SK285363B6

SK285363B6 - Spôsob optického štiepenia racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5- dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu na enantioméry

Info

Publication number: SK285363B6
Application number: SK5035-2005A
Authority: SK
Inventors: Mika Timmerbacka; Jorma Lehtonen; Veli Pekka Tanninen; Esa Muttonen; Jukka Kaukonen; Riikka HYPP�L�; Reijo B�CKSTR�M
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2006-11-03
Also published as: MXPA98007851A; EP2143715A1; DE69739858D1; US6180789B1; JP4179630B2; JP2008179645A; JP2011236251A; CA2250062C; PT894087E; HUP9904150A3; EP2143715B1; ATE465154T1; AU2162697A; NO312193B1; DK2143715T3; WO1997035841A3; JP5277295B2; PL189963B1; PL329068A1; TR199801921T2

Abstract

Spôsob optického štiepenia racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5- dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu na enantioméry, ktorý zahŕňa kroky a) privedenie racemickej zmesi do kontaktu s kyselinou D- alebo L-vínnou v etylacetátovom rozpúšťadle, b) získanie kryštalickej soli a c) prípadne alkalizáciu soli za vzniku príslušnej voľnej zásady.

Description

Predložený vynález sa týka spôsobu optického štiepenia racemického 6-(4-aminofcnyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu na enantioméry.

Doterajší stav techniky

Racemická zmes [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu I sa predtým opísala v európskom patente EP-383449-B1 prihlasovateľa. Uviedlo sa, že zlúčeninu I je možné použiť pri liečení kongestívnych zlyhaní srdca a má významnú väzbu na troponín, závislú od vápnika.

Opticky aktívne enantioméry zlúčeniny I sa predtým opísali v európskom patente EP-565546-B1. Uviedlo sa, že kardiotonická účinnosť prevažuje vďaka (-)-enantioméru zlúčeniny I . Opísal sa aj spôsob prípravy čistého (-)-enantioméru I s použitím opticky čistého (-)-enantioméru 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu II ako medziproduktu.

Racemická zlúčenina I sa môže syntetizovať postupmi známymi z literatúry (J. Med. Chcm., 17, 273-281 (1974)). Štiepenie racemickej zlúčeniny II sa však ukázalo ako veľmi ťažké, pretože 4-aminoskupina v molekule je slabo zásaditá. Soli 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s opticky aktívnymi kyselinami sa pri kryštalizácii hydralyzujú ľahšie späť na zlúčeninu II a na štiepiacu zlúčeninu, ktorá ruší postup štiepenia na enantioméry alebo ho úplne znemožňuje.

Separácia čistých entiomérov zlúčeniny II na chirálnej kolóne HPLC sa opísala v európskej patentovej prihláške 208518. Tento postup však nie je použiteľný v priemyselnom meradle. Enantioselektívna sedemstupňová syntéza (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu vychádzajúca z kyseliny (+)-2-chlórpropiónovej sa tiež opísala v literatúre (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)). Celkový výťažok v tomto postupe je len 12 % poskytnutého (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s optickou čistotou 97,2 %.

V uvedenom európskom patente EP-56554 6-B1 sa zistilo, že racemický medziprodukt II sa môže štiepiť na enantioméry reakciou II s kyselinou L-vínnou alebo D-vínnou v nadbytku 2-propanolu a znovuziskaním diastereomérnej kryštalickej soli. Optická čistota produktu sa ďalej zvýšila rozpustením regenerovaného alkalizovaného produktu v dioxáne. Racemický zvyšok kryštalizoval z dioxánu a filtrát sa odparil dosucha za získania žiadaného čistého enantioméru medziproduktu II. Čistý (-)-enantiomér 1 sa pripravil ďalším spracovaním (-)-enantioméru medziproduktu II dusitanom sodným a nitrilom kyseliny malónovej za kyslých podmienok, ako sa opisuje v uvedenom európskom patente EP-3 83449-B1.

Aj keď tento poskytuje čistý (-)-enantiomér zlúčeniny I, jeho použitie v širokom meradle obmedzuje nevyhnutnosť použitia škodlivého dioxánu. Preto je potrebné zlepšiť postup prípravy čistého (-)-enantioméru zlúčeniny I.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že v podstate čistý (-)-enantiomér zlúčeniny I sa môže omnoho vhodnejšie pripraviť a bez dioxánu, ak sa štiepenie na enantioméry uskutočňuje v dvoch rôznych stupňoch syntézy. Východiskový stupeň štiepenia obsahuje štiepenie racemického medziproduktu II a konečný stupeň štiepenia obsahuje štiepenie enantiomérne obohateného konečného produktu I. Taktiež sa zistilo, že výsledkom východiskového stupňa štiepenia je vyššia optická čistota medziproduktu II, ak sa použije ako rozpúšťadlo etylacetát namiesto 2-propanolu. Ďalej sa zistilo, že menšia zložka v čiastočne obohatenej enantiomémej zmesi konečného produktu I môže vykryštalizovať z acetónu.

Predmetom vynálezu je spôsob optického štiepenia racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu na enantioméry, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa kroky

a) privedenie racemickej zmesi do kontaktu s kyselinou Dalebo L-vínnou v etylacctátovom rozpúšťadle,

b) získanie kryštalickej soli a

c) prípadne alkalizáciu soli za vzniku príslušnej voľnej zásady.

Rozpúšťadlo prednostne obsahuje do 6 % hmotn., výhodne 2 až 4 % hmotn., výhodnejšie približne 3 % hmotn. vody.

Termín „v podstate opticky čistý“ označuje optickú čistotu nad asi 90 %, výhodne nad 95 % a ešte výhodnejšie nad 99 %, vyjadrenú ako percento enantiomérneho nadbytku. Termíny „rozklad“ a „štiepenie na enantioméry“ sa mienia ako dosiahnutie úplnej alebo čiastočnej separácie dvoch optických enantiomérov.

Podľa predloženého vynálezu sa racemická zlúčenina II výhodne štiepi reakciou racemickej zmesi II, s kyselinou D- alebo L-vínnou v etylacetátovom rozpúšťadle. Etylacetátové rozpúšťadlo obsahuje výhodne 0 až asi 6 % hmotn., výhodne 2 až 4 % hmotn., výhodnejšie približne 3 % hmotn. vody. Výhodné je použitie kyseliny D- alebo L-vínnej a zlúčeniny II. v asi ekvimolovýeh množstvách. Diastereoméme soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s kyselinou D-vínnou alebo príslušného (+)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s kyselinou L-vínnou kryštalizujú z etylacetátu v dobrom výťažku. Kryštalická diastereomérna soľ sa môže filtrovať a voľná zásada sa môže uvoľniť alkalizáciou soli napríklad roztokom uhličitanu draselného alebo amoniakom. Materská kvapalina sa môže po filtrácii regenerovať a ďalej spracovať, aby sa získal enantiomér, ktorý predtým nebol odstránený vyzrážaním. Spracovanie môže zahŕňať napríklad chladenie materskej kvapaliny a získanie výslednej kryštalickej diastereomérnej soli.

Produkt získaný opísaným postupom obsahuje obvykle približne 90 % hmotn. žiadaného enantioméru I. Čistota produktu sa môže zvýšiť na približne 96 % hmotn. rekryštalízáciou. Výhodným rozpúšťadlom rekryštalizácie je acetonitril. Napríklad produkt, ktorý je obohatený o (-)-enantiomér rekryštalizuje pridaním produktu do acetonitrilového rozpúšťadla, refluxovaním zmesi a filtráciou

SK 285363 Β6 zrazeniny. Filtrát sa skoncentruje, ak je to nevyhnutné, a ochladí, aby vykryštalizoval (-)-enantiomér zlúčeniny II.

Na základe porovnania sa dá vyvodiť, že postupom štiepenia podľa EP 565546-B1, ktorý zahŕňa spracovanie II s kyselinou L- alebo D-vínnou v nadbytku v 2-propáne, sa získa produkt obsahujúci menej ako 70 % hmotn. žiadaného enantioméru zlúčeniny II, ak sa produkt ďalej nespracuje s dioxánom.

Čiastočné štiepenie zlúčeniny II sa môže dosiahnuť, ako sa dokladá príkladmi, ak sa použijú iné systémy rozpúšťadiel ako etylacetát. Tieto rozpúšťadlá zahŕňajú izopropylalkohol, izobutylalkohol, izopropylacetát, butylacetát, acetón a acetonitril. Taktiež výsledkom použitia iných štiepiacich kyselín ako kyselina D- alebo L-vínna môže byť čiastočné štiepenie zlúčeniny II, napríklad kyseliny benzoovej alebo kyseliny sírovej. Ale postup podľa vynálezu s použitím kyseliny D- alebo L-vínnej v etylacetáte alebo vo vodnom etylacetátovom rozpúšťadle poskytuje vyššie hodnoty optickej čistoty zlúčeniny II.

Konečný produkt (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitril I sa pripraví zo 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónového medziproduktu II , ktorý je obohatený (-)-enantiomérom tým, že sa nechá reagovať medziprodukt s dusitanom sodným a malononitrilom za kyslých podmienok, ako sa opisuje v EP 383449-B1. Potom sa získa zlúčenina I, ktorá je obohatená v (-)-enantiomére.

Zistilo sa, že menšia zložka v čiastočne obohatenej enantiomérnej zmesi zlúčeniny I sa môže odfiltrovať z acetónu odchádzajúceho zo zvyšku väčšej zložky v roztoku. To umožňuje opätovné získanie v podstate čistého (-)-enantioméru zlúčenín I z materského roztoku kryštalizáciou.

Na to, aby sa pripravil v podstate čistý (-)-enantiomér I predtým získanej zlúčeniny I, ktorý je obohatený v (-)-enantiomére, suspenduje sa v acetónovom rozpúšťadle, ktoré prednostne obsahuje do 2 % hmotn. vody. Zmes sa refluxuje a zrazenina sa odfiltruje. Potom sa filtrát skoncentruje, ak je to potrebné, a ochladí na asi 0 až -5 °C. Získa sa vyzrážaný kryštalický (-)-enantiomér I. Produkt obvykle obsahuje viac ako 99 % hmotn. žiadaného (-)-enantioméru zlúčeniny (-), a je teda vhodný na použitie ako liečivo.

Enantiomérne čistoty produktov sa stanovili vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Enantioméry zlúčeniny II sa oddelili s použitím chirálnej kolóny typu celulózy (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Mobilná fáza bola tvorená etanolom. Rýchlosť prietoku bola 0,5 ml/min. Enantioméry zlúčeniny I sa oddelili s použitím β-cyklodextrínovej kolóny (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilná fáza pozostávala z 36 % metanolu vo vode, upravenej na pH 6,0 pomocou 1 % trietylamóniumacetátu. Rýchlosť prietoku bola 0,8 ml/min.

Ďalej sa zistilo, že opísané postupy prípravy v podstate čistého (-)-enantioméru zlúčeniny I poskytujú novú kryštalograficky čistú polymorfnú formu (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu, tu z hľadiska vhodnosti označovanú ako polymorfná forma I. Podstatnou výhodou polymorfnej formy I je jej vyššia rozpúšťacia schopnosť vo vode. Z tohto dôvodu je polymorfná forma I vhodná najmä vo farmaceutických prípravkoch (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu.

Taktiež sa zistilo, že kryštalografická čistota polymorfnej formy I sa môže, ak je to potrebné, zlepšiť zohriatím získaného (-)-enantiomémeho produktu pri teplote aspoň asi 70 °C za čas nevyhnutný na vytvorenie kryštalograficky čistej polymorfnej formy I. Výhodná teplota je typicky v rozmedzí 70 až 160 °C, výhodne 80 až 130 °C. Časová perióda je typicky v rozmedzí 1 až 48 hodín, prednostne 4 až 24 hodín. Toto spracovanie môže byť časťou postupu sušenia produktu a dá sa uskutočňovať vo vákuu.

Polymorfná forma I (-)-[[4-(1 ,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu je charakterizovaná rôntgenovou kryštalografíou. Práškový rôntgenový difŕaktogram polymémej formy I v rozmedzí 3 až 33 2Θ je na obr. 1 a kryštalografické údaje v tabuľke 1.

Difrakčný obrazec sa meral zariadením na rôntgenovú práškovú difrakciu (XRPD), Siemns D 500 (Siemes AG, Karlsruhe, Germany). Medená terčová rontgenová trubica (vlnová dĺžka 0,1541) pracovala s výkonnosťou 40 kV x 40 mA. Na rôntgenovú práškovú difŕakčnú analýzu sa vzorky pripevnili voľným stláčaním okolo 500 mg prášku na špecifický cylindrický stupeň zo vzorky, ktorý má priemer 20 mm a výšku približne 2 mm. Matematické vyhodnotenie difrakčného obrazca sa uskutočňovalo pomocou softvéru Diffrac AT V3.1. Hlavné charakteristiky difrakčných obrazcov ako 20-hodnôt a relatívne intenzity píkov sa uvádzali ako výstupné údaje.

Tabuľka 1

Rôntgenové difrakčné uhly (20 °Θ) a príslušné hodnoty relatívnej intenzity (len % hodnoty > 5 %) polymémej formy I.

Uhol 20 (°)	Relatívna intenzita (%)
8,7	5
9,5	23
12,2	34
15,4	25
15,9	40
17,7	72
18,4	8
19,2	9
20,3	27
21,4	8
21,8	8
23,1	36
24,6	12
25,7	100
27,5	64

Hodnoty relatívnej intenzity sa môžu značne meniť vzhľadom na rôznu orientáciu kryštálov. Preto sa hodnoty relatívnej intenzity uvedené v tabuľke 1 môžu považovať za reprezentatívne len napríklad pre nemikronizovaný prášok.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je práškový rôntgenový difraktogram v rozmedzí 3 až 33 2©° polymorfnej formy I (-)- [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu.

Nasledujúce príklady sa uvádzajú na ďalšiu ilustráciu vynálezu.

SK 285363 Β6

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón

100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 2997 ml etylacetátu, 94,4 ml vody, 77,7 g kyseliny D-vínnej a 1,0 g D-vínnej soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu pod dusíkom. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,5-hodiny. Potom sa zohriala na 65 °C a miešala 2 hodiny. Horúca zrazenina sa prefiltrovala a premyla 561 ml ctylacetátu. Zrazenina sa zmiešala so 400 ml vody a pH zmesi sa upravilo na 9 až 10 pomocou NH₃. Zmes sa ochladila na 0 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trikrát 322 ml studenej vody a sušila vo vákuu pri 50 °C. Výťažok bol 35 g a pomer (+/-)-enantiomérov 93 : 7. Produkt (35 g) sa ďalej pridal do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g celitu pod dusíkom. Horúca zrazenina sa filtrovala a premyla 33 ml acetonitrilu, ktorý sa pridal do filtrátu. 253 ml acetonitrilu sa oddestilovalo z filtrátu a získaná zmes sa ochladila na -5 °C. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla 76 ml acetonitrilu a sušila vo vákuu pri 50 °C. Výťažok bol 24,5 g. Pomer (-/+)-enantiomérov bol 96 : 4 %.

Príklad 2 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 1500 ml etylacetátu, 46 ml vody, 37,5 g kyseliny D-vínnej a 1,0 g D-vínnej soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Potom sa zmes zohriala na 65 + 3 °C a miešala 3 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala zahorúca a premyla 116 ml etylacetátu pri teplote miestnosti. Zrazenina sa zmiešala s 200 ml vody s teplotou miestnosti a pomaly sa pridávalo 44 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Pozorovalo sa, že pH je nad 9,0. Zmes sa ochladila na 0 ± 3 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trikrát 120 ml studenej vody, vysušila vo vákuu pri 50 + 5 “C. Výťažok bol 17,87 g. Pomer (-/+)-enantiomérov bol 90,7 : 8,6 %.

Príklad 3 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 1500 ml etylacetátu, 45 ml vody, 37,3 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa zohriala na 60 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa ochladil na -10 °C a udržiaval pri tejto teplote 2 hodiny. Zrazenina, ktorá vykryštalizovala z filtrátu, sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu pri 50 °C. Zrazenina sa zmiešala s 200 ml vody pri teplote miestnosti a pomaly sa pridávalo 43 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Pozorovalo sa, že pH je nad 9,0. Zmes sa ochladila na 0 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trikrát 120 ml studenej vody, vysušila vo vákuu pri 50 + 5 °C. Výťažok bol 20,61 g. Pomer (-/+)-enantiomérov bol 78,7:21,2%.

Príklad 4 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 30 ml izopropy lalkoholu a 0,6 g kyseliny benzoovej. Zmes sa priviedla k varu až do rozpustenia a ochladila na teplotu miestnosti, kedy produkt vykryštalizoval. Kryštalický produkt sa odfiltroval a stanovil sa pomer soli enantiomérov kyseliny benzoovej. Pomer (+/-)-cnantiomérov bol 74,11 : 25,5 %.

Príklad 5 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofcnyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 30 ml izopropylalkoholu a 0,48 g kyseliny sírovej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila na teplotu miestnosti. Kryštalický produkt sa odfiltroval a stanovil sa pomer enantiomérov síranových solí. Pomer (+/-)-enantiomérov bol 65,1 : 34,9 %.

Príklad 6 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5 -dihydro-5 -metyl-3 (2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 75 ml etylacetátu, 3,1 g vody a 3,73 g kyseliny vínnej. Zmes sa nechala variť 3,5-hodiny, zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa ochladil na -10 °C. Zrazenina, ktorá vykryštalizovala z filtrátu, sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu pri 50 °C. Výťažok bol 2,86 g. Pomer (+/-)-enantiomérov soli kyseliny vínnej bol 72 : 27 %.

Príklad 7 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3 (2H)-pyridazinónu sa pridal do 20 ml izobutylalkoholu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Vzorka sa odobrala ihneď, keď začala kryštalizácia (pri 64 °C). Pomer enantiomérov soli kyseliny L-vínnej (-/+) 53:46 %. K zmesi sa pridalo 0,6 ml vody, zmes sa priviedla k varu, ochladila a vzorka sa odobrala na začiatku kryštalizácie (pri 64 °C). Pomer (+/-)-enantiomérov L-vínanových solí bol 60 : 40 %. Znova sa do zmesi pridalo 0,6 ml vody a predchádzajúci postup sa zopakoval. Produkt začal kryštalizovať pri 46 °C. Pomer enantiomérov vínanových solí (-/+) bol 56 : 44 %.

Príklad 8 (-)-6-(4- Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 60 ml izopropylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a vzorka sa odobrala z nerozpustenej zrazeniny. Pomer (+/-)-enantiomérov soli kyseliny L-vínnej bol 44 : 56 %. K zmesi sa pridalo 1,2 ml vody a zrazenina sa potom rozpustila. Zmes sa ochladila a vzorka sa odobrala na začiatku kryštalizácie (pri 68 °C). Pomer enantiomérov L-vínanových soli (-/+) bol 24 : 76 %.

Príklad 9 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5 -dihydro-5 -metyl-3 (2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 50 ml etylacetátu, 0,75 g kyseliny L-vínnej a A) 0,5, B) 1,0 alebo C) 1,5 ml vody. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Potom sa zmes prefiltrovala a zo zrazeniny a z filtrátu na začiatku kryštalizácie sa odobrala vzorka. Pomer enantiomérov soli kyseliny L-vínnej (-/+):

	Zrazenina	Filtrát	Teplota kryštalizácie, °C
A)	29 : 71	66 : 30	52
B)	22:77	65 : 32	54
C)	20 : 80	85 : 13	50

Príklad 10 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5 -dihydro-5 -mctyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 50 ml butylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Potom sa zmes prefiltrovala a zo zrazeniny a z filtrátu na začiatku kryštalizácie (64 °C) sa odobrala vzorka. Pomer enantiomérov soli kyseliny L-vínnej (-/+) bol 44 : 55 %.

Príklad 11 (-)-6-(4- Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 10 ml acetónu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa zohrievala až do rozpustenia (54 °C) a ochladila na 0 °C. Vzorka sa odobrala zo zrazeniny. Pomer enantiomérov solí kyseliny L-vínnej (-/+) bol 49 : 42 %.

Príklad 12 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 44 ml acetonitrilu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Vzorka sa odobrala zo zrazeniny na začiatku kryštalizácie. Pomer enantiomérov solí kyseliny L-vínnej (-/+) bol 43 : 50 %.

Príklad 13 (-)-[[4-(l,4,5,6-Tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazón]propándinitril (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón, získaný v príklade 2, so štiepením (+/-) na enantioméry v % 96 : 4, sa spracoval s dusitanom sodným a malononitrilom, ako sa opisuje v európskom patente EP - 383 449. 10 g získaného (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu s (-/+) štiepením v % 69 : 4 sa pridalo do 150 ml acetónu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktívneho uhlia a 0,4 g celitu. Zmes sa refluxovala 1 hodinu a za horúca filtrovala. Zrazenina sa premyla 10 ml horúceho acetónu, ktorý sa pridal k filtrátu. Filtrát sa refluxoval 30 minút. 61 ml acetónu sa oddestilovalo z filtrátu a zvyšná zmes sa ochladila na 0 až -5 °C. Zmes sa prefiltrovala a premyla 10 ml chladného acetónu. Kryštalický produkt sa vysušil vo vákuu pri 50 °C. Produkt obsahoval viac ako 99 % žiadaného (-)-enantioméru a výťažok bol 6,8 mg. Produktom bola v podstate čistá kryštalická polymorfná forma I.

Príklad 14 (-)-[[4-(l,4,5,6-Tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila tak ako v príklade 13 s tým rozdielom, že sušenie sa uskutočňovalo pri 100 °C 5 hodín. Produktom bola čistá kryštalická polymorfná forma I.

Príklad 15 (-)-[[4-(l,4,5,6-Tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyljhydrazónjpropándimtril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila tak ako v príklade 13 s tým rozdielom, že sušenie sa uskutočňovalo pri 120 °C 18 hodín. Produktom bola čistá kryštalická polymorfná forma I.

Claims

1. Spôsob optického štiepenia racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu na enantioméry, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky a) privedenie raccmickej zmesi do kontaktu s kyselinou D- alebo L-vínnou v etylacetátovom rozpúšťadle, b) získanie kryštalickej soli a c) prípadne alkalizáciu soli za vzniku príslušnej voľnej zásady.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo obsahuje do 6 % hmotn., výhodne 2 až 4 % hmotn. a výhodnejšie približne 3 % hmotn. vody.