PL190573B1 - Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonu - Google Patents
Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonuInfo
- Publication number
- PL190573B1 PL190573B1 PL97364219A PL36421997A PL190573B1 PL 190573 B1 PL190573 B1 PL 190573B1 PL 97364219 A PL97364219 A PL 97364219A PL 36421997 A PL36421997 A PL 36421997A PL 190573 B1 PL190573 B1 PL 190573B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- enantiomer
- methyl
- dihydro
- formula
- aminophenyl
- Prior art date
Links
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- -1 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical class CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania enancjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo- -3(2H)-pirydazynonu, znamienny tym, ze prowadzi sie etapy, w których: a) racemiczna mieszanine 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-piryda zynonu kontaktuje sie z kwasem D-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku, b) odzyskuje sie sól krystaliczna; po czym c) ewentualnie alkalizuje sie uzyskana sól wytwarzajac wolna zasade. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania enencjometru (-) 6-(4-aminofenylo)4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu, czyli sposób optycznego rozdzielania racemicznego związku o przedstawionym poniżej wzorze (II).
Mieszanina racemiczna [[4-(l,4,5,6-tetrahydio>-4-metylo-6-okso-3-pirydaz.ynylo):f'enyloj-hydrazonojpropanodinitrylu o wzorze ()) została opisana wcześniej w europejskim opisie patentowym nr EP 383449 B) na rzecz zgłaszającego. Wykazano, że związek o wzorze ()) jest silnym środkiem w leczeniu zastoinowej niewydolności serca i wykazuje znaczne, zależne od wapnia, wiązanie do troponiny.
N
Optycznie czynne enancjomery związku o wzorze ()) zostały opisane wcześniej w europejskim opisie patentowym zgłaszającego nr EP 565546 B). Wykazano, że siła tonizująca serce jest głównie skutkiem enancjomeru (-) związku o wzorze (Σ). Ujawniono również sposób wytwarzania czystego enencjomeru (-) związku o wzorze (Σ), przy zastosowaniu optycznie czystego enencjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu związku o wzorze ()!) jako związku pośredniego
N-NH
Racemiczny związek o wzorze (Π) można zsyntetyzować sposobami znanymi w literaturze (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Rozdzielenie racemicznego związku o wzorze ()Σ) okazało się jednak bardzo trudne, ponieważ grupa 4-aminowa w cząsteczce jest słabo zasa190 573 dowa. Sole 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu z kwasami optycznie czynnymi łatwo hydrolizują przy krystalizacji z powrotem do związku o wzorze (II) i do związku rozdzielającego, co zakłóca procedurę rozdzielania lub całkowicie ją uniemożliwia.
Oddzielanie czystych enancjomerów związku o wzorze (II) na chiralnej kolumnie HPLC opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 208518. Jednak ten sposób nie nadaje się do stsowania na skalę przemysłową. Opisano również w literaturze (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)) enancjoselektywną siedmioetapową syntezę enancjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu wychodzącą z kwasu (+)-2-chloropropionowego. W tym sposobie całkowita wydajność wynosi tylko 12% z wytworzeniem enancjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu o czystości optycznej równej 97,2%.
W wyżej wymienionym europejskim opisie patentowym nr EP 565546 BI stwierdzono, że racemiczny związek pośredni o wzorze (II) można rozdzielić działając kwasem L- lub D-winowym w nadmiarze na związek o wzorze (II) w 2-propanolu i odzyskując diastereomeryczną sól krystaliczną. Czystość optyczną produktu zwiększano dalej rozpuszczając odzyskany zalkalizowany produkt w dioksanie. Racemiczną pozostałość krystalizowano z dioksanu, a przesącz odparowywano do sucha otrzymując pożądany czysty enancjomer związku pośredniego o wzorze (II). Czysty enancjomer (-) związku o wzorze (I) wytwarzano działając dalej na enan-cjomer (-) związku pośredniego o wzorze (II) azotynem sodowym i malononitrylem w warunkach kwaśnych, jak opisano w wyżej wymienionym europejskim opisie patentowym nr EP 383449 B1.
Nawet jeśli ten sposób daje czysty enancjomer (-) związku o wzorze (I), to konieczność stosowania szkodliwego dioksanu ogranicza jego stosowalność w wielkiej skali. Przeto istnieje zapotrzebowanie na ulepszony sposób wytwarzania czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I).
Opis rysunków
Figura 1 przedstawia dyfraktogram proszkowy w zakresie 20 3-33° dla polimorficznej postaci I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]-hydrazonojpropanodinitrylu.
Według wynalazku sposób otrzymywania enencjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu, charakteryzuje się tym, że prowadzi się etapy, w których:
a) kontaktuje się mieszaninę racemiczną z kwasem D-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku,
b) odzyskuje się sól krystaliczną; i
c) ewentualnie alkalizuje się sól z wytworzeniem odpowiedniej wolnej zasady.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się rozpuszczalnik, który zawiera do 6% wagowych, korzystnie 2 do 4% wagowych, korzystniej około 3% wagowych wody.
Obecnie stwierdzono, że zasadniczo czysty izomer (-) związku o wzorze (I) można wytworzyć wygodniej i bez dioksanu, jeśli rozdzielanie prowadzi się na dwóch, różnych etapach syntezy. Początkowy etap rozdzielania polega na rozdzielaniu racemicznego związku pośredniego o wzorze (II), a końcowy etap rozdzielania polega na rozdzielaniu wzbogaconego enancjomerycznie produktu końcowego związku o wzorze (I). Stwierdzono również, że początkowy etap rozdzielania daje wyższą czystość optyczną związku pośredniego o wzorze (II), jeżeli zamiast 2-propanolu jako rozpuszczalnik stosuje się octan etylu. Ponadto stwierdzono, że składnik występujący w mniejszości w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomerów produktu końcowego związku o wzorze (I) można wykrystalizować z acetonu.
Szczegółowy opis
Określenie „optycznie zasadniczo czysty” oznacza tu czystość optyczną wynoszącą, ponad około 90%, korzystnie ponad 95%, a korzystniej ponad 99%, wyrażoną jako procent nadmiaru enancjomerycznego. Określenia „rozdzielać” i „rozdzielenie” mają objąć zupełne lub częściowe rozdzielenie dwóch enancjomerów optycznych.
Według wynalazku związek racemiczny o wzorze (II) korzystnie rozdziela się poddając mieszaninę racemiczną związku o wzorze (II) z kwasem D-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku. Korzystnie octan etylu jako rozpuszczalnik zawiera od 0 do około 6% wagowych, korzystnie od 2 do 4% wagowych, korzystniej około 3% wagowych wody. Korzystnie kwas D-winowy oraz związek o wzorze (II) stosuje się w ilościach niemal równomolo4
190 573 wych. Diastereomeryczne sole enancjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu z kwasem D-winowym lub krystalizują z octanu etylu z dobrą wydajnością. Krystaliczną sól diastereomeryczną można odsączyć i uwolnić wolną zasadę alkalizując sól na przykład roztworem węglanu potasowego lub amoniakiem. Ług macierzysty można odzyskać po przesączeniu i traktować dalej w celu odzyskania enancjomeru, który nie został poprzednio usunięty metodą odsączenia. Traktowanie może obejmować na przykład chłodzenie ługu macierzystego i odzyskiwanie krystalicznej soli diastereomerycznej.
Typowo produkt otrzymany wyżej opisanym sposobem zawiera około 90% wagowych pożądanego enancjomeru związku o wzorze (II). Czystość produktu można zwiększyć do około 96% wagowych metodą rekrystalizacji. Korzystnym rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji jest acetonitryl. Na przykład produkt, który jest wzbogacony w enancjomer (-), rekrystalizuje się dodając produkt do acetonitrylu jako rozpuszczalnika, ogrzewając mieszaninę w temperaturze wrzenia i odsączając osad. Przesącz zatęża się, jeśli to konieczne, i chłodzi w celu wykrystalizowania enancjomeru (-) związku o wzorze (II).
Dla porównania można zauważyć, że sposób rozdzielania w europejskim opisie patentowym nr EP 565546 BI, który obejmuje działanie kwasem L- lub D-winowym w nadmiarze na związek o wzorze (II) w 2-propanolu daje produkt zawierający mniej niż 70% wagowych pożądanego enancjomeru związku o wzorze (II), jeśli na produkt nie działa się później dioksanem.
Częściowe rozdzielenie związku o wzorze (II) można osiągnąć, jak pokazano w przykładach, stosując inne niż octan etylu układy rozpuszczalników. Takie rozpuszczalniki obejmują izopropanol, izobutanol, octan izopropylu, octan butylu, aceton i acetonitryl. Również zastosowanie innych niż kwas D-winowy kwasów rozdzielających, na przykład kwasu L-winowego, kwasu benzoesowego lub kwasu siarkowego, może spowodować częściowe rozdzielenie związku o wzorze (II). Jednakże sposób stosowania kwasu D- lub L-winowego w octanie etylu lub wodnym octanie etylu jako rozpuszczalniku zapewnia najwyższe czystości optyczne związku o wzorze (II) według wynalazku.
Produkt końcowy, enancjomer (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazyn.ylo)-fenylo]hydrazono]propanodinitrylu o wzorze (I), wytwarza się ze związku pośredniego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu o wzorze (II), który jest wzbogacony w enancjomer (-), metodą reakcji związku pośredniego z azotynem sodowym i malononitrylem w warunkach kwaśnych, jak opisano w europejskim opisie patentowym nr EP 383449 BI. Wtedy odzyskuje się związek o wzorze (I), który jest wzbogacony w enancjomer (-).
Stwierdzono, że składnik obecny w mniejszości w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomerów związku o wzorze (I) można odsączyć z acetonu, pozostawiając resztę składnik głównego w roztworze. To pozwala odzyskiwać zasadniczo czysty enancjomer (-) związku o wzorze (I) z ługu macierzystego metodą krystalizacji.
Tak więc w celu wytworzenia zasadniczo czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I), uprzednio odzyskany związek o wzorze (I), który jest wzbogacony w enancjomer (-), zawiesza się w acetonie jako rozpuszczalniku, który korzystnie zawiera do 2% wagowych wody. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia, i osad odsącza się. Następnie przesącz zatęża się, jeśli trzeba, i ochładza się do około 0-(-5)°C. Odzyskuje się wytrącony krystaliczny enancjomer (-) związku o wzorze (I). Produkt typowo zawiera więcej niż 99% wagowych pożądanego enancjomeru (-) związku o wzorze (I), a przeto jest przydatny do stosowania jako lek.
Czystości enancjomeryczne produktów oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Enancjomery związku o wzorze (II) rozdzielano stosując kolumnę chiralną typu celulozowego (Chiracel OJ 25x0,46 cm). Faza ruchoma składała się z etanolu. Szybkość przepływu wynosiła 0,5 ml/min. Enancjomery związku o wzorze (I) rozdzielano stosując kolumnę (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Faza ruchoma składała się z 36% metanolu w wodzie zbuforowanego 1% octanem trietyloamoniowym do pH 6,0. Szybkość przepływu wynosiła 0,8 ml/min.
Ponadto stwierdzono, że wyżej opisane sposoby wytwarzania zasadniczo czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I) dają nową, krystalograficznie czystą postać polimorficzną enancjomeru (-)-[[4-(l ,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydraz.ono]-propanodinitrylu, oznaczaną niniejszym dla wygody jako postać polimorficzną I. Ważną
190 573 zaletą postaci polimorficznej I jest jej wysoka szybkość rozpuszczania w wodzie. Czyni to postać polimorficzną I szczególnie przydatną w preparatach farmaceutycznych enancjomeru (-)-[[z^.(lj4j5,6-tetrahydiO-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)-fenylo]hydrazono]propanodinitiylu.
Stwierdzono również, że czystość krystalograficzną postaci polimorficznej I można, jeśli to konieczne, polepszyć ogrzewając enancjomer (-) produktu w temperaturze co najmniej około 70°C przez okres czasu konieczny do utworzenia czystej krystalograficznie postaci polimorficznej I. Przydatna temperatura zwykle mieści się w zakresie od 70 do 160°C, korzystnie 80 do 130°C. Okres czasu typowo leży w zakresie równym 1 do 48 godzin, korzystnie 4 do 24 godzin. To działanie może być częścią procesu suszenia produktu i może być wykonywane pod zmniejszonym ciśnieniem.
Postać polimorficzną I enancjomeru (^-[^-(l/hSto-tetodiydrcM-metyloto-oksoG-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu jest scharakteryzowana metodą krystalografii rentgenowskiej. Dyfraktogram proszkowy postaci polimorficznej I w zakresie 29 3-33° przedstawiono na rysunku fig. 1, a dane krystalograficzne zestawiono w tabeli 1.
Dyfraktogram mierzono stosując sprzęt do proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (XPRD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Niemcy). Rentgenowską lampę miedziową (długość fali 0,1541 nm) stosowano przy mocy 40 kV x 40 mA. Próbki do analizy proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przygotowano luźno zgniatając około 500 mg proszku do właściwego stanu próbki cylindrycznej, która miała średnicę równą 20 mm i wysokość równą około 2 mm. Opracowanie matematyczne dyfraktogramów wykonano przy pomocy pakietu oprogramowania Diffrac AT V3.1. Jako dane wynikowe otrzymano główne dane charakterystyczne dyfraktogramów jako wartości 29 i względne intensywności pików.
Tabela 1
Kąty dyfrakcji rentgenowskiej (20 °) i odpowiadające im względne wartości intensywności (tylko wartości % > 5%) dla postaci polimorficznej I.
| Kąt 29 (°) | Względna intensywność (%) |
| 8,7 | 5 |
| 9,5 | 23 |
| 12,2 | 34 |
| 15,4 | 25 |
| 15,9 | 40 |
| 17,7 | 72 |
| 18,4 | 8 |
| 19,2 | 9 |
| 20,3 | 27 |
| 21,4 | 8 |
| 21,8 | 8 |
| 23,1 | 36 |
| 24,6 | 12 |
| 25,7 | 100 |
| 27,4 | 64 |
Wartości względnej intensywności mogą się znacznie zmieniać wskutek różnego ustawienia kryształów. Przeto wartości względnej intensywności podane w tabeli 1 można uważać tylko za reprezentatywne dla, na przykład, nie mikronizowanego proszku.
190 573
Następujące przykłady mają dalej zilustrować wynalazek.
Przykład 1 enancjomer (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu
100 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 2997 ml octanu etylu, 94,4 ml wody, 77,8 g kwasu D-winowego i 1,0 g soli kwasu D-winowego i (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 65 °C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono na gorąco przemyto 561 ml octanu etylu. Osad zmieszano z 400 ml wody i pH mieszaniny doprowadzono za pomocą NH 3 do 9-10. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez godziny. Osad odsączono, przemyto trzy razy 322 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność wynosiła 35 g, a proporcja enancjomerów (+/-) 93/7%. Następnie produkt (35 g) dodano do 777 ml acetonitrylu i 2,0 g celitu w atmosferze azotu.
Osad odsączono na gorąco i przemyto 33 ml acetonitrylu, który dodano do przesączu. Z przesączu oddestylowano 253 ml acetonitrylu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Osad odsączono, przemyto 76 ml acetonitrylu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność 24,5 g. Proporcja enancjomerów (-/+) 96/4%.
Przykład 2 enancjomer (-) 6-(4-aminofenyło)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 1500 ml octanu etylu, 46 ml wody, 37,5 g kwasu D-winowego i 1,0 g soli kwasu D-winowego i (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 65 ± 3°C i mieszano przez 3 godziny. Osad odsączono na gorąco i przemyto 116 ml octanu etylu o temperaturze pokojowej. Osad zmieszano z 200 ml wody o temperaturze pokojowej i powoli dodano 44 g wodorowęglanu potasowego w 90 ml wody. Sprawdzono, że pH wynosiło ponad 9,0. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0 ± 3°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono, przemyto trzy razy 120 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 ± 5°C. Wydajność 17,87 g. Proporcja enancjomerów -/+) wynosiła 90,7 78,6%.
Przykład 3 enancjomer (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 1500 ml octanu etylu, 45 ml wody i 37,3 g kwasu L-winowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono i przesącz ochłodzono do temperatury -10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Osad, który wykrystalizował z przesączu, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Osad zmieszano z 200 ml wody w temperaturze pokojowej i powoli dodano 43 g wodorowęglanu potasowego w 90 ml wody. Sprawdzono, że pH wynosiło ponad 9,0. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono, przemyto trzy razy 120 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 ± 5°C. Wydajność 20,61 g. Proporcja 10 enancjomerów (-/+) 78,7/21,2%.
Przykład4 enancjomer (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 30 ml izopropanolu i 0,6 g kwasu benzoesowego. Mieszaninę gotowano do rozpuszczenia i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym produkt wykrystalizował. Krystaliczny produkt odsączono i oznaczono proporcje soli kwasu benzoesowego enancjomerów. Proporcja enancjomerów 20 (-/+) 74,1/25,5%.
Przykład 5 enancjomer (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 30 ml izopropanolu i 0,48 g stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę zagotowano
190 573 i ochłodzono do temperatury pokojowej. Krystaliczny produkt odsączono i oznaczono proporcję soli siarczanowych enancjomerów. Proporcja enancjomerów (-/+) 65,1/39,4%.
Przykład 6 enancjomer (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu 5 g racemicznego 6-(4-ammotOnylo)-4.5-di4y5hO-5-mcy5hmX2H--piryda/.yy()aLi nonand do 75 ml octanu etylu, 3,1 ml wody i 3,73 4 kwasu L-winowego. Mieszaninę gotowano przez 3,5 godziny, osad odsączono, a przesącz ochłodzono do temperatury -10°C. Osad, który wykrystalizował z przesączu, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność 2,86 4. Proporcja soli L-winianowych e4a4zjomerów (-/+) 72/27%.
Przykład 7 e4a4zjomnr (-) 6-(4-amincfnnylo)-4,5-dihydrc-5-metylo-3(2H)-/ir2daz24onu 1 4 racemicznego 6-(4-ami4cfe4ylc)-4,5-dih2dro-5-mnt2lo-3(2H)-/irydazyno4u dodano do 20 ml izobutanolu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i ochłodzono. Pobrano próbkę, kiedy tylko zaczęła się krystalizacja (w temperaturze 64°C). Proporcja soli Lwinianowych ena4cjcmnrów (-/+) 53/20 46%. Do mieszaniny dodano 0,6 ml wody, mieszaninę zagotowano, ochłodzono i na początku krystalizacji (w temperaturze 64°C) pobrano próbkę. Proporcja soli L-winianowych nnancjcmerów (-/+) 60/40%. Do mieszaniny ponownie dodano 0,6 ml wody i /cwtórzcno poprzednią procedurę. Produkt zaczął krystalizować w temperaturze 46°C. Proporcja soli L-winianowych nna4cjomerów (-/+) 56/44%.
Przykład 8 nnancjomer (-) 6-(4-amincfe4ylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-/irydazyno4u 1 g racamizzne4o 6-(4-amincfn42lc)-4,5-dih2dro-5-metylc-3(2H)-/irydaz2no4a dodano do 60 ml octanu izo/ropylu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i pcbi·c4c próbkę nie rozpuszczonego osadu. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 44/56%. Do mieszaniny dodano 1,2 ml wody, po czym osad rozpuścił się. Mieszaninę ochłcdzc4c i na początku krystalizacji (w temperaturze 68°C) pobrano próbkę. Pro/orcjc soli L-winianowych e4ancjcmnrów (-/+) 24/76%.
Przykład 9 nnancjomer (-) b-U-aminofenyloj^^-dihydro^-metyloG^HFpirydazynonu 1 g razemizz4ego 6-(4-ami4cfe4ylc)-4,5-dihydrc-5-met2lc-3(2H)-/irydazy^ronu dodano do 50 ml octanu etylu, 0,75 g kwasu L-winowego i A) 0,5, B) 1,0 lub C) 1,5 ml wody. Mieszaninę zagotowano i ochłodzono. Mieszaninę przesączono i pobrano próbki osadu i przesączu na początku krystalizacji. Pro/crcja soli L-winianowych e4a4zjomerów (-/+) %:
| A) | Osad 29/71 | Przesącz 66/30 | Temperatura krystalizacji, °C 52 |
| B) | 22/77 | 65/32 | 54 |
| C) | 20/80 | 85/13 | 50 |
Przykład 10 e4anzjomer (-) 6-(4-amincfenylo)-4,5-dih2dro-5-metylc-3(2H)-pirydaz2nona 1 g raznmizznngo 6-(4-amincfnnylc)-4,5-dih2drc-5-met2lc-3(2H)-/irydaz2nona dodano do 50 ml octanu butylu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i ochłcdzonc. Mieszaninę przesączono i na początku krystalizacji (temperatura 64°C) pobrano próbkę. Proporcja soli L-winianowych n4anzjomnrów (-/+) 44/55%.
Przykład 11 enancjomer (-) 6-(4-amincfen2lo)-4,5-dih2dro-5-metylo-3(2H)-/irydaz2nonu 1 g raznmizz4ego 6-(4-aminofe4ylc)-4,5-dihydro-5-mnt2lo-3(2H)-pir2daz2ncnu dodano do 10 ml acetonu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę ogrzano (temperatura 54°C) do rcz/uszzze4ia i ochłodzono do temperatury 0°C. Pobrano próbkę osadu. Proporcja soli L-winianowych ena4cjcmnrów (-/+) 49/42%.
Przykład 12 enancjomer (-) 6-(4-amincfn4ylo)-4,5-dihydro-5-metylc-3(2H)-/irydazynonu 1 g racemizznegc 6-(4-ami4cfe42lc)-4,5-dih2dro-5-met2lo-3(2H)-/ir2dazynonu dodano do 44 ml acetonitrylu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i cchłodzc4c. Na początku krystalizacji pobrano próbkę osadu. Proporcja soli L-winianowych enanzjcmerów (-/+) 43/50%.
190 573
Przykład 13 enancjomer (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu enancjomer (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu otrzymany w przykładzie 2 o rozdzieleniu (-/+) równym 96/4% potraktowano azotynem sodowym i malononittylem, jrd< opistaio w ewopejslkm ορί5ίο patento-wyn nr El3 383449 BI. 10 g odzyskanego [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu o rozdzieleniu (-/+) równym 96/4% dodano do 150 ml acetonu, 0,9 ml wody, 0,2 g węgla aktywnego i 0,4 g celitu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i przesączono na gorąco. Osad przemyto 10 ml gorącego acetonu, który dodano do przesączu. Przesącz ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Z przesączu oddestylowano 61 ml acetonu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury 0-(-5)°C. Mieszaninę przesączono i przemyto 10 ml zimnego acetonu. Krystaliczny produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Produkt zawierał ponad 99% pożądanego enancjomeru (-), a wydajność wynosiła 6,8 mg. Produkt był zasadniczo czystą krystaliczną postacią polimorficzną L
Przykład 14 enancjomer (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
Produkt tytułowy wytworzono jak w przykładzie 13, z tym wyjątkiem, że suszenie prowadzono w temperaturze 100°C przez 5 godzin. Produkt był czystą krystaliczną postacią polimorficzną ).
Przykład 15 enancjomer (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
Produkt tytułowy wytworzono jak w przykładzie 13, z tym wyjątkiem, że suszenie prowadzono w temperaturze 120°C przez 18 godzin. Produkt był czystą krystaliczną postacią polimorficzną L
FIG. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania enancjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu, znamienny tym, że prowadzi się etapy, w których:
a) racemiczną mieszaninę 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pir-ydazynonu kontaktuje się z kwasem D-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku,
b) odzyskuje się sól krystaliczną; po czym
c) ewentualnie alkalizuje się uzyskaną sól wytwarzając wolną zasadę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik, który zawiera do 6% wagowych, korzystnie 2 do 4% wagowych, korzystniej około 3% wagowych wody.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606474.6A GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| PCT/FI1997/000196 WO1997035841A2 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL190573B1 true PL190573B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=10791141
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329068A PL189963B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu |
| PL97364220A PL190574B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Krystaliczna postać polimorficzna I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)-fenylo]-hydrazono] propanodinitrylu |
| PL97364219A PL190573B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329068A PL189963B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu |
| PL97364220A PL190574B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Krystaliczna postać polimorficzna I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)-fenylo]-hydrazono] propanodinitrylu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180789B1 (pl) |
| EP (3) | EP2143715B1 (pl) |
| JP (3) | JP4179630B2 (pl) |
| AT (3) | ATE465154T1 (pl) |
| AU (1) | AU715887B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708353A (pl) |
| CA (1) | CA2250062C (pl) |
| CZ (3) | CZ294964B6 (pl) |
| DE (2) | DE69733748T2 (pl) |
| DK (2) | DK0894087T3 (pl) |
| ES (3) | ES2343525T3 (pl) |
| GB (1) | GB9606474D0 (pl) |
| HU (1) | HU227541B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA98007851A (pl) |
| NO (1) | NO312193B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332010A (pl) |
| PL (3) | PL189963B1 (pl) |
| PT (3) | PT2143715E (pl) |
| SI (2) | SI0894087T1 (pl) |
| SK (3) | SK285362B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801921T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997035841A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA972729B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A (fi) | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI104718B (fi) | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| EP1943248A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-07-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solifenacin base forms and preparation thereof |
| JP5747030B2 (ja) * | 2009-07-14 | 2015-07-08 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
| JP5482926B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-07 | 株式会社リコー | 伝送管理装置 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
| EP3424908A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1211589A (en) * | 1968-08-06 | 1970-11-11 | Ici Ltd | Enantiomer isolation process |
| US4946842A (en) | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606474.6A patent/GB9606474D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-27 JP JP53406397A patent/JP4179630B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DE DE69733748T patent/DE69733748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DE DE69739858T patent/DE69739858D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CZ CZ19983041A patent/CZ294964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP09013140A patent/EP2143715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 AT AT05010245T patent/ATE465154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 AU AU21626/97A patent/AU715887B2/en not_active Expired
- 1997-03-27 AT AT09013140T patent/ATE525361T1/de active
- 1997-03-27 PT PT09013140T patent/PT2143715E/pt unknown
- 1997-03-27 PL PL97329068A patent/PL189963B1/pl unknown
- 1997-03-27 NZ NZ332010A patent/NZ332010A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP05010245A patent/EP1619186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SK SK1316-98A patent/SK285362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP97914347A patent/EP0894087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PT PT05010245T patent/PT1619186E/pt unknown
- 1997-03-27 HU HU9904150A patent/HU227541B1/hu unknown
- 1997-03-27 MX MXPA98007851A patent/MXPA98007851A/es active IP Right Grant
- 1997-03-27 ES ES05010245T patent/ES2343525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 AT AT97914347T patent/ATE299867T1/de active
- 1997-03-27 ES ES97914347T patent/ES2243988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PL PL97364220A patent/PL190574B1/pl unknown
- 1997-03-27 CA CA002250062A patent/CA2250062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SK SK5035-2005A patent/SK285363B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SK SK5004-2006A patent/SK285364B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PL PL97364219A patent/PL190573B1/pl unknown
- 1997-03-27 DK DK97914347T patent/DK0894087T3/da active
- 1997-03-27 ZA ZA9702729A patent/ZA972729B/xx unknown
- 1997-03-27 ES ES09013140T patent/ES2370760T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 BR BR9708353A patent/BR9708353A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 US US09/155,294 patent/US6180789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SI SI9730713T patent/SI0894087T1/xx unknown
- 1997-03-27 SI SI9730798T patent/SI2143715T1/sl unknown
- 1997-03-27 TR TR1998/01921T patent/TR199801921T2/xx unknown
- 1997-03-27 CZ CZ20021283A patent/CZ295002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PT PT97914347T patent/PT894087E/pt unknown
- 1997-03-27 CZ CZ20021282A patent/CZ295001B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 WO PCT/FI1997/000196 patent/WO1997035841A2/en active Application Filing
- 1997-03-27 DK DK09013140.0T patent/DK2143715T3/da active
-
1998
- 1998-09-25 NO NO19984487A patent/NO312193B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-15 JP JP2008034860A patent/JP4825825B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-18 JP JP2011179148A patent/JP5277295B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4825825B2 (ja) | ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法 | |
| JP2635445B2 (ja) | （−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル | |
| JPS58167569A (ja) | 新規ジヒドロピリジン化合物とそれからなる抗阻血、抗高圧剤 | |
| JP4493840B2 (ja) | レボシメンダンの経口組成物 | |
| JP2001504513A (ja) | ４，５−ジアミノピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH03170465A (ja) | ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| PL176059B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo) (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu |