CZ304198A3

CZ304198A3 - Způsob výroby čistých enantiomerů derivátů pyridazinonu

Info

Publication number: CZ304198A3
Application number: CZ983041A
Authority: CZ
Inventors: Mika Timmerbacka; Jorma Lehtonen; Veli Pekka Tanninen; Esa Muttonen; Jukka Kaukonen; Riikka Hyppölä; Reijo Bäckström
Original assignee: Orion-Corporation
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 1999-03-17
Also published as: MXPA98007851A; EP2143715A1; DE69739858D1; US6180789B1; JP4179630B2; JP2008179645A; JP2011236251A; CA2250062C; PT894087E; HUP9904150A3; EP2143715B1; ATE465154T1; AU2162697A; NO312193B1; DK2143715T3; WO1997035841A3; JP5277295B2; PL189963B1; PL329068A1; TR199801921T2

Description

Způsob výroby čistých enantiomerů derivátu pyridazinonu

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivních enantiomerů [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandini trilu (I), zejména (-) enantiomerů vzorce (I). Dále se vynález týká nové krystalické polymorfní formy (-) enantiomerů.

Dosavadní stav techniky:

Racemická směs [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo- 3-pyridazinyl)feny1]hydrazon]propandinitri 1u (I) byla dříve popsána v evropském patentu EP-383449-B1 přihlašovatele. Bylo uvedeno, že sloučenina (I) je kognestivních selhání srdce, závislou vazbu na troponin.

možná pro použití a má významnou při léčení na vápníku

Opticky aktivní enantiomery sloučeniny (I) byly dříve popsány v evropském patentu EP-565546-B1. Bylo uvedeno, kardiotonická účinnost převažuje díky (-) enantiomerů sloučeniny (I). Způsob přípravy čistého (-) enantiomerů (I) použitím opticky čistého (-) enantiomerů

6-(4-aminofenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu (II) jako meziproduktu byl popsán také.

N—NH ( II)

Racemická sloučenina (II) může být syntetizována postupy známými v literatuře (J. Med.Chem., 17, 273-281 (1974)). Rezoluce racemické sloučeniny (II) se však prokázala jako velmi obtížná, protože 4-aminoskupina v molekule je slabě bázická. Soli 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s opticky aktivními kyselinami se na krystalizací hydrolyzují snadněji zpět na sloučeninu (II) a na resolvující sloučeninu, která ruší postup štěpení na enantiomery nebo jej činí naprosto nemožným.

Separace čistých enantiomeru sloučeniny (II) na chirální HPLC-koloně byla popsána v evropské patentové přihlášce 208518. Tento postup však není použitelný v průmyslovém měřítku. Enantiose 1ektivní sedmistupňová syntéza (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vycházející z kyseliny (+)-2-chlorpropionové byla také v literatuře popsána (J.Org.Chem., 56, 1963 (1991)). Celkový výtěžek v tomto postupu je pouze 12 % poskytnutého (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s optickou čistotou 97,2 %.

Ve výše zmíněném evropském patentu EP-565546-B1 bylo zjištěno, že racemický meziprodukt (II) může být štěpen na enantiomery zpracováním (II) s kyselinou L- nebo D-vinnou v přebytku 2-propanolu a znovuzískánim diastereomerní krystalické soli. Optická čistota produktu byla dále zvýšena rozpuštěním regenerovaného bázifikovaného produktu v dioxanu. Racemický zbytek krystalizoval z dioxanu a filtrát byl

3» • · ·· · ·· ·· • φ φ · · · · • · · · · · • · 8 · · · · ·· • · Φ · • · ··· · · · · odpařen do sucha za získání požadovaného čistého enantiomeru meziproduktu (II). Čistý (-) enantiomer (I) byl připraven dalším zpracováním (-) enantiomeru meziproduktu (II) dusitanem sodným a ni tri lem kyseliny malonové za kyselých podmínek, jak je popsáno ve výše zmíněném evropském patentu EP-383449-B1.

I když tento poskytuje čistý (-) enantiomer sloučeniny (I), nezbytnost použití škodlivého dioxanu omezuje jeho použití v širokém měřítku. Proto je potřebné zlepšit postup přípravy čistého (-) enantiomeru sloučeniny (I).

Popis obrázků:

OBR. 1 je práškový rentgenový difraktogram v rozmezí 3-33 2Θ° polymorfní formy (I) ( - )-[[ 4-(1,4,5,6-tetrahydro4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny1)-fenyl]hydrazon]propandi ni tr ilu.

Podstata vynálezu·

Nyní bylo zjištěno, že v podstatě čistý (-) enantiomer sloučeniny (-) může být mnohem vhodněji připraven, a bez dioxanu, pokud se štěpení na enantiomery provádí ve dvou různých stupních syntézy. Výchozí stupeň štěpení obsahuje štěpení racemického meziproduktu (II) a konečný stupeň štěpení obsahuje štěpení enantiomerně obohaceného konečného produktu (I). Rovněž bylo zjištěno, že výsledkem výchozího stupně štěpení je vyšší optická čistota meziproduktu (II), pokud se použije jako rozpouštědlo namísto 2-propanolu ethylacetát. Dále bylo zjištěno, še menší složka v částečně obohacené enantiomerní směsi konečného produktu (I) může vykrystalizovat z acetonu.

Předložený vynález tedy poskytuje způsob přípravy opticky v podstatě čistého (-)-Ct4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl - 6-oxo-3-pyr idazinyl) - fenyl ] hydrazon] propandi ni tri 1 u kdy postup zahrnuje kroky:

• · · • · · • t · ř * • · · · · · · « · » ·» ♦·

a) štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydró-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vysrážením se štěpící (resolvující) kyselinou za přítomnosti rozpouštědla,

b) zpracování snovuzískaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu, který je obohacený v (-) enantiomeru dusitanem sodným a malononitri lem,

c) uvedení získaného tí4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazon]propandinitri 1 u, který je obohacený v (-) enantiomeru, do kontaktu s acetonem,

d) odstranění sraženiny,

e) odebrání z matečné kapaliny ze stupně d) opticky v podstatě čistého (-) [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl1hydrazon]propandinitrilu krystalizací.

Dále poskytuje předložený vynález způsob přípravy opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitri lu, přičemž postup zahrnuje kroky^:

a) suspendování [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny1)-fenyl]hydrazon]propandinitri lu, který je obohacený (-) enantiomerem v acetonovém rozpouštědle,

b) odstranění sraženiny,

c) odebrání z matečné kapaliny ze stupně b) opticky v podstatě čistého (-) [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1 -6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl1hydrazon]propandinitri lu krystalizací.

Předložený vynález také poskytuje způsob optického štěpení na enantiomery racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3( 2H)-pyridazinonu, kdy postup zahrnuje kroky¹

a) uvedení do kontaktu racemické směsi s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethylacetátovém rozpouštědle,

b) odebrání krystalické soli, a

c) popřípadě bazifikaci soli za vzniku odpovídající volné báze.

Dále předložený vynález poskytuje novou krystalickou ί·« · · · · · ·· ·· · · · · ···« • · · · · · · · · · • · φ·· · · · ··· ··· »·«··· φ · ··« ·· ·· ··· »· ·· polymorfní formu I (-)-[ [4-( 1,4, 5, 6-tetrahydro-4-methyl-6-οχο-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitri 1u, a postupy její přípravy.

Podrobný popis

Termín opticky v podstatě čistý označuje optickou čistotu nad asi 90 %, výhodně nad 95 %, a ještě výhodněji nad 99 %, vyjádřeno jako procento enantiomerního přebytku. Termín rozklad a štěpení na enantiomery jsou míněny jako dosahující úplné nebo částečné separace dvou optických enant i omerů.

Podle předloženého vynálezu se racemická sloučenina (II) výhodně štěpí reakcí racemické směsi (II) s D- nebo Lvinnou kyselinou v ethy1acetátovém rozpouštědle. Výhodně obsahuje ethy1acetátové rozpouštědlo od O do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., výhodněji kolem 3 % hmotn. vody. Výhodné je použití kyseliny D- nebo L-vinné a sloučeniny (II) v asi ekvimolárních množstvích. Diastereomerní soli (-) (6-(4-am i nofenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridaz i nonu s kyselinou D-vinnou nebo odpovídajícího (+) (6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou krystalizují z ethylacetátu v dobrém výtěžku. Krystalická diastereomerní sůl může být filtrována a volná báze uvolněna bazifikací soli například s roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečná kapalina může být po filtraci regenerována a dále zpracována, aby se získal enantiomer, který nebyl dříve odstraněn vysrážením. Zpracování může zahrnovat například chlazení matečné kapaliny a ziskáni výsledné krystalické diastereomerní soli.

Obvykle obsahuje produkt získaný výše popsaným postupem kolem 90 % hmotn. požadovaného enantiomeru (I). Čistota produktu může být zvýšena na asi 96 % hmotn. rekrystaližací. Výhodným rozpouštědlem rekrystalizace je acetonitril. Například produkt, který je obohacen v (-) enantiomeru, ··

4· ·· · 4 · ·; ·..» ; j ·; ! J • · *4* · * * ··· ···

I 4 V 4 · 4 « · ··· ·® · ·«· »· «·· rekrystalizuje přidáním produktu do acetonitrilového rozpouštědla, refluxováním směsi a filtrací sraženiny. Filtrát je koncentrován, pokud je to nezbytné, a ochlazen,, aby krystalizoval (-) enantiomer sloučeniny (II)..

Na základě porovnání lze vyvodit, že postupem štěpení podle EP 565546-B1, který zahrnuje zpracování (II) s kyselinou L- nebo D- vinnou v přebytku ve 2-propanu, se získá produkt obsahující méně než 70 % hmotn. požadovaného enantiomeru sloučeniny (II), pokud není produkt dále zpracován s dioxanem.

Částečného štěpení sloučeniny (II) muže být dosaženo, jak je doloženo příklady, pokud se použije jiných systémů rozpouštědel, než ethylacetátu. Tato rozpouštědla zahrnují isopropanol, isobutanol, isopropylacetát, butylacetát, aceton a acetonitrii. Také výsledkem použití jiných resolvujících kyselin, než je kyselina D- nebo L-vinná, může být částečné štěpení sloučeniny (II), například kyseliny benzoové nebo kyseliny sírové. Nicméně postup podle vynálezu s použitím kyseliny D- nebo L-vinné v ethylacetátu nebo vodném ethylacetátovém rozpouštědle poskytuje vyšší optické čistoty sloučeniny (II).

Konečný produkt (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylIhydrazonlpropandinitri 1 (I) je připraven z 6-(4-aminofenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonového meziproduktu (II), který je obohacen (-) enantiomerem tím, že se ponechá reagovat meziprodukt s dusitanem sodným a malononitri lem za kyselých podmínek, jak je popsáno v EP 383449-B1. Potom se získá sloučenina (I), která je obohacena v (-)enantiomeru.

Bylo zjištěno, že menší složka v částečně obohacené enantiomerní směsi sloučeniny (I) může být odfiltrována z acetonu odcházejícího ze zbytku větší složky v roztoku. To umožňuje opětovné získání v podstatě čistého (-)enantiomeru • ftft • ft· ·· · ft· ftftft ft · ft·· · · ft ftft ftftft · · • ft ftftft · · · ftftft ft · ftftft · ft ftftft ftft ftft ftftft ftft sloučenin (I) z matečného roztoku krystalizací.

Proto, aby se připravil v podstatě čistý (-) enantiomer (I) dříve získané sloučeniny (I), který je obohacen v (-) enantiomerů, suspenduje se v acetonovém rozpouštědle, které přednostně obsahuje do 2 % hmotn. vody. Směs se refluxuje a sraženina se odfiltruje. Potom se filtrát koncentruje, pokud je to nezbytné, a ochladí se na asi 0-(-5)°C. Získá se vysrážený krystalický (-) enantiomer (I). Produkt obvykle obsahuje více než 99 % hmotn. požadovaného (-) enantiomerů sloučeniny (-) a je tudíž vhodný pro použití jako léčivo.

EnantiomernI čistoty produktu byly stanoveny vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Enantiomery sloučeniny (II) byly odděleny použitím chirální kolony typu celulózy (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Mobilní fáze sestávala z ethanolu. Rychlost průtoku byla 0,5 ml/min. Enantiomery sloučeniny (I) byly odděleny použitím β-cyklodextrinové kolony (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilní fáze sestávala z 36 % methanolu ve vodě, pufrované na pH 6,0 1% triethy1amoni um acetátem. Rychlost průtoku byla 0,8 ml/min.

Dále bylo zjištěno, že výše popsané postupy přípravy v podstatě čistého (-) enantiomerů sloučeniny (I) poskytují novou krystalograficky čistou polymorfní formu (->-[[4-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl - 6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl1 hydrazonlpropandinitrilu, zde označovanou, z hlediska vhodnosti, jako polymorfní forma I. Podstatnou výhodou polymorfní formy I je její vyšší disoluční rychlost ve vodě.

Z tohoto důvodu je polymorfní forma I zejména vhodná ve farmaceutických přípravcích (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazonlpropandini trilu.

Rovněž bylo zjištěno, že krystalografická čistota polymorfní formy I může být, pokud je to nezbytné, zlepšena zahřát im získaného (-)enantiomerniho produktu při teplotě alespoň asi 70 °C po časovou periodu nezbytnou k vytvoření

8·

9 9 · ·

9 9 99 « • · · · · 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 « · ··· ·· « 9 9 9 9 9 9 9 9 krystalograficky čisté polymorfní formy I. Výhodná teplota je typicky v rozmezí 70-160 °C, výhodně 80-130 °C. Časová perioda je typicky v rozmezí 1-48 h, přednostně 4-24 h. Toto zpracování může být částí postupu sušení produktu a lze jej provádět ve vakuu.

Polymorfní forma I (-)-114- -(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl- 6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandini trilu je charakterizována rentgenovou krystalografií. Práškový rentgenový difraktogram polymerní formy I v rozmezí 3-33 2Θ je na obr. 1. a krystalografická data v tabulce 1.

Difrakční obrazec byl měřen zařízením pro rentgenovou práškovou difrakci (XRPD), Siemens D 500 (Siemens AG. Karlsruhe, Germany). Měděná terčová rentgenová trubice (vlnová délka 0,1541) pracovala o výkonnosti 40 kV x 40 mA. Pro rentgenovou práškovou difrakční analýzu byly vzorky připevněny volným stlačováním kolem 500 mg prášku na specifický cylindrického stupeň ze vzorku, který má průměr 20 mm a výšku přibližně 2 mm. Matematické zhodnocení difrakčního obrazce se provádělo za pomoci softwaru Diffrac AT V3.1. Hlavní charakteristiky difrakčních obrazců jako 20-hodnot a relativní intenzity píků byly uváděny jako výstupní data.

Tabulka 1

Rentgenové difrakční úhly (20°©) a odpovídající hodnoty relativní intenzity (pouze ^hodnoty > 5 %) polymerní formy I.

2© úhel (°)	Relativní intenzita ( %)
8,7	5
9,5	23
12. 2	34
15, 4	25
15,9	40
17.7	72
18, 4	8
19, 2	9
20, 3	27
21,4	8
21,8	8
23, 1	36
24, 6	12
25, 7	100
27, 5	64

Hodnoty relativní intenzity se mohou značně měnit vzhledem k různé orientaci krystalů. Proto hodnoty relativní intenzity, uvedené v tabulce 1, mohou být považovány jako reprezentativní pouze pro např. nemikronizovaný prášek.

Následující příklady jsou předkládány pro další ilustrac vynálezu.

Příklady provedeni:

PŘÍKLAD 1 (-)-6-( 4-aminofenyl) -4, 5-d i hydro-5-methyl -3( 2H) - pyr idazinon

100 g racemického 6-( 4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,7 g kyseliny D-vinné a 1,0 g D-vinné soli (-)-6-( 4-aminofenyl) -4, 5-d i hydro-5-methyl -3( 2H) - pyr idazinonu

10Φ· ί I φ φ pod dusíkem. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,5 h. Potom byla směs ohřátá na 65 °C a míchána po 2 h. Horká byla filtrována a promyta 561 ml ethylacetátu. byla smísena se 400 ml vody a sražen i na

Sraženina upraveno pH směsi bylo na 9-10 pomocí NH3. Směs byla ochlazena na a míchána po 2 h. Sraženina byla filtrována, promyta třikrát 322 ml studené vody a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžkem bylo 35 g a poměr (+/-) enantiomerů 93/7. Produkt (35 g) byl dále přidán do 777 ml dusíkem. Horká sraženina acetonitrilu, který byl acetonitrilu a 2,0 g cel i tu pod byla filtrována a promyta 33 ml přidán do filtrátu. 253 ml acetonitrilu bylo destilováno z filtrátu a získaná směs byla ochlazena na -5 °C. Sraženina byla filtrována, promyta 76 ml acetonitrilu a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžek byl 24,5 g. Poměr (-/ + ) enantiomerů byl 96/4 %.

PŘIKLAD 2 (-)-6-( 4-ami nofenyl)-4,5-di hydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1 -3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 1500 ml ethylacetátu, 46 ml vody, 37,5 g kyseliny D-vinné a 1,0 g D-vinné soli (-)-6-( 4-ami nofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazi nonu.

Směs byla míchána při teplotě směs ohřátá na 65 ± 3 °C a odfiltrována horká a promyta místnosti po 1,5 h. Potom byla míchána po 3 h. Sraženina byla 116 ml ethylacetátu při teplotě m i stnost i. místnosti

Sraženina byla smísena s 200 ml vody o teplotě a pomalu bylo přidáváno 44 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Bylo pozorováno, že pH je nad 9,0.

Směs byla ochlazena byla odfiltrována, na 0 ± 3 °C a míchána po 2 h. Sraženina studené vody, promyta třikrát 120 ml sušena ve vakuu při 50 ± 5 °C. Výtěžek 17,87 g. Poměr (-(+) enantiomerů byl 90,7/8,6 %.

PŘÍKLAD 3

l.f (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-di hydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 1500 ml ethylacetátu, 45 ml vody, 37,3 g kyseliny L-vinné. Směs byl ohřátá na 60 °c a míchána po 2 h. Sraženina byla filtrována a filtrát byl ochlazen na -10 °C a udržován při této teplotě po 2 h. Sraženina, která krystalizovala z filtrátu, byla filtrována a sušena ve vakuu při 50 °C. Sraženina byla srnisena s 200 ml vody při teplotě místnosti a pomalu bylo přidáváno 43 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Bylo pozorováno, že pH je nad 9,0. Směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta třikrát 120 ml studené vody, sušena ve vakuu při 50 + 5 °C. Výtěžek 20,61 g. Poměr (-/+) enantiomerů byl 78,7/21,2 %.

PŘÍKLAD 4 (-)-6-(4-ami nofenyl)- 4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridaz i non g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 30 ml isopropanolu a 0,6 g kyseliny benzoové. Směs byla uvedena do varu až do rozpuštění a ochlazena na teplotu místnosti, kdy produkt krystalizoval. Krystalický produkt byl filtrován a byl stanoven poměr solí enantiomerů kyseliny benzoové. Poměr (+/-) enantiomerů byl 74,1 / 25,5 %.

PŘÍKLAD 5 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 30 ml isopropanolu a 0,48 g koncentrované kyseliny sírové. Směs byla uvedena do varu a ochlazena na teplotu místnosti. Krystalický produkt byl filtrován a byl stanoven poměr enantiomerů síranových solí.

• 99 99 i3 ·..· : : · • · · 9 · 9 • · 9 9 9

99999 99 9

9· 99

9 9

Poměr (-/+) enantiomerů byl 65,1 / 34,9 %.

PŘÍKLAD 6 (-)-6-( 4-aminofenyl)-4,5-di hydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-amínofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3( 2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 75 ml ethylacetátu, 3,1 ml vody a 3,73 g kyseliny vinné. Směs byla ponechána ve varu po 3,5 h, sraženina byla filtrována a filtrát byl ochlazen na -10 °C. Sraženina, která krystalizovala z filtrátu, byla filtrována a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 2,86 g. Poměr enantiomerů solí kyseliny vinné (-/+) 72/27 %.

PŘÍKLAD 7 ( -)-6 - ( 4-am inof enyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 20 ml isobutanolu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Vzorek byl odebrán ihned, jak začala krystalizace (při 64 °C). Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 53/46 %. Do směsi bylo přidáno 0,6 ml vody, směs byla uvedena do varu, ochlazena a vzorek byl odebrán při začátku krystalizace (při 64 °C). Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 60/40 %.

Opět bylo přidáno do směsi 0,6 ml vody a předchozí postup byl opakován. Produkt začal krystalizovat při 46 °C. Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 56/44 %.

PŘÍKLAD 8 ( - ) -6 - ( 4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 60 ml isopropylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a vzorek

1¾ ·♦ » I • · byl odebrán z nerozpuštěné sraženiny . Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 44/56 %. Do směsi byly přidány 1,2 ml vody, načež se sraženina rozpustila. Směs byla ochlazena a vzorek byl odebrán při začátku krystalizace (při 68 °C), Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 24/76 %.

PŘIKLAD 9 (-)-6-(4-aminofenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl -3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 50 ml ethylacetátu, 0,75 g kyseliny L-vinné a A) 0,5, B) 1,0 nebo C) 1,5 ml vody. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Směs byla filtrována a vzorek byl odebrán ze sraženiny a z filtrátu na začátku krystal izace. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/ + ) :

Sraženina Filtrát Teplota krystalizace, °C

A)	29/71	66/30	52
B)	22/77	65/32	54
C)	20/80	85/13	50
PŘÍKLAD	10
(-)-6-(4	-aminofenyl)	-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 9	racemického	6-(4-aminofenyl)	-4,5-dihydro-5-methyl-
-3(2H)-pyr i daz i nonu	byl přidán do 50	ml butylacetátu a 0,75

g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Směs byla filtrována a vzorek byl odebrán ze sraženiny a z filtrátu na začátku krystalizace (64 °C). Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 44/55 %.

• ♦· • to 9 9 9 to ·· · • · · to to ·· · to • · · to· • · ·· » · * · » ·· · ··· ··· • a • to · ·

PŘÍKLAD 11 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 10 ml acetonu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla zahřívána až do rozpuštění (54 °C) a ochlazena na 0 °C. Vzorek byl odebrán ze sraženiny.

Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 49/42 %.

PŘÍKLAD 12 (-)-6-(4-aminofenyl)-4, 5-di hydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 44 ml acetonitrilu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Vzorek byl odebrán ze sraženiny na začátku krystal izace. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 43/50 %.

PŘÍKLAD 13 (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonlpropandin i trii (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon získaný v příkladu 2, s (-/+) štěpením na enantiomery v % 96/4, byl zpracován s dusitanem sodným a malononitri lem, jak je popsáno v evropském patentu EP - 383 449. 10 g získaného (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaz i nyl)fenyl]hydrazonlpropandini tri 1u s (-/+) štěpením v % 69/4 bylo přidáno do 150 ml acetonu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktivního uhlíku a 0,4 g celitu. Směs byla refluxována po lha horká filtrována. Sraženina byla promyta 10 ml horkého acetonu, který byl přidán do filtrátu. Filtrát byl refluxován po 30 min. 61 ml acetonu bylo destilováno z filtrátu a zbývající směs byla ochlazena na 0-(-5) °C. Směs byla filtrována

15.

a prorayta 10 ml sušen ve vakuu požadovaného (-) byla v podstatě chladného acetonu. Krystalický produkt byl při 50 °C. Produkt obsahoval přes 99 % enantiomeru a výtěžek byl 6,8 mg. Produktem čistá krystalická polymorfní forma I.

PŘÍKLAD 14 (-)-114-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylIhydrazon]propandini tri 1

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že sušení probíhalo při 100 °C po 5 h. Produktem byla čistá krystalická polymorfní forma I.

PŘÍKLAD 15 (-)-114-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl - 6-oxo-3-pyridazinyl)fenylIhydrazon]propandini tri 1

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že sušení probíhalo při 120 °C po 18 h. Produktem byla čistá krystalická polymorfní forma I.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy opticky v podstatě čistého (-)-[[ 4-(1., 4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrason]propandinitri 1u vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3( 2H)-pyridazinonu vysrážením se štěpící kyselinou za přítomnosti rozpouštědla,

b) zpracování získaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu, který je obohacený v (-) enantiomeru, s dusitanem sodným a malononitrilem,

c) uvedení získaného i[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenylIhydrazonlpropandinitrilu, který je obohacený v (-) enantiomeru, do kontaktu s acetonem,

d) odstranění sraženiny,

e) odebrání z matečné kapaliny ze stupně d) opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyr i daz i nyl)fenyl]hydrazonlpropandinitri 1u krystal ižací.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethylacetát, isopropanol, isobutanol, isopropylacetát, butylacetát, aceton nebo acetonitril.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, ž e rozpouštědlem je ethylacetát.
4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo obsahuje do 6 % hmotn., výhodně 2 až 4 % hmotn., výhodněji kolem 3 % hmotn. vody.

• ·« ·♦ · ·· ·· ··· · · · ·· · · · 9 • ·· · · 9 9 9 9 9

999999 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99
5. Způsob podle některého 2 nároků 1 až 4 vyznačující se t í m , že štěpící kyselinou je kyselina D- nebo L-vinná.
6. Způsob přípravy opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyrida2inyl)fenyl1 hydrazonlpropandinitrilu vy2načující se tím, ěe zahrnuje kroky:

a) suspendování [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazonlpropandinitri 1u, který je obohacený (-) enantiomerem, v acetonovém rozpouštědle,

b) odstranění sraženiny,

c) odebrání z matečné kapaliny ze stupně b) opticky v podstatě čistého (-) [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl1hydrazonlpropandinitrilu krystalizací.
7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím ž e acetonové rozpouštědlo obsahuje do 2 % hmotn. vody.
8. Způsob optického štěpení na enantiomery racemického 6-(4-aminofenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vyznačující se tím, že postup zahrnuje kroky·

a) uvedení do kontaktu racemické směsi s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethy1acetátovém rozpouštědle,

b) odebrání krystalické soli, a

c) popřípadě bazifikaci soli za vzniku odpovídající volné báze.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje do 6 % hmotn., výhodně 2 až 4 % hmotn., výhodněji kolem 3 % hmotn, vody.

ΦΦ φ φ φ φ φ · · * φφφ Φ· φφ φφφ φφ ··
10. Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-<1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1 -6-οχο-3-pyr i dazi ny1)fenyl]hydrazonlpropan dinitrilu vyznačuj ící se rentgenovým difrakčním obrazcem s následujícími pozicemi píků:
11. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy I podle nároku 10 vyznačující se tím , ž e zahrnuje přípravu opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylIhydrazon]propandinitrilu podle některého z nároků 1 až 7, a , pokud je to nutné, zahřívání produktu při teplotě alespoň 70 °C.
12. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy I podle nároku 10 vyznačující se tím , ž e zahrnuje zahřívání opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazi nyl)fenyl1hydrazonlpropandinitrilu, který je směsí polymorfní formy I a jiné další polymorfní formy, při teplotě alespoň 70 °C po časovou periodu nezbytnou k vytvoření čisté polymorfní formy I.