SK285364B6

SK285364B6 - Spôsob výroby čistých enantiomérov derivátu pyridazinónu

Info

Publication number: SK285364B6
Application number: SK5004-2006A
Authority: SK
Inventors: Mika Timmerbacka; Jorma Lehtonen; Veli Pekka Tanninen; Esa Muttonen; Jukka Kaukonen; Riikka HYPP�L�; Reijo B�CKSTR�M
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2006-11-03
Also published as: MXPA98007851A; EP2143715A1; DE69739858D1; US6180789B1; JP4179630B2; JP2008179645A; JP2011236251A; CA2250062C; PT894087E; HUP9904150A3; EP2143715B1; ATE465154T1; AU2162697A; NO312193B1; DK2143715T3; WO1997035841A3; JP5277295B2; PL189963B1; PL329068A1; TR199801921T2

Abstract

Spôsob prípravy v podstate opticky čistého (-)-[[4-(1,4,5,6- tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazono] propándinitrilu, ktorý zahŕňa kroky: a/ štiepenie racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu vyzrážaním soštiepiacou kyselinou za prítomnosti rozpúšťadla; b/ reakciu získaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)- pyridazinónu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, s dusitanom sodným a malononitrolom; c/ privedenie získaného [[4-(1,4,5,6- tetrahydo-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl) fenyl]hydrazono] propándinitrilu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom,do kontaktu s acetónom; d/ odstánenie zrazeniny; e/ oddelenie v podstate opticky čistého (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)-fenyl]hydrazono] propándinitrilu kryštalizáciou z materskej kvapaliny zo stupňa d/.

Description

Oblasti techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy opticky aktívnych enantiomérov [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu vzorca (I), najmä (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (I).

Doterajší stav techniky

Racemická zmes [(4-( 1,4,5,6-tetrah ydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu vzorca (I) bola opísaná v európskom patente EP-383449-B1 rovnakého prihlasovateľa. Ukázalo sa, že zlúčeninu vzorca (1) je možné použiť pri liečení kongestívnych zlyhaní srdca a že táto zlúčenina má významnú väzbu na troponín závislú od vápnika.

Opticky aktívne enantioméry zlúčeniny vzorca (I) boli predtým opísané v európskom patente EP-565546-BI. Ukázalo sa, že kardiotonická účinnosť je daná prevažne vďaka (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (I). Bol opísaný aj spôsob prípravy čistého (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (I) s použitím opticky čistého (-)-enantioméru 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu vzorca (II) ako medziproduktu.

Racemická zlúčenina vzorca (II) sa môže syntetizovať postupmi známymi z literatúry (J. Med. Chera., 17, 273-281 (1974)). Štiepenie racemickej zlúčeniny vzorca (II) sa však ukázalo ako veľmi ťažké, pretože 4-aminoskupina v molekule je slabo zásaditá. Soli 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s opticky aktívnymi kyselinami sa pri kryštalizácii hydroiyzujú ľahšie späť na zlúčeninu vzorca (II) a na štiepiaciu zlúčeninu, ktorá ruší postup štiepenia na enantioméry alebo ho úplne znemožňuje.

Separácia čistých enantiomérov zlúčeniny vzorca (II) na chirálnej kolóne HPLC bola opísaná v európskej patentovej prihláške 208518. Tento postup však nie je použiteľný v priemyselnom meradle. V literatúre (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)) bola tiež opísaná enantioselektívna sedemstupňová syntéza (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-di-hydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu vychádzajúca z kyseliny (+)-2-chlórpropiónovej. Celkový výťažok v tomto postupe je len 12 %, pričom sa získa (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5 -dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón s optickou čistotou 97,2 % .

V uvedenom európskom patente EP-565546-B1 sa uvádza, že bolo zistené, že racemický medziprodukt vzorca (II) sa môže štiepiť na enantioméry tak, že sa naň pôsobí kyselinou L-vínnou alebo D-vínnou v nadbytku v 2-propanolu a získa sa diastereoméma kryštalická soľ, Optická čistota produktu sa ďalej zvýši rozpustením regenerovaného bazifikovaného produktu v dioxáne. Racemický zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dioxánu a filtrát sa odparí dosucha za získania žiadaného čistého enantioméru medziproduktu vzorca (II). Čistý (-)-enantiomér zlúčeniny vzorca (I) sa pripraví ďalším spracovaním (-)-enantioméru medziproduktu vzorca (II) dusitanom sodným a nitrilom kyseliny malónovej za kyslých podmienok, ako bolo opísané v uvedenom európskom patente EP-383449-B1.

Aj keď tento spôsob poskytuje čistý (-)-enantiomér zlúčeniny vzorca (I), jeho použitie v širokom meradle obmedzuje nevyhnutnosť použitia škodlivého dioxánu. Preto je potrebné zlepšiť postup prípravy čistého (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (I).

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že v podstate čistý (-)-enantiomér zlúčeniny vzorca (I) sa môže omnoho vhodnejšie - a bez dioxánu - pripraviť, ak sa štiepenie na enantioméry uskutočňuje v dvoch rôznych stupňoch syntézy. Východiskový stupeň štiepenia obsahuje štiepenie racemického medziproduktu vzorca (II) a konečný stupeň štiepenia obsahuje štiepenie enantioméme obohateného konečného produktu vzorca (I). Taktiež sa zistilo, že výsledkom východiskového štiepenia je vyššia optická čistota medziproduktu vzorca (II), ak sa použije ako rozpúšťadlo etylacetát namiesto 2-propanolu. Ďalej sa zistilo, že menšinová zložka v čiastočne obohatenej enantiomémej zmesi konečného produktu vzorca (I) sa môže vykryštalizovať z acetónu.

Predmetom vynálezu je teda spôsob prípravy v podstate opticky čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, ktorý zahŕňa kroky:

a) štiepenie racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu vyzrážaním so štiepiacou kyselinou za prítomnosti rozpúšťadla,

b) reakciu získaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, s dusitanom sodným a malononitrilom,

c) privedenie získaného [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, do kontaktu s acetónom,

d) odstránenie zrazeniny,

e) oddelenie v podstate opticky čistého (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu kryštalizáciou z materskej kvapaliny zo stupňa d).

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prípravy v podstate opticky čistého (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, ktorý zahŕňa kroky:

a) suspendovanie [(4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, v acetónovom rozpúšťadle,

b) odstránenie zrazeniny,

c) oddelenie v podstate opticky čistého (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu kryštalizáciou z materskej kvapaliny zo stupňa b).

Termín „v podstate opticky čistý“ označuje optickú čistotu nad asi 90 %, výhodne nad 95 % a ešte výhodnejšie nad 99 %, vyjadrenú ako percento enantiomémeho nadbytku. Termín štiepenie označuje dosiahnutie úplnej alebo čiastočnej separácie dvoch optických enantiomérov.

Podľa predloženého vynálezu sa racemická zlúčenina vzorca (II) výhodne štiepi tak, že sa racemická zmes zlúče2 niny vzorca (II) nechá reagovať s kyselinou D- alebo L-vínnou v etylacetátovom rozpúšťadle. Etylacetátové rozpúšťadlo obsahuje výhodne 0 až asi 6 % hmotn., výhodne 2 až 4 % hmotn., výhodnejšie približne 3 % hmotn. vody. Výhodné je použitie kyseliny D- alebo L-vínnej a zlúčeniny vzorca (II) v približne ekvimolových množstvách. Diastereoméme soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s kyselinou D-vínnou alebo príslušného (+)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu s kyselinou L-vínnou kryštalizujú z etylacetátu v dobrom výťažku. Kryštalická diastereoméma soľ sa môže, odfiltrovať a voľná zásada sa môže uvoľniť alkalizáciou soli napríklad roztokom uhličitanu draselného alebo amoniakom. Materská kvapalina sa môže po filtrácii regenerovať a ďalej spracovať, aby sa získal enantiomér, ktorý predtým nebol odstránený vyzrážaním. Spracovanie môže zahŕňať napríklad chladenie materskej kvapaliny a získanie výslednej kryštalickej diastereomérnej soli.

Produkt získaný opísaným postupom obsahuje obvykle približne 90 % hmotn. žiadaného enantioméru zlúčeniny vzorca (II). Čistota produktu sa môže zvýšiť na približne 96 % hmotn. rekryštalizáciou. Výhodným rekryštalizačným rozpúšťadlom je acetonitril. Napríklad produkt, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, sa rekryštalizuje tak, že sa pridá do acetonitrilového rozpúšťadla, zmes sa refluxuje a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa v prípade potreby skoncentruje a ochladí, aby vykryštalizoval (-)-enantiomér zlúčeniny vzorce (II).

Na základe porovnania sa dá zistiť, že postupom štiepenia podľa EP 565546-B11, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (II) s kyselinou L- alebo D-vínnou v nadbytku v 2-propanolu, sa získa produkt obsahujúci menej ako 70 % hmotn. žiadaného enantioméru zlúčeniny vzorca (II), ak sa produkt ďalej nespracuje dioxánom.

Čiastočné štiepenie zlúčeniny vzorca (II) sa môže dosiahnuť, ako dokladajú príklady, ak sa použijú iné systémy rozpúšťadiel ako etylacetát. Tieto rozpúšťadlá zahŕňajú izopropylalkohol, izobutylalkohol, izopropylacetát, butylacetát, acetón a acetonitril. K čiastočnému štiepeniu zlúčeniny vzorca (II) môže viesť aj použitie iných štiepiacich kyselín ako kyselina D- alebo L-vínna, napríklad kyseliny benzoovej alebo kyseliny sírovej. Ale postup podľa vynálezu s použitím kyseliny D- alebo L-vínnej v etylacetáte alebo vo vodnom etylacetátovom rozpúšťadle poskytuje vyššie hodnoty optickej čistoty zlúčeniny vzorca (II).

Konečný produkt (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitril vzorca (I) sa pripraví z medziproduktu vzorca (II), 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom tak, že sa medziprodukt nechá reagovať s dusitanom sodným a malononitrilom za kyslých podmienok, ako sa opisuje v EP 383449-B1. Potom sa získa zlúčenina vzorca (I), ktorá je obohatená (-)-enantiomérom.

Zistilo sa, že menšinová zložka v čiastočne obohatenej enantiomémej zmesi zlúčeniny vzorca (I) sa môže odfiltrovať z acetónu, pričom zvyšok väčšinovej zložky zostane v roztoku. To umožňuje získanie v podstate čistého (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (I) z materského roztoku kryštalizáciou.

Nato, aby sa pripravil v podstate čistý (-)-enantiomér zlúčeniny vzorca (I) z predtým získaného produktu vzorca (I), ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, sa tento produkt suspenduje v acetónovom rozpúšťadle, ktoré prednostne obsahuje do 2 % hmotn. vody. Zmes sa refluxuje a zrazenina sa odfiltruje. Potom sa filtrát skoncentruje, ak je to potrebné, a ochladí na asi 0 až -5 °C. Získa sa vyzrážaný kryštalický (-)-enantiomér zlúčeniny vzorca (I). Produkt obvykle obsahuje viac ako 99 % hmotn. žiadaného (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (I), a je teda vhodný na použitie ako liečivo.

Enantioméme čistoty produktov boli stanovené vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Enantioméry zlúčeniny vzorca (II) boli oddelené s použitím chirálnej kolóny celulózového typu (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Mobilná fáza bola tvorená etanolom. Rýchlosť prietoku bola 0,5 ml/min. Enantioméry zlúčeniny vzorca (I) boli oddelené s použitím β-cyklodextrínovej kolóny (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilná fáza pozostávala z 36 % metanolu vo vode s pH upraveným na 6,0 pomocou 1 % trietylamóniumacetátu. Rýchlosť prietoku bola 0,8 ml/min.

Nasledujúce príklady sa uvádzajú na ďalšiu ilustráciu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón

100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 2997 ml etylacetátu, 94,4 ml vody, 77,7 g kyseliny D-vínnej a 1,0 g D-vínnej soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4, 5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu pod dusíkom. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Potom sa zohriala na 65 °C a miešala 2 hodiny. Horúca zrazenina sa prefiltrovala a premyla 561 ml etylacetátu. Zrazenina sa zmiešala so 400 ml vody a pH zmesi sa upravilo na 9 až 10 pomocou NH₃. Zmes sa ochladila na 0 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trikrát 322 ml studenej vody a sušila vo vákuu pri 50 °C. Výťažok bol 35 g a pomer (+/-)-enantiomérov 93 : 7. Produkt (35 g) sa ďalej pridal do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g celitu pod dusíkom. Horúca zrazenina sa filtrovala a premyla 33 ml acetonitrilu, ktorý sa pridal do filtrátu. 253 ml acetonitrilu sa oddestilovalo z filtrátu a získaná zmes sa ochladila na -5 °C. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla 76 ml acetonitrilu a sušila vo vákuu pri 50 °C. Výťažok bol 24,5 g. Pomer (-/+)-enantiomérov bol 96 : 4 %.

Príklad 2 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 1500 ml etylacetátu, 46 ml vody, 37,5 g kyseliny D-vínnej a 1,0 g D-vínnej soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,5-hodiny. Potom sa zmes zohriala na 65 ± 3 °C a miešala 3 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala zahorúca a premyla 116 ml etylacetátu pri teplote miestnosti. Zrazenina sa zmiešala s 200 ml vody s teplotou miestnosti a pomaly sa pridávalo 44 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Pozorovalo sa, že pH je nad 9,0. Zmes sa ochladila na 0 ± 3 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trikrát 120 ml studenej vody, vysušila vo vákuu pri 50 ± 5 °C. Výťažok bol 17,87 g. Pomer (-/+)-enantiomérov bol 90,7 : 8,6 %.

Príklad 3 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-mctyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 1500 ml etylacetátu, ml vody, 37,3 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa zohriala na 60 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa ochladil na -10 °C a udržiaval pri tejto teplote 2 hodiny. Zrazenina, ktorá vykryštalizovala z filtrátu, sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu pri 50 °C. Zrazenina sa zmiešala s 200 ml vody pri teplote miestnosti a pomaly sa pridávalo 43 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Pozorovalo sa, že pH je nad 9,0. Zmes sa ochladila na 0 °C a miešala 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trikrát 120 ml studenej vody, vysušila vo vákuu pri 50 ± 5 °C. Výťažok bol 20,61 g. Pomer (-/+)-enantiomérov bol 78,7 : 21,2 %.

Príklad 4 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 30 ml izopropylalkoholu a 0,6 g kyseliny benzoovej. Zmes sa priviedla k varu až do rozpustenia a ochladila na teplotu miestnosti, kedy produkt vykryštalizoval. Kryštalický produkt sa odfiltroval a stanovil sa pomer solí enntiomérov kyseliny benzoovej. Pomer (+/-)-enantiomérov bol 74,1 : 25,5 %.

Príklad 5 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3 (2H)-pyridazinónu sa pridalo do 30 ml izopropylalkoholu a 0,48 g kyseliny sírovej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila na teplotu miestnosti. Kryštalický produkt sa odfiltroval a stanovil sa pomer enantiomérov síranových solí. Pomer (+/-)-enantiomérov bol 65,1 : 34,9 %.

Príklad 6 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5 -dihydro-5 -metyl-3 (2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridalo do 75 ml etylacetátu, 3,1 g vody a 3,73 g kyseliny vínnej. Zmes sa nechala variť 3,5 hodiny, zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa ochladil na -10 “C. Zrazenina, ktorá vykryštalizovala z filtrátu, sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu pri 50 °C. Výťažok bol 2,86 g. Pomer (+/-)-enantiomérov soli kyseliny vínnej bol 72 : 27 %.

Príklad 7 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 20 ml izobutylalkoholu a 0,75 g kyseliny L-vinnej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Vzorka sa odobrala ihneď, keď začala kryštalizácia (pri 64 °C). Pomer enantiomérov soli kyseliny L-vínnej (-/+) 53 : 46 %. K zmesi sa pridalo 0,6 ml vody, zmes sa priviedla k varu, ochladila a vzorka sa odobrala na začiatku kryštalizácie (pri 64 °C). Pomer (+/-)-enantiomérov L-vínanových solí bol 60 : 40 %. Znova sa do zmesi pridalo 0,6 ml vody a predchádzajúci postup sa zopakoval. Produkt začal kryštalizovať pri 46 °C. Pomer enantiomérov vínanových soli (-/+) bol 56 : 44 %.

Príklad 8 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3 (2H)-pyridazinónu sa pridal do 60 ml izopropylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a vzorka sa odobrala z nerozpustenej zrazeniny. Pomer (+/-)-enantiomérov soli kyseliny L-vínnej bol 44 : 56 %. K zmesi sa pridalo 1,2 ml vody a zrazenina sa potom rozpustila. Zmes sa ochladila a vzorka sa odobrala na začiatku kryštalizácie (pri 68 °C). Pomer enantiomérov Lvínanových solí (-/+) bol 24 : 76 %.

Príklad 9 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 50 ml etylacetátu, 0,75 g kyseliny L-vínnej a A) 0,5, B) 1,0 alebo C) 1,5 ml vody. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Potom sa zmes prefiltrovala a zo zrazeniny a z filtrátu na začiatku kryštalizácie sa odobrala vzorka. Pomer enantiomérov solí kyseliny L-vínnej (-/+):

	Zrazenina	Filtrát	Teplota kryštalizácie, °C
A)	29 : 71	66 : 30	52
B)	22 : 77	65 : 32	54
C)	20: 80	85 : 13	50

Príklad 10 (-)-6-(4- Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 50 ml butylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Potom sa zmes prefiltrovala a zo zrazeniny a z filtrátu na začiatku kryštalizácie (64 °C) sa odobrala vzorka. Pomer enantiomérov solí kyseliny L-vínnej (-/+) bol 44:55 %.

Príklad 11 (-)-6 -(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 10 ml acetónu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa zohrievala až do rozpustenia (54 °C) a ochladila na 0 °C. Vzorka sa odobrala zo zrazeniny. Pomer enantiomérov solí kyseliny L-vínnej (-/+) bol 49: 42%.

Príklad 12 (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)pyridazinón g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyi-3(2H)-pyridazinónu sa pridal do 44 ml acetonitrilu a 0,75 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa priviedla k varu a ochladila. Vzorka sa odobrala zo zrazeniny na začiatku kryštalizácie. Pomer enantiomérov solí kyseliny L-vínnej (-/+) bol 43 : 50 %.

Príklad 13 (-)-[[4-( 1,4,5,6-Tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitril (-)-6-(4-Aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinón, získaný v príklade 2, so štiepením (+/-) na enantioméry v % 96 : 4, sa spracoval s dusitanom sodným a malononitrilom, ako sa opisuje v európskom patente EP - 383 449. 10 g získaného (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazón]propándinitrilu s (-/+) štiepením v % 69 : 4 sa pridalo do 150 ml acetónu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktívneho uhlia a 0,4 g celitu. Zmes sa refluxovala 1 hodinu a zahorúca filtrovala. Zrazenina sa premyla 10 ml horúceho acetónu, ktorý sa pridal k filtrátu. Filtrát sa refluxoval 30 minút. 61 ml acetónu sa oddestilovalo z filtrátu a zvyšná zmes sa ochladila na 0 až -5 °C. Zmes sa prefíltrovala a premyla 10 ml chladného acetónu. Kryštalický produkt sa vysušil vo vákuu pri 50 °C. Produkt obsahoval viac ako 99 % žiadaného (-)-enantioméru a výťažok bol 6,8 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy v podstate opticky čistého (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropándinitrilu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa kroky:

a) štiepenie racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu vyzrážaním so štiepiacou kyselinou za prítomnosti rozpúšťadla,

b) reakciu získaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinónu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, s dusitanom sodným a malononitrilom,

c) privedenie získaného [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, do kontaktu s acetónom,

d) odstránenie zrazeniny,

e) oddelenie v podstate opticky čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu kryštalizáciou z materskej kvapaliny zo stupňa d).
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etylacetát, izopropylalkohol, izobutylalkohol, izopropylacetát, butylacetát, acetón alebo acetonitril.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je etylacetát.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo obsahuje do 6 % hmotn., výhodne 2 až 4 % hmotn., výhodnejšie približne 3 % hmotn. vody.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že štiepiacou kyselinou je kyselina D- alebo L-vinna.
6. Spôsob prípravy v podstate opticky čistého (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropándinitrilu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa kroky:

a) suspendovanie [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, ktorý je obohatený (-)-enantiomérom, v acctónovom rozpúšťadle,

b) odstránenie zrazeniny,

c) oddelenie v podstate opticky čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu kryštalizáciou z materskej kvapaliny zo stupňa b).
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že acetónové rozpúšťadlo obsahuje do 2 % hmotn. vody.