CZ295002B6

CZ295002B6 - Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu a způsoby její přípravy

Info

Publication number: CZ295002B6
Application number: CZ20021283A
Authority: CZ
Inventors: Mika Timmerbacka; Jorma Lehtonen; Veli Pekka Tanninen; Esa Muttonen; Jukka Kaukonen; Riikka Hyppölä; Reijo Bäckström
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2005-05-18
Also published as: MXPA98007851A; EP2143715A1; DE69739858D1; US6180789B1; JP4179630B2; JP2008179645A; JP2011236251A; CA2250062C; PT894087E; HUP9904150A3; EP2143715B1; ATE465154T1; AU2162697A; NO312193B1; DK2143715T3; WO1997035841A3; JP5277295B2; PL189963B1; PL329068A1; TR199801921T2

Abstract

Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu vykazující v rentgenovém difrakčním obrazci následující pozice píků 2.THETA. úhel (.degree.): 8,7, 9,5, 12,2, 15,4, 15,9, 17,7, 18,4, 19,2, 20,3, 21,4, 21,8, 23,1, 24,6, 25,7, 27,4. Příprava této polymorfní formy přímo z racemického meziproduktu 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu zvláštním postupem nebo konverzí směsi polymorfní formy I a jiné další polymorfní formy na polymorfní formu I zahříváním na teplotu alespoň 70 .degree.C.ŕ

Description

Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyI-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu a způsoby její přípravy

Oblast techniky

Předložený vynález se týká krystalické polymorfní formy I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu a způsobů její přípravy.

Dosavadní stav techniky

Racemická směs [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu (I) byla dříve popsána v evropském patentu EP-383449-B1 přihlašovatele. Bylo uvedeno, že sloučenina (I) je možná pro použití při léčení kognestivních selhání srdce, a má významnou na vápníku závislou vazbu na troponin.

Opticky aktivní enantiomery sloučeniny vzorce I byly dříve popsány v evropském patentu EP-565546-B1. Bylo uvedeno, kardiotonická účinnost převažuje díky (-) enantiomeru sloučeniny vzorce I. Způsob přípravy čistého (-) enantiomeru vzorce I použitím opticky čistého (-) enantiomeru 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vzorce II jako meziproduktu byl popsán také.

(ID

Racemická sloučenina vzorce II může být syntetizována postupy známými v literatuře (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Rezoluce racemické sloučeniny vzorce II se však prokázala jako velmi obtížná, protože 4-aminoskupina v molekule je slabě bazická. Soli 6-(4-aminofenyl)-4,5dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s opticky aktivními kyselinami se na krystalizaci hydrolyzují snadněji zpět na sloučeniny vzorce II a na resolvující sloučeninu, která ruší postup štěpení na enantiomery nebo jej činí naprosto nemožným.

Separace čistých enantiomerů sloučeniny vzorce II na chirální HPLC-koloně byla popsána v evropské patentové přihlášce 208518. Tento postup však není použitelný v průmyslovém měřítku. Enantioselektivní sedmistupňová syntéza (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5methyl-3(2H)-pyridazinonu vycházející z kyseliny (+)-2-chlorpropionové byla také v literatuře popsána (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)). Celkový výtěžek v tomto postupu je pouze 12 % poskytnutého (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s optickou čistotou 97,2 %.

Ve výše zmíněném evropském patentu EP-565546-B1 bylo zjištěno, že racemický meziprodukt vzorce II může být štěpen na enantiomery zpracováním sloučeniny vzorce II s kyselinou L- nebo D-vinnou v přebytku 2-propanolu a znovuzískáním diastereomemí krystalické soli. Optická čistota produktu byla dále zvýšena rozpuštěním regenerovaného bazifikovaného produktu v dioxanu. Racemický zbytek krystalizoval z dioxanu a filtrát byl odpařen do sucha za získání požadovaného čistého enantiomeru meziproduktu vzorce II. Čistý (-) enantiomer vzorce I byl připraven dalším zpracováním (-) enantiomeru meziproduktu vzorce II dusitanem sodným a nitrilem kyseliny malonové za kyselých podmínek, jak je popsáno ve výše zmíněném evropském patentu EP-383449-B1.

I když tento poskytuje čistý (-) enantiomer sloučeniny vzorce I, nezbytnost použití škodlivého dioxanu omezuje jeho použití v širokém měřítku. Proto je potřebné zlepšit postup přípravy čistého (-) enantiomeru sloučeniny vzorce I.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je krystalická polymorfní forma I (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu vykazující v rentgenovém difrakčním obrazci následující pozice píků

2Θ úhel (°)

8,7

9,5

12,2

15.4

15,9

17.7

18.4

19.2

20.3

21.4

21.8

23,1

24.6

25.7

27.4

Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy krystalické polymorfní formy I definované výše, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje přípravu opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu v následujících krocích:

a) štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vysrážením se štěpící kyselinou za přítomnosti rozpouštědla,

b) zpracování získaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-meťhyl-3(2H)-pyridazinonu, který je obohacený v (-) enantiomeru, s dusitanem sodným a malononitrilem,

c) uvedení získaného [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonjpropandinitrilu, který je obohacený v (-) enantiomeru, do kontaktu s acetonem,

d) odstranění sraženiny,

e) odebrání z matečné kapaliny ze stupně d) opticky v podstatě čistého (—)—[[4—( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu krystalizací;

a, pokud je to nutné, zahřívání produktu při teplotě alespoň 70 °C.

-2 CZ 295002 B6

Ve výhodném provedení tohoto způsobu je rozpouštědlem ethylacetát, izopropanol, izobutanol, izopropylacetát, butylacetát, aceton nebo acetonitril. Obzvláštní přednost se dává ethylacetátu.

V jiném výhodném provedení tohoto způsobu rozpouštědlo obsahuje do 6 % hmotn., výhodně 2 až 4 % hmotn. a výhodněji kolem 3 % hmotn. vody.

Zvláště výhodnou štěpící kyselinou je kyselina D- nebo L-vinná.

Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy krystalické polymorfní formy I definované výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje přípravu opticky v podstatě čistého (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu v následujících krocích:

a) suspendování [[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo—3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazon]- propandinitrilu, který je obohacený (-) enantiomerem, v acetonovém rozpouštědle,

b) odstranění sraženiny,

c) odebrání z matečné kapaliny ze stupně b) opticky v podstatě čistého (-) [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu krystalizaci;

a, pokud je to nutné, zahřívání produktu při teplotě alespoň 70 °C.

Ve výhodném provedení tohoto způsobu acetonové rozpouštědlo obsahuje do 2 % hmotn. vody.

Konečně je předmětem vynálezu také způsob přípravy krystalické polymorfní formy I definované výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje zahřívání opticky v podstatě čistého (—)—[[4— (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu, který je směsí polymorfní formy I a jiné další polymorfní formy, při teplotě alespoň 70 °C po časovou periodu nezbytnou k vytvoření čisté polymorfní formy I.

Přehled obrázků na výkresu

Obr. 1 je práškový rentgenový difraktogram v rozmezí 3 až 33 20° polymorfní formy (I) (-)-[[4H(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazon]propandinitrilu.

Nyní bylo zjištěno, že v podstatě čitý (-) enantiomer sloučeniny (-) může být mnohem vhodněji připraven, a bez dioxanu, pokud se štěpení na enantiomery provádí ve dvou různých stupních syntézy. Výchozí stupeň štěpení obsahuje štěpení racemického meziproduktu (II) a konečný stupeň štěpení obsahuje štěpení enantiomerně obohaceného konečného produktu (I). Rovněž bylo zjištěno, že výsledkem výchozího stupně štěpení je vyšší optická čistota meziproduktu (II), pokud se použije jako rozpouštědlo namísto 2-propanolu ethylacetát. Dále bylo zjištěno, že menší složka v částečně obohacené enantiomerní směsi konečného produktu (I) může vykrystalizovat z acetonu.

Termín „opticky v podstatě čistý“ označuje optickou čistotu nad asi 90 %, výhodně nad 95 %, a ještě výhodněji nad 99 %, vyjádřeno jako procento enantiomemího přebytku. Termín „rozklad“ a „štěpení na enantiomery“ jsou míněny jako dosahující úplné nebo částečné separace dvou optických enantiomerů.

Podle předloženého vynálezu se racemická sloučenina (II) výhodně štěpí reakcí racemické směsi (II) s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethylacetátovém rozpouštědle. Výhodně obsahuje ethylacetátové rozpouštědlo od 0 do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., výhodněji kolem 3 % hmotn. vody. Výhodné je použití kyseliny D- nebo L-vinné a sloučeniny (II) v asi ekvimolárních množstvích. Diastereomerní soli (-) (6-(4-amínofenyl)-4,5-dihydro-5-methyi3(2H)-pyridazinonu s kyselinou D-vinnou nebo odpovídajícího (+) (6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou krystalizují z ethylacetátu v dobrém výtěžku. Krystalická diastereomerní sůl může být filtrována a volná báze uvolněna bazifíkací soli například s roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečná kapalina může být po filtraci regenerována a dále zpracována, aby se získal enantiomer, který nebyl dříve odstraněn vysrážením. Zpracování může zahrnovat například chlazení matečné kapaliny a získání výsledné krystalické diastereomerní soli.

Obvykle obsahuje produkt získaný výše popsaným postupem kolem 90 % hmotn. požadovaného enantiomerů (I). Čistota produktu může být zvýšena na asi 96 % hmotn. rekrystalizací. Výhodným rozpouštědlem rekrystalizace je acetonitril. Například produkt, který je obohacen v (-) enantiomerů, rekrystalizuje přidáním produktu do acetonitrilového rozpouštědla, refluxováním směsi a filtrací sraženiny. Filtrát je koncentrován, pokud je to nezbytné, a ochlazen, aby krystalizoval (-) enantiomer sloučeniny (II).

Na základě porovnání lze vyvodit, že postupem štěpení podle EP 565546-B1, který zahrnuje zpracování (II) s kyselinou L- nebo D- vinnou v přebytku ve 2-propanu, se získá produkt obsahující méně než 70 % hmotn. požadovaného enantiomerů sloučeniny (II), pokud není produkt dále zpracován s dioxanem.

Částečného štěpení sloučeniny (II) může být dosaženo, jak je doloženo příklady, pokud se použije jiných systémů rozpouštědel, než ethylacetátu. Tato rozpouštědla zahrnují izopropanol, izobutanol, izopropylacetát, butylacetát, aceton a acetonitril. Také výsledkem použití jiných resolvujících kyselin, než je kyselina D- nebo L-vinná, může být částečné štěpení sloučeniny (II), například kyseliny benzoové nebo kyseliny sírové. Nicméně postup podle vynálezu s použitím kyseliny D- nebo L-vinné v ethylacetátu nebo vodném ethylacetátovém rozpouštědle poskytuje vyšší optické čistoty sloučeniny (II).

Konečný produkt (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril (I) je připraven z 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonového meziproduktu (II), který je obohacen (-) enantiomerem tím, že se ponechá reagovat meziprodukt s dusitanem sodným a malononitrilem za kyselých podmínek, jak je popsáno v EP 383449-B1. Potom se získá sloučenina (I), která je obohacena v (_)enantiomeru.

Bylo zjištěno, že menší složka v částečně obohacené enantiomerní směsi sloučeniny (I) může být odfiltrována z acetonu odcházejícího ze zbytku větší složky v roztoku. To umožňuje opětovné získání v podstatě čistého (-)enantiomeru sloučenin (I) z matečného roztoku krystalizací.

Proto, aby se připravil v podstatě čistý (-) enantiomer (I) dříve získané sloučeniny (I), který je obohacen v (-) enantiomerů, suspenduje se v acetonovém rozpouštědle, které přednostně obsahuje do 2 % hmotn. vody. Směs se refluxuje a sraženina se odfiltruje. Potom se filtrát koncentruje, pokud je to nezbytné, a ochladí se na asi 0-(-5 °C). Získá se vysrážený krystalický (-) enantiomer (I). Produkt obvykle obsahuje více než 99 % hmotn. požadovaného (-) enantiomerů sloučeniny (-) a je tudíž vhodný pro použití jako léčivo.

Enantiomerní čistoty produktů byly stanoveny vysoce výkonnou kapalinovou chromatografíí (HPLC). Enantíomery sloučeniny (II) byly odděleny použitím chirální kolony typu celulózy (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Mobilní fáze sestávala z ethanolu. Rychlost průtoku byla 0,5 ml/min. Enantíomery sloučeniny (I) byly odděleny použitím β-cyklodextrinové kolony (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilní fáze sestávala z 36 % methanolu ve vodě, pufrované na pH 6,0 1% triethylamonium acetátem. Rychlost průtoku byla 0,8 ml/min.

Dále bylo zjištěno, že výše popsané postupy přípravy v podstatě čistého (-) enantiomerů sloučeniny (I) poskytují novou krystalograficky čistou polymorfní formu (—)—[[4—(1,4,5,6—tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu, zde označovanou, z hlediska vhodnosti, jako polymorfní forma I. Podstatnou výhodou polymorfní formy I je její vyšší disoluční rychlost ve vodě. Z tohoto důvodu je polymorfní forma I zejména vhodná ve

-4CZ 295002 B6 farmaceutických přípravcích (—)—[ [4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazon]propandinitrilu.

Rovněž bylo zjištěno, že krystalografická čistota polymorfní formy I může být, pokud je to nezbytné, zlepšena zahřátím získaného (-)enantiomemího produktu při teplotě alespoň asi 70 °C po časovou periodu nezbytnou k vytvoření krystalograficky čisté polymorfní formy I. Výhodná teplota je typicky v rozmezí 70 až 160 °C, výhodně 80 až 130 °C. Časová perioda je typicky v rozmezí 1 až 48 h, přednostně 4 až 24 h. Toto zpracování může být částí postupu sušení produktu a lze jej provádět ve vakuu.

Polymorfní forma I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonjpropandinitrilu je charakterizována rentgenovou krystalografií. Práškový rentgenový difraktogram polymerní formy I v rozmezí 3 až 33 2Θ je na obr. 1. a krystalografická data v tabulce 1.

Difrakční obrazec byl měřen zařízením pro rentgenovou práškovou difrakci (XRPD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Germany). Měděná terčová rentgenová trubice (vlnová délka 0,1541) pracovala o výkonnosti 40 kV x 40 mA. Pro rentgenovou práškovou difrakční analýzu byly vzorky připevněny volným stlačováním kolem 500 mg prášku na specifický cylindrického stupeň ze vzorku, který má průměr 20 mm a výšku přibližně 2 mm. Matematické zhodnocení difrakčního obrazce se provádělo za pomoci softwaru Diffrac ATV3.1. Hlavní charakteristiky difrakčních obrazců jako 20 hodnot a relativní intenzity píků byly uváděny jako výstupní data.

Tabulka 1

Rentgenové difrakční úhly (20°0) a odpovídající hodnoty relativní intenzity (pouze % hodnoty > 5 %) polymerní formy I.

2Θ úhel (°)	Relativní intenzita ( %)
8,7	5
9,5	23
12,2	34
15,4	25
15,9	40
17.7	72
18,4	8
19,2	9
20,3	27
21,4	8
21,8	8
23,1	36
24,6	12
25,7	100
27,5	64

Hodnoty relativní intenzity se mohou značně měnit vzhledem k různé orientaci krystalů. Proto hodnoty relativní intenzity, uvedené v tabulce 1, mohou být považovány jako reprezentativní pouze pro např. nemikronizovaný prášek.

Následující příklady jsou předkládány pro další ilustraci vynálezu.

-5CZ 295002 B6

Příklady provedení

Příklad 1 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon

100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,7 g kyseliny D-vinné a 1,0 g D-vinné soli (-)-6-(4aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu pod dusíkem. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,5 h. Potom byla směs ohřátá na 65 °C a míchána po 2 h. Horká sraženina byla filtrována a promyta 561 ml ethylacetátu. Sraženina byla smísena se 400 ml vody a pH směsi bylo upraveno na 9 až 10 pomocí NH₃. Směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla filtrována, promyta třikrát 322 ml studené vody a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžkem bylo 35 g a poměr (+/-) enantiomerů 93/7. Produkt (35 g) byl dále přidán do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g celitu pod dusíkem. Horká sraženina byla filtrována a promyta 33 ml acetonitrilu, který byl přidán do filtrátu. 253 ml acetonitrilu bylo destilováno z filtrátu a získaná směs byla ochlazena na -5 °C. Sraženina byla filtrována, promyta 76 ml acetonitrilu a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžek byl 24,5 g. Poměr (-/+) enantiomerů byl 96/4 %.

Příklad 2 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 1500 ml ethylacetátu, 46 ml vody, 37,5 g kyseliny D-vinné a 1,0 g D-vinné soli (-)-6-(4aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,5 h. Potom byla směs ohřátá na 65 ± 3 °C a míchána po 3 h. Sraženina byla odfiltrována horká a promyta 116 ml ethylacetátu při teplotě místnosti. Sraženina byla smísena s 200 ml vody o teplotě místnosti a pomalu bylo přidáváno 44 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Bylo pozorováno, že pH je nad 9,0. Směs byla ochlazena na 0 ± 3 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta třikrát 120 ml studené vody, sušena ve vakuu při 50 ± 5 °C. Výtěžek 17,87 g. Poměr (—(+) enantiomerů byl 90,7/8,6 %.

Příklad 3 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 1500 ml ethylacetátu, 45 ml vody, 37,3 g kyseliny L-vinné. Směs byla ohřátá na 60 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla filtrována a filtrát byl ochlazen na -10 °C a udržován při této teplotě po 2 h. Sraženina, která krystalizovala z filtrátu, byla filtrována a sušena ve vakuu při 50 °C. Sraženina byla smísena s 200 ml vody při teplotě místnosti a pomalu bylo přidáváno 43 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Bylo pozorováno, že pH je nad 9,0. Směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta třikrát 120 ml studené vody, sušena ve vakuu při 50 ± 5 °C. Výtěžek 20,61 g. Poměr (-/+) enantiomerů byl 78,7/21,2 %.

Příklad 4 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 30 ml izopropanolu a 0,6 g kyseliny benzoové. Směs byla uvedena do varu až do rozpuštění a

-6CZ 295002 B6 ochlazena na teplotu místnosti, kdy produkt krystalizoval. Krystalický produkt byl filtrován a byl stanoven poměr solí enantiomerů kyseliny benzoové. Poměr (+A-) enantiomerů byl 74,1/25,5 %.

Příklad 5 (-)-6-(4-ammofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 30 ml izopropanolu a 0,48 g koncentrované kyseliny sírové. Směs byla uvedena do varu a ochlazena na teplotu místnosti. Krystalický produkt byl filtrován a byl stanoven poměr enantiomerů síranových solí. Poměr (-/+) enantiomerů byl 65,1/34,9 %.

Příklad 6 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 75 ml ethylacetátu, 3,1 ml vody a 3,73 g kyseliny vinné. Směs byla ponechána ve varu po 3,5 h, sraženina byla filtrována a filtrát byl ochlazen na -10 °C. Sraženina, která krystalizovala z filtrátu, byla filtrována a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 2,86 g. Poměr enantiomerů solí kyseliny vinné (-/+) 72/27 %.

Příklad 7 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 20 ml izobutanolu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Vzorek byl odebrán ihned, jak začala krystalizace (při 64 °C). Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 53/46 %. Do směsi bylo přidáno 0,6 ml vody, směs byla uvedena do varu, ochlazena a vzorek byl odebrán při začátku krystalizace (při 64 °C). Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 60/40 %. Opět bylo přidáno do směsi 0,6 ml vody a předchozí postup byl opakován. Produkt začal krystalizovat při 46 °C. Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 56/44 %.

Příklad 8 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 60 ml izopropylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a vzorek byl odebrán z nerozpuštěné sraženiny. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 44/56 %. Do směsi byly přidány 1,2 ml vody, načež se sraženina rozpustila. Směs byla ochlazena a vzorek byl odebrán při začátku krystalizace (při 68 °C). Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 24/76 %.

Příklad 9 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do ml ethylacetátu, 0,75 g kyseliny L-vinné a A) 0,5, B) 1,0 nebo C) 1,5 ml vody. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Směs byla filtrována a vzorek byl odebrán ze sraženiny a z filtrátu na začátku krystalizace. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+):

	Sraženina	Filtrát	Teplota krystalizace, °C
A)	29/71	66/30	52
B)	22/77	65/32	54
C)	20/80	85/13	50

Příklad 10 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 50 ml butylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Směs byla filtrována a vzorek byl odebrán ze sraženiny a z filtrátu na začátku krystalizace (64 °C). Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 44/55 %.

Příklad 11 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 10 ml acetonu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla zahřívána až do rozpuštění (54 °C) a ochlazena na 0 °C. Vzorek byl odebrán ze sraženiny. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 49/42 %.

Příklad 12 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 44 ml acetonitrilu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Vzorek byl odebrán ze sraženiny na začátku krystalizace. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 43/50 %.

Příklad 13 (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, získaný v příkladu 2, s (-/+) štěpením na enantiomery v % 96/4, byl zpracován s dusitanem sodným a malononitrilem, jak je popsáno v evropském patentu EP - 383 449. 10 g získaného (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s (-/+) štěpením v % 69/4 bylo přidáno do 150 ml acetonu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktivního uhlíku a 0,4 g celitu. Směs byla refluxována po 1 h a horká filtrována. Sraženina byla promyta 10 ml horkého acetonu, který byl přidán do filtrátu. Filtrát byl refluxován po 30 min. 61 ml acetonu bylo destilováno z filtrátu a zbývající směs byla ochlazena na 0-(-5) °C. Směs byla filtrována a promyta 10 ml chladného acetonu. Krystalický produkt byl sušen ve vakuu při 50 °C. Produkt obsahoval přes 99 % požadovaného (-) enantiomerů a výtěžek byl 6,8 mg. Produktem byla v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I.

-8CZ 295002 B6

Příklad 14 (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že sušení probíhalo při 100 °C po 5 h. Produktem byla čistá krystalická polymorfní forma I.

Příklad 15 (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro--4-methyl--6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že sušení probíhalo při 120 °C po 18 h. Produktem byla čistá krystalická polymorfní forma I.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu vykazující v rentgenovém difrakčním obrazci následující pozice píků
2Θ úhel (°)

8,7

9,5

12,2

15.4

15,9

17.7

18.4

19.2

20.3

21.4

21.8

23,1

24.6

25.7

27.4

2. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu opticky v podstatě čistého (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu v následujících krocích:

a) štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vysrážením se štěpící kyselinou za přítomnosti rozpouštědla,

b) zpracování získaného 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu, který je obohacený v (-) enantiomeru, s dusitanem sodným a malononitrilem,

c) uvedení získaného [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonjpropandinitrilu, který je obohacený v (-) enantiomeru, do kontaktu s acetonem,

-9CZ 295002 B6

d) odstranění sraženiny,

e) odebrání z matečné kapaliny ze stupně d) opticky v podstatě čistého (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu krystalizací;

а, pokud je to nutné, zahřívání produktu při teplotě alespoň 70 °C.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethylacetát, izopropanol, izobutanol, izopropylacetát, butylacetát, aceton nebo acetonitril.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethylacetát.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje do
6 % hmotn., výhodně 2 až 4 % hmotn. a výhodněji kolem 3 % hmotn. vody.

б. Způsob podle některého z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že štěpící kyselinou je kyselina D- nebo L-vinná.
7. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu opticky v podstatě čistého (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu v následujících krocích:

a) suspendování [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-fenyl]hydrazon]- propandinitrilu, který je obohacený (-) enantiomerem, v acetonovém rozpouštědle,

b) odstranění sraženiny,

c) odebrání z matečné kapaliny ze stupně b) opticky v podstatě čistého (-) [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu krystalizací;

a, pokud je to nutné, zahřívání produktu při teplotě alespoň 70 °C.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že acetonové rozpouštědlo obsahuje do 2 % hmotn. vody.
9. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání opticky v podstatě čistého (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu, který je směsí polymorfní formy I a jiné další polymorfní formy, při teplotě alespoň 70 °C po časovou periodu nezbytnou k vytvoření čisté polymorfní formy I.