JP5270353B2 - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターとその使用方法 - Google Patents

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターとその使用方法 Download PDF

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Description

（発明の分野）
この発明はプロテインキナーゼとそのインヒビターの分野に関する。特に、本発明は、ホスファチジルイノシトール３-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路のインヒビターと、その使用方法に関する。
（関連出願のクロスリファレンス）
本出願人は、同時係属中の２００５年１０月７日出願の仮出願第６０／７２４５７０号と２００６年６月８日出願の同第６０／８１２６９０号の米国特許法第１１９条（ｅ）項の優先権を主張し、それらの開示の全体を出典明示によりここに援用する。
（発明の背景）
異常なタンパク質リン酸化と病気の原因又は結果との間の関係が知られるようになって２０年以上経っている。従って、プロテインキナーゼは非常に重要な薬物標的群となった。 Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照。様々なプロテインキナーゼインヒビターが、糖尿病と脳卒中を含む癌や慢性炎症性疾患のような様々な病気の治療に臨床的に使用されている。Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)を参照。
プロテインキナーゼはタンパク質リン酸化を触媒し細胞性シグナル伝達に重要な役割を果たしている大きく多様な酵素ファミリーである。プロテインキナーゼは、その標的タンパク質に応じて、ポジティブかネガティブな調節効果を奏しうる。プロテインキナーゼは、限定するものではないが、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、血管新生のような細胞機能を調節する特異的シグナル伝達経路に関与している。細胞シグナル伝達の機能障害は多くの病気に関連しており、その最も特徴付けられているものには癌と糖尿病がある。サイトカインによるシグナル伝達の調節と癌原遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子を持つシグナル分子の関連はよく記述されている。同様に、糖尿病及び関連症状と、プロテインキナーゼの調節解除レベルの間の関連は実証されている。例えば、Sridhar等 Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)を参照。ウイルス感染とそれに関連した症状もまたプロテインキナーゼの調節に関係している。Park等 Cell 101 (7), 777-787 (2000)参照。
ホスファチジルイノシトール３-キナーゼ（ＰＩ３Ｋ又はＰＩＫ３ＣＡ)は８５ｋＤａの調節サブユニットと１１０ｋＤａの触媒サブユニットからなる。この遺伝子によってコードされるタンパク質は触媒ユニットを表し、ＡＴＰを使用してPtdlns、PtdIns4P及びPtdIns(4,5)P2をリン酸化する。複数の機序を通して細胞増殖を阻害する腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主要産物ＰＩＰ３を脱リン酸化しうる。次に、ＰＩＰ３は、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位置に必要とされ、そこでそれはリン酸化され上流のキナーゼによって活性化される。細胞死に対するＰＴＥＮの効果はＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路を通じて媒介される。
ＰＩ３Ｋαは細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖分化プロセスの制御に関係している。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数及び発現の増加は、卵巣癌（Campbell等, Cancer Res 2004, 64, 7678-7681；Levine等, Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878；Wang等, Hum Mutat 2005, 25, 322；Lee等, Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34）、子宮頸癌、乳癌（Bachman等 Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775；上掲のLevine等；Li等, Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95；Saal等, Cancer Res 2005, 65, 2554-2559；Samuels及びVelculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224）、結腸直腸癌（Samuels等 Science 2004, 304, 554；Velho等 Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654）、子宮内膜癌（Oda等 Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673）、胃癌（Byun等, Int J Cancer 2003, 104, 318-327；上掲のLi等；上掲のVelho等；Lee等, Oncogene 2005, 24, 1477-1480）、肝細胞癌（Lee等, 同文献）、小細胞及び非小細胞肺癌（Tang等, Lung Cancer 2006, 51, 181-191；Massion等, Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094）、甲状腺癌（Wu等, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Sujobert等, Blood 1997, 106, 1063-1066）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Hickey及びCotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450）、及び（Hartmann等 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642；上掲のSamuels等）のような多くの悪性病変に関与している。
生物学的プロセス及び疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割に鑑みると、このプロテインキナーゼの阻害剤及び／又は調節因子は望ましい。
（発明の概要）
次の記載は本発明のある側面をまとめているだけで、発明を限定することを意図した性質のものではない。これら側面や他の側面並びに実施態様は以下に更に十分に記載する。この明細書において引用する全ての文献は出典明示によってその全体をここに援用する。この明細書の明示の開示と援用文献の間に矛盾がある場合には、この明細書の明示の開示が優先する。
本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する式Ｉ及びＩａの化合物と、その薬学的組成物を含む。本発明はまた細胞中におけるＰＩ３Ｋの阻害方法と、病気、疾患、又は症候群を治療する方法にも関する。
本発明の第一の側面は、式Ｉ：
Figure 0005270353
［上式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は-Ｃ(Ｒ１)=であり；あるいはＷ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４の一又は二は、独立して-Ｎ=で、残りは-Ｃ(Ｒ１)=であり；各Ｒ１は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ，又はジアルキルアミノであり；
Ｒ５１は水素又はアルキルであり；
Ｒ５２は水素又はハロであり；
Ｒ５０、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５５Ｒ５５ａ、又はアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ５５及びＲ５５ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；あるいはＲ５３及びＲ５４はそれらが結合している炭素と共に５員又は６員ヘテロアリールあるいは５員又は６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｂは、Ｒ３ａで置換され、場合によっては一、二、又は三のＲ３で更に置換されたフェニルであり；あるいは
Ｂは、場合によっては一、二、又は三のＲ３で更に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３ａはシアノ；ヒドロキシアミノ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルキルカルボニル；ハロアルコキシ；アルキルスルホニル；アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；あるいは
ａ）-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)(ここで、Ｒ７は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂ中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独か又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される１、２、又は３の基で独立して置換されていてもよい)；
ｂ）-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ(ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、Ｒ８ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ８ａ中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-Ｃ(Ｏ)Ｈから選択される１、２、又は３の基で独立して置換されていてもよい)；
ｃ）-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ(ここで、Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、Ｒ９ａは水素、Ｃ２-６-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；Ｒ９ａ中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-Ｃ(Ｏ)Ｈ、(一又は二のハロで置換されていてもよい)アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される１、２、又は３の基で独立して置換されていてもよい)；
ｄ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ(ここで、Ｒ１０ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルで、Ｒ１０及びＲ１０ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである)；
ｅ）-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ(ここで、Ｒ１１ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、Ｒ１１及びＲ１１ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである)；
ｆ）-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２(ここで、Ｒ１２は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される１、２、又は３の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである)；
ｇ）-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ(ここで、Ｒ１３は、水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ１３ａはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである)；
ｈ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)(ここで、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｉ）-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ｒ１５ｂ(ここで、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、及びＲ１５ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｊ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ(ここで、Ｒ１６は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ１６ａはアルキル又はアルケニルである)；
ｋ）一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；
ｌ）-Ｎ(Ｒ１７)-Ｃ(=Ｎ(Ｒ１７ｂ)(Ｒ１７ａ))(ＮＲ１７ｃＲ１７ｄ)(ここで、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、及びＲ１７ｄは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｍ）-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ(ここで、Ｒ１８ａは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、Ｒ１８及びＲ１８ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ(ここで、Ｒ１９は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ１９ａはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである)；
ｏ）-Ｎ(Ｒ２０)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ(ここで、Ｒ２０は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ２０ａはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである)；
ｐ）-ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒ２１ａ(ここで、Ｒ２１は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｑ）-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)(ここで、Ｒ２２、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｒ）-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３ｂ)Ｒ２３ａ(ここで、Ｒ２３、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；あるいは
ｓ）-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａ(ここで、Ｒ２４は水素、アルキル、又は アルケニルで、Ｒ２４ａは、一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり；及びＲ３ａ中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；及び
各Ｒ３(Ｒ３が存在する場合)は、独立してアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ；ヒドロキシ；オキソ；アルコキシ；シアノ；ヒドロキシアミノ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルキルカルボニル；ハロアルコキシ；アルキルスルホニル；アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；あるいは
ａ）-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)(ここで、Ｒ７は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂ中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される１、２、又は３の基で独立して置換されていてもよい)；
ｂ）-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ(ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、Ｒ８ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ８ａ中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-Ｃ(Ｏ)Ｈから選択される１、２、又は３の基で独立して置換されていてもよい)；
ｃ）-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ(ここで、Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、Ｒ９ａは水素、Ｃ２-６-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；Ｒ９ａ中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-Ｃ(Ｏ)Ｈ、アリール(一又は二のハロで置換されていてもよい)、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される１、２、又は３の基で独立して置換されていてもよい)；
ｄ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ(ここで、Ｒ１０ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルで、Ｒ１０及びＲ１０ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである)；
ｅ）-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ(ここで、Ｒ１１ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、Ｒ１１及びＲ１１ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルである)；
ｆ）-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２(ここで、Ｒ１２は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される１、２、又は３の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである)；
ｇ）-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ(ここで、Ｒ１３は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ１３ａはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール，又はアリールアルキルである)；
ｈ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)(ここで、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｉ）-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ｒ１５ｂ(ここで、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、及びＲ１５ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｊ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ(ここで、Ｒ１６は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ１６ａはアルキル又はアルケニルである)；
ｋ）一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；
ｌ）-Ｎ(Ｒ１７)-Ｃ(=Ｎ(Ｒ１７ｂ)(Ｒ１７ａ))(ＮＲ１７ｃＲ１７ｄ)(ここで、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、及びＲ１７ｄは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｍ）-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ(ここで、Ｒ１８ａは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、Ｒ１８及びＲ１８ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ(ここで、Ｒ１９は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ１９ａはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである)；
ｏ）-Ｎ(Ｒ２０)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ(ここで、Ｒ２０は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ２０ａはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである)；
ｐ）-ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒ２１ａ(ここで、Ｒ２１は水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｑ）-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)、(ここで、Ｒ２２、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；
ｒ）-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３ｂ)Ｒ２３ａ(ここで、Ｒ２３、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである)；あるいは
ｓ）-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａ(ここで、Ｒ２４は水素、アルキル、又は アルケニルで、Ｒ２４ａは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり；ここで、Ｒ３中のアルキレンは独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；
但し、Ｒ５０及びＲ５２が水素で、Ｒ５１は水素又はメチルで、Ｒ５３は水素又はメトキシで、Ｒ５４は水素又はメトキシである場合、Ｂは２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシニル、チエン-２-イル、又はＲ３がハロである一つのＲ３で置換されたチエン-２-イルではない］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を提供する。
本発明の第二の側面は、式ＩＩ：
Figure 0005270353
［上式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は-Ｃ(Ｒｌａ)=であり；あるいはＷ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４の一又は二は、独立して-Ｎ=で、残りは-Ｃ(Ｒｌａ)=であり；
Ｘ１は-Ｎ(Ｒ５ａ)-であり；
Ａはアリール、-Ｓ(Ｏ)２-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、又は-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基の各々は、単独で又はＡ内の他の基の一部として、独立して一、二、三、又は四のＲ２ａで置換されていてもよい)であり；あるいは
Ｂ１はアリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール及びアルキル基の各々は一、二、三、又は四のＲ３ｄで置換されていてもよい)であり；
各Ｒｌａは独立して水素、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、及び-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ(ここで、アルキル及びアルコキシ基の各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ８ａ、及び-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよい)から独立して選択され；
各Ｒ２ａ(Ｒ２ａが存在する場合)は独立して、アルキル、アルケニル、-アルケニル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、-ＯＲ６、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ６、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａ、-ＯＣ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-ＣｒＣ６アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ６、オキソ、ジオキソ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、-ＣＨ(Ｒ６)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-アルキル-ＯＲ６、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、アリール、アリールアルキル、-Ｓ-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、ハロ、オキソ、ニトロ、-ＳＣＮ、シアノ、及び-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ(ここで、アルキル(例えばアルコキシ内のアルキルを含む)、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の各々は、単独で又はＲ２内の他の基の一部として、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ８ａ、アルコキシ、及び-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよい)から選択され；
各Ｒ３ｄ(Ｒ３ｄが存在する場合)は独立して、オキソ、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ１-Ｃ６アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-(Ｒ７ａ)、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)-Ｎ(Ｒ７ｃ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-アリール、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｎ(Ｒ７ｂ)(Ｒ７ａ))(ＮＲ７ｃＲ７ｄ)、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-アリール、-Ｃｏ-Ｃ６-アルキル-ヘテロアリール、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-ヘテロシクロアルキル、-Ｏ-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-ＯＲ６、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＳＲ７、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)Ｒ７、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａ、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)-アリール、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)-ヘテロアリール、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-シクロアルキル、Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃｏ-Ｃ６-アルキル-アリール、Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６アルキル-ヘテロアリール、Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-シクロアルキル、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-アリール、Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-ヘテロアリール、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-ヘテロシクロアルキル、Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-ヘテロシクロアルキルアリール、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、又は-ＮＨＣ(Ｏ)Ｈであり、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール(例えばアルコキシ内のアルキルを含む)、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の各々は、単独で又はＲ３ｄ内の他の基の一部として、独立して、アルキル、アルケニル、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-ＯＲ９、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ニトロ、シアノ、オキソ、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ８)Ｒ８ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、アルキルチオ、及びヒドロキシアルキルから選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、アリール、-Ｃ０-Ｃ６-アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、アルコキシ、又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル及びアリール基の各々は、単独で又はＲ４内の他の基の一部として、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ８ａ、アルコキシ、及び-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ４及びＸ１は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、ここで、Ｘが-Ｎ(Ｒ５ａ)-であるとき、Ｒ５ａは存在せず、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、アルコキシ、及び-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは水素、-Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、アルコキシ、アルキル、又はアリールであり、ここで、アルキル及びアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ８ａ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ５ａ及びＲ４は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ７)Ｒ７ａ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、及び-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、単独で又はＲ６及びＲ９内の他の基の一部として、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、及びハロから独立して選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；及び
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ８、及び８ａは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、-Ｏ-Ｃ０-Ｃ６アルキル-アリール、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、-Ｃ０-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、単独で又はＲ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ８、及びＲ８ａ内の他の基の一部として、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-Ｓ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、及び一又は二のＣ１-Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を提供する。
第三の側面では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物に関する。
第四の側面では、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、あるいは治療的有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含有する薬学的組成物と、細胞を接触させることを含む、細胞中においてＰＩ３Ｋを阻害する方法を含む。
第五の側面では、本発明は、治療的有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含有する薬学的組成物、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩＩの化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む、病気、疾患、又は症候群を治療する方法を提供する。
本発明の第六の側面は、式Ｉの化合物の調製方法であって、
（ａ）
Figure 0005270353
(上式中、ＬＧはクロロのような離脱基であり、他の全ての基は、本発明の概要において定義した通りである）の中間体を、式ＮＨＲａＲｂ又はＨＯ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＮＨＲａＲｂ(ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素又はアルキルである)の中間体と反応させて、それぞれ、
Figure 0005270353
及び
Figure 0005270353
を得るか、あるいは
（ｂ）式８
Figure 0005270353
(上式中、ＲａはＲ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、又はＲ２４で、それぞれ式Ｉの化合物に対して本発明の概要において定義された通りで、他の全ての基は、本発明の概要において定義した通りである)の中間体を、
式９(ａ)、９(ｂ)、９(ｃ)、９(ｄ)、９(ｅ)、９(ｆ)、又は９(ｇ)：
９(ａ) ＨＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)(ここで、ＲａはＲ７ａ又はＮ保護基、例えばＢｏｃ又はＦｍｏｃである)；
９(ｂ) ＨＯＣ(Ｏ)Ｒ９ａ；
９(ｃ) ＨＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ；
９(ｄ) ＨＯＣ(Ｏ)ＯＲ１３ａ；
９(ｅ) ＨＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ；
９(ｆ) ＨＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ；
９(ｇ) ＬＧ-Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒａ(ここで、ＲａはＲ２１ａ又はＮ保護基、例えばＢｏｃ又はＦｍｏｃである)
の中間体と反応させて、
Figure 0005270353
(ここで、Ｒ１００は-Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒａである)を得るか；あるいは
（ｃ）式１１
Figure 0005270353
の中間体を、次の中間体ＮＨＲ８Ｒ８ａ、ＮＨ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ、環状アミン、ＮＨ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)、ＮＨ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ、及びＮＨ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａの一つと反応させて、式Ｉの化合物を得るか；あるいは
（ｄ）式１２
Figure 0005270353
の中間体を式ＮＨ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａの中間体と反応させて、式Ｉ(ｆ)
Figure 0005270353
の化合物を得るか；あるいは
（ｅ）式１３
Figure 0005270353
(ここでＬＧがクロロのような離脱基で、他の全ての基が発明の概要に定義された通りである)の中間体を、式：
Figure 0005270353
の中間体と反応させて、式Ｉ(ｈ)：
Figure 0005270353
の化合物を得；
（ｆ）場合によっては個々の異性体を更に分離させる
ことを含む方法に関する。
(発明の詳細な説明)
次の略語及び用語は明細書全体を通して示した意味を有する：
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符号「-」は単結合、「＝」は二重結合、「≡」は三重結合を意味し、「---」は単結合と場合によっては二重結合を意味する。化学構造が示されもしくは記載されている場合、別段の定義をしない限り、全ての炭素は、４の価数に適合する水素置換を有していると仮定される。
本発明の化合物を参照しての「投与」及びその変形(例えば、化合物を「投与する」)は、治療を必要とする動物の系中へ化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、一又は複数の他の活性薬剤(例えば、手術、放射線、化学療法等)と併用して提供される場合、「投与」とその変形はそれぞれ化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的な導入を含むと理解される。
「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、２から６の炭素原子と少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１-ブタ-３-エニル、１-ペンタ-３-エニル、１-ヘキサ-５-エニル等を含む。
「アルケニルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルケニルであるＣ(Ｏ)Ｒ基を意味する。
「アルケニルオキシ」又は「低級アルケニルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアルケニルである-ＯＲ基を意味する。代表例にはメトキシ、エトキシ、１-メトキシプロパ-１-エン-３-イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである-ＯＲ基を意味する。代表例には、メトキシ、エトキシ、１-メトキシプロパ-１-エン-３-イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
「アルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りの-Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「アルキル」又は「低級アルキル」は一から六の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味する。低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃｏ-Ｃ６-アルキル」中におけるような）は共有結合である。「Ｃ６アルキル」は例えばｎ-ヘキシル、イソ-ヘキシル等を意味する。
「アルキルアミノ」はＲがここに定義された通りのアルキルである-ＮＨＲ基、又はそのＮ-オキシド誘導体、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-、イソ-プロピルアミノ、ｎ-、イソ-、ｔｅｒｔ-ブチルアミノ、又はメチルアミノ-Ｎ-オキシド等を意味する。
「アルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りの、一又は二のアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである-ＯＲ基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルであるＣ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒが水素又はここで定義された通りのアルキルであり、Ｒ’がここで定義された通りのアルキルである-ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ-基を意味する。
「アルキレン」は、不飽和を含まず、２から８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の二価炭化水素を意味する。アルキレンの例には、エチジイル(-ＣＨ２ＣＨ２-)、プロパ-１,３-ジイル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)、２,２-ジメチルプロパ-１,３-ジイル(-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２-)等が含まれる。
「アルキルスルホニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである-Ｓ(Ｏ)２Ｒ基を意味する。
「アルキルチオ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである-ＳＲ基を意味する。アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオ等が含まれる。
「アルキルチオアルキル」は、ここで定義された一又は二のアルキルチオで置換されたアルキル基、例えば２-(メチルチオ)-エチル及び２-(エチルチオ)-エチルを意味する。
「アルキニル」又は「低級アルキニル」は２から６の炭素原子と少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-２-イル等を含む。
「アミノ」は-ＮＨ２を意味する。
「アミノアルキル」は少なくとも一、特に一、二、又は三のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」はＲがここで定義された通りのアミノアルキルである-ＯＲ基を意味する。
「アリール」は、一価の６から１４員の一、又は二炭素環を意味し、ここで、単環は芳香族性であり、二環中の環の少なくとも一つが芳香族性である。代表例には、フェニル、ナフチル、及びインダニル等が含まれる。
「アリールアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアリール基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれる。
「アリールオキシ」はＲがここで定義された通りのアリールである-ＯＲ基を意味する。
「アリールアルキルオキシ」はＲがここで定義された通りのアリールアルキルである-ＯＲ基を意味する。
「アリールスルホニル」はＲがここで定義された通りのアリールである-ＳＯ２Ｒ基を意味する。
「カルボキシアルキル」は、一、二、又は三の-Ｃ(Ｏ)ＯＨ基で置換された、ここで定義されたアルキル基を意味する。
「カルボキシエステル」は、Ｒが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、その各々がここで定義された通りである-Ｃ(Ｏ)ＯＲ基を意味する。代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル等が含まれる。
「シアノアルキル」は、少なくとも一、特に一、二、又は三のシアノ基で置換された、ここで定義されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。
「シクロアルキル」は、３から１３の炭素原子を有する単環又は多環炭化水素基を意味する。シクロアルキルは飽和であっても部分的に不飽和であってもよいが、芳香環を含むことはできない。シクロアルキルには、縮合、架橋、及びスピロ環系が含まれる。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。代表例には、シクロプロピルメチル及び２-シクロブチル-エチル等が含まれる。
「シクロアルキルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのシクロアルキルである-Ｃ(Ｏ)Ｒ基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が独立してここで定義された通りのアルキルである-ＮＲＲ’基、又はＮ-オキシド誘導体、又はその保護誘導体、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ-メチルプロピルアミノ又はＮ,Ｎ-メチルエチルアミノ等を意味する。
「ジアルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りのモノ又はジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのジアルキルアミノアルキルである-ＯＲ基を意味する。
「縮合環系」及び「縮合環」は、架橋又は縮合環を含む多環系を意味する；つまり、二つの環がその環構造に一を越える共有原子を有している。本願において、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全て芳香環系とは限らない。典型的には、必須ではないが、縮合多環は近接原子団、例えばナフタレン又は１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレンを共有する。スピロ環系はこの定義による縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体、縮合多環の単環原子を介してそれに結合したスピロ環を有しうる。ある例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の二つの隣接基が縮合して環構造を形成しうる。縮合環構造はヘテロ原子を含み得、場合によっては一又は複数の基で置換されうる。そのような縮合基の飽和炭素(つまり飽和環構造)は二つの置換基を含みうることにまた留意されなければならない。
「ハロアロキシ」は、Ｒ’がここで定義された通りのハロアルキルである-ＯＲ’基、例えばトリフルオロメトキシ又は２,２,２-トリフルオロエトキシ等を意味する。
「ハロアルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のハロアルコキシで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルケニル」は、一又は複数のハロゲン、特に１から５のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
「ハロアルキル」は、一又は複数のハロゲン、特に１から５のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。代表例には、２,２-ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、及び２-クロロ-１-フルオロエチル等が含まれる。
「ヘテロアリール」は、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-(ｎは０、１、又は２である)、-Ｎ-、-Ｎ(ＲＸ)-から独立して選択される一又は複数、特に一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含む５から１４の環原子の単環、縮合二環、又は縮合三環、一価基を意味し、残りの環原子は炭素であり、単環基を含む環は芳香族であり、二環又は三環基を含む縮合環の少なくとも一つが芳香族である。二環又は三環基を含む任意の非芳香族環の一又は二の環炭素原子は、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-、又は-Ｃ(＝ＮＨ)-基で置き換えられうる。Ｒｘは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の定義がなされない限り、結合価は、結合価規則が許す限り、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置しうる。特に、結合価の点が窒素上に位置している場合、Ｒｘは存在しない。より詳細には、ヘテロアリールなる用語には、限定しないが、１,２,４-トリアゾリル、１,３,５-トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドリル(例えば２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-イル又は２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル等を含む)、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール-４-イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン-３-イル、フタラジン-３-イル、フタラジン-４-イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-４-イル又はテトラヒドロイソキノリン-６-イル等を含む)、ピロロ[３,２-ｃ]ピリジニル(例えばピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル又はピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-７-イル等を含む)、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリルベンゾチエニル、及びその誘導体、又はそのＮ-オキシド又は保護誘導体が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-(ｎは０、１、又は２である)、-Ｎ=、-Ｎ(Ｒｙ)- (ここで、Ｒｙは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである)から独立して選択される一又は複数、特に一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５から１２の環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価縮合二環基又は３から８の環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価単環基を意味する。一又は二の環炭素原子は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-、又は-Ｃ(=ＮＨ)-基によって置き換えることができる。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の定義がない限り、基の結合価は、結合価規則が許す限り、基内の任意の環の任意の原子上に位置しうる。特に、結合価の点が窒素原子上に位置している場合、Ｒｙは存在しない。より詳細には、ヘテロシクロアルキルなる用語には、限定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２-オキソピロリジニル、２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロリル、ピペリジニル、４-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２-オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、及びその誘導体、及びそのＮ-オキシド又は保護誘導体が含まれる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロシクロアルキル基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一、特に一、二、又は三のヒドロキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味し、但し、二つのヒドロキシ基が存在する場合は、それらは同じ炭素原子上に両方は存在しない。代表例には、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピル、３-ヒドロキシプロピル、１-(ヒドロキシメチル)-２-メチルプロピル、２-ヒドロキシブチル、３-ヒドロキシブチル、４-ヒドロキシブチル、２,３-ジヒドロキシプロピル、１-(ヒドロキシメチル)-２-ヒドロキシエチル、２,３-ジヒドロキシブチル、３,４-ジヒドロキシブチル及び２-(ヒドロキシメチル)-３-ヒドロキシプロピル、特に２-ヒドロキシエチル、２,３-ジヒドロキシプロピル、又は１-(ヒドロキシメチル)-２-ヒドロキシエチル等が含まれる。
「ヒドロキシアミノ」は-ＮＨ(ＯＨ)基を意味する。
「任意の」又は「場合によっては」は、続いて記載されている事象又は状況が起こるか又は起こらない場合があること、その記載が、上記事象又は状況が生じる場合とそれが生じない場合とを含むことを意味する。当業者であれば、一又は複数の任意の置換基を含むと記載されているあらゆる分子に対して、立体的に実用的な、及び／又は合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味すると理解するであろう。「置換されていてもよい」は用語中の全ての続く修飾詞を意味する。従って、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１-８アルキル」なる用語において、分子の「Ｃ１-８アルキル」部分と「アリール」部分の双方は置換されても又は置換されていなくてもよい。例示的な任意置換基のリストを「置換された」の定義で以下にまとめる。
「置換されていてもよいアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル-Ｓ(Ｏ)０-２-、アルケニル-Ｓ(Ｏ)０-２-、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル-ＮＲｃ-(ここで、Ｒｃは水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ(ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである)から独立して選択される一又は複数の基、特に、１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよい、ここで定義されたアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル-Ｓ(Ｏ)０-２-、アルケニル-Ｓ(Ｏ)０-２-、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル-ＮＲｃ-(ここで、Ｒｃは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシ)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ(ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである)から独立して選択される一又は複数の基、特に、１、２、又は３の基で置換されていてもよい、ここで定義されたアルケニル基を意味する。
「置換されていてもよいアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”(ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ”(ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ’(ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよい、ここで定義されたアリール基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(結合価規則が許す場合)、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”(ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ”(ここで、Ｒ”は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ’(ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよい、ここで定義されたヘテロアリール基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”(ここでＲ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ”(ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ’(ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよい、ここで定義されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
「飽和した架橋環系」は、芳香族ではない二環又は多環系を意味する。このような系は、単離され又はコンジュゲートした不飽和を含みうるが、そのコア構造には芳香族又は複素芳香族環を含まない(しかし、それに芳香族置換を有しうる)。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[３,２-ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデン、７-アザ-ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、及び１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ-オクタヒドロ-ナフタレンはクラス「飽和した架橋環系」に全て含まれる。
「スピロシクリル」又は「スピロ環」は、他の環の特定の環状炭素から生じた環を意味する。例えば、以下に示すように、飽和した架橋環系(環Ｃ及びＣ’)の橋頭原子ではない架橋環原子は、飽和した架橋環系とそれに結合したスピロシクリル(環Ｄ)の間の共有原子でありうる。
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本発明の目的に対する「患者」にはヒトと他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。よって、該方法はヒトの治療と動物の治療の双方の用途に適用可能である。特定の実施態様では、患者は哺乳動物であり、より特定の実施態様では、患者はヒトである。
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数のプロテインキナーゼの活性に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、遊走、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支援し、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など）や炎症（乾癬、関節リウマチなど）などのように過剰な局所的血管新生が関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
理論に縛られることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同族として「キナーゼ依存性疾患又は症状」においても役割を果たしうる；すなわち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のキナーゼ活性を調節する一方、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性もまた調節しうる。この付加的な調節は、存在する場合は、関連した又は他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的でありうる（又は相乗的ではない）。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞遊走及び浸潤及び腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
「治療的に有効な量」は、患者に投与した場合に、疾患の徴候を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療的に有効な量は、当業者が、その人自身の知識及び本明細書を考慮して常套的に決定することができる。
「癌」は、限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（hanlartoma）、イネソテリオーマ（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液学的：血液（顆粒球性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここに提供される「癌細胞」なる用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容可能な塩についての更なる情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985（出典明示によりここに援用）、又はS. M. Berge等, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19（これも出典明示によりここに援用）に見出すことができる。
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３-(４-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２-エタンジスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-クロロベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、４-ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４,４’-メチレンビス-(３-ヒドロキシ-２-エン-１-カルボン酸)、３-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などによって置き換えられるときに形成されるものが含まれる。特定の塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、限定されないが、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変化して（典型的には迅速に）、上記の式の活性成分をもたらす化合物を意味する。プロドラッグの一般的な例には、限定されるものではないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル及びアミド形態が含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。許容可能なエステルにはまたシクロアルキエステル及びアリールアルキル、例えば限定されないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、限定されないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化；例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又は共役体への生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する（生体内変化の検討に関しては、Goodman及びGilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照）。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性型でありうる。一例では、プロドラッグは、生体活性型の代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、プロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
ここで使用される病気、疾患、又は症候群の「治療する」又は「治療」は、（ｉ）ヒトに病気、疾患、又は症候群が生じることを予防すること、つまり、病気、疾患、又は症候群にさらされていないか又はかかりやすいが、その病気、疾患、又は症候群を被っていないか又はその臨床的症状を示してはいない動物において病気、疾患、又は症候群の臨床的症状を生じさせないこと；（ｉｉ）病気、疾患、又は症候群を阻害すること、つまり、その進行を阻止すること；及び（ｉｉｉ）病気、疾患、又は症候群を緩和すること、つまり、病気、疾患、又は症候群を後退させることを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調整が必要であり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
本発明の実施態様
本発明の一実施態様（Ａ）は、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が-Ｃ(Ｒ１)=であり；あるいはＷ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が独立して-Ｎ=で、残りが-Ｃ(Ｒ１)=であり；ここで、各Ｒ１が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；他の全ての基が本発明の概要に定義されている通りである式Ｉの化合物に関する。特に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が-Ｃ(Ｒ１)=で、各Ｒ１が独立して水素又はアルキルであり；あるいはＷ１及びＷ４の一方が-Ｎ=であり、他方が-Ｃ(Ｈ)=である。より詳細には、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が-Ｃ(Ｒ１)=で、ここで各Ｒ１が独立して水素又はアルキルである。更により特定的には、Ｒ１は水素である。
本発明の他の実施態様（Ｂ）は、Ｒ５０が水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５５Ｒ５５ａ、又はアルキルカルボニルアミノであり；ここでＲ５５及びＲ５５ｂが独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物である。特に、Ｒ５０は水素である。
本発明の他の実施態様（Ｃ）は、Ｒ５１が水素又はアルキルで；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物である。特に、Ｒ５１がアルキルである。より詳細には、Ｒ５１はメチルである。
本発明の他の実施態様（Ｄ）は、Ｒ５２が水素又はハロで；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物である。特に、Ｒ５２は水素又はフルオロである。より詳細には、Ｒ５２は水素である。
本発明の他の実施態様（Ｅ）は、Ｒ５３が水素ルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアキルアミノ、-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５５Ｒ５５ａ、又はアキルカルボニルアミノであり；ここで、Ｒ５５及びＲ５５ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物である。特に、Ｒ５３は水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、又は-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂである。より詳細には、Ｒ５３は水素、メトキシ、ニトロ、アミノ、又は-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。更により詳細には、Ｒ５３は水素又はメトキシである。
本発明の他の実施態様（Ｆ）は、Ｒ５４が水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５５Ｒ５５ａ、又はアルキルカルボニルアミノであり；ここで、Ｒ５５及びＲ５５ｂは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物である。特に、Ｒ５４は水素、アルキル、アルコキシ、又はハロである。より詳細には、Ｒ５４は水素、メチル、メトキシ、ブロモ、又はクロロである。更により詳細には、Ｒ５４は水素、メトキシ、又はクロロである。
本発明の他の実施態様（Ｇ）は、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであり；Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシであり；あるいはＲ５０及びＲ５２が水素で、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成し；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物に関する。より詳細には、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３は水素で、Ｒ５４はクロロ又はメトキシであり；Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５４は水素で、Ｒ５３はメトキシであり；あるいはＲ５０及びＲ５２は水素で、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共にピリジニルを形成する。更により詳細には、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３は水素で、Ｒ５４はクロロ又はメトキシであり；あるいはＲ５０、Ｒ５２、及びＲ５４は水素で、Ｒ５３はメトキシである。
実施態様Ｇのより特定の実施態様は、Ｒ５１がメチルである式Ｉの化合物である。
本発明の他の実施態様（Ｈ）は、ＢがＲ３ａで置換され、場合によっては一、二、又は三のＲ３で更に置換されていてもよいフェニルであり；他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Ｉの化合物である。特に、ＢはＲ３ａで置換されたフェニルである。より詳細には、該化合物は式Ｉ（ａ）：
Figure 0005270353
である。更により詳細には、ＢはＩａに示されたＲ３ａで置換されたフェニルであり、Ｒ３で更に置換されてはいない。
本発明の他の実施態様（Ｊ）は、Ｂが一、二、又は三のＲ３で置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉの化合物に関する。特に、Ｂは、チエン-３-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルであり、その各々は一又は二のＲ３で置換されていてもよい。より詳細には、Ｂは、チエン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、イソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル、イソオキサゾール-５-イル、イミダゾール-２-イル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル、イミダゾール-４-イル、イミダゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、又はピラゾール-５-イルであり、その各々は一又は二のＲ３で置換されていてもよい。更により詳細には、Ｂはチエン-３-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、イソオキサゾール-４-イル、又はピラゾール-４-イルであり、その各々は一又は二のＲ３で置換されていてもよい。また更により詳細には、Ｂは、ピリジン-３-イル、２-ヒドロキシ-ピリジン-５-イル、イソオキサゾール-４-イル、又はピラゾール-４-イルであり、その各々は一又は二のＲ３で置換されていてもよい。
他の実施態様（Ｋ）は、Ｒ３ａがシアノ；ヒドロキシアミノ；カルボキシ；アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)；-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ；-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ；-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（ここでＲ１１ａ）；-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２；-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)；-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ｒ１５ｂ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ；一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；-Ｎ(Ｒ１７)-Ｃ(=Ｎ(Ｒ１７ｂ)(Ｒ１７ａ))(ＮＲ１７ｃＲ１７ｄ)；-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ；-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)；-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３ｂ)Ｒ２３ａ；又は-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４であり；Ｒ３ａ中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基は発明の概要において定義した通りである式Ｉ又はＩａの化合物を提供する。
特に、Ｒ３ａは、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(アゼチジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ３))、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-アミノシクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２シクロプロピル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(イミダゾール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-アミノシクロペンタ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-(イミダゾール-４-イルメチル)-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-エチル-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(Ｎ-メチル-ピロリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３
)２)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-アミノ-シクロブタ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２)３ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ピペリジン-１-イルアゼチジン-１イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-ヒドロキシシクロプロピル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＮ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリダジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-メチル-ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ジメチルアミノ-ピロリジン-１イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-シクロプロピルメチル-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)(イミダゾール-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(イミダゾール-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１,２-オキサゾール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-オキソ-シクロペンタ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-ヒドロキシ-ピリジン-６-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-(フラン-２-イルメチル)-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリミジン-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピロール-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-メチル-１,２-オキサゾール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-ヒドロキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-メチル-ピロール-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-アミノ-テトラヒドロピラン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-メチル-ピロリジン-２イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(チエン-３イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-(シクロプロピルカルボニル)アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルピペラジン-１-イル
)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-ベンジルアゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロ-ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ベンジル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)[１-(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)-アゼチジン-３-イル]、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-[Ｃ(Ｏ)ＣＨ３]ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メチル-ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(フラン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロ-ピリジン-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ジメチルアミノ-アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-ベンジル-ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(フラン-２-イル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロ-ピリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-メチル-フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)(ベンゾ[ｄ][１、３]ジオキソール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＯＣＨ２(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２[４-(３,４-ジクロロフェニル)-ピペラジン-１-イル]、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(テトラヒドロフラン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチル-シクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチル-４-メトキシフェニル)
、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチルピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-エチルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(チエン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-ブロモ-チエン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-メチルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-ジメチルアミノフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-ｎ-プロピルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピラジン２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏ(４-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-メチルカルボニル-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-アリル-ピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-メチル-フラン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＯベンジル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)シクロブチル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-メチルシクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-ジメチルアミノフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３、４-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(２-メチルチオフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(チアゾール-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ベンジル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(チエン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(ピリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-クロロ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏ(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(シクロヘキシル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フェニル-シクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(３-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-フルオロ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-フルオロ-フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ベンジル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２、４-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-オキソ-シクロヘキサ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(２,４-ジメチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メチル-ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-オキソ-ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フルオロ-６-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-イソプロピルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-フェニル-モルホリン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(アリル)シクロペンチル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)シクロプロピル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ｎ-プロピル)(シクロプロピルメチル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-オキソ-シクロペンチル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(４-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-ピペリジン-１-イルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-シクロペンチルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-フルオロ-６-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-６-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-フルオロ-３-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２,３-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏフェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２,３-ジメチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フルオロ-５-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＯＣＨ２(４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メトキシ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-ｎ-プロピルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏ(３-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(テトラヒドロフラン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ヒドロキシメチルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルピペリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(シクロペンチル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２,５-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルカルボニルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)シクロヘキシル、-ＮＨＣ(Ｏ)(５-メチル-１、２-オキサゾール-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-メチルピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メトキシピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３,５-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(チアゾリジン３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-[Ｃ(Ｏ)Ｈ]-ピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-ピリジン-４-イルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-[Ｃ(Ｏ)Ｈ]-ホモピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-フェニルシクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２、６-ジメチルモルホリン-４-イル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-フェニルピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピロリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(ピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ピペリジン-２-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１-メチルアゼチジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１-メチルピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(１-メチルピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１-エチルピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)(３-アミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)(３-メチルアミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(１-エチルピロリジン-２-イル)、-Ｃ(Ｏ)(４-アミノ-３-オキソ-ピラゾリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)(３-アミノシクロブタ-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(３-オキソ-ピラゾリジン-４-イル)、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２(イミダゾール-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)(３-ジメチルアミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ピリジン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(１-メチル-ピロリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)(３-ジエチルアミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピロール-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(ピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ
Ｈ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)(３-アミノピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(イミダゾール-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(２-オキソ-ピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(ピリジン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)(２-ジメチルアミノメチルピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３Ｏ(ＣＨ２)３ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)(４-メチルピペラジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)(２-ピペリジン-１-イルメチル-ピペリジン-１-イル)、シアノ、-ＮＨＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、５-(Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル)-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)
２、-ＮＨＣ[Ｎ(ＣＨ３)２][=Ｎ(ＣＨ３)２]、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＣＦ３、又は-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-ジメチルアミノピペリジン-１-イル)である。
より特定の実施態様（Ｌ）では、式Ｉ又はＩａの化合物は、Ｒ３ａがヒドロキシアミノ、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ、-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ、-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)、-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ、-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ、-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａ、又は-Ｎ(Ｒ２０)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａであり；Ｒ３ａ中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。特に、Ｒ３ａは-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(アゼチジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＯＨ、又は-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-３-イル)である。
より特定の実施態様（Ｍ）では、化合物は、式Ｉ又はＩａのものであり、Ｒ３ａが-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)で；Ｒ７が水素又はアルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が発明の概要において定義された通りである。より詳細には、Ｒ３ａは-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、又は-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)である。
実施態様（Ｎ）は、各Ｒ３が独立してハロ；シアノ；アルキル；アルケニル；アルコキシ；ヒドロキシアミノ；カルボキシ；アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)；-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ；-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ；-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（ここでＲ１１ａ）；-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２；-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)；-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ｒ１５ｂ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ；一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；-Ｎ(Ｒ１７)-Ｃ(=Ｎ(Ｒ１７ｂ)(Ｒ１７ａ))(ＮＲ１７ｃＲ１７ｄ)；-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ；-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)；-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３ｂ)Ｒ２３ａ；又は-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａであり；ここで、Ｒ３中のアルキレンの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基が発明の概要において定義された通りである式Ｉの化合物を提供する。
特に、各Ｒ３は、独立して、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(アゼチジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ３))、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-アミノシクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２シクロプロピル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(イミダゾール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-アミノシクロペンタ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-(イミダゾール-４-イルメチル)-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-エチル-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(Ｎ-メチル-ピロリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ
)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-アミノ-シクロｂｕｔ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２)３ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ピペリジン-１-イルアゼチジン-１イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-ヒドロキシシクロプロピル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＮ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリダジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-メチル-ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ジメチルアミノ-ピロリジン-１イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-シクロプロピルメチル-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)(イミダゾール-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(イミダゾール-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１、２-オキサゾール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-オキソ-シクロペンタ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-ヒドロキシ-ピリジン-６-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-(フラン-２-イルメチル)-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリミジン-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピロール-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-メチル-１、２-オキサゾール-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-ヒドロキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-メチル-ピロール-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-アミノ-テトラヒドロピラン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-メチル-ピロリジン-２イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(チエン-３イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-(シクロプロピルカルボニル)アゼチジン-３-イル)、-ＮＨ
Ｃ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-ベンジルアゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロ-ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ベンジル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)[１-(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)-アゼチジン-３-イル]、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-[Ｃ(Ｏ)ＣＨ３]ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メチル-ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(フラン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロ-ピリジン-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ジメチルアミノ-アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-ベンジル-ピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(フラン-２-イル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-クロロ-ピリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-メチル-フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)(ベンゾ[ｄ][１,３]ｄｉオキソｌ-５-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＯＣＨ２(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２[４-(３,４-ジクロロフェニル)-ピペラジン-１-イル]、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(テトラヒドロフラン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチル-シクロプロパ-１-イル)、-Ｎ
ＨＣ(Ｏ)(２-メチル-４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチルピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-エチルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(チエン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-ブロモ-チエン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-メチルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-ジメチルアミノフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-ｎ-プロピルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピラジン２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏ(４-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-メチルカルボニル-アゼチジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-アリル-ピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-メチル-フラン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＯベンジル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)シクロブチル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-メチルシクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-ジメチルアミノフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３,４-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(２-メチルチオフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(チアゾール-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ベンジル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(チエン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(ピリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-クロロ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏ(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(シクロヘキシル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フェニル-シクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(３-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-フルオロ-フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メトキシ-フェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ベンジル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２,４-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-オキソ-シクロｈｅｘ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(２,４-ジメチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メチル-ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-オキソ-ピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フルオロ-６-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-イソプロピルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-フェニル-モルホリン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(４-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(アリル)シクロペンチル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)シクロプロピル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(３-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ｎ-プロピル)(シクロプロピルメチル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-オキソ-シクロペンチル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(４-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-ピペリジン-１-イルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-シクロペンチルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣＨ２(３-フルオロ-６-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２-クロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-フルオロ-６-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(４-フルオロ-３-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２,３-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏフェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(２,３-ジメチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-フルオロ-５-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨＯＣＨ２(４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-フルオロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メトキシ-４-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-ｎ-プロピルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｏ(３-メチルフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(テトラヒドロフラン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(３-ヒドロキシメチルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルピペリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)フェニル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２(シクロペンチル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２,５-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-メチルカルボニルピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)シクロヘキシル、-ＮＨＣ(Ｏ)(５-メチル-１,２-オキサゾール-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３-メチルピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メトキシピリジン-３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(３,５-ジクロロフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(チアゾリジン３-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-[Ｃ(Ｏ)Ｈ]-ピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-ピリジン-４-イルピペリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(２-メトキシフェニル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-[Ｃ(Ｏ)Ｈ]-ホモピペラジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(１-フェニルシクロプロパ-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２、６-ジメチルモルホリン-４-イル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２-フェニルピロリジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピロリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(ピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ピペリジン-２-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１-メチルアゼチジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１-メチルピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(１-メチルピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(１-エチルピペリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)(３-アミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)(３-メチルアミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(１-エチルピロリジン-２-イル)、-Ｃ(Ｏ)(４-アミノ-３-オキソ-ピラゾリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)(３-アミノシクロブタ-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ピリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(３-オキソ-ピラゾリジン-４-イル)、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２(イミダゾール-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)(３-ジメチルアミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ピリジン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(１-メチル-ピロリジン-３-イル)、-Ｃ(Ｏ)(３-ジエチルアミノピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピロール-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２(ピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)(３-アミノピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(イミダゾール-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(２-オキソ-ピロリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(ピリジン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２(モルホリン-４-イル)、-Ｃ(Ｏ)(２-ジメチルアミノメチルピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３Ｏ(ＣＨ２)３ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)(ピペリジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)(４-メチルピペラジン-１-イル)、-Ｃ(Ｏ)(２-ピペリジン-１-イルメチル-ピペリジン-１-イル)、シアノ、-ＮＨＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、５-(Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル)-１、３、４-オキサジアゾール-２-イル、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)
２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ[Ｎ(ＣＨ３)２][=Ｎ(ＣＨ３)２]、-ＯＣＨＦ２、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(４-ジメチルアミノピペリジン-１-イル)、又はメトキシである。
より特定の実施態様（Ｐ）では、式Ｉの化合物は、各Ｒ３が、独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシアミノ、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ、-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)、-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ、-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ、-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａ、又は-Ｎ(Ｒ２０)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａであり；ここで、Ｒ３中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。特に、各Ｒ３は独立してメチル、クロロ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(アゼチジン-１-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジン-２-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)(アゼチジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＯＨ、又は-ＮＨＣ(Ｏ)(ピペリジン-３-イル)である。
より特定の実施態様（Ｑ）では、式Ｉの化合物は、Ｒ３がアルキル又は-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)であり；Ｒ７が水素又はアルキルで、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。より詳細には、各Ｒ３は独立してメチル、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、又は-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)である。
他の特定の実施態様（Ｒ）では、式Ｉの化合物は、Ｂがフェニルで、Ｒ３が存在しないか又はＲ３がハロ、アルキル、又はアルコキシであり；Ｒ３ａが-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ、-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)、又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂであり、ここで、Ｒ３ａ中のアルキレンの各々が、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。
実施態様Ｒの更に特定の実施態様（Ｒ１）では、化合物は、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであり；Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシであり；あるいはＲ５０及びＲ５２が水素で、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成し；他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。特に、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシで；あるいはＲ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシである。
実施態様Ｒの更に特定の実施態様（Ｒ２）では、化合物は、Ｒ５１がメチルであるものである。
更に特定の実施態様（Ｓ）では、式Ｉａ：
Figure 0005270353
の化合物は、Ｒ３が存在しないかＲ３はアルキルで、Ｒ３ａが-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ、-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂであり；ここで、Ｒ３ａ中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。特に、Ｒ３は存在しないかメチルである。より特定的には、Ｒ３は存在しない。
実施態様Ｓの更に特定の実施態様（Ｓ１）は、Ｒ７が水素又はアルキルで、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ８が水素又はアルキルで、Ｒ８ａがヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ９が水素又はアルキルで、Ｒ９ａが水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ１０、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであるものである。
実施態様Ｓの更に特定の実施態様（Ｓ２）は、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであり；あるいはＲ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシであり；あるいはＲ５０及びＲ５２が水素で、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成するものである。特に、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであり；あるいはＲ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシである。
実施態様Ｓの更に特定の実施態様では、化合物は、Ｒ５１がメチルのものである。
他の特定の実施態様（Ｔ）では、式Ｉの化合物は、Ｂがヘテロアリールで、一つのＲ３がハロ、アルキル、又はアルコキシで、第二のＲ３が-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ、-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)、又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂであり、ここで、Ｒ３中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で更に置換されていてもよく；他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。
実施態様Ｔの他の特定の実施態様（Ｔ１）では、化合物は、Ｒ７が水素又はアルキルで、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ８が水素又はアルキルで、Ｒ８ａがヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ９が水素又はアルキルで、Ｒ９ａが水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ１０、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであるものである。
他の特定の実施態様Ｕでは、式Ｉの化合物は、Ｂが
Figure 0005270353
であり；各Ｒ３（Ｒ３が存在する場合）が独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ、-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)、又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂであり；他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。
実施態様Ｕの更に特定の実施態様（Ｕ１）では、式Ｉの化合物は、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであり；Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシであり；あるいはＲ５０及びＲ５２が水素で、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成し；他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。特に、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであり；あるいはＲ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシである。
実施態様Ｕ１の更に特定の実施態様（Ｕ２）では、式Ｉの化合物は、Ｒ５１がメチルのものである。
実施態様Ｕの他の特定の実施態様（Ｕ３）では、式Ｉの化合物は、Ｒ７が水素又はアルキルで、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ８が水素又はアルキルで、Ｒ８ａがヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ９が水素又はアルキルで、Ｒ９ａが水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ１０、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであるものである。
本発明の他の実施態様（Ｖ）では、式Ｉの化合物は、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が-Ｃ(Ｈ)=であり；あるいはＷ２及びＷ３が-Ｃ(Ｈ)=で、Ｗ１及びＷ４の一方が-Ｎ=で、他方が-Ｃ(Ｈ)=であり；
Ｒ５０が水素であり；
Ｒ５１が水素又はアルキルであり；
Ｒ５２が水素であり；
Ｒ５３が水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、又は-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂであり；Ｒ５４が水素、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；あるいは、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成し；
Ｂが、Ｒ３ａで置換され、場合によっては一つのＲ３で更に置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｂが、一又は二のＲ３で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３ａがシアノ；ヒドロキシアミノ；カルボキシ；アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)；-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ；-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ；-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（ここでＲ１１ａ）；-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２；-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)；-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ｒ１５ｂ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ；一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；-Ｎ(Ｒ１７)-Ｃ(=Ｎ(Ｒ１７ｂ)(Ｒ１７ａ))(ＮＲ１７ｃＲ１７ｄ)；-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ；-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)；-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３ｂ)Ｒ２３ａ；又は-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａであり；ここで、Ｒ３ａ中のアルキレンの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；各Ｒ３(Ｒ３が存在する場合)が、独立して、ハロ；シアノ；アルキル；アルケニル；アルコキシ；ヒドロキシアミノ；カルボキシ；アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)；-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ；-ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ；-ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（ここでＲ１１ａ）；-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２；-ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)；-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ｒ１５ｂ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ；一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；-Ｎ(Ｒ１７)-Ｃ(=Ｎ(Ｒ１７ｂ)(Ｒ１７ａ))(ＮＲ１７ｃＲ１７ｄ)；-Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ；-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ；-Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)；-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２３ｂ)Ｒ２３ａ；又は-ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａであり；ここで、Ｒ３中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１、２、３、４、又は５の基で置換されていてもよく；但し、Ｒ５０及びＲ５２が水素で、Ｒ５１が水素又はメチルで、Ｒ５３が水素又はメトキシで、Ｒ５４が水素又はメトキシである場合、Ｂは２,３-ジヒドロ-１,４-ジオキシニル、チエン-２-イル、又はＲ３がハロであるＲ３で置換されたチエン-２-イルではないものである。
本発明の他の実施態様（Ｗ）は、Ｒ５０、Ｒ５３、及びＲ５４が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-Ｎ(Ｒ５５)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ５５ａ)Ｒ５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５５Ｒ５５ａ、又はアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ５５及びＲ５５ｂが、独立して、水素、アルキル、又はアルケニルで、Ｒ５５ａが水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；あるいはＲ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に５員又は６員のヘテロアリール又は５員又は６員のヘテロシクロアルキルを形成する式Ｉの化合物である。
本発明の他の実施態様（Ｘ）は、Ｒ５３及びＲ５４が、それらが結合する炭素と共に５員又は６員のヘテロアリール又は５員又は６員のヘテロシクロアルキルを形成する式Ｉの化合物である。
本発明の他の特定の実施態様では、式Ｉ、式Ｉａの化合物、又は上記実施態様Ａ−Ｘに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物である。
本発明の他の特定の実施態様は、ＰＩ３Ｋの阻害が所望される細胞を、式Ｉ、Ｉａ、又はＩＩの化合物又は実施態様Ａ−Ｘに係る化合物と接触させることを含む、細胞においてＰＩ３Ｋを阻害する方法である。特に、化合物は式Ｉ又はＩａのものである。
本発明の他の特定の実施態様は、ＰＩ３Ｋによって媒介される病気、疾患又は症候群を治療する方法であって、該方法は、治療的有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩＩの化合物又は実施態様Ａ−Ｘに係る化合物を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む。特に、化合物は式Ｉ又はＩａのものである。より詳細には、化合物は式Ｉａのものである。
より詳細には、病気は癌である。更により詳細には、癌は乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は甲状腺癌である。更により詳細には、癌は卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、又は神経膠芽腫である。
本発明の他の側面は、例えばＰＩ３Ｋに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本発明の化合物を用いることに関する。該方法において、タンパク質が担体に結合させられ、本発明の化合物がアッセイに加えられる。あるいは、本発明の化合物が担体に結合させられ、タンパク質が加えられる。新規な結合剤が探される候補薬剤のクラスには、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。特に興味深いものはヒト細胞に対して低毒性の候補薬のスクリーニングアッセイである。インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイ等々）などを含む広範なアッセイをこの目的のために使用することができる。
例えばＰＩ３Ｋに対する候補薬剤の結合の決定は多くの方法でなすことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光又は放射性部分で標識し、結合性を直接決定する。例えば、これは、ＰＩ３Ｋタンパク質の全て又は一部を固体担体に付着させ、標識剤（例えば少なくとも一原子が検出可能な同位体によって置き換えられた本発明の化合物）を加え、過剰の試薬を洗い流し、標識の量が固体担体上に存在するかどうかを決定することにより、なすことができる。様々なブロック工程及び洗浄工程を、当該分野で知られているように、利用することができる。
ここで使用される「標識された」なる用語は、検出可能な信号をもたらす化合物、例えば放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグ、又は特異的結合分子等々を用いた直接的及び間接的標識を含むことを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジンや、ジゴキシンと抗ジゴキシン等々のような対のものが含まれる。特異的結合メンバーでは、相補的構成体は、通常は、上で概説した既知の手順に従って、検出される分子で標識されうる。標識は検出可能な信号を直接的又は間接的にもたらしうる。
ある実施態様では、成分の一つのみが標識される。例えば、ＰＩ３Ｋタンパク質は、１２５Ｉ、又はフルオロフォアを用いてチロシン位で標識されうる。あるいは、一を超える成分が、例えばタンパク質に対しては１２５Ｉを用い、候補薬剤に対してはフルオロフォアを用いて標識されうる。
本発明の化合物はまた更なる薬剤候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される「候補生物活性剤」又は「薬剤候補」なる用語又は文法的均等物は、生物活性が試験される任意の分子、例えばタンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチド等々を記述する。それらは、核酸配列とタンパク質配列の双方を含む細胞増殖配列の発現又は細胞増殖表現型を直接的又は間接的に改変しうる場合がある。他の場合には、細胞性増殖タンパク質結合性及び／又は活性の改変がスクリーニングされる。タンパク質結合性又は活性がスクリーニングされる場合、所定の実施態様は、その特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。ここに記載されるアッセイの実施態様の例には、ここで「外因性」薬剤と称される、その内因性の天然状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤が含まれる。一例では、外因性薬剤は更にＰＩ３Ｋに対する抗体を除く。
候補薬剤は数多くの化学クラスを包含しうるが、典型的には、約１００ダルトンより大きく約２５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤はタンパク質との構造的相互作用、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、又はカルボキシル基、例えば官能化学基の少なくとも二つを含む。候補薬剤は上記官能基の一又は二で置換された環状炭素又はヘテロシクロアルキル構造及び／又は芳香族又は複素環式芳香族構造をしばしば含む。候補薬剤はまたペプチド、多糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体、又はそれらの組合せを含む生分子に見出される。
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む様々な供給源から得られる。例えば、無作為化オリゴヌクレオチドの発現を含む。様々な有機化合物及び生分子の無作為で定方向合成に数多くの手段が利用できる。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが利用でき又は直ぐに作製できる。加えて、天然又は合成的につくられるライブラリー及び化合物は、一般的な化学的、物理的及び生化学的手段を通して直ぐに改変される。既知の薬理学的薬剤に、構造的類似体をつくるために、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化のような定方向又は無作為化学修飾を施すことができる。
一例では、候補薬剤の結合性は競合結合アッセイを使用して決定される。この例では、競合物質は、ＩＧＦ１Ｒに結合することが知られている結合部分、例えば抗体、ペプチド、結合対、リガンド等である。ある状況下では、候補薬剤と結合部分の間に競合的結合があり得、結合部分が候補薬剤を置換する。
ある実施態様では、候補薬剤は標識される。候補薬剤か又は競合物質、あるいは双方が、存在した場合は結合するのを許容するのに十分な時間、ＰＩ３Ｋタンパク質に先ず加えられる。典型的には４℃と４０℃の間の、最適な活性を可能にする温度でインキュベーションがなされうる。
インキュベーション時間は最適な活性になるように選択されるが、迅速な高スループットスクリーニングを容易にするように最適化されてもよい。典型的には、０．１から１時間で十分である。過剰な試薬が一般に除去されもしくは洗い流される。ついで、第二成分が添加され、標識された化合物の有無により結合性が示される。
一例では、競合物質が最初に添加され、ついで候補薬剤が添加される。候補薬剤の置換は、候補薬剤がＰＩ３Ｋに結合し、よってＰＩ３Ｋに結合してその活性を潜在的に調節することができることを示している。この実施態様では、何れかの成分を標識することができる。よって、例えば競合物質が標識される場合、洗浄溶液中での標識の存在は薬剤による置換を示している。あるいは、候補薬剤が標識される場合、担体上の標識の存在は置換を示している。
他の実施態様では、候補薬剤を最初に加え、インキュベーションと洗浄を行い、次が競合物質である。競合物質による結合がないことは、候補薬剤がＰＩ３Ｋに高親和性をもって結合していることを示している。よって、候補薬剤が標識される場合、競合物質の結合がないため担体上に標識があることは、候補薬剤がＰＩ３Ｋに結合することができることを意味している。
ＰＩ３Ｋの結合部位を同定することは価値があることがある。これは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、ひとたびＰＩ３Ｋが候補薬剤に結合することが同定されたら、ＰＩ３Ｋを断片化するか修飾し、アッセイを繰り返して結合に必要な成分を同定する。
ＰＩ３Ｋの活性を調節し得る候補薬剤をスクリーニングすることにより、調節を試験するが、これは、上記のようにＰＩ３Ｋと候補薬剤を組み合わせ、ＰＩ３Ｋの生物学的活性の変化を決定する工程を含む。よって、この実施態様では、候補薬剤は、ここで定義されているように、結合し（これは不要な場合があるが）その生物学的又は生化学的活性を改変しなければならない。該方法は、細胞生存率、形態などの変更についてのインビトロスクリーニング法と細胞のインビボスクリーニング法との双方を含む。
あるいは、ディファレンシャルスクリーニング法を使用して、天然ＰＩ３Ｋには結合するが、修飾されたＰＩ３Ｋには結合できない薬剤候補を同定することができる。
陽性コントロールと陰性コントロールをアッセイで使用することもできる。例えば、全てのコントロールと試験試料を、少なくとも３回行い、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬剤がタンパク質に結合するに十分な時間である。インキュベーション後に、試料を、非特異的に結合した物質がなくなるまで洗浄し、一般に標識されている結合した薬剤の量を定量する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして結合化合物量を決定することができる。
様々な他の試薬をスクリーニングアッセイに含めることができる。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的な又はバックグラウンドの相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤などの試薬が含まれる。その他に、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善等する試薬も使用することができる。成分の混合物は、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることができる。
当業者であれば、ある種の結晶化羽化したタンパク質-リガンド複合体、特にＰＩ３Ｋ-リガンド複合体と、その対応するＸ線構造座標を、ここに記載のキナーゼの生物学的活性の理解に有用な新規の構造的情報を明らかにするために使用できることを理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレータを設計し又は同定する方法において、また類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析するのに有用である。本発明の化合物をそのリガンド成分として有するようなタンパク質-リガンド複合体は本発明の態様である。
本発明の他の側面は適切なＸ線品質結晶に関し、当業者ならば、キナーゼに結合し、その活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部としてそれらを使用することができることは理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる：ａ）（例えば上述の適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造座標によって定義されるような）あるコンフォメーションにおけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定める情報を、適切なコンピュータプログラム中に導入し、ここで、コンピュータプログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出す、ｂ）コンピュータプログラムに候補薬剤の三次元構造のモデルを導入する、ｃ）候補薬剤モデルをリガンド結合ドメインのモデル上に重ね合わせる、ｄ）候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。態様ａ−ｄは必ずしも上述の順序で実施される必要はない。かかる方法は、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデル化に関連して潜在的な候補薬剤を選択することを更に伴いうる。
加えて、当業者ならば、かかる方法が、リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定された候補薬剤を、キナーゼ調節のための生物学的活性アッセイに用い、上記候補薬剤が該アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定することを更に伴いうることを理解するであろう。かかる方法はまたキナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののような、キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することを含みうる。
また、当業者ならば、本発明の化合物を、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体と結合する試験薬剤の能力を評価する方法において使用することができることを理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる：ａ）キナーゼの適切なＸ線品質結晶から得られた構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作り出し、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、ｃ）フィッティング操作の結果を解析して、試験薬剤と結合ポケットの間の関連を定量する。
代表的な化合物
式Ｉ及び／又はＩＩの代表的な化合物を以下に示す。該例は単に例証のためのものであって、決して発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)及びChemical Abstracts Service(CAS)によって承認されている命名法を系統的に適用して名前を付している。表１中の名称は、化合物３７４をChemDraw v. 9.0.1を使用して命名したのを除いて、ACD/Labsネーミングソフトウェア8.00リリース、プロダクトバージョン8.08を用いて作成した。
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一般的投与
一側面では、本発明は、本発明に係るＰＩ３Ｋのインヒビターと薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。ある他の特定の実施態様では、投与は特に経口経路によることができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、純粋な形態での、又は適切な薬学的組成物での投与は、許容される投与様式又は同様の有用性をもたらす薬剤の何れかを介して実施され得る。よって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉剤、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、特に、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形態でありうる。
組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性薬剤としての本発明の化合物を含み、更に、担体及びアジュバントなどを含みうる。
アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保できる。また等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含ませることも望ましい。注射可能な製薬形態の長時間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
望ましい場合、本発明の薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含ませてもよい。
製剤の選択は、薬剤投与様式（例えば経口投与用、錠剤、丸薬又はカプセル形態の製剤）及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な因子に依存する。最近、バイオアベイラビリティは、表面積を増加させること、つまり粒径を減少させることによって増加させることができるという原理に基づいて低いバイオアベイラビリティを示す薬剤に対して薬学的製剤が特に開発されている。例えば、米国特許第４１０７２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された１０から１０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する薬学的製剤を開示している。米国特許第５１４５６８４号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子まで微粉砕し、ついで液体媒体中に分散させて、高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る薬学的製剤の製造方法を記載している。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び無菌注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含みうる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重篤度の度合いに合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する経口である。
経口投与のための固形投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固形投薬形態では、活性化合物は、少なくとも一の常套的賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムあるいは（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴムなどの結合剤、（ｃ）例えば、グリセロールなどの湿潤剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、あるいはそれらの混合物などと混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、投薬形態は、緩衝剤を含有してもよい。
上述のような固形投薬形態は、当該分野で知られている腸溶コーティング及び他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、鎮静剤(pacifying agents）を含み得、また活性化合物又は化合物群を腸管の特定の部位に遅れて放出するような組成物でありうる。使用することができる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切な場合には上記賦形剤の一又は複数を含む、マイクロカプセル化形態でありうる。
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び任意成分の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；あるいはこれらの物質の混合物等に溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を形成することにより、このような投薬形態が調製される。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含みうる。
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる座薬である。
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下において、必要に応じて生理学的に許容可能な担体及び任意の保存料、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液もまた本発明の範囲内であると考えられる。
圧縮ガスを、この発明の化合物をエアロゾル形態に分散させるために使用することができる。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。
一般に、意図された投与様式に応じて、薬学的に許容可能な組成物は、約１重量％から約９９重量％の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、９９重量％から１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。一例では、組成物は、約５重量％から約７５重量％の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物で、残りは、適切な薬学的賦形剤である。
このような投薬形態の実際の調製方法は知られているか、当業者には明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版（Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）を参照。投与される組成物は、とにかく、本発明の教示に従って、疾患状態を治療するために、治療的に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む。
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、***速度、薬物の組合せ、特定の疾患状態の重篤度、及び治療を受ける患者を含む様々な因子に応じて変動する治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常なヒト成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が一例である。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学活性を含む多くの因子に依存しうる。特定の患者に対する最適な用量の決定は当業者にはよく知られている。
式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的製剤を、以下の薬学的組成物の実施例において記載する。
有用性
本発明の所定の化合物を、生物学的実施例１に記載したアッセイを用いて試験し、ＰＩ３Ｋインヒビターであると決定した。よって、式Ｉの化合物は、疾患、特にＰＩ３Ｋ活性が疾患の病理及び／又は総体症状に寄与する癌を治療するのに有用である。例えば、ＰＩ３Ｋ活性がその病理及び／又は総体症状に寄与する癌には、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、及び甲状腺癌等々が含まれる。
ＰＩ３Ｋ活性と化合物によるその阻害を測定するために適したインビトロアッセイは知られている。典型的には、該アッセイはＰＩ３Ｋ誘導ＡＴＰ消費を測定する。ＰＩ３Ｋ活性を測定するためのインビトロアッセイの更なる詳細については、下記の生物学的実施例、実施例１を参照のこと。細胞活性は、下記の生物学的実施例２、３、及び４に記載されているアッセイを使用して決定することができる。癌の適切なインビボモデルは当業者には知られている。インビボアッセイの更なる詳細については、下記の生物学的実施例５−１０を参照のこと。ここに開示した実施例並びに当該分野において開示されたものに従って、当業者ならばこの発明の化合物の阻害活性を決定することができる。
中間体及び発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下に記載した合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)又はBachem (Torrance, Calif.)のような商業的な供給者から入手可能であるか、あるいはFieser及びFieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような文献に記載されている手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証しているものであり、これらのスキームに対する様々な変形がなされ得、この開示を参照する当業者に示唆される。出発材料及び反応の中間体は、限定するものではないが、濾過、蒸溜、結晶化、クロマトグラフィー等を含む一般的な技術を使用して単離し精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
別のことが記載されない限り、ここに記載される反応は、大気圧で約−７８℃から約１５０℃までの範囲、より詳細には約０℃から約１２５℃までの範囲、最も特定的にはおよそ室温（あるいは雰囲気温度）、例えば約２０℃の温度で生じる。別のことが記載されない限り（水素化の場合）、全ての反応は窒素雰囲気下で実施される。
プロドラッグは当業者に知られた技術によって調製することができる。これらの技術は一般には与えられた化合物中の適当な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は常套的な操作又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従い調製することができる。プロドラッグの完全な検討は、何れもあらゆる目的のために出典明示によりここに援用されるT.Higuchi及びV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、その構造中に不斉炭素原子又は第４級化窒素原子を有しうる。ここに記載された合成法によって調製することができる式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、また鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物はまた幾何異性体としても存在しうる。かかる単一の立体異性体、そのラセミ化合物及び混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。本発明の化合物のあるものは互変異性体として存在しうる。例えば、ケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノール形態で存在し得；アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在し得；エナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在し得る。かかる互変異性体の全てが本発明の範囲にある。
特に、本願において、Ｂは、その構造が次のようにも記載される２-ヒドロキシ-ピリジニルでありうる：
Figure 0005270353
２-ヒドロキシ-ピリジニルと上記の構造１４は、ピリジン-２(１H)-オンとその構造１５を含み、また等価である：
Figure 0005270353
どの構造又はどの用語が使用されるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた式Ｉの化合物のＮ-オキシド誘導体及び保護誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化しうる窒素原子を含む場合、その窒素原子は当該分野でよく知られた方法によってＮ-オキシドに転化され得る。式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基のような基を含んでいる場合、これらの基は、適切な「保護基」（protecting group又はprotective group）で保護され得る。適切な保護基の網羅的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991に見出すことができ、その開示の全体を出典明示によりここに援用する。式Ｉの化合物の保護された誘導体は当該分野においてよく知られた方法によって調製することができる。
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、慣用技術を使用して分離することができる。胸像異性体（Ｒ-及びＳ-異性体）を、当業者に知られている方法により、例えば、結晶化により例えば分離することができるジアステレオ異性体の塩又は複合体を生じさせることにより；例えば、結晶化、一の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化又は還元の後、修飾された鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体を分離することにより；又はキラル環境下で、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル担体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の何れかにより他の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主成分である鏡像異性体を更に富化することもできる（同時の収量損失を伴う）。
また、本発明の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒での溶解形態並びに未溶解形態で存在し得る。一般に、溶解形態は本発明の目的に対しては未溶解形態と均等であると考えられる。
式Ｉ
Figure 0005270353
の化合物において、-ＮＨＳ(Ｏ)２-基上の水素は非常に酸性である。よって、式Ｉの化合物に至る中間体並びに式Ｉの化合物自体は、Ｂ環上の置換基及び反応条件に応じて、未荷電又は双性イオン性分子、あるいはナトリウム又はカリウムのようなカチオン塩として回収することができる。以下の実施例では、別の記載をしない限り、化合物の最終形態は、別に決定をした分析技術がない場合には未荷電分子であると仮定した。
式Ｉの化合物は当業者に知られた方法を使用して調製することができる。特に、塩基、例えばK2CO3及び金属銅の存在下で１８０℃にて適切な試薬を縮合させると、式１の中間体が得られることが知られている（S. H. Dandegaonker及びC. K. Mesta, J. Med. Chem. 1965, 8, 884を参照）。
あるいは、各ＬＧ１が脱離基（特に、ハロ、より詳細にはクロロ）で、他の全ての基が発明の詳細な記載に定義された通りである式３の中間体は、以下のスキームに従って調製することができる。
スキーム１
Figure 0005270353
スキーム１では、式３の中間体は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような溶媒中において市販の２，３-ジクロロキノキサリン及び式２の中間体（市販されているか当業者により調製可能）及び塩基、例えばＫ２ＣＯ３を簡単に加熱することにより調製することができる。完了（約２時間）後、反応混合物をついで水と続いて２ＮのＨＣｌに注ぐ。ついで、生成物を酢酸エチルのような溶媒中で抽出し、水とブラインで洗浄する。有機層を組合せ、硫酸ナトリウムのような乾燥剤で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ついで、式３の中間体を還流温度にてＤＭＦ又はｐ-キシレンのような溶媒中で式４の中間体で処理する。反応が完了（約１６時間又はそれ以内）したところで、反応を冷却させ、ＤＣＭで抽出し、２ＮのＨＣｌとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥させ、濾過し、濃縮して、式Ｉの化合物を得る。
あるいは、キノキサリン誘導体を調製する他の方法が当業者に知られており、限定されるものではないが、S. V. Litvinenko, V. I. Savich, D. D. Bobrovnik, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1994, 30, 340及びW. C. Lumma, R. D. Hartman, J. Med. Chem. 1981, 24, 93が含まれる。
次の化合物を、上述のものと同様にして調製した。
実施例１：Ｎ-(３-{[２，５-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。
実施例２：Ｎ-(３-{[２，５-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-４-クロロベンゼンスルホンアミド。
実施例３：Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。
実施例４：４-クロロ-Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。
実施例５：４-クロロ-Ｎ-(３-(２，５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．１８(ｓ，１Ｈ)，８．７８(ｓ，１Ｈ)，８．４０-８．６０(ｍ，３Ｈ)，７．９８(ｔ，２Ｈ)，７．６２(ｄ，１Ｈ)，７．４１(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．５９(ｄ，１Ｈ)，３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．７６(ｓ，３Ｈ)；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８２．１(ＭＨ＋)。
実施例６:Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１２．６８(ｂｒｓ，１Ｈ)，９．１８(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，２Ｈ)，７．９８(ｄ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，２Ｈ)，７．６２(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０(ｍ，２Ｈ)，７．００(ｄ，１Ｈ)，６．６０(ｄｄ，１Ｈ)，３．７８(ｓ，６Ｈ)；(Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７１．１(ＭＨ＋)。
実施例７：Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-４-メチルフェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．０(ｂｒｓ，１Ｈ)，１０．６(ｓ，１Ｈ)，１０．０(ｂｒｓ，１Ｈ)，９．５２(ｓ，１Ｈ)，８．９１(ｄ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｄｄ，１Ｈ)，７．４７(ｍ，１Ｈ)，７．３９(ｄ，１Ｈ)，７．１６(ｍ，３Ｈ)，６．０１(ｄｄ，１Ｈ)；Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５５(ＭＨ＋)。
Ｂが、Ｒ３ａで置換されたフェニルであり、Ｒ３ａがアルキルアミノ又はジアルキルアミノであるか、あるいはＢが、Ｒ３ａで置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３がアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、他の全ての基が発明の概要に定義された通りである式Ｉの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
スキーム２
Figure 0005270353
ＬＧは脱離基、例えばクロロである。５がＮＨＲａＲｂ又はＨＯ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＮＨＲａＲｂ(ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素又はアルキルである)と反応させられる。反応は、ＤＭＦのような溶媒中においてＫＨＣＯ３のような塩基の存在下で実施される。
Ｂが、Ｒ３ａで置換されたフェニルであり、Ｒ３ａがアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、又はジアルキルアミノアルキルオキシであるか、あるいはＢが、Ｒ３ａで置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３がアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、又はジアルキルアミノアルキルオキシであり、他の全ての基が発明の概要に定義された通りである式Ｉの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
スキーム３
Figure 0005270353
該反応は、ＤＭＦのような溶媒中、ＮａＨのような塩基の存在下で実施される。
Ｂが、Ｒ３ａで置換されたフェニルであり、又はＢが、Ｒ３で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３及びＲ３ａが、
ｉ． -Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)（ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂは発明の概要に定義された通りである）；
ｉｉ． -ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ(ここで、Ｒ９は発明の概要に定義された通りである)；
ｉｉｉ． -ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（ここで、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ａ、及びＲ１１ｂは発明の概要に定義された通りである）；
ｉｖ． -ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ（ここで、Ｒ１３とＲ１３ａは発明の概要に定義された通りである）；
ｖ． -Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ（ここで、Ｒ１８、Ｒ１８ａ、及びＲ１８ｂは発明の概要に定義された通りである）；
ｖｉ． -Ｎ(Ｒ２０)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ（ここで、Ｒ２０とＲ２０ａは発明の概要に定義された通りである）；
ｖｉｉ． -ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒ２１ａ（ここで、Ｒ２１、Ｒ２１ａ、及びＲ２１ｂは発明の概要に定義された通りである）；
ｖｉｉｉ． -Ｎ(Ｒ２２)Ｃ(Ｏ)-Ｃ０-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２２ｂ)-Ｎ(Ｒ２２ｃ)(Ｒ２２ａ)（ここで、Ｒ２２、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは発明の概要に定義された通りである）；
ｉｘ． -ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-ＯＲ２４ａ（ここで、Ｒ２４とＲ２４ａは発明の概要に定義された通りである）
であり、ここで、Ｒ３及びＲ３ａ中のアルキレンは、独立して、発明の概要に記載されたように置換されていてもよい式Ｉの化合物は、式９(ａ)、９(ｂ)、９(ｃ)、９(ｄ)、９(ｅ)、９(ｆ)、又は９(ｇ)の中間体と、
９(ａ) ＨＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)（ここで、ＲａはＲ７ａ又はＮ-保護基、例えばＢｏｃもしくはＦｍｏｃである）；
９(ｂ) ＨＯＣ(Ｏ)Ｒ９ａ；
９(ｃ) ＨＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ；
９(ｄ) ＨＯＣ(Ｏ)ＯＲ１３ａ；
９(ｅ) ＨＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ；
９(ｆ) ＨＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ；
９(ｇ) ＬＧ-Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒａ（ここで、ＲａはＲ２１ａ又はＮ-保護基、例えばＢｏｃもしくはＦｍｏｃである）
を反応させることによって、スキーム４に従って調製することができる。
スキーム４
Figure 0005270353
スキーム４中、Ｒ１００は-Ｃ(Ｏ)Ｒ９ａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１８ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ２０ａ、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ２１ｂ)Ｒａである。反応は、当業者に知られている標準的なアミドカップリング条件下で実施される。特に、反応は、ＨＡＴＵのようなカップリング剤、ＤＩＥＡのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中において、実施される。適用可能な場合、ついで、ＰＧがＢｏｃである場合、酸で処理するような、当業者に知られている手順を使用して、Ｎ-保護基を取り除く。
スキーム４に対して記載されたように進めて、Ｂが、Ｒ３ａで置換されたフェニルであるか、あるいはＢが、Ｒ３で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ａ及びＲ３が、
ａ）-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８ａ；
ｂ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ１０ａ)Ｒ１０ｂ；
ｃ）-Ｃ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、Ｒ１２はＮ-置換ヘテロシクロアルキルである）；
ｄ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｎ(Ｒ１４ａ)(Ｒ１４ｂ)；
ｅ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａ；もしくは
ｆ）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａである
本発明の化合物は、必要に応じて出発物質を交換することにより、調製することができる。特に、式１１：
Figure 0005270353
の中間体は８の代わりに使用される。
Ｂが、Ｒ３ａで置換されたフェニルであるか、又はＢが、Ｒ３で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ａ及びＲ３が-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＲ７ａＲ７ｂ（ここで、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは発明の概要に定義された通り）である式Ｉの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。
スキーム５
Figure 0005270353
ＬＧはブロモ又はクロロのような脱離基である。１２を、ＡＣＮのような溶媒中において、ＤＩＥＡのような塩基の存在下でＮＨ(Ｒ７ｂ)Ｒ７ａと反応させる。
式Ｉの化合物はスキーム６に従って調製することができる。
スキーム６
Figure 0005270353
スキーム６中のＬＧは、クロロのような脱離基である。反応はＤＭＡのような溶媒中での照射によって実施することができる。あるいは、反応は、ＤＭＡのような溶媒中で酢酸の存在下において加熱することにより実施することができる。
実施例８
６-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド
Figure 0005270353
６-クロロピリジン-３-スルホンアミド。 塩化６-クロロピリジン-３-スルホニル(４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ)を室温で２時間、水酸化アンモニウム(３０ｍＬ)中で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈し、あらゆる未溶解物質を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離させた。水性相を更にＥｔＯＡｃ(１×１５ｍＬ)で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ(１×５０ｍＬ)と飽和ＮａＣｌ(１×５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６-クロロピリジン-３-スルホンアミド(２．５８ｇ、６９％)を得た。 Ｃ５Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：１９０．９(ＭＨ-)。
６-クロロ-Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド。
２,３-ジクロロキノキサリン(１．０９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ)、６-クロロピリジン-３-スルホンアミド(１．０５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)を組合せ、３−４時間激しく撹拌しながら１５０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後激しく撹拌しながら氷水(３００ｍＬ)中の１％ＡｃＯＨ中に注いだ。得られた固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、６-クロロ-Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド(１．８７ｇ、９６％)を得た。 Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：３５４．９９(ＭＨ＋)。
６-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド。 ６-クロロ-Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド(７７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)、３,５-ジメトキシアニリン(３５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ)及びトルエン(１２ｍＬ)を組合せ、一晩撹拌しながら１２５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却させ、激しく撹拌しながらＥｔ２Ｏで希釈した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、６-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド(９２０ｍｇ、８９％)を得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．２０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．１２(ｄ、１Ｈ)、９．０１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．５３(ｄｄ、１Ｈ)、７．９１(ｂｒ ｄ、１Ｈ)、７．７７(ｄ、１Ｈ)、７．６０(ｄｄ、１Ｈ)、７．４０(ｍ、４Ｈ)、６．２６(ｍ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７２．０(ＭＨ＋)。
実施例９
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-(２-(ジメチルアミノ)-エチルアミノ)ピリジン-３-スルホンアミド
Figure 0005270353
実施例８において使用したものと同様の手順を用いて調製した６-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-ピリジン-３-スルホンアミド(１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)、ＫＨＣＯ３(４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)、Ｎ１、Ｎ１-ジメチルエタン-１,２-ジアミン(２２５μＬ、２．０ｍｍｏｌ)と無水ＤＭＦ(１．０ｍＬ)を組合せ、一晩撹拌しながら１３０℃まで加熱した、反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)-キノキサリン-２-イル)-６-(２-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン-３-スルホンアミド(２１．０ｍｇ、１９％)を得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ８．７６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．６３(ｄ、１Ｈ)、８．０７(ｄｄ、１Ｈ)、７．４０(ｍ、１Ｈ)、７．３４(ｍ、１Ｈ)、７．２８(ｄ、２Ｈ)、７．１４(ｍ、４Ｈ)、６．４７(ｄ、１Ｈ)、６．１２(ｍ、１Ｈ)、３．７５(ｓ、６Ｈ)、３．３５(ｍ、２Ｈ)、３．１４(ｍ、２Ｈ)、２．７４(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２４．１(ＭＨ＋)。
実施例１０： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-(ジメチルアミノ)ピリジン-３-スルホンアミドを、実施例９で使用したものと同様の手順を用いて調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．００(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．９２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．７４(ｄ、１Ｈ)、８．１０(ｄｄ、１Ｈ)、７．３８(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．５４(ｍ、１Ｈ)、７．３３(ｍ、４Ｈ)、６．７０(ｄ、１Ｈ)、６．２２(ｓ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、３．０８(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８１．１(ＭＨ＋)。
実施例１１
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-(２-(ジメチルアミノ)-エトキシ)ピリジン-３-スルホンアミド
Figure 0005270353
実施例１において上述したものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド(１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)、２-(ジメチルアミノ)エタノール(５０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦを組合せ、油(８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)中６０％のＮａＨを加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-３-スルホンアミド(２３ｍｇ、２１％)を得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ８．７８(ｄ、１Ｈ)、８．７３(ｓ、１Ｈ)、８．３８(ｄｄ、１Ｈ)、７．４０(ｄｄ、１Ｈ)、７．３１(ｍ、３Ｈ)、７．１４(ｍ、２Ｈ)、６．８５(ｄ、１Ｈ)、６．１２(ｍ、１Ｈ)、４．５６(ｍ、２Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、３．４３(ｍ、２Ｈ)、２．７７(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２５．１(ＭＨ＋)。
実施例１２
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-オキソ-１、６-ジヒドロピリジン-３-スルホンアミド
Figure 0005270353
実施例８において上述したものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ピリジン-３-スルホンアミド(２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(５ｍＬ)、及び３ＮのＮａＯＨ(５ｍＬ)を組合せ、撹拌しながら一晩１００℃まで加熱した。室温まで冷却したところで、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７．０に調整した。得られた固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。ついで、固形物をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-オキソ-１、６-ジヒドロピリジン-３-スルホンアミド(１９０ｍｇ、９０％)を得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．２３(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１２．１０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．９７(ｓ、１Ｈ)、８．２３(ｓ、１Ｈ)、７．９５(ｍ、２Ｈ)、７．５９(ｍ、１Ｈ)、７．３７(ｍ、４Ｈ)、６．４３(ｄ、１Ｈ)、６．２５(ｓ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５４．０(ＭＨ＋)。
［０１８５］
実施例１３：Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-６-オキソ-１、６-ジヒドロピリジン-３-スルホンアミド。 表題化合物を、上記の実施例１２に従って調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．２２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１２．１０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．１６(ｓ、１Ｈ)、８．６０(ｓ、１Ｈ)、８．１４(ｄ、１Ｈ)、７．９４(ｍ、１Ｈ)、７．８５(ｄｄ、１Ｈ)、７．６２(ｍ、１Ｈ)、７．４０(ｍ、３Ｈ)６．６９(ｄｄ、１Ｈ)、６．４３(ｄ、１Ｈ)、３．８１(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５６．０(ＭＨ-)。
実施例１４
３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。
Figure 0005270353
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 実施例１のものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ)、３,５-ジメトキシアニリン(４．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ)、及び８０ｍＬのキシレンをフラスコに入れた。反応混合物を１５０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、１０ｍＬのジクロロメタンと５０ｍＬのメタノールを加えた。スラリーを加熱して還流させ、温かい間に濾過し、４．６ｇ(６９．７％)のＮ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。 Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８２．２(ＭＨ＋)。
実施例１５ ３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
実施例１４のものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(３．４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ)、塩化スズ溶媒和物(６．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ)、及び３０ｍＬのＤＭＡをフラスコに入れた。二三滴の水を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、５０ｍＬの水と１０ｍＬのメタノールを加えた。スラリーを濾過し、濾液をＭｅＯＨ、水、及びジエチルエーテル(それぞれ２０ｍＬ)で洗浄し、３．２５ｇの３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８５(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．５０-７．６０(ｍ、１Ｈ)、７．３-７．４(ｍ、４Ｈ)、７．２(ｍ、３Ｈ)、６．７４(ｍ、１Ｈ)、６．２４(ｍ、１Ｈ)、５．５６(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５２．０(ＭＨ＋)。
実施例１５で使用したものと同様の手順を用いて、次の化合物を作製した。
実施例１６： 上記の通りにして、３-アミノ-Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．２０(ｓ、１Ｈ)、８．５６(ｄ、１Ｈ)、７．９５(ｄ、１Ｈ)、７．６２(ｍ、１Ｈ)、７．３８(ｍ、２Ｈ)、７．２４(ｑ、２Ｈ)、７．１４(ｄ、１Ｈ)、６．９８(ｄ、１Ｈ)、６．８(ｍ、１Ｈ)、６．６０(ｍ、１Ｈ)、５．６(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．７８(ｄ、６Ｈ)。 Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５２．３(ＭＨ＋)。
実施例１７： 上記の通りにして、３-アミノ-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-ヒドロキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。 Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ １．０×Ｃ２Ｈ１Ｏ２Ｆ３に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４４２．２、４４４．２(ＭＨ＋)。
実施例１８： 上記の通りにして、３-アミノ-Ｎ-(３-(６-メトキシキノリン-８-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７３．０(ＭＨ＋)。
実施例１９： ３-アミノ-Ｎ-(３-(３-フルオロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４３９．９９(ＭＨ＋)。
実施例２０： ３-アミノ-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５７．０２(ＭＨ＋)。
実施例２１： ３-アミノ-Ｎ-(３-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４３６．３２(ＭＨ＋)。
実施例２２ａ及び実施例２２ｂ
３-アミノ-Ｎ-(３-(３-メトキシ-５-ニトロ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド及び３-アミノ-Ｎ-(３-(３-アミノ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
Ｎ-(３-{[３-(メチルオキシ)-５-ニトロフェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(４００ｍｇ)、ＴＨＦ(２ｍＬ)及びＥｔＯＨ(２ｍＬ)の混合物に、ギ酸(９３８μＬ)、ギ酸カリウム(２０３ｍｇ)を加えた。混合物にＮ２を流した後、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ(５０ｍｇ)を加えた。反応混合物を撹拌しながら６０℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によると、反応混合物は主生成物として完全に還元したジ-アミノ化合物を、副生成物として部分的に還元したモノ-アミノ化合物を含んでいたことが示された。粗混合物の一部をＨＰＬＣによって精製して二つの生成物を得た。 生成物Ａ：３-アミノ-Ｎ-(３-(３-メトキシ-５-ニトロ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．５１(ｓ、１Ｈ)、８．７７(ｓ、１Ｈ)、８．２１(ｓ、１Ｈ)、７．９２(ｓ、１Ｈ)、７．４８(ｍ、１Ｈ)、７．４３−７．３８(ｍ、３Ｈ)、７．２４−７．１６(ｍ、３Ｈ)、６．７５(ｄ、１Ｈ)、５．５７(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．９０(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)：４６７．００(ＭＨ＋)。 生成物Ｂ：３-アミノ-Ｎ-(３-(３-アミノ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．０(ｂｒ．ｓ、１Ｈ)、８．５３(ｓ、１Ｈ)、７．８４(ｓ、１Ｈ)、７．５６(ｄ、１Ｈ)、７．３７−７．３０(ｍ、２Ｈ)、７．２１−７．１７(ｍ、３Ｈ)、６．８７(ｓ、１Ｈ)、６．８１(ｓ、１Ｈ)、６．７４(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、５．９１(ｓ、１Ｈ)、５．５６(ｂｒ ｓ、３Ｈ)、３．６９(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)：４３７．２(ＭＨ＋)。
実施例２３ａ及び実施例２３ｂ
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド及び３-アミノ-Ｎ-(３-{[３,５-(ジメトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
２０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬのＭｅＯＨ中Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(１．３ｇ)の溶液に、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を加えた。混合物を一晩、Ｈ２バルーン下で撹拌した。反応混合物の一部を取り出し、濾過した後、ＨＰＬＣで精製して二つの生成物を得た。
生成物Ａ：Ｎ-(３-{[３,５-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-(ヒドロキシアミノ)ベンゼンスルホンアミドＣ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)：４６８．１(ＭＨ＋)。
生成物Ｂ：３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８５(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．５０−７．６０(ｍ、１Ｈ)、７．３−７．４(ｍ、４Ｈ)、７．２(ｍ、３Ｈ)、６．７４(ｍ、１Ｈ)、６．２４(ｍ、１Ｈ)、５．５６(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)：４５２．０(ＭＨ＋)。
実施例２４
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。
Figure 0005270353
１-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-ｙｌ)スルファモイル)フェニルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル。 実施例１５において上述した手順を使用して調製した３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(１．１ｍｍｏｌ、５００ｍｇ)、(Ｌ)-Ｂｏｃ-Ａｌａ-ＯＨ(１．５ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ)、ジクロロメタン(１５ｍＬ)、ＤＭＦ(１０ｍＬ)、ＤＩＥＡ(２ｍｍｏｌ、３３０μＬ)、及びＨＡＴＵ(２ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ)を室温で一晩撹拌した。粗混合物を、シリカでの１／１酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラム精製し、１６０ｍｇを得た。
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。 ジオキサン(１０ｍＬ)中の４ＮのＨＣｌを１-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１６０ｍｇ)及びＤＣＭ(１５ｍＬ)の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒をデカントし、エーテルを固形物に加え、エーテルをデカントして８０ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．５０-８．４９(ｔ、１Ｈ)、７．８９−７．８７(ｍ、１Ｈ)、７．７４−７．７２(ｍ、１Ｈ)、７．６１−７．５(ｍ、３Ｈ)、７．４０−７．３６(ｍ、２Ｈ)、７．２１−７．２０(ｄ、２Ｈ)、６．２３−６．２１(ｔ、１Ｈ)、４．０９−４．０３(ｑ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、１．６０-１．５８(ｄ、３Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２３．１(ＭＨ＋)。
次の化合物を、実施例２４のものと同様の手順を使用して遊離のアミン及び／又はＨＣｌ塩として調製した。脱保護工程が必要ではない場合、上のスキーム中の工程Ｂは実施しなかった。
実施例２５： Ｎ-(２-クロロ-５-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 表題化合物を上記実施例に従って調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．５０(ｓ、１Ｈ)、９．１４(ｓ、１Ｈ)、９．０３(ｍ、２Ｈ)、８．６３(ｄ、１Ｈ)、８．４４(ｄ、１Ｈ)、７．９８(ｍ、１Ｈ)、７．９１(ｄｄ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、７．６７(ｍ、１Ｈ)、７．４４(ｍ、３Ｈ)、６．７１(ｄｄ、１Ｈ)、４．０６(ｍ、２Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、２．６４(ｔ、３Ｈ)。 Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６１．０(ＭＨ＋)。
実施例２６： (Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．７２−８．７１(ｄ、１Ｈ)、８．４８−８．４６(ｔ、１Ｈ)、７．８６−７．８４(ｍ、１Ｈ)、７．８０−７．７８(ｍ、１Ｈ)、７．６３−７．５９(ｍ、２Ｈ)、７．５８−７．５５(ｔ、１Ｈ)、７．４１−７．３８(ｍ、２Ｈ)、７．２４−７．２２(ｄ、１Ｈ)、６．６０−６．５８(ｄｄ、１Ｈ)、４．１０−４．０４(ｑ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、１．６１−１．６０(ｄ、３Ｈ)； Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２７．２(ＭＨ＋)。
実施例２７： (Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．７４−８．７３(ｄ、１Ｈ)、８．８０−８．４７(ｔ、１Ｈ)、７．８７−７．８５(ｍ、１Ｈ)、７．８０−７．７８(ｍ、１Ｈ)、７．６７−７．６１(ｍ、２Ｈ)、７．５９−７．５５(ｔ、１Ｈ)、７．４２−７．３９(ｍ、２Ｈ)、７．２６−７．２４(ｄ、１Ｈ)、６．６２−６．５９(ｄｄ、１Ｈ)、３．９６−３．９３(ｔ、１Ｈ)、３．８４(ｓ、３Ｈ)、２．０２−１．９４(ｍ、２Ｈ、１．０９−１．０６(ｔ、３Ｈ)；Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１．３(ＭＨ＋)。
実施例２８： (Ｓ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド塩酸塩。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．７８−８．７７(ｄ、１Ｈ)、８．４７−８．４６(ｔ、１Ｈ)、７．８７−７．８５(ｍ、１Ｈ)、７．８０−７．７５(ｍ、１Ｈ)、７．６９−７．６５(ｍ、２Ｈ)、７．５９−７．５５(ｔ、１Ｈ)、７．４５−７．４１(ｍ、２Ｈ)、７．３１−７．２８(ｄ、１Ｈ)、６．６５−６．６３(ｄｄ、１Ｈ)、４．４２−４．３８(ｍ、１Ｈ)、３．８６(ｓ、３Ｈ)、３．４８−３．４２(ｍ、２Ｈ)、２．５５−２．４９(ｍ、１Ｈ)、２．１８−２．０８(ｍ、３Ｈ)；Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５３．３(ＭＨ＋)。
実施例２９： (Ｓ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド塩酸塩。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ１０．６２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．５０−８．４９(ｔ、１Ｈ)、７．９０−７．８７(ｍ、１Ｈ)、７．７６−７．７３(ｍ、１Ｈ)、７．６３−７．５８(ｍ、３Ｈ)、７．４３−７．３５(ｍ、２Ｈ)、７．１４(ｓ、２Ｈ)、６．２７−６．２６(ｔ、１Ｈ)、４．４３−４．３８(ｍ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、３．４８−３．４１(ｍ、１Ｈ)、３．４０−３．３６(ｍ、１Ｈ(、２．５４−２．４８(ｍ、１Ｈ)、２．１９−２．０５(ｍ、３Ｈ)；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４９．３(ＭＨ＋)。
実施例３０： (Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．４９−８．４８(ｔ、１Ｈ)、７．８９−７．８７(ｍ、１Ｈ)、７．７５−７．７２(ｍ、１Ｈ)、７．６５−７．６２(ｍ、２Ｈ)、７．６２−７．５５(ｔ、１Ｈ)、７．４４−７．３８(ｍ、２Ｈ)、７．２３−７．２２(ｄ、２Ｈ)、６．２７−６．２６(ｔ、１Ｈ)、４．０７−４．０５(ｍ、１Ｈ)、３．９９−３．９３(ｍ、２Ｈ)、３．８０(ｓ、６Ｈ)；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ６Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３９．１(ＭＨ＋)。
実施例３１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピペリジン-３-カルボキシアミド塩酸塩。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．７９−８．７８(ｄ、１Ｈ)、８．４５(ｍ、１Ｈ)、７．８３−７．８１(ｄ、１Ｈ)、７．７６−７．７４(ｍ、１Ｈ)、７．６３６(ｍ、２Ｈ)、７．５４−７．５０(ｔ、１Ｈ)、７．４１(ｍ、２Ｈ)、７．３０−７．２８(ｄ、１Ｈ)、６．６５−６．６２(ｄｄ、１Ｈ)、３．８６(ｓ、３Ｈ)、３．４０−３．３２(ｍ、２Ｈ)、３．２０−３．１３(ｍ、３Ｈ)、２．９３(ｍ、１Ｈ)、２．１５−２．１１(ｍ、１Ｈ)、１．９８−１．９３(ｍ、２Ｈ)、１．８３(ｍ、１Ｈ)；Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６７．３(ＭＨ＋)。
実施例３２： (Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩。 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３７．１(ＭＨ＋)。
実施例３３： (Ｒ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド塩酸塩。 Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４９．１(ＭＨ＋)。
実施例３４： (Ｒ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド塩酸塩。 Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５３(ＭＨ＋)。
実施例３５： (Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８２(ｓ、１Ｈ)、８．２７(ｍ、１Ｈ)、７．７５(ｍ、２Ｈ)、７．３３(ｍ、５Ｈ)、７．１３(ｍ、２Ｈ)、６．１４(ｔ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、１．３９(ｄ、３Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２３(ＭＨ＋)。
実施例３６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．６(ｓ、１Ｈ)、９．４８(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．７５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．１９(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．７７(ｄｄ、１Ｈ)、７．６９(ｄｄ、１Ｈ)、７．４１(ｍ、４Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．９１(ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、６Ｈ)、２．６２(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２７(ＭＨ＋)。
実施例３７： (Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．５(ｓ、１Ｈ)、９．４７(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．２２(ｄ、２Ｈ)、８．１４(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、７．７６(ｍ、２Ｈ)、７．４０(ｍ、４Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｍ、１Ｈ)、３．９７(ｑ、１Ｈ)、３．９６(ｓ、３Ｈ)、１．４５(ｄ、３Ｈ)； Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２７(ＭＨ＋)。
実施例３８： ２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルプロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．１(ｓ、１Ｈ)、９．４６(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．５０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．２７(ｍ、１Ｈ)、７．８１(ｍ、２Ｈ)、７．４７(ｍ、１Ｈ)、７．３７(ｍ、３Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．６１(ｄｄ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、１．６０(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１(ＭＨ＋)。
実施例３９： ２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルプロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．３３(ｓ、１Ｈ)、８．８９(ｓ、１Ｈ)、８．３２(ｂｒ ｓ、４Ｈ)、７．９２(ｍ、３Ｈ)、７．５９(ｍ、２Ｈ)、７．３７(ｍ、４Ｈ)、６．２４(ｓ、１Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、１．６１(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３７(ＭＨ＋)。
実施例４０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-４-メチルフェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．５８(ｓ、１Ｈ)、９．８０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８５(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｓ、１Ｈ)、７．６７(ｄｄ、１Ｈ)、７．３０(ｍ、７Ｈ)、６．１６(ｍ、１Ｈ)、４．０２(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、２．８１(ｓ、６Ｈ)、２．５４(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５１(ＭＨ＋)。
実施例４１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-((２-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．０(ｓ、１Ｈ)、９．４８(ｓ、１Ｈ)、８．９６(ｄ、１Ｈ)、８．１６(ｍ、１Ｈ)、７．７６(ｍ、２Ｈ)、７．３９(ｍ、４Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．６１(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．４０(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、２．９４(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、２．７１(ｂｒ ｔ、２Ｈ)、２．６０(ｓ、６Ｈ)、２．３３(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９８(ＭＨ＋)。
実施例４２： ２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．５(ｓ、１Ｈ)、９．４８(ｓ、１Ｈ)、８．９４(ｓ、１Ｈ)、８．１５(ｓ、１Ｈ)、８．０６(ｂｒ ｓ、３Ｈ)、７．７４(ｍ、２Ｈ)、７．３９(ｍ、４Ｈ)、７．１８(ｍ、２Ｈ)、６．６１(ｄｄ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、３．７７(ｓ、２Ｈ)； Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５１３(ＭＨ＋)。
実施例４３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-アセチル-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．４(ｓ、１Ｈ)、１０．５(ｓ、１Ｈ)、９．２７(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｓ、１Ｈ)、８．０１(ｄ、１Ｈ)、７．８２(ｄ、１Ｈ)、７．７１(ｄ、１Ｈ)、７．４２(ｍ、３Ｈ)、７．２１(ｍ、２Ｈ)、６．６３(ｄｄ、１Ｈ)、３．９１(ｍ、５Ｈ)、２．７５(ｓ、６Ｈ)、２．６１(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４９(ＭＨ＋)。
実施例４４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ホルムアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．６(ｓ、１Ｈ)、１０．５(ｓ、１Ｈ)、９．１６(ｓ、１Ｈ)、８．５３(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．３５(ｍ、２Ｈ)、８．０２(ｓ、１Ｈ)、７．５６(ｍ、７Ｈ)、６．７０(ｄｄ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８４(ＭＨ＋)。
実施例４５： ２-アミノ-Ｎ-(５-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-２-メチルフェニル)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．４(ｓ、１Ｈ)、１０．１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８２(ｓ、１Ｈ)、８．２０(ｍ、３Ｈ)、７．８２(ｍ、１Ｈ)、７．３０(ｍ、６Ｈ)、６．２０(ｓ、１Ｈ)、３．８５(ｓ、２Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、２．２６(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２３(ＭＨ＋)。
実施例４６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチル-２-(メチルアミノ)プロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．０９(ｓ、１Ｈ)、９．４６(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｍ、３Ｈ)、８．２８(ｓ、１Ｈ)、７．８１(ｍ、２Ｈ)、７．４１(ｍ、４Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．５３(ｓ、３Ｈ)、１．６０(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５５(ＭＨ＋)。
実施例４７： (Ｓ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．６１(ｓ、１Ｈ)、９．４７(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｓ、１Ｈ)、８．８２(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、８．２７(ｍ、１Ｈ)、７．７４(ｍ、２Ｈ)、７．４２(ｍ、４Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．９０(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．５９(ｓ、３Ｈ)、１．４９(ｄ、３Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１(ＭＨ＋)。
実施例４８： ３-アミノ-Ｎ-(５-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-２-メチルフェニル)プロパンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．２５(ｓ、１Ｈ)、９．７７(ｓ、１Ｈ)、８．８２(ｓ、１Ｈ)、７．８４(ｍ、５Ｈ)、７．５０(ｄ、１Ｈ)、７．３７(ｍ、５Ｈ)、６．２２(ｍ、１Ｈ)、３．７４(ｓ、６Ｈ)、３．０８(ｍ、２Ｈ)、２．７７(ｍ、２Ｈ)、２．２７(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３７(ＭＨ＋)。
実施例４９： １-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．５４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．４２(ｓ、１Ｈ)、８．９１(ｓ、１Ｈ)、８．２１(ｓ、１Ｈ)、８．２０(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、７．８１(ｍ、２Ｈ)、７．４８(ｍ、４Ｈ)、７．２２(ｍ、２Ｈ)、６．６１(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、１．６３(ｍ、２Ｈ)、１．２６(ｍ、２Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３９(ＭＨ＋)。
実施例５０： (Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-６-(ジメチルアミノ)ヘキサンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．４７(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．２６(ｍ、１Ｈ)、７．７３(ｍ、２Ｈ)、７．３０(ｍ、４Ｈ)、７．２６(ｍ、４Ｈ)、７．１６(ｍ、２Ｈ)、６．５９(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．３４(ｍ、１Ｈ)、２．２０(ｍ、２Ｈ)、２．０９(ｓ、６Ｈ)、１．５０(ｍ、６Ｈ)； Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６１０(ＭＨ＋)。
実施例５１： １-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)シクロペンタンカルボキシアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．１２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．４６(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．２６(ｍ、１Ｈ)、８．１６(ｍ、３Ｈ)、７．８４(ｍ、２Ｈ)、７．３５(ｍ、６Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．３４(ｍ、２Ｈ)、１．９１(ｍ、６Ｈ)； Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例５２： Ｎ-(５-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-２-メチルフェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．９８(ｓ、１Ｈ)、９．４３(ｓ、１Ｈ)、８．９１(ｍ、１Ｈ)、８．０８(ｓ、１Ｈ)、７．８４(ｄｄ、１Ｈ)、７．３２(ｍ、６Ｈ)、６．６１(ｄｄ、１Ｈ)、４．０７(ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．８２(ｓ、６Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５５(ＭＨ＋)。
実施例５３： １-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)シクロブタンカルボキシアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．３４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８１(ｓ、１Ｈ)、８．４９(ｂｒ ｓ、３Ｈ)、８．３４(ｓ、１Ｈ)、７．８３(ｍ、２Ｈ)、７．４３(ｍ、３Ｈ)、７．３１(ｍ、２Ｈ)、７．１６(ｍ、２Ｈ)、６．１６(ｓ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、２．８３(ｍ、２Ｈ)、２．２５(ｍ、３Ｈ)、２．０５(ｍ、１Ｈ)； Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４９(ＭＨ＋)。
実施例５４： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(３-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ８．９１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８１(ｓ、１Ｈ)、８．０８(ｓ、１Ｈ)、７．６０(ｓ、１Ｈ)、７．３８(ｍ、９Ｈ)、６．２８(ｍ、１Ｈ)、６．１５(ｓ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、３．４０(ｍ、２Ｈ)、３．０８(ｍ、２Ｈ)、２．７４(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６６(ＭＨ＋)。
実施例５５： １-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)シクロペンタンカルボキシアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．４０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１０．５８(ｓ、１Ｈ)、８．４６(ｍ、４Ｈ)、７．８０(ｍ、３Ｈ)、７．５９(ｍ、２Ｈ)、７．３４(ｍ、４Ｈ)、６．２５(ｍ、１Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、２．３５(ｍ、２Ｈ)、１．９０(ｍ、８Ｈ)； Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６３(ＭＨ＋)。
実施例５６： １-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．５４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．８４(ｓ、１Ｈ)、８．２９(ｓ、１Ｈ)、７．７５(ｍ、２Ｈ)、７．３９(ｍ、６Ｈ)、７．１７(ｍ、２Ｈ)、６．１６(ｍ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、１．５２(ｍ、２Ｈ)、１．１７(ｍ、２Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３５(ＭＨ＋)。
実施例５７： ３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニルカルバミン酸２-(ジメチルアミノ)エチル。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．７８(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．７９(ｓ、１Ｈ)、８．１９(ｓ、１Ｈ)、７．６６(ｄ、１Ｈ)、７．３１(ｍ、９Ｈ)、６．１４(ｍ、１Ｈ)、４．１７(ｔ、２Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、２．５４(ｔ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、６Ｈ)： Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例５８： ４-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１２．２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１０．６(ｓ、１Ｈ)、８．７４(ｍ、５Ｈ)、７．９３(ｍ、２Ｈ)、７．４７(ｍ、６Ｈ)、６．２４(ｍ、１Ｈ)、３．７７(ｍ、１０Ｈ)、２．４５(ｍ、２Ｈ)、１．８１(ｍ、２Ｈ)； Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５７９(ＭＨ＋)。
実施例５９： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-Ｎ３-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼン-１,３-ジスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．３５(ｍ、２Ｈ)、８．９２(ｍ、１Ｈ)、８．６４(ｓ、１Ｈ)、８．３０(ｍ、１Ｈ)、８．１１(ｓ、１Ｈ)、７．８６(ｍ、１Ｈ)、７．６８(ｍ、１Ｈ)、７．４９(ｓ、１Ｈ)、７．４２(ｍ、２Ｈ)、７．２１(ｍ、２Ｈ)、６．６１(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．０５(ｍ、４Ｈ)、２．７４(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ２に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例６０： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-Ｎ３-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼン-１,３-ジスルホンアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．３８(ｍ、２Ｈ)、８．９０(ｍ、１Ｈ)、８．６０(ｓ、１Ｈ)、８．３２(ｍ、１Ｈ)、８．１２(ｓ、１Ｈ)、７．８８(ｍ、１Ｈ)、７．７２(ｍ、１Ｈ)、７．５９(ｓ、１Ｈ)、７．４０(ｍ、２Ｈ)、７．２０(ｍ、２Ｈ)、６．６７(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．９７(ｍ、２Ｈ)、２．７８(ｍ、２Ｈ)、２．７１(ｓ、６Ｈ)、１．７０(ｍ、２Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ２に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６０５(ＭＨ＋)。
実施例６１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-４-メチルフェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１．０(ＭＨ＋)。
実施例６２： (Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-４-メチルフェニル)プロパンアミド。 Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１．２(ＭＨ＋)。
実施例６３： (Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-４-メチルフェニル)プロパンアミド。 Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１．０(ＭＨ＋)。
実施例６４： (Ｓ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド。 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３７．１(ＭＨ＋)。
実施例６５： (Ｒ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド。 Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１．１(ＭＨ＋)。
実施例６６： (Ｒ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド。 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３７．３(ＭＨ＋)。
実施例６７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド。 Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６３．１(ＭＨ＋)。
実施例６８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)アセトアミド。 Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５８０．１(ＭＨ＋)。
実施例６９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-(メチルアミノ)ピペリジン-１-イル)アセトアミド。 Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６０６．１(ＭＨ＋)。
実施例７０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)アセトアミド。 Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６２０．１(ＭＨ＋)。
実施例７１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１０．９(ｓ、１Ｈ)、９．８(ｓ、１Ｈ)、８．９(ｓ、１Ｈ)、８．３(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．９(ｄ、２Ｈ)、７．８(ｄ、１Ｈ)、７．６(ｔ、２Ｈ)、７．４(ｑ、２Ｈ)、７．３(ｓ、１Ｈ)、６．２５(ｓ、１Ｈ)、４．１５(ｓ、２Ｈ)、３．８(ｓ、６Ｈ)、２．９(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ ２．０×Ｃ２Ｈ１Ｏ２Ｆ３に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３７．１(ＭＨ＋)。
実施例７２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(エチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．８(ｓ、１Ｈ)、９．２０(ｓ、１Ｈ)、８．８４(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、８．６４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．３０(ｓ、１Ｈ)、７．９-８．０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．８０(ｔ、２Ｈ)、７．５５−７．６８(ｍ、２Ｈ)、７．４(ｄ、３Ｈ)、６．７０(ｍ、１Ｈ)、３．９７(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、３．０４(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、１．３(ｔ、３Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ ２．０×Ｃ２Ｈ１Ｏ２Ｆ３に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４１．３、５４３．２(ＭＨ＋)。
実施例７３： ２-(アゼチジン-１-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．８(ｓ、１Ｈ)、１０．２(ｓ、１Ｈ)、９．２(ｓ、１Ｈ)、８．７(ｓ、１Ｈ)、８．３(ｓ、１Ｈ)、７．９−８．０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、７．７２(ｄ、１Ｈ)、７．６５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．５６(ｔ、１Ｈ)、７．４０(ｄ、３Ｈ)、６．７０(ｍ、１Ｈ)、４．２８(ｓ、２Ｈ)、４．１５(ｍ、４Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．３２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)。 Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ ２．０×Ｃ２Ｈ１Ｏ２Ｆ３に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５３．３、５５５．２(ＭＨ＋)。
実施例７４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-ブロモ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 表題化合物を上記実施例に従って調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．６(ｓ、１Ｈ)、９．５(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．１８(ｔ、１Ｈ)、７．７８(ｍ、１Ｈ)、７．７０(ｍ、１Ｈ)、７．５４(ｄ、１Ｈ)、７．４６(ｍ、１Ｈ)、７．３８(ｔ、１Ｈ)、７．３２(ｄ、１Ｈ)、７．１２−７．２２(ｍ、２Ｈ)、６．５６(ｍ、１Ｈ)、３．９０(ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．６２(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５７２．７７、５７０．９０(ＭＨ＋)。
実施例７５： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 表題化合物を上記実施例に従って調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．９(ｓ、１Ｈ)、１０．６(ｓ、１Ｈ)、９．１３(ｓ、１Ｈ)、８．８０(ｄ、１Ｈ)、８．２６−８．３０(ｍ、２Ｈ)、７．８５(ｄ、１Ｈ)、７．７０(ｄ、１Ｈ)、７．６０(ｑ、１Ｈ)、７．５４(ｍ、１Ｈ)、７．４４(ｔ、２Ｈ)、７．２０(ｔ、２Ｈ)、６．８０(ｄ、１Ｈ)、４．００(ｓ、２Ｈ)、３．９４(ｓ、３Ｈ)、２．７８(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ： ５５８．３(ＭＨ＋)。
実施例７６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-ブロモ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．６(ｓ、１Ｈ)、９．４(ｓ、１Ｈ)、８．９(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｓ、１Ｈ)、７．７８(ｄ、１Ｈ)、７．７０(ｄ、１Ｈ)、７．５４(ｄ、１Ｈ)、７．４８(ｄ、１Ｈ)、７．４０(ｔ、２Ｈ)、６．５６(ｄ、１Ｈ)、４．０２(ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．８０(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５８６．７９、５８４．９１(ＭＨ＋)。
実施例７７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フルオロエチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．６(ｓ、１Ｈ)、９．４(ｓ、１Ｈ)、８．９(ｄ、１Ｈ)、８．２０(ｓ、１Ｈ)、７．７８(ｄ、１Ｈ)、７．７０(ｄ、１Ｈ)、７．４８(ｍ、１Ｈ)、７．３６−７．４４(ｍ、３Ｈ)、７．２０(ｑ、３Ｈ)、６．６(ｍ、１Ｈ)、４．７８(ｔ、１Ｈ)、４．６６(ｔ、１Ｈ)、３．９４(ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．４(ｔ、１Ｈ)、３．３(ｔ、１Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５９．２、５６１．２(ＭＨ＋)。
実施例７８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ホルムアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１０．５(ｓ、１Ｈ)、８．９０(ｓ、１Ｈ)、８．３(ｓ、１Ｈ)、７．９(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．８５(ｄ、１Ｈ)、７．７５(ｄ、１Ｈ)、７．５−７．６(ｍ、２Ｈ)、７．３−７．４(ｍ、４Ｈ)、６．２(ｓ、１Ｈ)、３．８(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８０．１(ＭＨ＋)。
実施例７９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-(ジメチルアミノ)アゼチジン-１-イル)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．５(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．２(ｓ、１Ｈ)、７．７５(ｄ、１Ｈ)、７．６５(ｄ、１Ｈ)、７．４５(ｄ、１Ｈ)、７．４０(ｄ、１Ｈ)、７．３０−７．３５(ｔ、１Ｈ)、７．１−７．２(ｑ、２Ｈ)、６．６０(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８０．１(ＭＨ＋)。
実施例８０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ピロリジン-１-イル)アセトアミド。 Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６３．１８(ＭＨ＋)。
実施例８１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(エチル(メチル)アミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．０(ｓ、１Ｈ)、１０．６(ｓ、１Ｈ)、９．６５(ｓ、１Ｈ)、９．５(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｓ、１Ｈ)、７．８(ｄ、１Ｈ)、７．７０(ｄ、１Ｈ)、７．４５−７．５０(ｄ、１Ｈ)、７．３−７．４(ｍ、３Ｈ)、７．２(ｔ、２Ｈ)、６．６０(ｄ、１Ｈ)、４．０２(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．１４(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、２．８０(ｓ、３Ｈ)１．２(ｔ、３Ｈ)。 Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５５．２、５５７．３(ＭＨ＋)。
実施例８２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-(ピペリジン-１-イル)アゼチジン-１-イル)アセトアミド。 Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ ２．０×Ｃ２Ｈ１Ｏ２Ｆ３に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６３６．３、６３８．３(ＭＨ＋)。
実施例８３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-フルオロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５１１．０４(ＭＨ＋)。
実施例８４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-メチルピペリジン-４-カルボキシアミド。 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ １．０×Ｃ２Ｈ４Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５７７．２(ＭＨ＋)。
実施例８５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．６(ｓ、１Ｈ)、８．８２(ｓ、１Ｈ)、８．２２(ｔ、１Ｈ)、７．８６(ｔ、１Ｈ)、７．７６(ｍ、１Ｈ)、７．６６(ｍ、１Ｈ)、７．４６(ｍ、１Ｈ)、７．４１(ｍ、１Ｈ)、７．３８(ｔ、１Ｈ)、７．２８(ｍ、１Ｈ)、７．２４(ｔ、１Ｈ)、７．１２(ｍ、２Ｈ)、６．５６(ｄ、１Ｈ)、３．８８(ｓ、２Ｈ)、３．８０(ｓ、３Ｈ)、２．６０(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９２．９９(ＭＨ＋)。
実施例８６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２,２,２-トリフルオロエチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．４(ｓ、１Ｈ)、９．２(ｓ、１Ｈ)、８．６５(ｓ、１Ｈ)、８．４(ｓ、１Ｈ)、８．００(ｍ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、７．７５(ｄ、１Ｈ)、７．６５(ｑ、１Ｈ)、７．５５(ｔ、１Ｈ)、７．４０−７．５(ｍ、３Ｈ)、６．７(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．６２(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．５５(ｂｒ ｄ、２Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ １．０×Ｃ２Ｈ１Ｏ２Ｆ３に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９５．０、５９７．０(ＭＨ＋)。
実施例８７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-(ピペリジン-１-イル)プロパンアミド。 Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９１．２(ＭＨ＋)。
実施例８８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-(ジメチルアミノ)ブタンアミド。 Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ １．０×Ｃ２Ｈ４Ｏ２に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６５．２(ＭＨ＋)。
実施例８９： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-フルオロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．９(ｓ、１Ｈ)、９．８(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．１(ｓ、１Ｈ)、８．３４(ｓ、１Ｈ)、７．９０(ｄ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．５２−７．６８(ｍ、４Ｈ)、７．４０(ｍ、２Ｈ)、６．５４(ｍ、１Ｈ)、４．１６(ｓ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、２．８６(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２５．０５(ＭＨ＋)。
実施例９０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ピペリジン-１-イル)アセトアミド。 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５７７．３７(ＭＨ＋)。
実施例９１： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．５(ｓ、１Ｈ)、８．８(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｓ、１Ｈ)、７．８３(ｔ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．６４(ｄ、１Ｈ)、７．３−７．４８(ｍ、４Ｈ)、７．２２(ｔ、１Ｈ)、７．１２(ｔ、２Ｈ)、６．５６(ｍ、１Ｈ)、３．９６(ｓ、２Ｈ)、３．７８(ｓ、３Ｈ)、２．７６(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５０７．１(ＭＨ＋)。
実施例９２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-ヒドロキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．８(ｓ、１Ｈ)、９．９(ｓ、１Ｈ)、９．８(ｓ、１Ｈ)、９．１(ｓ、１Ｈ)、８．５５(ｓ、１Ｈ)、８．３４(ｓ、１Ｈ)、７．９−８．０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．８２(ｄ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．５２−７．６６(ｍ、２Ｈ)、７．４２(ｔ、１Ｈ)、７．２６(ｄ、１Ｈ)、６．５０(ｍ、１Ｈ)、４．１６(ｓ、２Ｈ)、２．８６(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２７．１、５２９．０(ＭＨ＋)。
実施例９３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-モルホリノアセトアミド。 Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５７９．１(ＭＨ＋)。
実施例９４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９４．０(ＭＨ＋)。
実施例９７： ２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-４-メチルフェニル)-２-メチルプロパンアミド。 Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５６．１２(ＭＨ＋)。
実施例９８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５４２．０５(ＭＨ＋)。
実施例９９： ２-アミノ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５０９．５９(ＭＨ＋)。
実施例１００
３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)安息香酸
Figure 0005270353
メタノール(２０ｍＬ)及び１,４-ジオキサン(２０ｍＬ)中の実施例１１５又は実施例４２３のものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-シアノベンゼンスルホンアミド(６．０２ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で６．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(４０ｍＬ)を加えた。その溶液を９０℃で３．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶液のｐＨが０℃で２−３の範囲になるまで、２．０Ｎの塩酸を加えてゆっくりと中和させた。その溶液を酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム(５０ｍＬ)で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過と減圧濃縮により、３-{[(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(５．９２１ｇ、９４％)が得られた。 Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８５．０(ＭＨ＋)。
実施例１００で使用したものと類似の手順に従って次の化合物を調製した。
実施例１０１： 上記のように進めて、３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)安息香酸を調製した。 Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８１．０(ＭＨ＋)。
実施例１０２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-メチル-１-(ピペリジン-１-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド。 Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６２３．０６(ＭＨ＋)。
実施例１０３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-メチル-１-オキソ-１-(ピペリジン-１-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド。 Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６３７．６５(ＭＨ＋)。
実施例１０４
３-{[(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド
Figure 0005270353
ジメチルホルムアミド(４ｍＬ)中の実施例１００と同様な手順を使用して調製した３-{[(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１、１、３、３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ)及びＮ-エチルジイソプロピルアミン(ＤＩＥＡ、０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ)を室温で添加した。Ｎ,Ｎ-ジメチルエタン-１,２-ジアミン(７３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)を加える前に、反応物を１５分撹拌した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４０ｍＬ)、１．０Ｎの塩酸水溶液(３０ｍＬ)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(２５ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３-{[(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(０．２０ｇ、８７％)を黄色固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５５．１(ＭＨ＋)。
次の化合物を、実施例１０４のものと同様の手順を使用して調製した。
実施例１０５： ５-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシベンズアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．４５(ｓ、１Ｈ)、８．９５(ｄ、１Ｈ)、８．５７(ｄ、１Ｈ)、８．２８(ｔ、１Ｈ)、８．１４(ｄｄ、１Ｈ)、７．４６(ｄｄ、１Ｈ)、７．３９(ｍ、２Ｈ)、７．１７(ｍ、４Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．８９(ｓ、３Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．３８(ｍ、２Ｈ)、２．４３(ｍ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５８５．３(ＭＨ＋)。
実施例１０６： ５-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-フルオロベンズアミド。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．４０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、９．１６(ｓ、１Ｈ)、８．７３(ｍ、１Ｈ)、８．６７(ｄ、１Ｈ)、８．３６(ｄｄ、１Ｈ)、８．２６(ｍ、１Ｈ)、７．９４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．６６(ｍ、１Ｈ)、７．５９(ｔ、１Ｈ)、７．４３(ｍ、３Ｈ)、６．７１(ｄｄ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、３．６２(ｍ、２Ｈ)、３．２７(ｍ、２Ｈ)、２．８５(ｄ、６Ｈ)。 Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５７３．１(ＭＨ＋)。
実施例１０７： ３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド。 Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５１．１(ＭＨ＋)。
実施例１０８： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-メチルベンズアミド。 Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６９．１(ＭＨ＋)。
実施例１０９： ３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-メチルベンズアミド。 Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６５．１(ＭＨ＋)。
実施例１１０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８４．０(ＭＨ＋)。
実施例１１１： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。 Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９７．０(ＭＨ＋)。
実施例１１２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-メチルベンズアミド。 Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９８．０(ＭＨ＋)。
実施例１１３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-モルホリノベンズアミド。 Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６９．０(ＭＨ＋)。
実施例１１４
Ｎ-(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-{５-[(ジメチルアミノ)メチル]-１,３,４-オキサジアゾ-ル-２-イル}ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
ジメチルホルムアミド(２．６ｍＬ)中の実施例１００で上述したようにして調製した３-{[(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ)及びＮ-エチルジイソプロピルアミン(ＤＩＥＡ、０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応物を１５分撹拌した後、２-(ジメチルアミノ)アセトヒドラジド(７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈し、水(３０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)、１．０Ｎの塩酸水溶液(２０ｍＬ)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(２５ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１８０ｍｇのカップリング中間体を得、これをついで１００℃で４時間、オキシ塩化リン(５ｍＬ)中で加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水(５０ｍＬ)で処理し、ジクロロメタン(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにかけて、Ｎ-(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-{５-[(ジメチルアミノ)メチル]-１,３,４-オキサジアゾ-ル-２-イル}-ベンゼンスルホンアミド(１６ｍｇ、５％)を黄色固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６６．０(ＭＨ＋)。
実施例１１５
Ｎ-(３-(３-メトキシ-５-ニトロ-フェニルアミノ)-キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。
２,３-ジクロロキノキサリン(２６．１ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ)、ｍ-ニトロベンゼンスルホンアミド(２６．５ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１８．１ｇ、１３１．１)を無水ＤＭＳＯ(５００ｍＬ)に溶解させた。反応物を１５０℃で２時間、加熱した。反応混合物を水(４００ｍＬ)に注いだ後、２ＭのＨＣｌ(６０ｍＬ)を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ(３×５００ｍＬ)で抽出した。有機層を組合せ、水(２×５００ｍＬ)とブライン(２×５００ｍＬ)で洗浄した。ついで、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。 Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：３６４．９４、３６６．９７(ＭＨ＋)
Ｎ-(３-(３-メトキシ-５-ニトロフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド。 Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ)、３-メトキシ-５-ニトロアニリン(６４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ)及びｐ-キシレン(７ｍＬ)を組合せ、１４０℃に加熱し、ついで１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、分液漏斗に入れ、ＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌとブラインで洗浄し、減圧濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏで洗浄して、Ｎ-(３-(３-メトキシ-５-ニトロ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(４００ｍｇ、４２％)を得た。 Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏ７Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９６．９４(ＭＨ＋)。
実施例１１５のものと同様の手順を使用して次の化合物を調製した。
実施例１１６： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-シアノベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６５．９(ＭＨ＋)。
実施例１１７： ３-シアノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６２．３(ＭＨ＋)。
実施例１１８： Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-フルオロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５６．０(ＭＨ＋)。
実施例１１９： ３-ブロモ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５１６．９(ＭＨ＋)。
実施例１２０： ３-ブロモ-Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５１６．９(ＭＨ＋)。
実施例１２１： Ｎ-(３-(３-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４０７．０(ＭＨ＋)。
実施例１２２： Ｎ-(３-(４-フルオロ-３-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４２５．０(ＭＨ＋)。
実施例１２３： Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-メトキシベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６７．０(ＭＨ＋)。
実施例１２４： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-メトキシベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６７．０(ＭＨ＋)。
実施例１２５： Ｎ-(３-(４-クロロ-３-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４４０．９(ＭＨ＋)。
実施例１２６： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)チオフェン-２-スルホンアミド。 Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ２に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４４３．０(ＭＨ＋)。
実施例１２７： Ｎ-(３-(６-メトキシキノリン-８-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５０２．９５(ＭＨ＋)。
実施例１２８： ３-ニトロ-Ｎ-(３-(ピリジン-４-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４２３．２(ＭＨ＋)。
実施例１２９： Ｎ-(３-(２-クロロピリジン-４-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５６．９３、４５８．９０(ＭＨ＋)。
実施例１３０： Ｎ-(３-(４,６-ジメトキシピリミジン-２-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８４．０３(ＭＨ＋)。
実施例１３１： Ｎ-(３-(４-ヒドロキシ-６-メトキシピリミジン-２-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６９．９７(ＭＨ＋)。
実施例１３２： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２-フルオロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５５．３(ＭＨ＋)。
実施例１３３： Ｎ-(３-(２-ブロモ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３１．８２、５３２．８４(ＭＨ＋)。
実施例１３４： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-メチルベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５１．０(ＭＨ＋)。
実施例１３６： Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-メチルベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５１．０(ＭＨ＋)。
実施例１３７： Ｎ-(３-(３-フルオロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７０．０(ＭＨ＋)。
実施例１３８： ４-ブロモ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５１６．９、５１４．９(ＭＨ＋)。
実施例１３９： Ｎ-(３-(３-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５１．９３(ＭＨ＋)。
実施例１４０： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-ヒドロキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７２．１５、４７４．１３(ＭＨ＋)。
実施例１４１： ３-アセチル-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８３．０８(ＭＨ＋)。
実施例１４２： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４３７．４９(ＭＨ＋)。
実施例１４３： Ｎ-(３-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４２１．４６(ＭＨ＋)。
実施例１４４： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４４０．５９(ＭＨ＋)。
実施例１４５： Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４３７．５３(ＭＨ＋)。
実施例１４６： ４-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７０．５４(ＭＨ＋)。
実施例１４７： Ｎ-(３-(５-メトキシ-２-メチル-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６６．３２(ＭＨ＋)。
実施例１４８： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８５．８６(ＭＨ＋)。
実施例１４９： Ｎ-(３-(４-クロロ-２,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４７０．９９(ＭＨ＋)。
実施例１５０
Ｎ-(３-{[３,５-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-(２Ｈ-テトラゾ-ル-５-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
ジメチルホルムアミド(１．２ｍＬ)中の実施例１１５に記載されたものと同様の手順を使用して調製した３-シアノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ)の溶液に、５０℃でアジドナトリウム(０．１１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ)及び塩化アンモニウム(９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ)を加えた。粗混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を氷水(２０ｍＬ)と続く濃塩酸（１０ｍＬ）で処理して室温まで冷却した。得られた固形物を減圧下で濾過し、ヘキサン(２０ｍＬ)、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)、及び酢酸エチル(５ｍＬ)で洗浄して、Ｎ-(３-{[３,５-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-(２Ｈ-テトラゾ-ル-５-イル)ベンゼンスルホンアミド(５５ｍｇ、２５％)を淡黄色固形物として得た。 Ｃ２３Ｈ２０Ｎ８Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５０５．０(ＭＨ＋)。
実施例１５１
Ｎ-(３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド。
Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(１ｇ)、２,６-ジクロロピリジン-４-アミン(７６０ｍｇ)及びｐ-キシレン(１０ｍＬ)の混合物を一晩撹拌しながら１３５℃に加熱した。室温まで冷却したところで、混合物をジクロロメタンに溶解させ、２ＮのＨＣｌ(２×)とブラインで洗浄し、減圧濃縮して、Ｎ-{３-[(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)アミノ]キノキサリン-２-イル}-３-ニトロベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得た。この粗生成物の少量をＨＰＬＣで精製して、Ｎ-{３-[(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)アミノ]キノキサリン-２-イル}-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．７１(ｓ、１Ｈ)、８．９０(ｓ、１Ｈ)、８．５０(ｄ、２Ｈ)、８．８．４１(ｄ、１Ｈ)、８．３０(ｓ、２Ｈ)、７．８８−７．７８(ｍ、２７．６５(ｄ、１Ｈ)、７．４７−７．３７(ｍ、２Ｈ)； Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９１．１、４９３．１(ＭＨ＋)。
実施例１５２
Ｎ-(３-(２-クロロ-６-メトキシピリジン-４-イルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１５１に対してのものと同様の手順を使用して調製したＮ-{３-[(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)アミノ]キノキサリン-２-イル}-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(１．２４ｇ)の粗生成物に、無水ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)とついでナトリウムメトキシド(２７３ｍｇ)を加えた。得られた混合物を１００℃で３日間、加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、酢酸を加えてｐＨを約４に調節した。その生成物ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄して粗生成物を得た。その粗生成物の一部を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-(３-{[２-クロロ-６-(メチルオキシ)ピリジン-４-イル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４４(ｓ、１Ｈ)、８．９０(ｓ、１Ｈ)、８．５０(ｄ、１Ｈ)、８．４２(ｄ、１Ｈ)、７．８８−７．８４(ｍ、２Ｈ)、７．７７(ｓ、１Ｈ)、７．７４(ｓ、１Ｈ)、７．６４(ｄ、１Ｈ)、７．４５−７．３８(ｍ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９６．９４(ＭＨ＋)。
実施例１５３
２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-(２-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0005270353
３-アミノ-Ｎ-(３-(３-アミノ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 実施例１１５で上述したようにして調製したＮ-(３-(３-メトキシ-５-ニトロフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)を、１：１のＴＨＦ：ＥｔＯＨ(４ｍＬ)に溶解させ、これにギ酸(９３８μｌ、２．４２ｍｍｏｌ)とギ酸カリウム(２０３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ)を加えた。系に窒素を流し、ついで１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ(５０ｍｇ)を添加した。ついで、反応物を６０℃に加熱した。ＬＣ-ＭＳで反応が完了したことが分かった時点で、冷却し、溶解性のためにＤＭＦを加えた。ついで、溶液をナイロンフリットを通して濾過し、触媒を取り除いた。濾液を水で希釈し、ｐＨを７に調節し、ＤＣＭ(２×)とＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。全有機層を組合せ、蒸発乾固させて、３-アミノ-Ｎ-(３-(３-アミノ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(３３０ｍｇ、９３％)を得た。 Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４３７．０６(ＭＨ＋)
２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-(２-(ジメチルアミノ)-アセトアミド)-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ３-アミノ-Ｎ-(３-(３-アミノ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(４ｍＬ)、Ｎ,Ｎ,-ジメチルグリシン(３１２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ)、及び１．２９(ｍＬ)(７．５６ｍｍｏｌ)ＤＩＥＡ(１．２９ｍＬ、７、５６ｍｍｏｌ)を組合せ、９０℃に加熱した後、５０℃で１６時間以上加熱した。反応物を冷却し、分液漏斗に入れ、水と水性ＬｉＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、最終化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-(２-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-５-メトキシ-フェニルアミノ)-キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミドを得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ８．４５(ｔ、１Ｈ)、７．９３(ｔ、１Ｈ)、７．８５−７．８８(ｍ、１Ｈ)、７．７０−７．７４(ｍ、１Ｈ)、７．６５−７．６８(ｍ、１Ｈ)、７．５８−７．６２(ｍ、１Ｈ)、７．５８(ｔ、１Ｈ)、７．３４−７．４２(ｍ、３Ｈ)、７．０(ｔ、１Ｈ)、４．０５(ｄ、２Ｈ)、３．８(ｓ、３Ｈ)、２．９−３．０(ｄ、１２Ｈ)。 Ｃ２９Ｈ３４Ｎ８Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６０７．２(ＭＨ＋)。
実施例１５３のものと同様な手順を使用して、次の表題化合物を調製した。
実施例１５４： Ｎ-(３-(２,５-ジメトキシフェニルアミノ)-７-メチルキノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５１．０(ＭＨ＋)。
実施例１５５ａ及び実施例１５５ｂ
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド及びＮ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド。
Figure 0005270353
ＤＭＦ(４．５ｍＬ)中の３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(４１４ｍｇ)の溶液にヨードメタン(１１４μＬ)を加えた。モノメチル化生成物とジメチル化生成物の双方の形成がＬＣ／ＭＳによって検出されるまで、反応混合物を３５−５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％のＬｉＣｌ(２×)及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後、粗混合物を、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、モノ-メチル化及びジメチル化生成物を得た。生成物Ａ：Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(３５ｍｇ)。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．２(ｓ、１Ｈ)、８．９３(ｓ、１Ｈ)、７．８５(ｄ、１Ｈ)、７．５８(ｄ、１Ｈ)、７．４０−７．２０(ｍ、７Ｈ)、６．７６(ｍ、１Ｈ)、６．２４(ｍ、１Ｈ)、６．１６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、２．７１(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４６６．０５(ＭＨ＋)。 生成物Ｂ：Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(３３ｍｇ)。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２２０(ｓ、１Ｈ)、８．９８(ｓ、１Ｈ)、７．９８(ｄ、１Ｈ)、７．５６(ｄ、１Ｈ)、７．４２−７．３２(ｍ、７Ｈ)、６．７４(ｍ、１Ｈ)、６．２４(ｍ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)、２．９７(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８０．０４(ＭＨ＋)。
実施例１５６
Ｎ-(３-{[(２-{[３,５-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}ピリド[２,３-ｂ]ピラジン-３-イル)アミノ]スルホニル}フェニル)-Ｎ-２-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-２-メチルグリシンアミド
Figure 0005270353
実施例１５に対して記載されたものと同様の手順を使用して調製した３-アミノ-Ｎ-(３-{[３,５-(ジメトキシ)-フェニル]アミノ}-キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ懸濁液(１．３ｍＬ)に０．１４３ｍＬの２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３を加えた。この黄色懸濁液に３３μＬ(０．４２ｍｍｏｌ)の塩化クロロアセチルを滴下して加えた。反応混合物は数分後に透明になり、２３℃で１時間撹拌する。その反応物に、１８０μＬ(１．４ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ,Ｎ’トリメチルエチレンジアミンを含むＤＭＳＯ(１ｍＬ)溶液を加える。ついで、反応物を６０℃まで温め、１８時間撹拌する。その生成物を分取ＲＰ-ＨＰＬＣ(ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ)勾配で単離し、適切な画分をプールし、凍結乾燥させて、酢酸塩として黄色の固形物を得た： ５９ｍｇ(５１％)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３)：δ１０．１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．３７(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、８．１８(ｄ、１Ｈ)、７．９７(ｄ、１Ｈ)、７．６０(ｂｒ ｄ、１Ｈ)、７．２７(ｓ、２Ｈ)、７．２０(ｂｒ ｓ、３Ｈ)、６．１５(ｓ、１Ｈ)、３．８２(ｍ、２Ｈ)、３．６５(ｓ、６Ｈ)、３．２０(ｂｒ ｍ、２Ｈ)、２．８２(ｂｒ ｓ、８Ｈ)、２．４２(ｓ、３Ｈ)、２．０２(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９５．８４(ＭＨ＋)。
実施例１５６のものと類似の手順を使用して、次の表題化合物を調製した。
実施例１５７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-((３-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６０８．１(ＭＨ＋)。
実施例１５８： ２-(１,４’-ビピペリジン-１’-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 Ｃ３４Ｈ４１Ｎ７Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６６０．１(ＭＨ＋)。
実施例１５９： ２-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル。 Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ７Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６６３．１(ＭＨ＋)。
実施例１６０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１-(ジメチルアミノ)プロパン-２-イル)ベンズアミド。 Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６９．０(ＭＨ＋)。
実施例１６１： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-ウレイドベンゼンスルホンアミド。 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４９５．４０(ＭＨ＋)。
実施例１６２： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５２１．６９(ＭＨ＋)。
実施例１６３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)アセトアミド。 Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９２．６１(ＭＨ＋)。
実施例１６４： ２-アセトアミド-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５０．５９(ＭＨ＋)。
実施例１６５： ２-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニルアミノ)-２-オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル。 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ７Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：６０９．３２(ＭＨ＋)。
実施例１６６
Ｎ-(２-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)ピリド[２,３-ｂ]ピラジン-３-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
Ｎ-(２-クロロピリド[２,３-ｂ]ピラジン-３-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(１ｇ、２．７ｍｍｏｌ)(Asier等 J. Org Chem 2005,70(7),2878及びLeeson等J. Med.Chem 1991,34,1243のものと同様の手順を使用して調製)のキシレン懸濁液(１５ｍＬ)に、４２０ｍｇ(２．７ｍｍｏｌ)の３,５-ジメトキシアニリンを加えた。反応物を１時間還流した後、反応物を冷却し、沈殿物を濾過によって集め、真空乾燥させて、８３０ｍｇの生成物を、主物質が既知の化学反応性によって決められたＮ-(２-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)ピリド[２,３-ｂ]ピラジン-３-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミドの異性体の〜６：１混合物として得た。分析用ＨＰＬＣ、保持時間＝３．３分(１４％)、３．０５分(８６％)、(条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×４．６カラム、勾配５％から９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡの存在下、３．５ｍｌ／分の流量で５分の操作、λ＝２５４ｎｍ)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：主異性体 δ９．１４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．６９(ｄｄ、１Ｈ)、８．６０(ｄｄ、１Ｈ)、８．３３(ｄｔ、２Ｈ)、７．７７(ｔ、１Ｈ)、７．４９(ｄｄ、１Ｈ)、７．３７ｄ、２Ｈ)、７．０５(ｓ、１Ｈ)、６．２６(ｔ、１Ｈ)、３．７７(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ６Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４８３．０８(ＭＨ＋)。
実施例１６７
３-アミノ-Ｎ-(２-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)ピリド[２,３-ｂ]ピラジン-３-イル)ベンゼンスルホンアミド。
(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)-ピリド[３,２-ｂ]ピラジン-２-イル)-３-ニトロベンゼンスルホンアミド(１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)(実施例１６６のものと同様の手順を使用して調製した)の１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ懸濁液(１ｍＬ)に、４７μＬ(１．２６ｍｍｏｌ)のギ酸プラス９９ｍｇ(１．１７ｍｍｏｌ)のギ酸カリウム及び５０ｍｇのチャコール担持１０％パラジウムを加えた。反応物の１時間の還流、セライトでの熱濾過（少量のＤＭＦでの洗浄を伴う）、３０ｍＬの水での希釈後に、ｐＨを５％のＮａＨＣＯ３で５．５に調節し、生成物を１４０ｍｇ(８０％)の白色粉末の沈殿物として単離した。分析用ＨＰＬＣ、保持時間＝２．６分(９０％)、３．０５分(１０％)、１００％純度(条件： ＹＭＣ Ｃ１８ ５×４．６カラム、勾配１０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡの存在下、１ｍｌ／分の流量での９分の操作、λ＝２５４ｎｍ)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３)：δ８．４８(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、８．３４(ｄｄ、１Ｈ)、７．９２(ｄｄ、１Ｈ)、７．４１(ｄｄ、１Ｈ)、７．１５(ｍ、３Ｈ)、７．１３(ｄ、２Ｈ)、６．８６(ｄｄ、１Ｈ)、６．２８(ｔ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、６Ｈ)； Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５３．０３(ＭＨ＋)。
実施例１６８
３-アミノ-Ｎ-(３-{[３,５-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}ピリド[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
３-ニトロ-Ｎ-(３-{[３,５-ビス(メトキシ)-フェニル]アミノ}ピリド[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)(実施例１６６のものと同様の手順を使用して調製した)の１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ懸濁液(１ｍＬ)に、４６μＬ(０．６３ｍｍｏｌ)のギ酸プラス１００ｍｇ(０．６３ｍｍｏｌ)のギ酸カリウム及び１００ｍｇのチャコール担持１０％パラジウムを加えた。反応物の１時間の還流、セライトでの熱濾過、及び濃縮の後に、生成物を分取ＲＰ-ＨＰＬＣ(ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ)勾配により単離する。適切な画分をプールし、凍結乾燥して固形の黄色生成物を得た： ３．２ｍｇ(４％)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ８．６２(ｄ、１Ｈ)、８．５２(ｓ、１Ｈ)、７．６２(ｄ、１Ｈ)、７．３(ｍ、４Ｈ)、７．１８(ｄ、２Ｈ)、６．８８(ｄ、１Ｈ)、６．２７(ｔ、１Ｈ)、３．９６(ｂｒ ｓ、２Ｈ)、３．８３(ｓ、６Ｈ)。 Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：４５３．２２(ＭＨ＋)。
実施例１６９
Ｎ-(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)-３-(１-{[２-(ジメチルアミノ)-エチル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005270353
実施例１１５のものと同様の手順を使用して調製した３-アセチル-Ｎ-(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)と、５１μＬ(０．３７ｍｍｏｌ)のＮ、Ｎ-ジメチルエチレンジアミンのジクロロエタン溶液(０．６ｍＬ)に、１９μＬの酢酸と続いて１３２ｍｇ(０．６２ｍｍｏｌ)のシアノホウ化水素ナトリウムを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流した。濃縮（真空下）後、生成物を分取ＲＰ-ＨＰＬＣ(０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ)勾配によって単離し、適当な画分を凍結乾燥させて、固形黄色固形物を得た： １８９ｍｇ(９０％)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ３-ＭｅＯＤ)：δ８．７４(ｓ、１Ｈ)、８．１８(ｓ、１Ｈ)、８．１２(ｄ、１Ｈ)、７．７１(ｍ、３Ｈ)、７．４８(ｍ、４Ｈ)、７．２８(ｄ、１Ｈ)、６．６３(ｄ、１Ｈ)、４．３８(ｑ、１Ｈ)、３．８０(ｓ、３Ｈ)、３．３０(ｍ、３Ｈ)、３．１２(ｍ、１Ｈ)、２．８４(ｓ、３Ｈ)、１．６０(ｄ、３Ｈ)。 Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５５．５６(ＭＨ＋)。
実施例１７０
Ｎ,Ｎ-{[(３-{[(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}-４-メチルフェニル)アミノ](ジメチルアミノ)メチリデン}-Ｎ-メチルメタンアミニウム
Figure 0005270353
実施例１１５のものと同様の手順を使用して調製した３-アミノ-Ｎ-(３-{[２-クロロ-５-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)２-メチルベンゼンスルホンアミド(２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド溶液(１ｍＬ)に、３１２μＬ(１．８ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡと１２２ｍｇ(０．６ｍｍｏｌ)のＨＡＴＵを加えた。６０℃で１８時間撹拌した後、生成物をヘキサン／酢酸エチルの１：１混合物から沈殿させ、濾過し、乾燥させて６０ｍｇ(２６％)を得た。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９．２６(ｂ ｒｓ、１Ｈ)、８．９６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．８０(ｓ、１Ｈ)、７．５１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７．４５(ｄ、１Ｈ)、７．１８(ｂｒｍ、４Ｈ)、６．９１(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、６．６０(ｂｒ ｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．３６(ｓ、３Ｈ)、２．８５(ｓ、６Ｈ)、２．５８(ｓ、３Ｈ)。 Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ＋に対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６９．３２(ＭＨ＋)。
実施例１７１
２-ブロモ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0005270353
５０ｍＬの丸底フラスコに２-ブロモ酢酸(１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルカルボジイミド(８６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ)と１０ｍＬのＤＣＭを加えた。この混合物に、実施例１６８のものと同様の手順を使用して調製した３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(２．０３ｇ、４．５ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発のアニリンの完全な消費をＬＣＭＳで確認した。溶媒を蒸発させて粗生成物(２-ブロモ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド)を得た。これを、更なる精製を行わないで次の工程で直接使用した。
一般的アルキル化手順１
Figure 0005270353
２-ドラムバイアル中に、２ｍＬのアセトニトリルと共に、実施例１７１のものと類似の手順を使用して調製した２-ブロモ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド(８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)を入れた。８当量(１．２ｍｍｏｌ)の所望のアミン、アニリン、ヒドラジン又はアルコキシアミンを加え、ついでヒューニッヒ塩基(４１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ)を加えた。ついで、反応物を５０℃で一時間撹拌した（アニリン試薬に対しては一晩）。分取逆相ＨＰＬＣを使用して、粗反応混合物から直接所望の生成物を分離した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。
［０１８６］
次の表題化合物を、一般的ライブラリーアルキル化手順１に従って調製した。
実施例１７２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)： ８．８１(ｓ、１Ｈ)、８．２３(ｔ、１Ｈ)、７．７５(ｄ、１Ｈ)、７．６６(ｄ、１Ｈ)、７．４１−７．３８(ｍ、１Ｈ)、７．３５(ｍ、１Ｈ)、７．３２(ｄ、２Ｈ)、７．２９−７．２７(ｍ、１Ｈ)、７．１４−７．１１(ｍ、２Ｈ)、６．１４(ｔ、１Ｈ)、３．８０(ｓ、１Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、２．５８(ｓ、３Ｈ)、１．９１(ｓ、２Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６０５Ｓ：５２３．６(ＭＨ＋)。
実施例１７３： ２-(シクロプロピルメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．５８(ｓ、１Ｈ)、８．８１(ｓ、１Ｈ)、８．２０(ｔ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．６７(ｄ、１Ｈ)、７．４２−７．３６(ｍ、２Ｈ)、７．３２(ｄ、２Ｈ)、７．２７(ｓ、１Ｈ)、７．１４−７．１２(ｍ、２Ｈ)、６．１５(ｔ、１Ｈ)、３．９３(ｓ、２Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、２．８９(ｓ、１Ｈ)、２．８８(ｓ、１Ｈ)、１．０５−１．００(ｍ、１Ｈ)、０．５９(ｄ、１Ｈ)、０．５７(ｄ、１Ｈ)、０．３５(ｄ、１Ｈ)、０．３４(ｄ、１Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６０５Ｓ：５６３．６(ＭＨ＋)。
実施例１７４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-ヒドロキシ-プロピルアミノ)アセトアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．４９ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．８１ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．２３ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、８．１３ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、７．７６ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、７．７６５−７．７６３(ｄｄ、１Ｈ)、７．４１−７．３７ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、７．３３−７．３２ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、７．３０−７．２８ｐｐｍ(ｍ、１Ｈ)、７．１６−７．０９ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、６．５５ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、６．１４ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、５．４９ｐｐｍ(ｄ、２Ｈ)、５．２５ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、３．８５ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、３．７８ｐｐｍ(ｓ、６Ｈ) ３．６７−３．５９ｐｐｍ(ｍ、１Ｈ)、３．００−２．８９ｐｐｍ(ｄｄ、１Ｈ)、２．７９−２．７６ｐｐｍ( ｍ、１Ｈ)、１．１０ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、１．０１-０．９９ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)；ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：５６６．６(ＭＨ＋)。
実施例１７５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-フルオロｂｅｎｚｙｌアミノ)アセトアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．４２ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．８２ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．２３ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．１４ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、７．７５ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、７．６５ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、７．４９−７．３２ｐｐｍ(ｍ、６Ｈ)、７．２５−７．２０ｐｐｍ(ｍ、１Ｈ)、７．１４−７．１２ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、６．５５ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、６．１５ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、４．１４ｐｐｍ(ｓ、２Ｈ)、３．７８ｐｐｍ(ｓ、６Ｈ)、３．７４ｐｐｍ(ｓ、２Ｈ)；ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ６Ｏ５Ｓ：６１６．７(ＭＨ＋)。
実施例１７６： ２-(ベンジルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９９(ＭＨ＋)。
実施例１７７： ２-(ジエチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６５(ＭＨ＋)。
実施例１７８： ２-(４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｓ：７２２(ＭＨ＋)。
実施例１７９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２,２-ジメチルヒドラジニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ５Ｓ：５５２(ＭＨ＋)。
実施例１８０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ｐ-トリルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９９(ＭＨ＋)。
実施例１８１： ２-(ベンジルオキシアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：６１５(ＭＨ＋)。
実施例１８２： ２-(２-クロロフェニルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６１９(ＭＨ＋)。
実施例１８３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(イソプロピルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５５１(ＭＨ＋)。
実施例１８４： ２-(４-シクロペンチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ５Ｓ：６４６(ＭＨ＋)。
実施例１８５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-プロピルピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１９(ＭＨ＋)。
実施例１８６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(イソブトキシアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例１８７： ２-(３-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ：６４１(ＭＨ＋)。
実施例１８８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フェニルプロパン-２-イルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２７(ＭＨ＋)。
実施例１８９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-フルオロ-４-ヒドロキシフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ６Ｏ６Ｓ：６１９(ＭＨ＋)。
実施例１９０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-(メチルチオ)ベンジルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ２：６４５(ＭＨ＋)。
実施例１９１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(５-フルオロ-２-メチルベンジルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ６Ｏ５Ｓ：６３１(ＭＨ＋)。
実施例１９２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フェニルピロリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：６３９(ＭＨ＋)。
実施例１９３： ２-(２-ベンジルピロリジン-１-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ：６５３(ＭＨ＋)。
実施例１９４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フェニルモルホリノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ：６５５(ＭＨ＋)。
実施例１９５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-(ピリジン-４-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ：６５４(ＭＨ＋)。
実施例１９６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ｏ-トリルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９９(ＭＨ＋)。
実施例１９７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２、４-ジメチルベンジルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２７(ＭＨ＋)。
実施例１９８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチル(ピリジン-３-イルメチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ５Ｓ：６１４(ＭＨ＋)。
実施例１９９： ２-(３-クロロ-４-メチルベンジルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６４７(ＭＨ＋)。
実施例２００： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-((２-(ジメチルアミノ)-エチル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ：５９４(ＭＨ＋)。
実施例２０１： ２-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ６Ｓ：６２０(ＭＨ＋)。
実施例２０２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(メチル(１-メチルピロリジン-３-イル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ：６０６(ＭＨ＋)。
実施例２０３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ：６０６(ＭＨ＋)。
実施例２０４： ２-(４-アリルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ： ６１８(ＭＨ＋)。
実施例２０５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)アセトアミド ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓ：６２０(ＭＨ＋)。
実施例２０６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ：６０６(ＭＨ＋)。
実施例２０７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-(ジメチルアミノ)アゼチジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ５Ｓ：５９２(ＭＨ＋)。
実施例２０８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-オキソピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例２０９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例２１０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-メチルベンジルオキシアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓ：６２９(ＭＨ＋)。
実施例２１１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メトキシベンジルオキシアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ７Ｓ：６４５(ＭＨ＋)。
実施例２１２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(プロピルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５５１(ＭＨ＋)。
実施例２１３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(エチル(メチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５５１(ＭＨ＋)。
実施例２１４： ２-(アリル(メチル)アミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６３(ＭＨ＋)。
実施例２１５： ２-(ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６５(ＭＨ＋)。
実施例２１６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(イソブチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６５(ＭＨ＋)。
実施例２１７： ２-(ブチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６５(ＭＨ＋)。
実施例２１８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(イソプロピル(メチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６５(ＭＨ＋)。
実施例２１９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-ホルミルピペラジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ) ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ６Ｓ：６０６(ＭＨ＋)。
実施例２２０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-エチルピペラジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ：６０６(ＭＨ＋)。
実施例２２１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-ホルミル-１,４-ジアゼパン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ６Ｓ：６２０(ＭＨ＋)。
実施例２２２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(エチル(２-ヒドロキシエチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例２２３： (Ｓ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：５７９(ＭＨ＋)。
実施例２２４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２,６-ジメチルモルホリノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ：６０７(ＭＨ＋)。
実施例２２５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メチルベンジルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１３(ＭＨ＋)。
実施例２２６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メトキシ-エチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例２２７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(チアゾリジン-３-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ２：５８１(ＭＨ＋)。
実施例２２８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ：６０７(ＭＨ＋)。
実施例２２９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フェニルプロピルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２７(ＭＨ＋)。
実施例２３０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(イソブチル(メチル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７９(ＭＨ＋)。
実施例２３１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(フェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ：５８５(ＭＨ＋)。
実施例２３２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-プロピルフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２７(ＭＨ＋)。
実施例２３３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２７(ＭＨ＋)。
実施例２３４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フルオロ-４-メチルフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ６Ｏ５Ｓ：６１７(ＭＨ＋)。
実施例２３５： ２-(４-クロロフェニルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６１９(ＭＨ＋)。
実施例２３６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メトキシフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：６１５(ＭＨ＋)。
実施例２３７： ２-(３-クロロフェニルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６１９(ＭＨ＋)。
実施例２３８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２,３-ジメチルフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１３(ＭＨ＋)。
実施例２３９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フルオロフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５Ｓ：６０３(ＭＨ＋)。
実施例２４０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-フルオロフェニルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５Ｓ：６０３(ＭＨ＋)。
実施例２４１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(チオフェン-２-イルメチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ２：６０５(ＭＨ＋)。
実施例２４２： ２-(シクロヘキシル(エチル)アミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１９(ＭＨ＋)。
実施例２４３： ２-((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ：６０５(ＭＨ＋)。
実施例２４４： ２-(アリル(シクロペンチル)アミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１７(ＭＨ＋)。
実施例２４５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(エチル(イソプロピル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７９(ＭＨ＋)。
実施例２４６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(エチル(フェニル)アミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１３(ＭＨ＋)。
実施例２４７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メチルピロリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７７(ＭＨ＋)。
実施例２４８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メチルピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例２４９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ピリジン-２-イルメチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２９Ｎ７Ｏ５Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例２５０： ２-(ベンジル(メチル)アミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１３(ＭＨ＋)。
実施例２５１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(１-フェニルエチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６１３(ＭＨ＋)。
実施例２５２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-メチルピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例２５３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-メチルピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例２５４： ２-(３,４-ジヒドロイソキノリン-２(１Ｈ)-イル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２５(ＭＨ＋)。
実施例２５５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２、６-ジメチルピペリジン-１-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ：６０５(ＭＨ＋)。
実施例２５６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-ヒドロキシベンジルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：６１５(ＭＨ＋)。
一般的ライブラリーアシル化手順１
Figure 0005270353
２-ドラムバイアル中に、実施例１５に記載のものと類似の手順を使用して調製した３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、ＤＭＡ(２ｍＬ)及び所望のカルボン酸(０．１７ｍｍｏｌ)を加えた。ＤＩＥＡ(７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ)と次にＨＡＴＵ(５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)をバイアルに加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣを使用して、粗反応混合物から直接所望の生成物を分離した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。
一般的ライブラリーアシル化手順１に従って、次の表題化合物を調製した。
実施例２５７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)モルホリン-４-カルボキシアミド： Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６７(ＭＨ-)。
実施例２５８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５３５．１(ＭＨ-)。
実施例２５９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロピオンアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．３７(ｓ、１Ｈ)、１０．２０(ｓ、１Ｈ)、８．８８(ｓ、１Ｈ)、８．３７(ｓ、１Ｈ)、７．９３(ｓ、１Ｈ)、７．７７(ｔ、２Ｈ)、７．５９(ｔ、１Ｈ)、７．５１(ｔ、１Ｈ)、７．４１−７．３４(ｍ、４Ｈ)、６．２４(ｔ、１Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、２．３６−２．３１(ｄｄ、２Ｈ)、１．１０(ｓ、１Ｈ)、１．０８(ｓ、１Ｈ)、１．０６(ｓ、１Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５０５Ｓ：５０８．６(ＭＨ＋)。
実施例２６０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピリダジン-４-カルボキシアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１１．０１(ｓ、１Ｈ)、９．６６(ｄｄ、１Ｈ)、９．５２(ｄｄ、１Ｈ)、８．９０(ｓ、１Ｈ)、８．５５(ｓ、１Ｈ)、８．１３(ｄｄ、１Ｈ)、７．９９(ｄ、１Ｈ)、７．９３(ｄ、１Ｈ)、７．６５−７．５８(ｍ、２Ｈ)、７．４２−７．３５(ｍ、４Ｈ)、６．２４(ｔ、１Ｈ)、３．７５(ｓ、６Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ７０５Ｓ：５５８．６(ＭＨ＋)。
実施例２６１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルニコチンアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．７８ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．９０ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．５８−８．５７ｐｐｍ(ｄｄ、２Ｈ)、７．９０−７．８６(ｍ、４Ｈ)、７．６０−７．５６ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、７．４２−７．３４(ｍ、５Ｈ)、６．２３ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、３．７４ｐｐｍ(ｓ、６Ｈ)、２．５７ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｓ：５７０．６(ＭＨ＋)。
実施例２６２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ｏ-トリルオキシ)アセトアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．３７ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、１０．４１ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．９０ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．４１ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、７．９３ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、７．９０−７．８(ｍ、２Ｈ)、７．５９−７．５３ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、７．４２−７．３３ｐｐｍ(ｍ、４Ｈ)、７．１７−７．１２ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、６．８９−６．８５ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、６．２４ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、４．７４ｐｐｍ(ｓ、２Ｈ)、３．７６ｐｐｍ(ｓ、６Ｈ)、２．３３ｐｐｍ(ｓ、２Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：５９９．７(ＭＨ＋)。
実施例２６３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メトキシ-４-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例２６４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メトキシ-４-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５５７(ＭＨ＋)。
実施例２６５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)チアゾ-ル-４-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ５Ｓ２：５６３(ＭＨ＋)。
実施例２６６： ２-ブロモ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)チオフェン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ５Ｓ２ ６４０(ＭＨ＋)。
実施例２６７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピバルアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３６(ＭＨ＋)。
実施例２６８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ペンタ-４-エンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３４(ＭＨ＋)。
実施例２６９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ：５５６(ＭＨ＋)。
実施例２７０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ブチルアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５２２(ＭＨ＋)。
実施例２７１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メトキシアセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ６Ｓ：５２４(ＭＨ＋)。
実施例２７２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)シクロブタンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３４(ＭＨ＋)。
実施例２７３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルシクロプロパンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３４(ＭＨ＋)。
実施例２７４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-メチルシクロプロパンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３４(ＭＨ＋)。
実施例２７５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メチルブタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３６(ＭＨ＋)。
実施例２７６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-エトキシアセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５３８(ＭＨ＋)。
実施例２７７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メトキシプロパンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５３８(ＭＨ＋)。
実施例２７８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-ヒドロキシアセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ：５１０(ＭＨ＋)。
実施例２７９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)イソブチルアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５２２(ＭＨ＋)。
実施例２８０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ６Ｓ：５３６(ＭＨ＋)。
実施例２８１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)フラン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ：５４６(ＭＨ＋)。
実施例２８２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロフラン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５５０(ＭＨ＋)。
実施例２８３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５５０(ＭＨ＋)。
実施例２８４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)フラン-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ：５４６(ＭＨ＋)。
実施例２８５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)イソニコチンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５５７(ＭＨ＋)。
実施例２８６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１Ｈ-ピロ-ル-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓ：５４５(ＭＨ＋)。
実施例２８７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピラジン-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ７Ｏ５Ｓ：５５８(ＭＨ＋)。
実施例２８８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-メチル-１Ｈ-ピロ-ル-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ：５５９(ＭＨ＋)。
実施例２８９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-５-メチルイソオキサゾ-ル-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ６Ｓ：５６１(ＭＨ＋)。
実施例２９０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)チオフェン-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ２：５６２(ＭＨ＋)。
実施例２９１： (Ｓ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-メチルピロリジン-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５６３(ＭＨ＋)。
実施例２９２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５７０(ＭＨ＋)。
実施例２９３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-フェニルアセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５７０(ＭＨ＋)。
実施例２９４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メチルピコリンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７１(ＭＨ＋)。
実施例２９５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ピリジン-３-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７１(ＭＨ＋)。
実施例２９６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-６-ヒドロキシピコリンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ６Ｓ：５７３(ＭＨ＋)。
実施例２９７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-フルオロベンズアミド ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５７４(ＭＨ＋)。
実施例２９８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-フルオロベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５７４(ＭＨ＋)。
実施例２９９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-フルオロベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５７４(ＭＨ＋)。
実施例３００： ２-シクロヘキシル-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ：５７６(ＭＨ＋)。
実施例３０１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-オキソシクロペンチル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：５７６(ＭＨ＋)。
実施例３０２： ４-シクロプロピル-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-オキソブタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：５７６(ＭＨ＋)。
実施例３０３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-オキソシクロヘキサンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：５７６(ＭＨ＋)。
実施例３０４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-(ピリジン-３-イル)プロパンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ：５８５(ＭＨ＋)。
実施例３０５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メトキシベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５８６(ＭＨ＋)。
実施例３０６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メトキシベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５８６(ＭＨ＋)。
実施例３０７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-フェノキシアセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５８６(ＭＨ＋)。
実施例３０８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-メトキシベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５８６(ＭＨ＋)。
実施例３０９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３１０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-フルオロフェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３１１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-フルオロフェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３１２： ２-クロロ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５９０(ＭＨ＋)。
実施例３１３： ４-クロロ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５９０(ＭＨ＋)。
実施例３１４： ３-クロロ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５９０(ＭＨ＋)。
実施例３１５： (１Ｒ、２Ｒ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-フェニルシクロプロパンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５９６(ＭＨ＋)。
実施例３１６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-フェニルシクロプロパンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５９６(ＭＨ＋)。
実施例３１７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ５Ｓ：５６０(ＭＨ＋)。
実施例３１８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-メトキシ-２-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３１９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-フルオロフェノキシ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３２０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-５-フルオロ-２-メトキシベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３２１： ２-(４-クロロフェニル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３２２： ２-(２-クロロフェニル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３２３： ２-(３-クロロフェニル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３２４： １-アセチル-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピペリジン-４-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓ：６０５(ＭＨ＋)。
実施例３２５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ピリジン-４-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７１(ＭＨ＋)。
実施例３２６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ピリジン-２-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ：５７１(ＭＨ＋)。
実施例３２７： ２,４-ジクロロＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ：６２４(ＭＨ＋)。
実施例３２８： ３,４-ジクロロＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ：６２４(ＭＨ＋)。
実施例３２９： ２,５-ジクロロＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ：６２４(ＭＨ＋)。
実施例３３０： ３,５-ジクロロＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ：６２４(ＭＨ＋)。
実施例３３１： ２,３-ジクロロＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ：６２４(ＭＨ＋)。
実施例３３２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３６(ＭＨ＋)。
実施例３３３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルブタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５３６(ＭＨ＋)。
実施例３３４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾ-ル-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ５Ｓ：５４６(ＭＨ＋)。
実施例３３５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ５Ｓ：５４６(ＭＨ＋)。
実施例３３６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)イソオキサゾ-ル-５-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ６Ｓ：５４７(ＭＨ＋)。
実施例３３７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３、３-ジメチルブタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ：５５０(ＭＨ＋)。
実施例３３８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メチルペンタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ：５５０(ＭＨ＋)。
実施例３３９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２、２-ジメチルブタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ：５５０(ＭＨ＋)。
実施例３４０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ：５５０(ＭＨ＋)。
実施例３４１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ピリミジン-５-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ７Ｏ５Ｓ：５５８(ＭＨ＋)。
実施例３４２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-メチルフラン-２-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ６Ｓ：５６０(ＭＨ＋)。
実施例３４３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)チオフェン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ２：５６２(ＭＨ＋)。
実施例３４４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-オキソシクロペンタンカルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ：５６２(ＭＨ＋)。
実施例３４５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メトキシエトキシ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ７Ｓ：５６８(ＭＨ＋)。
実施例３４６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ：５７０(ＭＨ＋)。
実施例３４７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-メチルイソオキサゾ-ル-４-イル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ６Ｓ：５７５(ＭＨ＋)。
実施例３４８： ３-シクロペンチル-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ：５７６(ＭＨ＋)。
実施例３４９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-ｏ-トリルアセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ：５８４(ＭＨ＋)。
実施例３５０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メトキシニコチンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ６Ｓ：５８７(ＭＨ＋)。
実施例３５１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-フルオロ-３-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３５２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-フルオロ-２-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３５３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-フルオロ-４-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３５４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-フルオロ-５-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３５５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓ：５８８(ＭＨ＋)。
実施例３５６： ６-クロロ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ニコチンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例３５７： ２-クロロ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ニコチンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例３５８： ２-クロロ-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)イソニコチンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例３５９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-４-(ジメチルアミノ)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９９(ＭＨ＋)。
実施例３６０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-(ジメチルアミノ)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ：５９９(ＭＨ＋)。
実施例３６１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ７Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３６２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ｍ-トリルオキシ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３６３： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(４-メトキシフェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３６４： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(２-メトキシフェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３６５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(３-メトキシフェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３６６： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-メトキシ-４-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ：６００(ＭＨ＋)。
実施例３６７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-フルオロ-４-メトキシベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３６８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-フルオロ-６-メトキシベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６Ｓ：６０４(ＭＨ＋)。
実施例３６９： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-(４-メトキシフェニル)プロパンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ：６１４(ＭＨ＋)。
実施例３７０： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-(２-メトキシフェニル)プロパンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ：６１４(ＭＨ＋)。
実施例３７１： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-３-(３-メトキシフェニル)プロパンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ：６１４(ＭＨ＋)。
実施例３７２
Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。
Figure 0005270353
２０ｍＬのバイアル中に、実施例１５に記載のものと同様の手順を使用して調製した３-アミノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(０．２４ｍｍｏｌ、１当量)、ＤＭＡ(５ｍＬ)及び１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-カルボン酸(０．３３６ｍｍｏｌ、１．４当量)を加えた。ヒューニッヒ塩基(０．７９２ｍｍｏｌ、３．３当量)及びＨＡＴＵ(０．２８８ｍｍｏｌ、１．２当量)をバイアルに加え、ついで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了はＬＣＭＳによって示された。溶媒をロータリーエバポレータで住居下。粗混合物を更なる精製をしないで先に進めた。残留物を５ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、氷浴で冷やした。ジオキサン(３ｍＬ、５当量)中４ＮのＨＣｌを撹拌しながら加えた。ついで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形材料を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、ついで、分取逆相ＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム／ＡＣＮ)によって更に精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミドを得た(２６ｍｇ、２０％)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．２６(ｓ、１Ｈ)、８．８１(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｔ、１Ｈ)、８．１４(ｓ、１Ｈ)、７．７４(ｄ、１Ｈ)、７．６９(ｄ、１Ｈ)、７．４１−７．３９(ｍ、１Ｈ)、７．３６(ｄ、１Ｈ)、７．３２(ｄ、２Ｈ)、７．３０−７．２８(ｄｄ、１Ｈ)、７．１４−７．１１(ｍ、２Ｈ)、６．１４(ｔ、１Ｈ)、４．０９(ｄ、４Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６０５Ｓ：５３５．６(ＭＨ＋)。
実施例３７３
Ｎ-(３-(４-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
２,３-ジクロロキノキサリン(３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ)、８５ｍＬのジメチルスルホキシド、ベンゼンスルホンアミド(２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ)をフラスコに入れた。反応混合物を１５０℃にてＮ２雰囲気下で１５時間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、１００ｍＬの水を添加した。ついで、反応混合物をｐＨ＜２まで酸性化するために、濃ＨＣｌを加えた。つづいて、水性層を９０ｍＬの酢酸エチルで３回洗浄した。ついで、酢酸エチル層を１５０ｍＬの水で２回、１００ｍＬのブラインで３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルをロータリーエバポレータで除去した。酢酸エチル及びジクロロメタンを加えてスラリーを乾燥粗生成物にし、濾過によってＮ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)-ベンゼンスルホンアミドを得、これを更に精製することなく使用した。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ：３１９．９(ＭＨ＋)。
ＣＥＭマイクロ波反応容器に、上記工程において記載したものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、４-フルオロアニリン(３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)、及び０．８ｍＬのジメチルアセトアミドを入れた。該容器をシールし、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波機器で１２０℃にて２５分の間、マイクロ波照射下で反応混合物を加熱した。メタノール(１ｍＬ)を反応混合物に加え、２０分後、生成物を溶液から沈殿させた。濾過により、Ｎ-(３-(４-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド(３９ｍｇ、６２％)を得た。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ１２．３０(ｓ、１Ｈ)、９．１１(ｓ、１Ｈ)、８．１６−８．１０(ｄ、２Ｈ)、８．０２−７．９０(ｍ、３Ｈ)、７．６８−７．５８(ｍ、３Ｈ)、７．５５−７．５１(ｍ、１Ｈ)、７．４１−７．３２(ｍ、２Ｈ)、７．２５−７．１６(ｍ、２Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓ：３９５．０(ＭＨ＋)。
実施例３７４
Ｎ-(３-(Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド
Figure 0005270353
スキームＡ
３-アミノベンゼンスルホンアミド(３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ)と２０ｍＬの１：１アセトン：Ｈ２Ｏをフラスコに入れた。アミノベンゼンスルホンアミドが溶解するまで、溶液を室温で撹拌した。ついで、フラスコを氷浴で冷却し、塩化ジメチルアミノ-アセチルＨＣｌ(４．６ｇ、２９ｍｍｏｌ)を加えた。得られたスラリーに、重炭酸ナトリウム(４．８ｇ、５７ｍｍｏｌ)を１５分かけて加えた。３０分後、反応物を氷浴から除き、室温で１５時間撹拌した。ついで、反応混合物を濾過し、メタノールとアセトニトリルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレータで乾燥させて２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-スルファモイル-フェニル)アセトアミドを得、これを更なる精製なしに次の工程に送った。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ：２５８．０(ＭＨ＋)。
スキームＢ
ジクロロキノザリン(１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ)、１０ｍＬのジメチルアセトアミド、２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-スルファモイルフェニル)アセトアミド(０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ)をフラスコに入れた。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した後、濾過した。溶媒を濾液からロータリーエバポレータで蒸発させて(Ｎ-(３-(Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド)を得、これを更なる精製なしに次の工程に送った。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ：４２０．０(ＭＨ＋)。
一般的アミノ化手順１ａ
Figure 0005270353
ＣＥＭマイクロ波反応容器に、実施例３７４に記載したものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド(３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ)、所望のアニリン(１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量)、及び０．５ｍＬのジメチルアセトアミドを入れた。該容器をシールし、反応混合物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波機器で１４０℃にて７０分間のマイクロ波照射下で加熱した。ついで、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。最終生成物の精製を、２５ｍＭの水性ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮの溶離剤を用いる分取逆相ＨＰＬＣで達成して、所望の生成物を得た。
上記一般的アミノ化手順１ａに従って、次の表題化合物を調製した。
実施例３７５： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：９．４０ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．４３ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．２２ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ)、８．０７−８．０２ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、７．９７−７．９３ｐｐｍ(ｄ、１Ｈ)、７．７６−７．７１(ｍ、２Ｈ)、７．５３−７．４８ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、７．４５−７．３６ｐｐｍ(ｍ、４Ｈ)、７．３５−７．２８ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ)、６．８４−６．７７ｐｐｍ(ｔ、１Ｈ)、３．１０ｐｐｍ(ｓ、２Ｈ)、２．３８ｐｐｍ(ｓ、６Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３Ｓ：４９５(ＭＨ＋)。
実施例３７６： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(４-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３Ｓ：４９５(ＭＨ＋)。
実施例３７７： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(４-クロロ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ：５１１(ＭＨ＋)。
一般的アミノ化手順１ｂ
Figure 0005270353
ＣＥＭマイクロ波反応容器に、実施例３７４のものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(Ｎ-(３-クロロキノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド(６２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ)、所望のアニリン(０．５６７ｍｍｏｌ、４当量)、及び１．０ｍＬのトルエンを入れた。該容器をシールし、反応混合物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波機器で１８０℃にて６０分間のマイクロ波照射下で加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。最終生成物の精製を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣで行って、所望の生成物を得た。
上記一般的アミノ化手順１ｂに従って、次の化合物を調製した。
実施例３７８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３-クロロ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-２-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ：５１１(ＭＨ＋)。
実施例３７９： ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(４-フルオロ-３-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(４-フルオロ-３-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．４７(ｓ、１Ｈ)、８．３６(ｓ、１Ｈ)、８．２９(ｓ、１Ｈ)、７．９１−７．８７(ｄ、１Ｈ)、７．８０−７．７３(ｍ、２Ｈ)、７．６６−７．６３(ｄ、１Ｈ)、７．５３−７．４７(ｔ、１Ｈ)、７．４３−７．３０(ｍ、４Ｈ)、７．１０−７．０４(ｔ、１Ｈ)、６．５５−５．９５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、３．９６(ｓ、３Ｈ)、３．１２(ｓ、２Ｈ)、２．３９(ｓ、６Ｈ)、２．０８(ｓ、３Ｈ(Ａｃ０Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４Ｓ：５２５(ＭＨ＋)。
実施例３８０
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0005270353
Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-イソプロポキシ-ベンゼンスルホンアミド。 ガラスバイアル中で２,３-ジクロロキノキサリン(２．０ｍＬ、０．３８Ｍ)の溶液をＫ２ＣＯ３(１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ)と組み合わせた。４-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(１．７５ｍＬ、０．４３Ｍ)の溶液を加え、該溶液を１２５℃で一晩撹拌した。冷却後、酢酸(４５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ)及び３,５-ジメトキシアニリン(２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を再び１２５℃で一晩撹拌した。冷却して、反応混合物を、８ｍＬのメエタノールとついで８ｍＬの水で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド／水から再結晶化させて、Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-イソプロポキシ-ベンゼンスルホンアミド(４５ｍｇ、１２％)を得た。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．１６(ｂｓ、１Ｈ)、８．９３(ｓ、１Ｈ)、８．０３(ｄ、２Ｈ)、７．９２(ｂｓ、１Ｈ)、７．５６(ｄ、１Ｈ)、７．３６(ｍ、４Ｈ)、７．０７(ｄ、２Ｈ)、６．２４(ｓ、１Ｈ)、４．７２(ｍ、１Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、１．２７(ｄ、６Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４０５Ｓ：４９５(ＭＨ＋)。
［０１８７］
実施例３８１−４１１は実施例４２３において上述したように進めて合成した。生成物が沈殿しなかった場合には、混合物は逆相ＨＰＬＣで精製した。
実施例３８１： ３-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-メチルベンゼンスルホンアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．３１(ｂｓ、１Ｈ)、８．９６(ｓ、１Ｈ)、８．１８(ｓ、１Ｈ)、７．９８(ｄ、１Ｈ)、７．９２(ｂｓ、１Ｈ)、７．５８(ｄ、２Ｈ)、７．４３−７．３３(ｍ、４Ｈ)、６．２４(ｔ、１Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、２．３９(ｓ、３Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４０４Ｓ：４８５(ＭＨ＋)。
実施例３８２： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ナフタレン-１-スルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ：４８７(ＭＨ＋)。
実施例３８３： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-フルオロベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓ：４５５(ＭＨ＋)。
実施例３８４： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-フルオロベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓ：４５５(ＭＨ＋)。
実施例３８５： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ：５０５(ＭＨ＋)。
実施例３８６： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ：５０５(ＭＨ＋)。
実施例３８７： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ：５２１(ＭＨ＋)。
実施例３８８： Ｎ-(４-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ：４９４(ＭＨ＋)。
実施例３８９： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-フルオロ-２-メチルベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓ：４６９(ＭＨ＋)。
実施例３９０： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２-メチルベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ：４５１(ＭＨ＋)。
実施例３９１： ２-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ：４７１(ＭＨ＋)。
実施例３９２： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３,５-ジフルオロベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ：４７３(ＭＨ＋)。
実施例３９３： ３,５-ジクロロＮ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ：５０５(ＭＨ＋)。
実施例３９４： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-フルオロ-４-メチルベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓ：４６９(ＭＨ＋)。
実施例３９５： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ：５０５(ＭＨ＋)。
実施例３９６： ４-シアノ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ：４６２(ＭＨ＋)。
実施例３９７： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-１-フェニルメタンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ：４５１(ＭＨ＋)。
実施例３９８： ４，５-ジクロロＮ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)チオフェン-２-スルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２：５１１(ＭＨ＋)。
実施例３９９： １-(３-クロロフェニル)-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)メタンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ：４８５(ＭＨ＋)。
実施例４００： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２,５-ジメチルチオフェン-３-スルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ２：４７１(ＭＨ＋)。
実施例４０１： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ：５７３(ＭＨ＋)。
実施例４０２： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ：５２３(ＭＨ＋)。
実施例４０３： ５-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-１、３-ジメチル１Ｈ-ピラゾ-ル-４-スルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：４８９(ＭＨ＋)。
実施例４０４： ５-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２-メトキシベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ：５０１(ＭＨ＋)。
実施例４０５： ５-ブロモ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２-メトキシベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ：５４５(ＭＨ＋)。
実施例４０６： ２,５-ジクロロＮ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)チオフェン-３-スルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２：５１１(ＭＨ＋)。
実施例４０７： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３,５-ジメチルイソオキサゾ-ル-４-スルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ：４５６(ＭＨ＋)。
実施例４０８： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-２,５-ジメトキシベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ：４９７(ＭＨ＋)。
実施例４０９： ３-クロロ-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-４-フルオロベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ：４８９(ＭＨ＋)。
実施例４１０： ４-(ジフルオロメトキシ)-Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ：５０３(ＭＨ＋)。
実施例４１１： Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓ２：５１５(ＭＨ＋)。
一般的アシル化手順２
Figure 0005270353
実施例３７２に記載されたものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド(１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)を、１０ｍＬの丸底フラスコ中の５ｍＬのＤＣＥ中に溶解させた。ＤＩＥＡ(１．１７ｍｍｏｌ、５．０当量)とついで酸塩化物(０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量)を撹拌しながら添加した。ついで、反応物を１時間又はＬＣＭＳによって完了したことが示されるまで、室温で撹拌した。つづいて、溶媒をロータリーエバポレータで減圧下で除去した。ついで、粗物質をメタノールに再溶解した。最終生成物の精製を、２５ｍＭの水性ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＡＮの溶離剤を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって達成した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。
一般的アシル化手順２に従って、次の化合物を調製した。
実施例４１２： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-プロピオニルアゼチジン-３-カルボキシアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．４０(ｓ、１Ｈ)、１０．４５(ｓ、１Ｈ)、８．８８(ｓ、１Ｈ)、８．４０(ｓ、１Ｈ)、７．９３(ｓ、１Ｈ)、７．８２(ｄ、１Ｈ)、７．７７(ｄ、１Ｈ)、７．６０−７．４５(ｍ、２Ｈ)、７．４１−７．３０(ｍ、４Ｈ)、６．２４(ｓ、１Ｈ)、４．２６(ｔ、１Ｈ)、４．２２−４．１７(ｍ、１Ｈ)、３．９９(ｔ、１Ｈ)、３．９５−３．８９(ｍ、１Ｈ)、３．７６(ｓ、６Ｈ)、３．５９−３．４５(ｍ、１Ｈ)、２．０５(ｄｄ、２Ｈ)、０．９５(ｔ、３Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６０６Ｓ：５９１(ＭＨ＋)。
実施例４１３： １-アセチル-Ｎ-(３-{[(３-{[３,５-ビス(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-２-イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ６Ｓ：５７７(ＭＨ＋)。
実施例４１４： １-(シクロプロパンカルボニル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：６０３(ＭＨ＋)。
一般的還元的アミノ化手順１
Figure 0005270353
３ｍＬのＤＣＥと２００μＬのＤＭＦ中の実施例３７２に記載したものと同様の手順を使用して調製したＮ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド(１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)の溶液に、アルデヒド(０．７７ｍｍｏｌ、４．０当量)をゆっくりと加え、ついでテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素(１．１６ｍｍｏｌ、６．０当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示した。ついで、溶媒をロータリーエバポレータで減圧下で除去した。ついで、粗物質をメタノールに再溶解させた。最終生成物の精製を、２５ｍＭの水性ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＡＮの溶離剤を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって達成した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。
一般的還元的アミノ化手順１に従って、次の表題化合物を調製した。
実施例４１５： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-エチルアゼチジン-３-カルボキシアミド。 １Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１０．２９(ｓ、１Ｈ)、８．８２(ｓ、１Ｈ)、８．２５(ｔ、１Ｈ)、７．７５−７．６８(ｍ、２Ｈ)、７．４３−７．３８(ｍ、１Ｈ)、７．３７５−７．３４０(ｍ、１Ｈ)、７．３３８−７．３１０(ｄ、２Ｈ)、７．３０５−７．２６２(ｍ、１Ｈ)、７．１５−７．０８(ｍ、２Ｈ)、６．５６(ｓ、１Ｈ)、６．１５(ｔ、１Ｈ)、４．１５−４．０８(ｍ、２Ｈ)、４．０６−３．９５(ｍ、２Ｈ)、３．７８(ｓ、６Ｈ)、３．６５−３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．１２−３．０４(ｍ、２Ｈ)、１．０３(ｔ、３Ｈ)； ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６０５Ｓ：５６３(ＭＨ＋)。
実施例４１６： １-(シクロプロピルメチル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：５８９(ＭＨ＋)。
実施例４１７： １-ベンジル-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ：６２５(ＭＨ＋)。
実施例４１８： Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)-１-(フラン-２-イルメチル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ：６１５(ＭＨ＋)。
実施例４１９： １-((１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル)メチル)-Ｎ-(３-(Ｎ-(３-(３,５-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-３-カルボキシアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３０Ｎ８Ｏ５Ｓ：６１５(ＭＨ＋)。
一般的アミド形成手順１ａ
Figure 0005270353
小さい１ドラムバイアル中に、実施例１００に対して記載した手順を使用して調製した３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)-キノキサリン-２-イル)スルファモイル)安息香酸(６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量)を加えた。酸をＤＭＡ(１ｍＬ)中に溶解させ、ついでＤＩＥＡ(４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量)を溶液に加えた。アミン試薬(１ｍＬのＤＭＡ中０．１２Ｍ溶液)を撹拌しながら溶液に加え、ついでＨＡＴＵ(６４ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ、１．４当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって示される完了時に、２ｍＬのメタノールを溶液に添加した。分取逆相ＨＰＬＣを用いて所望の生成物を分離した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。
一般的アミド形成手順１に従って、次の化合物を調製した。
実施例４２０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンズアミド。 ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンズアミド：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：９．４４(ｓ、１Ｈ)、８．９４(ｓ、１Ｈ)、８．７９(ｔ、１Ｈ)、８．５４(ｓ、１Ｈ)、８．２４(ｄ、１Ｈ)、７．８７(ｄ、１Ｈ)、７．４８(ｍ、３Ｈ)、７．３３(ｄ、１Ｈ)、７．１８(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(１Ｈ)、３．０４(ｍ、３Ｈ)、２．５１(ｍ、５Ｈ)、１．９１(ｓ、１Ｈ)、１．８６(ｍ、３Ｈ)； Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６９(ＭＨ＋)。
実施例４２１： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１-メチルアゼチジン-３-イル)ベンズアミド。 ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１-メチルアゼチジン-３-イル)ベンズアミド： １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：９．４３(ｓ、１Ｈ)、９．２３(ｄ、１Ｈ)、８．９４(ｄ、１Ｈ)、８．５８(ｓ、１Ｈ)、８．２９(ｄ、１Ｈ)、７．８９(ｄ、１Ｈ)、７．５６(ｔ、１Ｈ)、７．４７(ｄ、１Ｈ)、７．４４(ｄ、１Ｈ)、７．３３(ｄ、１Ｈ)、７．１８(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、４．８１(ｍ、１Ｈ)、４．３３(ｍ、２Ｈ)、４．１９(ｍ、２Ｈ)、３．８２(ｓ、１Ｈ)、２．５１(ｓ、３Ｈ)； Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５５３(ＭＨ＋)。
実施例４２２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピリジン-４-イルメチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５７５(ＭＨ＋)。
実施例４２３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ：５９２(ＭＨ＋)。
実施例４２４： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(２,２-ジメチルヒドラジンカルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５２７(ＭＨ＋)。
実施例４２５： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５４２(ＭＨ＋)。
実施例４２６： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例４２７： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ピロリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例４２８： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ピリジン-４-イル)エチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８９(ＭＨ＋)。
実施例４２９： Ｎ-(２-(１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル)エチル)-３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ：５７８(ＭＨ＋)。
実施例４３０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピペリジン-１-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例４３１： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５２８(ＭＨ＋)。
実施例４３２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-エトキシプロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５７０(ＭＨ＋)。
実施例４３３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(ピロリジン-１-イル)プロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５９５(ＭＨ＋)。
実施例４３４： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(ジエチルアミノ)プロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５９７(ＭＨ＋)。
実施例４３５： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(２-オキソピロリジン-１-イル)プロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６０９(ＭＨ＋)。
実施例４３６： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピリジン-２-イルメチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５７５(ＭＨ＋)。
実施例４３７： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-シアノエチル)-Ｎ-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５５１(ＭＨ＋)。
実施例４３８： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-シアノエチル)-Ｎ-エチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５６５(ＭＨ＋)。
実施例４３９： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(エチルチオ)エチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２：５７２(ＭＨ＋)。
実施例４４０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-プロポキシプロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５８４(ＭＨ＋)。
実施例４４１： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(５-(ジエチルアミノ)ペンタン-２-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：６２５(ＭＨ＋)。
実施例４４２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-メトキシプロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５５６(ＭＨ＋)。
実施例４４３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６１１(ＭＨ＋)。
実施例４４４： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピリジン-３-イルメチル)ベンズアミド ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５７５(ＭＨ＋)。
実施例４４５： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-シアノエチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５３７(ＭＨ＋)。
実施例４４６： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５５６(ＭＨ＋)。
実施例４４７： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(メチルチオ)エチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２：５５８(ＭＨ＋)。
実施例４４８： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-Ｎ-メチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８３(ＭＨ＋)。
実施例４４９： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-イソプロポキシプロピル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５８４(ＭＨ＋)。
実施例４５０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-エチルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８３(ＭＨ＋)。
実施例４５１： Ｎ-(３-ブトキシプロピル)-３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５９８(ＭＨ＋)。
実施例４５２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ジエチルアミノ)エチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８３(ＭＨ＋)。
実施例４５３： ３-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパン酸メチル。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ：５７０(ＭＨ＋)。
実施例４５４： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-メチル-Ｎ-プロピルベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ：５４０(ＭＨ＋)。
実施例４５５： ３-(３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパン酸エチル。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ：５８４(ＭＨ＋)。
実施例４５６： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５９５(ＭＨ＋)。
実施例４５７： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-((１-エチルピロリジン-２-イル)メチル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５９５(ＭＨ＋)。
実施例４５８： Ｎ-(２-(ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ６Ｓ：６１５(ＭＨ＋)。
実施例４５９： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(３-(ジエチルアミノ)ピロリジン-１-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：６０９(ＭＨ＋)。
実施例４６０： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-メチルピロリジン-３-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例４６１： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例４６２： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(２-メチル-１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ：６２５(ＭＨ＋)。
実施例４６３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１Ｈ-ピロ-ル-１-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５４９(ＭＨ＋)。
実施例４６４： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(３-オキソピラゾリジン-４-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓ：５６８(ＭＨ＋)。
実施例４６５： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(２-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：６０９(ＭＨ＋)。
実施例４６６： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(２-(ピペリジン-１-イルメチル)ピペリジン-１-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：６４９(ＭＨ＋)。
実施例４６７： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１-エチルピペリジン-３-イル)ベンズアミド ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５９５(ＭＨ＋)。
一般的アミド形成手順１ｂ
一般的アミド形成手順１ａに概要を示した手順を、ｔｅｒｔ-ブチルカルバメ-トとして保護される第二アミン基を含む多くのアミンを導入するために使用した(つまり、ＮＨＲ’Ｒ”中のＲ’がＢｏｃ保護アミン基を含む場合)。脱保護は、Ｂｏｃ保護前駆体のＨＰＬＣ精製後に実施した。
小さい１ドラムバイアル中に、３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)安息香酸(６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量)を加えた。その酸を１ｍＬのＤＭＡに溶解させ、ついでＤＩＥＡ(４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量)を溶液に加えた。モノ-Ｂｏｃ保護ジアミン試薬(１ｍＬのＤＭＡ中０．１２Ｍ溶液、１当量)を撹拌しながら溶液に加え、ついでＨＡＴＵ(６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．４当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって示された完了時に、２ｍＬのメエタノールを溶液に加えた。分取逆相ＨＰＬＣを用いてこの粗反応溶液から直接、所望生成物を分離した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。生成物画分を組合せ、ロータリーエバポレータで減圧下で濃縮乾固させた。ジオキサン(２ｍＬ)中４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。ついで、出発材料が検出されなくなるまで、溶液を室温で撹拌した。ＨＣｌ塩として溶液から沈殿した脱保護生成物を濾過によって集め、エーテルで洗浄して、減圧乾燥させた。
上記の一般的アミド形成手順１ｂに従って次の化合物を調製した。
実施例４６８： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピペリジン-３-イル)ベンズアミド。 ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピペリジン-３-イル)ベンズアミド：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．８２(ｓ、１Ｈ)、９．１２(ｓ、１Ｈ)、９．０４(ｓ、１Ｈ)、８．８５(ｄ、１Ｈ)、８．６５(ｓ、１Ｈ)、８．５５(ｓ、１Ｈ)、８．１８(ｍ、１Ｈ)、７．９８(ｓ、１Ｈ)、７．６９(ｍ、２Ｈ)、７．４３(ｍ、２Ｈ)、６．６９(ｄｄ、１Ｈ)、４．２１(ｓ、１Ｈ)、３．８３(ｓ、３Ｈ)、３．６９(ｍ、１Ｈ)、３．４８(ｍ、１Ｈ)、３．１８(ｓ、１Ｈ)、２．８４(ｑ、２Ｈ)、１．９１(ｓ、２Ｈ)； Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例４６９： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピペリジン-２-イルメチル)ベンズアミド。 ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピペリジン-２-イルメチル)ベンズアミド：ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：１２．７８(ｓ、１Ｈ)、９．１６(ｓ、１Ｈ)、９．０９(ｓ、１Ｈ)、８．７９(ｓ、１Ｈ)、８．５９(ｄ、２Ｈ)、８．２２(ｔ、２Ｈ)、７．９９(ｓ、１Ｈ)、７．７４(ｔ、１Ｈ)、７．６６(ｓ、１Ｈ)、７．４２(ｍ、２Ｈ)、６．６９(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．６９(ｄｄ、１Ｈ)、３．５７(ｍ、１Ｈ)、３．５０(ｍ、３Ｈ)、３．２２(ｓ、２Ｈ)、２．８２(ｄ、１Ｈ)、１．６８(ｍ、５Ｈ)； Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５８１(ＭＨ＋)。
実施例４７０： ３-(３-アミノピロリジン-１-カルボニル)-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５５３(ＭＨ＋)。
実施例４７１： ３-(３-アミノアゼチジン-１-カルボニル)-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５３９(ＭＨ＋)。
実施例４７２： ３-(３-アミノピペリジン-１-カルボニル)-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例４７３： ３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピロリジン-３-イル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５５３(ＭＨ＋)。
実施例４７４： Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)-３-(３-(メチルアミノ)ピロリジン-１-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５６７(ＭＨ＋)。
実施例４７５： Ｎ-(２-アミノエチル)-３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ：５２７(ＭＨ＋)。
実施例４７６： ３-(４-アミノ-３-オキソピラゾリジン-１-カルボニル)-Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓ：５６８(ＭＨ＋)。
実施例４７７
３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-((１-メチルピペリジン-２-イル)メチル)ベンズアミド
実施例５１４に対して記載されたものと同様の手順を使用して調製した３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(ピペリジン-２-イルメチル)ベンズアミド(２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量)を２．３ｍＬのＤＭＡに溶解させた。ギ酸(３８８μＬ、１０．２８ｍｍｏｌ、２０当量)を撹拌しながら溶液に加え、ついでホルムアルデヒド(５０８μＬの３７％水溶液)を加えた。ついで、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる反応混合物の一定量の分析は出発物質が完全に消費されていることを示した。反応物をメタノール(２ｍＬ)で希釈した。分取逆相ＨＰＬＣを用いてこの粗反応混合物から直接、所望生成物を分離した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの２成分溶媒系を用いた５−１００％勾配で操作するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣを使用して、精製を実施した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：９．４４(ｓ、１Ｈ)、８．９４(ｓ、１Ｈ)、８．７９(ｔ、１Ｈ)、８．５７(ｓ、１Ｈ)、８．２７(ｄ、１Ｈ)、７．９０(ｄ、１Ｈ) ７．５４(ｔ、１Ｈ)、７．４６(ｄ、１Ｈ)、７．３９(ｄ、１Ｈ)、７．３３(ｄ、１Ｈ)、７．１８(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、３Ｈ)、３．５９(ｍ、２Ｈ)、３．００(ｓ、１Ｈ)、２．９０(ｓ、３Ｈ)、１．６２(ｍ、７Ｈ)； Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５９５(ＭＨ＋)。
実施例４７８
３-(Ｎ-(３-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-２-イル)スルファモイル)-Ｎ-(１-メチルピペリジン-３-イル)ベンズアミド
実施例５２２において使用したものと同様の手順を使用して表題化合物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：９．４３(ｓ、１Ｈ)、８．９３(ｓ、１Ｈ)、８．５９(ｓ、１Ｈ)、８．２４(ｄ、１Ｈ)、７．８７(ｄ、１Ｈ)、７．４７(ｍ、２Ｈ)、７．４０(ｄ、１Ｈ)、７．３３(ｄ、１Ｈ)、７．１９(ｍ、２Ｈ)、６．６０(ｄｄ、１Ｈ)、４．２１(ｓ、１Ｈ)、３．８２(ｓ、１Ｈ)、２．７６(ｓ、１Ｈ)、２．５０(ｍ、７Ｈ)、１．９１(ｍ、２Ｈ)、１．６３(ｍ、２Ｈ)； Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対するＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ：５８１(ＭＨ＋)。
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋαルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコル
ＰＩ３Ｋα活性を、ルシフェラーゼ-ルシフェリン結合化学発光を使用してキナーゼ反応後に消費されるＡＴＰの割合として測定する。反応は３８４ウェルの白色の媒体結合マイクロタイタープレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)中で実施した。キナーゼ反応は、バッファー溶液中において２０μＬ容積で被験化合物、ＡＴＰ、基質(ＰＩＰ２)、及びキナーゼを組み合わせることにより開始させた。標準ＰＩ３Ｋαアッセイバッファーは、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ及び０．０３％のＣＨＡＰＳからなる。酵素、ＡＴＰ、及び基質に対する標準的アッセイ濃度は、それぞれ０．５−１．１ｎＭ、１μＭ、及び７．５μＭである。反応混合物は雰囲気温度でおよそ２時間インキュベートした。キナーゼ反応後、１０μＬのアリコートのルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物(Promega Kinase-Glo)を加え、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して化学発光シグナルを測定した。全ＡＴＰ消費は４０−６０％に限られ、コントロール化合物のＩＣ５０値は文献のものとよく相関している。
本発明の所定の化合物において、このアッセイで試験して、ＰＩ３Ｋに結合する能力が実証された。次の実施態様は化合物自体並びに治療方法におけるそれらの使用に関する。例えば、本発明の一実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約８μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約４μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約３μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約３μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約２μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約１．５μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約１μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．７５０μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．５μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．３μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．２μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．１μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．０７５μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．０５０μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１中の化合物から選択される。
生物学的実施例２
ホスホＡＫＴアッセイ
ＰＣ３細胞を１５００００細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を３日間培養し、ついで無血清培地中において化合物で３時間処理した。ＥＧＦ(１００ｎｇ／ｍｌ)を最後の１０分で加えた。細胞をＴＥＮＮバッファーに可溶化させた。ホスホＴ３０８Ａｋｔ及び全Ａｋｔを、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅアッセイプロトコルに従って実施したＥＬＩＳＡによって定量した。ホスホＡｋｔの読みを全Ａｋｔの読みに対して正規化した。
生物学的実施例３
ホスホＳ６アッセイ
ＰＣ３細胞を８０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。各実験について、細胞を、一つのプレートはホスホＳ６ ＣｅｌｌＥＬＩＳＡのもので、もう一つは全Ｓ６ ＣｅｌｌＥＬＩＳＡのものの、二組のプレートに播種し処理した。プレートで細胞を３日間培養し、ついで、三組、無血清培地中において化合物で３時間処理した。細胞を４％のホルムアルデヒドで固定し、０．６％のＨ２Ｏ２でクエンチし、５％のＢＳＡでブロックし、ホスホＳ６抗体又は全Ｓ６抗体の何れかと共に一晩インキュベートし、ヤギ-抗ウサギＩｇＧ-ＨＲＰと共に１時間インキュベートし、化学発光基質で解像した。
生物学的実施例４
ＰＩＰ３アッセイ
１０ｃｍ皿で増殖させたＭＣＦ-７細胞を、ＤＭＥＭ中で３時間させ、ついで２０分間、化合物で処理した。化合物と共に行ったインキュベーションの最後に２分に、ＥＧＦ(１００ｎｇ／ｍｌ)を加えてＰＩＰ３産生を刺激した。培地を吸引し、細胞を１０％トリクロロ酢酸でした。細胞可溶化物を遠心分離した後、脂質をペレットから抽出した。細胞脂質抽出物中のＰＩＰ３を、Ｇｒｐ１-ＰＨをＰＩＰ３特異的プローブとして使用するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ[ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒの登録商標]アッセイで定量した。細胞ＰＩＰ３の量をｄｉＣ８ ＰＩ(３,４,５)Ｐ３の標準曲線から算定した。
生物学的実施例５−１０
インビボモデル
５−８週齢でおよそ２０ｇの体重の雌及び雄胸腺欠損ヌードマウス(ＮＣｒ)を次のモデルに使用した。実験の開始前に、最小４８時間の間、動物を順応させた。これらの研究中、動物は自由に食物と水が与えられ、７０−７５ｏＦと６０％の相対湿度に空調された部屋で飼育された。１２時間の明所と１２時間の暗所のサイクルを自動タイマーを用いて維持した。化合物誘導性又は腫瘍関連死について全動物を毎日調べた。
ＰＣ-３ヒト前立腺腺癌細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、２０％ウシ胎仔血清(Ｈｙｃｌｏｎｅ)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の３×１０６細胞（継代数１３、９９％生存率）を５−８週齢の雄ヌードマウスの後部側腹部に皮下的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
Ｕ-８７ＭＧヒト細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Ｈｙｃｌｏｎｅ)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の２×１０６細胞（継代数５、９６％生存率）を５−８週齢の雌ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
Ａ５４９ヒト肺癌細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Ｈｙｃｌｏｎｅ)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の１０×１０６細胞（継代数１２、９９％生存率）を５−８週齢の雌ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Ｈｙｃｌｏｎｅ)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の３×１０６細胞（継代数３、９５％生存率）を５−８週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
ＷＭ-２６６-４ヒトメラノーマ細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Ｈｙｃｌｏｎｅ)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の３×１０６細胞（継代数５、９９％生存率）を５−８週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
皮下又は皮内腫瘍に対して、各コントロール及び処置グループにおける各動物の平均腫瘍重量を、研究の間、毎週２回定量した。腫瘍重量(ＴＷ)は、次の式を使用して、ノギスを用いて直交直径を測定することによって決定した：
腫瘍重量(ｍｇ)＝[腫瘍体積＝長さ(ｍｍ)×幅２(ｍｍ２)]／２
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフ上にプロットし、腫瘍増殖速度を示すものとして模式的に提示した。腫瘍増殖(ＴＧＩ)の阻害パーセントは次の式で決定される：
Figure 0005270353
ここで、Ｘ０＝グループ日数上の全ての腫瘍の平均ＴＷ
Ｘｆ＝ｆ日目での処置グループのＴＷ
Ｙｆ＝ｆ日目でのビヒクルコントロールグループのＴＷ
腫瘍がその出発サイズ以下に消失する場合、腫瘍消失割合は次の式で決定される：
Figure 0005270353
腫瘍サイズは各実験グループに対して平均±ＳＥＭ値を得るために各腫瘍に対して個々に計算される。統計的有意性は、両側スチューデントｔ検定（有意性はＰ＜０．０５として定義）を使用して決定する。
薬学的組成物実施例
次は式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
錠剤製剤
次の成分を十分に混合し、単一の分割錠剤に圧密化した。
Figure 0005270353
カプセル製剤
次の成分を十分に混合し、硬質シェルゼラチンカプセル中に充填した。
Figure 0005270353
懸濁製剤
次の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を調製した。
Figure 0005270353
注射用製剤
次の成分を混合して、注射用製剤を形成した。
Figure 0005270353
水を除いて、上記成分の全てが組合せられ、６０−７０℃に加熱される。ついで、６０℃の十分な量の水が、激しく撹拌しながら加えられて、成分が乳化させられ、ついで、全体が１００ｇになるまで水が加えられる。
座薬製剤
全重量２．５ｇの座薬が、本発明の化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ．ＲＴＭ．Ｈ-１５(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson,Inc.,New York)と混合することによって調製され、次の組成を有している：
Figure 0005270353
前述の発明は、明瞭さと理解のために、例証と実施例を用いて、ある程度詳細に説明した。添付の特許請求の範囲内で、変化と変更を行うことができることは当業者には明らかであろう。従って、上記の説明は例証のためであって限定のためではないことが理解されなければならない。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されてはならず、次の添付の特許請求の範囲に基づいて、かかる特許請求の範囲がもたらす均等物の全範囲を参酌して、決定されなければならない。本出願において引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されている場合と同じ度合いであらゆる目的のためにその全体を出典明示によりここに援用する。

Claims (9)

  1. 式Ｉａ：
    Figure 0005270353
    [上式中、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は-Ｃ(Ｈ)=であり；
    Ｒ５１はメチルであり；
    Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５３が水素で、Ｒ５４がハロ又はアルコキシであるか、あるいは、Ｒ５０、Ｒ５２、及びＲ５４が水素で、Ｒ５３がアルコキシであり；
    Ｒ３は存在しないか又はＲ３がメチル、メトキシ、又はハロであり；
    Ｒ３ａは-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６-アルキレン-Ｎ(Ｒ７ａ)(Ｒ７ｂ)で；Ｒ７は水素であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである］
    の、化合物又は互変異性体又はその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ３ａは-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、又は-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(ＣＨ３)である請求項１に記載の、場合によってはその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩としての、化合物、又はその幾何異性体。
  3. Figure 0005270353
    Figure 0005270353
    Figure 0005270353
    から選択される請求項１に記載の化合物又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 化合物：
    Figure 0005270353
    、又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項１から４の何れか一項に記載の、場合によってはその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩としての、化合物、又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する医薬組成物。
  6. 医療において使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の、場合によってはその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩としての、化合物、又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 癌治療において使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の、場合によってはその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩としての、化合物、又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 癌が乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、又は甲状腺癌である請求項７に記載の化合物、又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 癌が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項８に記載の化合物、又は互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
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