JP3306473B1 - β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 - Google Patents
β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
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Abstract
【要約】
【課題】 本発明は、保存安定性に優れたβ−ラクタム
化合物を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のβ−ラクタム化合物は、式 【化１】 で表されるβ−ラクタム化合物の無水結晶である。本発
明のβ−ラクタム化合物は、β−ラクタム化合物の塩を
含有する水溶液を加温した後、水溶液のｐＨを３以下に
調整することにより製造される。
化合物を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のβ−ラクタム化合物は、式 【化１】 で表されるβ−ラクタム化合物の無水結晶である。本発
明のβ−ラクタム化合物は、β−ラクタム化合物の塩を
含有する水溶液を加温した後、水溶液のｐＨを３以下に
調整することにより製造される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、β−ラクタム化合
物の無水結晶及びその製造法に関する。
物の無水結晶及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−メチル−２−トリアゾリルメチルペ
ナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシドは、下記式
（１）で表されるβ−ラクタム化合物であり、「タゾバ
クタム」という一般名で呼ばれている。
ナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシドは、下記式
（１）で表されるβ−ラクタム化合物であり、「タゾバ
クタム」という一般名で呼ばれている。
【０００３】
【化３】
【０００４】タゾバクタムは、それ自体の抗菌活性が極
めて弱く、単独では抗菌剤として使用されることはない
が、細菌が産出する各種のβ−ラクタマーゼと不可逆的
に結合し、β−ラクタマーゼの活性を阻害する作用を有
している。このため、β−ラクタマーゼによって不活性
化される既存の各種抗菌剤と併用され、β−ラクタマー
ゼ産生菌に対しても該各種抗菌剤本来の抗菌作用を発揮
させることができる（最新抗生物質要覧、第１０版、酒
井克治著、第１１３頁参照）。例えば、タゾバクタムの
ナトリウム塩とピペラシリン（β−ラクタマーゼによっ
て不活性化される抗菌剤の１種）とを有効成分とする薬
剤が市販され、汎用されている。
めて弱く、単独では抗菌剤として使用されることはない
が、細菌が産出する各種のβ−ラクタマーゼと不可逆的
に結合し、β−ラクタマーゼの活性を阻害する作用を有
している。このため、β−ラクタマーゼによって不活性
化される既存の各種抗菌剤と併用され、β−ラクタマー
ゼ産生菌に対しても該各種抗菌剤本来の抗菌作用を発揮
させることができる（最新抗生物質要覧、第１０版、酒
井克治著、第１１３頁参照）。例えば、タゾバクタムの
ナトリウム塩とピペラシリン（β−ラクタマーゼによっ
て不活性化される抗菌剤の１種）とを有効成分とする薬
剤が市販され、汎用されている。
【０００５】従来、タゾバクタムは、特許第２６４８７
５０号公報に記載の方法に従い、一般式（２）
５０号公報に記載の方法に従い、一般式（２）
【０００６】
【化４】
【０００７】〔式中Ｒはフェニル環上に置換基として電
子供与性基を有するベンジル基、フェニル環上に電子供
与性基を有することのあるジフェニルメチル基又はｔｅ
ｒｔ−ブチル基を示す。〕で表されるβ−ラクタム化合
物とクレゾールとを反応させることにより製造されてい
る。
子供与性基を有するベンジル基、フェニル環上に電子供
与性基を有することのあるジフェニルメチル基又はｔｅ
ｒｔ−ブチル基を示す。〕で表されるβ−ラクタム化合
物とクレゾールとを反応させることにより製造されてい
る。
【０００８】タゾバクタムは水難溶性物質であり、塩の
形態に変換すると水溶性になる性質を有している。この
性質を利用して、タゾバクタムの単離、精製が行われて
いる。
形態に変換すると水溶性になる性質を有している。この
性質を利用して、タゾバクタムの単離、精製が行われて
いる。
【０００９】即ち、上記特許公報によれば、生成するタ
ゾバクタムを含む反応混合物に、塩基性化合物、水及び
疎水性有機溶媒を加え、タゾバクタムを塩の形態に変換
した後、水層に抽出し、更に水層を酸性にすることによ
り目的とするタゾバクタムを晶析させている。上記特許
公報は、水層を酸性にする際の温度について特に言及し
ていないが、その実施例では水層を０〜５℃に冷却した
後、酸性領域に調整している。
ゾバクタムを含む反応混合物に、塩基性化合物、水及び
疎水性有機溶媒を加え、タゾバクタムを塩の形態に変換
した後、水層に抽出し、更に水層を酸性にすることによ
り目的とするタゾバクタムを晶析させている。上記特許
公報は、水層を酸性にする際の温度について特に言及し
ていないが、その実施例では水層を０〜５℃に冷却した
後、酸性領域に調整している。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】上記特許公報に記載さ
れている方法で得られるタゾバクタム結晶は、安定性に
乏しく、常温で長期間保存すると、分解してその純度が
低下するという問題を有している。
れている方法で得られるタゾバクタム結晶は、安定性に
乏しく、常温で長期間保存すると、分解してその純度が
低下するという問題を有している。
【００１１】タゾバクタムは、純度が僅かでも低下する
と、医薬品として規格外になり、処方できなくなる。ま
た、タゾバクタムの分解によりβ−ラクタマーゼ阻害活
性が低下し、併用される抗菌剤がその抗菌作用を十分に
発揮できなくなる虞がある。タゾバクタムと抗菌剤との
併用剤が医薬として使用されるためには、タゾバクタム
の純度低下を回避する必要がある。
と、医薬品として規格外になり、処方できなくなる。ま
た、タゾバクタムの分解によりβ−ラクタマーゼ阻害活
性が低下し、併用される抗菌剤がその抗菌作用を十分に
発揮できなくなる虞がある。タゾバクタムと抗菌剤との
併用剤が医薬として使用されるためには、タゾバクタム
の純度低下を回避する必要がある。
【００１２】そこで、上記方法で製造されるタゾバクタ
ムは、冷蔵保存する等の純度低下を回避する措置が講じ
られている。
ムは、冷蔵保存する等の純度低下を回避する措置が講じ
られている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、保存安
定性に優れたタゾバクタム結晶を提供することである。
定性に優れたタゾバクタム結晶を提供することである。
【００１４】本発明の課題は、保存安定性に優れたタゾ
バクタム結晶の製造方法を提供することである。
バクタム結晶の製造方法を提供することである。
【００１５】本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研
究を重ねてきた。その結果、従来法により得られるタゾ
バクタム結晶に特定の処理を施すことにより、従来のタ
ゾバクタム結晶とは異なる無水結晶を得ることに成功し
た。更に、本発明者は、このようにして得られたタゾバ
クタム無水結晶が保存安定性に優れており、本発明の課
題を解決できることを見い出した。本発明は、このよう
な知見に基づき完成されたものである。
究を重ねてきた。その結果、従来法により得られるタゾ
バクタム結晶に特定の処理を施すことにより、従来のタ
ゾバクタム結晶とは異なる無水結晶を得ることに成功し
た。更に、本発明者は、このようにして得られたタゾバ
クタム無水結晶が保存安定性に優れており、本発明の課
題を解決できることを見い出した。本発明は、このよう
な知見に基づき完成されたものである。
【００１６】本発明は、式（１）
【００１７】
【化５】
【００１８】で表されるβ−ラクタム化合物の無水結晶
に係る。
に係る。
【００１９】また、本発明は、上記式（１）で表される
β−ラクタム化合物の塩を含有する水溶液を加温した
後、水溶液のｐＨを３以下に調整することを特徴とす
る、β−ラクタム化合物無水結晶の製造法に係る。
β−ラクタム化合物の塩を含有する水溶液を加温した
後、水溶液のｐＨを３以下に調整することを特徴とす
る、β−ラクタム化合物無水結晶の製造法に係る。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明の式（１）で表されるβ−
ラクタム化合物の無水結晶は、２−メチル−２−トリア
ゾリルメチルペナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキ
シドからなり、且つ結晶水を有していない結晶である。
このようなβ−ラクタム化合物の無水結晶としては、例
えば、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの
銅放射線で得られるＸ線回折スペクトルが下記格子面間
隔にピークを有するβ−ラクタム化合物の無水結晶等を
挙げることができる。
ラクタム化合物の無水結晶は、２−メチル−２−トリア
ゾリルメチルペナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキ
シドからなり、且つ結晶水を有していない結晶である。
このようなβ−ラクタム化合物の無水結晶としては、例
えば、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの
銅放射線で得られるＸ線回折スペクトルが下記格子面間
隔にピークを有するβ−ラクタム化合物の無水結晶等を
挙げることができる。
【００２１】ｄ（格子面間隔） ８．４１３〜９．２９８ ８．２４８〜９．１１６ ７．１６７〜７．９２２ ６．３５７〜７．０２６ ５．７２８〜６．３３１ ５．６１４〜６．２０５ ５．３１１〜５．８７０ ４．８７１〜５．３８４ ４．６６２〜５．１５３ ４．５１８〜４．９９４ ４．４２０〜４．８８５ ４．１２４〜４．５５８ ３．９７１〜４．３８９ ３．３３１〜３．６８２ ３．３０６〜３．６５３ ３．１１９〜３．４４７ ２．７４３〜３．０３２ ２．５９３〜２．８６６ 更に、上記のＸ線回折スペクトルのピーク（格子面間
隔）を有する本発明の無水結晶の中でも、次の格子面間
隔と相対強度からなるＸ線回折スペクトルを有するもの
が好ましい。
隔）を有する本発明の無水結晶の中でも、次の格子面間
隔と相対強度からなるＸ線回折スペクトルを有するもの
が好ましい。
【００２２】 ｄ（格子面間隔） 相対強度（Ｉ／Ｉ0） ８．４１３〜９．２９８ ０．１１〜０．３１ ８．２４８〜９．１１６ ０．０１〜０．４０ ７．１６７〜７．９２２ ０．２９〜０．４３ ６．３５７〜７．０２６ ０．５８〜０．７６ ５．７２８〜６．３３１ ０．０１〜１．００ ５．６１４〜６．２０５ ０．３８〜０．９８ ５．３１１〜５．８７０ ０．４３〜０．６５ ４．８７１〜５．３８４ ０．２９〜０．５７ ４．６６２〜５．１５３ ０．８０〜１．００ ４．５１８〜４．９９４ ０．０２〜０．４０ ４．４２０〜４．８８５ ０．１４〜０．２２ ４．１２４〜４．５５８ ０．０１〜０．５５ ３．９７１〜４．３８９ ０．５８〜０．８２ ３．３３１〜３．６８２ ０．１０〜０．５０ ３．３０６〜３．６５３ ０．０９〜０．３７ ３．１１９〜３．４４７ ０．０１〜０．５６ ２．７４３〜３．０３２ ０．３１〜０．５７ ２．５９３〜２．８６６ ０．０１〜０．７５ 本発明において、Ｘ線回折スペクトルの測定は、株式会
社リガク製のＲＩＮＴ２０００／ＰＣ（商品名）を用い
て行った。
社リガク製のＲＩＮＴ２０００／ＰＣ（商品名）を用い
て行った。
【００２３】本発明の式（１）で表されるβ−ラクタム
化合物の無水結晶の製造方法について、以下に説明す
る。
化合物の無水結晶の製造方法について、以下に説明す
る。
【００２４】本発明のβ−ラクタム化合物の無水結晶
は、例えば、式（１）
は、例えば、式（１）
【００２５】
【化６】
【００２６】で表されるβ−ラクタム化合物の塩を含有
する水溶液を加温した後、水溶液のｐＨを３以下に調整
することにより製造される。
する水溶液を加温した後、水溶液のｐＨを３以下に調整
することにより製造される。
【００２７】出発原料として使用される式（１）で表さ
れるβ−ラクタム化合物の塩は、特許第２６４８７５０
号公報に記載の方法に従い製造されるタゾバクタムを塩
基性化合物で処理することにより容易に調製できる。
れるβ−ラクタム化合物の塩は、特許第２６４８７５０
号公報に記載の方法に従い製造されるタゾバクタムを塩
基性化合物で処理することにより容易に調製できる。
【００２８】水溶液中に含有されるタゾバクタム塩の濃
度は、限定されるものではなく、広い範囲内で適宜選択
すればよい。水溶液中のタゾバクタム塩の濃度は、目的
とする無水結晶の晶析効率、作業性等を考慮すると、通
常１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。
度は、限定されるものではなく、広い範囲内で適宜選択
すればよい。水溶液中のタゾバクタム塩の濃度は、目的
とする無水結晶の晶析効率、作業性等を考慮すると、通
常１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。
【００２９】タゾバクタム塩を含有する水溶液は、例え
ば、特許第２６４８７５０号公報に記載の方法に従って
調製できる。或いは、タゾバクタム塩を含有する水溶液
は、粗製のタゾバクタムを塩基性化合物と共に水に加え
て、塩の形態で水に溶解したものであってもよい。
ば、特許第２６４８７５０号公報に記載の方法に従って
調製できる。或いは、タゾバクタム塩を含有する水溶液
は、粗製のタゾバクタムを塩基性化合物と共に水に加え
て、塩の形態で水に溶解したものであってもよい。
【００３０】塩基性化合物としては、公知のものを広く
使用でき、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等の
アルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。これ
らの中でも、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩が好ましい。これらの塩基性化合物は、１種を単
独で使用でき又は２種以上を併用できる。
使用でき、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等の
アルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。これ
らの中でも、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩が好ましい。これらの塩基性化合物は、１種を単
独で使用でき又は２種以上を併用できる。
【００３１】本発明で出発原料として使用されるタゾバ
クタムの塩には、タゾバクタムのナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属塩等が包含される。
クタムの塩には、タゾバクタムのナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属塩等が包含される。
【００３２】本発明の製造方法においては、タゾバクタ
ム塩を含有する水溶液のｐＨを３以下に調整するに先立
って、タゾバクタム塩を含有する水溶液を加温すること
を必須の要件とする。本発明において「加温」とは、タ
ゾバクタム塩を含有する水溶液の液温を加温処理前の水
溶液の液温より上昇させることであり、水溶液の液温が
常温以上であれば制限はない。本発明では、目的とする
無水結晶の晶析効率、作業性、経済性等を考慮すると、
通常２０〜６０℃程度、好ましくは２５〜４８℃程度、
特に好ましくは３０〜４０℃程度に加温するのがよい。
ム塩を含有する水溶液のｐＨを３以下に調整するに先立
って、タゾバクタム塩を含有する水溶液を加温すること
を必須の要件とする。本発明において「加温」とは、タ
ゾバクタム塩を含有する水溶液の液温を加温処理前の水
溶液の液温より上昇させることであり、水溶液の液温が
常温以上であれば制限はない。本発明では、目的とする
無水結晶の晶析効率、作業性、経済性等を考慮すると、
通常２０〜６０℃程度、好ましくは２５〜４８℃程度、
特に好ましくは３０〜４０℃程度に加温するのがよい。
【００３３】タゾバクタム塩含有水溶液のｐＨ値は、３
以下であれば制限はないが、目的とする無水結晶の晶析
効率、純度等を考慮すると、通常水溶液のｐＨを０．５
〜１．５程度、好ましくは０．６ 〜１程度に調整する
のがよい。
以下であれば制限はないが、目的とする無水結晶の晶析
効率、純度等を考慮すると、通常水溶液のｐＨを０．５
〜１．５程度、好ましくは０．６ 〜１程度に調整する
のがよい。
【００３４】水溶液のｐＨ調整には、通常酸が用いられ
る。使用される酸としては、上記ｐＨ値に調整できる酸
である限り、公知の酸をいずれも使用できる。このよう
な酸としては、例えば、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸、
トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。これらの
中でも、無機酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。これ
らの酸は、１種を単独で使用でき又は２種以上を併用で
きる。
る。使用される酸としては、上記ｐＨ値に調整できる酸
である限り、公知の酸をいずれも使用できる。このよう
な酸としては、例えば、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸、
トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。これらの
中でも、無機酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。これ
らの酸は、１種を単独で使用でき又は２種以上を併用で
きる。
【００３５】加温下でのｐＨ調整により、水溶液中に、
タゾバクタム無水結晶が析出する。タゾバクタム無水結
晶は、濾過、遠心分離等の通常の分離手段により、反応
系から容易に単離、精製できる。
タゾバクタム無水結晶が析出する。タゾバクタム無水結
晶は、濾過、遠心分離等の通常の分離手段により、反応
系から容易に単離、精製できる。
【００３６】
【発明の効果】本発明のタゾバクタム無水結晶は、保存
安定性に優れており、長期間常温保存してもタゾバクタ
ム無水結晶が実質的に分解を起こすことがない。
安定性に優れており、長期間常温保存してもタゾバクタ
ム無水結晶が実質的に分解を起こすことがない。
【００３７】本発明のタゾバクタム無水結晶は、従来の
タゾバクタムと同様の薬理活性を備えている。即ち、本
発明のタゾバクタム無水結晶は、細菌が産出する各種の
β−ラクタマーゼと不可逆的に結合し、β−ラクタマー
ゼの活性を阻害する作用を有している。このため、β−
ラクタマーゼによって不活性化される既存の各種抗菌剤
と併用され、β−ラクタマーゼ産生菌に対しても該各種
抗菌剤本来の抗菌作用を発揮させることができる。
タゾバクタムと同様の薬理活性を備えている。即ち、本
発明のタゾバクタム無水結晶は、細菌が産出する各種の
β−ラクタマーゼと不可逆的に結合し、β−ラクタマー
ゼの活性を阻害する作用を有している。このため、β−
ラクタマーゼによって不活性化される既存の各種抗菌剤
と併用され、β−ラクタマーゼ産生菌に対しても該各種
抗菌剤本来の抗菌作用を発揮させることができる。
【００３８】
【実施例】以下に実施例、参考例及び試験例を挙げ、本
発明を具体的に説明する。
発明を具体的に説明する。
【００３９】参考例１ 特許第２６４８７５０号に記載の実施例１に従い、２−
メチル−２−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン
酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシド（タゾバクタム）の結晶を製造
した。
メチル−２−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン
酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシド（タゾバクタム）の結晶を製造
した。
【００４０】即ち、ｍ−クレゾール８０ｍｌを５０〜５
５℃に加温しているところへ、２−メチル−２−トリア
ゾリルメチルペナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキ
シドのジフェニルメチルエステル１０ｇを加え、温度を
維持しながら２時間反応を行った。
５℃に加温しているところへ、２−メチル−２−トリア
ゾリルメチルペナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキ
シドのジフェニルメチルエステル１０ｇを加え、温度を
維持しながら２時間反応を行った。
【００４１】反応終了後、メチルイソブチルケトン２４
０ｍｌを加え、０〜５℃に冷却した。水２３ｍｌ、次い
で炭酸水素ナトリウム２．３ｇを加え、抽出を行った。
有機層を分離し、有機層に水１２ｍｌ、炭酸水素ナトリ
ウム０．７ｇを加え、再度抽出を行った。分離した水層
を合せて、メチルイソブチルケトン１８ｍｌで洗浄し、
０〜５℃に冷却し、６Ｎ−塩酸を加えてｐＨを１に調整
した。析出した２−メチル−２−トリアゾリルメチルペ
ナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシドを濾別し、
少量の冷水で洗浄し乾燥すると、タゾバクタムの白色結
晶が得られた。
０ｍｌを加え、０〜５℃に冷却した。水２３ｍｌ、次い
で炭酸水素ナトリウム２．３ｇを加え、抽出を行った。
有機層を分離し、有機層に水１２ｍｌ、炭酸水素ナトリ
ウム０．７ｇを加え、再度抽出を行った。分離した水層
を合せて、メチルイソブチルケトン１８ｍｌで洗浄し、
０〜５℃に冷却し、６Ｎ−塩酸を加えてｐＨを１に調整
した。析出した２−メチル−２−トリアゾリルメチルペ
ナム−３−カルボン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシドを濾別し、
少量の冷水で洗浄し乾燥すると、タゾバクタムの白色結
晶が得られた。
【００４２】上記で得られたタゾバクタム白色結晶につ
き、示差走査熱量測定を行った。尚、示差走査熱量測定
は、株式会社理学電機製のＴＨＥＲＭＯＦＬＥＸ（商品
名）を用い、３０℃から２３０℃までの昇温を２０分要
して行った。その結果、１００〜１３０℃にタゾバクタ
ムの水和物特有の吸熱が認められた。このことから、上
記タゾバクタム白色結晶には、結晶水を有するタゾバク
タム結晶が含まれていることが確認された。
き、示差走査熱量測定を行った。尚、示差走査熱量測定
は、株式会社理学電機製のＴＨＥＲＭＯＦＬＥＸ（商品
名）を用い、３０℃から２３０℃までの昇温を２０分要
して行った。その結果、１００〜１３０℃にタゾバクタ
ムの水和物特有の吸熱が認められた。このことから、上
記タゾバクタム白色結晶には、結晶水を有するタゾバク
タム結晶が含まれていることが確認された。
【００４３】更に、上記で得られたタゾバクタム白色結
晶のＸ線回折スペクトルは次の通りであった。このＸ線
回折スペクトルは、モノクロメーターを通したλ＝１．
５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線回折スペクトルで
ある。
晶のＸ線回折スペクトルは次の通りであった。このＸ線
回折スペクトルは、モノクロメーターを通したλ＝１．
５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線回折スペクトルで
ある。
【００４４】 ｄ（格子面間隔） 相対強度（Ｉ／Ｉ0） ９．２４３７ ０．４２ ８．８７３４ ０．１８ ８．６６５１ ０．０５ ７．５３１７ ０．１９ ７．２０１７ ０．７２ ６．６５１６ ０．３０ ６．１２０５ １．００ ６．０１３０ ０．４４ ５．９０１４ ０．２８ ５．５９０２ ０．３８ ５．４７３５ ０．８１ ５．３６８１ ０．３６ ５．１０４０ ０．５５ ５．０３５０ ０．１９ ４．８８６３ ０．４８ ４．７５１３ ０．１１ ４．５９５２ ０．６１ ４．３２４６ ０．２３ ４．１７９６ ０．５７ ４．１３７３ ０．２３ ３．８４３８ ０．２８ ３．８０８１ ０．４２ ３．７３５５ ０．１７ ３．６８９７ ０．１４ ３．６２７４ ０．２３ ３．５９５７ ０．２３ ３．５０３７ ０．１５ ３．４７４１ ０．１７ ３．３３８５ ０．１７ ３．２８５３ ０．１０ ２．９６６５ ０．２５ ２．９０９９ ０．２３ ２．８８７３ ０．１８ ２．７２５０ ０．２５ 実施例１ 参考例１で得られたタゾバクタムの白色結晶１５．９ｇ
を水４５ｍｌに添加し、更に炭酸水素ナトリウムを加え
てｐＨを５．５〜６．０の範囲に維持し、上記白色結晶
を溶解させて水溶液を調製した。
を水４５ｍｌに添加し、更に炭酸水素ナトリウムを加え
てｐＨを５．５〜６．０の範囲に維持し、上記白色結晶
を溶解させて水溶液を調製した。
【００４５】この水溶液を、イオン交換樹脂（商品名：
ＨＰ−２０、三菱化学（株）製）２１ｍｌを充填したカ
ラムに通した。引続き水７５ｍｌを該カラムに通し、得
られた全てのフラクションを合わせた。
ＨＰ−２０、三菱化学（株）製）２１ｍｌを充填したカ
ラムに通した。引続き水７５ｍｌを該カラムに通し、得
られた全てのフラクションを合わせた。
【００４６】全てのフラクションを合わせた水溶液を、
水温が３１．５℃になるように加温した後、その水温を
維持しながら、６Ｎ−塩酸を加え、ｐＨを０．５〜１．
０の範囲に維持した。析出した結晶を濾取し乾燥して、
タゾバクタムの無水白色結晶１４．２ｇを製造した。
水温が３１．５℃になるように加温した後、その水温を
維持しながら、６Ｎ−塩酸を加え、ｐＨを０．５〜１．
０の範囲に維持した。析出した結晶を濾取し乾燥して、
タゾバクタムの無水白色結晶１４．２ｇを製造した。
【００４７】この白色結晶につき、参考例１と同様にし
て示差走査熱量測定を行った。その結果、１００〜１３
０℃に水和物特有の吸熱が認められず、この結晶には結
晶水が含まれていないことが確認された。
て示差走査熱量測定を行った。その結果、１００〜１３
０℃に水和物特有の吸熱が認められず、この結晶には結
晶水が含まれていないことが確認された。
【００４８】更に、上記白色結晶を元素分析したとこ
ろ、下記に示す結果が得られ、該白色結晶がタゾバクタ
ム無水結晶であることを再確認した。
ろ、下記に示す結果が得られ、該白色結晶がタゾバクタ
ム無水結晶であることを再確認した。
【００４９】 元素分析値（Ｃ10Ｈ12Ｎ4Ｏ5Ｓとして） 計算値（％） Ｈ：４．０３ Ｃ：４０．００ Ｎ：１８．６６ 実測値（％） Ｈ：３．８９ Ｃ：３９．９０ Ｎ：１８．６７ タゾバクタム無水白色結晶のＸ線回折スペクトル（モノ
クロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で
得られるＸ線回折スペクトル）は次の通りであった。
クロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で
得られるＸ線回折スペクトル）は次の通りであった。
【００５０】 ｄ（格子面間隔） 相対強度（Ｉ／Ｉ0） ８．８５５６ ０．２１ ８．６８２１ ０．１２ ７．５４４５ ０．３６ ６．６６１６ ０．６７ ６．０２９３ ０．８９ ５．９０９２ ０．６８ ５．５９０２ ０．５４ ５．１２７５ ０．４３ ４．９０７８ １．００ ４．７５６３ ０．２１ ４．６５２５ ０．１８ ４．３４１４ ０．１７ ４．１７９６ ０．７０ ３．５０６４ ０．３０ ３．４７９５ ０．２３ ３．２８２９ ０．１６ ２．８８７８ ０．４４ ２．７２９８ ０．３２ 参考例１で得られたタゾバクタム結晶のＸ線回折スペク
トルと実施例１で得られたタゾバクタム結晶のＸ線回折
スペクトルを比較すると、前者のスペクトルのピーク数
が約２倍多く、異なる格子面間隔に数多くのピークが存
在することが明らかであり、両者の結晶は明らかに異な
っていることが確認できた。
トルと実施例１で得られたタゾバクタム結晶のＸ線回折
スペクトルを比較すると、前者のスペクトルのピーク数
が約２倍多く、異なる格子面間隔に数多くのピークが存
在することが明らかであり、両者の結晶は明らかに異な
っていることが確認できた。
【００５１】試験例１ 参考例１で得られたタゾバクタム結晶及び実施例１で得
られたタゾバクタム結晶１０ｇを、それぞれ試験管に入
れ、密封して室温で１年間保存した。この間、室温は１
０〜３４℃の範囲で変動した。
られたタゾバクタム結晶１０ｇを、それぞれ試験管に入
れ、密封して室温で１年間保存した。この間、室温は１
０〜３４℃の範囲で変動した。
【００５２】その後、参考例１で得られたタゾバクタム
結晶及び実施例１で得られたタゾバクタム結晶の純度を
調べたところ、実施例１で得られた結晶の純度が１００
％であったのに対し、参考例１で得られた結晶の純度は
９５％であった。
結晶及び実施例１で得られたタゾバクタム結晶の純度を
調べたところ、実施例１で得られた結晶の純度が１００
％であったのに対し、参考例１で得られた結晶の純度は
９５％であった。
【００５３】このことから、本発明のタゾバクタム無水
結晶は、従来のタゾバクタム結晶に比し、保存安定性の
点で優れていることが明らかになった。
結晶は、従来のタゾバクタム結晶に比し、保存安定性の
点で優れていることが明らかになった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−53462（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−206093（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−206038（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−311482（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−224379（ＪＰ，Ａ) 特許2602685（ＪＰ，Ｂ２) 特表 平８−505645（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 499/00 - 499/82 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表されるβ−ラクタム化合物の無水結晶。
- 【請求項２】 モノクロメーターを通したλ＝１．５４
１８Åの銅放射線で得られるＸ線回折スペクトルが下記
格子面間隔にピークを有する請求項１に記載の無水結
晶。 ｄ（格子面間隔） ８．４１３〜９．２９８ ８．２４８〜９．１１６ ７．１６７〜７．９２２ ６．３５７〜７．０２６ ５．７２８〜６．３３１ ５．６１４〜６．２０５ ５．３１１〜５．８７０ ４．８７１〜５．３８４ ４．６６２〜５．１５３ ４．５１８〜４．９９４ ４．４２０〜４．８８５ ４．１２４〜４．５５８ ３．９７１〜４．３８９ ３．３３１〜３．６８２ ３．３０６〜３．６５３ ３．１１９〜３．４４７ ２．７４３〜３．０３２ ２．５９３〜２．８６６ - 【請求項３】 モノクロメーターを通したλ＝１．５４
１８Åの銅放射線で得られるＸ線回折スペクトルが下記
格子面間隔及び相対強度で特徴づけられる請求項２に記
載の無水結晶。 ｄ（格子面間隔） 相対強度（Ｉ／Ｉ0） ８．４１３〜９．２９８ ０．１１〜０．３１ ８．２４８〜９．１１６ ０．０１〜０．４０ ７．１６７〜７．９２２ ０．２９〜０．４３ ６．３５７〜７．０２６ ０．５８〜０．７６ ５．７２８〜６．３３１ ０．０１〜１．００ ５．６１４〜６．２０５ ０．３８〜０．９８ ５．３１１〜５．８７０ ０．４３〜０．６５ ４．８７１〜５．３８４ ０．２９〜０．５７ ４．６６２〜５．１５３ ０．８０〜１．００ ４．５１８〜４．９９４ ０．０２〜０．４０ ４．４２０〜４．８８５ ０．１４〜０．２２ ４．１２４〜４．５５８ ０．０１〜０．５５ ３．９７１〜４．３８９ ０．５８〜０．８２ ３．３３１〜３．６８２ ０．１０〜０．５０ ３．３０６〜３．６５３ ０．０９〜０．３７ ３．１１９〜３．４４７ ０．０１〜０．５６ ２．７４３〜３．０３２ ０．３１〜０．５７ ２．５９３〜２．８６６ ０．０１〜０．７５ - 【請求項４】 式（１） 【化２】 で表されるβ−ラクタム化合物の塩を含有する水溶液を
加温した後、水溶液のｐＨを３以下に調整することを特
徴とする請求項１に記載の無水結晶の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001134187A JP3306473B1 (ja) | 2001-05-01 | 2001-05-01 | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
| CNB018232000A CN1247595C (zh) | 2001-05-01 | 2001-07-23 | β－内酰胺化合物的无水结晶及其制备方法 |
| US10/476,221 US7674898B2 (en) | 2001-05-01 | 2001-07-23 | Anhydrous crystal of β-lactam compound and method for preparation thereof |
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