BR112020026337A2 - Compostos tricíclicos - Google Patents

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BR112020026337A2
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dimethyl
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Haiquan Fang
Mingming CHEN
Guiqun Yang
Yuelei Du
Yanping Wang
Tong Wu
Qinglong Li
Lei Zhang
Shaojing Hu
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Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos tricíclicos como inibidores de bromodomínio e extra-terminal (bet) que são mostrados como fórmula i, sua síntese e seu uso para tratamento de doenças. mais particularmente, são descritos derivados heterocíclicos fundidos úteis como inibidores de bet, métodos para produção de tais compostos e métodos para o tratamento de doenças e condições em que a inibição de um ou mais bromodomínios de bet fornece um benefício.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS TRICÍCLICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS". Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a certos compostos tricícli- cos (Fórmula I) como inibidores de bromodomínio e extra-terminal (BET) que são mostrados como Fórmula I, sua síntese e seu uso para o tratamento de doenças. Mais particularmente, esta invenção é dire- cionada a derivados heterocíclicos fundidos úteis como inibidores de BET, métodos para a produção de tais compostos e métodos para o tratamento de doenças e condições em que a inibição de um ou mais bromodomínios de BET fornece um benefício. Técnica Antecedente
[002] Diversos processos fisiológicos podem contribuir para a regu- lação epigenética, incluindo metilação de DNA, andaime mediado por RNA não codificante e formação de complexo, e modificação de histona. Modificação de histona é um processo relacionado com a modificação covalente pós-translacional de proteínas de histona que influencia mar- cadamente a capacidade de DNA associado a ser transcrito. Acetilação de lisina é uma modificação pós-translacional com AMpla relevância para sinalização celular e biologia de doença. Enzimas que regulam acetilação de lisina em histonas são denominadas ‘escritoras’ ou histone acetiltrans- ferases (HATs), e enzimas que regulam a desacetilação de lisina em his- tona como ‘borrachas’ ou histona desacetilases (HDACs). Bromodomí- nios (BRDs), ‘leitoras’ de marcas epigenéticas, especificamente reconhe- ce resíduos de ɛ-N-acetila lisina (Kac) em caudas de histona.
[003] BRD é um motif de estrutura de aminoácido 110 conservada de quatro α-hélices (αZ, αA, αB, e αC) que compreendem um feixe es- querdo (S. Mujtaba, L. Zeng, M.M. Zhou, Oncogene, 2007 (26), 5521- 5527). As α-hélices são conectadas junto por duas regiões de alça (ZA e
BC) e formam uma superfície que interage com sisinas acetiladas em histonas nucleossômicas (C. Dhalluin, J.E. Carlson, L. Zeng et al, Nature, 1999(399), 491-496). Existem 46 bromodomínios conhecidos contendo proteínas de humanos que atravessam oito famílias com base na simila- ridade de estrutura/sequência. Entre elas, bromodomínio e domínio ex- tra-terminal (BET) reconhecem resíduos de lisina acetilada em histonas H3 e H4. Família BET, contendo os quatro membros BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT, compartilham dois bromodomínios N-terminais e domínio extra C-terminal (ET) exibindo altos níveis de conservação de sequência. Como relatado, BRD2 e BRD3 se associam com histonas ao longo de genes ativamente transcritos e podem ser envolvidos em facilitação de alongamento transcricional (Leroy et al., Mol. Cell 2008 30(1), 51-60). BRD4 parece estar envolvido no recrutamento do complexo de fator de alongamento transcricional positivo (pTEF-I3), que desempenha um pa- pel essencial na regulação de transcrição por RNA polimerase e produ- ção transcricional aumentada (Hargreaves et al., Cell, 2009 138(1):1294145). Diferente das outras três proteínas BET ubiquamente expressas, expressão de BRDT é normalmente específica dos testículos (M.H. Jones et al, Genomics, 1997 (45)，529-534) e BRDT é essencial para espermatogênese (E. Shang et al, Development, 2007 (134), 3507- 3515). Ligação de proteínas BET a histonas acetiladas leva ao recruta- mento de proteínas BET para regiões realçadoras e promotoras de ge- nes para transcrição ativa. Por isso, elas interagem com coativadores, repressores, fatores de transcrição e mecanismo transcricional para for- mar complexos de proteína e influenciar a transcrição de gene alvo (A. Dey et al, Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A. 2003 (100), 8758-8763). Proteínas BET, embora tendo uma estrutura similar e geralmente realçando a transcrição, regulam diferentes processos com base em seus parceiros de ligação, que são frequentemente específicos de tecido.
[004] Acredita-se que as proteínas BET principalmente mediam seus efeitos em patogênese de doença e progressão principalmente por localização para super realçadores (SEs) em genes associados à patologia e direcionando sua expressão (M.A. Dawson et al, Nature, 2011 (478)，529-533; B. Chapuy et al, Cancer Cell, 2013(24), 777- 790). Em câncer, SEs são enriquecidos em oncogenes como MYC, RUNX1, FOSL2, CCND1, MCL1, e BCL2L1 (B. Chapuy et al, Cancer Cell, 2013(24), 777-790; J. Loven, Cell, 2013(153), 320-334; W.A. Whyte et al, Cell, 2013 (153), 307-319; D.Hnisz et al Cell, 2013(155), 934-947). A inibição de proteínas BET tornou-se um alvo promissor para doenças humanas incluindo virologia, falência cardíaca, inflama- ção, distúrbios do sistema nervoso central (CNS) e vários cânceres (J.M. Sahni et al，Pharmacol Res, 2017, 1-21; P. An e et al, Cell, 2013 (154), 569-582; C.-Y. Wang et al, Trends Biochem. Sci, 2015 (40), 468-479; A. Stathis et al, Cancer Discovery, 2017, 8(1), 1-13). Inibido- res de BET que são reportados em desenvolvimento clínico incluem RVX-208, GSK-525762A, GSK2820151, OTX-015, CPI-0610, TEN- 010/RO6870810, ABBV-075/ABBV-744, BI 894999, BMS-986158, INCB054329/INCB057643, ZEN-3694 GS-5829, AZD5153 bem como um inibidor de Celgene. Existe uma necessidade de gerar outros inibi- dores de BET que melhoraram propriedades sobre os inibidores de BET existentes, por exemplo, potência melhorada, segurança, tolerabi- lidade, farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos. Sumário da Invenção
[005] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo:
I em que, X1 é selecionado de O, S, SO, SO2 ou NR1; R1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -CN; -SOR11; -
SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-6 alquila; ; -C2-6 alquenila; -C2-6 al- quinila; carboxila; -NO2; -COOR11;-COR11; -CONR11R12; -POR11R12; - C5-6 arila; -C5-6 heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecio- nados de N, O, S, SO ou SO2; -C3-8heterocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO2; ou -C3-8 carbocí- clico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e os refe- ridos cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério, halogênio, -OH, oxo, -CN, -C1-6alquila, -C1-6 alcóxi, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, carboxila ou -C3- 8 carbocíclico; cada um de R11 e R12 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio; deutério; -OH; -NH2; -CN; -C1-6 al- quila; -C1-6 alcóxi; -C5-6 arila; -C5-6 heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 he- teroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2; -C1-6alquileno-C3-8 carbocíclico; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, - OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, carboxila, -SO2(C1-6alquila) ou -C3-8 carbocíclico; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 8 membros, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2,
e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independen- temente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério; halogênio; -OH; oxo; -CN; -C1- 6 alquila; -C1-6 alcóxi; -SO2(C1-6alquila); -CON(C1-6alquila)2; -SO2N(C1-6 alquila)2; -NH2; -NH(C1-6alquila); -N(C1-6alquila)2; -C3-6heterocíclicos contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou -C1-6 al- quila substituída por deutério; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -NH2, -C1-6 alcóxi ou -C1-6 alquila; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -NH2, -CN, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi; R2 é selecionado de hidrogênio; deutério; halogênio; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6alquila;
; -C2-6alquenila; -C2-6alquinila; carboxila; -NO2; -COOR21;- COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21CONR21R22; -NR21SO2R22; - NR21SO2NR21R22; -OCONR21R22; -POR21R22; -C5-6 arila; -C5-6 heteroari- la contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO2; -C3-8 heterocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecio- nados de N, O, S, SO ou SO 2; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, oxo, -CN, -NH2, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, carboxila ou -C3-8 carbocíclico; cada de R21 e R22 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio; deutério; -OH; NH2; -CN; -C1-6 alquila; - C1-6 alcóxi; -C5-6 arila; -C5-6 heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroá- tomos selecionados de N, O, S, SO ou SO2; -C1-6 alquileno-C3-8 carbo- cíclico; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, - CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, carboxila, -SO2(C1-6alquila) ou -C3-8carbocíclico; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 8 membros, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independen- temente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério; halogênio; -OH; oxo; -CN; -C1- 6 alquila; -C1-6 alcóxi; -SO2(C1-6alquila); -CON(C1-6alquila)2; -SO2N(C1-6 alquila)2; -NH2; -NH(C1-6alquila); -N(C1-6alquila)2; -C3-6 heterocíclicos contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou -C1-6 al- quila substituída por deutério; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -NH2, -C1-6 alcóxi ou -C1-6 alquila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independente-
mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -NH2, -CN, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi;
A é selecionado de ou ; Y1 é selecionado de N ou CRY1; Y2 é selecionado de O, S, CRY1RY2 ou NRY2; cada de RY1 e RY2 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, NH2, -CN, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi; cada de R3 e R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -SOR5, -SO2R5, - SO2NR5R6, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -COR5, -CONR5R6 ou -POR5R6; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -NH2, -CN, -C1-6 alquila ou - C1-6 alcóxi; cada de R5 e R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio; deutério; -OH; -NH2; -CN; -C1-6 alquila; -C1- 6 alcóxi; -C5-6 arila; -C5-6 heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2; -C1-6alquileno-C3-8carbocíclico; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é inde- pendentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substi- tuintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -CN, - NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, carbo- xila, -SO2(C1-6alquila) ou -C3-8carbocíclico; ou
R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 8 membros, e ca- da um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também con- ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independen- temente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério; halogênio; -OH; oxo; -CN; -C1- 6alquila; -C1-6 alcóxi; -SO2(C1-6alquila); -CON(C1-6alquila)2; -SO2N(C1- 6alquila)2; -NH2; -NH(C1-6alquila); -N(C1-6alquila)2; -C3-6heterocíclicos contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou -C1- 6alquila substituída por deutério; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; halogênio; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxila; -C1-6 alquila; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alquileno-C1- 6 alcóxi; -C5-10 arila; -C5-10 heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2; -C3-8 heterocíclicos conten- do 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2; ou - C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente sustituído; W2 é selecionado de hidrogênio; deutério; halogênio; -NH2; - CN; -OH; -NO2; carboxila; -C1-6 alquila; -C1-6 alcóxi; -C5-10 arila; -C5-10 hete- roarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO2; -C3-8 heterocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO2; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em ca- da ocorrência é independentemente opcionalmente sustituído; Z é selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -NH2, - CN, -OH, carboxila, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi.
[006] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula I-1:
I-1 "R" na fórmula I-1 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração R quando o carbono é carbono quiral.
[007] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula I-2: I-2 "S" na fórmula I-2 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração S quando o carbono é carbono quiral.
[008] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula II: II.
[009] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula II-1: II-1
"R" na fórmula II-1 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração R quando o carbono é carbono quiral.
[0010] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula II-2: II-2 "S" na fórmula II-2 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração S quando o carbono é carbono quiral.
[0011] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula III: III.
[0012] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula III-1: III-1 "R" na fórmula III-1 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração R quando o carbono é carbono quiral.
[0013] Em algumas modalidades, em que o composto é de fórmula III-2: III-2 "S" na fórmula III-2 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração S quando o carbono é carbono quiral.
[0014] Em algumas modalidades, o composto é de fórmula IV: IV.
[0015] Em algumas modalidades, o composto é de fórmula IV-1: IV-1 "R" na fórmula IV-1 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração R quando o carbono é carbono quiral.
[0016] Em algumas modalidades, o composto é de fórmula IV-2: IV-2 "S" na fórmula IV-2 indica que a configuração absoluta do carbono que contata com o W 1, W 2 e Z é de configuração S quando o carbono é carbono quiral.
[0017] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de hi- drogênio; deutério; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-6 alquila; ; -COOR11;-COR11; -CONR11R12; -POR11R12; -C5-6 contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; -C3-8 hete- rocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2 ou - C3-8 carbocíclico; cada de R11 e R12 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, -C1-6 alquila, -C1-6alquileno-C3-8 carbocíclicos ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, - OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -SO2(C1-6alquila) ou -C3-8 carbocíclico; ou
[0018] R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 6 membros, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério; halogênio; -OH; oxo; -CN; -C1-6 alquila; -C1-6 alcóxi; -SO2(C1-6alquila); -CON(C1-6alquila)2; -SO2N(C1-6alquila)2; -NH2; -NH(C1-6alquila); -N(C1-6alquila)2; -C3-6 heterocíclicos contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou -C1-6 alquila substi- tuída por deutério; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-6 alquila; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o re- ferido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -NH2, -CN, -C1-6alquila ou -C1-6 alcóxi; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0019] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de hi- drogênio; deutério; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-3alquila; ; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; -C5-6heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; - C3-6 heterocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; ou -C3-6 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -NH2, -NH(C1-3alquila), -N(C1-3alquila)2 ou -C3-6 carbocíclico; cada de R11 e R12 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, -C1-3 alquila, -C1-3alquileno-C3-6 carbocíclicos ou -C3-6 carbocíclico, e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3alquila), -N(C1-3alquila)2, -C1-3alquila, -C1- 3alcóxi, -SO2(C1-3alquila) ou -C3-6carbocíclico; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 6 membros, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério; -F; -Cl; -Br; -OH; oxo; -CN; -C1-3 alqui- la; -C1-3 alcóxi; -SO2(C1-3alquila); -CON(C1-3alquila)2; -SO2N(C1-3 alqui- la)2; -NH2; -NH(C1-3alquila); -N(C1-3alquila)2; -C4-6heterocíclicos con- tendo 1 heteroátomo selecionado de N ou O; ou -C1-3 alquila substituí- da por deutério; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-3 alquila; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br,-OH, -NH2, -CN, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0020] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de hi- drogênio; deutério; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; metila; etila; propi- la; isopropila; ; -COOR11;-COR11; -CONR11R12; -POR11R12; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos de N, O, S ou SO2; heteroarila de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; heterocíclico de 3 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 4 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos se- lecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; carbocíclico de 3 membros; carbocíclico de 4 membros; car- bocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etó- xi, propóxi, isopropóxi, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), - NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, - N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; cada de R11 e R12 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, isopropila, -metileno-carbocíclico de 3 membros, -metileno-carbocíclico de 4 membros, -metileno-carbocíclico de 5 membros, -metileno- carbocíclico de 6 membros, -etileno-carbocíclico de 3 membros, -
etileno-carbocíclico de 4 membros, -etileno-carbocíclico de 5 mem- bros, -etileno-carbocíclico de 6 membros, carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, - NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, - N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros ou anel heterocíclico de 6 membros, e ca- da um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também con- ter 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, oxo, -CN, metila, etila, propi- la, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CON(CH3)2, - CON(CH2CH3)2, -CON(CH2CH2CH3)2, -CON(CH(CH3)2)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH(CH3)2)2, -NH2, - NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -
N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), , ,
, , , , metila substituída por deutério, etila subs-
tituída por deutério, propila substituída por deutério ou isopropila subs- tituída por deutério; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério,metila, etila, propila ou isopropi- la; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, anel car- bocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros ou anel car- bocíclico de 6 membros, e cada um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH,-NH2, -CN, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0021] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de hi- drogênio; deutério; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; metila; etila; propi- la; isopropila; ; -COOR11;-COR11; -CONR11R12; -POR11R12; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; ou carbocíclico de 3 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -NH2, -NH(CH3), - NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) ou carbocíclico de 3 mem- bros; cada de R11 ou R12 em cada ocorrência é independente-
mente selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, iso- propila, -metileno-carbocíclico de 3 membros ou carbocíclico de 3 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2, metila, metóxi, -SO2CH3 ou carbocíclico de 3 membros; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam os heterocíclicos selecionados de , , , , , , , e o anel heterocíclico é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, oxo, -CN, metila,metóxi, -SO2CH3, -CON(CH3)2, - SO2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, , , -CH2D, -CHD 2 ou -CD3; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila ou isopro- pila; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, e o anel carbocíclico é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -OH, metila, etila, propila ou isopropila; n é selecionado de 0 ou 1.
[0022] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, - SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -
SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, - SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, - SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, , , , -CH3, -CH2D, -CHF2, -CH2F, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F, - CH2CHF2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, - CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, - CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, - CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), - PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -P(O)(CD3)2, -P(O)(CH2CH3)2, - P(O)(CH2CH2CH3)2, -P(O)(CH(CH3)2)2, , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0023] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de - SO2R11, -C1-6alquila, ou -C3-8carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, -NH2, -NH(C1-6 alqui-
la), ou -N(C1-6alquila)2; R11 é selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-6 alquila; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-6 alquila; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0024] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de - SO2R11, -C1-3alquila, ou -C3-6 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -C1-3alquila, -C1-3alcóxi, -NH2, -NH(C1-3 alqui- la) ou -N(C1-3alquila)2; R11 é selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-3 alquila; cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-3 alquila; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0025] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de - SO2R11, metila, etila, propila, isopropila, , carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,-NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) ou -N(CH3)(CH2CH2CH3); R11 é selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, pro- pila ou isopropila;
cada de R13 e R14 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila ou isopro- pila; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0026] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de - SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, - SO2CH(CD3)2, -CH3, -CH2D, -CHF2, -CH2F, -CD2H, -CD3, -CF3, - CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, - CH2CH2N(CH3)2, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, - CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, - CH(CD3)2, , , , , , , , , , , , , ou .
[0027] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -SO2CH3, -CH3, -CHF2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH3)2, , ou .
[0028] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de - SO2CH3, -CH3, -CHF2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, - CH2CF3, -CH(CH3)2, , ou .
[0029] Em algumas modalidades, em que R1 é -C1-6 alquila.
[0030] Em algumas modalidades, em que R1 é -C1-3 alquila.
[0031] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado de me- tila, etila, propila ou isopropila.
[0032] Em algumas modalidades, em que R1 é metila.
[0033] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio; deutério; halogênio; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; - SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6 alquila; ; -C2-6 alquenila; - COOR21;-COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22;
-C5-6 heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; -C3-8heterocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; ou -C3-8carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada substituinte em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi ou -C3-8 carbocíclico; cada de R21 e R22 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, -C1-6 alquila, -C1-6alquileno-C3-8 carbocíclicos ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, - OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -C1-6 alcóxi, -SO2(C1-6alquila) ou -C3-8carbocíclico; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 6 membros, cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério; halogênio; -OH; oxo; -CN; -C1-6 alquila; -C1-6 alcóxi; -SO2(C1-6alquila); -CON(C1-6alquila)2; -SO2N(C1-6alquila)2; -NH2; -NH(C1-6alquila); -N(C1-6alquila)2; -C3-6heterocíclicos contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou -C1-6alquila substitu- ída por deutério; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-6alquila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o re- ferido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -NH2, -CN, -C1-6 alqui- la ou -C1-6 alcóxi; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0034] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio; deutério; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; - SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-3alquila; ; -C2-3alquenila; - COOR21;-COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; -C5-6heteroarila contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; -C3-6heterocíclicos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; ou -C3-6carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada substituinte em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi ou -C3-6 carbocíclico; cada de R21 ou R22 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio, deutério, -C1-3 alquila, -C1- 3alquileno-C3-6 carbocíclicos ou -C3-6carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituin- tes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3alquila), -N(C1-3alquila)2, -C1-3 al- quila, -C1-3 alcóxi, -SO2(C1-3alquila) ou -C3-6 carbocíclico; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 6 membros, cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério; -F; -Cl; -Br; -OH; oxo; -CN; -C1-3 alqui- la; -C1-3 alcóxi; -SO2(C1-3 alquila); -CON(C1-3alquila)2; -SO2N(C1-3 alqui- la)2; -NH2; -NH(C1-3alquila); -N(C1-3alquila)2; -C4-6heterocíclicos con- tendo 1 heteroátomo selecionado de N ou O; ou -C1-3 alquila substituí- da por deutério; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-3 alquila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o re- ferido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério, halogênio,-OH, -NH2, -CN, -C1-3 alquila ou -C1-6 alcóxi; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0035] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio; deutério; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; - SO2R21; -SO2NR21R22; metila; etila; propila; isopropila; ; eteni- la; propenila; -COOR21;-COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; - NR21SO2R22; -POR21R22; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; heteroarila de 6 mem- bros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 3 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos se- lecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 4 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de
5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; heterocíclico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; carbocíclico de 3 membros; carbocí- clico de 4 membros; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; cada de R21 ou R22 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, iso- propila, -metileno-carbocíclico de 3 membros, -metileno-carbocíclico de 4 membros, -metileno-carbocíclico de 5 membros, -metileno- carbocíclico de 6 membros, -etileno-carbocíclico de 3 membros, - etileno-carbocíclico de 4 membros, -etileno-carbocíclico de 5 mem- bros, -etileno-carbocíclico de 6 membros, carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, - NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, - N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros,cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmen- te substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente seleciona- do de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, oxo, -CN, metila, etila, propila, isopro- pila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, - SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, - CON(CH2CH2CH3)2, -CON(CH(CH3)2)2, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH(CH3)2)2, -NH2, - NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -
N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), , ,
, , , , metila substituída por deutério, etila subs- tituída por deutério, propila substituída por deutério ou isopropila subs- tituída por deutério; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila ou isopro- pila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, anel car- bocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros ou anel car- bocíclico de 6 membros, e cada um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br,- OH, -NH2, -CN,metila, etila, propila, isopropila metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi;
n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0036] Em algumas modalidades, em que R2 é independentemen- te selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; - CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; metila; etila; propila; iso- propila; ; etenila; -COOR21;-COR21; -CONR21R22; - NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; heteroarila de 5 membros con- tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2; hetero- cíclico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO2; ou carbocíclico de 3 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etó- xi, propóxi, isopropóxi ou carbocíclico de 3 membros; cada de R21 e R22 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, isopropila, -metileno-carbocíclico de 3 membros ou carbocíclico de 3 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2, metila, metóxi, -SO2CH3 ou carbocíclico de 3 membros; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam os heterocíclicos selecionados de , , , , , , , e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente-
mente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, oxo, -CN, metila, eti- la, propila, isopropila,metóxi, -SO2CH3, -CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, - NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, , , -CH2D, -CHD2 ou -CD3; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila ou isopro- pila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, e o anel carbocíclico é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br,- OH, -NH2, -CN, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; n é selecionado de 0 ou 1.
[0037] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCF2CH3, - OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, - OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - OCH2CH2NHCH3, , , , , -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, - N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, - N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3, , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , -CN, -SCH3, - SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -SOCH2CH3, - SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, - SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, - SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, - SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH3CH2), -
SO2N(CH2CH2CH3)2, , , , -CH3, -CH2D, -CD2H, - CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -
CH(CD3)2, , , , , , , , ,
, , , , , , , , ,
, , , , , , , , ,
, , , , , -CONH2, -CONH(CH3), - CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), - CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, - NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2,
, , , , , ,
, , , , , -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, - PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2, , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0038] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCF2CH3, - OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, - OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - OCH2CH2NHCH3, , , , , -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, - N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, - N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , -CN, -SCH3, - SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -SOCH2CH3, - SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, - SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, - SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, - SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH3CH2), -
SO2N(CH2CH2CH3)2, , , , -CH3, -CH2D, -CD2H, - CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -
CH(CD3)2, , , , , , , , ,
, , , , , , , , ,
, , , , , , , , ,
, , , -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, - CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, - CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -
NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, ,
, , , , ,
, , , , , -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -
PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2, , , , , ,
, , , , , , , , , ou .
[0039] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, halogênio, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, -C1-6 alquila, , -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, - NR21SO2R22, -POR21R22 ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -C1-6alquila ou -C1-6 alcóxi; cada de R21 ou R22 em cada ocorrência é independentemente selecio- nado de hidrogênio, deutério ou -C1-6 alquila; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 a 6 membros, cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrênciapode também conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, S ou SO 2, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério; oxo; -C1-6 alquila; -NH(C1-6 alquila); ou -C3-6 heterocíclicos contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-6 alquila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência é independente-
mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, -OH ou -C1-6 alquila; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0040] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, halogênio, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, -C1-3 alquila, , -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, - NR21SO2R22, -POR21R22 ou -C3-6carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi; cada de R21 ou R22 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-3 alquila; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência pode também conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, oxo, -C1-3 alquila, -NH(C1-3 alquila) ou -C4-6 heterocíclico con- tendo 1 heteroátomo selecionado de N ou O; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-3 alquila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros, e ca- da um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o refe- rido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independente- mente selecionado de deutério, -OH ou -C1-3 alquila; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0041] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -Br, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, meti- la, etila, propila, isopropila, , -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22,carbocíclico de 3 membros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; cada de R21or R22 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila ou isopro- pila; ou R21 e R22 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, cada um dos anéis heterocíclicos em ca- da ocorrência pode também conter 1 heteroátomo selecionado de N ou O, e cada um dos anéis heterocíclicos em cada ocorrência inde- pendentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substi- tuintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, oxo,metila, etila, propila, isopropila, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, - NHCH(CH3)2, , , , , ou ; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é independentemen- te selecionado de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila ou isopro-
pila; ou R23 e R24 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, anel car- bocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbo- cíclico de 6 membros, e cada um dos anéis carbocíclicos em cada ocorrência independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -OH, metila, etila, propila ou isopropila; n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3.
[0042] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -Br, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, - N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), - NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), - N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, - SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, - SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -
SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), - SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, - CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, - CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2, , , , , , , , , , , , , , , , -COOCH3, -COOCH2CH3, - COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -CONH2, -CONH(CH3), - CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), - CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2,- NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, - NHSO2CH3, -NHSO2CD3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH3, - NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), - P(O)(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2 CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2 ou .
[0043] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -Br, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, - N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), - NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), - N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -SO2CH3, - SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, - SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -
SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, - SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2D, -CD2H, - CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, - CH(CD3)2, , , , , , , , , , , , , , , , ,- COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, - CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), - CON(CH2CH2CH3)2,-NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CD3, -NHSO2CH2CH3, - NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -P(O)H2, - P(O)H(CH3), -P(O)(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, - PO(CH2CH2 CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2 ou .
[0044] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, -Cl, -Br, -NH2, , , , , , , , , , -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CH3, , , , -COOH, -COOCH3, -CONH2, - CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -PO(CH3)2 ou .
[0045] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado de hi- drogênio, -Cl, -Br, -NH2, , , , , , , , , -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -
SO2N(CH3)2, -CH3, , , -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, - CON(CH3)2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -PO(CH3)2 ou .
[0046] Em algumas modalidades, em que R2 é ; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é -C1-6 alquila.
[0047] Em algumas modalidades, em que cada de R23 e R24 em cada ocorrência é -C1-3 alquila.
[0048] Em algumas modalidades, em que cada de R23 e R24 em cada ocorrência é selecionado de metila, etila, propila ou isopropila.
[0049] Em algumas modalidades, em que R2 é .
[0050] Em algumas modalidades, em que o A é .
[0051] Em algumas modalidades, em que o A é .
[0052] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio, deuté- rio, halogênio, -CN, -SOR5,-SO2R5,-SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R6, - C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -COR5, -CONH2, -CONHR5, -CONR5R6,- P(O)H2, -P(O)HR5 ou -POR5R6; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio ou -OH; cada de R5 e R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério; -C1-3 alquila; -C5-6 arila; -C5-6 contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2; ou -C3-6 car-
bocíclico, e cada um dos quais em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é indepen- dentemente selecionado de deutério, halogênio, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi.
[0053] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio, deuté- rio, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOR5, -SO2R5,-SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R6, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropila, - CONH2, -CONHR5, -CONR5R6, -P(O)H2, -P(O)HR5 ou -POR5R6; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmen- te substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente seleciona- do de deutério, -F, -Cl, -Br ou -OH; cada de R5 e R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério; metila; etila; propila; isopropila; fenila; hetero- arila de 5 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO2; heteroarila de 6 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO ou SO 2; carbocíclico de 3 membros; carbocíclico de 4 membros; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, metila, etila, propila, isopropila,metóxi, etóxi, propóxi ou isopropila.
[0054] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de hidrogê- nio,deutério, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, - SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, - SO2CH(CH3)2,-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -
SO2NHCH2CH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, - OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, - CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, , , , , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, - CON(CH3)(CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2,-P(O)H2, -P(O)HCH3, - P(O)HCH2CH3, -P(O)HCH2CH2CH3, -P(O)HCH(CH3)2, -PO(CH3)2,- PO(CH2CH3)2, -PO(CH3)(CH2CH3) ou -PO(CH2CH2CH3)2; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F ou metila.
[0055] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio, deuté- rio, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOCH3, -SOCD3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, - SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, - SO2CH(CH3)2,-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCD3, -SO2NHCH2CH3, - SO2NHCH2CH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CD3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, - CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, - CH(CD3)2,-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, - CONHCH3, -CONHCD3, -CONHCH2CH3, -CONHCD2CD3, - CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, , , , , , , , -CON(CH3)2,
-CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2,-P(O)H2, - P(O)HCH3, -P(O)HCH2CH3, -P(O)HCH2CH2CH3, -P(O)HCH(CH3)2, - PO(CH3)2,-PO(CH2CH3)2, -PO(CH3)(CH2CH3) ou -PO(CH2CH2CH3)2.
[0056] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de -C1-3alquila, - CONH2, -CONHR5 ou -CONR5R6; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério ou halogê- nio; cada de R5 e R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado de -C1-3alquila ou -C3-6carbocíclico, e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituin- tes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio ou -C1-3 alquila.
[0057] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de metila, etila, propi- la, isopropila, -CONH2, -CONHR5 ou -CONR5R6; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituin- tes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl ou -Br; cada de R5 e R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado de metila, etila, propila, isopropila, carbocíclico de 3 mem- bros, carbocíclico de 4 membros, carbocíclico de 5 membros ou car- bocíclico de 8 membros, e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é independentemente selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, metila,
etila, propila ou isopropila.
[0058] Em algumas modalidades, em que cada de R3 ou R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, - OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, - CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, , , , , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, - CON(CH3)(CH2CH3) ou -CON(CH2CH2CH3)2; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, -F ou metila.
[0059] Em algumas modalidades, em que cada de R3 ou R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de -CH3, -CD3, - CH2CH3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CD3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCD3, -CONHCH2CH3, -CONHCD2CD3, - CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, , , , , , , , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3) ou -CON(CH2CH2CH3)2.
[0060] Em algumas modalidades, em que cada de R3 ou R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de -CH3, -CD3, - CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, , ,
, , ou .
[0061] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de -C1-3alquila, e a - C1-3 alquila é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério,-F, -Cl ou -Br.
[0062] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de metila, etila, propi- la ou isopropila; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado de deutério, -F, -Cl ou -Br.
[0063] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de metila, etila, propi- la ou isopropila; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado de deutério ou -F.
[0064] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é independentemente selecionado de -CH3, -CH2D, - CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, - CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2 ou -CH(CD3)2.
[0065] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é selecionado de -C1-3 alquila ou a -C1-3 alquila substituí- da por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 deutério.
[0066] Em algumas modalidades, em que cada de R3 e R4 em ca- da ocorrência é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, metila substituída por deutério, etila substituída por deutério, propila substitu- ída por deutério ou isopropila substituída por deutério.
[0067] Em algumas modalidades, em que o A é selecionado de: , , , , , , ou .
[0068] Em algumas modalidades, em que o A é independentemen- te selecionado de: , ou .
[0069] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; carboxila; -C1-6 alquila; - C1-6 alcóxi; -C1-3alquileno-C1-3 alcóxi; fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; heteroarila de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; heterocíclico de 3 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de N, O; heterocíclico de 4 membros contendo 1, 2 ou 3 hetero- átomos selecionados de N, O; heterocíclico de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; heterocíclico de 6 mem- bros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; carbocí- clico de 3 membros; carbocíclico de 4 membros; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em ca- da ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de deutério, halogênio, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxila, -C1-3alquila, ou -C1-3 alcóxi.
[0070] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; metila; etila; propila; iso- propila; ; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ; ; ; ; ; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; -CH2OCH3; - CH2CH2OCH3; -CH2CH2OCH2CH3; fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleciona- dos de N ou O; heterocíclico de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados de N ou O; carbocíclico de 5 membros; ou carbo- cíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é in- dependentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é selecionado de deutério, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, carboxila, meti- la, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, ou isopropóxi.
[0071] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; metila; etila; propila; isopropila; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; metóxi; -CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; hete- roarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por deutério ou -F.
[0072] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de hidrogênio, deutério, -F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, - CH2CD3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CF3)2, -CH(CD3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , metóxi, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0073] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de - C1-6 alquila substituída por F ou heterocíclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo selecionado de O.
[0074] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de - C1-6 alquila substituída por F, , ou .
[0075] Em algumas modalidades, em que W 1 é selecionado de - CH2CH2CF3 ou .
[0076] Em algumas modalidades, em que W 2 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; carboxila; -C1-3 alquila; - C1-3 alcóxi; fenila; naftila; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; hetero- arila de 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 8 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 9 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 10 mem- bros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; he- terocíclico de 3 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos de N, O ou S; heterocíclico de 4 membros contendo 1, 2 ou 3 he- teroátomos selecionados de N, O ou S; heterocíclico de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heterocí- clico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; carbocíclico de 3 membros; carbocíclico de 4 membros; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de deutério, halogênio, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxila, metila, etila, propila, isopropila, metó- xi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0077] Em algumas modalidades em que W 2 é selecionado de hi- drogênio; deutério; fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou heteroarila de 6 mem- bros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmen-
te substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de deutério, -F, -Cl, - Br, -NH2, -CN, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, pro- póxi ou isopropóxi. Em algumas modalidades, em que W 2 é seleciona- do de fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; ou heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, metila, etila, propila, iso- propila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0078] Em algumas modalidades, em que W 2 é selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
[0079] Em algumas modalidades, em que W 2 é selecionado de , , , , , , , , , , ,
, , , , , ou ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é sele- cionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
[0080] Em algumas modalidades, em que W 2 é selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é sele- cionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
[0081] Em algumas modalidades, em que W 2 é selecionado de , , , , , , , , , , , , , ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio- nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
[0082] Em algumas modalidades, em que W 2 é independentemen- te selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , ou .
[0083] Em algumas modalidades, em que Z é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -OH, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi.
[0084] Em algumas modalidades, em que Z é selecionado de hi- drogênio, deutério, -F, -Cl, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0085] Em algumas modalidades, em que Z é selecionado de hi- drogênio ou deutério.
[0086] Em algumas modalidades, em que Z é hidrogênio.
[0087] Em algumas modalidades, em que, é selecionado de : , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , ;e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio- nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, me- tila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0088] Em algumas modalidades, em que, a é seleciona- da de : , , ou ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opci- onalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
[0089] Em algumas modalidades, em que o A é independentemen- te selecionado de: , , , , , , ou .
[0090] Em algumas modalidades, em que, R1 é -C1-6 alquila; R2 é ;
cada de R23 e R24 em cada ocorrência é -C1-6 alquila; oAé ou ; cada de R3 e R4 em cada ocorrência é selecionado de -C1-6 alquila ou -C1-6 alquila substituída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 deutério; W 1 é selecionado de -C1-6 alquila substituída por -F ou hete- rocíclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo selecionado de O; W 2 é selecionado de fenila; heteroarila de 5 membros con- tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; Z é selecionado de hidrogênio ou deutério.
[0091] Em algumas modalidades, em que, R1 é -C1-3 alquila; cada de R23 e R24 em cada ocorrência é -C1-3 alquila; cada de R3 e R4 em cada ocorrência é selecionado de -C1-3 alquila ou -C1-3 alquila substituída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 deutério; W 1 é selecionado de -C1-6 alquila substituída por -F, , ou ; W2 é selecionado de , , , , , , , , ,
, ou ; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é selecionado de -F, -Cl, -Br, metila, etila, propila, isopropila, metó- xi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; Z é selecionado de hidrogênio.
[0092] Em algumas modalidades, em que, R1 é selecionado de metila, etila, propila ou isopropila; cada de R23 ou R24 em cada ocorrência é selecionado de metila, etila, propila ou isopropila; cada de R3 e R4 em cada ocorrência é selecionado de meti- la, etila, propila, isopropila, metila substituída por deutério, etila substi- tuída por deutério, propila substituída por deutério ou isopropila substi- tuída por deutério; W 1 é selecionado de -CH2CH2CF3 ou ; W 2 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0093] Em algumas modalidades, em que, R1 é metila; R2 é ;
[0094] Cada de R3 e R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de -CH3 ou -CD3.
[0095] Em algumas modalidades, o Composto é: 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 1 piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 2 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metilpiridin-2-il) (tetra- 3 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il) (te- 4 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluorofenil)(tetra- 5 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-metoxifenil)(tetra- 6 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 7 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 8 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il) (te- 9 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 10 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxifenil)(tetra- 11 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-2-il) (tetra- 12 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piri- din-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il) (te- 13 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 14 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il) (te- 15 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il) (te- 16 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 17 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 18 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 19 dimetilisoxazol-4-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol;
2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 20 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 21 dimetilisoxazol-4-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 22 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 23 dimetilisoxazol-4-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 24 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 25 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro- 26 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- 27 il)(o-tolil)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluorofenil)(tetra- 28 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metilpiridin-2-il)(tetra- 29 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 30 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 31 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 32 2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluorofenil)(tetra- 33 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- 34 il)(m-tolil)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- 35 il)(p-tolil)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxifenil)(tetra- 36 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluoro-3-metilfenil) (te- 37 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5] pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoro-2-metilfenil) (te- 38 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoro-3-metilfenil) (te- 39 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((2,3-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 40 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 41 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 42 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 43 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il) propan-2-ol; 2-(4-((4-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 44 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 45 fenilbutil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 46 fenilbutil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- 47 fluoropiridin-2-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 48 (3-metilpiridin-2-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 49 piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)ciclopropan-1-ol;
1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 50 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)ciclopropan-1-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol- 51 4-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(5- 52 metiloxazol-4-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(2- 53 metiloxazol-4-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 54 (isoxazol-4-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(5- 55 metilisoxazol-4-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- 56 metilisoxazol-4-il)butil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-metiloxazol-4-il) (te- 57 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metilisoxazol-3-il) (te- 58 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metilisoxazol-5-il) (te- 59 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metilfuran-3-il) (tetra- 60 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilfuran-2-il) (tetra- 61 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 62 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2- 63 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2- 64 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluorofenil)(tetra- 65 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-metoxifenil)(tetra- 66 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 67 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 68 1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il) (te- 69 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 70 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxifenil)(tetra- 71 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4-metilpiridin-2- 72 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il) (te- 73 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 74 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il) (te- 75 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il) (te- 76 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 77 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 78 dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 79 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 80 dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 81 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 82 dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 83 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 84 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil (te- 85 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- 86 piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluorofenil)(tetra- 87 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metilpiridin-2- 88 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il) (tetra- 89 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((4-metilpiridin-2-il)(tetra- 90 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((5-metilpiridin-2-il)(tetra- 91 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluorofenil)(tetra- 92 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- 93 piran-4-il)(m-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- 94 piran-4-il)(p-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxifenil)(tetra- 95 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluoro-3-metilfenil) (te- 96 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoro-2-metilfenil) (te- 97 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoro-3-metilfenil) (te- 98 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2,3-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 99 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((2,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 100 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 101 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 102 1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((4-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 103 1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 104 fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4- 105 trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] pi- ridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 106 (3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4- 107 trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4- 108 trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 109 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)ciclopropan-1-ol;
1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 110 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)ciclopropan-1-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 111 (oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 112 (5-metiloxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 113 (2-metiloxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 114 (isoxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piri- din-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 115 (5-metilisoxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 116 (3-metilisoxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2-metiloxazol-4- 117 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metilisoxazol- 118 3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3-metilisoxazol- 119 5-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metilfuran-3- 120 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4-metilfuran-2- 121 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4-metiltiofen-2- 122 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metiltiofen-3- 123 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((1,4-dimetil-1H-pirrol-2- 124 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((1,5-dimetil-1H-pirrol-3- 125 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 126 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- 127 il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-(metilsulfonil)-4- 128 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 129 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-sulfonamida;
6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra-hidro- 130 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] pi- ridina-3-sulfonamida; óxido de (6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (te- 131 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5 ]pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)dimetilfosfina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 132 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-carboxamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra-hidro- 133 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] pi- ridina-3-carboxamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(tetra- 134 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridina-3-carboxamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(tetra- 135 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-sulfonamida; 1-(3-cloro-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro- 136 2H-piran-4-il)metil)pirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-1(4H)-il)- 2-metilpropan-2-ol; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 137 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-amina; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 138 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] pi- ridin-3-il)acetamida; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 139 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] pi- ridin-3-il)metanossulfonamida;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-etil-4-(fenil(tetra-hidro- 140 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-isopropil-4-(fenil(tetra- 141 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 142 piran-4-il)metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 3-cloro-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(metilsulfonil)-4- 143 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-metil-1-(metilsulfonil)-4- 144 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- 145 metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 146 piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 147 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metilpiridin-2-il) (tetra- 148 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piri- din-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il) (te- 149 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluorofenil)(tetra- 150 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-metoxifenil)(tetra- 151 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 152 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 153 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il) (te- 154 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 155 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxifenil)(tetra- 156 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-2-il) (tetra- 157 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piri- din-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il) (te- 158 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 159 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il) (te- 160 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il) (te- 161 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 162 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 163 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 164 dimetilisoxazol-4-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 165 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 166 dimetilisoxazol-4-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il) propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 167 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 168 dimetilisoxazol-4-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 169 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol;
2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro- 170 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro- 171 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) 172 (o-tolil)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) pro- pan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluorofenil)(tetra- 173 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metilpiridin-2-il) (tetra- 174 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piri- din-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 175 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 176 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 177 2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluorofenil)(tetra- 178 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il) propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) 179 (m-tolil)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) pro- pan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) 180 (p-tolil)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxifenil)(tetra- 181 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluoro-3-metilfenil) (te- 182 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoro-2-metilfenil) (te- 183 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoro-3-metilfenil) (te- 184 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2,3-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 185 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 186 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 187 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 188 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(4-((4-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4-dimetil- 189 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 190 fenilbutil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 191 fenilbutil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- 192 fluoropiridin-2-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 193 (3-metilpiridin-2-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol- 194 4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol; 2-(6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 195 (oxazol-4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) propan-2-ol; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 196 piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)ciclopropan-1-ol; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 197 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)ciclopropan-1-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(5- 198 metiloxazol-4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(2- 199 metiloxazol-4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1- 200 (isoxazol-4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(5- 201 metilisoxazol-4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- 202 metilisoxazol-4-il)butil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-metiloxazol-4-il) (te- 203 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metilisoxazol-3-il) (te- 204 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metilisoxazol-5-il) (te- 205 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metilfuran-3-il) (tetra- 206 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilfuran-2-il) (tetra- 207 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 208 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- 209 (3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 210 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 211 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 212 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 3-bromo-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- 213 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2- b]piridina; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 214 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 215 piran-4-il)metil)-3-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-(4-metilpiperazin-1- 216 il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-(4-(oxetan-3-il) pipe- 217 razin-1-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1- 218 metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; (3R)-1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- 219 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridin-3-il)-N-metilpirrolidin-3-amina;
1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 220 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 221 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona; metila 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 222 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-carboxilato; 2-(1-ciclopropil-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil (tetra- 223 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-(difluorometil)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil (te- 224 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4- 225 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 226 piran-4-il)metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(metil-d3)-4-(fenil (tetra- 227 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-4-(fenil (te- 228 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-etil-4-(fenil(tetra-hidro- 229 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(2-(dimetilamino)etil)-4- 230 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; ou 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(metilsulfonil)-4-(fenil (te- 231 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol.
[0096] Em algumas modalidades, os compostos também são: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 232 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 233 (metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 234 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-amina; 3-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 235 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)pentan-3-ol; ácido 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 236 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridina-3-carboxílico; 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (te- 237 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-3-il) (te- 238 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 239 metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-4-il) 240 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3-il) 241 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- 242 dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b] piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 243 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3- il)metanossulfonamida; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- 244 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)acetamida; Metila 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 245 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 246 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il) propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- 247 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 248 trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 249 trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3- 250 metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 251 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 252 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il) 253 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- 254 piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 255 trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 256 trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2- 257 metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 258 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 259 (metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil 260 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo [3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 261 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil (te- 262 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridina-3-carboxamida; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- 263 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-amina; (S)-3-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- 264 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)pentan-3-ol; ácido (S)-6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin- 265 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico; (S)-6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 266 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-3-il) 267 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 268 metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-4-il) 269 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3- 270 il) (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2- 271 il) (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- 272 dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 273 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metanossulfonamida; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 274 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)acetamida; ou (S)-Metila 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin- 275 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato.
[0097] Em algumas modalidades, os compostos também são: 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((4-metilpiperazin- 276 1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina;
(S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((4- 277 metilpiperazin-1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3- 278 ((metilsulfonil)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((metilsulfonil) 279 metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 280 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metil)morfolina; (S)-4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- 281 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)metil)morfolina; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 282 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-N- (metilsulfonil)acetamida; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 283 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-N- (metilsulfonil)acetamida; (R)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) 284 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; ou (R)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- 285 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol.
[0098] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêuti-
ca compreendendo pelo menos um Composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo da presente invenção, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, em que o referido Composto em uma relação de peso para o referido excipiente dentro da faixa de cer- ca de 0,0001 a cerca de 10. Em algumas modalidades, em que o refe- rido Composto em uma relação de peso para o referido excipiente dentro da faixa de cerca de 0,0005 a cerca de 0,25.
[0099] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente tendo uma doença ou condição relacionada a proteínas de bromodomínio, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um Composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo; ou a composição farmacêutica. Em al- gumas modalidades, em que as doenças ou condições relacionadas a proteínas de bromdomínio é tumor sólido e/ou tumor sanguíneo. Em algumas modalidades, em que o tumor sólido é selecionado de câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, cân- cer colorretal e/ou câncer de ovário; o tumor sanguíneo é selecionado de mieloma e/ou leucemia. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão contém câncer de pulmão de célula não pequena e/ou câncer de pulmão de célula pequena; o câncer gastrointestinal contém cân- cer esofágico; a leucemia contém leucemia mieloide aguda (AML)）e/ou leucemia linfocítica aguda (ALL); o mieloma contém mi- eloma múltiplo.
[00100] Em outro aspecto, é fornecido o Composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo; ou a composição farmacêutica para uso no tratamento de do- enças ou condições relacionadas com proteína de bromodomínio. Em algumas modalidades, em que as doenças ou condições relacionadas a proteínas de bromdomínio é tumor sólido e/ou tumor sanguíneo. Em algumas modalidades, em que o tumor sólido é selecionado de câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, cân- cer colorretal e/ou câncer de ovário; o tumor sanguíneo é selecionado de mieloma e/ou leucemia. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão contém câncer de pulmão de células não pequenas e/ou cân- cer de pulmão de células pequenas; o câncer gastrointestinal contém câncer esofágico; a leucemia contém leucemia mieloide aguda (AML)) e/ou leucemia linfocítica aguda (ALL); o mieloma contém mieloma múl- tiplo.
[00101] Em outro aspecto, é fornecido o uso do Composto de fór- mula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisô- mero do mesmo; ou a composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições relacio- nadas com proteína de bromodomínio. Em algumas modalidades, em que as doenças ou condições relacionadas a proteínas de bromdomí- nio são um tumor sólido e/ou tumor sanguíneo. Em algumas modali- dades, em que o tumor sólido é selecionado de câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal e/ou câncer de ovário; o tumor sanguíneo é selecionado de mieloma e/ou leucemia. Em algumas modalidades, em que o câncer de pulmão contém câncer de pulmão de células não pequenas e/ou câncer de pulmão de células pequenas; o câncer gastrointestinal contém câncer esofágico; a leucemia contém leucemia mieloide aguda (AML)）e/ou leucemia linfocítica aguda (ALL); o mieloma contém mieloma múltiplo. Definição
[00102] O termo "halogênio", como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos halogênio preferidos incluem F, Cl e Br.
[00103] O termo "alquila", como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, alquila inclui radicais hidrocarboneto monovalente sa- turados tendo lineares e ramificados. Por exemplo, radicais alquila in- cluem metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, ciclobutila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2- metilbutila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, 2-hexila, 2-metilpentila e cicloexila. Similarmente, C1-6, como em C1-6 alquila é definido para identificar o grupo como tendo 1,2,3,4,5 ou 6 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada.
[00104] O termo "alquileno" significa a grupo difuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é defini- do acima. Por exemplo, metileno (isto é, -CH2-), etileno (isto é, -CH2- CH2- ou -CH(CH3)-) e propilene (isto é, -CH2-CH2- CH2-, -CH(-CH2- CH3)- ou –CH2-CH(CH3)-).
[00105] O termo "alquenila" significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e tipicamente de 2 a 20 átomos de carbono de comprimento. Por exem- plo, "C2-6 alquenila" contém de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos al- quenila incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etenila, pro- penila, butenila, 2-metil-2-buten-1-ila, hepetenila, octenila e similares.
[00106] O termo "alquinila" contém um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente de 2 a 20 átomos de carbono de comprimento. Por exem- plo, "C2-6 alquinila" contém de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etini- la, 1-propinila, 1-butinila, heptinila, octinila e similares.
[00107] O termo radicais "alcóxi" são éteres de oxigênio formados dos grupos alquila anteriormente descritos.
[00108] O termo "arila", como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, refere-se a um sistema de anel aromático mono- ou policíclico não substitído ou substituído contendo átomos de anel de carbono. As arilas preferidas são sistemas de anel aromático de 6 a 10 membros monocíclicos ou bicíclicos. Fenila e naftila são arilas preferi- das. A arila mais preferida é fenila.
[00109] O termo "heterocíclico", como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, refere-se a um sistema de anel não aromático mono- ou policíclico não substituído e substituído contendo um ou mais heteroátomos. Heteroátomos preferidos incluem N, O, e S, inclu- indo N-óxidos, óxidos de enxofre, e dióxidos. Preferivelmente O anel é de três a oito membros e ou é totalmente insaturado ou tem um ou mais graus de insaturação. Múltiplos graus de substituição, preferivel- mente um, dois ou três, estão incluídos na presente definição.
[00110] Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxo- piperazinila, oxopiperidinila, oxoazepinila, azepinila, tetra-hidrofuranila, dioxolanila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidrotiazolila, tetra- hidrooxazolila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, sulfóxido de tiomorfolinila, sulfona de tiomorfolinila e oxadiazolila.
[00111] O termo "heteroarila", como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, representa um sistema de anel aromático con- tendo carbono(s) e pelo menos um heteroátomo. Heteroarila pode ser monocíclica ou policíclica, substituída ou não substituída. Um grupo heteroarila monocíclico pode ter 1 a 4 heteroátomos no anel, enquanto uma heteroarila policíclica pode conter 1 a 10 heteroátomos. Um anel heteroarila policíclico pode conter junção de anel fundido, espiro ou em ponte, por exemplo, heteroarila bicíclica é uma heteroarila policíclica. Anéis heteroarila bicíclicos podem conter de 8 a 12 átomos de mem- bros. Anéis heteroarila monocíclicos podem conter de 5 a 8 átomos de membro (carbonos e heteroátomos). Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a tienila, furanila, imidazolila, isoxa- zolila, oxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, piridi-
la, piridazinila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, benzofu- ranila, benzotienila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolil adeninila, quinolinila ou isoquinolinila.
[00112] O termo "carbocíclico" refere-se a um anel saturado não aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico substituído ou não subs- tituído, que opcionalmente inclui um ligante de alquileno através do qual a cicloalquila pode ser ligada. Grupos "cicloalquila" exemplares incluem mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclohexila e assim em diante.
[00113] O termo "oxo" refere-se ao átomo de oxigênio que junta- mente com o átomo de carbono ao qual é ligado formam o grupo .
[00114] O termo "carboxila" refere-se ao grupo C(O)OH.
[00115] O termo "composição", como aqui usado, destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bemcomo qualquer produto que resul- te, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especifi- cados nas quantidades especificadas. Consequentemente, composi- ções farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção co- mo o ingrediente ativo, bem como métodos de preparação dos presen- tes compostos são também parte da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal se destinam a ser incluídos na presente inven- ção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventees ou gânicos e tais solvatos desti- nan-se também a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
[00116] Os compostos da presente invenção podem também estar presente na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. As formas de sal farma-
ceuticamente aceitáveis incluem sais acídicos/aniônicos ou bási- cos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis. O sal acídico/aniônico farmacéticoamente aceitável geralmente toma uma forma em que o nitrogênio básico é protonado com um ácico inorgânico ou ou gânico. Ácidos ou gânicos ou inorgânicos representativos incluem clorídrico, bromídrico, hidriódico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lático, sucínico, maleico, fumárico, málico, tartári- co, cítrico, benzoico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfô- nico, benzenossulfônico, oxálico, pamoico, 2-naftalenossulfônico, p- toluenossulfônico, cicloexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou triflu- oroacético. Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, e não estão limitados a alumínio, cálcio, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[00117] A presente invenção inclui em seu escopo os profármacos dos compostos por ela abrangidos. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertidos in vivo nos requeridos compostos. Desse modo, nos métodos de trata- mento da presente invenção, O termo "administrar" deve abranger o tratamento dos vários distúrbiods descritos com o composto especifi- camente descrito ou com um composto que pode não ser especifica- mente descrito, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[00118] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou va- riável em uma localização particular em uma molécula seja indepen- dente de sua definição em outro lugar nessa molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta in- venção podem ser selecionados por alguém versado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que possam ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, bem como aqueles métodos mencionados neste documento.
[00119] A presente invenção inclui compostos descritos que podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse mododar ou igem a diastereômeros e isômeros óticos. A presente invenção inclui todos os tais possíveis diastereômeros, bem como suas misturas ra- cêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os possíveis isômeros geométricos, e sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos.
[00120] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros dos composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além dis- so, misturas de estereoisômeros, bem como, estereoisômeros especí- ficos isolados são também incluídos. Durante o curso de procedimen- tos sintéticos usados para preparar tais compostos ou usar procedi- mentos de racemização ou epimerização conhecidos por aqueles ver- sados na técnica, os produtos de tal procedimento pode ser uma mis- tura de estereoisômeros.
[00121] O termo "estereoisômero" como usado na presente inven- ção refere-se a um isômero no qual átomos ou grupos de átomos na molécula são conectados entre si na mesma ou dem mas diferem em disposição espacial, incluindo isômeros conformationais e isômeros conformacionais. Os isômeros de configuração incluem isômeros ge- ométricos e isômeros óticos, e isômeros óticos principalmente incluem enantiômeros e diastereômeros. A invenção inclui todos os possíveis estereoisômeros do composto, em particular, quando o átomo de car- bono diretamente ligado W 1, W 2, Z na fórmula (I) é um carbono quiral, a presente invenção inclui estereoisômeros nos quais a na fórmula (I) é a configuração "R", e estereoisômeros nos quais a na fórmula (I) é a configuração "S". A título de exemplo geral e sem limitação, os estereoisômeros abrangidos pela presente invenção. incluem: I-1 I-2 II-1 II-2 III-1 III-2 IV-1 IV-2
[00122] "R" nas fórmulas I-1, II-1, III-1, IV-1 indica que quando o átomo de carbono ligado a W 1, W 2 e Z é um carbono quiral, a configu- ração absoluta do carbono quiral é a configuração R.
[00123] "S" nas fórmulas I-2, II-2, III-2, IV-2 indica que quando o átomo de carbono ligado a W 1, W 2 e Z é um carbono quiral, a configu- ração absoluta do carbono quiral é a configuração S.
[00124] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes nú- meros de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Os isótopos de hidrogênio po- dem ser denotados como 1H (hidrogênio), 2H (deutério) e 3H (trítio). Eles são também comumente denotados como D para deutério e T para trítio. No pedido, CD3 denota um grupo metila em que todos os 13 átomos de hidrogênio são deutério. Isótopos de carbono incluem Ce 14 C. Compostos da invenção isotopicamente marcados podem geral- mente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles des- critos aqui, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em lugar do reagente não marcado.
[00125] Quando um tautômero do composto de fórmula (I) existe, a presente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, e misturas dos mesmos, exceto onde especificamente estabelecido de outro modo.
[00126] Quando o composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamen- te aceitáveis do mesmo existem na forma de solvatos ou formas poli- mórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos possíveis e formas polimórficas. Um tipo de um solventee que forma o solvato não é particularmente limitado, contanto que o solventee seja farmacologi- camente aceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol, acetona ou similares podem ser usados.
[00127] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é acídico, seu correspondente sal pode ser convenientemente preparado de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Quando o composto da presente invenção é bási- co, seu correspondente sal pode ser convenientemente preparado de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Visto que os compostos de fórmula (I) são destinados ao uso farmacêutico, eles são preferivelmente fornecidos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura, especialmente pelo me- nos 98% pura (os percentuais são sobre um peso para base de peso).
[00128] As composições farmacêuticas da presente invenção com- preendem um composto representado pela fórmula I (or um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo) como um ingrediente ativo, um veí- culo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes ou adjuvantes terapêuticos. As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, e parenteral (incluin- do subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a rotina mais adequada em qualquer caso dado dependerá do hospedeiro particular, e natureza e severidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[00129] Na prática, os compostos representados pela Fórmula I ou um profármaco ou um metabólito ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, desta invenção, podem ser combinados como o in- grediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Desse modo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral, tais como cáp- sulas, sachês ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Além disso, as composições po- dem ser apresentadas como um pó, como grânulos, como solução, como uma suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão de óleo em água ou como uma emulsão líquida de água em óleo. Além das formas de dosagem comuns men- cionadas acima, o composto representado pela Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode também ser administra- do por métodos de liberação controlada e/ou dispositivos de liberação. As composições podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de trazer em as- sociação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas uniformemente e intimamente misturando o ingrediente ativo com veí- culos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode em seguida ser convenientemente modelado na apre- sentação desejada.
[00130] Desse modo, as composições farmacêuticas desta inven- ção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de fórmula I. Os com- postos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem também ser incluídos em composições farmacêuticas em com- binação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.
[00131] O veículo farmacêutico utilizado pode ser, por exemplo, um sólido, líquido ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xaro- pe de açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio. Na prepa-
ração das composições para forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser utilizado. Por exemplo, água, gli- cóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes co- lorantes, e similares podem ser usados para formar preparações líqui- das orais tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto veícu- los tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desinte- gração, e similares, podem ser usados para formar preparações sóli- das orais tais como pós, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas por meio das quais veículos farmacêuticos são utilizados. Opcionalmente, comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
[00132] Um comprimido contendo a composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares ou adjuvantes. Comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrifican- te, diluente inerte, agente tensoativo ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser preparados moldando em uma máquina adequa- da, uma mistura do composto em pó umidecido com um diluente líqui- do inerte. Cada comprimido, preferivelmente, contém de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo e cada sachê ou cápsula, prefe- rivelmente, contendo de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingredien- te ativo. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de ma- terial veículo que pode variar de cerca de 0,05 a cerca de 95 por cento da composição total. Formas de dosagem unitária geralmente conte-
rão entre cerca de 0,01 mg a cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipica- mente 0,01 mg, 0,02 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.
[00133] Composições farmacêuticas da presente invenção adequa- das para administração parenteral podem ser preparadas como solu- ções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcellu- lose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietile- no glicóis líquidos, e misturas dos mesmos em óleos. Além disso, um conservante pode ser incluído para impedir o crescimento prejudicial de micro-organismos.
[00134] Composições farmacêuticas da presente invenção adequa- das para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas esté- reis. Além disso, as composições podem ser na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões inje- táveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser es- téril e deve ser eficazmente fluida para facilidade de administração com seringa. As composições farmacêuticas devem ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenagem; Desse modo, preferivel- mente devem ser preservadas contra a ação de contaminação de mi- cro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solventee ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais, e misturas adequadas dos mesmos.
[00135] Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser em uma forma adequada para uso tópico, tais como, por exemplo, um aerossol, creme, unguento, loção, pó de polvilhamento ou similar. Além disso, as composições podem ser em uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser pre-
paradas, utilizando um composto representado pela fórmula I desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meio de métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou unguento é preparado misturando material hidrofílico e água, juntamente com cerca de 0,05 % em peso a cerca de 10 % em peso do composto, para produzir um creme ou unguento tendo uma consis- tência desejada.
[00136] Composições farmacêuticas desta invenção podem ser em uma forma adequada para administração retal, em que o veículo é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser convenien- temente formados primeiro misturando a composição com os veículos macios ou derretidos em seguida resfriando e moldando em moldes.
[00137] Além dos ingredientes veículos acima mencionados, as formulações farmacêuticas acima descritas podem incluir, quando apropriado, um ou mais ingredientes veículos adicionais, tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes ten- soativos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxi- dantes) e similares. Além disso, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendi- do. Composições contendo um composto descrito pela Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem também ser preparadas em forma concentrada de pó ou líquida.
[00138] Geralmente, os níveis de dosagem na ordem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal por dia são úiteis no tratamento das condições acima indicadas ou alternativamente cer- ca de 0,05 mg a cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, infla- mação, câncer, psoríase, alergia/asma, doenças e condições do sis- tema imunológico, doenças e condições do sistema nervoso central
(CNS), podem ser eficazmente tratadas pela administração de cerca de 0,001 a 50 mg do composto per quilograma de peso corporal por dia ou alternativamente cerca de 0,05 mg a cerca de 3.5g por paciente por dia.
[00139] Entende-se, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a severidade da doença particular submetida à terapia.
[00140] Estes e outros aspectos tornar-se-ão evidentes a partir da descrição da invenção escrita a seguir.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00141] Os compostos na presente invenção podem ser sintetiza- dos de várias maneiras bem conhecidas por alguém versado na técni- ca de síntese orgânica descrita abaixo, juntamente com métodos sinté- ticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou varia- ções sobre ela, como apreciado por aqueles versados na técnica. Mé- todos preferidos não estão limitados àqueles descritos abaixo. As refe- rências citadas aqui são incorporadas por referência em sua íntegra.
[00142] Os métodos de síntese descritos doravante são destinados à ilustração da invenção, sem restringir sua matéria objeto e o escopo dos compostos reivindicados para estes exemplos. Onde a preparação de compostos de partida não é descrita, eles são comercialmente ob- teníveis ou podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos conhecidos aqui descritos. Substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados. Compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados por referência aos métodos ilustrados nos esquemas a seguir. Como mostrado aqui, o composto final é um produto que tem a mesma fórmula estrutural re- presentada como fórmula (I). Será entendido que qualquer composto de fórmula (I) pode ser preparado pela seleção de reagentes com substituição apropriada. Solventees, temperatura, pressões, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P.G. M. Wuts (1999), Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a edição, John Wiley & Sons). Estes grupos são removidos em determinado estágio da sín- tese de composto, usando os métodos que são evidentes para aque- les versados na técnica.
[00143] Rotinas sintéticas gerais para os compostos ilustrados na invenção são descritos nos Esquemas 1 a 3, onde os substituintes R 1, R2, R3, Y1, Y2, W 1, W 2 e Z são definidos anteriormente no texto ou um grupo funcional que pode ser convertido no substituinte final desejado. O substituinte Hal é um haleto, e L é um grupo de saída, tal como um haleto ou OH que pode ser facilmente covertido em um grupo de saí- da, tal como triflato ou tosilato. M é um parceiro de acoplamento ade- quado, tal como ácido borônico, éster borônico ou estanano.
[00144] Como representado no Esquema 1, Acoplamento Suzuki de pirazol 1 com o heterociclo aromático 2, tal como 2,5-dibromo-3- nitropiridina usando um catalisador de acoplamento adequado, tal co- mo Pd(dppf)Cl2 na presença de uma base, como K3PO4 em THF/H2O (relação de volume de 5:1) pode fornecer o 3. Ciclização redutiva Ca- dogan de 3 na presença de um reagente de fosfina, tal como 1,2- bis(difenilfosfino)etano (DPPE) ou fosfato de trietila P(OEt)3 e solvente, tal como 1,2-diclorobenzeno ou 1,2-dimetil-benzeno com aquecimento pode fornecer o triciclo 4. Reação Mitsunobu de 4 com um agente de alquilação 5 usando trifenofosfina e di-isopropila azodicarboxilato (DIAD) para fornecer 7. Alternativamente, o 7 pode ser gerado de uma reação entre 4 e um agente de alquilação 6, onde L é um grupo de sa- ída, tal como um haleto, mesilato ou triflato, na presença de uma base,
tal como carbonato de potássio. Um acoplamento de 7 com 8 (onde M é um parceiro de acoplamento adequado, tal como ácido borônico, és- ter borônico ou estanano) por uma reação Suzuki ou Stille pode gerar
9. Nos casos onde 9 é um racemato, separação quiral pode fornecer produtos enantiomericamente puros. Outra derivatização de R 1 e R2 pode fornecer compostos adicionais da invenção. Por exemplo, quan- do R1 é um grupo de proteção, ele pode ser também funcionalizado após desproteção; quando R 2 é um éster, adição de um reagente Grignard ou alquil lítio pode gerar álcoois terciários. O éster pode em vez disso ser hidrolizado usando, por exemplo, hidróxido de potássio para fornecer um ácido carboxílico, que pode ser também funcionali- zado usando alquil aminas; quando R 2 é um -H, ele pode ser substituí- do por um halogênio, por exemplo, -Br, por meio de uma reação de halogenação usando um reagente como NBS e pode ser também fun- cionalizado por meio de uma reação, tal como reação Buchwall, Mitszunobu ou Stille. Esquema 1 solvente,
[00145] Como ilustrado no Esquema 2, um heterocíclico aromático 10, pode ser diretamente acoplado a 7 (preparado como no Esquema 1) por meio da ativação de C-H mediada por paládio para produzir Composto 9.
Esquema 2
[00146] Alternativamente, heterocíclico aromático 10 pode ser des- protonado com uma base forte, tal como n-BuLi e transmetalado para reagente de zinco ou estanho para produzir Composto 8 que pode ser acoplado por uma reação Negishi ou Stille a 7 (preparado como no Esquema 1) na presença de um catalisador de paládio adequado para produzir o Composto 9. Isto é ilustrado no Esquema 3. Esquema 3
EXEMPLOS
[00147] A invenção é também definida usando os seguintes Exem- plos e deve ser entendido que estes exemplos são usados a título de ilustração apenas. Alguém versado na técnica pode determinar com certeza o aspecto essencial da invenção, e sem se afastar do espírito e escopo da mesma, pode fazer modificações versáveis para acomo- dar a invenção para vários usos e condições. Portanto, a invenção não está restrita pelos exemplos exemplificáveis mencionados aqui abaixo, mas de preferência é especificada pelas reivindicações anexas a ela.
[00148] A Tabela 1 mostra a parte de abreviações da presente in-
venção: Tabela 1 aq aquoso KOtBu terc-butóxido de potássio Bn benzila LC-MS Cromatografia Líquida- Espectroscopia de Massa Boc terc-butoxicarbonila LDA di-isopropilamida de lítio Boc2O dicarbonato de di-terc- LiHMDS lithium butila bis(trimetilsily)amida CuI iodeto de cobre Me metano DCM diclorometano MeI iodeto de metila DIAD di-isopropila azodicarboxi- MeCN Acetonitrila lato DIEA di-isopropiletilamina MeOH metanol DMAP 4-dimetilaminopiridina min minuto(s) DMF dimetilformamida mL mililitro(s) DMSO sulfóxido de dimetila mmol milimolar DPPE 1,2-bis(difenilfosfino)etano MTBE metil t-butil éter dtbpy iodo(4,4-di-terc-butil-2,2- NaHCO3 carbonato de hidrogênio bipiridina)metilpaládio(II) de sódio equiv. equivalente(s) NaH- bis(trimetilsilil)amida de MDS sódio Et3N trietilamina n-BuLi n-butil lítio Et2O dietil éter NH4OAc acetato de amônio EtOAc etila acetate Pd(OAc) acetato de paládio 2
EtOH etanol Pd(dppf) [1,1'- Cl2 bis(difenilfosfino)ferroceno ]dicloropaládio(II) g grama(s) Prep- prep thin layer chromato- TLC graphy h ou hr hora(s) r.t. temperatura ambiente HBPin Pinacolborano TEA trietilamina HPLC cromatografia líquida de THF Tetra-hidrofurano alta pressão iPrOH álcool isopropílico sat. saturado RT tempo de retenção SEMCl cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila DTAD azodicarboxilato de di-terc- TMSN3 azida de trimetilsilila butila HATU hexafluorofosfato de 3- DEA dietilamina óxido de 1- [Bis(dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio Preparação do Intermediário
[00149] A não ser que de outra forma estabelecido, os materiais de partida para a preparação dos intermediários e Exemplos são comer- cialmente disponíveis. Enantiômero a1 e Enantiômero b1 ((R)-(3-fluoropiridin-2-ila)(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)metanol) ("Enantiômero a1") e ((S)-(3-fluoropiridin-2-ila)(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)metanol) ("Enantiômero b1") Enantiômero a1 Enantiômero b1
[00150] A uma suspensão de magnésio (24,3 g, 1,00 mol) em THF (500 mL) foi adicionado três cristais de iodo seguido por adição gota a gota de 4-bromotetra-hidro-2H-pirano puro (100g, 607 mmol) através de um funil adicional sob N2, durante o que a temperatura interna foi controlada sob 45 oC.
A mistura de reação foi continuada em agitação durante 2 horas em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi res- o friada a -30 C seguido pela adição gota a gota de 3- fluoropicolinaldeído (50,3 g, 402 mmol) em THF (300 mL) através de um funil adicional, durante o que a temperatura interna foi mantida en- tre -20 oC a-30 oC.
Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita fina.
Ao filtrado, foi adicionado NH 4Cl aquo- so saturado (100 mL) e as duas camadas foram separadas.
A fase or- gânica foi secada sobre Na 2SO4 anidroso e coletada por filtração e la- vagem com EtOAc (200 mL). O filtrado foi concentrado em um evapo- rador giratório.
O composto bruto foi purificado utilizando-se uma cro- matografia de fase reversa eluindo com 40~50% de MeCN em H2O para produzir o composto racêmico (52 g, 61 % de rendimento), o qual foi separado por SFC preparativa quiral para fornecer o Enantiômero a1, (R)-(3-fluoropiridin-2-ila)(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)metanol (25,1 g, 29,6% de rendimento) e Enantiômero b1,(S)-(3-fluoropiridin-2-ila)(tetra- hidro-2H-piran-4-ila)metanol (25,3 g, 29,7 %). Enantiômero a1: LC-MS [M+H]+ = 212. Relatório de Cromatografia Qui- ral: RT = 12,25 minutos (Coluna: Chiralpak AY-H(ADH0CE- VC001)0,46×25 cm; Fase Móvel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/DEA; Fluxo: 1,0 mL/min). Relatório de Cromatografia Quiral: RT = 14,023 minutos (Coluna: YMC，ART Quiral-amilose-C Neo (5 μm, 250×4,6mm; Fase Móvel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/TFA; Fluxo: 1,0 mL/min). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (dd, J = 3,20, 1,32 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 9,8, 8,36, 1,12 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 5,23 (d, J = 6,52 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 7,32, 7,28 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,4, 2,92 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 11,2, 3,02 Hz, 1H), 3,26 (dt, J = 12,0, 2,04 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 11,8, 2,24 Hz, 1H), 2,01 -2,12 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 13,3,
1,52 Hz, 1H), 1,24 -1,38 (m,1H), 1,12 - 1,24 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 12,9, 1,34, 1H). Enantiômero b1: LC-MS [M+H]+ = 212. Relatório de Cromatografia Qui- ral: RT = 13,57 minutos (Coluna: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0,46×25 cm; Fase Móvel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/DEA; Fluxo: 1,0 mL/min). Relatório de Cromatografia Quiral: RT = 12,760 minutos (Co- luna: YMC，ART Quiral-amilose-C Neo (5 μm, 250×4,6mm; Fase Mó- vel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/TFA; Fluxo: 1,0 mL/min), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (dd, J = 3,2, 1,35 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 1,12, 8,4, 9,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 5,23 (d, J = 6,48 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 7,32, 7,24 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,3, 2,96, 1H), 3,75 (dd, J = 2,96, 11,2 Hz, 1H), 3,26 (dt, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 11,8, 2,24 Hz, 1H), 2,01 -2,12 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 13,3, 1,52 Hz, 1H), 1,24 -1,38 (m, 1H), 1,12 - 1,24 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 12,9, 1,34, 1H). Intermediário 3-17
[00151] Os intermediários na Tabela 2 foram preparados utilizando- se o mesmo método descrito para o racemato do Enantiômero a1eEnantiômero b1: Tabela 2 Intermediário Estrutura LCMS (M + H) 3 211 4 211 5 208 6 212
Intermediário Estrutura LCMS (M + H)
7 224
8 205
9 207
10 196
11 220
12 198
13 208
14 212
15 169
16 224
17 224
Exemplo 1 (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-ila)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-ila)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-ila)propan-2-ol ("Composto 1") Etapa 1: Metil 5-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato
[00152] A uma solução de HBPin (26,4 g, 0,21 mmol), dtbpy (1,06 g, 3,95 mmol) e dímero de(1,5-ciclooctadieno)-(metóxi)irídio(I) (1,02g, 1,54 mmol) em THF (125 mL) foi adicionado metil 1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato (20,2 g, 0,14 mol) em temperatura ambiente sob N2. A so- lução resultante foi submetida a vácuo, recarregada com N 2, e esta sequência foi repetida três vezes, em seguida, a mistura de reação foi refluxada durante 12 horas sob N2. Em seguida a mistura de reação foi concentrada sob pressão preduzida para produzir uma substância vermelha. À substância bruta resultante, em um frasco de base redon- da de 1 litro, foi adicionado THF (500 mL), água (100 mL), K 3PO4 (65,13g, 0,31mol) e 2,5-dibromo-3-nitropiridina (47,1g, 0,17mol). O frasco foi submetido a vácuo, carregado com N2, e este processo foi repetido três vezes, seguido pela adição de Pd(dppf)Cl 2 (11,3 g, 0,014 mmol) sob N2. A mistura foi refluxada durante 3 horas sob N2. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi ex- traída com EtOAc (500 mL). O extrato foi lavado com salmoura, seca- do sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando- se de 0 a 30% de EtOAC em hexano para produzir metil 5-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato (27,6 g, 0,081 mol,
57% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 341. Etapa 2: Metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00153] Uma mistura de metil 5-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-3-carboxilato (22,1 g, 0,065 mol), DPPE (38,8 g, 0,088 mol) em 1,2-diclorobenzeno (250 mL) foi aquecida a 150 oC e agitada du- rante 4 horas sob N2. A reação foi em seguida lentamente resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzi- da. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel utili- zando-se 30 a 50% de EtOAC em hexano para produzir metil 6-bromo- 1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (3,98 g, 0,013 mol, 20% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 309. Etapa 3: metil (S)-6-bromo-1-metil-4-(phenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00154] Uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (207 mg, 0,67 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (169 mg, 0,88 mmol) e trifenilfosfano (446 mg, 1,70 mmol) em THF seco (10 mL) foi subme- tida a vácuo， recarregada com gás de nitrogênio，e esta sequência foi repetida três vezes. Azodicarboxilato de di-isopropila (321 mg, 1,59 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente e a solu- ção resultante foi agitada durante 2 horas. Em seguida, a reação foi extraída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sul- fato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 0 a 30% de EtOAc em hexano para produzir metil (S)-6-bromo-1-metil- 4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (315 mg, 97% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 483,485.
Etapa 4: metil (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00155] A uma solução de metil (S)-6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (315 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol (208 mg, 0,93 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (74 mg, 0,091 mmol) e K3PO4 (402 mg, 1,89 mmol). A mistura foi submetida a vácuo， recarregada com gás de nitrogênio, e esta sequência foi repe- tida. A mistura resultante foi agitada a 80 oC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 50% de EtOAc em hexano para produzir metil (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (272 mg, 84% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 500. Etapa 5: (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00156] MeMgBr (1M em THF, 5,0 mL,5,03 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de metil (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1- metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (272 mg, 0,54 mmol ) em THF seco (10 ml) a -30 oC sob N2 durante 1 minuto. Após a adição, a reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 ho- ras. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl saturado, e ex- traída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 4% de MeOH em DCM para produzir (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 1, 121 mg, 44% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 500.
[00157] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 22,1, 11,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,54 (qd, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 15,6, 12,6, 4,1 Hz, 1H), 0,78 (d, J = 12,6 Hz, 1H). Exemplo (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 2") Etapa 1: (R)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol ("Enantiômero a1") e (S)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metanol ("Enantiômero b1") Enantiômero a1 Enantiômero b1
[00158] A uma suspensão de magnésio (24,3 g, 1,00 mol) em THF (500 mL) foi adicionado três cristais de iodo seguido pela adição gota a gota de 4-bromotetra-hidro-2H-pirano puro (100g, 607 mmol) sob N 2, durante o que, a temperatura interna foi controlada sob 45 oC.
A mistu- ra de reação foi continuada em agitação durante 2 horas em tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi resfriada a -30 oC seguido pela adição de 3-fluoropicolinaldeído (50,3 g, 402 mmol) em THF (300 mL), durante o que, a temperatura interna foi mantida entre -20 oC a-30 oC.
Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita fina.
Ao filtrado, foi adicionado NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e as duas camadas foram separadas.
A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e coletada por filtração.
O filtrado foi concen- trado em um evaporador giratório.
O composto bruto foi purificado utili- zando-se a cromatografia de fase reversa eluindo com 40~50% de MeCN em H2O para produzir o composto racêmico (52 g, 61% de ren- dimento), o qual foi separado por SFC preparativa quiral para fornecer o enantiômero a1 de (R)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (25,1 g, 29,6% de rendimento) e o enantiômero b1 de (S)-(3- fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (25,3 g, 29,7 %). Enantiômero a1: LC-MS [M+H]+ = 212. Relatório de Cromatografia Qui- ral: RT = 12,25 minutos (Coluna: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0,46×25 cm; Fase Móvel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/DEA; Fluxo: 1,0 mL/min). Relatório de Cromatografia Quiral: RT = 14,023 minutos (Co- luna: YMC，ART Quiral-amilose-C Neo (5 μm, 250×4,6mm; Fase Mó- vel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/TFA; Fluxo: 1,0 mL/min). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (dd, J = 3,20, 1,32 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 9,8, 8,36, 1,12 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 5,23 (d, J = 6,52 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 7,32, 7,28 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,4, 2,92 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 11,2, 3,02 Hz, 1H), 3,26 (dt, J = 12,0, 2,04 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 11,8, 2,24 Hz, 1H), 2,01 -2,12 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 13,3,
1,52 Hz, 1H), 1,24 -1,38 (m,1H), 1,12 - 1,24 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 12,9, 1,34, 1H). Enantiômero b1: LC-MS [M+H]+ = 212. Relatório de Cromatografia Qui- ral: RT = 13,57 minutos (Coluna: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0,46×25 cm; Fase Móvel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/DEA; Fluxo: 1,0 mL/min). Relatório de Cromatografia Quiral: RT = 12,760 minutos (Co- luna: YMC，ART Quiral-amilose-C Neo (5 μm, 250×4,6mm; Fase Mó- vel: 90/10/0,1 Hexano/EtOH/TFA; Fluxo: 1,0 mL/min). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (dd, J = 3,2, 1,35 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 1,12, 8,4, 9,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 5,23 (d, J = 6,48 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 7,32, 7,24 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,3, 2,96, 1H), 3,75 (dd, J = 2,96, 11,2 Hz, 1H), 3,26 (dt, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 11,8, 2,24 Hz, 1H), 2,01 -2,12 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 13,3, 1,52 Hz, 1H), 1,24 -1,38 (m, 1H), 1,12 - 1,24 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 12,9, 1,34, 1H). Etapa 2: (S)-Metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00159] Uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (obtido do Exemplo 1, Etapa 2, 202 mg, 0,65 mmol), (R)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (Enantiômero a1, da Etapa 1, 185 mg, 0,88 mmol) e trifenilfosfano (438 mg, 1,67 mmol) em THF seco (10 mL) foi submetida a vácuo， recarregada com gás de nitrogênio, e esta se- quência foi repetida três vezes. Azodicarboxilato de di-isopropila (336 mg, 1,66 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota em tempe- ratura ambientee a solução resultante foi agitada durante 2 horas. Em seguida, a reação foi extraída com EtOAc (50 mL) e o extrato foi lava- do com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 0 a 35% de EtOAc em hexano para produzir (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridina-3-carboxilato (317 mg, 92% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 502. Etapa 3: (S)-Metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00160] A uma solução de (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (da Etapa 2, 317 mg, 0,63 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado 3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (207 mg, 0,93 mmol), e K3PO4 (386 mg, 1,82 mmol). A mistura foi submetida a vácuo, recarregada com gás de nitrogênio, e esta sequência foi repetida três vezes, seguido pela adição de Pd(dppf)Cl 2 (82 mg, 0,10 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 80 oC durante 2 horas sob N2. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de EtOAc em MeOH para produzir (S)-metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (254 mg, 78% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 519. Etapa 4: (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00161] MeMgBr (1M de THF, 4,8 mL, 4,77 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3- fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (da Etapa 3, 254 mg, 0,49 mmol) em THF seco (10 ml) a -30 oC sob N2 durante 1 minuto. Após a adição, a reação foi aquecida em temperatura ambien- te e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl saturado, e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgâ- nica foi lavado com NaCl aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel utilizando-se 0 a 4% de MeOH em DCM para produzir (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 2, 93 mg, 37% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 519.
[00162] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,23 - 3,06 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,51 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,40 (ddd, J = 24,2, 12,2, 4,2 Hz, 1H), 0,50 (d, J = 12,2 Hz, 1H). Exemplo 3 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol ("Composto 3")
Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00163] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 213 mg, 0,69 mmol), 4,4,4-trifluoro-1-fenilbutan-1-ol (Interme- diário 8, 179 mg, 0,88 mmol) e trifenilfosfano (449 mg, 1,71 mmol) em THF seco (10 mL) foi gota a gota adicionado azodicarboxilato de di- isopropila (350 mg, 1,73 mmol) em THF (2 mL) em temperatura ambi- ente e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. Em seguida, a reação foi extraída com EtOAc (50 mL). O extrato foi lavado com sal- moura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gelcom 0 a 35% de EtOAc em hexano pa- ra produzir metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (314 mg, 92% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 495,497. Etapa 2: metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00164] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (314 mg, 0,63 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 1,4- dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (521 mg, 1,35 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (102 mg, 0,088 mmol), CuI (30 mg, 0,16 mmol) e TEA (221 mg, 2,00 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo, recarregada com gás de nitrogênio, e esta sequência foi repeti- do três vezes. A mistura resultante foi agitada a 110 oC durante 2 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluí- da com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). Após a sepa- ração, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sul-
fato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (176 mg, 55% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 512. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00165] MeMgBr (1M em THF, 3,2 mL,3,20 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (176 mg, 0,34 mmol ) em THF seco(10 ml) a -30 oC sob N2 durante 1 minuto. Após a adição, a reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A rea- ção foi interrompida bruscamente com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso satu- rado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 6% de MeOH em DCM para produzir 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 3, 94 mg, 53% de rendimen- to), LC-MS [M+H]+ = 512.
[00166] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 7,25 (dd, J = 8,3, 4,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 16,2, 8,0 Hz, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,52 (s, 3H). Exemplo 4 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-
b]piridin-3-il)propan-2-ol, ("Composto 4") Etapa 1: metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropiridin- 2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00167] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 221 mg, 0,71 mmol), 4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2- il)butan-1-ol (Intermediário 7, 215 mg, 0,97 mmol) e trifenilfosfano (471 mg, 1,80 mmol) em THF seco (10 mL) foi submetida a vácuo e recar- regada com nitrogênio e esta sequência foi repetida três vezes. Azodi- carboxilato de di-isopropila (353 mg, 1,75 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente e a solução resultan- te foi agitada durante 2 horas. Em seguida, a reação foi extraída EtO- Ac (50 mL). O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 0 a 40% de EtOAc em hexano para produzir metil 6-bromo-1-metil-4- (4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (339 mg, 93% de rendimento), LC- MS [M+H]+ = 514,516. Etapa 2: metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00168] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (339 mg, 0,66 mmol) em DMF (10 mL) foi adi-
cionado 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (568 mg, 1,47 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (130 mg, 0,11 mmol), CuI (26 mg, 0,14 mmol) e TEA (243 mg, 2,20 mmol). A mistura foi submetida a vá- cuoe recarregada com nitrogênio, e esta sequência foi repetida três vezes. A mistura resultante foi agitada a 110 oC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel utilizando-se 0 a 6% de MeOH em DCM para produzir 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-carboxilatode metila (194 mg, 55% de rendimento), LC-MS [M+H]+ =
531. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00169] MeMgBr (1M em THF, 3,7 mL,3,72 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (194 mg, 0,37 mmol) em THF seco (10 ml) a -30 oC sob N2 durante 1 minuto. Após a adição, a reação foi aquecida em temperatura ambientee agitada du- rante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl satu- rado e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 6% de MeOH em DCM para produzir 2-(6-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropiridin- 2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-
ol (Composto 4, 101 mg, 53% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 531,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,88 - 2,76 (m, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,62 - 1,51 (m, 3H). Exemplo 5 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 5") Etapa 1: metil 6-bromo-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00170] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 237 mg, 0,77 mmol), (3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metanol (Intermediário 5, 249 mg, 1,20 mmol) foram convertidos em metil 6-bromo-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (331 mg, 86% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 498,500. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3- metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00171] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (331 mg, 0,66 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H- 1,2,3-triazol (528 mg, 1,37 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (217 mg, 64% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 515. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3- metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00172] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il) (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (217 mg, 0,42 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil- 4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 5, 115 mg, 53% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 515.
[00173] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,12 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 18,8 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,67 (s, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,44 - 1,31 (m, 1H), 0,46 (d, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 6
(S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 6") Etapa 1: 5-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-nitropiridina
[00174] A uma solução de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (34,4 g, 122 mmol) em THF (500 mL) e água (150 mL) foi adicionado ácido (1- metil-1H-pirazol-5-il)borônico (12,6 g, 99,7 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (8,38 g, 10,3 mmol), e K3PO4 (42,3 g, 199,1 mmol) sob N2. A mistura foi sub- metida a vácuo, recarregada com N2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante 5 horas sob N2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (2 ×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca- das sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utili- zando-se 10 a 30% de EtOAc em hexano para produzir 5-bromo-2-(1- metil-1H-pirazol-5-il)-3-nitropiridina (9,47g, 33,5 mmol, 34% de rendi- mento), LC-MS [M+H]+ = 283. Etapa 2: 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina
[00175] Uma mistura de 5-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- nitropiridina (9,47 g, 33,5 mmol) e DPPE (22,8 g, 57,3 mmol) em 1,2- diclorobenzeno (100 mL) foi aquecida a 180 oC e agitada durante 4 horas sob N2. A reação foi em seguida lentamente resfriada em tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 30 a 50% de EtOAc em hexano para produzir 6-bromo-1-
metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (4,12 g, 16,4 mmol, 49% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 251. Etapa 3: (S)-6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina
[00176] A uma solução de 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (1,24 g, 4,96 mmol), (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (2,52 g, 13,1 mmol) e trifenilfos- fano (4,71 g, 18,0 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado Azodi- carboxilato de di-isopropila (4,02 g, 19,9 mmol) em temperatura ambi- ente sob N2. A solução resultantefoi refluxada durante 2 horas sob N 2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraí- da com EtOAc (50 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel utilizando-se 30 a 50% de EtOAc em hexano para fornecer (S)-6- bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (0,95 g, 2,23 mmol, 45%), LC-MS [M+H]+ = 425. Etapa 4: (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina
[00177] A uma solução de (S)-6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (0,95 g, 2,23 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (2,51 g, 6,50 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0,54 g, 0,47 mmol), CuI (0,18 g, 0,95 mmol) e TEA (1,02 g, 9,26 mmol) sob N2. A mistura foi submetida a vácuo, re- carregada com N2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura resultante foi agitada a 85 oC durante 3 horas e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com sal- moura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (0,63 g, 1,43 mmol, 64% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 442. Etapa 5: (S)-3-bromo-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina
[00178] N-bromossucinimida (0,62 g, 3,48 mmol) foi adicionado em pequenas bateladas a uma solução de (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (0,63 g, 1,43 mmol) em THF (20 mL) e água (10 mL) em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a adição, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com NaHCO 3 saturado e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0- 3% de MeOH em DCM para produzir o esperado (S)-3-bromo-6-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (0,71 g, 1,36 mmol, 95%), LC-MS [M+H]+ = 520. Etapa 6: (S)-1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(te tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3 ,2-b]piridin-3-il)etan-1-ona
[00179] A uma solução de (S)-3-bromo-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (0,71 g, 1,36 mmol) em 1,4-
dioxano (20 mL) foi adicionado tributil(1-etoxivinil)-estanano (1,08 g, 2,99 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,27g, 0,23 mmol), fluoreto de césio (0,71g, 4,67 mmol) sob N2. A mistura foi submetida a vácuo, recarregada com N2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura resultante foi refluxada durante 20 horas. Em seguida, o solvente foiti- rado sob uma pressão reduzida para produzir uma substância amarela clara.
[00180] A esta substância foi adicionado THF (10 mL) e seguido por 2N de HCl(2 mL) em temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. Em seguida, a reação foi interrompida bruscamente com NaHCO 3 sa- turado e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir o esperado (S)-1-(6-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etan-1-ona (390 mg, 0,81 mmol, 60% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 484. Etapa 7: (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(te tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00181] MeMgBr (1M em THF, 10,0 mL, 10,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de(S)-1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etan-1-ona (390 mg, 0,81 mmol) em THF (30 mL) a -30 oC durante 10 minutos sob N2. Após a adição, a re- ação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl saturado, e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 6% de MeOH em
DCM para produzir o esperado (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 6, 84 mg, 0,17 mmol, 44% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 500.
[00182] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,46 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 7 (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 7") Etapa 1: (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00183] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 409 mg, 1,32 mmol), (R)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol (Enantiômero a1 do Exemplo 2, 352 mg, 1,67 mmol) e trifenilfosfano (0,52 g, 1,98 mol) em THF seco (30 mL) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (0,49 g, 2,42 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A solução resultantefoi refluxada durante 2 horas sob N2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 30 a 50% de EtOAc em hexano para produzir (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (442 mg, 0,88 mmol, 67% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 502. Etapa 2: (S)-Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropi ridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato ("Com- posto 7-2")
[00184] A uma solução de (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (442 mg, 0,88 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (680 mg, 1,76 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (168 mg, 0,15 mmol), CuI (65 mg, 0,34 mmol) e TEA (0,92 g, 8,35 mmol) sob N2. A mistura foi submetida a vácuo, recarregada com N2 e este processo foi repeti- do três vezes. A mistura resultante foi agitada a 85 oC durante 3 horas e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (50 mL).A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir (S)-metil 6-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridina-3- carboxilato (Composto 7-2, 201 mg, 0,38 mmol, 43% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 519. Etapa 3: (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin -2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00185] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-
hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, (S)-metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (0,20g, 0,38 mmol) foi convertido em (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3- fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 7, 38 mg, 0,073 mmol, 19% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 519.
[00186] 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 11,7, 9,9 Hz, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 3,09 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,59 (ddd, J = 25,2, 12,7, 4,6 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H), 0,52 (d, J = 12,5 Hz, 1H). Exemplo 8 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 8") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00187] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro-
lo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 200 mg, 0,65 mmol) e (3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (Interme- diário 5, 184 mg, 0,89 mmol) foram convertidos em metil 6-bromo-1- metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (210 mg, 0,42 mmol, 65%), LC-MS [M+H]+ = 497. Etapa 2: Metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin- 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00188] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-4-((3-metilpiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (210 mg, 0,42 mmol) em THF (20 mL) e água (5 mL), foi adicionado 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol (210 mg, 0,90 mmol), Pd(dppf)Cl2 (112 mg, 0,14 mmol), e K3PO4 (428 mg, 2,02 mmol) sob N2. A mistura foi sub- metida a vácuo, recarregada com N 2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante 5 horas sob N2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (50 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 30 a 50% de EtOAc em hexano para produzir 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3- metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (160 mg, 0,31 mmol, 73% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 515. Etapa 3: 2-(6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00189] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, metil 6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (160 mg, 0,31 mmol) foi convertido em 2-(6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2- ol (Composto 8,33 mg, 0,064 mmol, 21% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 515.
[00190] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 3,13 (m,3H), 2,64 (t, J = 1,6,1,6 Hz, 3H), 2,31 (t, J = 1,6,1,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,74 - 1,62 (m, 6H). Exemplo 9 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol ("Composto 9") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)(o- tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00191] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a sín- tese de metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-
b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 200 mg, 0,65 mmol) e (tetra-hidro-2H-piran-4-il)(o-tolil)metanol (Intermediário 9, 191 mg, 0,93 mmol) foram convertidos em metil 6-bromo-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (280 mg, 0,56 mmol, 86%), LC-MS [M+H]+ = 497. Etapa 2: Metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00192] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (280 mg, 0,56 mmol) em THF (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol (210 mg, 0,90 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (102 mg, 0,12 mmol), e K3PO4 (389 mg, 1,83 mmol) sob N2. A mistura foi sub- metida a vácuo, recarregada com N 2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante 5 horas sob N2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (218 mg, 0,42 mmol, 75% de rendimento), LC- MS [M+H]+ = 514. Etapa 3: 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00193] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-
hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil- 4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (218 mg, 0,42 mmol) foi convertido em 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 9, 59 mg, 0,11 mmol, 26% de ren- dimento), LC-MS [M+H]+ = 514.
[00194] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,2,7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6,7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 10,8Hz 1H), 3,45 (t, J = 11,6 Hz, 10,8 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 11,2, 11,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 1,89 - 1,72 (m, 2H), 1,69 (d, J = 9,2 Hz, 6H), 1,51 - 1,31 (m, 2H). Exemplo 10 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- (oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)propan-2-ol ("Composto 10") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4- il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00195] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a sín- tese de metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 200 mg, 0,65 mmol) e
4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-il)butan-1-ol (Intermediário 10, 280 mg, 1,43 mmol) foram convertidos em metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1- (oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (277 mg, 0,57 mmol, 87%), LC-MS [M+H]+ = 486. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00196] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (277 mg, 0,57 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (485 mg, 1,26 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (211 mg, 0,42 mmol, 73% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 442. Etapa 3: 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00197] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (211 mg, 0,42 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil- 4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 10, 94 mg, 0,19 mmol, 45% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 503.
[00198] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 42,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,74 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). Exemplo 11 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 11") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin- 2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00199] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a sín- tese de metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 6 Etapa 2, 200 mg, 0,65 mmol) e 4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butan-1-ol (Intermediário 11, 202 mg, 1,48 mmol) e trifenilfosfano (387 mg, 1,48 mmol) foram convertidos em metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (257 mg, 0,50 mmol, 77%), LC-MS [M+H]+ = 510. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00200] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato, metil 6-bromo-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-
il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (257 mg, 0,50 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (788 mg, 2,04 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato ( 200 mg, 0,38 mmol, 76% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 527. Etapa 3: 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00201] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato ( 200 mg, 0,38 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil- 4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 11, 89 mg, 0,17 mmol, 45% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 527.
[00202] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 2,86 (s,2H) 2,72 (s,2H), 2,23 (s, 3H), 1,62 (d, J = 9,4 Hz, 6H). Exemplo 12 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2-metiloxazol-4- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 12")
Etapa 1: (2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol
[00203] 4-bromo-oxano (2,24 g, 13,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de magnésio (683 mg, 29,1 mmol) e um cristal de iodo em THF (25 mL) em temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi agitada durante 1 hora antes de ser resfriada em um banho de água gelada. 2-metiloxazol-4-carbaldeído (1,00 g, 9,00 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi em seguida agitada durante a noite. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente com cloreto de amônio aquoso saturado (40 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL). O produto foi extraído na fase orgânica an- tes das camadas serem separadas. A camada aquosa foi extraída com uma segunda porção de acetato de etila (50 mL), e os orgânicos com- binados foram secados sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida. O material de reação bruto foi purifica- do em coluna de sílica-gel para fornecer (2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metanol (330 mg, 1,67 mmol, 19% de rendimento), LC- MS [M+H]+ = 198. Etapa 2: Metil 6-bromo-1-metil-4-((2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00204] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (200 mg, 0,65 mmol), (2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (Intermedi- ário 12，195 mg, 0,99 mmol) e trifenilfosfano (384 mg, 1,33 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado DIAD (289 mg, 1,43 mmol) a 0 oC sob N2. Após a adição, a reação foi aquecida a 28 oC durante 16 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0~50% de EtOAc em hexano para produzir metil 6-bromo-1-metil-4-((2-metiloxazol-4- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (404 mg, cru- de), LC-MS [M+H]+ = 489. Etapa 3: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2- metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00205] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-4-((2-metiloxazol- 4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (300 mg, 0,614 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 1-metil-4-(metil)-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (498 mg, 1,29 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (92 mg, 0,08 mmol), CuI (29 mg, 0,15 mmol) e TEA (203 mg, 1,842 mmol). A mistura foi desga- seificada e purgada com nitrogênio durante três vezes e agitada a 110 o C durante 16 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por TLC Preparativa com 5% de MeOH em DCM para produzir metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- ((2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (85 mg, 27% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 505. Etapa 4: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2-metiloxa zol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00206] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-
1-metil-4-((2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (85 mg, 0,17 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil- 4-((2-metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 12, 15 mg, 18% de rendimento), LC-MS [M+H+] = 505.
[00207] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,61 (s, 1H), 1,40 (dd, J = 12,3, 3,8 Hz, 1H), 1,26 (dd, J = 15,1, 6,4 Hz, 1H), 1,10 (s, 1H), 0,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H). Exemplo 13 (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5] pir- rolo [3,2-b] piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 13") Etapa 1: Metil 1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-carboxilato
[00208] A uma solução de Metil 1H-pirazol-3-carboxilato (20,1 g, 159 mmol) em THF (400 mL) em um frasco de base redonda de três gargalos foi adicionado NaH (8,20 g, 342 mmol) em temperatura ambi- ente. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos sob uma at- mosfera de N2. A mistura de reação foi resfriada a 0 oC em um banho de água gelada e seguido pela adição gota a gota de SEMCl(29,1 g, 175 mmol) sob atmosfera de N 2. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e continuada agitando durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc (100 mL). Após a separação, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0~10% de EtOAc em hexano para produzir metil 1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-carboxilato (29,3 g, 114 mmol, 71,7% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 257. Etapa 2: Ácido [5-Metoxicarbonil-2-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol- 3-il]borônico
[00209] A uma solução de metil 1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3- carboxilato (29,10 g, 113,51 mmol) em THF (10 mL) em um frasco de base redonda de três gargalos foram adicionados Dtbpy (113,51 mmol) e dímero de (1,5-ciclooctadieno)-(metóxi)irídio(I) (2,71 g, 4,07 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a vácuo e recarregada com N2, e esta sequência foi repetida três vezes. À mistu- ra resultante, foi adicionado HBin (38,10 g, 289,32 mmol). Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida a 55 oC e continuada em agitação durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente com água (80 mL). A mistura resultante foi concentrada sob pressão redu- zida para fornecer ácido [5-metoxicarbonil-2-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-3-il]borônico (33,6 g, 98,6% de rendimento) como uma substância escura, que foi diretamente empregada na pró- xima Etapa sem outra purificação. LC/MS [M+H]+= 301. Etapa 3: Metil 5-(5-bromo-3-nitro-2-piridil)-1-(2-trimetilsililetoxime til)pirazol-3-carboxilato
[00210] A um frasco de base redonda de três gargalos foram adici- onados ácido [5-metoxicarbonil-2-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3- il]borônico (37,51 g, 124,92 mmol), 2,5-dibromo-3-nitro-piridina (38,7 g, 137 mmol), Pd(dppf)Cl2, (4,63 g, 6,24 mmol), K3PO4 (57,5 g, 216 mmol) e THF (400 mL) sob N 2. A mistura foi purgada com uma corren- te de N2 durante 3 minutos, ligada a um condensador, em seguida aquecida a 38oC e agitada durante 3 horas sob uma atmosfera de N 2. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, derramada em água (300 mL) e extraída com EtOAc (3×200 mL). As fases orgâni- cas coletadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas em um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por a cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAC em hexano para produzir 5-(5-bromo-3-nitro-2- piridil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-carboxilatode metila (17,5 g, 30,6% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 458. Etapa 4: Metil 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidro pirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00211] A um frasco de base redonda de três gargalos foi adiciona- do metil 5-(5-bromo-3-nitro-2-piridil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3- carboxilato (15,0 g, 32,8 mmol), fosfito de trietila (10,5 g, 63,4 mmol) e 1,2-diclorobenzeno (160 mL) sob N 2. A mistura foi purgada com uma corrente de N2 durante 3 minutos, ligada com um condensador, em seguida aquecida a 140 oC e agitada durante 2 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida derramada em água (200 mL) e extraída com EtOAc (3×150 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, se- cadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel eluindo com 0 a 10% de EtOAc em hexano para produzir metil 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (3,40 g, 24,3% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 426. Etapa 5: (S)-Metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00212] A um frasco de base redonda de três gargalos foram adici-
onados metil 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (2,01 g, 4,73 mmol), (R)-(3-fluoro-2-piridil)-tetra-hidropiran-4-il-metanol (Enantiômero a1, 1,40 g, 6,63 mmol), 2-(difenilphosphanil)piridina (3,47 g, 13,19 mmol) e THF (30 mL) sob N2. A mistura foi purgada com uma corrente de N2 durante 3 minutos, seguido pela adição gota a gota de DTAD (3,04 g, 13,19 mmol) sob atmosfera de N 2. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida a 32 oC e continuada agitando durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, derramada em 4N de HCl (30 mL) e extraída com EtOAC (2×60 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu- indo com 0 a 20% de EtOAc em hexano para produzir (S)-metil 6- bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (3,02 g, 74% de rendimento). LC/MS [M+H]+ =
619. Etapa 6: (S)-Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropi ridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00213] A uma garrafa com três gargalos foi adicionado 1,4- dimetiltriazol (312 mg, 3,21 mmol), (S)-Metil 6-bromo-4-((3- fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (1,51 g, 2,38 mmol), cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) (167 mg, 238 μmol), acetato de tetrameti- lamônio (634 mg, 4,76 mmol) e DMF (15 mL) sob N 2. A mistura foi purgada com uma corrente de N 2 durante 3 minutos, ligada com um condensador, em seguida aquecida a 110 oC e agitada durante 16 ho- ras sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi resfriada a tempera- tura ambiente, derramada em água (30 mL) e extraída com EtO- AC(3×20 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com sal- moura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 75% de EtOAc em hexano para produzir (S)-metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (700 mg, 48% de rendimento) como uma substância marrom. LC/MS [M+H] + = 635. Etapa 7: (S)-Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropi ridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00214] A um frasconete foram adicionados (S)-metil 6-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2-b]piridina-3-carboxilato (98 mg, 154 μmol), 0,8mL de HCl(12N) e 0,8 mL de EtOH. A mistura foi aquecida a 75 oC e agitada durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com 5% de MeOH em DCM como um solvente de desenvolvimento para produzir (S)-metil 6-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (62 mg, 80% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 505. Etapa 8: (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin -2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00215] A um frasconete foi adicionado (S)-metil 6-(1,4-dimetil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (62 mg, 0,123 mmol), a mistura de reação foi resfriada a 0oC em um banho de água gelada, seguido pela adição gota a gota de 1 mL de MeMgBr em Et2O (3M) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e continuada em agi- tação durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl saturado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de cama- da fina com 5% de MeOH em DCM como um solvente de desenvolvi- mento para produzir (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3- fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 13, 34 mg, 54,8% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 505.
[00216] 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,56 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,82 (d, J = 17,7 Hz, 3H), 1,76 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,60 (s, 2H), 0,71 (d, J = 11,0 Hz, 1H). Exemplo 14 (S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- (metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Com- posto 14") Etapa 1: (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-((2-
(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00217] A um frasco de base redonda de três gargalos foram adici- onados 1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol (622 mg, 6,22 mmol), (S)- metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 13 Etapa 5, 1,42g, 2,24 mmol), cloreto de Bis(trifenilfosfina) paládio(II) (345 mg, 492 μmol), acetato de tetrametilamônio (820 mg, 6,16 mmol) e DMF (15 mL) sob N 2. A mistu- ra foi purgada com uma corrente de N2 durante 3 minutos, ligada com um condensador, em seguida aquecida a 110 oC e agitada durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi resfriada em tem- peratura ambiente, derramada em água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmou- ra, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 75% de EtOAc em hexano para produzir (S)- metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1-metil-4- (metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (750 mg, 54 % de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 638. Etapa 2: (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00218] A um frasconete foi adicionado (S)-metil 4-((3-fluoropiridin- 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (750 mg, 1,18 mol), 7 m de LHCl(12N) e 7 mL de EtOH. A mistura aquecida a 75 oC e agitada du- rante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambi-
ente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi pu- rificado por TLC Preparativa com 5% de MeOH em DCM como um solvente de desenvolvimento para produzir (S)-metil 4-((3-fluoropiridin- 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (450 mg, 75% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 508. Etapa 3: (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-(metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00219] A uma solução de (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (601 mg, 1,18 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados Cs 2CO3 (1,16 g, 3,56 mmol) em um frasconete em temperatura ambiente, seguido pela adição gota a gota de CD3I (215 mg, 1,48 mmol) sob atmosfera de N 2. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida a 60 oC e continuada agitar durante 2 horas. A reação foi interrompida brusca- mente com 10 mL de HCl (1N) e extraída com EtOAc (10 mL). Após a separação, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC Preparativa utilizando-se 10% de MeOH em DCM como um sol- vente de desenvolvimento para produzir (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-(metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-carboxilato (150 mg, 24% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 525. Etapa 4: (S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-(metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00220] A um frasconete foi adicionado (S)-metil 4-((3-fluoropiridin- 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-(metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-
1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-carboxilato (148 mg, 0,282 mmol) e THF (10 mL). A mistura de rea- ção foi resfriada a 0 oC em um banho de água gelada, seguido pela adição gota a gota de 1,5 mL de MeMgBr (3M em THF, 4,5 mmol) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e continuada em agitação durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl saturado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa para produzir (S)-2-(4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- (metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 14, 93 mg, 63% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 525.
[00221] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1 8,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 3,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,47 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,34 (m, 1H), 0,55 (d, J = 12,5 Hz, 1H). Exemplo 15 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxamida ("Composto 15") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00222] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1, Etapa 2, 1,00g, 3,23 mmol), fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (933 mg, 4,85 mmol) e trifenilfosfina (1,29g, 6,82 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionado DIAD (600 mg, 2,97 mmol) em temperatura ambiente sob N2. O sistema de reação foi agitado durante 3 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (400 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 5-30% de EtOAc em hexano para produzir metil 6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (1,31g, 83% de rendimento).LC/MS [M+H]+ = 483,485. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(te tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00223] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 4 para a síntese do Exemplo 6, metil 6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (1,95 g, 4,04 mmol) e 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (2,81 g, 7,27 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (1,29 g, 2,59 mmol, 64% de rendimento), LC-MS [M+H]+ =
500. Etapa 3: Ácido 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(te tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico
[00224] A uma solução de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo
[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (148 mg, 0,30 mmol) em metanol (5 mL) e H2O (2 mL), foi adicionado LiOH (74 mg, 3,09 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi derramada em água (10 mL), ajustada ao pH = 7 com 4N de HCl aquoso e extraída com EtOAc (2×50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o ácido 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico bruto (143 mg, crude ), LC-MS [M+H]+= 486. Etapa 4: Cloreto de 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonila
[00225] A uma solução de ácido 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico bruto (143 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado SOCl 2 (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistu- ra foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o cloreto de 6- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonila (163 mg, bruto). Etapa 5: 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(te tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida
[00226] A uma solução decloreto de 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonila bruto (54 mg, 0,10 mmol) em THF (3 mL), dimetilamina (126 mg, 2,53 mmol) foi adi-
cionado e em seguida, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para fornecer 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Composto 15, 15 mg, 29% de rendimento durante três Etapa s), LC-MS [M+H]+=
513.
[00227] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 1 7,66 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 5,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,37- 3,20 (m, 3H), 3,14 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,51-1,48 (m, 1H), 1,41-1,18 (m, 3H). Exemplo 16 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina- 3-carboxamida ("Composto 16") Etapa 1: 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxamida
[00228] A uma solução de amônia (25% em 1,4-dioxano, 5 mL) foi adicionada uma solução decloreto de 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonila bruto (do Exem- plo 15 Etapa 4, 52 mg, 0,10 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concen- trada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para fornecer 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxamida (16 mg , 33% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 485. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 (d,J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,40-1,23 (m, 2H), 1,03 (d, J = 12,4 Hz, 1H). Exemplo 17 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxamida ("Composto 17") Etapa 1: 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra -hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxamida
[00229] A uma solução de cloreto de 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonila (do Exemplo 15 Etapa 4, 55 mg, 0,10 mmol) em THF (3 mL), foi adicionada uma solu- ção de metilamina em THF (3M, 3mL). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para produzir 12 mg de 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxamida (Composto 17, 11 mg，24% de rendimento de três Etapa s), LC-MS [M+H]+= 499.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44-8,41 (m, 2H), 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), J = 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, J = 8,2 Hz，2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,40-1,23 (m, 2H), 1,03 (d, J = 12,8 Hz, 1H). Exemplo 18 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-amina ("Composto 18") Etapa 1: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00230] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 5 para a síntese do Exemplo 1, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 15 Etapa 2, 125 mg, 0,250 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (94 mg, 75% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 499. Etapa 2: 3-(2-Azidopropan-2-il)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina
[00231] A uma solução de 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1- metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo
[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (94 mg, 0,19 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TMSN 3 (62 mg, 0,54 mmol) a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 10 minutos e BF 3.OEt2 (118 mg, 0,83 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 dias. A mistura foi adicionado a NaHCO 3 aquoso satu- rado (5 mL) e extraída com EtOAc (3×20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob um vá- cuo giratório para produzir 3-(2-azidopropan-2-il)-6-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (110 mg, bruto). Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-amina
[00232] A uma solução de 3-(2-azidopropan-2-il)-6-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina bruto (110 mg, 0,19 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado Pd/C úmido (20 mg , 18% pe- so/peso). A mistura foi submetida a vácuo, novamente carregada com H2, e esta sequência foi repetida três vezes. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para produzir 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-amina (Com- posto 18, 20 mg, 21% de rendimento durante duas Etapa s), LC-MS [M+H]+= 499.
[00233] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08-8,48 (br, J = 10,2 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, J = 9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,88-3,85 (m, J = 8,45 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 1H),
3,50-3,44 (m, 1H), 3,34-3,20 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,90- 1,80 (m, J = 7,3 Hz, 1H), 1,71 (s, 6H), 1,60-1,43 (m, 2H), 0,80-0,78 (m, 1H). Exemplo 19 3-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)pentan-3-ol ("Composto 19")
[00234] A uma solução de metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 15 Etapa 2, 103 mg, 0,21 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado EtMgBr (1 M em THF, 0,2 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi derramada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3×20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre Na2SO4, e concentradas em um evaporador a vácuo gira- tório. O resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para produzir 3-(6- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)pentan-3-ol (Composto 19, 38 mg, 34% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 528.
[00235] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m,1H), 6,53 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,40-5,31 (m, 1H), 4,31 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,77-3,74 (m,1H), 3,48-3,37 (m,2H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,37-1,25 (m, 2H), 1,07-1,04 (m, 1H). Exemplo 20
Ácido (S)-6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico ("Composto 20")
[00236] A uma solução de (S)-metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 7 Etapa 2, 36 mg, 0,069 mmol) em MeOH (5 ml) e H2O (10 mL) foi adici- onado LiOH (28 mg, 1,17 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25oC durante 1 hora. A mistura de reação foi ajustada ao pH 1 com CH3COOH e extraída com EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir o ácido (S)-6-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico (Composto 20, 8 mg, 0,016 mmol, 23% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 505.
[00237] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,24 (m, 1H), 0,83 (d, J = 12,1 Hz, 1H). Exemplo 21 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-
hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo [3,2-b]piridina-3-carboxamida ("Composto 21")
[00238] A uma solução de ácido (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico (do Exemplo 20, 100 mg, 0,20 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado HATU (68 mg, 0,18 mmol), NH4Cl (48 mg, 0,90 mmol) e DIEA (72 mg, 0,56 mmol) sob N2. A mistura foi submetida a vácuo, recarregada com N2, e esta se- quência foi repetida três vezes. A mistura resultante foi agitada a 25 oC durante 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em água e extra- ída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4- ((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Composto 21, 10 mg, 0,020 mmol, 10% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 504.
[00239] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,21 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,64 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,49 (qd, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J = 15,9, 12,3, 4,2 Hz, 1H), 0,78 (d, J = 12,2 Hz, 1H). Exemplo 22 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-3-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir-
rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 22") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-((4-metilpiridin-3-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00240] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 400 mg, 1,29 mmol), (4-metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metanol (Intermediário 13, 600 mg, 2,89 mmol) e trifenilfosfina (850 mg, 3,24 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado DIAD (600 mg, 2,97 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extra- ída com EtOAc (200 mL). A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel utilizando-se 5 a 50% de EtOAc em hexano para produzir metil 6- bromo-1-metil-4-((4-metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (170 mg, 26,35% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 498,500. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4- metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00241] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-bromo-1-metil-4-((4- metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (170 mg, 0,34 mmol) em DMF (5 mL) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (274 mg,
0,71 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-1-metil-4-((4-metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (80 mg, 47% de rendimento). LC/MS [M+H]+ = 514. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-3- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00242] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-1-metil-4-((4-metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (130 mg, 0,26 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4- metilpiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 22, 20mg). LC/MS [M+H]+ = 514. Exemplo 23 2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-6- (1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 23") Etapa 1: (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00243] A uma solução de (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo7 Etapa 1, 200 mg, 0,40 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado 1-metil-4-(metil-
d3)-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (378 mg, 0,97 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (148 mg , 0,13 mmol), CuI (40 mg, 0,21 mmol) e TEA (415 mg, 3,77 mmol) sob N 2. A mistura foi submetida a vácuo, recarregada com N2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura resultante foi agitada a 85 ℃ durante 3 horas e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com sal- moura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (132 mg, 0,25 mmol, 63% de rendimento), LC-MS [M+H]+=
522. Etapa 2:(S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00244] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 para a síntese do Exemplo 3, (S)-metil 4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato (132 mg, 0,25 mmol) foi convertido em (S)-2-(4-((3- Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-6-(1-metil-4- (metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 23, 51 mg, 0,098 mmol, 39% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 522.
[00245] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 27,1, 11,1 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,62 (dd, J = 12,5, 3,9 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,43 (m, 2H), 0,55 (d, J = 12,4 Hz, 1H). Exemplo 24 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-4-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 24") Etapa 1: (S)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-4-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo [3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00246] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo1 Etapa 2, 202 mg, 0,65 mmol) e (3-fluoropiridin-4-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (Intermediário 14, 184 mg, 0,87 mmol) foram convertidos em metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-4-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (259 mg, 0,52 mmol, 80% de rendimento), LC- MS [M+H]+= 502. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin- 4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00247] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-4- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (259 mg, 0,52 mmol) em DMF (30 mL) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (383 mg, 0,98 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3- fluoropiridin-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (178 mg, 0,34 mmol, 65% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 519. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-4- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00248] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-4-((3-fluoropiridin-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (178 mg, 0,34 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3- fluoropiridin-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 24, 63 mg, 0,13 mmol, 38% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 519.
[00249] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,89 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,66 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,46 (dd, J = 20,5, 8,9 Hz, 2H), 0,75 (d, J = 12,8 Hz, 1H). Exemplo 25 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 25")
Etapa 1: Metil 6-bromo-4-((4-metoxipiridin-3-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00250] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo1 Etapa 2, 142 mg, 0,46 mmol), (4-metoxipiridin-3-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol (Intermediário 16, 135 mg, 0,60 mmol) e trifenilfos- fano (284 mg, 1,08 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado azodi- carboxilato de di-isopropila (243 mg, 1,20 mmol) em temperatura am- biente sob N2. A solução resultantefoi refluxada durante 2 horas sob N2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em EtOAc (50 mL) e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrado sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 30 a 50% de EtOAc em hexano para produzir metil 6-bromo-4-((4- metoxipiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (200 mg, 0,39 mmol, 85% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 514. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin -3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3', 4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00251] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-bromo-4-((4-metoxipiridin-3- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (169 mg, 0,33 mmol) e 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (318 mg, 0,82 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (109 mg, 0,21 mmol, 64% de rendi- mento), LC-MS [M+H]+= 531.
Etapa 3:2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00252] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-4-((4-metoxipiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (109 mg, 0,21 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4- metoxipiridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 25, 9 mg, 0,017 mmol, 8% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 531.
[00253] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 1 7,85 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,44 (dd, J = 27,0, 8,9 Hz, 2H), 0,63 (d, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 26 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 26") Etapa 1: Metil 6-bromo-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00254] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropira zolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2,
290 mg, 0,94 mmol), (3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (Intermediário 17, 320 mg, 1,44 mmol) e trifenilfosfano (504 mg, 1,92 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado DIAD (417 mg, 2,06 mmol) a 25 oC sob N2. Após a adição, a reação foi aquecida a 40oC durante 2 horas. A reação foi em seguida lentamente resfriada em temperatura ambiente e a mistura de reação foi derramada em água, e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia C-18 utili- zando-se 60 a 70% de acetonitrila em água para fornecer metil 6- bromo-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilatode metila (400 mg, 0,78 mmol, 83% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 515. Etapa 2: 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilatode metila
[00255] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-bromo-4-((3-metoxipiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (125 mg, 0,24 mmol) e 1-metil-4-(metil)-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (197 mg, 0,51 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (120 mg, 93% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 531. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00256] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-
il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (120 mg, 0,23 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3- metoxipiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 26, 56 mg, 47% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 531.
[00257] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 0,41 (d, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 27 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 27") Etapa 1: Metil 6-bromo-4-(1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)etil)-1-metil- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00258] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 para a síntese do Exemplo 26, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo1 Etapa 2, 200 mg, 0,65 mmol) e 1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)etan-1-ol (Intermediário 15, 170 mg, 1,02 mmol) foram convertidos em metil 6- bromo-4-(1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-
hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (288 mg, 0,62 mmol, 96% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 460. Etapa 2: Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00259] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-bromo-4-(1-(4-fluoro-2,6- dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (288 mg, 0,62 mmol) em DMF (10 mL) e 1- metil-4-(metil)-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (509 mg, 1,32 mmol) foram convertidos em metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4- fluoro-2,6-dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (100 mg, 34% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 476. Etapa 3: 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00260] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 para a síntese do Exemplo 3, metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-4-(1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (100 mg, 0,21 mmol) foi convertido em 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4- fluoro-2,6-dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 27, 27 mg, 27% de rendi- mento), LC-MS [M+H]+= 476.
[00261] H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1 6,88 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,33- 3,28 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). Exemplo 28
(S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)metanossulfonamida ("Composto 28") Etapa 1: (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-amina
[00262] A uma solução de ammonia (25%, 6 mL) em DMSO (3 mL) foram adicionados (S)-3-bromo-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1- metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (do Exemplo 6 Etapa 5，201 mg, 0,39 mmol), CuI (43 mg, 0,23 mmol)L-prolina (35 mg, 0,30 mmol) e Cs2CO 3 (593 mg, 1,82 mmol). A mistura foi agitada 110 oC durante 3 dias. A mistura foi derramada em água (50 mL) e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura (50 mL), secada por Na2SO4, e concentrada em um evaporador a vácuo girató- rio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com DCM/MeOH (0%-5%) para produzir (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina (70 mg, 39% de ren- dimento). LC-MS [M+H]+= 457. Etapa 2: (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metanossulfonamida
[00263] A uma solução de (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1- metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina (20 mg, 0,044 mmol) e DMAP (4 mg, 0,033 mmol) emPiridina (1 mL) foi adicionadauma solução de MsCl (17 mg, 0,15 mmol) em DCM (1 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi derramada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 × 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas sobre Na 2SO4 e concentradas sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para produzir o es- perado (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)metanossulfonamida (Composto 28, 2 mg, 8% de rendi- mento), LC-MS [M+H]+= 535.
[00264] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33-7,29 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 5,49 (d, J = 10,4, 1H), 4,31 (s, 3H), 4,02-3,89 (m, J = 9,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,55-2,44 (m, J = 11,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, J = 8,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,81-1,78 (m, J = 7,9 Hz, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 2H). Exemplo 29 (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)acetamida ("Composto 29")
[00265] A uma solução de (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1- metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina (do Exemplo 28 Etapa 1, 21 mg, 0,046 mmol) e DMAP (4 mg, 0,033 mmol) emPiridina (1 mL) foi adicio- nado uma solução de anidrido acético (15 mg, 0,15 mmol) em DCM (1 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas.
A mistura foi derramada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na 2SO4, e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi adicionado ao metanol (2 mL) e K2CO3 (97 mg) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi adicionada a EtOAc (20 mL) e filtrada. O filtrado foi con- centrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC Preparativa para produzir (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida (Composto 29, 7 mg, 30% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 499. Exemplo 30 (R)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 30") Etapa 1: (R)-Metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00266] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 212 mg, 0,69 mmol), (S)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol (Enantiômero b1 do Exemplo 2, 176 mg, 0,83 mmol) e trifenilfosfano (381 mg, 1,45 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicio- nado azodicarboxilato de di-isopropila (297 mg, 1,47 mmol) em tempe- ratura ambiente sob N2. A solução resultante foi refluxada durante 2 horas sob N2. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel utilizando-se 30 a 50% de EtOAc em hexano pa- ra produzir (R)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo [3,2- b]piridina-3-carboxilato (287 mg, 0,57 mmol, 83%), LC-MS [M+H]+ =
502. Etapa 2: (R)-Metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiri din-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazo lo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00267] A uma solução de (R)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (271 mg, 0,54 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (417 mg, 1,08 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (103 mg, 0,092 mmol), CuI (40 mg, 0,21 mmol) e TEA (0,56 g, 5,12 mmol) sob N2. A mistura foi submetida a vácuo, recarregada com N 2 e este pro- cesso foi repetido três vezes. A mistura resultante foi agitada a 85 oC durante 3 horas e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (30 mL).A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel utilizando-se 0 a 5% de MeOH em DCM para pro- duzir (R)-metil 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (126 mg, 0,24 mmol, 45% de rendi- mento), LC-MS [M+H]+ = 519. Etapa 3:(R)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin- 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00268] Seguindo o procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol, (R)-metil 6- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (118 mg, 0,23 mmol) foi convertido em (R)-2- (6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 30, 37 mg, 0,071 mmol, 31% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 519.
[00269] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 - 8,48 (m, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 10,0, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 0,55 (d, J = 12,1 Hz, 1H). Exemplo 31 (R)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol ("Composto 31") Etapa 1: (R)-Metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato
[00270] Seguindo o mesmo procedimento como descrito na Etapa 2 do Exemplo 2, metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3’,4’:4,5] pir- rolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (obtido do Exemplo 1, Etapa 2, 195 mg, 0,627 mmol) e (S)-(3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (Enantiômero b1 do Exemplo 2, 180 mg, 0,856 mmol) foram convertidos em (R)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo [3,2- b]piridina-3-carboxilato (298 mg, 95% de rendimento), LC-MS [M+H]+ =
502. Etapa 2: (R)-Metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato
[00271] Seguindo o mesmo procedimento como descrito na Etapa 3 do Exemplo 2, (R)-metil 6-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato (298 mg, 0,59 mmol) e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (198 mg, 0,890 mmol) foram convertidos em (R)-metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin- 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (206 mg, 67% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 519. Etapa 3: (R)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol
[00272] Seguindo o mesmo procedimento como descrito na Etapa 4 do Exemplo 2, (R)-metil 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2- il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (206 mg, 0,397 mmol) foi convertido em (R)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol (Composto 31, 85 mg, 41% de rendimento),
LC-MS [M+H]+ = 519.
[00273] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 3,11 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,51 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 19,9, 11,5 Hz, 1H), 0,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H). Exemplo 32 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina ("Composto 32") Etapa 1: Metil 6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxilato
[00274] A uma solução de metil 6-bromo-1-metil-1,4-di-hidropirazo lo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (do Exemplo 1 Etapa 2, 1,00g, 3,23 mmol), fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (933 mg, 4,85 mmol) e trifenilfosfina (1,29g, 6,82 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionado DIAD(600 mg, 2,97 mmol) em temperatura ambiente sob N2. O sistema de reação foi agitado durante 3 horas. A mistura de rea- ção foi derramada em água e extraída com EtOAc (400 mL). A fase orgânica foi lavado com salmoura, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 5 a 30% de EtOAc em hexano para produzir metil 6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-
carboxilato (1,31g, 83,28% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 483,485. Etapa 2:(6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metanol
[00275] A uma solução de EtOH (20 mL) com metil 6-bromo-1-metil- 4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pir- rolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato (1,30g, 2,69 mmol) foi adicionado NaBH4 (540 mg, 14,27 mmol) e CaCl 2(374 mg, 3,36 mmol) em tempe- ratura ambiente. O sistema de reação foi agitado durante 3 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (200 mL).A fase orgânica foi lavado com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para produzir de (6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metanol (1,05g, 86,24% de rendimento), LC-MS [M+H]+= 455,457. Etapa 3: 6-bromo-3-(bromometil)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina
[00276] A uma solução de (6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metanol (1,05g, 2,32 mmol) em DCM seco (40 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (600 mg, 2,97 mmol) em temperatura ambiente. O sistema de reação foi agitado durante 1 hora. A mistura de reação foi derramada em NaHCO3(aq) e extraída com DCM(400 mL). A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 6- bromo-3-(bromometil)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (1,12 g, 93,0% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 517,519. Etapa 4: 6-bromo-1-metil-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-(fenil(te tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina
[00277] 6-bromo-3-(bromometil)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (160 mg, 0,31 mmol), piperazina de N-metila (141 mg, 1,41 mmol) e K2CO3(140 mg, 1,01 mmol) foram misturados em DMF(10 mL) em temperatura ambiente.O sistema de reação foi agitado durante 2 horas. O sistema de reação foi filtrado e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utili- zando-se 2 a 10% de MeOH em DCM para produzir 6-bromo-1-metil-3- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4- di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (160 mg, 96,0% de ren- dimento), LC-MS [M+H]+ = 538,540. Etapa 5: 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((4-metilpipera zin-1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropi razolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina
[00278] A uma solução de 6-bromo-1-metil-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (160 mg, 0,30 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (290 mg, 0,75 mmol), CuI (40 mg, 0,21 mmol), Pd(PPh3)4( 30 mg, 0,026 mmol) e TEA (120 mg, 1,09 mmol) sob N2. A mistura foi purgada com N 2 durante 2minutos e agitada a 110oC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 10 a 60% de EtOAc em hexano para produzir 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-1-metil-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina (Composto 32, 20 mg), LC-MS [M+H]+ = 554. Exemplo 33
6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((metilsulfonil)metil)-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina ("Composto 33") Etapa 1: 6-bromo-1-metil-3-((metilsulfonil)metil)-4-(fenil(tetra-hidro -2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piri dina
[00279] 6-bromo-3-(bromometil)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (do Exem- plo 32 Etapa 3, 300 mg, 0,58 mmol) e metanossulfinato de sódio (100 mg, 0,98 mmol) foram agitados em solução de DMF (10 mL) a 60 oC. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi resfriada em tempe- ratura ambiente derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca- da sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 2 a 5% de MeOH em DCM para produzir 6-bromo-1-metil-3-((metilsulfonil)metil)-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina (90 mg, 29,30% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 517,519. Etapa 2: 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((metilsulfonil) metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3' ,4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina
[00280] A uma solução de 6-bromo-1-metil-3-((metilsulfonil)metil)-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridina (90 mg, 0,17 mmol) emDioxano (6 mL) foi adicionado 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (190 mg, 0,49 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg, 0,028 mmol) e DIEA (100 mg, 0,77 mmol) sob
N2. A mistura foi purgada com N 2 durante 2 minutos, agitada a 110 oC durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada so- bre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 20 a 60% de EtOAc em hexano para produzir 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3- ((metilsulfonil)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (Composto 33, 45 mg, 49,57% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 534.
[00281] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 31,6, 14,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,64 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,59 - 1,45 (m, 2H), 1,00 (d, J = 12,2 Hz, 1H). Exemplo 34 4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)metil)morfolina ("Composto 34") Etapa 1:4-((6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il) me- til)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metil)morfolina
[00282] 6-bromo-3-(bromometil)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina (do Exemplo 32 Etapa 3, 300 mg, 0,59 mmol), morfolina (100 mg, 1,15 mmol) e K2CO3(300 mg, 2,17 mmol) foram misturados em DMF(10 mL) em temperatura ambiente. O sistema de reação foi agitado durante 2 horas. O sistema de reação é filtrado e descomprimido para concen- tração. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utili- zando-se 2 a 10% de MeOH em DCM para produzir 4-((6-bromo-1- metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metil)morfolina (120 mg, 39,00% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 524,526. Etapa 2: 4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)metil)morfolina
[00283] A uma solução de 4-((6-bromo-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metil)morfolina (120 mg, 0,23 mmol) em dioxano (6 mL) foi adiciona- do 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (185 mg, 0,48 mmol), PdCl2(PPh3)2 (30 mg, 0,043 mmol) e DIEA (100 mg, 0,77 mmol) sob N2. A mistura foi purgada com N 2 durante 2 minutos, agitada a 110 oC durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, derramada em água e extraída com EtOAc (100 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada so- bre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando-se 20-60% de EtOAc em he- xano para produzir 4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirro- lo[3,2-b]piridin-3-il)metil)morfolina (Composto 34, 84 mg, 67,50% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 541.
[00284] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 1H),
3,71 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 4H), 3,47 - 3,33 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,63 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 1H), 1,14 (d, J = 13,5 Hz, 1H). Exemplo 35 N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)-N-(metilsulfonil)acetamida ("Composto 35") Etapa 1: N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)-N-(metilsulfonil)acetamida
[00285] Quando o composto N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metanossulfonamida (do Exemplo 28 Etapa 2), foi purificado por Prep-HPLC, também fornece 3 mg de N-(6- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-N- (metilsulfonil)acetamida (Composto 35, 12% de rendimento), LC-MS [M+H]+ = 577.
[00286] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 3H), 5,47 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,02-3,89 (m, J = 9,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,55-2,44 (m, J = 11,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, J = 10,3 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, J = 7,1 Hz, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 2H).
TESTES FARMACOLÓGICOS
1. Ensaios de ligação a BRD4(BD1)
[00287] O ensaio de ligação bioquímico de BRD4(BD1) foi realizado por Sundia MediTech Co.Ltd. em placa branca de 384 cavidades (Op- tiPlate-384, PerkinElmer) usando tecnologia HTRF.
[00288] Em síntese, 20 nL de compostos foram transferidos para a placa de 384 cavidades por manipulador de líquidos Echo®550 (Lab- cyte, USA), em seguida 5 μL de solução de BRD4(BD1) (Reaction Bio- logy Company, RD-11-157) ou o tampão de ensaio foi adicionado a cada cavidade. Após incubação em RT durante 15 minutos, 5 μL do peptídeo acetilado derivado de H4 biotinilado (sintetizado por GL Bio- chem (Shanghai) Ltd) e 10 μL da solução de detecção (Cisbio Assay) foram adicionados a cada cavidade. Após incubar durante 1 hora em temperatura ambiente, o sinal HTRF foi medido a 615 nm e 665 nm usando a Leitora de Placa EnVision Multilabel (PerkinElmer, USA). Os resultados foram analisados com uma relação de sinal de dois com- primentos de onda: intensidade (665 nm) / intensidade (615 nm). A percentagem de inibição na presença do composto foi calculada de acordo com a equação, Inibição percentual = (Max-Signal) / (Max- Min)*100%. Ajustar osdados no software GrphaPad Prism V5.0 (San Diego, CA) para obter os valores IC50 com análise de regressão não linear usando a equação, Y=Base + (Topo–Base) / (1+10^((LogIC50– X)×Inclinação Hill), onde Y significa a percentagem de inibição e X sig- nifica a concentração de composto. Resultados:
[00289] Os resultados de ensaio de ligação de BRD4(BD1) estão na Tabela 3 a seguir. Tabela 3. Os resultados de ensaio de ligação a BRD4(BD1) Composto BRD4(BD1) Composto BRD4(BD1) IC50/nM IC50/nM Composto 1 0,48 Composto 16 0,3 Composto 2 0,35 Composto 17 0,55 Composto 3 0,66 Composto 18 1,1
Composto BRD4(BD1) Composto BRD4(BD1) IC50/nM IC50/nM Composto 4 0,57 Composto 19 0,79 Composto 5 0,59 Composto 23 0,54 Composto 6 0,49 Composto 24 0,88 Composto 7 0,97 Composto 26 0,68 Composto 8 12,0 Composto 27 17 Composto 9 0,99 Composto 29 1,9 Composto 10 2,2 Composto 30 3,0 Composto 11 1,3 Composto 31 4,6 Composto 12 1,6 Composto 33 4,67 Composto 13 0,4 Composto 34 0,34 Composto 15 0,61
[00290] A Tabela 3 mostra que o Composto da presente invenção tem uma afinidade muito forte com BRD4 (BD1).
2. Ensaio de Proliferação Celular Protocolo de ensaio MTS:
[00291] Análise de proliferação de célula MV-4-11 foi conduzida pelo ensaio MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4- sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal interno). Em síntese, células MV-4-11 serão cultivadas em meio IMDM (Iscove’s Modified Dubecco’s Medium) suple- mentado com 10% (v/v) FBS (soro bovino fetal), sob a temperatura de 37oC, 5% de CO2 e 95% de umidade. As células serão colhidas respecti- vamente durante o período de crescimento logarítmico e contadas com hemocitômetro. A viabilidade celular é acima de 90% por exclusão azul tripano. Ajustar as concentrações de células MV-4-11 a 1.2×105 célu- las/mL com meio completo. Adicionar 100 µL de suspensões celulares às placas de 96 cavidades (triplicatas para cada concentração celular), as densidades celulares finais são 1,2×104 células/cavidade. No dia seguin- te, dissolver o composto teste com DMSO como solução mãe. Dispensar
5 µL da solução mãe em 1 mL de meio de cultura e adicionar 25 μL de meio de fármaco em placas de 96 cavidades. Após diluir serialmente com o meio de cultura, a concentração final do composto será 0, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100 nM. As placas serão cultivadas durante 3 dias, em seguida medidas por meio de ensaio MTS. Adicionar solução de PMS (metossulfato de fenazínio) à solução de MTS (1:20) imediatamente an- tes da adição à placa de cultura contendo células. Pipetar 20 μL da solu- ção de MTS/PMS combinada em cada cavidade da placa de ensaio de 96 cavidades contendo 100 μL de células em meio de cultura. Incubar a placa durante 1 a 4 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5%. Registrar a absorvência a 490 nm usando um espectrofotômetro de microplaca (EnvisionR, PeikinElmer). Ajustar os dados usando Gra- phPad 5.0 e obter os valores IC50. Resultados:
[00292] Os resultados da atividade de proliferação celular estão na Tabela 4 a seguir: Tabela 4. Os resultados da atividade de proliferação celular Compostos MV-4-11 Compostos MV-4-11 IC50/nM IC50/nM Composto 1 0,89 Composto 15 25,12 Composto 2 0,72 Composto 16 3,60 Composto 3 6,06 Composto 17 12,69 Composto 4 3,13 Composto 18 3,93 Composto 5 1,24 Composto 19 7,17 Composto 6 1,10 Composto 21 0,77 Composto 7 0,70 Composto 23 0,83 Composto 7-2 1,11 Composto 24 5,00 Composto 8 31,59 Composto 25 8,25 Composto 9 5,01 Composto 26 0,91 Composto 10 33,99 Composto 28 10,48
Compostos MV-4-11 Compostos MV-4-11 IC50/nM IC50/nM Composto 11 7,66 Composto 29 24,68 Composto 12 10,50 Composto 34 2,16 Composto 13 1,15 Composto 35 15,49
[00293] A Tabela 4 mostra que o Composto da presente invenção tem um excelente efeito inibitório sobre a célula de leucemia MV-4-11.
[00294] Além disso, o Composto da presente invenção tem um ex- celente efeito inibitório sobre células cancerosas tais como células de câncer de pulmão, outras células de câncer de leucemia, células de câncer de mieloma, células de câncer esofágico, e células de câncer de ovário, em que as células de câncer de pulmão incluem, mas não estão limitadas a células de câncer de pulmão NCI-H526, células de câncer de pulmão NCI-H146, células de câncer de pulmão NCI-H820, Células de câncer de pulmão DMS53, células de câncer de pulmão NCI-H446 e similares; as células de câncer de leucemia incluem mas não estão limitadas a células de câncer de leucemia NB4, células de câncer de leucemia JJN-3, células de câncer de leucemia Kasumi-1, células de câncer de leucemia OCI-AML3, células de câncer de leu- cemia THP-1 e similares; as células de câncer de mieloma incluem mas não estão limitadas a NCI-H929 células de câncer de mieloma, células de câncer de mieloma KMS-11 e similares; as células de cân- cer esofágico incluem mas não estão limitadas a células de câncer esofágico COLO-680N, células de câncer esofágico KYSE-150, célu- las de câncer esofágico KYSE-270, células de câncer esofágico KY- SE-410, células de câncer esofágico KYSE-70, células de câncer eso- fágico OE19, células de câncer esofágico T.Tn, células de câncer eso- fágico TE-1 e similares; as células de câncer ovariano incluem mas não estão limitadas a células de câncer ovariano células de câncer ovariano RMG-I, OVCAR-4 e similares.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IV, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um este- reoisômero do mesmo:
IV em que, R1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -C1-6 alquila; ou - C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocorrência é indepen- dentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituin- tes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -CN, -C1- 6alquila, -C1-6alcóxi, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2 ou -C3-8 carbocíclico; R2 é selecionado de hidrogênio; deutério; halogênio; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6 alquila; ; carboxila; -COOR21; -CONR21R22; -NR21COR22; - NR21SO2R22; ou -C3-8 carbocíclico; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, - OH, -CN, -NH2, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi ou -C3-8 carbocíclico; cada um de R21 e R22 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio; deutério; -OH; NH2; -CN; -C1- 6alquila; -C1-6 alcóxi; -C1-6alquileno-C3-8 carbocíclico; ou -C3-8 carbocí-
clico; cada um de R23 e R24 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio, deutério ou -C1-6 alquila;
A é selecionado de ou ; Y1 é selecionado de N ou CRY1; Y2 é selecionado de O, S, CRY1RY2 ou NRY2; cada um de RY1 e RY2 em cada ocorrência é independen- temente selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, NH2, - CN, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi; cada um de R3 e R4 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de hidrogênio, deutério, ou -C1-6 alquila; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é independentemente selecionado de deutério, halogênio, -OH, -NH2, -CN, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -NH2; - CN; -OH; carboxila; -C1-6 alquila; -C1-6 alcóxi; -C1-3alquileno-C1-3 alcóxi; fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos se- lecionados de N, O; heteroarila de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 hete- roátomos selecionados de N, O; heterocíclico de 3 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; heterocíclico de 4 mem- bros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; heterocí- clico de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; heterocíclico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O; carbocíclico de 3 membros; carbocíclico de 4 membros; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio-
nalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de deuté- rio, halogênio, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxila, -C1-3alquila, ou -C1-3 alcóxi; W 2 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -NH2; - CN; -OH; carboxila; -C1-3 alquila; -C1-3 alcóxi; fenila; naftila; heteroarila de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos sele- cionados de N, O, ou S; heteroarila de 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 8 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; hetero- arila de 9 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heteroarila de 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroáto- mos selecionados de N, O, ou S; heterocíclico de 3 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heterocíclico de 4 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; heterocíclico de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de N, O ou S; heterocíclico de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; carbocíclico de 3 membros; carbocíclico de 4 membros; carbocíclico de 5 membros; ou carbocícli- co de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é inde- pendentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de deutério, halogênio, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxila, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; Z é selecionado de hidrogênio, deutério, halogênio, -NH2, - CN, -OH, carboxila, -C1-6 alquila ou -C1-6 alcóxi.
2. Composto que apresenta a fórmula IV, um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o com-
posto é de fórmula III: III.
3. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
4. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é .
5. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o A é selecionado de : , , , , , , ou .
6. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o A é independentemente selecionado de : , ou .
7. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; metila; etila; propila; isopropila; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; - CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; -CH2CH2OCH2CH3; fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; he- teroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é selecionado de deutério, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, carboxila, meti- la, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, ou isopropóxi.
8. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que W 1 é selecionado de hidrogênio; deutério; -F; metila; etila; propila; isopropila; ; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ; ; ; ; ; metóxi; -CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; hete- roarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; heterocíclico de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N ou O; carbocíclico de 5 membros; ou carbocíclico de 6 membros; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por deutério ou -F.
9. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que W 1 é selecionado de hidrogênio, deutério, -F, -CH3, -CD3, -CH2F, - CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, - CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CF3)2, - CH(CD3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , me- tóxi, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, , , , , , , , , , , , , , , , ou .
10. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que W 1 é selecionado de -C1-6 alquila substituída por F, , ou .
11. Composto que apresenta a fórmula IV, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que W 1 é selecionado de -CH2CH2CF3 ou .
12. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que W 2 é selecionado de hidrogênio; deutério; fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecio- nados de N, O ou S; e cada um dos quais em cada ocorrência é inde- pendentemente opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de deutério, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, metila, etila, pro- pila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
13. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que W 2 é selecionado de fenila; heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; ou heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio-
nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, me- tila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
14. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que W 2 é selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; e cada um dos quais em cada ocor- rência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrên- cia é selecionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
15. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que W 2 é independentemente selecionado de : , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, ,
, , , , ,
ou .
16. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de hidrogênio, deutério, -F, -Cl, -OH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
17. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que Z é hidrogênio.
18. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que, é selecionado de : , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ;e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio-
nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, me- tila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
19. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que, o é selecionado de : , , ou ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcio- nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, metila ou metóxi.
20. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o A é independentemente selecionado de : , , , , , , ou .
21. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que, R1 é -C1-6 alquila; R2 é ; cada um de R23 e R24 em cada ocorrência é -C1-6 alquila;
oAé ou ; cada um de R3 e R4 em cada ocorrência é selecionado de - C1-6 alquila ou -C1-6alquila substituída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 deutério; W 1 é selecionado de -C1-6 alquila substituída por -F ou hete- rocíclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo selecionado de O; W 2 é selecionado de fenila; heteroarila de 5 membros con- tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; ou heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; e cada um dos quais em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referido cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; Z é selecionado de hidrogênio ou deutério.
22. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que, R1 é -C1-3 alquila; cada um de R23 e R24 em cada ocorrência é -C1-3 alquila; cada um de R3 e R4 em cada ocorrência é selecionado de - C1-3 alquila ou -C1-3 alquila substituída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 deutério; W 1 é selecionado de -C1-6 alquila substituída por -F, , ou ; W 2 é selecionado de , , , ,
, , , , , , ou ; e cada um dos quais em cada ocorrência é independente- mente opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, e o referi- do cada um dos substituintes em cada ocorrência é selecionado de -F, -Cl, -Br, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou iso- propóxi; Z é selecionado de hidrogênio.
23. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que, R1 é selecionado de metila, etila, propila ou isopropila; cada um de R23 ou R24 em cada ocorrência é selecionado de metila, etila, propila ou isopropila; cada um de R3 e R4 em cada ocorrência é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, metila substituída por deutério, etila substituída por deutério, propila substituída por deutério ou isopropila substituída por deutério; W 1 é selecionado de -CH2CH2CF3 ou ; W 2 é selecionado de: , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, ,
, , , , ,
ou .
24. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que, R1 é metila; R2 é ; cada um de R3 e R4 em cada ocorrência é independente- mente selecionado de -CH3 ou -CD3.
25. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o composto, é: 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 1 piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 2 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H- isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- 17 hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H-isotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 62 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin- 63 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2- 64 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluorofenil)(tetra- 65 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-metoxifenil)(tetra- 66 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 67 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 68 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoropiridin-2- 69 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 70 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxifenil)(tetra- 71 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4-metilpiridin- 72 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-fluoropiridin-2- 73 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 74 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-2- 75 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((5-metoxipiridin-2- 76 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-metoxipiridin-2-il)(tetra- 77 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((3-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 78 dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-fluoropiridin-2-il)(tetra- 79 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((4-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 80 dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(tetra- 81 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((5-cloropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,5- 82 dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((4-metoxipiridin-2-il)(tetra- 83 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-metoxipiridin-2-il)(tetra- 84 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4- 85 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((tetra-hidro- 86 2H-piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluorofenil)(tetra- 87 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metilpiridin- 88 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2- 89 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((4-metilpiridin-2- 90 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((5-metilpiridin-2- 91 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluorofenil)(tetra- 92 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((tetra-hidro- 93 2H-piran-4-il)(m-tolil)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((tetra-hidro- 94 2H-piran-4-il)(p-tolil)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxifenil)(tetra- 95 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((2-fluoro-3- 96 metilfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoro-2- 97 metilfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-fluoro-3- 98 metilfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2,3-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 99 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((2,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 100 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3,4-difluorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 101 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(4-((3-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 102 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((4-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(1,4- 103 dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 104 1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4- 105 trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 106 1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4- 107 trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(4,4,4- 108 trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 109 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)ciclopropan-1-ol; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 110 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)ciclopropan-1-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 111 1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 112 1-(5-metiloxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 113 1-(2-metiloxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 114 1-(isoxazol-4-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 115 1-(5-metilisoxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 116 1-(3-metilisoxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2-metiloxazol- 117 4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5- 118 metilisoxazol-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3- 119 metilisoxazol-5-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metilfuran- 120 3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4-metilfuran- 121 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((4-metiltiofen- 122 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((5-metiltiofen- 123 3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((1,4-dimetil-1H-pirrol- 124 2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((1,5-dimetil-1H-pirrol- 125 3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 126 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran- 127 4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-(metilsulfonil)-4- 128 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 129 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-sulfonamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra- 130 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-sulfonamida; óxido de (6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- 131 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)dimetilfosfina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 132 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4-(fenil(tetra- 133 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(tetra- 134 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4-(fenil(tetra- 135 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-sulfonamida; 1-(3-cloro-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra- 136 hidro-2H-piran-4-il)metil)pirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin- 1(4H)-il)-2-metilpropan-2-ol; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 137 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-amina;
N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 138 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 139 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metanossulfonamida; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-etil-4-(fenil(tetra-hidro- 140 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-isopropil-4-(fenil(tetra- 141 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 142 piran-4-il)metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3- 145 metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 146 piran-4-il)metil)-4H-isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 147 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4H- isoxazolo[5',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 208 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4-trifluoro- 209 1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 210 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- 211 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 212 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina; 3-bromo-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- 213 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 214 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-4,4- dimetilimidazolidin-2-ona; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro- 215 2H-piran-4-il)metil)-3-(piperazin-1-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-(4-metilpiperazin- 216 1-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-(4-(oxetan-3- 217 il)piperazin-1-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)- 218 1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; (3R)-1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 219 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-N-metilpirrolidin- 3-amina; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 220 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)imidazolidin-2- ona; 1-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 221 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-3- metilimidazolidin-2-ona; metila 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro- 222 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxilato;
2-(1-ciclopropil-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4- 223 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-(difluorometil)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4- 224 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4- 225 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 226 piran-4-il)metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(metil-d3)-4-(fenil(tetra- 227 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-4- 228 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-etil-4-(fenil(tetra-hidro- 229 2H-piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(2-(dimetilamino)etil)- 230 4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; ou 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-(metilsulfonil)-4- 231 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol. 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 232 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 233 (metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 234 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-amina; 3-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 235 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)pentan-3-ol; Ácido 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 236 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico; 6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 237 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-3- 238 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 239 metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-4- 240 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3- 241 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- 242 dimetilfenil)etil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 243 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metanossulfonamida; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 244 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida; Metila 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 245 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato; 2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-(fenil(tetra-hidro-2H- 246 piran-4-il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- 247 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 248 trifluoro-1-fenilbutil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 249 trifluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((3- 250 metilpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; 2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 251 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 252 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((3-metilpiridin-2- 253 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-4-((tetra-hidro-2H- 254 piran-4-il)(o-tolil)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 255 trifluoro-1-(oxazol-4-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(4,4,4- 256 trifluoro-1-(3-metilpiridin-2-il)butil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-((2- 257 metiloxazol-4-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 258 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 259 (metil-d3)-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,N,1-trimetil-4- 260 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 261 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;
(S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N,1-dimetil-4- 262 (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 263 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-amina; (S)-3-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 264 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)pentan-3-ol; Ácido (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin- 265 2-il) (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxílico; (S)-6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 266 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metilpiridin-3- 267 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(4-((3-Fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1- 268 metil-6-(1-metil-4-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-4- 269 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((4-metoxipiridin-3- 270 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-metoxipiridin-2- 271 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol;
(S)-2-(6-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-(1-(4-fluoro-2,6- 272 dimetilfenil) etil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 273 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metanossulfonamida; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 274 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3’,4’:4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida; ou (S)-Metila 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3- 275 fluoropiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((4- 276 metilpiperazin-1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((4- 277 metilpiperazin-1-il)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3- 278 ((metilsulfonil)metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; (S)-6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-3-((metilsulfonil) 279 metil)-4-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina; 4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- 280 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metil)morfolina;
(S)-4-((6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (te- 281 tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metil)morfolina; N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 282 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-N- (metilsulfonil)acetamida; (S)-N-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-metil-4-(fenil (te- tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,4-di- 283 hidropirazolo[3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-N- (metilsulfonil)acetamida; (R)-2-(6-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-4-((3-fluoropiridin-2- 284 il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo [3',4':4,5]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol; ou (R)-2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3-fluoropiridin-2-il)(tetra- 285 hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-metil-1,4-di-hidropirazolo[3',4':4,5] pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)propan-2-ol.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula IV, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, e pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. Composto que apresenta a fórmula IV, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25; ou a composi- ção farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou condição relacionada com proteínas de bromodomínio.
28. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo; ou a composição farmacêutica para uso no tratamento de uma doença ou condição relacionada com proteínas de bromodomínio de acordo com a reivindicação 27, caracterizado(a) pelo fato de que a doença ou con- dição relacionada com as proteínas de bromdomínio são um tumor só- lido e/ou um tumor sanguíneo.
29. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo; ou a composição farmacêutica para uso no tratamento de uma doença ou uma condição relacionada com proteínas de bromodomínio de acordo com a reivindicação 28, caracterizado(a) pelo fato de que que o tumor sólido é selecionado de câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal e câncer de ovário; o tumor sanguíneo é selecionado de mieloma e leucemia.
30. Composto que apresenta a fórmula IV, sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo; ou a composição farmacêutica para uso no tratamento de uma doença ou uma condição relacionada com proteínas de bromodomínio de acordo com a reivindicação 29, caracterizado(a) pelo fato de que o câncer de pulmão é selecionado de câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas; o câncer gastrointestinal é câncer esofágico; a leucemia é selecionada de leucemia mieloide agu- da (AML) e leucemia linfocítica aguda (ALL); o mieloma é mieloma múltiplo.
31. Uso do composto que apresenta a fórmula IV, sal far- maceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisômero do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25; ou a com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou uma condição relacionada com proteínas de bro- modomínio.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição relacionada com proteínas de bromdomínio é um tumor sólido e/ou um tumor sanguíneo.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é selecionado de câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal e câncer de ovário; o tumor sanguíneo é selecionado de mieloma e leucemia.
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é selecionado de câncer de pul- mão de células não pequenas e câncer de pulmão de células peque- nas; o câncer gastrointestinal é câncer esofágico; a leucemia é seleci- onada de leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfocítica aguda (ALL); o mieloma é mieloma múltiplo.
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