NO312193B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rene enantiomerer av et pyridazinonderivat, fremgangsmåte for denoptiske opplösningen av et pyridazinonderovat, krystallinskpolymorf form av et pyridazinonderivat og en fremgangsmåte foroppnå - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rene enantiomerer av et pyridazinonderivat, fremgangsmåte for denoptiske opplösningen av et pyridazinonderovat, krystallinskpolymorf form av et pyridazinonderivat og en fremgangsmåte foroppnå Download PDFInfo
- Publication number
- NO312193B1 NO312193B1 NO19984487A NO984487A NO312193B1 NO 312193 B1 NO312193 B1 NO 312193B1 NO 19984487 A NO19984487 A NO 19984487A NO 984487 A NO984487 A NO 984487A NO 312193 B1 NO312193 B1 NO 312193B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- oxo
- phenyl
- hydrazono
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 3
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- -1 oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- JMCFZKWHGZNZFS-UHFFFAOYSA-N N-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)anilino]ethanimidoyl cyanide Chemical compound CC1C(=NNC(C1)=O)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C#N)C JMCFZKWHGZNZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår fremgangsmåter for fremstilling av optisk vesentlige rene enantiomerer av (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl-(fenyl]-hydrazonon]-propandinitril (I) samt en fremgangsmåte for den optiske oppløsningen av racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon. Videre angår oppfinnelsen en ny krystallinsk polymorf form av enantiomeren samt en fremgangsmåte for oppnåelse derav.
Den racemiske blandingen av [[4-(l,455,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propadinitril (I) er tidligere blitt beskrevet i søkerens EP-B1-3 83449. Det ble vist at forbindelse (I) er effektiv ved behandlingen av kongestiv hjertesvikt og har signifikant kalsiumavhengig binding til troponin.
Optisk aktive enantiomerer av (I) er tidligere blitt beskrevet i søkerens EP-B 1-565 546. Det ble vist at den kardiotoniske effekten er dominerende på grunn av (-) enantiomeren av (I). En fremgangsmåte for fremstilling av ren (-) enantiomer av (I) ved anvendelse av optisk ren (-) enantiomer av 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinin (II) som et mellomprodukt ble også beskrevet.
Den racemiske forbindelsen (II) kan være syntetisert ved metoder kjent i litteraturen (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Oppløsningen av den racemiske forbindelsen (II) har imidlertid vist seg å være vanskelig fordi 4-aminogruppen i molekylet er svakt basisk. Saltene av 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3-(2H)-pyridazinon med optisk aktive syrer hydrolyserer ved krystallisering lett tilbake til forbindelsen (II) og den oppløste forbindelsen som interfererer oppløsningsprosedyren eller gjør den helt umulig.
Separasjonen av de rene enantiomerene av forbindelse (II) på en chiral HPLC-kolonne er blitt beskrevet i EP-A-208518. Denne metoden er imidlertid ikke anvendelig i industriell skala. En enantioselektiv syv-trinns syntese av (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon som starter fra (+)-2-klorpropionsyre er også blitt beskrevet i litteraturen (J. Org.Chem., 56, 1963 (1991)). Totalutbyttet i denne metoden er bare 12 % som gir (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon med en optisk renhet på 97,2 %.
I den ovennevnte EP-B 1-565546 ble det funnet at det racemiske mellomproduktet (II) kan oppløses ved behandling av (II) med L- eller D-vinsyre i overskudd i 2-propanol og utvinning av det diasterometriske krystallinske saltet. Optisk renhet av produktet ble ytterligere øket ved oppløsning av det utvunnede baseomdannede produktet i dioksan. Den racemiske resten ble krystallisert fra dioksan og filtratet ble fordampet til tørrhet som ga den ønskede rene enantiomeren av mellomproduktet (II). Den rene (-) enantiomeren av (I) ble fremstilt ved ytterligere behandling av (-) enantiomer av mellomproduktet (II) med natriumnitritt og malononitril under sure forhold som beskrevet i det ovennevnte EP-B 1-3 83449.
Selv om denne prosessen gir ren (-) enantiomer av (I), begrenser nødvendig-heten av å anvende skadelig dioksan dens anvendelighet i større skala. Derfor er det et behov for en forbedret prosess for fremstilling av ren (-) enantiomer av (I).
Fig. 1 er røntgenpulver-difrfaksjonsmønsteret i 3-33 29°-området av polymorf form (I) av (-)-[[4-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazono]propandinitril.
Det er nå funnet at vesentlig ren (-) enantiomer av (I) kan fremstilles på mer egnet måte og uten dioksan hvis oppløsningen utføres i to forskjellige syntesetrinn. Det innledende oppløsningstrinnet består i oppløsning av racemisk mellomprodukt (II) og sluttoppløsningstrinnet består i oppløsning av det enantiomerisk anrikede sluttprodukt (I). Det ble også funnet at det innledende oppløsningstrinnet resulterer i høyere optisk renhet av mellomprodukt (II) hvis etylacetat anvendes som løsningsmiddel isteden for 2-propanol. Videre ble det funnet at den mindre komponenten i en delvis anriket enantiomerblanding av sluttprodukt (I) kan krystalliseres ut fra aceton.
Således gir den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rent (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazono]propandinitril, idet den er kjennetegnet ved trinnene a) oppløsning av racemisk 6-(4-aminofenyl)-4J5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ved bunnfelling med en løsningssyre i nærværet av et
løsningsmiddel,
b) behandling av det utvunnede 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon, som er anriket med (-) enantiomer, med natriumnatritt og
malononitril,
c) kontakting av det resulterende [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyradizinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, som er anriket med (-)
enantiomer, med aceton,
d) fjerning av bunnfallet,
e) utvinning fra moderluten i trinn d) av det optisk vesentlig rene (-)-[[4-1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril ved krystallisering.
Videre gir den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rent (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, idet den er kjennetegnet ved trinnene
a) suspendering av [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, som er anriket med (-)
enantiomer, i acetonløsningsmiddel,
b) fjerning av bunnfallet,
c) utvinning fra moderluten i trinn b) av det optisk vesentlig rene (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyirdazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril ved krystallisering. Den foreliggende oppfinnelsen gir også en fremgangsmåte for den optiske oppløsningen av racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon, idet den er kjennetegnet ved trinnene a) bringe den racemiske blandingen i kontakt med med D- eller L-vinsyre i etylacetatløsningsmiddel,
b) utvinning av det krystallinske saltet; og
c) eventuelt gjøre saltet basisk for å danne den tilsvarende frie basen.
Videre gir den foreliggende oppfinnelsen en ny krystallinsk polymorf form I
av (-)-[[4-(l,4,556-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)-fenyl]-hydrazonojpropandinitril, som er kjennetegnet ved et nærmere bestemt røntgendiffraksjonsmønster, og en fremgangsmåte for oppnåelse derav.
Uttrykket "optisk vesentlig rent" betyr her optisk renhet over ca. 90 %, fortrinnsvis over 95 %, og nærmere foretrukket over 99 %, uttrykt som prosent enantiomerisk overskudd. Uttrykkene "oppløse" og "oppløsning" er ment å oppnå den fullstendige eller delvise separasjonen av de to optiske enantiomerene.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen er den racemiske forbindelsen (II) fortrinnsvis oppløst ved å reagere den racemiske blandingen av (II) med D-eller L-vinsyre i etylacetatløsningsmiddel. Fordelaktig inneholder etylacetat-løsningsmidlet 0-6 vekt%, fortrinnsvis 2-4 vekt%, nærmere foretrukket ca. 3 vekt% vann. Det er foretrukket å anvende D- eller L-vinsyre og forbindelse (II) i ca. ekvimolare mengder. De diastereometriske saltene av (-) 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon med D-vinsyre eller tilsvarende (+) 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyradizinon med L-vinsyre krystalliserer fra etylacetat i godt utbytte. Det krystallinske diastereometriske saltet kan filtreres og den frie basen frigjøres ved å gjøre saltet basisk med f.eks. kaliumkarbonatløsning eller ammoniakk. Moderluten kan utvinnes etter filtrering og kan ytterligere behandles for å utvinne enantiomeren som ikke tidligere ble fjernet ved bunnfelling. Behandlingen kan omfatte f.eks. kjøling av moderluten og utvinning av det resulterende krystallinske diastereometriske saltet.
Typisk inneholder produktet oppnådd ved den ovennevnte fremgangsmåten ca. 90 vekt% av den ønskede enantiomeren av (II). Produktets renhet kan økes til ca. 96 vekt% ved rekrystallisering. Acetonitril er det foretrukne rekrystalliseringsløsningsmidlet. F.eks. produktet som er anriket med (-) enantiomer rekrystalliseres ved tilsetning av produktet til acetonitril-løsningsmiddel, tilbakestrømning av blandingen og filtrering av bunnfall. Filtratet konsentreres, om nødvendig, og kjøles for å krystallisere (-) enantiomeren av (II).
Ved sarnmenligningseksempel skal det bemerkes at oppløsningsmetoden i EP-B1-565546 som omfatter behandling av (II) med L- eller D-vinsyre i overskudd i 2-propanol gir et produkt som inneholder mindre enn 70 vekt% av den ønskede enantiomeren av (II) hvis produktet ikke ytterligere behandles med dioksan.
Delvis oppløsning av forbindelse (II) kan oppnås, som vist i eksemplene, ved anvendelse av andre oppløsningssystemer enn etylacetat. Slike løsningsmidler omfatter isopropanol, isobutanol, isopropylacetat, butylacetat, aceton og acetonitril. Også anvendelsen av andre løsningssyrer enn D- eller L-vinsyre kan resultere i delvis oppløsning av forbindelse (II), f.eks. benzosyre eller svovelsyre. Imidlertid gir fremgangsmåten ved anvendelse av D- eller L-vinsyre i etylacetat eller vandig etylacetatløsningsmiddel de høyeste optiske renhetene for forbindelse (II) ifølge oppfinnelsen.
Sluttproduktet (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazono]propandinitril (I) fremstilles fra 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon mellomprodukt (II) som er anriket med (-) enantiomer ved å tillate mellomproduktet å reagere med natriumnitritt og malononitril under sure forhold som beskrevet i EP-B 1-383449. Forbindelse (I) som er anriket med (-) enantiomer utvinnes deretter.
Det er blitt funnet at den mindre komponenten i en delvis anriket enantiomerblanding av forbindelse (I) kan filtreres ut fra aceton og etterlater resten av hovedkomponenten i oppløsning. Dette muliggjør utvinning av den vesentlig rene (-) enantiomeren av (I) fra moderluten ved krystallisering.
For således å fremstille vesentlig ren (-) enantiomer av (I) suspenderes den tidligere utvunnede forbindelsen (I) som er anriket med (-) enantiomer i acetonløsningsmiddel, som fortrinnsvis inneholder opptil 2 vekt% av vann. Denne blandingen tilbakestrømmes og bunnfallet filtreres. Filtratet konsentreres deretter, om nødvendig, og kjøles til ca. 0- (-5)°C. Den bunnfelte krystallinske (-) enantiomeren av (I) utvinnes. Produktet inneholder typisk mer enn 99 vekt% av den ønskede (-) enantiomeren av (I) og er derfor nyttig for anvendelse som et medikament.
De enantiomeriske renhetene av produktene ble bestemt ved høyytelse-væskekromatografi (HPLC). Enantiomerene av forbindelse (II) ble separert ved anvendelse av en cellulose-type chiral kolonne (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Den mobile fasen bestod av etanol. Strømningshastigheten var 0,5 ml/min. Enantiomerene av forbindelse (I) ble separert ved anvendelse av en P-cyklodekstrinkolonne (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Den mobile fasen bestod av 36 % metanol i vann buffret til pH 6,0 med 1 % trietylammonium-acetat. Strømningshastigheten var 0,8 ml/min.
Det ble videre funnet at de ovennevnte fremgangsmåtene for fremstilling av vesentlig ren (-) enantiomer av (I) ga en ny krystallografisk ren polymorf form av (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazono]propandinitril, her angitt for bekvemmelighets skyld som polymorf form (I). Den viktige fordelen med den polymorfe formen (I) er dens høye oppløsningshastighet i vann. Dette gjør den polymorfe formen (I) spesielt nyttig i farmasøytiske preparater av (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril.
Det ble også funnet at den krystallografiske renheten av den polymorfe formen I kan være, om nødvendig, forbedret ved oppvarming av det oppnådde (-) enantiomerproduktet ved en temperatur på minst ca. 70°C i et tidsrom som er nødvendig for dannelsen av krystallografisk ren polymorf form I. Den egnede temperaturen er typisk innenfor et område på 70-160°C, fortrinnsvis 80-130°C. Tidsrommet er typisk innenfor et område på 1-48 h, fortrinnsvis 4-24 h. Denne behandlingen kan være en del av tørkeprosessen av produktet og kan utføres i vakuum.
Den polymorfe formen I av (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyradazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril er karakterisert ved røntgen-krystallografi. Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av den polymorfe formen I i 3-33 20°-området er vist i fig. 1, og de krystallografiske data er vist i tabell 1.
Diffraksjonsmønsteret ble målt ved røntgenpulverdiffraksjons (XRPD)-utstyr, Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Tyskland). Et røntgen (bølgelengde 0,1541 nm)-rør med kobberskive ble drevet med effekten av 40 kV x 40 mA. For røntgenpulver-diffraksjonsanalyse ble prøvene montert ved svak pressing av ca. 500 mg av pulveret til det spesifikke sylindriske prøvetrinnet som har en diameter på 20 mm og høyde på tilnærmet 2 mm. Matematisk evaluering av diffraksjonsmønsteret ble utført ved hjelp av Diffrac AT V3.1 Software Package. Hovedkarakteristikker av diffraksjonsmønstrene som 20-verdier og relative toppintensiteter ble produsert som utgangsdata.
De relative intensitetsverdiene kan variere betydelig på grunn av forskjellig orientering av krystaller. Derfor kan de relative intensitetsverdiene gitt i tabell 1 anses som representative bare for f.eks. ikke-mikronisert pulver.
De følgende eksemplene er ment å ytterligere illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 100 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 2997 ml etylacetat, 94,4 ml vann, 77,8 g D-vinsyre og 1,0 g D-vinsyresalt av (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3 (2H)-pyridazinon under nitrogen. Blandingen ble rørt i romtemperatur i 1,5 h. Deretter ble blandingen oppvarmet til 65°C og rørt i 2 h. Bunnfallet ble filtrert varm og vasket med 561 ml etylacetat. Bunnfallet ble blandet med 400 ml vann og blandingens pH ble justert til 9-10 med NH3. Blandingen ble kjølt til 0°C og rørt i 2 h. Bunnfallet ble filtrert, vasket tre ganger med 322 ml kaldt vann og tørket i vakuum i 50°C. Utbyttet var 35 g og forholdet mellom (-)/(+) enantiomerer var 93/7 %. Produktet (35 g) ble ytterligere tilsatt til 777 ml acetonitril og 2,0 g Celite under nitrogen. Bunnfallet ble filtrert varm og vasket med 33 ml acetonitril som ble tilsatt filtratet. 253 ml acetonitril ble destillert fra filtratet og den gjenværende blandingen ble kjølt til -5°C. Bunnfallet ble filtrert, vasket med 76 ml acetonitril og tørket i vakuum i 50°C. Utbytte var 24,5 g. Forholdet mellom (-/+) enantiomerer var 96/4 %.
EKSEMPEL 2
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 50 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 1500 ml etylacetat, 46 ml vann, 37,5 g D-vinsyre og 1,0 g D-vinsyresalt av (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon. Blandingen ble rørt i romtemperatur i 1,5 h. Deretter ble blandingen oppvarmet til 65 + 3°C og rørt i 3 h. Bunnfallet ble filtrert varm og vasket med 116 ml etylacetat i romtemperatur. Bunnfallet ble blandet med 200 ml vann i romtemperatur og 44 g natriumbikarbonat i 90 ml vann ble sakte tilsatt. Det ble kontrollert at pH var over 9,0. Blandingen ble kjølt til 0 + 3°C og rørt i 2 h. Bunnfallet ble filtrert, vasket tre ganger med 120 ml kaldt vann og tørket i vakuum i 50 + 5°C. Utbyttet var 17,87 g. Forhold mellom (-/+) enantiomerer var 90,7/8,6 %.
EKSEMPEL 3
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyri^
50 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 1500 ml etylacetat, 45 ml vann og 37,3 g L-vinsyre. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og rørt i 2 h. Bunnfallet ble filtrert og filtratet ble kjølt til -10°C og holdt ved denne temperatur i 2 h. Bunnfallet som krystalliserte fra filtratet, ble filtrert og tørket i vakuum ved 50°C. Bunnfallet ble blandet med 200 ml vann i romtemperatur og 43 g kaliumbikarbonat i 90 ml vann ble sakte tilsatt. Det ble kontrollert at pH var over 9,0. Blandingen ble kjølt til 0°C og rørt i 2 h. Bunnfallet ble filtrert, vasket tre ganger med 120 ml kaldt vann og tørket i vakuum i 50 ± 5°C. Utbyttet var 20,61 g. Forholdet mellom (-/+) enantiomerer var 78,7/21,2 %.
EKSEMPEL 4
(-)-6-(4-aminofenyl)-4.5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 30 ml isopropanol og 0,6 g benzosyre. Blandingen ble kokt inntil det ble oppløst og kjølt til romtemperatur hvorpå produktet krystalliserte. Det krystallinske produktet ble filtrert og forholdet mellom benzosyresaltene av enantiomerene ble bestemt. Forhold mellom (-/+) enantiomerer var 74,1/25,5 %<.>
EKSEMPEL 5
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 30 ml isopropanol og 0,48 g konsentrert svovelsyre. Blandingen ble kokt og kjølt til romtemperatur. Det krystallinske produktet ble filtrert og forholdet mellom sulfatsaltene av enantiomerene ble bestemt. Forhold mellom (-/+) enantiomerer var 65,1/34,9 %.
EKSEMPEL 6
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 5 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 75 ml etylacetat, 3,1 ml vann og 3,73 g L-vinsyre. Blandingen ble
kokt i 3,5 h, bunnfallet ble filtrert og filtratet ble kjølt til -10°C. Bunnfallet som krystalliserte fra filtratet ble filtrert og tørket i vakuum i 50°C. Utbyttet var 2,86 g. Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 72/27 %.
EKSEMPEL 7
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 20 ml isobutanol og 0,75 g L-vinsyre. Blandingen ble kokt og kjølt. En prøve ble tatt så snart krystalliseringen startet (ved 64°C). Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 53/46 %. 0,6 ml vann ble tilsatt til blandingen, blandingen ble kokt, kjølt og en prøve ble tatt ved begynnelsen av krystalliseringen (ved 64°C). Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 60/40 %. Igjen ble 0,6 ml vann tilsatt til blandingen og den forrige prosedyren ble gjentatt. Produktet begynte å krystallisere ved 46°C. Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 56/44 %. EKSEMPEL 8 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 60 ml isopropylacetat og 0,75 g L-vinsyre. Blandingen ble kokt og en prøve ble tatt fra det uoppløste bunnfallet. Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 44/56 %. 1,2 ml vann ble tilsatt til blandingen, hvorpå bunnfallet oppløste seg. Blandingen ble kjølt og prøver ble tatt ved begynnelsen av krystalliseringen (ved 68°C). Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 24/76 %. EKSEMPEL 9 (-)-6-(4-aminofenyl)-4J5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 50 ml etylacetat, 0,75 g L-vinsyre og A) 0,5, B) 1,0 eller C) 1,5 ml vann. Blandingen ble kokt og kjølt. Blandingen ble filtrert og en prøve ble tatt fra bunnfallet og fra filtratet ved begynnelsen av krystalliseringen. Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var i prosent:
EKSEMPEL 10
(-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)^^
1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 50 ml butylacetat og 0,75 g L-vinsyre. Blandingen ble kokt og kjølt. Blandingen ble filtrert og en prøve ble tatt fra bunnfallet ved begynnelsen av krystalliseringen (64°C). Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 44/55 %. EKSEMPEL 11 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 10 ml aceton og 0,75 g L-vinsyre. Blandingen ble oppvarmet inntil oppløsning (54°C) og kjølt til 0°C. En prøve ble tatt fra bunnfallet. Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 49/42 %. EKSEMPEL 12 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon 1 g racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ble tilsatt til 44 ml acetonitril og 0,75 g L-vinsyre. Blandingen ble kokt og kjølt. En prøve ble tatt fra bunnfallet ved begynnelsen av krystalliseringen. Forholdet mellom L-vinsyresaltene av enantiomerene (-/+) var 43/50 %.
EKSEMPEL 13
(-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril
6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3 (2H)-pyridazinonet oppnådd i eksempel 2 med (-/+) oppløsningsprosent på 96/4 ble behandlet med natriumnitritt og malononitril som beskrevet i EP-B 1-3 83449. 10 g av det utvunnede [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]-
hydrazono]propandinitril med (-/+) oppløsningsprosent på 96/4 ble tilsatt til 150 ml aceton, 0,9 ml vann, 0,2 g aktivert karbon og 0,4 g Celite. Blandingen ble tilbakestrømmet i 1 h og filtrert varm. Bunnfallet ble vasket med 10 ml varm aceton som ble tilsatt til filtratet. Filtratet ble tilbakestrømmet i 30 min, 61 ml aceton ble destillert fra filtratet og den gjenværende blandingen ble kjølt til 0 - (-5)°C. Blandingen ble filtrert og vasket med 10 ml kald aceton. Det krystallinske produktet ble tørket i vakuum i 50°C. Produktet inneholdt over 99 % av den ønskede (-) enantiomeren og utbyttet var 6,8 mg. Produktet var vesentlig ren krystallinsk polymorf form I.
EKSEMPEL 14
(-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril
Tittelproduktet ble fremstilt som i eksempel 13 unntatt at tørkingen ble utført i 100°C i 5 h. Produktet var ren krystallinsk polymorf form I.
EKSEMPEL 15
(-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril
Tittelproduktet ble fremstilt som i eksempel 13 unntatt at tørkingen ble utført i 120°C i 18 h. Produktet var ren krystallinsk polymorf form I.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rent (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-p5Tidazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: a) oppløsning av racemisk 6-(4-ammofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon ved bunnfelling med en løsningssyre i nærværet av et løsningsmiddel, b) behandling av det utvunnede 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinonet, som er anriket med (-) enantiomer, med natriumnitritt og malononitril, c) kontakting av det resulterende [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, som er anriket med (-) enantiomer, med aceton, d) fjerning av bunnfallet, e) utvinning fra moderluten i trinn d) av det optisk vesentlig rene (-)-[[4-(l,4,5,6-te1rahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitrilet ved krystallisering.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at løsningsmidlet er etylacetat, isopropanol, isobutanol, isopropylacetat, butylacetat, aceton eller acetonitril.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,
karakterisert ved at løsningsmidlet er etylacetat.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved at løsningsmidlet inneholder opptil 6 vekt%, fortrinnsvis 2-4 vekt%, og nærmere foretrukket ca. 3 vekt% vann.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at løsningssyren er D- eller L-vinsyre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rent (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril,
karakterisert ved at den omfatter trinnene a) suspendering av [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, som er anriket med (-) enantiomer, i acetonløsningsmiddel, b) fjerning av bunnfallet, c) utvinning fra moderluten i trinn b) av det optisk vesentlig rene (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitrilet ved krystallisering.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,
karakterisert ved at acetonløsningsmidlet inneholder opptil 2 vekt% vann.
8. Fremgangsmåte for den optiske oppløsningen av racemisk 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3(2H)-pyridazinon,
karakterisert ved at den omfatter trinnene a) bringe den racemiske blandingen i kontakt med D- eller L-vinsyre i etylacetatløsningsmiddel, b) utvinning av det krystallinske saltet; og c) eventuelt gjøre saltet basisk for å danne den tilsvarende frie basen.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,
karakterisert ved at løsningsmidlet inneholder opptil 6 vekt%, fortrinnsvis 2-4 vekt%, og nærmere foretrukket ca. 3 vekt% vann.
10. Krystallinsk polymorf form I av (-)-[[4-(l ,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril,
karakterisert ved at røntgendiffraksjonsmønsteret har de følgende topposisj onene: 20 vinkel 8,7 9,5 12,2 15,4 15,9 17,7 18,4 19,2 20,3 21,4 21,8 23,1 24,6 25,7 27,4
11. Fremgangsmåte for å oppnå krystallinsk polymorf form I som angitt i krav 10, karakterisert ved at den omfatter det å fremstille optisk vesentlig rent (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7 og, om nødvendig, oppvarming av produktet ved en temperatur på minst 70°C.
12. Fremgangsmåte for å oppnå krystallinsk polymorf form I som angitt i krav 10, karakterisert ved at den omfatter oppvarming av optisk vesentlig rent (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril som er en blanding av den polymorfe formen I og en hvilken som helst annen polymorf form ved en temperatur på minst 70°C for et tidsrom som er nødvendig for dannelsen av ren polymorf form I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606474.6A GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| PCT/FI1997/000196 WO1997035841A2 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984487D0 NO984487D0 (no) | 1998-09-25 |
| NO984487L NO984487L (no) | 1998-11-26 |
| NO312193B1 true NO312193B1 (no) | 2002-04-08 |
Family
ID=10791141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984487A NO312193B1 (no) | 1996-03-27 | 1998-09-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rene enantiomerer av et pyridazinonderivat, fremgangsmåte for denoptiske opplösningen av et pyridazinonderovat, krystallinskpolymorf form av et pyridazinonderivat og en fremgangsmåte foroppnå |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180789B1 (no) |
| EP (3) | EP2143715B1 (no) |
| JP (3) | JP4179630B2 (no) |
| AT (3) | ATE465154T1 (no) |
| AU (1) | AU715887B2 (no) |
| BR (1) | BR9708353A (no) |
| CA (1) | CA2250062C (no) |
| CZ (3) | CZ294964B6 (no) |
| DE (2) | DE69733748T2 (no) |
| DK (2) | DK0894087T3 (no) |
| ES (3) | ES2343525T3 (no) |
| GB (1) | GB9606474D0 (no) |
| HU (1) | HU227541B1 (no) |
| MX (1) | MXPA98007851A (no) |
| NO (1) | NO312193B1 (no) |
| NZ (1) | NZ332010A (no) |
| PL (3) | PL189963B1 (no) |
| PT (3) | PT2143715E (no) |
| SI (2) | SI0894087T1 (no) |
| SK (3) | SK285362B6 (no) |
| TR (1) | TR199801921T2 (no) |
| WO (1) | WO1997035841A2 (no) |
| ZA (1) | ZA972729B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A (fi) | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI104718B (fi) | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| EP1943248A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-07-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solifenacin base forms and preparation thereof |
| JP5747030B2 (ja) * | 2009-07-14 | 2015-07-08 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
| JP5482926B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-07 | 株式会社リコー | 伝送管理装置 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
| EP3424908A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1211589A (en) * | 1968-08-06 | 1970-11-11 | Ici Ltd | Enantiomer isolation process |
| US4946842A (en) | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606474.6A patent/GB9606474D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-27 JP JP53406397A patent/JP4179630B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DE DE69733748T patent/DE69733748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DE DE69739858T patent/DE69739858D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CZ CZ19983041A patent/CZ294964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP09013140A patent/EP2143715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 AT AT05010245T patent/ATE465154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 AU AU21626/97A patent/AU715887B2/en not_active Expired
- 1997-03-27 AT AT09013140T patent/ATE525361T1/de active
- 1997-03-27 PT PT09013140T patent/PT2143715E/pt unknown
- 1997-03-27 PL PL97329068A patent/PL189963B1/pl unknown
- 1997-03-27 NZ NZ332010A patent/NZ332010A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP05010245A patent/EP1619186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SK SK1316-98A patent/SK285362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP97914347A patent/EP0894087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PT PT05010245T patent/PT1619186E/pt unknown
- 1997-03-27 HU HU9904150A patent/HU227541B1/hu unknown
- 1997-03-27 MX MXPA98007851A patent/MXPA98007851A/es active IP Right Grant
- 1997-03-27 ES ES05010245T patent/ES2343525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 AT AT97914347T patent/ATE299867T1/de active
- 1997-03-27 ES ES97914347T patent/ES2243988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PL PL97364220A patent/PL190574B1/pl unknown
- 1997-03-27 CA CA002250062A patent/CA2250062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SK SK5035-2005A patent/SK285363B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SK SK5004-2006A patent/SK285364B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PL PL97364219A patent/PL190573B1/pl unknown
- 1997-03-27 DK DK97914347T patent/DK0894087T3/da active
- 1997-03-27 ZA ZA9702729A patent/ZA972729B/xx unknown
- 1997-03-27 ES ES09013140T patent/ES2370760T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 BR BR9708353A patent/BR9708353A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 US US09/155,294 patent/US6180789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SI SI9730713T patent/SI0894087T1/xx unknown
- 1997-03-27 SI SI9730798T patent/SI2143715T1/sl unknown
- 1997-03-27 TR TR1998/01921T patent/TR199801921T2/xx unknown
- 1997-03-27 CZ CZ20021283A patent/CZ295002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PT PT97914347T patent/PT894087E/pt unknown
- 1997-03-27 CZ CZ20021282A patent/CZ295001B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 WO PCT/FI1997/000196 patent/WO1997035841A2/en active Application Filing
- 1997-03-27 DK DK09013140.0T patent/DK2143715T3/da active
-
1998
- 1998-09-25 NO NO19984487A patent/NO312193B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-15 JP JP2008034860A patent/JP4825825B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-18 JP JP2011179148A patent/JP5277295B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4825825B2 (ja) | ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法 | |
| IL185576A (en) | Formation and purification of glycopyrronium bromide | |
| EP3424908A1 (en) | Process for preparation of levosimendan | |
| EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| WO2003027106A1 (en) | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |