ES2343525T3 - Metodo para obtener enantiomeros puros de un derivado de piridazinona. - Google Patents
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Abstract
Un método para la resolución óptica de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica, método que comprende las etapas de: (a)poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L-tartárico en disolvente de acetato de etilo, en donde el disolvente comprende hasta 6% en peso de agua; (b)recuperar la sal cristalina; y (c)opcionalmente basificar la sal para formar la base libre correspondiente.
Description
Método para obtener enantiómeros puros de un
derivado de piridazinona.
La presente invención se refiere a un método
para preparar enantiómeros ópticamente activos de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
(II) y a un método para preparar enantiómeros ópticamente activos
de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo
(I), particularmente, se describe el enantiómero (-) de (I).
También se describe una nueva forma polimórfica cristalina del
enantiómero (-).
La mezcla racémica de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I) se ha descrito previamente en la Patente Europea Nº 383449 B1
del solicitante. Se ha mostrado que el compuesto (I) es potente en
el tratamiento del fallo cardíaco congestivo y tiene una
significativa unión dependiente del calcio a troponina.
Enantiómeros ópticamente activos de (I) se han
descrito anteriormente en la Patente Europea Nº 565546 B1 del
solicitante. Se ha mostrado que la potencia cardiotónica se debe
predominantemente al enantiómero (-) de (I). También se describió
un método para preparar el enantiómero (-) puro de (I) usando el
enantiómero (-) ópticamente puro de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
(II) como un compuesto intermedio.
El compuesto (II) racémico puede sintetizarse
mediante métodos conocidos en la bibliografía (J. Med. Chem., 17,
273-281 (1974)). Sin embargo, la resolución del
compuesto (II) racémico ha resultado muy difícil debido a que el
grupo amino en 4 de la molécula es débilmente básico. Las sales de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
con ácidos ópticamente activos se hidrolizan fácilmente durante la
cristalización de nuevo hasta el compuesto (II) y hasta el
compuesto de resolución que interfieren con el procedimiento de
resolución o lo hacen totalmente imposible.
La separación de los enantiómeros puros del
compuesto (II) en una columna quiral de HPLC se ha descrito en la
solicitud de patente europea Nº 208518. Sin embargo, este método no
es aplicable a escala industrial. Una síntesis enantioselectiva en
siete etapas de
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
partiendo de ácido
(+)-2-cloropropiónico también se ha
descrito en la bibliografía (J. Org.Chern., 56, 1963 (1991)). El
rendimiento total en este método es sólo 12%, dando
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
con una pureza óptica de 97,2%.
En la Patente Europea Nº 565546 B1 mencionada
anteriormente se encontró que el producto intermedio (II) racémico
puede resolverse tratando (II) con ácido L- o
D-tartárico en exceso en 2-propanol
y recuperando la sal cristalina diastereoisómera. La pureza óptica
del producto se incrementaba adicionalmente disolviendo en dioxano
el producto basificado recuperado. El residuo racémico se
cristalizó en dioxano y el filtrado se evaporó hasta sequedad dando
el enantiómero puro deseado del producto intermedio (II). El
enantiómero (-) puro de (I) se preparó tratando el enantiómero (-)
del producto intermedio (II) adicionalmente con nitrito sódico y
malononitrilo en condiciones ácidas, según se describe en la
Patente Europea Nº 383449 B1 mencionada anteriormente.
Incluso si este procedimiento da el enantiómero
(-) puro de (I), la necesidad de usar dioxano nocivo limita su
aplicabilidad a gran escala. Por lo tanto, existe una necesidad de
un procedimiento mejorado para preparar enantiómero (-) puro de
(I).
La Fig. 1 es el diagrama de difracción de rayos
X del polvo en el intervalo de 3-33 2\thetaº de la
forma polimórfica I de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo.
Se ha encontrado ahora que el enantiómero (-)
sustancialmente puro de (I) puede prepararse más cómodamente y sin
dioxano si la resolución se efectúa en dos fases de síntesis
diferentes. La etapa de resolución inicial comprende resolver el
producto intermedio (II) racémico y la etapa de resolución final
comprende resolver el producto final (I) enantiómeramente
enriquecido. Se ha encontrado que la etapa de resolución inicial da
como resultado una pureza óptica superior del producto intermedio
(II) si se usa acetato de etilo como disolvente en lugar de
2-propanol. Por otra parte, se encontró que el
componente secundario en una mezcla de enantiómeros parcialmente
enriquecida del producto final (I) puede cristalizarse en
acetona.
Así, la presente invención proporciona un método
para la resolución óptica de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica, método que comprende las etapas de:
- (a)
- poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L-tartárico en disolvente acetato de etilo, en donde el disolvente comprende hasta 6% en peso de agua;
- (b)
- recuperar la sal cristalina; y
- (c)
- opcionalmente basificar la sal para formar la base libre correspondiente.
Se describe un método para preparar
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo
sustancialmente ópticamente puro, comprendiendo el método las
etapas de
- (a)
- resolver 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica mediante precipitación con un ácido de resolución en presencia de un disolvente,
- (b)
- tratar la 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona recuperada que está enriquecida en el enantiómero (-) con nitrito sódico y malononitrilo,
- (c)
- dejar que el [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo resultante que está enriquecido en el enantiómero (-) entre en contacto con acetona,
- (d)
- retirar el precipitado,
- (e)
- recuperar de las aguas madres de la etapa (d) el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo sustancialmente ópticamente puro mediante cristalización.
También se describe un método para preparar
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo
sustancialmente ópticamente puro, comprendiendo el método las
etapas de
- (a)
- suspender en disolvente de acetona [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo que está enriquecido en el enantiómero (-),
- (b)
- retirar el precipitado,
- (c)
- recuperar de las aguas madres de la etapa (b) el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo sustancialmente ópticamente puro mediante cristalización.
También se describen una nueva forma polimórfica
cristalina I de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]propanodinitrilo
y métodos para la preparación de la misma.
El término "sustancialmente ópticamente
puro" significa en la presente memoria una pureza óptica por
encima de aproximadamente 90%, preferiblemente por encima de 95% y
más preferiblemente por encima de 99%, expresada como el porcentaje
de exceso enantiómero. Los términos "resolver" y
"resolución" están destinados a abarcar la separación completa
o parcial de los dos enantiómeros ópticos.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto (II) racémico se resuelve haciendo reaccionar la mezcla
racémica de (II) con ácido D- o L-tartárico en
disolvente de acetato de etilo. El disolvente de acetato de etilo
contiene de 0 a aproximadamente 6% en peso, preferiblemente de 2 a
4% en peso, más preferiblemente aproximadamente 3% en peso de agua.
Se prefiere usar ácido D- o L-tartárico y compuesto
(II) en cantidades aproximadamente equimolares. Las sales
diastereoisómeras de
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
con ácido D-tartárico o la
(+)-6-(4-aminofenil-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
correspondiente con ácido L-tartárico cristalizan
en acetato de etilo con buen rendimiento. La sal diastereoisómera
cristalina puede filtrarse y la base libre liberarse basificando la
sal con, p. ej., solución de carbonato potásico o amoníaco. Las
aguas madres pueden recuperarse después de filtrar y tratarse
adicionalmente para recuperar el enantiómero que no se retiraba
previamente mediante precipitación. El tratamiento puede comprender,
p. ej., enfriar las aguas madres y recuperar la sal
diastereoisómera cristalina.
Típicamente, el producto obtenido mediante el
método descrito anteriormente contiene aproximadamente 90% en peso
del enantiómero deseado de (II). La pureza del producto puede
incrementarse hasta aproximadamente 96% en peso mediante
recristalización. El acetonitrilo es el disolvente de
recristalización preferido. Por ejemplo, el producto que está
enriquecido en el enantiómero (-) se recristaliza añadiendo el
producto a disolvente de acetonitrilo, sometiendo a reflujo la
mezcla y filtrando el precipitado. El filtrado se concentra, si es
necesario, y se enfría para cristalizar el enantiómero (-) de
(II).
A modo de comparación, puede apuntarse que el
método de resolución que comprende tratar (II) con ácido L- o
D-tartárico en exceso en 2-propanol
da un producto que contiene menos de 70% en peso del enantiómero
deseado de (II) si el producto no se trata adicionalmente con
dioxano.
La resolución parcial del compuesto (II) puede
obtenerse, según se muestra mediante los Ejemplos, usando otros
sistemas disolventes diferentes al acetato de etilo. Tales
disolventes incluyen isopropanol, isobutanol, acetato de
isopropilo, acetato de butilo, acetona y acetonitrilo. Además, el
uso de otros disolventes de resolución distintos al ácido D- o
L-tartárico puede dar como resultado la resolución
parcial del compuesto (II), p. ej. ácido benzoico o ácido
sulfúrico. Sin embargo, el método de uso de ácido D- o
L-tartárico en acetato de etilo o disolvente acuoso
de acetato de etilo proporciona las purezas ópticas más altas para
el compuesto (II) de acuerdo con la invención.
El producto final
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I) se prepara a partir de producto intermedio de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
(II) que está enriquecido en el enantiómero (-) dejando que el
producto intermedio reaccione con nitrito sódico y malononitrilo en
condiciones ácidas según se describe en EP 383449 B1. El compuesto
(I) que está enriquecido en el enantiómero (-) se recupera a
continuación.
Se ha encontrado que el componente secundario en
una mezcla de enantiómeros parcialmente enriquecida del compuesto
(I) puede separarse por filtración de acetona dejando el resto del
componente principal en solución. Esto permite recuperar el
enantiómero (-) sustancialmente puro de (I) de las aguas madres
mediante cristalización.
Así, para preparar el enantiómero (-)
sustancialmente puro de (I), el compuesto (I) previamente recuperado
que está enriquecido en el enantiómero (-) se suspende en
disolvente de acetona, que contiene preferiblemente hasta 2% en
peso de agua. La mezcla se somete a reflujo y el precipitado se
filtra. A continuación, el filtrado se concentra, si es necesario,
y se enfría hasta aproximadamente 0-(-5)ºC. El enantiómero (-)
cristalino precipitado de (I) se recupera. El producto contiene
típicamente más de 99% en peso del enantiómero (-) deseado de (I) y
por lo tanto es adecuado para el uso como un medicamento.
Las purezas enantiómeras de los productos se
determinaron mediante la cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC). Los enantiómeros del compuesto (II) se separaron usando una
columna quiral de tipo celulósico (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). La
fase móvil consistía en etanol. El caudal era 0,5 ml/min. Los
enantiómeros del compuesto (I) se separaron usando una columna de
\beta-ciclodextrina (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250
mm). La fase móvil consistía en 36% de metanol en agua tamponada
hasta pH 6,0 con acetato de trietilamonio al 1%. El caudal era 0,8
ml/min.
Por otra parte, se descubrió que los métodos
descritos anteriormente para preparar enantiómero (-)
sustancialmente puro de (I) dan una nueva forma polimórfica
cristalográficamente pura de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo,
denominada en la presente memoria, por comodidad, forma polimórfica
I. La importante ventaja de la forma polimórfica I es su alta
velocidad de disolución en agua. Esto hace a la forma polimórfica I
especialmente útil en preparaciones farmacéuticas de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo.
También se encontró que la pureza
cristalográfica de la forma polimórfica I, si es necesario, puede
mejorarse calentando el producto de enantiómero (-) obtenido a una
temperatura de al menos aproximadamente 70ºC durante un período de
tiempo necesario para la formación de la forma polimórfica I
cristalográficamente pura. La temperatura adecuada está típicamente
dentro del intervalo de 70-160ºC, preferiblemente
80-130ºC. El período de tiempo está típicamente
dentro del intervalo de 1-48 h, preferiblemente
4-24 h. Este tratamiento puede ser parte del
procedimiento de secado del producto y puede llevarse a cabo a
vacío.
La forma polimórfica I de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
se caracteriza mediante la cristalografía de rayos X. El diagrama
de difracción de rayos X del polvo de la forma polimórfica I en el
intervalo de 3-33 2\thetaº está en la Figura 1 y
los datos cristalográficos en la Tabla 1.
El diagrama de difracción se midió mediante el
equipo de difracción de rayos X del polvo (XRPD), Siemens D 500
(Siemens AG, Karlsruhe, Alemania). Un tubo de rayos X con blanco de
cobre (longitud de onda 0,1541 nm) se hizo funcionar con la
potencia de 40 kV x 40 mA. Para el análisis de difracción de rayos X
del polvo, las muestras se montaron prensando libremente
aproximadamente 500 mg del polvo hasta la fase de muestra cilíndrica
específica que tiene un diámetro de 20 mm y una altura de
aproximadamente 2 mm. La evaluación matemática de los diagramas de
difracción se realizó con la ayuda del paquete de software Diffrac
AT V3.1. Las características principales de los diagramas de
difracción como valores 2\theta y las intensidades relativas de
los picos se produjeron como datos de producción.
Los valores de intensidad relativa pueden variar
notablemente debido a la diferente orientación de los cristales.
Por lo tanto, los valores de intensidad relativa dados en la Tabla 1
pueden considerarse representativos solamente, p. ej., para el
polvo no micronizado.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar adicionalmente la invención.
100 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadieron a 2997 ml de acetato de etilo, 94,4 ml de
agua, 77,8 g de ácido D-tartárico y 1,0 g de sal
D-tartárica de
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 h. Posteriormente, la mezcla se calentó hasta 65ºC y se agitó
durante 2 h. El precipitado se filtró en caliente y se lavó con 561
ml de acetato de etilo. El precipitado se mezcló con 400 ml de agua
y el pH de la mezcla se ajustó hasta 9-10 con
NH_{3}. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante 2 h. El
precipitado se filtró, se lavó tres veces con 322 ml de agua fría y
se secó a vacío a 50ºC. El rendimiento era 35 g y la relación de
enantiómeros (-/+) 93/7%. El producto (35 g) se añadió además a 777
ml de acetonitrilo y 2,0 g de celita bajo nitrógeno. El precipitado
se filtró en caliente y se lavó con 33 ml de acetonitrilo que se
añadió al filtrado. 253 ml de acetonitrilo se destilaron del
filtrado y la mezcla restante se enfrió hasta -5ºC. El precipitado
se filtró, se lavó con 76 ml de acetonitrilo y se secó a vacío a
50ºC. Rendimiento 24,5 g. Relación de enantiómeros (+/-) 96/4%.
50 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadieron a 1500 ml de acetato de etilo, 46 ml de agua,
37,5 g de ácido D-tartárico y 1,0 g de sal
D-tartárica de
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h.
Posteriormente, la mezcla se calentó hasta 65 \pm 3ºC y se agitó
durante 3 h. El precipitado se filtró en caliente y se lavó con 116
ml de acetato de etilo de temperatura ambiente. El precipitado se
mezcló con 200 ml de agua de temperatura ambiente y se añadieron
lentamente 44 g de bicarbonato potásico en 90 ml de agua. Se
comprobó que el pH estuviera por encima de 9,0. La mezcla se enfrió
hasta 0 \pm 3ºC y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró,
se lavó tres veces con 120 ml de agua fría y se secó a vacío a 50
\pm 5ºC. Rendimiento 17,87 g.
50 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadieron a 1500 ml de acetato de etilo, 45 ml de agua
y 37,3 g de ácido L-tartárico. La mezcla se calentó
hasta 60ºC y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró y el
filtrado se enfrió hasta -10ºC y se mantuvo a esta temperatura
durante 2 h. El precipitado que cristalizaba en el filtrado se
filtró y se secó a vacío a 50ºC. El precipitado se mezcló con 200
ml de agua a temperatura ambiente y se añadieron lentamente 43 g de
bicarbonato potásico en 90 ml de agua. Se comprobó que el pH
estuviera por encima de 9,0. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se
agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con
120 ml de agua fría y se secó a vacío a 50 \pm 5ºC. Rendimiento
20,61 g. Relación de enantiómeros (-/+) 78,7/21,2%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 30 ml de isopropanol y 0,6 g de ácido
benzoico. La mezcla se hirvió hasta que se disolvía y se enfrió
hasta temperatura ambiente, con lo que el producto cristalizaba. El
producto cristalino se filtró y se determinó la relación de las
sales de ácido benzoico de los enantiómeros. Relación de
enantiómeros (-/+) 74,1/25,5%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 30 ml de isopropanol y 0,48 g de ácido
sulfúrico concentrado. La mezcla se hirvió y se enfrió hasta
temperatura ambiente. El producto cristalino se filtró y se
determinó la relación de las sales de sulfato de los enantiómeros.
Relación de enantiómeros (-/+) 65,1/34,9%.
5 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadieron a 75 ml de acetato de etilo, 3,1 ml de agua y
3,73 g de ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió
durante 3,5 h, el precipitado se filtró y el filtrado se enfrió
hasta -10ºC. El precipitado que cristalizaba en el filtrado se
filtró y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento 2,86 g. La relación se
las sales de L-tartrato de los enantiómeros (-/+)
72/27%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 20 ml de isobutanol y 0,75 g de ácido
L-tartárico. La mezcla se hirvió y se enfrió. Se
tomó una muestra tan pronto como comenzaba la cristalización (a
64ºC). La relación se las sales de L-tartrato de los
enantiómeros (-/+) 53/46%. Se añadieron a la mezcla 0,6 ml de agua,
la mezcla se hirvió, se enfrió y se tomó una muestra al principio de
la cristalización (a 64ºC). La relación de las sales de
L-tartrato de los enantiómeros (-/+) 60/40%. De
nuevo, se añadieron a la mezcla 0,6 ml de agua y se repitió el
procedimiento previo. El producto comenzaba a cristalizar a 46ºC.
La relación de las sales de L-tartrato de los
enantiómeros (-/+) 56/44%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 60 ml de acetato de isopropilo y 0,75 g de
ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió y se tomó una
muestra del precipitado no disuelto. La relación de las sales de
L-tartrato de los enantiómeros (-/+) 44/56%. Se
añadieron a la mezcla 1,2 ml de agua, con lo que se disolvía el
precipitado. La mezcla se enfrió y se tomó una muestra al principio
de la cristalización (a 68ºC). La relación de las sales de
L-tartrato de los enantiómeros (-/+) 24/76%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 50 ml de acetato de etilo, 0,75 g de ácido
L-tartárico y A) 0,5, B) 1,0 o C) 1,5 ml de agua. La
mezcla se hirvió y se enfrió. La mezcla se filtró y se tomó una
muestra del precipitado y del filtrado al principio de la
cristalización. La relación de las sales de
L-tartrato de los enantiómeros (-/+) %:
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 50 ml de acetato de butilo y 0,75 g de ácido
L-tartárico. La mezcla se hirvió y se enfrió. La
mezcla se filtró y se tomó una muestra del precipitado al principio
de la cristalización (64ºC). La relación de las sales de
L-tartrato de los enantiómeros (-/+) 44/55%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 10 ml de acetona y 0,75 g de ácido
L-tartárico. La mezcla se templó hasta que se
disolvía (54ºC) y se enfrió hasta 0ºC. Se tomó una muestra del
precipitado. La relación de las sales de L-tartrato
de los enantiómeros (-/+) 49/42%.
1 g de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica se añadió a 44 ml de acetonitrilo y 0,75 g de ácido
L-tartárico. La mezcla se hirvió y se enfrió. Se
tomó una muestra del precipitado al principio de la cristalización.
La relación de las sales de L-tartrato de los
enantiómeros (-/+) 43/50%.
La
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
obtenida en el Ejemplo 2 con un % de resolución de (-/+) de 96/4 se
trató con nitrito sódico y malononitrilo según de describe en la
Patente Europea Nº 383449 B1. 10 g del
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
recuperado con un % de resolución de (-/+) de 96/4 se añadieron a
150 ml de acetona, 0,9 ml de agua, 0,2 g de carbono activado y 0,4
g de Celite. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se filtró
en caliente. El precipitado se lavó con 10 ml de acetona caliente
que se añadía al filtrado. El filtrado se sometió a reflujo durante
30 min. 61 ml de acetona se destilaron del filtrado y la mezcla
restante se enfrió hasta 0-(-5)ºC. La mezcla se filtró y se lavó
con 10 ml de acetona fría. El producto cristalino se secó a vacío a
50ºC. El producto contenía más de 99% del enantiómero (-) deseado y
el rendimiento era 6,8 mg. El producto era la forma polimórfica
cristalina I sustancialmente pura.
El producto del epígrafe se preparó como en el
Ejemplo 13, excepto que el secado se llevó a cabo a 100ºC durante 5
h. El producto era la forma polimórfica cristalina I pura.
El producto del epígrafe se preparó como en el
Ejemplo 13, excepto que el secado se llevó a cabo a 120ºC durante
18 h. El producto era la forma polimórfica cristalina I pura.
Claims (3)
1. Un método para la resolución óptica de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica, método que comprende las etapas de:
- (a)
- poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L-tartárico en disolvente de acetato de etilo, en donde el disolvente comprende hasta 6% en peso de agua;
- (b)
- recuperar la sal cristalina; y
- (c)
- opcionalmente basificar la sal para formar la base libre correspondiente.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el disolvente comprende 2-4% en peso de
agua.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el disolvente comprende aproximadamente 3% en peso de
agua.
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| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1211589A (en) * | 1968-08-06 | 1970-11-11 | Ici Ltd | Enantiomer isolation process |
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