MXPA98007851A - Metodo para obtener enantiomeros puros de un derivado de piridazinona. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para preparar ((4-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil -6-oxo-3-pridazinil ) Hidrazono) propanodinitrilo a partir del intermediario racemico 6-(4-aminofenil)-4, 5-dihidro-5 -metil-3(2H) -piridaz inona. El producto final es util como un agente cardiotonico. Tambien se describe una forma polimorfa cristalina novedosa del producto final.

Description

compuesto (II) en una colulmna HPLC quiral. Sin embargo, este método no es aplicable |a escala industrial. También se ha descrito en la literatura una síntesis enatioselectiva de siete pasos de (-) -6- (4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil- 3 (2H) -piridazinona partiendq de ácido (+) 2-cloropropiónico ( J-Org.Chera. , 56, 1963 (1991) El rendimiento total en este método es solamente 12%, obteniéndose (-) -6- ( 4-aminofenil) 4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona con una pureza óptica de 97.2% En la Patente Eüropea N°565546 Bl mencionada anteriormente se encontró que el intermediario racémico (II) puede resolverse tratando (II) con ácido L- o D- tartárico en exceso en 2- ropanol y recuperando la sal cristalina diastereomérica . La pureza óptica del producto incrementó posteriormente disolviendo en dioxano producto recuperado de la ba sificación. El residuo racémico se cristalizó en dioxano y el filtrado se evaporó hasta sequedad dando el enantióme •o puro del intermediario (II). El ( - ) enantiómero de (I) puro se preparó tratando el -) enantiómero del intermediario (II) con nitrito de sodio malononitrilo en condiciónes ácidas, tal como se describe n la Patente Europea N°383449 Bl mencionada arriba, Aunque en este proceso se obtiene puro el (-) enantiómero de (I), la hecesidad de utilizar dioxano, por lo peligroso de este, limita su aplicabilidad a gran P159S/98MX escala. Por lo tanto exis e la necesidad de un proceso mejorado para preparar (-)enantióraero de (I) puro.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X en el rango de 3-33 29° de l|a forma polimorfa I de (-}-[[4- (1,4,5, 6-tetrahidro-4-metil ß-???-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] ropanodinitrilo .

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado | que el ( - ) enantiómero de (I) sustancialmente puro puede prepararse en forma más conveniente y sin dioxano, si la resolución se lleva a cabo en dos diferentes etapas de síntesis. El paso inicial de resolución comprende la [ resolución del intermediario racémico (II) y el paso filnal de resolución comprende la resolución del product final (I) enriquecido enantioméricamente . También encontró que en el paso inicial de resolución se obtiene el intermediario (II) con pureza óptica mayor, si se usa como disolvente acetato de etilo en lugar de 2-propanol . Además se encontró que en una mezcla enantiomérica parcialmente enriquecida del producto final (I) el componente minoritario puede cristalizarse en acetona . De este modo la presente invención establece un P1596/98MX a) suspender en acetona ( - ) - [ [4 - (1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo, el cuaj está enriquecido en enantiómero ; b) eliminar el pjrecipitado c) recuperar por cristalización a partir del licor madre del paso b) el ( - ) - [ [4- (1 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-4 -metil - 6-0x0-3 -piridazinil ) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo sustancialmente ópticamente puro . La presente invenc :jión también establece un método para la resolución óptica ce 6- (4-aminofenil) - , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona racémica, que comprende los pasos de: a) poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L- tartárica en acetato de etilo como disolvente , b) recuperar la sal cristalina; y basificar opcionalmente la sal para formar la base libre correspondiente. Además la presente invención establece una nueva forma cristalina polimorfa de I ( - ) - [ [4- (1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo y los métodos para su preparación.

P159S/98MX metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] ropano dinitrilo, en la presente, designada por conveniencia, como forma polimorfa I. La ventaja importante de la forma polimorfa I es su alta velocidad de disolución en agua. Esto hace a la forma polimorfa I especialmente útil en preparaciones farmacéuticas de ( - ) - [ [4 - ( 1 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] propano dinitrilo . Se encontró tambiqn que la pureza cristalográfica de la forma polimorfa I, si es necesario, puede mejorarse calentando el ( - ) enantiómero obtenido a una temperatura de por lo menos cerca de 7C C por un período de tiempo necesario para la formación de la forma polimorfa I cristalográficamente pura Típicamente, la temperatura adecuada está dentro del rango de 70-160 °C, de preferencia SO-130 °C. Típicamente el período de tiempo está dentro del rango de 1-48 h, de preferencia 4-24 h. Este tratamiento puede ser parte del proceso de secado del producto y puede llevarse a cabo al vacío. La forma polimorfa I de ( - ) - [ [4 - (1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-4 -metil - 6 -oxo-3 - siridazinil) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo se caracteriza mediante cristalografía de rayos-X. El patrón de difracción de rayos-X de la forma polimorfa I en el rango 3 † 33 2?° está en la Figura 1 y los datos cristalográficos en la Tabla 1 P1596/98MX El patrón de difraeción se determinó en un equipo de rayos-X para difracción polvos (XRPD) , Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Germany) Se utilizó un tubo de rayos-X con blanco de cobre (longitud de onda 0.1541 nm) operado a una potencia de 4 <t>kV x 40mA. Para el análisis de difracción de rayos-X de polvos las muestras se prepararon por comprimiendo alrededor de 500 mg del polvo hasta obtener una muestra cilíndr. ca con un diámetro de 20 mm y una altura de 2 mm aproximadamente. La evaluación matemática de los patrones de difracción se llevó a cabo con la ayuda del programa dé cómputo Diffrac AT V3.1. Como datos de salida se obtuvieron las principales características de los patroñes de difracción, como los valores 2T y las intensidades relativas de los picos.

P159S/98MX Tabla 1. Angulos (2?°) de difracción de rayos-X y valores correspondientes de intensidad relativa (solo los Ivalores > 5%) de la forma polimorfa I.

Los valores de intensidad relativa pueden variar marcadamente a causa de las diferentes orientaciones de los cristales. Por lo tanto, los valores de intensidad relativa dados en la Tabla 1 pueden considerarse únicamente como representativos para, por ejemplo polvo no micronizado. Los ejemplos siguientes servirán para ilustrar P1596/98MX mas la invención.

EJEMPLO 1. (-) -6- (4-aminofeni 1) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) piridazinona 100 g de 6- (4- minofenil) -4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona racémica se adicionaron en atmósfera de nitrógeno a 2997 mi de acetato de etilo, 94.4 mi de agua, 77.8 g de ácido D-tartáricm y 1.0 g de sal del ácido D-tartárico y ( - ) -6 - (4 -aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona. La mezcla se gitó a temperatura ambiente por 1.5 h. Después de esto la ijnezcla se calentó a 65 °C y se agitó durante 2 h. El precijpitado se filtró en caliente y se lavó con 561 mi de acetáto de etilo. El precipitado se mezcló con 400 mi de agua y el pH de la mezcla se ajustó a 9-10 con NH3. La mezcla se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con 322 mi de agua fría y se secó a vacío a 50 °C. El rendimiento fue de 35 g y la proporc|ión de (-/+) enantiómeros fue 93/7%. El producto (35 g) s i adicionó otra vez a 777 mi de acetonitrilo y 2.0 g de Cel[ite en atmósfera de nitrógeno, El precipitado se filtró en caliente y se lavó con 33 mi de acetonitrilo que se adicionaron al filtrado. Se destilaron 253 mi de acetonitrilo a pártir del filtrado y la mezcla restante se enfrío a -5 °C El precipitado se filtró con 76 P1596/98MX hasta la disolución y se enfrió a temperatura ambiente con lo que el producto cristal(izó. El producto cristalino se filtró y se determinó la próporci.ón de las sales del ácido benzoico y los enantiomeross. Proporción de (-/+) enantiómeros 74.1/25.5%.

EJEMPLO 5 (-) 6- (4 -aminofenil ) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona lg de 6- (4 -aminoff???) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona racémica se ad: clonaron a 30 mi de isopropanol y 0.48 g de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se llevó a ebullición y se enfrie a temperatura ambiente. El producto cristalino se filt :ó y se determinó la proporción de los sulfatos de enjantiomeros . Proporción de (-/+) enantiómeros 65.1/34.9%.

EJEMPLO 6 (-) 6- (4 -aminofenil| -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona 5g de 6-(4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona racémica se ad cionaron a 75 mi de acetato de etilo, 3.1 mi de agua y 3.73 g. de ácido L-tartárico. La mezcla se llevó a ebullicioh durante 3.5 h, el precipitado se filtró y se enfrió a -10 °C. El precipitado que P159S/98MX cristalizó en el filtrado, filtró y se secó al vacío a 50 °C. Rendimiento de 2.86 Proporción de los L-tartratos de enantiomeros ( -/+) 72/27%.

EJEMPLO 7 (-) 6- (4 -aminofenil I -4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona lg de 6-(4-aminof nil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona racémica se adjicionó a 20 mi de isobutanol y 0.75 g de ácido L-tartafico . La mezcla se llevó a ebullición y se enfrió, Tan pronto como inició la cristalización (a 64 °C) se tomó una muestra. Proporción de los L-tartratos de enatiomeros(-/+) 53/46%. Se adicionaron a la mezcla 0.6 mi de agua, ésta se llevó a ebullición y se enfrió y al inicio de la c •istalización (a 64 °C) se tomó una muestra. Proporción de los L-tartratos de enatiómeros (-/+) 60/40%. Nuevamente se adicionaron 0.6 mi de agua a la mezcla y se repitió el prócedimiento previo. El producto empezó a cristalizar a 46 0 . Proporción de los L-tartratos de enatiómeros (-/+) 56/44% EJEMPLO 8 (-) 6- (4 -aminofenilj -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) piridazinona lg de 6- (4-aminof ??) -4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) P159S/98MX EJEMPLO 10 (-) 6- (4-aminofenil| -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) piridazinona lg de 6-(4-aminofil¬il) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona racémica se adicionó a 50 mi de acetato de butilo y 0.75 g de ácido L tartárico. La mezcla se llevó a ebullición y se enfrió. La mezcla se filtró y se tomó una muestra del precipitado al inicio de la cristalización (a Proporción de los L-tartratos de enatiómeros (-/+) EJEMPLO 11 (-) 6- (4 -aminofenil ) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona lg de 6- (4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona racémica se adicionó a 10 mi de acetona y 0.75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se calentó hasta disolución (54 °C) y se enfrió a 0 °C. Se tomó una muestra del precipitado. Proporc ón de los L-tartratos de enatiómeros (-/+) 49/42%.

EJEMPLO 12 (-) 6- (4 -aminofenil [ -4,5-dihidro-5-metil-3 (2H) piridazinona lg de 6- (4-aminofdnil) -4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) P1596/98MX piridazinona racémica se adicionó a 44 mi de acetonitrilo y 0.75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se llevó a ebullición y se enfrió. Se tomó una muestra del precipitado al inicio de la cristalización. Proporción de los L-tartratos de enatiómeros (-/+) 43/50%.

EJEMPLO 13 (-)-[[4-(l,4,5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo El 6- (4-aminofenil) -4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona obtenido en el Ejemplo 2 con % de resolución (-/+) de 96/4 se trató con nitrito de sodio y malononitrilo como se describe en la Patente Europea N° 383449 Bl . 10 g de [ [4- (1,4,5, 6 -tetrahidro-4 -metil -6-???-3 -piridazinil ) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo recuperado con % de resolución (-/+) de 96/4 se adicionó a 150 mi de acetona, 0.9 mi de agua, 0.2 g de carbón activado y 0.4 g de Celite. La mezcla se sometió a reflujo por 1 h y se filtró en caliente. El precipitado se lavó con 10 mi de acetona caliente que se adicionó al filtrado. El filtrado se sometió a reflujo por 30 min. , del filtrado se destilaron 60 mi de acetona y la mezcla restante se enfrió a 0-(-5) °C. La mezcla se filtró y se lavó con 10 mi de acetona fría. El producto cristalino se secó al vacío a 50 °C. El producto se obtuvo con más de 99% del ( - ) enantiómero deseado y el rendimiento fue de 6.8 P159S/98MX mg. El producto fue la forma cristalina polimorfa I sustancialmente pura.

EJEMPLO 14 (-) - [ [4- (1,4,5,6-t 3trahidro-4 -metil -6-oxo- 3 -piridazinil) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo El producto del qjie se trata se preparó como en el Ejemplo 13 excepto que el secado se realizó a 100 °C por 5h. El producto fue la forma cristalina polimorfa I pura.

EJEMPLO 15 (-) - [ [4- (1,4,5,6-t etrahidro-4 -metil - G -oxo-3 -piridazinil) -fenil] hidrazono] propanodinitrilo El producto del qüe se trata se preparó como en el Ejemplo 13 excepto que el secado se realizó a 120 °C por 18h. El producto fue la forma cristalina polimorfa I pura.

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Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrit el presente invento, se considera como una novedad y| por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en la siguientes REIVINDICACIONES ¡ 1. Un método pa|ra la preparación de (-)-[[4- (1,4,5, 6 -tetrahidro-4 -metil 5-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrazono] ropanodinitrilo sustancialmente ópticamente puro, el método comprende lo |s pasos de a) resuelve 6- (4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5- metil-3 ( 2H) -piridazinona raoémica por precipitación con ácido de resolución, en presencia de un disolvente, b) tratar con nitrito de sodio y malononitrilo a la 6- ( 4-aminofenil ) -4 , 5-di iidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona recuperada, que está enriquecida en (-) enantiómero, c) dejar en contacto con acetona el [ [4- (1,4,5, 6-tetrahidro-4 -metil -5-OXO-3 -piridazinil ) - fenil] hidrazono] propanodini rilo, el cual está enriquecido en (-) enantiómero d) retirar el pr cipitado e) recuperar po cristalización a partir del licor madre del paso d) de| (-) - [ [4- (1,4, 5, 6-tetrahidro-4 - metil-6-oxo-3-piridazinil) -ffenil] hidrazono] ropanodinitrilo sustancialmente ópticamente puro. P1596/98MX 7. Un método según la reivindicación 6 en donde el disolvente acetona contiene hasta 2% en peso de agua, 8. Un método para la resolución óptica de 6- (4-aminofenil) -4 , 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona racémica, que comprende los pasos de: a) poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L- tartárico en a|cetato de etilo como disolvente b) recuperar la sal cristalina; y c) basificar optionalmente la sal para formar la base libre correspondientee . 9. Un método s sgún la reivindicación 8, en donde el disolvente contiené hasta 6% en peso de agua, de preferencia 2-4%, con mayor preferencia alrededor de 3%. 10. Forma cristalina polimorfa I de (-)-[[4-(1,4,5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil ) fenil] hidrazono] propanodinitrilo ctaracterizada por el patrón de difracción de rayos-X con l s siguientes posiciones de los picos : P1596/98MX