KR102014335B1 - 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 - Google Patents

5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력을 나타내며, 중추신경계 질환 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
[구조식 1]
Figure 112017120253128-pat00048

Description

5-HT7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물{Arylpyrazolylpiperazine or diazepane derivatives acting as 5-HT7 receptor ligands and pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases}
본 발명은 5-HT7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
신경전달물질인 세로토닌은 각 기관에 다양하게 분포되어 있는 14개의 다른 세로토닌 수용체에 작용하여 다양한 생리학적 현상을 일으킨다. 각각의 수용체는 세로토닌과의 상호작용을 통해 다양한 생리 반응을 유발한다. 이중 5-HT7 수용체는 가장 최근에 발견된 세로토닌 서브타입 수용체로서, 특히 시상하부, 시상, 해마, 피질 등에 많이 분포되어 있으며, 체온조절, 생체리듬, 학습과 기억, 수면, 및 해마 신호전달 등과 같은 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 우울증, 편두통, 불안 등의 질병과 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 신경질환에도 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다.
현재까지 5-HT7 수용체의 길항제나 항진제 등을 개발하려는 많은 노력을 하였으나 선택적인 5-HT7 수용체 길항제는 많지 않은 것으로 알려져 있다. WO 1997-29097, WO 2003-048118, WO 1997-48648, WO 1997-48681, WO 1997-49695 등 설폰아마이드를 기본 골격으로 하는 길항제가 보고되었고, WO 1999-24022, WO 2000-00472 등에는 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체로서 5-HT7 수용체에 작용하는 물질이 보고된 바 있다.
그러나, 이와 같은 연구에도 불구하고, 5-HT7 수용체에 대해 선택적이고 우수한 약물동력학적 프로파일을 가지면서 앞서 기술한 여러 질병 외에 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병 등에 효과적인 5-HT7 수용체 조절제를 찾기 위한 필요성이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 5-HT7 수용체에 작용하여 수면, 우울증, 편두통, 불안, 그리고 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 통증 관련 신경질환 및 체온조절, 생체리듬, 평활근 관련 질병 등 중추신경계 질환에 약학적 활성을 보이는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상술한 바와 같은 중추신경계 질환에 효능이 우수한 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 목적은 중추신경계 질환에 효능이 우수한 상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 약제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면,
하기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 제공된다.
[구조식 1]
Figure 112017120253128-pat00001
구조식 1에서,
n은 1 또는 2이고,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
바람직하게는, R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기일 수 있다.
더욱 바람직하게는, R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기일 수 있다.
상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 23 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
Figure 112017120253128-pat00002
Figure 112017120253128-pat00003
Figure 112017120253128-pat00004
Figure 112017120253128-pat00005
Figure 112017120253128-pat00006
Figure 112017120253128-pat00007
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
(1) 하기 구조식 2로 표시되는 화합물을 tert-부톡시 비스(다이메틸아미노)메테인(tert-Butoxy bis(dimethylamino)methane)과 반응시킨 후, 하이드라진(hydrazine)과 순차적으로 반응시켜 Boc(tert-butyloxycarbonyl)-프로텍션(protection)된 하기 구조식 1´로 표시되는 중간체를 제조하는 단계; 및
(2) 하기 구조식 1´로 표시되는 화합물을 Boc-디프로텍션(deprotection) 시켜 상기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 제조하는 단계;를 포함하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법이 제공된다.
[구조식 2]
Figure 112017120253128-pat00008
구조식 2에서,
n은 1 또는 2이고,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
[구조식 1´]
Figure 112017120253128-pat00009
구조식 1´에서,
n은 1 또는 2이고,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
바람직하게는, 상기 구조식 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3으로 표시되는 화합물을 N-Boc-피페라진 또는 N-Boc-다이아제페인과 반응시켜 제조될 수 있다.
[구조식 3]
Figure 112017120253128-pat00010
구조식 3에서,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
바람직하게는, 상기 Boc-디프로텍션 반응은 염산, 트리플루오로아세트산 및 트리메틸살릴트리플레이트(TMSOTf) 중에서 선택된 어느 하나의 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.
상기 중추신경예 질환은 수면장애, 우울증, 편두통, 불안, 자폐증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절장애, 생체리듬장애 및 평활근 관련 질병 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT7 수용체의 조절제로 작용하는 것일 수 있다.
본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력을 나타내며, 수면, 우울증, 편두통, 불안, 자폐증, 그리고 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 통증 관련 신경질환 및 체온조절, 생체리듬, 평활근 관련 질병의 치료 및 예방 효과를 나타낸다.
도 1은 실험예 2에 따른 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 c-AMP 활성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 3에 따른 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 베타어레스틴 활성 측정 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
상기 "치환된"이란 적어도 하나의 수소원자가 중수소, C1 내지 C30 알킬기, C3 내지 C30 시클로알킬기, C2 내지 C30 헤테로시클로알킬기, C1 내지 C30 할로겐화알킬기, C6 내지 C30 아릴기, C1 내지 C30 헤테로아릴기, C1 내지 C30 알콕시기, C3 내지 C30 시클로알콕시기, C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, C2 내지 C30 알케닐기, C2 내지 C30 알키닐기, C6 내지 C30 아릴옥시기, C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기, 실릴옥시기(-OSiH3), -OSiR1H2(R1은 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR1R2H(R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR1R2R3, (R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), C1 내지 C30 아실기, C2 내지 C30 아실옥시기, C2 내지 C30 헤테로아릴옥시기, C1 내지 C30 술포닐기, C1 내지 C30 알킬티올기, C3 내지 C30 시클로알킬티올기, C1 내지 C30 헤테로시클로알킬티올기, C6 내지 C30 아릴티올기, C1 내지 C30 헤테로아릴티올기, C1 내지 C30 인산아마이드기, 실릴기(SiR1R2R3 )(R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), 아민기(-NRR')(여기에서, R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기, 및 C6 내지 C30 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기임), 카르복실기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 아조기, 및 하이드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 것을 의미한다.
또한 상기 치환기 중 인접한 두 개의 치환기가 융합되어 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수도 있다.
또한, 상기 "치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기" 등에서의 상기 알킬기 또는 아릴기의 탄소수 범위는 상기 치환기가 치환된 부분을 고려하지 않고 비치환된 것으로 보았을 때의 알킬 부분 또는 아릴 부분을 구성하는 전체 탄소수를 의미하는 것이다. 예컨대, 파라 위치에 부틸기가 치환된 페닐기는 탄소수 4의 부틸기로 치환된 탄소수 6의 아릴기에 해당하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "헤테로"란 별도의 정의가 없는 한, 하나의 작용기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다.
본 명세서에서 "수소"란 별도의 정의가 없는 한, 일중수소, 이중수소, 또는 삼중수소를 의미한다.
본 명세서에서 "알킬(alkyl)기"란 별도의 정의가 없는 한, 지방족 탄화수소기를 의미한다.
알킬기는 어떠한 이중결합이나 삼중결합을 포함하고 있지 않은 "포화 알킬(saturated alkyl)기" 일 수 있다.
알킬기는 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)기"일 수도 있다.
포화이든 불포화이든 간에 알킬기는 분쇄형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬기는 C1 내지 C30 알킬기일 수 있다. 보다 구체적으로 C1 내지 C20 알킬기, C1 내지 C10 알킬기 또는 C1 내지 C6 알킬기일 수도 있다.
예를 들어, C1 내지 C4 알킬기는 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.
구체적인 예를 들어 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 의미한다.
“아민기”는 아미노기, 아릴아민기, 알킬아민기, 아릴알킬아민기, 또는 알킬아릴아민기를 포함하고, -NRR'로 표현될 수 있고, 여기에서 R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기, 및 C6 내지 C30 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이다.
"시클로알킬(cycloalkyl)기"는 모노시클릭 또는 융합고리 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 고리) 작용기를 포함한다.
"헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)기"는 시클로알킬기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기가 융합된 고리(fused ring)인 경우, 융합된 고리 중 적어도 하나의 고리가 상기 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함할 수 있다.
"방향족(aromatic)기"는 고리 형태인 작용기의 모든 원소가 p-오비탈을 가지고 있으며, 이들 p-오비탈이 공액(conjugation)을 형성하고 있는 작용기를 의미한다. 구체적인 예로 아릴기와 헤테로아릴기가 있다.
"아릴(aryl)기"는 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 고리) 작용기를 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)기"는 아릴기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다. 상기 헤테로아릴기가 융합된 고리(fused ring)인 경우, 융합된 고리 중 적어도 하나의 고리가 상기 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함할 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기에서 고리의 원자수는 탄소수 및 비탄소원자수의 합이다.
"알킬아릴기" 또는 "아릴알킬기"와 같이 조합하여 사용할 때, 상기에 든 각각의 알킬 및 아릴의 용어는 상기 나타낸 의미와 내용을 가진다.
"아릴알킬기"이란 용어는 벤질과 같은 아릴 치환된 알킬 라디칼을 의미하며 알킬기에 포함된다.
"알킬아릴기"이란 용어는 알킬 치환된 아릴 라디칼을 의미하며 아릴기에 포함된다.
이하, 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 대해 설명하기로 한다. 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체는 하기 구조식 1로 표시될 수 있다.
[구조식 1]
Figure 112017120253128-pat00011
구조식 1에서,
n은 1 또는 2이고,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
바람직하게는, R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기일 수 있다.
더욱 바람직하게는, R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기일 수 있다.
상기 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테로아릴기의 예는 치환 또는 비치환된 피리디닐기, 치환 또는 비치환된 피리미디닐기, 치환 또는 비치환된 트리아지닐기, 치환 또는 비치환된 싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 피롤릴기, 치환 또는 비치환된 벤조싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 인돌릴기, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐기, 치환 또는 비치환된 벤지이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 인다졸릴기, 치환 또는 비치환된 페노티아지닐기, 치환 또는 비치환된 페나지닐기, 치환 또는 비치환된 카바졸릴기, 치환 또는 비치환된 디벤조싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴기, 치환 또는 비치환된 옥사다이아졸릴기, 치환 또는 비치환된 옥사트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 싸이아트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 피라지닐기, 치환 또는 비치환된 피리다지닐기, 치환 또는 비치환된 퓨리닐기, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐기, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐기, 치환 또는 비치환된 프탈라지닐기, 치환 또는 비치환된 나프피리디닐기, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐기, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐기, 치환 또는 비치환된 아크리디닐기, 또는 치환 또는 비치환된 페난트롤리닐기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피리디닐기, 치환 또는 비치환된 피리미디닐기, 치환 또는 비치환된 트리아지닐기, 치환 또는 비치환된 싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 피롤릴기, 치환 또는 비치환된 벤조싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 인돌릴기, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐기, 치환 또는 비치환된 벤지이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 인다졸릴기, 치환 또는 비치환된 페노티아지닐기, 치환 또는 비치환된 페나지닐기, 치환 또는 비치환된 카바졸릴기, 또는 치환 또는 비치환된 디벤조싸이오페닐기일 수 있다.
상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 23 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
화합물 1 : 1-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00012
화합물 2 : 1-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00013
화합물 3 : 1-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00014
화합물 4 : 1-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00015
화합물 5 : 1-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00016
화합물 6 : 1-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00017
화합물 7 : 1-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00018
화합물 8 : 1-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00019
화합물 9 : 1-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00020
화합물 10 : 1-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00021
화합물 11 : 1-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00022
화합물 12 : 1-(3-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00023
화합물 13 : 1-(3-(4-사이아노페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진
Figure 112017120253128-pat00024
화합물 14 : 1-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00025
화합물 15 : 1-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00026
화합물 16 : 1-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00027
화합물 17 : 1-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00028
화합물 18 : 1-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00029
화합물 19 : 1-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00030
화합물 20 : 1-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00031
화합물 21 : 1-(3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00032
화합물 22 : 1-(3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00033
화합물 23: 1-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인
Figure 112017120253128-pat00034

이하, 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
먼저, 하기 구조식 3으로 표시되는 화합물을 N-Boc-피페라진 또는 N-Boc-다이아제페인과 반응시켜 하기 구조식 2로 표시되는 화합물을 제조한다.
[구조식 3]
Figure 112017120253128-pat00035
구조식 3에서,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
[구조식 2]
Figure 112017120253128-pat00036
구조식 2에서,
n은 1 또는 2이고,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
다음으로, 상기 구조식 2로 표시되는 화합물을 tert-부톡시 비스(다이메틸아미노)메테인(tert-Butoxy bis(dimethylamino)methane)과 반응시킨 후, 하이드라진(hydrazine)과 순차적으로 반응시켜 Boc(tert-butyloxycarbonyl)-프로텍션(protection)된 하기 구조식 1´로 표시되는 중간체를 제조한다.
[구조식 1´]
Figure 112017120253128-pat00037
구조식 1´에서,
n은 1 또는 2이고,
R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.
마지막으로, 상기 구조식 1´로 표시되는 중간체는 Boc-디프로텍션 반응에 의해 Boc(tert-butyloxycarbonyl)기를 제거하고, 상기 구조식 1로 표시되는 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 제조할 수 있다.
상기 Boc-디프로텍션 반응은 다이에틸에터, 에탄올, 물 등에 용해된 1N 염산을 사용하거나, 또는 다이클로로메탄 등의 유기용매에 용해된 트리풀루오로아세트산 또는 트리메틸살릴트리플레이트(TMSOTf)를 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물은 상술한 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 중추신경예 질환은 수면장애, 우울증, 편두통, 불안, 자폐증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절장애, 생체리듬장애, 평활근 관련 질병 등을 예시할 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않으며 중추신경계와 관련된 질환은 모두 적용될 수 있다.
상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT7 수용체의 조절제로 작용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진/다이아제페인 유도체 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여용은 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있으며, 비경구투여용은 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로써 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예: 화합물 제조]
실시예 1.1: tert -부틸 4-(2-옥소-2- 페닐에틸 )피페라진-1- 카복실레이트
반응용기에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 1.07 mmol)을 넣어 다이클로로메탄 (MC, 3 mL)에 녹인 뒤 K2CO3 (444 mg, 3.21 mmol)를 넣고 0℃에서 30 분간 교반한 뒤 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 (213 mg, 1.07 mmol)을 넣고 0℃에서 10 분 동안 교반한 후 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종결 후에 증류수를 첨가하여 유기층을 MC로 추출하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피 (Hex : EA = 3:1)로 정제하고 감압 농축하여 목적화합물 261 mg (0.860 mmol, 80 % 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.94 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 3.83 (s, 2H) 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)
실시예 1.2: tert -부틸 4-(3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
반응 용기에 tert-부틸 4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페라진-1-카복실레이트 (242 mg, 0.800 mmol)를 THF에 녹인 뒤 bredereck's 시약 (tert-뷰톡시 비스(다이메틸아미노)메테인, 0.070 mL, 0.360 mmol)을 넣어주고 55℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 종결 후 감압 하에서 농축하여 중간물질 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤을 얻었다. 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
앞에서 얻어진 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤(122 mg, 0.340 mmol)을 반응 용기에 넣고 EtOH (5 mL)에 녹인 후 하이드라진 수화물 (0.040 mL, 1.12 mmol) 넣은 다음 80℃에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종결 후 에틸에터를 넣어주어 생긴 침전물을 여과하고 감압 응축하여 목적화합물 78.8 mg (0.240 mmol, 63% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 4H), 3.51 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)
실시예 2.1: 화합물 1 (1-(3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
반응 용기에 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (760 mg, 2.31 mmol)을 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (17 mL) 넣어주고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 MC를 넣어주어 생긴 침전물을 감압 여과 하여 얻어진 고체화합물을 감압 하에 건조하여 최종화합물 402 mg (1.76 mmol, 76% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 4H)
실시예 2.2: 화합물 2 (1-(3-(2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (53.0 mg, 0.150 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (0.39 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 26 mg (0.100 mmol, 73% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51-7.42 (m ,1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 4H)
실시예 2.3: 화합물 3 (1-(3-(3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (564 mg, 1.63 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.1 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 319 mg (1.29 mmol, 79% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.5, 2.2Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H)
실시예 2.4: 화합물 4 (1-(3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 0.580 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 51 mg (0.210 mmol, 36% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H)
실시예 2.5: 화합물 5 (1-(3-(2- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 0.550 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.5 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 269 mg (0.230 mmol, 42% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.35 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27 (brs, 4H), 3.20 (brs, 4H)
실시예 2.6: 화합물 6 (1-(3-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.830 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.2 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 243 mg (0.920 mmol, 100% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.23-3.16 (m, 4H)
실시예 2.7: 화합물 7 (1-(3-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (150 mg, 0.410 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.6 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 83 mg (0.310 mmol, 76% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95-7.89 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H)
실시예 2.8: 화합물 8 (1-(3-(2- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 0.560 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.5 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 168 mg (0.650 mmol, 100% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (brs, 4H), 3.23 (brs, 4H)
실시예 2.9: 화합물 9 (1-(3-(3- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (885 mg, 2.47 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 274 mg (0.930 mmol, 38% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H)
실시예 2.10: 화합물 10 (1-(3-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (358 mg, 0.900 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 239 mg (0.810 mmol, 90% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 4H)
실시예 2.11: 화합물 11 (1-(3-(4- 브로모페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (147 mg, 0.360 mmol)을 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.1 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 98 mg (0.280 mmol, 78% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 4.8Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)
실시예 2.12: 화합물 12 (1-(3-(p- 톨릴 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (132 mg, 0.380 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (0.70 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 69 mg (0.250 mmol, 64% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34(s,1H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 2H),7.43 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)
실시예 2.13: 화합물 13 (1-(3-(4- 사이아노페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)피페라진) 합성
실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-사이아노페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.85 mmol)을 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 180 mg (0.62 mmol, 73% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45(s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.99-2.97 (m, 4H)
실시예 3.1: tert -부틸 4-(3-(2- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 -1- 카복실레이트
반응용기에 tert-부틸 1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (600 mg, 3.00 mmol)을 넣어 다이클로로메탄 (MC, 4 mL)에 녹인 뒤 K2CO3 (1,244 mg, 9.00 mmol)를 넣고 0℃에서 30 분간 교반 한 뒤 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온 (687 mg, 3.00 mmol)을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종결 후에 증류수를 첨가하여 유기층을 MC로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 앞에서 얻어진 tert-부틸 4-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (1,135 mg, 3.25 mmol)를 THF (6 mL)에 녹인 뒤 bredereck's 시약 (tert-뷰톡시 비스(다이메틸아미노)메테인, 395 mg, 2.27 mmol)을 넣어주고 55℃에서 20 시간 교반 하였다. 반응 종결 후 감압 하에서 농축하여 중간물질 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤을 얻었다. 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
앞에서 얻어진 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤(1,386 mg, 3.43 mmol)을 반응 용기에 넣고 EtOH (10 mL)에 녹인 후 하이드라진 수화물 (363 mg, 11.32 mmol)을 넣은 다음 80℃에서 10시간 동안 가열 환류하였다. 농축액을 관 크로마토그래피 (Hex : EA = 1:1)로 정제하고 감압 농축하여 목적화합물 390 mg (1.05 mmol, 35 % 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
실시예 4.1: 화합물 14 (1-(3-(2- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
반응 용기에 tert-부틸 4-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (390 mg, 1.05 mmol)을 넣고 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.3 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 200 mg (0.65 mmol, 62% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4, 1H), 7.44 (t, J = 7.6, 1H), 7.14 (d, J = 8.4, 1H), 7.06 (t, J = 7.4, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.16-3.08 (m, 6H), 1.95 (s, 2H)
실시예 4.2: 화합물 15 (1-(3-(3- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (365 mg, 0.97 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 160 mg (0.52 mmol, 53% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.4, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
실시예 4.3: 화합물 16 (1-(3-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (102 mg, 0.27 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.1 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 48 mg (0.15 mmol, 57% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.8, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.6, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
실시예 4.4: 화합물 17 (1-(3-(3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 )
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (357 mg, 0.99 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.9 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 176 mg (0.59 mmol, 60% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.27 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.13-3.11(m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (t,J = 5.6, 2H), 2.00 (t,J = 5.2, 2H)
실시예 4.5: 화합물 18 (1-(3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (320 mg, 0.88 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.5 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl/ether를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 110 mg (0.37 mmol, 42% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 9.37 (s, 2H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.04 (t, J = 5.4, 2H), 1.8 (s, 2H)
실시예 4.6: 화합물 19 (1-(3-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (178 mg, 0.47 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 102 mg (0.32 mmol, 68% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (s, 2H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8.0, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (t, J = 5.6, 2H), 2.01 (t,J = 5.6, 2H)
실시예 4.7: 화합물 20 (1-(3-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (82 mg, 0.21 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 46 mg (0.15 mmol, 71% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.05 (t, J = 5.2, 2H), 2.00 (s, 2H)
실시예 4.8: 화합물 21 (1-(3-(3- 메틸페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (184 mg, 0.51 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 122 mg (0.42 mmol, 82% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.33 (t,J = 7.6, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2, 1H), 3.23-3.19 (m, 6H), 3.06 (t, J = 5.6, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
실시예 4.9: 화합물 22 (1-(3-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (205 mg, 0.57 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.2 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 130 mg (0.44 mmol, 77% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0, 2H), 3.23-3.20 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.6, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
실시예 4.10: 화합물 23 (1-(3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 다이아제페인 ) 합성
실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (381 mg, 1.11 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH4OH : H2O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 238 mg (0.85 mmol, 77% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.30 (s, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6, 2H), 7.33(t, J = 7.6, 1H), 3.22(m, 6H) 3.06(m, 2H), 2.01(m, 2H)
[실시예: 화합물 제제화]
상기 실시예들에 의해 제조된 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 이용하여 다양한 형태로 제제화하였다.
실시예 5: 직접 가압 방식의 정제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
실시예 6: 습식 조립 방식의 정제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
실시예 7: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞은 후, 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 8: 주사제
활성성분으로써 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1: 5- HT7 세로토닌 수용체에 대한 결합친화력 측정
수용체로 CHO 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT7 수용체를 사용하였다. 용기에 [3H]LSD 1 nM, 5-HT7 수용체 막 (15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25℃에서 90분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 (MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 μM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 2회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
본 발명의 실시예에 따른 신규 화합물의 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 10 μM 농도에서의 % 억제작용(inhibition)과 결합친화력 (binding affinity, K i )의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실험 화합물 % inhibition (10 μM) K i (nM)
화합물 1 96 78
화합물 2 95.6 81
화합물 3 99 47
화합물 4 96.5 73
화합물 5 96.1 64
화합물 6 98.2 19
화합물 7 99.8 23
화합물 8 88.3 347
화합물 9 89.2 226
화합물 10 96.6 49
화합물 11 98.7 18
화합물 12 98.6 27
실험예 2: 5- HT7 세로토닌 수용체에 대한 c- AMP 활성 측정
Clear-bottomed cell-culture plate (384 well)에 5HT7a와 GloSensor-22F 플라스미드가 함께 형질주입 되어 있는(co-trasfected) HEK293T 세포를 well 당 약 20,000개씩 넣고 항온기(37℃)에서 6 시간 동안 배양하였다. 그 후, 배양액을 제거하고 20 mM HEPES, 1X HBSS (in 3rd H2O) 버퍼에 160:1 로 희석된 D-luciferin stock (200μg/μl) 20㎕ 씩 넣고 항온기(37℃)에서 30분간 보관하였다. 30분 후, 0.1% BSA 가 포함된 버퍼를 이용하여 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM로 준비된 화합물들을 처리하고 15분 후 발광(luminescence)을 측정하는 방법으로 실험을 수행하였다. 그 결과를 아래의 표 2과 도 1에 나타내었으며, 대조군으로 SB-269970을 사용하였다.
실험화합물 cAMP_길항작용
pIC50 (± SEM) IC50 (nM) Inhibition (%)
화합물 5 5.08 ± 0.064 8,380 101.7
화합물 6 5.29± 0.077 5,087 80.8
화합물 7 5.34 ± 0.096 4,576 74.7
SB-269970 9.03 ± 0.044 0.9 100.9
이에 따르면, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7은 5-HT7 수용체에서 G-단백질 신호 체계에 있어서 길항 작용을 하는 것으로 나타났다.
실험예 3: 5- HT7 세로토닌 수용체에 대한 베타어레스틴 활성 측정
Clear-bottomed cell-culture plate (384 well)에 5HT7a_Tango 플라스미드가 형질주입 되어 있는(trasfected) HTLA 세포를 well 당 약 10,000 ~ 20,000개씩 넣고 항온기 (37℃)에서 6시간 동안 배양하였다. 그 후, 배양액을 제거하고, 새로운 배양액을 이용하여 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 로 준비된 화합물들을 처리하고 항온기 (37℃)에서 22 시간 동안 배양하였다. 22 시간 후, 배양액을 제거하고 20 mM HEPES, 1X HBSS (in 3rd H2O) 버퍼에 20:1 로 희석된 Bright-Glo Luciferase stock을 20 μl 씩 넣고 15 분 후 luminescence를 측정하는 방법으로 실험을 수행하였다. 그 결과를 아래의 표 3 및 도 2에 나타내었다.
실험화합물 β-arrestin_항진작용
pEC50 (± SEM) EC50 (nM) Emax (%)
화합물 5 6.40 ± 0.12 397 34.2
화합물 6 6.93 ± 0.081 118 44.9
화합물 7 6.93 ± 0.056 118 55.4
5-HT 7.32 ± 0.063 48 99.7
이에 따르면, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7은 베타어레스틴 신호 체계에 있어서 항진 작용을 하는 것으로 나타났고, Emax 값이 34% 에서 55% 사이이므로 부분작동제(partial agonist)로 판명되었다.
실험예 4: in vivo 동물모델에서의 수면 효능 측정
in-vivo 실험을 위해 사용한 동물은 Mouse (C57BL/6), male (8~10weeks) 이다. 수면에 대한 분석을 위해서 EEG(Electroencephalography)와 EMG (Electromyography), 즉, 뇌파신호와 근육의 전기 신호를 이용한다. EEG를 측정하기 위해서는 쥐의 skull에 epidural 전극을, EMG를 측정하기 위해 쥐의 승모근에 전선 electrode를 삽입하고, 해당 신호는 직접 제작한 connector를 통해 Neuro Nexus사의 SMARTBOX로 전달하며, SMARTBOX는 전달 받은 신호를 디지털 data로 변환하여 컴퓨터에 저장해주었다. 저장된 신호는 MATLAB이라는 프로그램을 통해 직접 분석코드를 만들어 분석하며, 분석하는 방법은 다음과 같다. 먼저 쥐가 깨어있는 상태를 EMG(근육 신호)에서 측정되는 신호의 크기를 이용하여 구분한다. 이후 수면 중에서 REM수면과 NREM수면을 구분하기 위해서 EEG신호를 사용하는데 EEG 신호를 이루는 주파수 영역대중 delta range(0.3~5Hz)가 지배적이면 REM수면, theta range(5.1~10Hz)가 지배적이면 NREM으로 구분한다. 마지막으로 delta range와 theta range의 성분크기가 비슷할 경우 가만히 있지만 잠은 자고 있지 않은 quite wakefulness로 구분한다. 위의 과정을 통하여 전체 시간에 따른 수면 상태를 얻으면 각 상태별 duration, latency와 같은 정보를 구해준다. 이러한 과정을 유도체를 넣기 전 하루, 유도체를 넣은 당일 하루 분석을 하고 비교를 통해서 유도체가 실제로 수면에 어떤 영향을 미쳤는지 보여준다.
실험결과에 따르면, EEG/EMG 신호를 측정한 결과, 본 특허의 물질이 수면 단계의 REM 수면과 non-RME 수면을 조절하는 것으로 나타났다.

Claims (9)

  1. 하기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염:
    [구조식 1]
    Figure 112019057953306-pat00038

    구조식 1에서,
    n은 1 또는 2이고,
    R은 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 구조식 1로 표시되는 화합물 하기 화합물 2 내지 22 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
    Figure 112019057953306-pat00051

    Figure 112019057953306-pat00052

    Figure 112019057953306-pat00053

    Figure 112019057953306-pat00054

    Figure 112019057953306-pat00055

    Figure 112019057953306-pat00056
  5. (1) 하기 구조식 2로 표시되는 화합물과 tert-부톡시 비스(다이메틸아미노)메테인(tert-Butoxy bis(dimethylamino)methane)과 반응시킨 후, 하이드라진(hydrazine)과 순차적으로 반응시켜 Boc(tert-butyloxycarbonyl)-프로텍션(protection)된 하기 구조식 1´로 표시되는 중간체를 제조하는 단계; 및
    (2) 하기 구조식 1´로 표시되는 화합물을 Boc-디프로텍션(deprotection) 시켜 상기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 제조하는 단계;를 포함하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법.
    [구조식 2]
    Figure 112019057953306-pat00045

    구조식 2에서,
    n은 1 또는 2이고,
    R은 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기이다.
    [구조식 1´]
    Figure 112019057953306-pat00046

    구조식 1´에서,
    n은 1 또는 2이고,
    R은 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 구조식 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3으로 표시되는 화합물을 N-Boc-피페라진 또는 N-Boc-다이아제페인과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법.
    [구조식 3]
    Figure 112019057953306-pat00047

    구조식 3에서,
    R은 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기이다.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 Boc-디프로텍션 반응은 염산, 트리플루오로아세트산 및 트리메틸살릴트리플레이트(TMSOTf) 중에서 선택된 어느 하나의 용액을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법.
  8. 제1항 및 제4항 중에서 선택된 어느 한 항의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 수면장애 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  9. 삭제
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