l- {3- [2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2-ilmetil éster de ácido (IR*, 2S*) -metansulfónico : A partir de los compuestos de las Preparaciones CE y U y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (79 mg; 30% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 603.3 [M+H+] . 188. ii. (1R*,2S*) -2-azidometil-9-fluoro-l-{3- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : Se agrega NaN3 (25 mg) a una solución del intermediario 188. i (77 mg) en DMF (1.5 mL) y la mezcla resultante es agitada a 80 °C durante 1 h. Se agregan agua y EA y las fases se separan. La fase acuosa es extraída una vez más con EA y las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y solución salina, secadas empleando MgS04 y concentradas. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), obteniéndose una espuma amarillo claro (57 mg; 81% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 550.5 [M+H+] . 188. iii . (IR*, 2S*) -2-aminometil-9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona : Una solución del intermediario 188. ii (57 mg) en THF (1.5 mL) es tratada con PPh3 (30 mg) y agua (19 |1L) . La mezcla es calentada a 70 °C durante toda la noche, concentrada bajo presión reducida y el residuo es dispuesto en DCM. La fase DCM es extraída con HC1 1 M y la fase acuosa es alcalinizada con H4OH. La fase acuosa es extraída con DCM/MeOH (9:1) y las fases orgánicas combinadas son secadas empleando MgS04, concentradas y purificadas mediante CC (DCM/MeOH/ H4OH 1000:100:8), obteniéndose una espuma amarillo claro (26 mg; 48% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 524.3 [M+H+] .
Ejemplo 189: (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones CF y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (52 mg; 32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.5 [M+H+] .
Ejemplo 190: (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3 , 2-ib] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones CF y AR y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (64 mg; 34% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 480.5 [M+H+] .
Ejemplo 191: (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-ib] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones CF y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (53 mg; 27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.1 [M+H+] .
Ejemplo 192: (S) -9-fluoro-l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2fí-pirido [3 , 2-¿>] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones CF y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (73 mg; 38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplo 193: (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CG y BJ y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (56 mg; 34% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 480.6 [M+H+] .
Ejemplo 194: (R) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CG y AR y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como una espuma blancuzca (71 mg; 38% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 480.6 [M+H+] .
Ejemplo 195: (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CG y BL y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro (52 mg; 27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.5 [M+H+] .
Ejemplo 196: (R) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-J ] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CG y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro (55 mg; 28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplo 197: {RS) -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2ff-pirido[3,2-jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones A y CH y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (40 mg; 22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 496.6 [M+H+] .
Ejemplo 198: {RS) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 , 2-Jb] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona: A partir de los compuestos de las Preparaciones A y BX y empleando el procedimiento C, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (10 mg; 11% de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 496.4 [M+H+] .
Ejemplo 199: (RS) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona : A partir de los compuestos de las Preparaciones CI y BK y empleando el procedimiento E, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro (650 mg; 26% de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 497.5 [M+H+] .
Ejemplo 200: (RS) -7-fluoro-6-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona: Una solución del compuesto de la Preparación CI (0.2 g, 0.975 mmol) y del compuesto de la Preparación BK (0.3 g, 0.975 mmol) en DCE/MeOH (1:1, 8 mL) es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega NaBH4 (110 mg) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla es apagada con HC1 1 M y es dividida empleando DCM y diluida NHOH. La fase orgánica es secada empleando MgS0 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (DCM/MeOH 19:1 que contiene 1% de NH4OH) . Se obtiene el compuesto del título como una espuma rosado claro (78 mg; 16% de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 499.5 [M+H+] .
Ejemplo 201: diclorhidrato de {RS) -7-fluoro-6-{3-[ {R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2ff-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l-metil-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] q inoxalin-3-ona: 201. i. Terc-butil áster del ácido ((RS)-7-fluoro-3-oxo-5, 6-dihidro-3H-pirrolo [1 , 2, 3-de] quinoxalin-6-il) -{3- [ (R) - 2-OXO-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -carbámico : Una suspensión del compuesto del Ejemplo 199 (0.6 g, 1.2 mmol) en DCM (10 mL) , MeOH (2 mL) y THF (5 mL) es tratada con Boc20 (526 mg, 2 eq.) es calentada a reflujo durante toda la noche. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el residuo purificado mediante CC (EA) para proporcionar el intermediario deseado como una espuma beige (0.61 g, 85% de rendimiento). MS (ESI, m/z) : 597.7 [M+H+] . 201. ii. Terc-butil éster del ácido ( (RS) -7-fluoro- 3-OXO-2.3.5.6-tetrahidro-lH-pirrolo [1 , 2 , 3-de] quinoxalin-6-il) -{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3, 4 -dihidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -carbámico : Una solución del intermediario 201. i (610 mg) en MeOH/DCM (4:1; 20 mL) es tratada con NaBH4 (77 mg, 2 eq.) y agitada a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla es apagada con HC1 1 M y es dividida empleando DCM y diluida NH4OH. La fase orgánica es secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (EA) . Se obtiene el compuesto del título como una espuma beige (410 mg; 67% de rendimiento). MS (ESI, m/z) : 599.6 [M+H+] . 201. iii. Terc-butil áster del ácido ( (R) -7-fluoro-l- etil-3-oxo-2.3.5.6-tetrahidro-lH-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-6-il) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-carbámico : Una solución del intermediario 201. ii (100 mg) en MeOH (3 mL) es tratada con AcOH (0.019 mL) , formaldehído acuoso (37%, 0.026 mL) y NaCNBH3 (30 mg) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla es diluida con EA y agua y la fase orgánica es lavada con NaHC03 y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es cristalizado desde éter para proporcionar el intermediario deseado como un sólido incoloro (0.075 g, 73% de rendimiento). MS (ESI, m/z): 613.7 [M+H+] . 201. iv. diclorhidrato de (RS) -7-fluoro-6- {3- [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1-metil-l, 2, 5, 6-tetrahidro-pirrolo [1 , 2, 3-de] quinoxalin-3-ona : Una suspensión del intermediario 201. iii (0.068 g, 0.1 mmol) en HC1 (4 M en dioxano, 1 mL) es agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el sólido es lavado con éter y secado a HV. La sal del título es aislada como un sólido gris (0.068 g; cuant . ) . MS (ESI , m/z) : 513.6 [M+H+] .
Ejemplo 202: diclorhidrato de {RS) -7-fluoro-6-{3-[ [R) -2-OXO-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2JT-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l- (3-hidroxipropil) -1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona: 202. i. Terc-butil éster del ácido ( (R) -7-fluoro-l- (3-hidroxipropil) -metil-3-oxo-2.3.5.6-tetrahidro-lH-pirrolo[1, 2, 3-de]quinoxalin-6-il) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil}-carbámico: Una solución del intermediario 201. ii (100 mg) en MeOH (3 mL) es tratada con AcOH (0.019 mL) , formaldehído acuoso (37%, 0.026 mL) y 3- [ (terc-butildimetilsilil) oxi] -1-propanal (88 mg, producto disponible en el comercio) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla es diluida con EA y agua y la fase orgánica es lavada con NaHC03 y solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada. El residuo es purificado mediante CC (EA) para proporcionar el intermediario deseado como un aceite amarillento (0.11 g, 62% de rendimiento). MS (ESI, m/z): 771.6 [M+H+] . 202. ii. diclorhidrato de (RS) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1- (3-hidroxipropil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-pirrolo [1, 2, 3-de]quinoxalin-3-ona : Una suspensión del intermediario 202. i (0.11 g, 0.14 mmol) en HC1 (4 M en dioxano, 1.5 mL) es agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Los volátiles son retirados bajo presión reducida y el sólido es lavado con éter y secado a HV. La sal del título es aislada como un sólido gris (0.071 g; 78% de rendimiento). MS (ESI, m/z) : 557.3 [M+H+] .
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención Ensayos in vi tro Métodos experimentales : Se determinan las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs; mg/1) en medio de Mueller-Hinton ajustado en cationes mediante el método de microdiluciones de conformidad con la descripción que se presenta en "Methods for Dilution Antimicrojbial Susceptijility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" , estándar aprobado, 7a edición, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Documento M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006.
Resultados : Todos los compuestos Ejemplo son ensayados respecto de diversas bacterias Gram positivas y Gram negativas tales como S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, A. baumanii, E.coli o P. aeruginosa.
Los resultados antibacterianos típicos se presentan en la tabla a continuación (MIC en mg/1) .
MIC para a Ejemplo No. Ejemplo No. MIC par M. catarrhalis A894 M. catarrhalis A894 1 < 0.031 2 < 0.031 3 < 0.031 4 < 0.03 1 5 < 0.031 6 0.125 7 < 0.031 8 < 0.031 9 < 0.031 10 < 0.031 11 0.063 12 < 0.031 13 < 0.031 14 < 0.031 15 < 0.031 16 < 0.031 17 < 0.031 18 < 0.031 19 < 0.031 20 < 0.031 21 < 0.031 22 < 0.031 23 < 0.031 24 < 0.031 25 < 0.031 26 0.25 27 0.5 28 < 0.031 29 0.031 30 0.031 31 16 32 0.031 33 16 34 < 0.031 35 < 0.031 36 8 37 1 38 16 39 < 0.031 40 0.125 41 0.5 42 2 43 1 44 0.125 45 0.063 46 < 0.031 47 < 0.031 48 < 0.031 49 < 0.031 50 < 0.031 Ejemplo No. MIC para Ejemplo No. MIC para M. catarrhalis A894 M. catarrhalis A894 51 < 0.031 52 < 0.031 53 < 0.031 54 0.25 55 < 0.031 56 < 0.031 57 < 0.031 58 < 0.031 59 4 60 < 0.031 61 < 0.031 62 < 0.031 63 0.031 64 < 0.031 65 < 0.031 66 < 0.031 67 < 0.063 68 < 0.031 69 < 0.031 70 < 0.031 71 < 0.031 72 < 0.031 73 < 0.031 74 < 0.031 75 < 0.031 76 < 0.031 77 0.031 78 < 0.031 79 < 0.031 80 < 0.031 81 < 0.031 82 0.25 83 < 0.031 84 0.063 85 < 0.031 86 < 0.031 87 < 0.031 88 < 0.031 89 0.063 90 < 0.031 91 < 0.031 92 < 0.031 93 < 0.031 94 < 0.031 95 < 0.031 96 < 0.031 97 < 0.031 98 0.25 99 < 0.031 100 0.031 Ejemplo No. MIC para Ejemplo No. MIC para M. catarrhalis A894 M. catarrhalis A894 101 < 0.031 102 < 0.031 103 < 0.031 104 < 0.031 105 < 0.0 1 106 < 0.031 107 8 108 < 0.031 109 < 0.031 110 < 0.031 11 1 0.125 112 < 0.031 113 < 0.031 114 < 0.031 115 < 0.031 116 < 0.031 117 < 0.031 118 < 0.031 119 < 0.031 120 0.125 121 0.125 122 0.5 123 0.125 124 < 0.031 125 < 0.0 1 126 < 0.031 127 < 0.031 128 < 0.031 129 < 0.031 130 < 0.031 131 < 0.031 132 < 0.031 133 < 0.031 134 < 0.031 135 < 0.031 136 < 0.031 137 < 0.031 138 < 0.031 139 < 0.031 140 < 0.031 141 < 0.031 142 < 0.031 143 < 0.031 144 < 0.031 145 < 0.031 146 < 0.031 147 < 0.031 148 < 0.031 149 < 0.031 150 < 0.031 Ejemplo No. MIC para Ejemplo No. MIC para M. catarrhalis A894 M. catarrhalis A894 151 < 0.031 152 < 0.031 153 < 0.031 154 < 0.031 155 = 0.031 156 = 0.031 157 2 158 < 0.031 159 < 0.031 160 < 0.031 161 0.125 162 0.25 163 0.031 164 0.031 165 0.125 166 < 0.031 167 < 0.031 168 < 0.031 169 < 0.031 170 0.25 171 < 0.031 172 0.25 173 0.125 174 < 0.031 175 < 0.031 176 < 0.031 177 < 0.031 178 < 0.031 179 < 0.031 180 < 0.031 181 < 0.031 182 < 0.031 183 < 0.031 184 < 0.031 185 < 0.031 186 0.5 187 < 0.031 188 < 0.031 189 < 0.031 190 < 0.031 191 < 0.031 192 < 0.031 193 < 0.031 194 < 0.031 195 < 0.031 196 < 0.031 Ejemplo No. MIC para Ejemplo No. MIC para M. catarrhalis A894 M. catarrhalis A894 197 < 0.031 198 < 0.031 199 < 0.031 200 0.031 201 < 0.031 202 0.063 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I 1 caracterizado porque " " es un enlace o está ausente; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (Ci-C3) ; R1 representa H, halógeno, ciano, alquilo (Ci-C3) o etinilo; U representa CH o N cuando " " es un enlace, o, en caso en que " " esté ausente, U representa CH2, NH o NR9; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (Ci-C3) o un grupo de fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo o hidroxialquilo (Ci-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (Ci-C3) , aminoalquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) , carboxilo o alcoxicarbonilo (C1-C3) ; R6 representa hidroxialquilo (C1-C3) , carboxilo, alcoxicarbonilo (0?-03) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es 1, 2 ó 3 y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo (C^-Cs) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 representa alquilo (C1-C3) , 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo {C^-C^} , alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación G1 en donde Q es O u S y X es CH o N; e Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o COCH2CH (OH) - , y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4; o una sal de tal compuesto. Un compuesto de fórmula I de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque también es un compuesto de fórmula IP3 en donde es un enlace o está ausente; representa H o, en el caso en que es un enlace, también puede representar alcoxi (C!-C3) ; R1 representa H, halógeno (de manera destacable F o Br) , ciano o alquilo (C1-C3) ; U representa CH o N cuando " " es un enlace, o, en caso en que " " esté ausente, U representa CH2 o NH; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (C1-C3) o un grupo de fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (C!-C3) o hidroxialquilo (C!-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) alquilo (Ci-C3) o alcoxicarbonilo (C!-C3) ; R6 representa hidroxialquilo (C!-C3) , carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es 1, 2 ó 3 y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo (Ci-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; A representa - (CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH (OH) -; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G¿ a continuación G1 G2 en donde Q es 0 u S y X es CH o N; e Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o COCH2CH (OH) - , y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 Ó 4; o una sal de tal compuesto. 3. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque también es un compuesto de fórmula IP2 en donde es un enlace o está ausente; representa H o, en el caso en que es un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) ; R1 representa H o halógeno; U representa CH o N, o, en caso en que " " esté ausente, U representa CH2 o NH; V representa CH o N; R2 representa H o un grupo de fórmula -CH2-R3, R3 siendo H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3) ; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -C0CH2CH (OH) -; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación G en donde Q es 0 u S y X es CH o N; e Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es O cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o COCH2CH (OH) -, y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4; o una sal de tal compuesto. 4. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque también es un compuesto de fórmula IPi en donde " " es un enlace o está ausente ; R1 representa H o un halógeno; V representa CH o N; U representa CH o N, o, en caso en que " " esté ausente, U representa CH2 o NH; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 a continuación G1 G2 en donde Q es 0 u S y X es CH o N; e Y1, Y2 e Y3 cada uno representa CH, o Y1 e Y3 cada uno representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o Y1 e Y2 cada uno representa CH e Y3 representa N; y n es O, 1 ó 2 y p es 1, 2 Ó 3, siempre que la suma de n y p sea 2 ó 3 ; o una sal de tal compuesto. 5. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque también es un compuesto de fórmula ICE ICE en donde " " es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o " " es un enlace, V representa CR6 y U representa CH, o también " " es un enlace, V representa N y U representa CH, o " " está ausente, V representa CH y U representa CH2, NH o NR9; R° representa H o, en el caso en que " " es un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) ; R1 representa H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3) o etinilo; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, acetilo o un grupo de fórmula -CH2- R3; R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3) ; R4 representa H o, en los casos en que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (Ci-Cs) , aminoalquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) , carboxilo o alcoxicarbonilo (C1-C3) ; R6 representa hidroxialquilo (C!-C3) , carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo - (CH2) q-NR7R8 en donde q es 1, 2 ó 3 y cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente H o alquilo (CJ.-C3) o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo pirrolidinilo o piperidinilo ; R9 representa alquilo (C1-C3) , 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)P-, -CH2CH2CH (OH) - o -C0CH2CH (OH) - ; G representa un grupo fenilo que está substituido una o dos veces en la o las posiciones meta y/o para con substituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo (C1-C4) ( alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' a continuación G1 G2' en donde Q es 0 u S y X es CH o N y cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH (OH) - o -C0CH2CH (OH) -, y n es 0, 1 ó 2 cuando A representa (CH2)P, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 Ó 4; o una sal de tal compuesto. 6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa fluoruro; o una sal de tal compuesto. 7. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque V representa CH; o una sal de tal compuesto. 8. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque V representa N; o una sal de tal compuesto. 9. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque " " es un enlace y U representa CH o N; o una sal de tal compuesto. 10. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque " -" está ausente y U representa CH2, NH o NR9; o una sal de tal compuesto. 11. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque G es un grupo de fórmula en donde Q representa 0 u S; o una sal de tal compuesto. 12. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: " " es un enlace y V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH; R° representa H; R1 representa H o fluoruro; R2 representa H; R4 representa H; R5 representa H, metilo, hidroximetilo o aminometilo ; n es 0 y A representa -(CH2)P- en donde p es 2, 3 ó 4, o n es 1 y A representa -(CH2)P- en donde p es 1, 2 ó 3; y G es un grupo que tiene la fórmula G1 a continuación en donde X es CH o N y Q es O u S ; o una sal de tal compuesto. 13. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: " " está ausente y U representa NH o NR9 en donde R es metilo; R° representa H; R1 representa H o fluoruro; R2 representa H; cada uno de R4 y R5 representa H; n es 0 y A representa -(CH2)P- en donde p es 2 , 3 ó 4, o n es 1 y A representa -(CH2)P- en donde p es 1, 2 ó 3 ; y G es un grupo que tiene la fórmula G1 a continuación G en donde X es CH o N y Q es O u S; o una sal de tal compuesto. 14. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 5, caracterizado porque es seleccionado de entre los siguientes: -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( {2- [ { R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( {2- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- ({[(£) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo[l,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- ( {2- [3- ( 3-fluoro-4-metil-fenil ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -et ilamino} -raetil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; -1- (2-{ [ (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-l- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-l- (2-{ [ (i?) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-f luoro-l-{2- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -et i lamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; - (4R) -4- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; -3-f luoro-4- (2-{ [ (S) -2-OXO-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; -3-f luoro-4- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2Ji-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -4, 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; - (4R) -4- {3- [ {R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; - (4i?) -4-{3- [ (i?) -2-OXO-3- (3-oxo- 3,4 -dihidro-2JÍ-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -pro i lamino} -4, 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; -6-{3- [ {R) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; -6-{3- [ {R) -2-???-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6-dihidro-pirrolo [1, 2, 3-de] quinoxalin-3-on ; -9-fluoro-l- (2-{ [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -etil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; -9-fluoro-l- ({2- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- (2-{ [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-l- (2-{ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; -1- (2-{ [ (R) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-etil) -9-fluoro-1, 2,5,6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- (2-{ [ (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-4-ona ; -3-fluoro-4- ( {2- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) - 1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- ( { [ (S) -2-???-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( { [ (J?) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4-on ; -9-fluoro-1- ( { [ ( R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2JÍ-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- ( { [ ( R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -l-{3- [ ( R) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -1- ( { [ ( R) -3- (4-etoxi-fenil ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4 -ona ; -9-fluoro-1- ( { [ { R ) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona ; -1- ( { [ ( R) -3- (4-butil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -4-{3- [ ( R ) -2-OXO-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; - (S) -4-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi lamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; - (S) -4-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naft iridin-7-ona ; -l-({2-[3-(2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( {2- [3- (2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-¿] piridin- 6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( {2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2,1- j] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-i ] quinolin-4-ona -1- ( {2- [ (R) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-6-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- ( {2- [2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2Jí-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; - (S) -6-{3- [ (R) -2-???-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2JÍ- benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -pro ilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (S) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; - (R) -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino } -met il ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( {3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona; -9-fluoro-1- ( {3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( {2- [ {R) -2-???-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; - (S) -6-{2- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (S) -6-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-on ; -6- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4 -dihidro-2fí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino }-metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - (S) -7-fluoro-6-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro 2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-l-{2- [ (R) -2-oxo-3- (4-propil-fenil) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona ; -1- ( {2- [ (S) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; -1- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2JÍ-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; -1- ( { [ {R) -2-???-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (R) -6-{3- [ (i?) -2-???-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (R) -6-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil }-amino) -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 ona ; - (S) -7-fluoro-6- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2fi-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 ona; -9-fluoro-1- (2-{ (3-hidroxi-propil) - [ (R) -2-oxo-3- (3 oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino }-etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- (2-{ (2-hidroxi-etil) - [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -etil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} 1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1- j ] quinolin-4-ona ; - (S) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - (S) -l-{3- [ (R) -2-???-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (S)-l-{3-[(£)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (R) -6-{3- [ (R) -2-???-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (s) -4- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; - (S) -4- ({2- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -et ilamino} -metil ) -4, 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; - [R) -4- ( {2- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; - (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; -1- ( { [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( { [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ({3- [2-OXO-3- (3-oxo-3,4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -3-fluoro-4-{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3, 2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; - (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2íí-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4-ona; - (S) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; - (S) -l-{2- [ (i?) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1,2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -l-{2- [ (5) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; - (S) -l-{2- [ (5) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 ,2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- [ ( (3-hidroxi-propil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil } -amino) -metil] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- [ ( (2-hidroxi-etil) -{2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etil}-amino) -metil] -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( (3-hidroxi-propil) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil } -amino) -1 , 2-dihidro- i rolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( (2-hidroxi-etil) -{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propil }-amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -3-fluoro-4- ( { [ {R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -met il ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4- ({ [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmet il] -amino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; -3-fluoro-4- ( { [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; -3-fluoro-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) -4 , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; -3-fluoro-4- ( {2- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2JÍ-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil ) - 4.5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; - (i?) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5,6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; -6-({ [(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil ) - 5.6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; -l-{2- [ (S) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -etilamino} -9-fluoro-1 , 2-dihidro-pirrólo [3,2, quinolin-4-ona ; -N- ( (S) -9-fluoro-4-oxo-l, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-l-il) -3-hidroxi-3- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -pro ionamida; - (R) -l-{3- [ (J ) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; -6- ({'[ (R) -2-???-3- (3-oxo-3,4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino} -metil) -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - (R) -7-fluoro-2-metoxi-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - (R) -7-fluoro-2-metoxi-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; -9-fluoro-l-{3-hidroxi-3- [2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; - (s;-6-{3- [ (R)-2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2,5,6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; -6-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; -9-bromo-l-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; -4-oxo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2íí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-9-carbonitrilo; -4-oxo-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-9-carbonitrilo ; - etil éster del ácido (R) -4-oxo-l-{ 3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , quinolin-7-carboxilico; - (i?) -7-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; - (R) -4-oxo-l-{3- [ {S) -2-???-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] iazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-7-ácido carboxilico; - (R) -7-dimetilaminometil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , ] quinolin-4-ona ; - {R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -7-pirrolidin-l-ilmetil-1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4- ona ; -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-Jb] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-¿>] [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona; -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; - (R) -9-fluoro-l-{'3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , l-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , l-ij ] quinolin-4-ona ; - (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona; - (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; - {R) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona; - (R) -7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5, 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - (R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; - (R) -l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; - (£)-l-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro- irrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona ; - (S)-l-{3-[ (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -i , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; - (S)-l-{3-[ (i?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - [R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; - (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro- irrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; - (R) -3-fluoro-4-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-S-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4, 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona ; - (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; - (R) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-jb] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona; - (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro- 2H-pirido [3 , 2-¿] [1 , 4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; - (R) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1,5] naftiridin-7-ona; - (5) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-on ; - (S) -3-fluoro-4-{3- [ (i?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; - (S) -3-fluoro-4-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4 ] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona; - (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; - (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4,5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ; - (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona ; - (S) -3-fluoro-4-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -4 , 5-dihidro-pirrolo [3,2, 1-de] [1 , 5] naftiridin-7-ona; -9-metil-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -9-fluoro-1- (metil-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propi1 }-amino) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; -6- ( {2- [ (S) -2-OXO-3- (3-OXO-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -met il ) - 5 , 6 -dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - (RS) -6- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -met il ) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; -6- ( {2- [ (R) -2-OXO-3- (3-???-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - (R) -l-{2- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona; - (R) -l-{2- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona,- -9-fluoro-l-{4- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -butilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; - (S) -7-fluoro-6-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - metil éster del ácido ( IR* , 2R*) -4-oxo-l- { 3- [ (i?) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4Jí-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico; - metil éster del ácido (IR*, 2R*) -4-oxo-l- { 3- [ (S) -2-OXO-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2Jí-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1- ij] quinolin-2-carboxílico; - (IR*, 2R*) -2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (IR*, 2R*) -2-hidroximetil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] t iazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (IR*, 2R*) -2-metoximetil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - [IR*, 2S*) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 ,4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4 -ona ; - (IR*, 2S*) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; - (IR*, 2S*) -2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (1R*,2S*) -2-metil-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1- j] quinolin-4 -ona ; - (1R*,2R*) -2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-! , 2-dihidro-pirrolo [3,2,1- ij] quinolin-4-ona; - {R) -7-fluoro-6-{3- [ (R)-2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; -N- (9-fluoro-4-oxo-l , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il) -N-{3- [ [R) -2-oxo-3- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propil } -acetamida ; - (S) -4-hidroxi-4- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -4 , 5 -dihidro-pirrolo [3,2,1-de] [1, 5] naftiridin-7-ona ,- -9-fluoro-l-hidroxi-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino }-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona; -1- ( { [ (S) -2-???-3- (3-???-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3,2 b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-ilmetil] -amino}-metil ) -1,2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; -l-({2- [ (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2fí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino} -metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazol idin-5-il ] -propilamino} 1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; -9-cloro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; -9-etil-l-{3- [ (R) -2-OXO-3- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; -9-etinil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona; - metil éster del ácido (IR*, 2R*) -9-fluoro-4-oxo-l- {3- [ (R) -2-OXO-3- (3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2-carboxílico; - {IR*, 2R*) -9-fluoro-2-hidroximetil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2Jí-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona - (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; - (IR*, 2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (S) -2-???-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona ; - (1R*,2S*) -9-fluoro-2-metil-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4- ona; - (IR*, 2R*) -9-fluoro-4-oxo-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-2-ácido carboxilico ; -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il ) -oxazolidin-5-il] -etilamino } -metil ) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; - (IR*, 2S*) -2-aminometil-9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona ; - (S) -9-fluoro-l-{3- [ (J?) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; - (S) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino}-l, 2-dihidro-pirrolo [3,2, quinolin-4-ona ; - (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] - propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 2 , l-ij] quinolin-4 -ona ; - (R) -9-fluoro-l-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; - (R) -9-fluoro-l-{3- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro- 2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona - {R) -9-fluoro-l-{3- [ {R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; -9-fluoro-1- ( {2- [ (R) -2-oxo-3- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4 -ona ; -9-fluoro-1- ( {2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2fí-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etilamino}-metil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-4-ona ; - 7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -5 , 6-dihidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona; - 7-fluoro-6-{3- [ (J?) -2-OXO-3- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3-ona ; - 7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} - 1-metil-l , 2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2, 3-de] quinoxalin-3 -ona; - 7-fluoro-6-{3- [ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -propilamino} -1- (3-hidroxipropil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-3-ona ; o una sal de tal compuesto. 15. Como un medicamento, un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte. 17. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana. 18. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos antibacterianos de fórmula I I en donde " " es un enlace o está ausente, V es CH, CR6 o N; R° es H o, si " " es un enlace, también puede ser alcoxilo; de manera destacable, R1 es H o halógeno; cuando " " es un enlace, U es CH o N, o, si " " está ausente, U es CH2, NH o NR9 R2 es H, alquilcarbonilo o -CH2-R3 ; R3 es H, alquilo o hidroxialquilo; R4 es H o, si n no es 0 y R5 es H, también puede ser OH; R5 es H, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, carboxilo o alcoxicarbonilo; R6 es hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o - (CH2) q-NR7R8 , q siendo 1, 2 ó 3 y cada uno de R7 y R8 siendo, de manera independiente, H o alquilo o R7 y R8 forman en conjunto con el átomo de N que los porta, un anillo; R9 es alquilo o hidroxialquilo; A es -(CH2)P-, CH2CH2CH (OH) - o -COCH2CH(0H) -; G es fenilo substituido o G1 o G G en donde q es 0 u S y X es CH o ?; e Y1, Y2 e Y3 puede ser cada uno CH o N; y n es 0 cuando A es -CH2CH2CH (OH) -o -COCH2CH (OH) - , y n es 0, 1 ó 2 cuando A es -(CH2)p-, p siendo 1, 2, 3 ó 4, siempre que la suma de n y p sea entonces 2, 3 ó 4; y con sales de tales compuestos.
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