CN103554033A - 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 - Google Patents

一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 Download PDF

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周舟
马玉恒
顾海成
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract

本发明提供了一种高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备方法，其中包括(±)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮拆分剂反应，游离与精制，得到单一的(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮。本发明提供的手性拆分方法过程简单，成本低廉，所得到的拆分产物光学纯度可达99.5%以上。

Description

一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种手性拆分消旋体(±)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮得到(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的方法，属于有机药物化学技术领域。
背景技术
哒嗪酮类化合物是近些年被广泛研究的一类具有多种生物活性的化合物。1976年Bachman 等报道哒嗪酮类化合物具有降压等作用，随后人们对其的研究日渐深入。目前有些已经开发成为新药进入临床，如左西孟旦即为芬兰ORION 公司开发研制的一个哒嗪酮类、具有正性肌力作用的新型钙增敏剂。该化合物的药物制剂已于2000 年10 月在欧盟国家瑞典上市。实验表明左西孟旦是通过改变钙结合信息，通过稳定Ca2+2TnC 复合物的构象而发挥强心作用的。左西孟旦在增加心输出量的同时，亦可降低肺毛细血管压力以及外周血管阻力，改善患者的血流动力学参数。
(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮作为合成左西孟旦的关键中间体，其光学纯度决定其药理活性，因而，(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的拆分非常重要。近年来，已有专利涉及(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的拆分。以上方法存在以下缺点：1、以异丙醇为拆分溶剂时，拆分需要晶种；2、一些拆分方法操作繁琐，使用拆分溶剂量大，收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性拆分消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮制备(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的方法，利用该方法可以获得光学纯度99.5％以上的(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮。
本发明的构思是这样的，本发明用L-酒石酸为拆分剂，以含有异丙醇的混合溶剂为主要拆分溶剂，使消旋氨氯地平与L-酒石酸在搅拌下加热回流，反应，沉淀，分离，形成(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮与L-酒石酸盐，通过碱化，过滤得到(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮粗品，再将粗品重结晶，得到(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮，光学纯度大于99.5%。
本发明更详细的描述如下：
（1）取6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮，加入异丙醇、乙酸乙酯与乙腈1:1:1的混合溶剂，加热至溶液清亮，缓慢降温至20℃，滤出固体。
（2）将上步所得的产品用碳酸钾溶液进行碱化，调节PH为10，抽滤，得到(-)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的粗品；
（3）将上步所得的产品用甲醇进行重结晶，滤除固体，收集母液并旋干，得到光学纯度99.5%以上的(-)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮。
附图说明：图1是拆分后的HPLC图谱。
图2是重结晶后的HPLC图谱。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1 (-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
试剂：所用试剂均为分析纯；
仪器：减压过滤装置、JA1203N 型千分之一天平( 上海精密科学仪器有限公司)、78-1 型磁力加热搅拌器( 上海南汇电讯器材厂)、EYELA 型旋转蒸发仪( 上海爱朗仪器有限公司)、SHB-IIIA 型循环式多用真空泵( 郑州长城科工贸有限公司)、恒温水浴锅( 余姚市东方电工仪器厂)、ZD-2022 型多功能搅拌器( 天津市利华仪器厂)。
（1）(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮酒石酸盐的制备
取(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮10.2g与L-酒石酸8g投入茄形瓶中，加入60ml异丙醇，60ml乙酸乙酯，60ml乙腈。加热搅拌至溶液清亮，降至室温，搅拌8h，过滤，得(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮酒石酸盐,真空干燥40℃5h，称重m=6.84g。
（2）(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
取(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮酒石酸盐5g,加水搅拌，滴加碘酸钾溶液,调节PH为10，抽滤，蒸馏水洗涤至滤液ph为7，40℃真空干燥5h。m=2.8g。
（3）(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的精制
取(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮粗品2.0 g，加入30ml甲醇，加热回流，缓慢冷却至20℃，有固体析出，抽滤。旋干母液，得(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮1.5g，光学纯度为99.62%。 

Claims (10)

1.一种高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备方法，其特征是由下述方法制备：
（1）取消旋体化合物溶于溶剂，加入手性拆分剂，加热回流，降温析出固体，抽滤，得到黄色固体；
（2）将上步所得的产品用碱性试剂进行碱化，得到(-)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的粗品；
（3）将上步所得的产品用有机溶剂进行重结晶，精制后得到光学纯度99%以上的(-)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂选自低级醇，酯类与乙腈的混合溶剂。
3.根据权利要求2的方法，其中低级醇包括甲醇，乙醇与异丙醇，其中酯类为乙酸乙酯。
4.根据权利要求2的方法，其中低级醇，酯类与乙腈的体积比1:(0.5~5):(0.5~5）。
5.根据权利要求1的方法，原料与溶剂的质量体积比为1：(10~100)，优选为1:30。
6.根据权利要求1的方法，其中手性拆分剂为L-酒石酸，原料与拆分剂的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1的方法，碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾与氢氧化钠。
8.根据权利要求1的方法，碱化过程中PH调节至7~11，优选为10。
9.根据权利要求1的方法，重结晶所用的溶剂为低级醇，优选为乙醇。
10.根据权利要求1的方法，重结晶的析晶温度为10~30℃，优选为20℃。
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